EA019315B1 - Производные азетидинов, их получение и применение в терапии - Google Patents

Производные азетидинов, их получение и применение в терапии Download PDF

Info

Publication number
EA019315B1
EA019315B1 EA201070758A EA201070758A EA019315B1 EA 019315 B1 EA019315 B1 EA 019315B1 EA 201070758 A EA201070758 A EA 201070758A EA 201070758 A EA201070758 A EA 201070758A EA 019315 B1 EA019315 B1 EA 019315B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
azetidin
methanesulfonylamino
bis
chlorophenyl
Prior art date
Application number
EA201070758A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201070758A1 (ru
Inventor
Жан-Франсуа Сабюко
Original Assignee
Санофи-Авентис
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40935338&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA019315(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from FR0708830A external-priority patent/FR2925051B1/fr
Priority claimed from FR0802492A external-priority patent/FR2930941B1/fr
Application filed by Санофи-Авентис filed Critical Санофи-Авентис
Publication of EA201070758A1 publication Critical patent/EA201070758A1/ru
Publication of EA019315B1 publication Critical patent/EA019315B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединениям, соответствующим формуле (I)в которой R обозначает (C-C) алкил или галоген (C-С) алкил; R' обозначает NR4R5 или OR8; А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН-; R1 обозначает атом водорода или (C-C) алкил; R2 и R3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C-C) алкил; причем (C-С) алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси-, (C-C) алкокси, галоген (C-C) алкила, (C-C) алкил-S(О), NR4R5 или CONR4R5; R4 и R5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (C-С) алкил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, гомопиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-S-оксида, тиоморфолин-S-диоксида, причем этот гетероцикл может быть замещен (C-C) алкилом; каждый из R6 и R7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (C-С) алкила, галоген (C-C) алкила, (C-C) алкокси, галоген (C-С) алкокси или циано; Y обозначает атом водорода, галоген, (C-С) алкил, галоген (C-C) алкил, (C-C) алкокси- , галоген (C-С) алкоксигруппу, (C-C) алкил-S(О)или цианогруппу; R8 обозначает атом водорода, (C-C) алкил, галоген (C-C) алкил, аллил или фенил (С-С) алкил, причем фенил может быть замещен 1 или 2 О-метильными группами; р обозначает целое число, выбранное из 0, 1 или 2; в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания. Способ получения и применения в терапии.

Description

Иобретение относится к производным азетидинов, их получению и применению в терапии при лечении или профилактике заболеваний, в которых участвуют каннабиноидные рецепторы СВ 1.
Объектами настоящего изобретения являются соединения, соответствующие формуле (I)
где В обозначает (С1-С6) алкил или галоген (С1-С6) алкил;
В' обозначает ΝΒ4Β5 или ОВ8;
А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
В1 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
В2 и В3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси-, (С1-С6) алкокси, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкил-8(О)р, NΒ4Β5 или СОNΒ4Β5;
В4 и В5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, гомопиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-8-оксида, тиоморфолин-8-диоксида, причем этот гетероцикл может быть замещен (С1-С6) алкилом;
каждый из В6 и В7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6) алкила, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, галоген (С1-С6) алкокси или циано;
Υ обозначает атом водорода, галоген, (С1-С6) алкил, галоген (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси-, галоген (С1-С6) алкоксигруппу, (С1-С6) алкил-8(О)р или цианогруппу;
В8 обозначает атом водорода, (С1-С6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, аллил или фенил(С1-С6) алкил, причем фенил может быть замещен 1 или 2 О-метильными группами;
р обозначает целое число, выбранное из 0, 1 или 2;
в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько асимметрических атомов углерода. Таким образом, они могут существовать в форме энантиомеров или диастереоизомеров. Такие энантиомеры, диастереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, первую группу соединений составляют соединения, в которых
В' обозначает NΒ4Β5 или ОВ8;
В обозначает метил;
А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
В1 обозначает атом водорода;
В2 и В3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
В4 и В5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
каждый из В6 и В7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный в пара-положении заместителем, выбранным из галогена, (С1-С6) алкила, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, галоген (С1-С6) алкокси или циано;
В8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
Υ обозначает водород, галоген, (С1-С6) алкоксигруппу, (Сх-С6)алкил, цианогруппу или галоген (С1-С6)алкил;
в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, вторую группу соединений составляют соединения, в которых:
В' обозначает NΒ4Β5 или ОВ8;
В обозначает метил;
А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
В1 обозначает атом водорода;
В2 и В3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
В4 и В5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
каждый из В6 и В7 обозначает фенил, замещенный в пара-положении атомом хлора, фтора или
- 1 019315 брома, Ме, ОМе, ΟΝ, СЕ3 или ОСЕ3 ;
В8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
Υ обозначает водород, галоген, (С1-С6)алкоксигруппу, (С1-С6) алкил, цианогруппу или галоген (С1С6) алкил;
в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, третью группу соединений составляют соединения, в которых
В' обозначает ΝΒ4Β5 или ОВ8;
В обозначает метил;
А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
В1 обозначает атом водорода;
В2 и В3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
В4 и В5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
каждый из В6 и В7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный в пара-положении заместителем, выбранным из галогена, (С1-С6) алкила, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, галоген (С1С6) алкокси или циано;
В8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
Υ обозначает атом водорода, хлора, фтора или брома, Ме, ОМе, СN или СЕ3;
в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, четвертую группу соединений составляют соединения, в которых
В' обозначает NΒ4Β5 или ОВ8;
В обозначает метил;
А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
В1 обозначает атом водорода;
В2 и В3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
В4 и В5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
каждый из В6 и В7 обозначает фенил, замещенный в пара-положении атомом хлора, фтора или брома, Ме, ОМе, ΟΝ, СЕ3 или ОСЕ3;
В8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
Υ обозначает атом водорода, хлора, фтора или брома, Ме, ОМе, СN или СЕ3;
в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
в виде основания или аддитивной соли кислоты или основания.
В описании настоящего изобретения:
галоген означает фтор, хлор, бром или иод;
(С1-С6) алкил означает линейную, разветвленную или циклическую насыщенную алифатическую группу, которая при необходимости может иметь в качестве заместителя циклический алкил. В качестве примеров можно упомянуть метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, гексил, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропилметил и т.д.;
галоген (С1-С6) алкил означает имеющий определенные ранее значения (С1-С6) алкил, в котором по меньшей мере один атом водорода замещен атомом галогена. В качестве примеров можно упомянуть СЕ3, СН2СЕ3, СНЕ2, СС13;
(С1-С6) алкоксигруппа означает -О-(С1-С6) алкил, в котором (С1-С6) алкил имеет определенные ранее значения;
галоген (С1-С6) алкоксигруппа означает группу галоген (С1-С6) алкил-О-, в которой галоген (С1-С6) алкил имеет определенные ранее значения;
аллил представляет собой СН2-СН=СН2.
Соединения формулы (I) могут существовать в виде оснований или кислот, или солей. Такие аддитивные соли составляют часть настоящего изобретения.
Эти соли могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, однако и соли других кислот, например, которые могут быть использованы для очистки или выделения соединений формулы (I), также составляют часть настоящего изобретения.
Соединения формулы (I) могут существовать также в виде гидратов или сольватов, а именно в виде ассоциатов или комбинаций с одной или несколькими молекулами воды или с растворителем. Такие гидраты и сольваты также составляют часть настоящего изобретения.
Среди соединений формулы (I), являющихся объектами настоящего изобретения, можно, в частно
- 2 019315 сти, назвать следующие соединения (использованная номенклатура соответствует номенклатуре ГОРАС):
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил) бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-карбамоилметил-5фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((К)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((К)-1 -карбамоилэтил) бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(2-карбамоилэтил)бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(2-морфолин-4-ил-2оксоэтил)бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил) бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-3метилбутил)бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)5-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(метилкарбамоилметил) бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(карбамоилметил)бензамид;
трет-бутиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино) бензоиламино]пропионовой кислоты;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовая кислота;
трет-бутиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламиноуксусной кислоты;
трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензоиламино]масляной кислоты;
трет-бутиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)5 -фторбензоиламино] пропионовой кислоты;
3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 метоксибензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-диметилкарбамоилэтил)бензамид;
трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]масляной кислоты;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензоиламино] пропионовая кислота и ее натриевая соль;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фтор-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((18,2В)-1-карбамоил-2гидроксипропил)бензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(3-карбамоилпропил)-5фторбензамид;
[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]уксусная кислота;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-2фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоил
- 3 019315 этил) -2-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-6фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)6-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-6-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-6-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)-
4- фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-карбамоилметил-5метилбензамид;
3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 метилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)-
5- метилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2-метилпропил)-5-метилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-метилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-метилбензамид;
3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 хлорбензамид;
3-({1-бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-М-((8)-1-карбамоилпропил)5-хлорбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-хлорбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-хлорбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-хлорбензамид;
3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 бромбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)5-бромбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-бромбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-бромбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-бромбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-карбамоилметил-5трифторметилбензамид;
3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 трифторметилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)5-трифторметилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-трифторметилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-трифторметилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-трифторметилбензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5цианобензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)5 -цианобензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-цианобензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарба- 4 019315 моилэтил)-5-цианобензамид;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-цианобензамид;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-6-фторбензоиламино] пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метилбензоиламино]пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-хлорбензоиламино] пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-бромбензоиламино] пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-3-трифторметилбензоиламино]пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-цианобензоиламино]пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
3-({ 1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 фторбензамид;
3-({ 1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1 -карбамоилэтил)-5-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)5-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
метиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензоиламино] пропионовой кислоты;
3-({1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)-5-фторбензамид;
3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-фторбензамид;
(8)-2-[3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензоиламино] пропионовая кислота;
этиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензоиламино] пропионовой кислоты;
3-({1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1карбамоилпропил)-5-фторбензамид;
их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, в которых участвуют рецепторы СВ 1.
Объектом настоящего изобретения является также применение соединений формулы (I) по настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, таких как психические расстройства, зависимость от субстанций и состояние при их депривации, состояние при депривации табака, когнитивные расстройства и расстройства внимания, острые и хронические нейродегенеративные заболевания; нарушения метаболизма, расстройства влечения к пище, нарушения аппетита, ожирение, диабет (типа I и/или II), метаболический синдром, дислипидемия, приступы апноэ во сне; боль, нейропатическая боль, нейропатические боли, индуцированные противораковой терапией; желудочно-кишечные расстройства, рвота, язва, диарея, нарушения функции мочевого пузыря и мочеиспускания, расстройства эндокринного происхождения, сердечно-сосудистые нарушения, гипотензия, геморрагический шок, септический шок, заболевания печени, хронический цирроз печени, фиброзы, неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ8Η), стеатогепатит и стеатоз печени независимо от этиологии таких заболеваний (алкоголь, лекарственное средство, химическое вещество, аутоиммунное заболевание, ожирение, диабет, врожденное заболевание, связанное с метаболизмом); заболевания, связанные с иммунной системой, ревматоидный артрит, демиелинизация, рассеянный склероз, воспалительные заболевания; болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, шизофрения, когнитивные расстройства, связанные с шизофренией, диабетом, ожирением, метаболическим синдромом; астма, хронические обструктивные заболевания легких, синдром Рейно, глаукома, расстройства детородной функции; инфекционные и вирусные болезни, такие как энцефалиты, сосудистые повреждения головного мозга, синдром Гийена-Барре, остеопороз и приступы апноэ во сне, раковые заболевания (химиотерапия); расстройства, связанные с антипсихотическим лечением (увеличение массы тела, нарушение метаболизма).
Соответственно настоящему изобретению соединения общей формулы (I) можно получить спосо
- 5 019315 бом, описанным на схеме 1.
Образование мезилата соединения 1 с получением производного 2 может быть осуществлено способами, известными специалистам в данной области техники или описанными в Т.Ш. ΟΚΕΕΝΕ, Рго1есЦуе Отоир ίη Огдашс 8уп1йе818, 11нгс1 еййюп. Данная реакция может быть осуществлена в хлорпроизводном растворителе, таком как дихлорметан, в присутствии основания, такого как пиридин, и производного мезилата, такого как мезилхлорид, при температуре в интервале от -10 до 40°С.
Производные 1 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже, причем К означает группировку К8, исключая атом водорода.
Производное 4 может быть получено реакцией мезилата 2 с азетидином 3. Данную стадию осуществляют предпочтительно в инертной атмосфере, в среде инертного растворителя, такого как 4-метил-2пентанон, в присутствии неорганического основания, такого как карбонат калия, при нагревании реакционной смеси с обратным холодильником.
Синтез азетидина 3 описан в ШО 01064634.
Гидролиз сложного эфира 4 до кислоты 5 осуществляют способами, известными специалистам в данной области техники, и, более точно, в смеси полярных растворителей, таких как тетрагидрофуран и вода, в присутствии основания, такого как гидроксид лития, гидратированного при температуре около 20°С.
Получение соединений формулы (I) может быть осуществлено путем А реакцией между кислотой 5 и аминопроизводным 6. Данная реакция может быть осуществлена в среде инертного растворителя, такого как тетрагидрофуран, хлорпроизводного растворителя (например, дихлорметана), необязательно в присутствии основания, такого как триалкиламин (например, триэтиламин), связывающего агента, такого как гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, необязательно в присутствии добавки, препятствующей любой рацемизации, такой как 1-гидроксибензотриазол, и необязательно в присутствии агента, благоприятствующего пептидному синтезу путем образования смешанного ангидрида, такого как изобутилхлорформиат, при температуре в интервале от -20°С до температуры кипения растворителя. Данная реакция также может быть осуществлена в инертном растворителе, в присутствии связывающего агента и при необходимости добавки, препятствующей рацемизации, при этом выделенное соединение при необходимости превращают в кислотно-аддитивную соль.
Производные 6 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже.
Получение соединений формулы 8 может быть осуществлено путем В реакцией между кислотой 5 и аминопроизводным 7. Данная реакция может быть осуществлена в описанных ранее условиях, обеспечивающих получение соединений формулы (I) исходя из кислоты 5 и аминопроизводного 6.
Производные 7 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже.
Гидролиз сложного эфира 8 до кислоты 9 осуществляют способами, известными специалистам в данной области техники.
Получение соединений формулы (I) может быть осуществлено реакцией между кислотой 9 и амином 10. Данная реакция может быть осуществлена в описанных ранее условиях, обеспечивающих получение соединений формулы (I) исходя из кислоты 5 и аминопроизводного 6.
- 6 019315
Производные 10 имеются в продаже или могут быть синтезированы способами, известными специалистам в данной области техники, исходя из соответствующих предшественников, имеющихся в продаже.
Соединения формулы (I) могут быть превращены в другие соединения формулы (I) замещением группой СНЯ6Я7 дебензгидрилированием способами, известными специалистам в данной области техники, с последующим алкилированием группой СНХЯ6Я7 в присутствии основания, причем X представляет собой уходящую группу (например, галоген).
Соединения формулы (I) могут быть очищены известными традиционными способами, например, перекристаллизацией, хроматографией или экстракцией.
Энантиомеры соединений формулы (I) могут быть получены разделением рацематов, например, хроматографированием на колонке с хиральной фазой согласно РШКЕЕ \У.Н. с! со11., Лзуттейтс 8уи1йе818, νοί. 1, Лсайепйе Ргезз (1983), или посредством образования солей или синтезом исходя из хиральных предшественников. Диастереоизомеры могут быть получены известными традиционными способами (кристаллизация, хроматография или синтез из хиральных предшественников).
Настоящее изобретение относится также к способу получения промежуточных соединений.
Объектами настоящего изобретения в одном из других его аспектов являются также соединения формул 4 и 5. Такие соединения могут быть использованы в качестве промежуточных соединений в синтезе соединений формулы (I).
Промежуточные соединения, которые могут быть использованы для синтеза соединений формулы (I), неограничительным образом приведены далее:
метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
этиловый эфир 3-({ 1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)5-фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-2-фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-2-фторбензойная кислота; этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-4-фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-4-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-6-фторбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-6-фторбензойная кислота; метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метоксибензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метоксибензойная кислота;
аллиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метилбензойной кислоты;
3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метилбензойная кислота;
- 7 019315 метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-хлорбензойной кислоты;
3-({1- [бис-(4-хлорфенил)метил] азетидин-3 -ил} метансульфониламино)-5-хлорбензойная кислота;
метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-бромбензойной кислоты;
3-({1- [бис-(4-хлорфенил)метил] азетидин-3 -ил} метансульфониламино)-5-бромбензойная кислота; метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-трифторметилбензойной кислоты;
3-({1- [бис-(4-хлорфенил)метил] азетидин-3 -ил} метансульфониламино)-5-трифторметилбензойная кислота;
метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-цианобензойной кислоты;
3-({1- [бис-(4-хлорфенил)метил] азетидин-3 -ил} метансульфониламино)-5-цианобензойная кислота.
Соединения формулы 4 и 5 получают в виде оснований в порошкообразном или маслоподобном состоянии. В таблице 1А представлены некоторые физико-химические данные таких промежуточных соединений.
Таблица 1А
γ
Кб К7 Υ К ЯМР
4-С1-РИ 4-С1-РИ 5-Е Ме ЯМР ТН (400 МГц, ДМСО-άβ) δ (м.д.) 2,75 (м, 2Н) 3,01 (с, ЗН) 3,38 (м, 2Н) 3,89 (с, ЗН) 4,44 (с, 1Н) 4,80 (м, 1Н) 7,32 (д, Д=8,7 Гц, 4Н) 7,38 (д, Д=8,7 Гц, 4Н) 7,59 (дт, Д=9,5, 2,1 Гц, 1Н) 7,69 (ддд, Д=8,5, 2,1, 1,6 Гц, 1Н) 7,74 (с уширенный, 1Н)
4-Е-РН 4-Е-РЬ 5-Е Ме ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-άβ) δ (м.д.) 2,71 (м, 2Н) 2,98 (с, ЗН) 3,33 (м, 2Н) 3,87 (с, ЗН) 4,41 (с, 1Н) 4,76 (м, 1Н) 7,07 (т, Д=8,9 Гц, 4Н) 7,37 (дд, Д=8,9, 5,6 Гц, 4Н) 7,56 (дт, Д=9,5, 2,0 Гц, 1Н) 7,67 (ддд, Д=7,8, 2,0, 1,4 Гц, 1Н) 7,70 (с уширенный, 1Н)
4-Е-РЬ 4-Ε-ΡΪ1 5-Е Н ЯМР ТН (400 МГц, ДМСО-άβ) δ (м.д. ) : 3,02 (м, ЗН) 3,393,57 (м частично маскированный, 2Н) 3,724,36 (м, 2Н) 5,00-5,40 (м, 1Н) 5,80-6,10 (м, 1Н) 6,90-7,80 (м, 11Н) 12,0012,67 (м, 1Н) 13,56 (м, 1Н)
4-Вг-РН 4-Вг-РН 5-Е ЕС ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-άβ) δ (м.д.) 1,32 (т, Д=7,1 Гц, ЗН) 2,73 (м, 2Н) 2,98 (с, ЗН) 3,35 (м, 2Н) 4,34 (кв, Д=7,1 Гц, 2Н) 4,40 (с, 1Н) 4,76 (м, 1Н) 7,30 (д, Д=8,7 Гц, 4Н) 7,45 (д, Д=8,7 Гц, 4Н) 7,56 (дт, Д=9,5, 2,3 Гц, 1Н) 7,66 (ддд, Д=8,8, 2,3, 1,1 Гц, 1Н) 7,70 (с уширенный, 1Н)
- 8 019315
.) 2,81 (м, 2Η)
ЗН) 3,40 (μ, 2Η)
ΙΗ) 4,81 (μ, ΙΗ)
Д=9,5, 2,3 Гц,
ί, 2Η) 3,67
(с, ΙΗ) 4,34
Гц, 2Η) 4,73
(Д, Д=8,8 Гц,
σ=8 ,8 Гц, 4Н)
= 9,5, , 2,3 ГЦ,
Ц, = 8, 6, 2,3,
Η) 7,70 (с
ЯМР 4Н (400 МГц, ДМСО-Д6) δ
(м.д ·) 2, 66 (м, 2Н) 2 , 96
(с, ЗН) 3,18-3,34 (м
частично маскированный,
2Н) 3, 67 (с , 6Н) 4,20 (с,
1Н) 4,71 (м , 1Н) 6,79 (Д,
Д=8, 8 Гц, 4Н) 7,22 (д,
Д=8, 8 Гц 4Н) 7,43 (д
уширенный, Д=9,5 Гц, 1Н)
7,60 (д уширенный, Д= 9,0
Гц, 1Н) 7 ,66 (с уширенный,
1Н) 13,52 (м растянутый,
1Н)
- 9 019315
(после прибавления трифторуксуснои уширенный маскированный
1Н) 7,7 0 (с уширенный
13,53 (м растянутый
Гц, 4Н) 7,55 (дт,
2,2 Гц, 1Н) 7,67
Д=8, 0 , 2,2, 1,7 Гц,
70 (с уширенный, 1Н)
ДМСО-Д6 δ
(м.д .) 2,20 (с, 6Н) 2,68
(м, 2Н) 2,97 (с, ЗН) 3,32
(м, 2Н) 4,24 (с, 1Н) 4,73
(м, 1Н) 7,03 (д, Д=8,1 Гц,
4Н) 7,20 (д, Д=8, 1 Гц, 4Н)
7,50 (дт, Д= 9,5, 2,3 Гц,
1Н) 7,62 (ддд , Д= = 8, 8, 2,3,
1,5 Гц, 1Н) 7, 68 (с
уширенный, 1Н) 13,52 (м
растянутый, 1Н)
ЯМР Ή (400 МГц, ДМСО-Д6) δ
(м.д.) 1, 32 (т, Д=7,1 Гц,
ЗН) 2,78 (м, 2Н) 2,99 (с,
ЗН) 3,38 (м, 2Н) 4,34 (кв,
Д=7,1 Гц, 2Н) 4,68 (с, 1Н)
4,80 (м, 1Н) 7,56 (м
частично маскированный,
1Н) 7,58 (д, Д=8,5 Гц, 4Н)
7,66 (д уширенный, Д =8,8
Гц, 1Н) 7 ,70 (с уширенный,
1Н) 7,74 (д, Д=8,5 Гц, 4Н)
ДМСО-Дб δ
дейтерий, СГзСО2О-с()
(с, ЗН) 4,07 (м, 2Н)
(м, 2Н) 5,15 (м, 1Н)
(с, 1Н) 7,53 (дт, Д
2,3 Гц, 1Н) 7, , 63 (д,
Гц, 4Н) 7,68 (ддд, Д
2,3, 1,5 Гц, 1н) 7,;
уширенный, 1Н) 7,88
Д=8, 7 Гц, 4Н)
о) 2,76 (м, 2Н) 2,99
ЗН) 3,36 (м , 2Н) 3,87
ЗН) 4,53 (с , 1Н) 4,78
1Н) 7,26 (д уширенный,
8 Гц, 4Н) 7,49 (д,
8 Гц, 4Н) 7,56 (ДТ,
5, 2,3 гц, 1Н) 7,67
ί, 0 Г=8, 6 , 2, ! 5, 1,3 Гц,
7,71 (с уширенный, 1Н)
ДМСО-Д6 δ
- 10 019315
4-С1-РИ 4-С1-РИ 2-Е Ме ЯМР ТН (300 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.) 7,96-7,90 (м, 1Н), 7,78-7,72 (м, 1Н), 7,427,37 (м, 1Н), 7,33-7,27 (м, 8Н) , 4,74-4,70 (м, 1Н), 4,31 (с, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,37-3,32 (м, 2Н), 3,09 (с, ЗН), 2,672,63 (м, 2Н)
4-С1-РИ 4-С1-РИ 2-Е Н ЯМР ХН (500 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.) для данного образца все пики сигналов уширены: 3,06-4,27 (м, 4Н) 3,13 (с, ЗН) 4,80-6,18 (м, 2Н) 7,26-7,86 (м, ЮН) 7,94 (м, 1Н) 12,37-13,89 (м, 1Н)
4-С1-РИ 4-С1-РИ 4-Е ЕР ЯМР ХН (300 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.) 8,07-8,02 (м, 1Н), 8,01-7,97 (м, 1Н), 7,51 (т, Д=9,7, 1Н), 7,34-7,27 (м, 8Н) , 4,76-4,72 (м, 1Н), 4,37-4,30 (м, ЗН), 3,35-3,32 (м, 2Н), 3,10 (с, ЗН), 2,74-2,66 (м, 2Н), 1,33 (т, Д=7,1, ЗН)
4-С1-РН 4-С1-РИ 4-Е Н ЯМР гН (500 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.) 2,62-4,36 (м, 4Н) 3,12 (с, ЗН) 4,65-6,28 (м, 2Н) 7,12-7,77 (м, 9Н) 8,06 (м, 2Н) 12,23-14,18 (м, 1Н)
4-С1-РИ 4-С1-РН 6-Г Ме ЯМР ТН (300 МГц, ДМСО-Дб) δ (м.д.) 7,79-7,76 (м, 1Н),7,64-7,60 (м, 1Н), 7,43-7,29 (м, 9Н), 4,764,72 (м, 1Н), 4,41 (с, 1Н) , 3,86 (с, ЗН), 3,333,29 (м, 2Н) , 2,96 (с, ЗН), 2,72 (т, Д=7,4, 2Н)
4-С1-РН 4-С1-РН 6-Е Н ЯМР ХН (500 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.) 2,74-4,29 (м, 4Н) 3,01 (с, ЗН) 4,75-6,30 (м, 2Н) 7,23-8,11 (м, 11Н) 11,79-14,10 (м, 1Н)
4-С1-РИ 4-С1-РН 5-ОСНз Ме ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-Д6) δ (м.д.) 2,70 (м, 2Н) 2,95 (с, ЗН) 3,33 (м, 2Н) 3,82 (с, ЗН) 3,86 (с, ЗН) 4,42 (с, 1Н) 4,76 (м, 1Н) 7,16 (т, Д=2,3 Гц, 1Н) 7,31 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) 7,37 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) 7,40 (т, Д=2,3 Гц, 1Н) 7,44 (т, Э=2,3 Гц, 1Н)
4-С1-РИ 4-С1-РН 5-ОСНз Н ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.) 2,71 (м, 2Н) 2,94 (с, ЗН) 3,32 (м частично маскированный, 2Н) 3,80 (с, ЗН) 4,41 (с, 1Н) 4,75 (м, 1Н) 7,09 (с уширенный, 1Н) 7,31 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) 7,36 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) 7,39 (дд, Д=2,4, 1,5 Гц, 1Н) 7,42 (с уширенный, 1Н) 13,20 (м растянутый, 1Н)
- 11 019315
для данного образца уширенный [м растянутый
(м.д.) 7, 75 (с, , 1Н) , 7, 66
(с, 1Н), 7,44 (с, 1Н),
7,37-7,29 (м, 8Н) , 6 ,09-
5,97 (м, 1Н) , 5,38 (д,
Д=17,2, 1Н), 5,28 (Д,
σ=ιο,5, 1Н), 4,80 (д,
Д=5,4, 2Н ) , 4, 79-4,73 (м,
1Н), 4,41 (С, 1Н) , 3 ,33-
3,29 (м, 2Н, , перекрыт
пиком сигнала Н2О) , 2, 95
(с, ЗН), 2,69 (т, д= 7,5,
2Н), 2,37 (с, ЗН)
ЯМР ТН (300 МГц, ДМСО-бб) δ (м.д.) 7,88 (с, 1Н) , 7,80 (с, 1Н) , 7,74 (с, 1Н) , 7,37-7,30 (м, 8Н), 4,814,77 (м, 1Н), 4,43 (с, 1Н) , 3,87 (с, ЗН), 3,353,30 (м, 2Н), 2,99 (с, ЗН), 2,72 (т, Д=7,3, 2Н)
ДМСО-Д6) δ
(м.д .) 8,00 (с, 1Н), 7,86
(с, 1Н) , 7,83 (с, 1Н),
7,37- -7,29 (м, 8Н), 4,81-
4,77 (м, 1Н) , 4,43 (с,
1Н) , 3,87 (с, ЗН), 3,34-
3,29 (м, 2Н, перекрыт
пиком сигнала Н2О) , 2,99
(с, ЗН) , 2,72 (т, Д=7,4,
2Н)
(м.д.) 2,72-4,30 (м, 4Н)
3,03 (с, ЗН) 4,78- 6,25 (м,
2Н) 7,29-7,71 (м, 8Н) 7,87
(с, 1Н) 7,90 (с, 1Н) 8,01
(с, 1Н) 11, 94-14 , 11 (м,
1Н)
ЯМР ТН (300 МГц, ДМСО-Дб) δ
(м.д .) 8,13-8,11 (м, 2Н),
7,99 (с, 1Н) , 7,36-7,29
(м, 8Н) , 4,90- -4,86 (м,
1Н) , 4,44 (с, 1Н), 3,90
(с, ЗН), 3, ,35-3, 31 (м, 2Н,
перекрыт пиком сигнала
Н2О) , , 3, 01 (С, ЗН), 2,75
(т, Д=7,2, 2Н)
- 12 019315
4-С1-РН 4-С1-РИ 5-0Ν Ме ЯМР !Н (300 МГц, ДМСО-άβ) δ (м.д.) 8,28 (с, 1Н) , 8,13 (с, 1Н) , 8,10 (с, 1Н), 7,37-7,29 (м, 8Н), 4,814,77 (м, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,383,32 (м, 2Н, перекрыт пиком сигнала Н2О) , 3,01 (с, ЗН), 2,72 (т, Д=7,4, 2Н)
4-С1-РИ 4-С1-РИ 5-0Ν Н ЯМР ХН (400 МГц, ДМСО-άβ) δ (м.д.) 2,70-4,35 (м, 4Н) 3,05 (с, ЗН) 4,83-6, 34 (м, 2Н) 7,28-7,72 (м, 8Н) 8,11 (с, 1Н) 8,18 (с, 1Н) 8,27 (с, 1Н) 11,45-13,35 (м, 1Н)
В приведенных далее примерах описано получение некоторых соединений по настоящему изобретению. Эти примеры не являются ограничительными и приведены только для пояснения настоящего изобретения. Номера соединений в приведенных примерах соответствуют номерам в таблице, приведенной далее для пояснения химической структуры и физических свойств некоторых соединений по настоящему изобретению.
Пример 1. 3-({1- [Бис-(4-хлорфенил)метил] азетидин-3 -ил} метансульфониламино)-Х-((8)-1 -карбамоилэтил)бензамид (соединение № 1).
К раствору 500 мг 3-[{1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}(метансульфонил)амино]бензойной кислоты и 150 мг гидрохлорида Б-аланинамида в 20 см3 тетрагидрофурана последовательно прибавляют 67 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,4 см3 триэтиламина и 228 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20°С. После сгущения реакционной смеси досуха при пониженном давлении полученный порошок желтоватого цвета растворяют в дихлорметане. Органическую фракцию промывают водой. После декантации водный слой снова экстрагируют дихлорметаном. Неочищенный продукт реакции, полученный после сгущения органических фракций досуха при пониженном давлении, очищают флэшхроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния Мегск (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 100/0 до 95/5). После сгущения фракций при пониженном давлении получают порошок белого цвета, который промывают диэтиловым эфиром и сушат в сушильном шкафу в вакууме. Таким образом, получают 430 мг 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Х-((8)1-карбамоилэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл.: 229°С.
Спектр ЯМР 1Н (300 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άό); эталон 2,50 м.д.): 1,34 (д, 1=7,1 Гц, 3Н); 2,71 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 2,97 (с, 3Н); 3,26-3,38 (м частично маскированный, 2Н); 4,38 (с, 1Н); 4,42 (м, 1Н); 4,73 (квин, 1=6,8 Гц, 1Н); 6,98 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, Э=8,5 Гц, 4Н); 7,36 (д, Э=8,5 Гц, 4Н); 7,39 (с уширенный, 1Н); 7,44-7,54 (м, 2Н); 7,80 (с уширенный, 1Н); 7,89 (м, 1Н); 8,50 (д, 1=7,4 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш//=575 (МН+, пик молекулярного иона), ш//=235 (Οί3Η9Ο12 +), ш//=573 (МН-).
Элементный анализ: рассчитано: С 56,35%, Н 4,90%, N 9,73%, 8 5,57%; определено: С 56,72%, Н 4,99%, N 9,50%, 8 5,65%. Оптическое вращение: αο=+10,3±0,6 (с=0,428, МеОН).
Пример 2. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№карбамоилметил-5-фторбензамид (соединение № 2).
2а. Этиловый эфир 3-фтор-5-метансульфониламинобензойной кислоты.
К раствору 4 г этилового эфира 5-амино-3-фторбензойной кислоты в 100 см3 дихлорметана, перемешиваемому в атмосфере аргона, прибавляют 2,65 см3 пиридина. Реакционную смесь охлаждают до температуры около 0°С на бане со льдом, затем по каплям прибавляют раствор 1,78 см3 метансульфонилхлорида в 2 см3 дихлорметана. Полученный раствор оранжевого цвета оставляют нагреваться до температуры около 20°С и перемешивают при такой температуре в течение 20 ч. После прибавления 40 см3 дистиллированной воды и 50 см3 дихлорметана и последующей декантации органическую фракцию последовательно промывают 35 см3 дистиллированной воды и 40 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия. Органическую фракцию сушат над сульфатом натрия, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и затем сгущают досуха при пониженном давлении с получением 5,8 г твердого вещества оранжевого цвета. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на картридже с 400 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 5,09 г этилового эфира 3-фтор-5метансульфониламинобензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Масс-спектр: ИЭ ш//=261 (М+, пик молекулярного иона), ш//=233 [(М-С2Нд)+], ш//=216 [(МОС2Н5)+], ο/ζ-182 [(М-8О2СН3Д т/ζ = 138 [(т/ζ = 182-ОС2Н)4].
2Ь. Этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5
- 13 019315 фторбензойной кислоты.
К суспензии 3,7 г 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-илметансульфоната и 3,5 г этилового эфира 3-фтор-5-метансульфониламинобензойной кислоты в 130 см3 4-метил-2-пентанона прибавляют 3,97 г карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают с обратным холодильником в течение 7 часов и затем оставляют охлаждаться до температуры около 20°С в течение 16 ч. К полученной сметаноподобной суспензии прибавляют 50 см3 дистиллированной воды и 100 см3 этилацетата. После перемешивания в течение 30 мин и последующей декантации водный слой экстрагируют этилацетатом два раза по 100 см3. Объединенные органические фракции промывают 80 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и затем сгущают досуха при пониженном давлении с получением 7,2 г остатка оранжевого цвета. Неочищенный продукт реакции очищают флэш-хроматографией на картридже с 400 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 98/2 до 95/5). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 4,03 г этилового эфира 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты в виде пористой массы белого цвета.
Спектр ЯМР '11 (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 1,32 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 2,73 (т, 1=7,3 Гц, 2Н); 2,98 (с, 3Н); 3,35 (м, 2Н); 4,34 (кв, 1=7,2 Гц, 2Н); 4,43 (с, 1Н); 4,77 (м, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,56 (дт, 1=9,8; 2,4 Гц, 1Н); 7,66 (д уширенный, 1=9,1 Гц, 1Н); 7,70 (с уширенный, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР т/ζ = 551 (МН+), т/х=235 (С13Н9С12 +, пик молекулярного иона).
2с. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота.
К раствору 2,5 г этилового эфира 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты в смеси 34 см3 тетрагидрофурана и 9 см3 воды, перемешиваемому в атмосфере аргона, прибавляют в два приема 0,222 г гидроксида лития. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 24 ч. Затем прибавляют 100 см3 насыщенного водного раствора гидрофосфата натрия для доведения значения рН до 5. Водный слой экстрагируют этилацетатом четыре раза по 200 см3. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом натрия, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и затем сгущают досуха при пониженном давлении с получением пористой массы, которую обрабатывают этиловым эфиром два раза по 150 см3. После сгущения при пониженном давлении получают 2,3 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Спектр ЯМР '11 (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 2,74 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 2,98 (с, 3Н);
3,33 (м маскированный, 2Н); 4,43 (с, 1Н); 4,76 (квин, 1=6,9 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,51 (дт, 1=9,4; 2,0 Гц, 1Н); 7,64 (дт, 1=8,9; 2,0 Гц, 1Н); 7,70 (т, 1=2,0 Гц, 1Н); 13,25 (м сильно растянутый, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР т/ζ = 523 (МН+), ιη/ζ=235 (С13Н9С12 +, пик молекулярного иона).
26. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-карбамоилметил-5фторбензамид (соединение № 2).
К раствору 0,4 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты и 0,245 см3 триэтиламина в 5 см3 тетрагидрофурана прибавляют 0,115 см3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок, затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 30 мин перед прибавлением в один прием 0,101 г глицинамида в 1 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20°С в течение 20 ч. Реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр, промывая 50 см3 тетрагидрофурана. Фильтрат сгущают досуха в вакууме с получением 0,55 г пористой массы желтого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают пористую массу, которую обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 50°С. Полученное таким образом твердое вещество обрабатывают 20 см3 пентана и выдерживают в пентане в течение ночи. После фильтрования полученное вещество сушат в вакууме. Таким образом, получают 0,222 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}метансульфониламино)-Ы-карбамоилметил-5-фторбензамида в виде твердого вещества желтоватого цвета. Тпл: 154-156°С.
Спектр ЯМР '11 (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 2,73 (т, 1=7,0 Гц, 2Н); 3,00 (с, 3Н); 3,36 (м, 2Н); 3,81 (д, 1=5,9 Гц, 2Н); 4,40 (с, 1Н); 4,72 (м, 1Н); 7,04 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,37-7,47 (м, 2Н); 7,60-7,73 (м, 2Н); 8,84 (т, 1=5,9 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР т/г=579 (МН+, пик молекулярного иона), ιη/ζ=235 (С!3Н9С12 +).
Элементный анализ: рассчитано: С 53,89%, Н 4,35%, N 9,67%, 8 5,53%; определено: С 53,88%, Н 4,71%, N 9,16%, 8 5,66%.
Пример 3. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоилэтил)-5-фторбензамид (соединение № 3).
- 14 019315
К раствору 0,35 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты и 0,214 см3 триэтиламина в 5 см3 тетрагидрофурана прибавляют 0,1 см3 изобутилхлорформиата. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 1 ч 10 мин перед прибавлением в один прием 0,113 г гидрохлорида Ь-аланинамида в 2 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20°С в течение 48 ч. Реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр, промывая тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают досуха в вакууме с получением 0,5 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 97/3). После сгущения фракций при пониженном давлении получают пористую массу, которую обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 50°С с получением 0,307 г твердого вещества белого цвета. Полученное вещество перекристаллизовывают из горячей смеси этанол/вода и сушат в вакууме при температуре около 45°С. Таким образом, получают 0,213 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)Ш-((8)1-карбамоилэтил)-5-фторбензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 228-230°С.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 1,33 (д, 1=7,3 Гц, 3Н); 2,73 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 3,00 (с, 3Н); 3,24-3,43 (м частично маскированный, 2Н); 4,34-4,48 (м, 2Н); 4,72 (квин, 1=6,8 Гц, 1Н); 6,99 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 4Н); 7,37 (д, 1=8,5 Гц, 4Н); 7,39-7,45 (м, 2Н); 7,67 (с уширенный, 1Н); 7,74 (д уширенный, 1=8,8 Гц, 1Н); 8,61 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).
Масс-спектр; ИЭР ιη/ζ=593 (МН+, пик молекулярного иона), т/ζ = 637 (МН-+НСО2Н), ιη/ζ=591 (МН-, пик молекулярного иона).
Элементный анализ: рассчитано: С 54,64%, Н 4,59%, N 9,44%, 8 5,40%; определено: С 54,09%, Н 4,66%, N 9,34%, 8 5,43%, Н2О 1,71%. Оптическое вращение: αο=+11,3±0,7 (с=0,365, МеОН).
Пример 4. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)Ш-((В)-1-карбамоилэтил)-5-фторбензамид (соединение № 4).
К раствору 0,35 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты и 0,216 см3 триэтиламина в 7 см3 тетрагидрофурана прибавляют 0,1 см3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 1 часа 25 мин перед прибавлением в один прием 0,108 г гидрохлорида Όаланинамида в 2 см3 тетрагидрофурана. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20°С в течение 24 ч. Реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр, промывая тетрагидрофураном. Фильтрат сгущают досуха в вакууме с получением 0,5 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: дихлорметан/метанол, 97/3). После сгущения фракций при пониженном давлении получают пористую массу, которую обрабатывают диэтиловым эфиром, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 50°С с получением твердого вещества. Полученное вещество перекристаллизовывают из горячей смеси этанол/вода и сушат в вакууме при температуре около 45°С. Таким образом, получают 0,095 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин3-ил}метансульфониламино)Ш-((В)-1-карбамоилэтил)-5-фторбензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 219-221°С.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 1,33 (д, 1=6,8 Гц, 3Н); 2,73 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 3,00 (с, 3Н); 3,35 (м, 2Н); 4,35-4,45 (м, 2Н); 4,73 (квин, 1=6,8 Гц, 1Н); 6,99 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,37 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,39-7,45 (м, 2Н); 7,68 (т, 1=1,7 Гц, 1Н); 7,74 (дт, 1=9,0; 1,7 Гц, 1Н); 8,62 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР т^=593 (МН+, пик молекулярного иона), ιη/ζ=235 (С13Н9С12 +).
Элементный анализ: рассчитано: С 54,64%, Н 4,59%, N 9,44%, 8 5,40%; определено: С 54,44%, Н 4,54%, N 9,48%, 8 5,36%, Н2О<0,1%. Оптическое вращение: ас=-23,3±,07 (с=0,476, ДМСО).
Пример 5. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)Ш-((В)-1-карбамоилэтил)бензамид (соединение № 5).
К раствору 500 мг 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламинобензойной кислоты и 150 мг гидрохлорида Ό-аланинамида в 20 см3 тетрагидрофурана последовательно прибавляют 67 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,4 см3 триэтиламина и 228 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимида. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20°С. После сгущения реакционной смеси досуха при пониженном давлении полученный порошок желтоватого цвета растворяют в дихлорметане. Органическую фракцию промывают водой. После декантации водный слой снова экстрагируют дихлорметаном. Неочищенный продукт реакции, полученный после сгущения органических фракций досуха при пониженном давлении, очищают флэш-хроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния Мегск (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 100/0 до 95/5). После сгущения фракций при пониженном давлении получают вещество, которое промывают диэтиловым эфиром и сушат в сушильном шкафу в вакууме. Таким образом, получают 220 мг 3-({1-[бис(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)Ш-((В)-1 -карбамоилэтил)бензамида в виде кристаллов белого цвета. Тпл: 235°С.
- 15 019315
Спектр ЯМР !Н (300 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 1,34 (д, 1=7,3 Гц, 3Н); 2,71 (т, 1=6,8 Гц, 2Н); 2,97 (с, 3Н); 3,32 (м маскированный, 2Н); 4,38 (с, 1Н); 4,42 (м, 1Н); 4,74 (квин, 1=6,8 Гц, 1Н); 6,98 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,39 (с уширенный, 1Н); 7,457,54 (м, 2Н); 7,80 (с уширенный, 1Н); 7,88 (м, 1Н); 8,50 (д, 1=7,6 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш/х=575 (МН+, пик молекулярного иона), ш/х=235 (С13Н9С12 +).
Элементный анализ: рассчитано: С 56,35%, Н 4,90%, N 9,73%, 8 5,57%; определено: С 56,84%, Н 5,17%, N 9,56%, 8 5,51%. Оптическое вращение: ас=-6,6±0,5 (с=0,493, ДМСО).
Пример 6. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)бензамид (соединение № 6).
К раствору 0,4 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензойной кислоты и 0,253 см3 триэтиламина в 5 см тетрагидрофурана, перемешиваемому при температуре в интервале от -10 до -15°С, прибавляют 0,114 см3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 0°С в течение 1 ч 15 мин перед прибавлением 0,166 г гидрохлорида Ь-серинамида в 3 см3 тетрагидрофурана, во время которого температуру реакционной смеси поддерживают в интервале от -10 до -15°С. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20°С в течение ночи. Реакционную смесь снова охлаждают и поддерживают температуру в интервале от -10 до -15°С перед прибавлением 22 мкл триэтиламина, 21 мкл изобутилхлорформиата и 22,2 мг гидрохлорида Ь-серинамида в 2 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 3 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и промывают дихлорметаном. Фильтрат сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,726 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; градиент элюирования: этилацетат/метанол, от 99/1 до 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают остаток белого цвета, который обрабатывают 35 см3 диэтилового эфира, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 40°С. Такую операцию повторяют второй раз с 6 см3 диэтилового эфира. Таким образом, получают 0,21 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)№((8)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 245-247°С.
Спектр ЯМР !Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 2,71 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 2,97 (с, 3Н);
3,33 (м маскированный, 2Н); 3,71 (м, 2Н); 4,38 (с, 1Н); 4,44 (м, 1Н); 4,75 (квин, 1=6,9 Гц, 1Н); 4,93 (т уширенный, 1=5,9 Гц, 1Н); 7,10 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,41 (с уширенный, 1Н); 7,45-7,55 (м, 2Н); 7,81 (с уширенный, 1Н); 7,88 (м, 1Н); 8,30 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш/х=591 (МН+, пик молекулярного иона), ш/х=235 (С13Н9С12 +).
Элементный анализ: рассчитано: С 54,83%, Н 4,77%, N 9,47%, 8 5,42%; определено: С 53,60%, Н 5,04%, N 9,00%, 8 4,90%, Н2О 1,45%. Оптическое вращение: ас=+30,9±0,8 (с=0,412, ДМСО).
Пример 7. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(2-карбамоилэтил)бензамид (соединение № 7).
К раствору 0,5 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензойной кислоты и 0,317 см3 триэтиламина в 6 см3 тетрагидрофурана, перемешиваемому при температуре в интервале от -10 до -20°С, прибавляют 0,142 см3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 0°С в течение 2 ч перед прибавлением 0,184 г гидрохлорида β-аланинамида в 2 см3 тетрагидрофурана, во время которого температуру реакционной смеси поддерживают в интервале от -10 до -20°С. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20°С в течение 3 ч. Реакционную смесь снова охлаждают и поддерживают температуру в интервале от -10 до -20°С перед прибавлением 27,5 мкл триэтиламина, 25,8 мкл изобутилхлорформиата и 24,6 мг гидрохлорида β-аланинамида в 2 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 15 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и промывают дихлорметаном. Фильтрат сгущают досуха при пониженном давлении с получением 1 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент:этилацетат/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают остаток белого цвета, который обрабатывают 35 см3 диэтилового эфира, отделяют фильтрованием и затем сушат в вакууме при температуре около 40°С. Таким образом, получают 0,429 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-И-(2-карбамоилэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 190-192°С.
Спектр ЯМР !Н (4 00 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 2,35 (т, 1=7,1 Гц, 2Н); 2,69 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 2,95 (с, 3Н); 3,34 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,44 (м, 2Н); 4,37 (с, 1Н); 4,73 (квин, 1=6,9 Гц, 1Н); 6,81 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,35 (с маскированный, 1Н); 7,36 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,41-7,52 (м, 2Н); 7,74 (с уширенный, 1Н); 7,80 (м, 1Н); 8,58 (т, 1=5,6 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш/х=575 (МН+, пик молекулярного иона), ш/х=235 (С13Н9С12 +).
Элементный анализ: рассчитано: С 56,35%, Н 4,90%, N 9,73%, 8 5,57%; определено: С 56,36%, Н 5,10%, N 9,46%, 8 5,29%, Н2О 0,34%.
Пример 8. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Н-(2-морфолин-4
- 16 019315 ил-2-оксоэтил)бензамид (соединение № 8).
К раствору 500 мг 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино]бензойной кислоты и 215 мг гидрохлорида 2-амино-1-морфолин-4-илэтанона в 15 см3 тетрагидрофурана последовательно прибавляют 67 мг 1-гидроксибензотриазола, 0,14 см3 триэтиламина и 270 мг гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида.
Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при температуре около 20°С. После сгущения реакционной смеси досуха при пониженном давлении полученный остаток обрабатывают дихлорметаном. Органическую фракцию промывают водой, сушат и сгущают досуха при пониженном давлении с получением неочищенного продукта реакции, который очищают флэш-хроматографией на картридже с 30 г диоксида кремния Мегск (градиент элюирования: дихлорметан/метанол, от 100/0 до 95/5).
После сгущения фракций при пониженном давлении получают пенообразное вещество белого цвета, которое кристаллизуют растиранием с диэтиловым эфиром. Таким образом, после фильтрования и высушивания с лопастным насосом получают 470 мг 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}метансульфониламино)-№(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)бензамида в виде кристаллов белого цвета. ТПл: 176°С.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-Й6); эталон 2,50 м.д.): 2,71 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 2,97 (с, 3Н);
3,34 (т, 1=6,9 Гц, 2Н); 3,48 (м, 4Н); 3,58 (м, 4Н); 4,13 (д, 1=5,5 Гц, 2Н); 4,37 (с, 1Н); 4,74 (квин, 1=6,9 Гц, 1Н); 7,31 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 4Н); 7,47-7,55 (м, 2Н); 7,78 (с уширенный, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 8,66 (т, 1=5,5 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш/х=631 (МН+, пик молекулярного иона), ш/х=235 (С13Н9С12 +').
Элементный анализ: рассчитано: С 57,05%, Н 5,11%, N 8,87%, 8 5,08%; определено: С 57,29%, Н 4,96%, N 8,29%, 8 4,93%.
Пример 9. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид (соединение № 9).
Путь А. К раствору 0,4 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино) бензойной кислоты и 0,256 см3 триэтиламина в 4 см тетрагидрофурана, перемешиваемому в инертной атмосфере при температуре в интервале от -10 до -20°С, прибавляют 0,113 см3 изобутилхлорформиата. После этого выпадает осадок. Затем реакционную смесь перемешивают при температуре ниже 0°С в течение 1 ч перед прибавлением 0,143 г гидрохлорида Ь-аланинметиламида в 2 см3 тетрагидрофурана, во время которого температуру реакционной смеси поддерживают в интервале от -10 до -20°С. Полученную суспензию белого цвета перемешивают при температуре около 20°С в течение 18 ч.
Реакционную смесь снова охлаждают и поддерживают температуру в интервале от -10 до -20°С перед прибавлением 22 мкл триэтиламина, 20,6 мкл изобутилхлорформиата и 22 мг гидрохлорида Ьаланинметиламида в 2 см3 тетрагидрофурана. После перемешивания в течение 24 ч при температуре около 20°С реакционную смесь фильтруют через пористый стеклянный фильтр и промывают дихлорметаном. Фильтрат сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,684 г пористой массы белого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат/метанол, 98/2). После сгущения фракций при пониженном давлении получают остаток белого цвета, который перекристаллизовывают из смеси абсолютный этанол/вода. Полученное твердое вещество отделяют фильтрованием через пористый стеклянный фильтр и сушат в вакууме при температуре около 40°С. Таким образом, получают 0,128 г 3-({1-[бис-(4хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-метилкарбамоилэтил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. Тпл: 171-173°С.
Спектр ЯМР !Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-Й6); эталон 2,50 м.д.): 1,32 (д, 1=7,0 Гц, 3Н); 2,59 (д, 1=4,9 Гц, 3Н); 2,71 (т, 1=7,6 Гц, 2Н); 2,97 (с, 3Н); 3,33 (т, 1=7,6 Гц частично маскированный, 2Н); 4,38 (с, 1Н); 4,44 (м, 1Н); 4,74 (м, 1Н); 7,31 (д, 1=8,5 Гц, 4Н); 7,35 (д, 1=8,5 Гц, 4Н); 7,44-7,52 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н); 7,83-7,91 (м, 2Н); 8,59 (д, 1=7,8 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш/х=589 (МН+, пик молекулярного иона).
Элементный анализ: рассчитано: С 57,05%, Н 5,13%, N 9,50%, 8 5,44%; определено: С 55,49%, Н 5,50%, N 9,14%, 8 5,10%, Н2О 2,57%. Оптическое вращение: ас=+25,4±0,7 (с=0,427, ДМСО).
Путь В. Путь Ь-а. Трет-бутиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты.
К раствору 0,5 г 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензойной кислоты в 9 см3 безводного тетрагидрофурана, перемешиваемому в инертной атмосфере при температуре около -50°С, прибавляют 0,345 см3 триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 мин перед прибавлением при той же температуре 0,140 см3 изобутилхлорформиата. После перемешивания в течение 1 ч при температуре около -50°С прибавляют 0,270 г гидрохлорида трет-бутилового эфира (8)-2аминопропионовой кислоты в 6 см3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при температуре около -50°С в течение 10 мин и затем оставляют нагреваться до температуры около 20°С. После перемешивания в течение 3 ч реакционную массу гидролизуют при температуре в интервале от -20 до -30°С прибавлением 10 см3 воды и затем перемешивают в течение 15 мин при температуре около 20°С.
- 17 019315
Водный слой экстрагируют этилацетатом три раза по 25 см3. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,815 г неочищенного вещества, которое очищают флэш-хроматографией на картридже с 70 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат/метанол, 99/1). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 0,418 г пористой массы белого цвета, которую обрабатывают пентаном. Нерастворимый остаток отделяют фильтрованием через пористый стеклянный фильтр и затем сушат в вакууме при температуре 40°С. Таким образом, получают 0,364 г трет-бутилового эфира (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в виде твердого вещества белого цвета.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 1,38 (м маскированный, 3Н); 1,39 (с, 9Н); 2,71 (м, 2Н); 2,97 (с, 3Н); 3,34 (м частично маскированный, 2Н); 4,35 (м, 1Н); 4,37 (с, 1Н); 4,74 (м, 1Н); 7,30 (д, 1=8,5 Гц, 4Н); 7,34 (д, 1=8,5 Гц, 4Н); 7,43-7,55 (м, 2Н); 7,79 (с уширенный, 1Н); 7,86 (м, 1Н); 8,72 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш/х=632 (МН+, пик молекулярного иона). Оптическое вращение: αυ=+3.6±0.5 (с=0,448, ДМСО).
Путь Ь-Ь. (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовая кислота.
К раствору 0,5 г трет-бутилового эфира (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в 11 см3 дихлорметана, перемешиваемому при температуре около 20°С в инертной атмосфере, по каплям прибавляют 2,72 см3 трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 19 ч перед сгущением досуха при пониженном давлении. Для удаления избытка трифторуксусной кислоты осуществляют две отгонки с 15 см3 толуола. Полученный остаток растворяют в 10 см3 воды. Водный слой подщелачивают до рН 7 посредством 3 капель 1М водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют дихлорметаном три раза по 20 см3. Объединенные органические фракции сушат над сульфатом магния, фильтруют через пористый стеклянный фильтр и сгущают досуха при пониженном давлении с получением 0,43 г пористой массы желтоватого цвета, которую очищают флэш-хроматографией на картридже с 25 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат, 100). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 0,207 г вещества, которое растирают с минимальным количеством пентана. После сгущения досуха при пониженном давлении и высушивания получают 0,169 г (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в виде порошка белого цвета.
Спектр ЯМР 1Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66); эталон 2,50 м.д.): 1,39 (д, 1=7,3 Гц, 3Н); 2,71 (м, 2Н); 2,97 (с, 3Н); 3,23-3,45 (м маскированный, 2Н); 4,38 (с, 1Н); 4,39 (м, 1Н); 4,74 (м, 1Н); 7,30 (д, 1=8,3 Гц, 4Н); 7,35 (д, 1=8,3 Гц, 4Н); 7,44-7,56 (м, 2Н); 7,80 (с уширенный, 1Н); 7,86 (м, 1Н); 8,70 (д, 1=7,3 Гц, 1Н).
Масс-спектр: ИЭР ш/х=576 (МН+, пик молекулярного иона).
Элементный анализ: рассчитано: С 56,25%, Н 4,72%, N 7,29%, 8 5,56%; определено: С 55,68%, Н 4,99%, N 6,89%, 8 5,01%, Н2О 0,82%. Оптическое вращение: ас=+10 (с=0,195, ДМСО).
Путь Ь-с. 3-({1-[Бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид (соединение № 9).
К раствору 0,5 г (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовой кислоты в 15 см3 тетрагидрофурана, перемешиваемому при температуре около 20°С в инертной атмосфере, последовательно прибавляют 60 мг 1-гидроксибензотриазола, 200 мг гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида, 0,700 см3 2М раствора метиламина в тетрагидрофуране, 0,370 см3 триэтиламина и 8 см3 тетрагидрофурана. Реакционную смесь перемешивают при температуре около 20°С в течение 18 ч. После сгущения досуха при пониженном давлении остаток растворяют в смеси дихлорметан/вода 30/15 см3. После декантации водный слой экстрагируют дихлорметаном два раза по 15 см3. Органические фракции объединяют, промывают 15 см3 насыщенного водного раствора хлорида натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем сгущают досуха с получением 0,415 г неочищенного вещества, которое очищают флэш-хроматографией на картридже с 25 г диоксида кремния Мегск (гранулометрический состав: 15-40 мкм; элюент: этилацетат, 100). После сгущения фракций при пониженном давлении получают 0,293 г вещества, которое растирают с минимальным количеством пентана. После фильтрования, сгущения досуха при пониженном давлении и высушивания получают 0,247 г твердого вещества кремового цвета. 147 мг данного твердого вещества кремового цвета вводят в колонку диаметром 6 см, содержащую 700 г хиральной неподвижной фазы СЫга1рак !Л, 20 мкМ. Элюирование осуществляют с подачей 80 см3 в минуту подвижной фазы, состоящей из 95% ацетонитрила и 5% дихлорметана. Правовращающий энантиомер элюируется в виде второй фракции. После сгущения подвижной фазы получают 105 мг 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-метилкарбамоилэтил)бензамида в виде аморфного порошка белого цвета.
Следующая далее табл. 1 приведена для пояснения химической структуры (I) и физических свойств
- 18 019315 (таблица 1А) некоторых примеров соединений по настоящему изобретению. В данной таблице соль Ыа соответствует соли натрия; Ме соответствует метильной группе; ’Έΐ соответствует этильной группе; 1Рг соответствует изопропильной группе; 1Ви соответствует изобутильной группе; 1Ви соответствует трет-бутильной группе; РЬ означает фенил; К означает метильную группу.
Таблица 1
хиральное хиральное хиральное хиральное хиральное хиральное хиральная
- 19 019315
27 Η Η, СН(ОН)Ме νη2 4-С1-РН 4-С1-РН Η хиральное (15, 2К)
28 Η сн2 сн2 Η, Η νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 5-Ε -
29 Η - - Η, Η ОН 4-С1-РИ 4-С1-РН Η -
30 Η Η, Ме ЫН2 4-С1-РИ 4-С1-РИ 2-Ε хиральное (3)
31 Η Η, Ме ЫНМе 4-С1-РП 4-С1-РН 2-Ε хиральное (3)
32 Η Η, Ме ын2 4-С1-РН 4-С1-РН 6-Ε хиральное (3)
33 Η Η, ЕС νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 6-Ε хиральное (3)
34 Η Η, 1Рг ын2 4-С1-РН 4-С1-РН 6-Ε хиральное (3)
35 Η Η, Ме ЫНМе 4-С1-РН 4-С1-РИ 6-Ε хиральное (3)
36 Η Η, Ей νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 4-Ε хиральное (3)
37 Η - - Η, Н νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 5-Ме -
38 Η Η, Ме νη2 4-С1-РП 4-С1-РН 5-Ме хиральное (3)
39 Η Η, ЕС νη2 4-С1-РП 4-С1-РИ 5-Ме хиральное (3)
40 Η Η, 1Рг νη2 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-Ме хиральное (3)
41 Η Η, Ме ЫНМе 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-Ме хиральное (3)
42 Η Η, СН2ОН ын2 4-С1-РН 4-С1-РН 5-Ме хиральное (3)
43 Η Η, Ме νη2 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-С1 хиральное (5)
44 Η Η, ЕС νη2 4-С1-РЙ 4-С1-РН 5-С1 хиральное (3)
45 Η Η, 1Рг νη2 4-С1-РИ 4-С1-РН 5-С1 хиральное (3)
46 Η Η, Ме ЫНМе 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-С1 хиральное (3)
- 20 019315
47 Η Η, СН2ОН νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 5-С1 хиральное (3)
48 Η Η, Ме νη2 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-Вг хиральное (5)
49 Η Η, ΕΡ νη2 4-С1-РИ 4-С1-РН 5-Вг хиральное (3)
50 Η Η, 1Рг νη2 4-С1-РН 4-С1-РП 5-Вг хиральное (3)
51 Η Η, Ме ΝΗΜθ 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-Вг хиральное (3)
52 Η Η, СН2ОН νη2 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-Вг хиральное (3)
53 Η - - Η, Η νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 5-СЕ3 -
54 Η Η, Ме νη2 4-С1-РИ 4-С1-РП 5-СГз хиральное (3)
55 Η Η, ЕС νη2 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-СЕз хиральное (8)
56 Η Η, ϊΡγ νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 5-СЕ3 хиральное (3)
57 Η Η, Ме ΝΗΜθ 4-С1-РН 4-С1-РН 5-СГз хиральное (3)
58 Η Η, СН2ОН νη2 4-С1-РВ 4-С1-РН 5-СЕз хиральное (3)
59 Η Η, Ме νη2 4-С1-РН 4-С1-РИ 5-СИ хиральное (3)
60 Η Η, Εί νη2 4-С1-РИ 4-С1-РИ 5-СИ хиральное (3)
61 Η Η, ϊΡγ νη2 4-С1-РИ 4-С1-РН 5-СИ хиральное (3)
62 Η Η, Ме ΝΗΜβ 4-С1-РП 4-С1-РВ 5-СИ хиральное (3)
63 Η Η, СН2ОН νη2 4-С1-РН 4-С1-РН 5-СИ хиральное (3)
64 Η Η, Ме он 4-С1-РП 4-С1-РИ 6-Е соль СЕ3СО2‘, хиральная (3)
- 21 019315
65 Η Η, Ме ОН 4-С1-РН 4-С1-РН 5-Ме соль се3со2-, хиральная (3)
66 Η Η, Ме ОН 4-С1-РН 4-С1-РН 5-С1 соль СЕ3С02“, хиральная (3)
67 Η Η, Ме ОН 4-С1-РН 4-С1-РН 5-Вг соль СЕзСО2’, хиральная (3)
68 Η Η, Ме ОН 4-С1-РН 4-С1-РН 5-СЕз соль СЕ3СО/, хиральная (3)
69 Η Η, Ме он 4-С1-РН 4-С1-РН 5-0Ν соль СЕ3СО2, хиральная (3)
70 Η — — Η, Ме νη2 4-Вг-РЬ 4-Вг-РН 5-Е хиральное (3)
71 Η - — Η, Ме νη2 4-СЕ3-РН 4-СГз-РЬ 5-Е хиральное (3)
72 Η — Η, Ме νη2 4-ΟΝ-ΡΗ 4-ΟΝ-ΡΗ 5-Е хиральное (3)
73 Η — — Η, Ме мн2 4-МеО-РН 4-МеО-РЪ 5-Е хиральное (3)
74 Η — Η, Ме ΝΗ2 4-Е-РН 4-Е-РЬ 5-Е хиральное (3)
75 Η — — Η, Ме ОМе 4-С1-РН 4-С1-РП 5-Е хиральное (3)
76 Η — — Η, ЕЕ νη2 4-Ме-РЬ 4-Ме-РЬ 5-Е хиральное (3)
77 Η ~~ Η, Ме ЫНМе 4-Вг-РН 4-Вг-РН 5-Е хиральное (3)
78 Η Η, Ме ОН 4-Вг-РН 4-Вг-РЬ 5-Е хиральное (3)
79 Η Η, Ме ОЕ5 4-С1-РН 4-С1-РН 5-Е хиральное (3)
80 Η Η, ЕЕ νη2 4-ОСЕз-РЬ 4-ОСГз-РЬ 5-Е хиральное (3)
- 22 019315
Таблица 1А
частично маскированный уширенный уширенный молекулярного масс-спектр:
элементный иона
МН +НСО?Н элементный
Н20<0,1%;
ДМСО
154- 15 6°С; спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ, м.д.);
'-άβ) ; эталон 2,50 м. д. ) : 2,73 (т, Д=7,0 Гц, 2Н) ;
(с, ЗН) ; 3,36 (м, 2Н) ; 3,81 (д, Л=5,9 Гц, 2Н) ;
(с, 1Н) ; 4,72 (м, 1Н) ; 7,04 (с уширенный, 1Н) ;
(Д/ Д=8,8 Гц, 4Н); 7,35 (д, Д=8,8 Гц, 4Н); 7,37-
(м, 2Н) ; 7,60-7,73 (м, 2Н) ; 8,84 (т, Д=5, 9 Гц,
(м, 2Н); 4,73 (квин, , Д=6,8 Гц, 1Н) ; 6,99 (с
1Н) ; 7,31 (д, Д= 8,8 Гц, 4Н) ; 7,37 (д,
4Н); 7,39-7 ,45 (м, 2Н); 7,68 (т, Д=1,7 гц,
(дт, Д=9,0; 1,7 Гц, 1Н) ; 8,62 (д, Д=7, 8 Гц,
спектр: ИЭР т/ζ =593 (МН+, пик молекулярного
- 23 019315
5 Епл: 235°С; спектр ЯМР гН (300 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО- 06); эталон 2,50 м.д.): 1,34 (д, Д=7,3 Гц, ЗН); 2,71 (т, Д=6,8 Гц, 2Н); 2,97 (с, ЗН); 3,32 (м маскированный, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,42 (м, 1Н) ; 4,74 (квин, Д=6,8 Гц, 1Н) ; 6,98 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8,8 Гц, 4Н); 7,36 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,39 (с уширенный, 1Н); 7,45-7,54 (м, 2Н); 7,80 (с уширенный, 1Н) ; 7,88 (м, 1Н) ; 8,50 (д, Д=7,6 Гц, 1Н) ; масс- спектр: ИЭР т/г=575 (МН+, пик молекулярного иона), ιη/ζ=235 (С1зН9С12+·) ; элементный анализ: рассчитано: С: 56,35%, Н: 4,90%, Ν: 9,73%, 3: 5,57%; определено: С: 56,84%, Н: 5,17%, Ν: 9,56%, 3: 5,51%; оптическое вращение: а0=-6,6 (с=0,493, ДМСО)
β Спл: 245-247°С; спектр ЯМР :Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ); эталон 2,50 м.д.): 2,71 (т, Д=6, 9 Гц, 2Н); 2,97 (с, ЗН) ; 3,33 (м маскированный, 2Н) ; 3,71 (м, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,44 (м, 1Н) ; 4,75 (квин, Д=6, 9 Гц, 1Н) ; 4,93 (т уширенный, Д=5,9 Гц, 1Н) ; 7,10 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,36 (д, Д=8,8 Гц, 4Н); 7,41 (с уширенный, 1Н); 7,45-7,55 (м, 2Н) ; 7,81 (с уширенный, 1Н) ; 7,88 (м, 1Н) ; 8,30 (д, Д=7,8 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ιη/ζ = 591 (МН+, пик молекулярного иона), т/г=235 (С13Н9С12 +') ; элементный анализ: рассчитано: С: 54,83%, Н: 4,77%, Ν: 9,47%, 3: 5,42%; определено: С: 53,60%, Н: 5,04%, Ν: 9,00%, 3: 4,90%, Н2О=1,45%; оптическое вращение: ао=+30,9 (с=0,412, ДМСО)
7 Спл: 190-192°С; спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ); эталон 2,50 м.д.): 2,35 (т, Д=7,1 Гц, 2Н); 2,69 (т, Д=6, 9 Гц, 2Н) ; 2,95 (с, ЗН) ; 3,34 (т, Д=6, 9 Гц, 2Н) ; 3,44 (м, 2Н) ; 4,37 (с, 1Н) ; 4,73 (квин, Д=6,9 Гц, 1Н); 6,81 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,35 (с маскированный, 1Н) ; 7,36 (д, Э=8,8 Гц, 4Н) ; 7,41-7,52 (м, 2Н) ; 7,74 (с уширенный, 1Н) ; 7,80 (м, 1Н) ; 8,58 (т, Д=5,6 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=575 (МН+, пик молекулярного иона), т/г=235 (С13Н9С12 +·) ; элементный анализ: рассчитано: С: 56, 35%, Н: 4,90%, Ν: 9,73%, 3: 5,57%; определено: С: 56,36%, Н: 5,10%, Ν: 9,46%, 3:, 29%, Н2О=0,34%
8 Спл: 176°С; спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО- ά6); эталон 2,50 м.д.): 2,71 (т, Д=6,9 Гц, 2Н); 2,97 (с, ЗН) ; 3,34 (т, Д=6,9 Гц, 2Н) ; 3,48 (м, 4Н) ; 3,58 (м, 4Н) ; 4,13 (д, Э=5,5 Гц, 2Н) ; 4,37 (с, 1Н) ; 4,74 (квин, Д=6, 9 Гц, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,35 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,47-7,55 (м, 2Н); 7,78 (с уширенный, 1Н); 7,85 (м, 1Н); 8,66 (т, Д=5,5 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=631 (МН+, пик молекулярного иона), т/г=235 (С13Н9С12 +·) ; элементный анализ: рассчитано: С: 57,05%, Н: 5,11%, Ν: 8,87%, 3: 5,08%; определено: С: 57,29%, Н: 4,96%, Ν: 8,29%, 3: 4,93%
9, путь А Спл: 171-173°С; спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άδ); эталон 2,50 м.д.): 1,32 (д, Д=7,0 Гц, ЗН) ; 2,59 (д, Д=4,9 Гц, ЗН); 2,71 (т, Д=7,6 Гц, 2Н); 2,97 (с, ЗН) ; 3,33 (т, Д=7,6 Гц, частично маскированный, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,44 (м, 1Н) ; 4,74 (м, 1Н) ; 7,31 (д, Э=8,5 Гц, 4Н) ; 7,35 (д, Э=8,5 Гц, 4Н) ; 7,44-7,52 (м, 2Н); 7,80 (с, 1Н) ; 7,83-7,91 (м, 2Н) ; 8,59 (д, Д=7,8 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=589 (МН+, пик молекулярного иона); элементный анализ: рассчитано: С: 57,05%, Н: 5,13%, Ν: 9,50%, 3: 5,44%; определено: С: 55,49%, Н: 5,50%, Ν: 9,14%, 3: 5,10%, Н2О=2,57%; оптическое вращение: а0=+25,4 (с=0,427, ДМСО)
- 24 019315
9, путь В Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ) ; эталон 2,50 м.д.): 1,32 (д, Д=7,1 Гц, ЗН) ; 2,59 (д, 8=4,6 Гц, ЗН) ; 2,71 (т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 2,97 (с, ЗН) ; 3,33 (т, Д=7,3 Гц, 2Н); 4,38 (с, 1Н) ; 4,44 (м, 1Н) ; 4,74 (м, 1Н); 7,30 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) ; 7,35 (д, Д=8, 6 Гц, 4Н) ; 7,45-7,53 (м, 2Н); 7,80 (с уширенный, 1Н); 7,827,92 (м, 2Н) : 8,57 (д, Д=7,3 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=589 (МН+, пик молекулярного иона); элементный анализ: рассчитано: С: 57,05%, Н: 5,13%, Ν: 9,50%, 8: 5,44%; определено: С: 56,83%, Н: 5,51%, Ν: 8,95%, 8: 4,99%, Н2О=0,57%; оптическое вращение: а0=+25,9 (с=0,415, ДМСО)
10 Ьпл: 220-222°С; спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ); эталон 2,50 м.д.): 0,90 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 1, 63-1,86 (м, 2Н) ; 2,71 (т, Д=6, 9 Гц, 2Н) ; 2,97 (с, ЗН) ; 3,31 (м маскированный, 2Н) ; 4,32 (м, 1Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,74 (квин, Д=6, 9 Гц, 1Н) ; 7,01 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,36 (д, Д=8,8 Гц, 4Н); 7,42 (с уширенный, 1Н); 7,45-7,56 (м, 2Н) ; 7,80 (с уширенный, 1Н) ; 7,88 (м, 1Н) ; 8,40 (д, Д=7,8 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР πι/ζ = 589 (МН+, пик молекулярного иона), т/г=235 (С13Н9С12 +') ; элементный анализ: рассчитано: С: 57,05%, Н: 5,13%, Ν: 9,50%, 8: 5,44%; определено: С: 56,59%, Н: 5,43%, Ν: 9,20%, 8: 4,93%, Н2О=0,56%; оптическое вращение: сх0=+17,4 (с=0,427, МеОН)
11 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ) эталон 2,50 м.д.): 0,88 (д, Д=6,4 Гц, ЗН) ; 0,90 (д, Д=6,4 Гц, ЗН) ; 1,50-1,73 (м, ЗН) ; 2,71 (м, 2Н) ; 2,97 (с, ЗН) ; 3,33 (м, 2Н) ; 4,37 (с, 1Н) ; 4,46 (м, 1Н) ; 4,74 (квин, Д=б, 9 Гц, 1Н) ; 6,97 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (д, Д=8,8 Гц, 4Н); 7,35 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,42 (с уширенный, 1Н); 7,45-7,55 (м, 2Н) ; 7,81 (с уширенный, 1Н) ; 7,90 (м, 1Н) ; 8,46 (д, Д=8,2 Гц, 1Н) ; масс- спектр: ИЭР т/г=617 (МН+, пик молекулярного иона); элементный анализ: рассчитано: С: 58,34%, Н: 5,55%, Ν: 9,07%, 8: 5,19%; определено: С: 58,74%, Н: 5,68%, Ν: 8,69%, 8: 4,77%; оптическое вращение: ао=+20,5 (с=0,401, ДМСО)
12 Ьпл: 197-199°С; спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ); эталон 2,50 м.д.): 0,91 (д, Д=6,8 Гц, ЗН) ; 0,93 (д, Д=6,8 Гц, ЗН) ; 2,10 (м, 1Н) ; 2,74 (т, Э=7,2 Гц, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН); 3,35 (т, Д=7,2 Гц, 2Н) ; 4,26 (т, Д=8,3 Гц, 1Н); 4,41 (с, 1Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 7,06 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,36 (д, Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,42 (дт, Д=9,3; 2,2 Гц, 1Н); 7,48 (с уширенный, 1Н) ; 7,67 (т, 0=2,2 Гц, 1Н) ; 7,7 6 (дт, Д=9,3; 2,2 Гц, 1Н) ; 8,38 (д, Д=8,3 Гц, 1Н) ; массспектр: ИЭР т/г=621 (МН+, пик молекулярного иона); элементный анализ: рассчитано: С: 56,04%, Н: 5,03%, Ν: 9,01%, 8: 5,16%; определено: С: 55,96%, Н: 4,67%, Ν: 9,07%, 8: 5,31%; оптическое вращение: а0=+12,1 (с=0,480, ДМСО)
- 25 019315
13 Спл: 212-214°С; спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-бб); эталон 2,50 м.д.): 2,73 (т, Д=7,6 Гц, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН) ; 3,36 (т, Д=7, 6 Гц, 2Н) ; 3,72 (м, 2Н) ; 4,41 (с, 1Н); 4,43 (м, 1Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 4,91 (м уширенный, 1Н) ; 7,10 (с уширенный, 1Н) ; 7,32 (д, Д=8,4 Гц, 4Н) ; 7,37 (д, Д=8,4 Гц, 4Н) ; 7,41-7,46 (м, 2Н) ; 7,68 (с уширенный, 1Н) ; 7,75 (д уширенный, Д=9,1 Гц, 1Н) ; 8,44 (д, Д=8,3 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=609 (МН+, пик молекулярного иона); элементный анализ: рассчитано: С: 53,21%, Н: 4,47%, Ν: 9,19%, 5: 5,26%; определено: С: 53,01%, Н: 4,43%, Ν: 9,09%, 5: 5,01%; оптическое вращение: а0=+29,5 (с=0,386, ДМСО)
14 Спл: 212-214°С; спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-бб); эталон 2,50 м.д.): 0,90 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 1,68 (м, 1Н) ; 1,81 (м, 1Н) ; 2,74 (т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН) ; 3,35 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,30 (м, 1Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 7,02 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,36 (д, Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,39-7,47 (м, 2Н) ; 7,68 (с уширенный, 1Н); 7,76 (д уширенный, Д=9,3 Гц, 1Н); 8,51 (д, Д=8,3 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=607 (МН+, пик молекулярного иона); элементный анализ: рассчитано: С: 55,36%, Н: 4,81%, Ν: 9,22%, 3: 5,28%; определено: С: 55,34%, Н: 4,86%, Ν: 9,21%, 3: 4,87%; оптическое вращение: а0=+19,7 (с=0,547, ДМСО)
Гпл: 216°С; спектр ЯМР Ή (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО06); эталон 2,50 м.д.): 2,60 (д, Д=4,б Гц, ЗН); 2,71 (т, Д=7,5 Гц, 2Н); 2,98 (с, ЗН); 3,34 (м маскированный, 2Н) ; 3,83 (д, Д=6,1 Гц, 2Н) ; 4,39 (с,
1Н); 4,74 (м, 1Н) ; 7,32 (д, Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,37 (д,
Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,45-7,56 (м, 2Н) ; 7,80 (с уширенный,
1Н); 7,82-7,90 (м, 2Н); 8,84 (т, Д=6,1 Гц, 1Н); массспектр : МЭР т/г=575 (МН+, пик молекулярного иона) ;
элементный анализ: рассчитано: С: 56,35%, Н: 4,90%, Ν: 9,73%, 5: 5,57%; определено: С: 56,72%, Н: 4,89%,
Ν: 9,65%, 5: 5,29%
Гпл: 196-198°С; спектр ЯМР 1 Ή (400 МГц; (δ, м.д.);
(ДМСО-бб) ; эталон 2, ,50 ι л. д. ) : 2,71 (т, Д=7,2 Гц, 2Н);
2,97 (с, ЗН); 3, 34 (м, 2Н) ; 3,82 (д, Д=5,9 Гц, 2Н);
4,37 (с, 1Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 7,02 (с уширенный, 1Н);
7,30 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,35 (д, Д=8,8 Гц, 4Н); 7,37
(с уширенный, 1Н) ; 7,45 -7,54 (м, 2Н) ; 7,79 (т, Д=1,8
Гц, 1Н); 7,86 (ДТ, . Д=7, < 3; 1,8 Гц, 1Н) ; 8,73 (т, Д=5, 9
Гц, 1Н); масс-спектр : ИЭР т/г=561 (МН+, пик
молекулярного иона) ; элементный анализ: рассчитано:
С: 55,62%, Н: 4,67% , Ν: 9,98%, 5: 5,71%, С1: 12,63%;
определено: С: 55,33%, Н: 4, 64%, Ν: 9,68%, 3: 5,78%,
С1: 13,08%, Н2О<0,10%
Спектр ЯМР Ή (400 МГц, • (δ, м.д. ) ; (ДМСО-36) эталон
2,50 м.д.): 1,38 (м маскированный, ЗН) ; 1,39 (с, 9Н) ;
2,71 (м, 2Н), • 2, 97 (с, ЗН) ; 3,34 (м частично
маскированный, 2Н) ; 4,35 (м, 1Н) ; 4,37 (с, 1Н) ; 4,74
(м, 1Н); 7,30 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) ; 7,34 (д, Д=8, 5 Гц,
4Н); 7,43-7,55 (м, 2Н); 7,79 (с уширенный, 1Н) ; 7,86
(м, 1Н); 8,72 (д, Д=7,3 Гц , [Н) ; масс-спектр : ИЭР
ш/г=632 (МН+, пик молекулярного иона); оптическое
вращение: а0=+3 ,6 (с =0,448, ДМСО)
- 26 019315
18 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ) ; эталон 2,50 м.д.): 1,39 (д, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 2,71 (м, 2Н) ; 2,97 (с, ЗН) ; 3,23-3,45 (м маскированный, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,39 (м, 1Н) ; 4,74 (м, 1Н) ; 7,30 (д, Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,35 (д, Д=8,3 Гц, 4Н) ; 7,44-7,56 (м, 2Н) ; 7,80 (с уширенный, 1Н) ; 7,86 (м, 1Н) ; 8,70 (д, Д=7,3 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ш/г=576 (МН+, пик молекулярного иона); элементный анализ: рассчитано: С: 56,25%, Н: 4,72%, Ν: 7,29%, 3: 5,56%; определено: С: 55,68%, Н: 4,99%, Ν: 6,89%, 3: 5,01%, Н2О=0,82%; оптическое вращение: ао=+10 (с=0,195, ДМСО)
19 Элементный анализ: рассчитано: С: 58,25%, Н; 5,38%, Ν: 6,79%, 3: 5,18%; определено: С: 57,38%, Н: 5,93%, Ν: 6,58%, 3: 4,74%, Н2О=1,49%; масс-спектр: ИЭР т/г=618 (МН)+, т/г=616 (М-Н), т/г=662 ( [М+НСО2Н-Н]', пик молекулярного иона)
20 Элементный анализ: рассчитано: С: 57,83%, Н: 5,46%, Ν: 6,32%, 3: 4,82%; определено: С: 57,65%, Н: 5,80%, Ν: 6,17%, 3: 4,68%; масс-спектр: ИЭР т/г = 664 (МН+) , т/г=662 (М-Н)’, т/г=708 ([М+НСО2Н-Н]”, пик молекулярного иона)
21 Оптическое вращение: а0=+8,6±0,6 (с=0,401, ДМСО): масс-спектр: ИЭР т/г = 650 (МН+) , т/г=648 (М-Н)’, τη/ζ = 694 ([М+НСО2Н-Н], пик молекулярного иона)
22 Спл: 183-185°С; элементный анализ: рассчитано: С: 55,54%, Н: 4,99%, Ν: 9,25%, 3: 5,30%; определено: С: 54,77%, Н: 5,04%, Ν: 8,99%, 3: 4,80%, Н20=0,98%; оптическое вращение: α0=+27,7 (с=0,406, ДМСО)
23 Оптическое вращение: ао=+8,1+0,7 (с=0,417, ДМСО): масс-спектр: ИЭР т/г = 603 (МН+) , т/г = 601 (М-Н)-, т/г = 647 ([М+НСО2Н-Н] ', пик молекулярного иона)
24 Элементный анализ: рассчитано: С: 59,44%, Н: 5,77%, Ν: 6,50%, 3: 4,96%, С1: 10,97%; определено: С: 59,27%, Н: 5,93%, Ν: 6,41%, 3: 4,67%, С1: 11,13%; масс-спектр: ИЭР т/г=646 (МН+)
25 Оптическое вращение: а0=+24,2±0, 7 (с=0,435, ДМСО): масс-спектр: ИЭР т/г = 594 (МН+) , т/г=592 (М-Н), т/г=1185 (2М-Н)
26 Спл: 150°С; элементный анализ: рассчитано: С: 55,36%, Н: 4,81%, Ν: 9,22%, 3: 5,28%; определено: С: 55,35%, Н: 5,02%, Ν: 8,82%, 3: 4,88%; оптическое вращение: а0=+29,2 (с=0,363, ДМСО)
27 Элементный анализ: рассчитано: С: 55,54%, Н: 4,99%, Ν: 9,25%, 3: 5,30%; определено: С: 55,43%, Н: 5,20%, Ν: 8,85%, 3: 4,88%; оптическое вращение: ао=+25,0 (с=0,447, ДМСО)
28 Спл: 186°С; элементный анализ: рассчитано: С: 55,36%, Н: 4,81%, Ν: 9,22%, 3: 5,28%; определено: С: 55,10%, Н: 5,09%, Ν: 8,98%, 3: 4,92%
29 Элементный анализ: рассчитано: С: 55,52%, Н: 4,48%, Ν: 7,47%, 3: 5,70%; определено: С: 54,98%, Н: 4,92%, Ν: 6,75%, 3: 5,08%, Н2О=1,97%; масс-спектр: ИЭР т/г=562 (МН+, пик молекулярного иона), т/г=1123 (2М- Н)
30 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-бб)): эталон 2,50 м.д.), в данном образце обнаружена смесь ротамеров 50-50: 1,30 (д, Д=7,2 Гц, 1,5Н); 1,31 (д, Э=7,2 Гц, 1,5Н); 2,61-2,69 (м, 1Н) ; 2,75 (т, Э=7,1 Гц, 1Н); 3,10 (с, 1,5Н); 3,12 (с, 1,5Н); 3,33 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,32 (с, 0,5Н); 4,33 (с, 0,5Н); 4,41 (м, 1Н); 4,70 (м, 1Н); 7,10 (с уширенный, 1Н) ; 7,29-7,37 (м, 9Н) ; 7,46 (м, 1Н) ; 7,58 (м, 1Н) ; 7,68 (м, 1Н) ; 8,42 (дд, Д=7,4; 2,2 Гц, 0,5Н); 8,47 (дд, Д=7,4; 2,2 Гц, 0,5Н); масс-спектр: ИЭР т/г=593 [М+Н]+, т/г=591 [М-Н]'; оптическое вращение: а0=+31,3 (с=0,5716, ДМСО)
- 27 019315
31 Спектр ЯМР гН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ) ) : представляет собой смесь ротамеров 50-50: 1,29 (дд, Э=6,7 Гц, ЗН) ; 2,59-2,71 (м, 4Н) ; 2,77 (т, Э=7,0 Гц, 1Н) ; 3,10 (с, 1,5Н); 3,12 (с, 1,5Н); 3,33 (м, 2Н) ; 4,32 (с, 0,5Н); 4,33 (с, 0,5Н); 4,42 (м, 1Н) ; 4,70 (м, 1Н) ; 7,23-7,36 (м, 9Н) ; 7,58 (м, 1Н) ; 7,68 (м, 1Н); 7,92 (м, 1Н) 8,42-8,53 (м, 1Н); масс-спектр: ИЭР ш/г=607 [М+Н]+, τη/ζ=605 [М-Н]”; оптическое вращение: сф=+25,8 (с=0,562, ДМСО)
32 Спектр ЯМР ХН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ) ) : 1,32 (д, Э=7,1 Гц, ЗН); 2,71 (Э=7,1 Гц, 2Н); 2,97 (с, ЗН) ; 3,33 (частично маскированный, 2Н); 4,41 (м, 2Н); 4,71 (м, 1Н) ; 7,09 (с уширенный, 1Н) ; 7,27-7,34 (м, 5Н) ; 7,36 (д, Э=8,5 Гц, 4Н); 7,44 (с уширенный, 1Н); 7,48 (ддд, Э=8, 9; 4,5; 2,8 Гц, 1Н) ; 7,59 (дд, Э=6,4; 2,8 Гц, 1Н) ; 8,32 (дд, Э=7,4; 3,8 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ιη/ζ=593 [М+Н]+, т/г=591 [М-Н]; оптическое вращение: ао=+18,0 (с=0,549, ДМСО)
33 Спектр ЯМР 2Н (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ) ) : 0,89 (т, Э=7,4 Гц, ЗН) ; 1,65 (м, 1Н) ; 1,80 (м, 1Н) ; 2,71 (м, 2Н) ; 2,97 (с, ЗН) ; 3,32 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,35 (м, 1Н) ; 4,40 (с, 1Н) ; 4,72 (м, 1Н) ; 7,11 (с уширенный, 1Н) ; 7,24-7,34 (м, 5Н) ; 7,35-7,40 (д, Э=8,5 Гц, 4Н); 7,43-7,52 (м, 2Н); 7,57 (дд, Э=6,3; 3,0 Гц, 1Н) ; 8,24 (дд, Э=6,3; 2,6 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г = 607 [М+Н]+, т/г = 605 [М-Н]; оптическое вращение: а0=+16,8 (с=0,578, ДМСО)
34 Спектр ЯМР !Н (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-йб) ) : 0,89 (д, Э=6,8 Гц, ЗН) ; 0,93 (д, Э=6,8 Гц, ЗН) ; 2,06 (м, 1Н) ; 2,71 (т, Э=7,6 Гц, 2Н) ; 2,96 (с, ЗН) ; 3,32 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,33 (дд, Э=8,8; 6,7 Гц, 1Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,72 (м, 1Н) ; 7,12 (с уширенный, 1Н); 7,30-7,33 (м, 5Н); 7,36 (д, Э=8,5 Гц, 4Н); 7,457,52 (м, 2Н); 7,54 (дд, Э=6,3; 2,7 Гц, 1Н); 8,14 (дд, Э=8,7; 3,7 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=621 [М+Н]+, т/г=619 [М-Н]”; оптическое вращение: а0=+17,7 (с=0,499, ДМСО)
35 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ^ м.д.); (ДМСО-бб) ) : 1,29 (д, Э=7,1 Гц, ЗН) ; 2,62 (д, Э=4,7 Гц, ЗН) ; 2,71 (т, Э=7,5 Гц, 2Н) ; 2,97 (с, ЗН); 3,32 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,40 (с, 1Н) ; 4,43 (м, 1Н) ; 4,71 (м, 1Н) ; 7,30-7,34 (м, 5Н) ; 7,36 (д, Э=8,5 Гц, 4Н) ; 7,48 (ддд, Э=8,9; 4,4; 2,9 Гц, 1Н) ; 7,57 (дд, Э=6,3; 2,9 Гц, 1Н); 7,93 (кв, Э=4,7 Гц, 1Н); 8,38 (дд, Э=7,2; 3,3 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=607 [М+Н]+, т/г=605 [М-Н]”; оптическое вращение: а0=+11,8 (с=0,568, ДМСО)
36 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-66)): представляет собой смесь ротамеров 50-50: 0,91 (м, ЗН) ; 1,71 (м, 1Н) ; 1,81 (м, 1Н) ; 2, 65-2,80 (м, 2Н) ; 3,11 (с, 1,5Н); 3,13 (с, 1,5Н); 3,34 (м, 2Н) ; 4,254,38 (м, 2Н) ; 4,72 (м, 1Н) ; 7,02 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (м, 8Н); 7,43-7,49 (м, 2Н) ; 7,96-8,10 (м, 2Н) ; 8,49 (дд, Д=8,1 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=607 [М+Н]+, т/г=605 [М-Н]”; оптическое вращение: а0=+22,4 (с=0,588, ДМСО)
- 28 019315
37 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-дб)): 2,36 (с, ЗН) ; 2,70 (т, Д=7,5 Гц, 2Н) ; 2,96 (с, ЗН) ; 3,313,35 (м, 2Н) ; 3,80 (д, Д=6,0 Гц, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,70 (м, 1Н) ; 7,02 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (м, 5Н) ; 7,36 (м, 5Н); 7,58 (с уширенный, 1Н); 7,68 (с уширенный, 1Н) ; 8,66 (т, Д=6,0 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ш/г=575 [М+Н]+, т/г=573 [М-Н]'
38 Спектр ЯМР ХН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-дб)): 1,33 (д, Д=7,4 Гц, ЗН) ; 2,36 (с, ЗН) ; 2,70 (м, 2Н) ; 2,96 (с, ЗН) ; 3,31-3,36 (м, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,41 (м, 1Н) ; 4,71 (м, 1Н); 6,98 (с уширенный, 1Н); 7,28-7,40 (м, ЮН); 7,59 (с уширенный, 1Н) ; 7,71 (с уширенный, 1Н) ; 8,42 (д, Д=7,4 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=589 [М+Н]+, ш/г=587 [М-Н]'; оптическое вращение: а0=+26,4 (с=0,503, ДМСО)
39 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; м.д.); (ДМСО-дб) ) : 0,90 (т, Д=7,4 Гц, ЗН) ; 1,68 (м, 1Н) ; 1,81 (м, 1Н) ; 2,36 (с, ЗН) ; 2,71 (м, 2Н) ; 2,96 (с, ЗН) ; 3,31-3,34 (м, 2Н); 4,32 (тд, Д=8,3; 5,2 Гц, 1Н); 4,38 (с, 1Н); 4,71 (м, 1Н) ; 7,00 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (м, 5Н) ; 7,35 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) ; 7,40 (с уширенный, 1Н) ; 7,59 (с уширенный, 1Н) ; 7,73 (с уширенный, 1Н) ; 8,31 (д, Э=8,3 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=603 [М+Н]+, т/г=601 [М-Н]'; оптическое вращение: ао=+20,4 (с=0,529, ДМСО)
40 Спектр ЯМР гН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-дб)): 0,91 (д, Д=6, 9 Гц, ЗН) ; 0,93 (д, Д=6,9 Гц, ЗН) ; 2,09 (м, 1Н) ; 2,37 (с, ЗН) ; 2,71 (м, 2Н) ; 2,96 (с, ЗН) ; 3,313,35 (м, 2Н) ; 4,27 (т, Д=8,4 Гц, 1Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,71 (м, 1Н) ; 7,06 (с уширенный, 1Н) ; 7,27-7,33 (м, 5Н) ; 7,35 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) ; 7,47 (с уширенный, 1Н) ; 7,58 (с уширенный, 1Н) ; 7,72 (с уширенный, 1Н) ; 8,17 (д, Д=8,4 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=617 [М+Н]+, т/г=615 [М-Н]'; оптическое вращение: а0=+19,1 (с=0,483, ДМСО)
41 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-дб)): 1,31 (д, Д=7,4 Гц, ЗН); 2,36 (с, ЗН) ; 2,59 (д, Д=4, 6 Гц, ЗН); 2,70 (м, 2Н); 2,96 (с, ЗН) ; 3,33 (м, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,43 (м, 1Н) ; 4,70 (м, 1Н) ; 7,31 (м, 5Н) ; 7,35 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) ; 7,59 (с, 1Н) ; 7,73 (с, 1Н) ; 7,83 (кв, Д=4,6 Гц, 1Н) ; 8,49 (д, Д=7,4 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=603 [М+Н]+, т/г=601 [М-Н]'; оптическое вращение: а0=+27,4 (с=0,507, ДМСО)
42 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-дб)): 2,37 (с, ЗН) ; 2,70 (т, Д=7,5 Гц, 2Н) ; 2,96 (с, ЗН) ; 3,33 (м, 2Н) ; 3, 67-3,75 (м, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,43 (м, 1Н) ; 4,71 (м, 1Н) ; 4,90 (т, Д=5,9 Гц, 1Н) ; 7,09 (с уширенный, 1Н); 7,29-7,32 (м, 5Н); 7,36 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) ; 7,39 (с уширенный, 1Н) ; 7,60 (с, 1Н) ; 7,72 (с, 1Н); 8,21 (д, Д=8,0 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=605 [М+Н]+, ш/г=603 [М-Н]'; оптическое вращение а0=+23,1 (с=0,521, ДМСО)
43 Спектр ЯМР ΣΗ (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-дб)): 1,33 (д, Д=7,4 Гц, ЗН) ; 2,74 (т, Д=7,5 Гц, 2Н) ; 3,01 (с, ЗН) ; 3,31-3,37 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,36- 4,44 (м, 2Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 6,98 (с уширенный, 1Н) ; 7,32 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) ; 7,34 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) ; 7,40 (с уширенный, 1Н) ; 7,61 (т, Э=2,0 Гц, 1Н) ; 7,77 (т, Д=2,0 Гц, 1Н); 7,98 (т, Д=2,0 Гц, 1Н); 8,65 (д, Д=7,4 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=611 [М+Н]+, т/г=609 [МН]'; оптическое вращение: а0=+27,2 (с=0,569, ДМСО)
- 29 019315
Спектр ЯМР гН (4 00 МГц; (δ, м.д. ); (ДМСО-С16) ) : 0,90
(т, Д=7,4 Гц, ЗН) ; 1,69 (м, 1Н) ; 1,81 (м, 1Н) ; 2 , 75
(т, Д=7, 3 Гц, , 2Н); 3,00 (с, ЗН) ; 3,31-3,36 (м
частично маскированный, 2Н) ; 4,30 (м, 1Н) ; 4,41 (с,
1Н); 4,74 (м, 1Н); 7,00 (с уширенный, 1Н); 7,31 (д.
Д=8,5 Гц, , 4Н) ; 7,34 (д, Д=8,5 Гц, 4Н); 7,43 (с
уширенный , 1Н) ; 7,61 (т, Д=2,0 Гц, 1Н); 7,77 (т,
Д=2,0 Гц, 1Н) ; 8,00 (т, Д=2,0 Гц, 1Н) ; 8,55 (д, Д= 8,2
Гц, 1Н); масс-ι спектр: ИЭР т/г-625 [М+Н]+, т/г=623 [М-
Н] ; оптическое вращение: а0=+22,5 (с=0, 498, ДМСО)
Спектр ЯМР ТН (4 00 МГц; (δ, м.д . ); (ДМСО-йб)): 0,90
(Да Д=6, 6 Гц, ЗН) ; 0,92 (Да ^6, б Гц, ЗН) ; 2,11 (м,
1Н) ; • 2, 74 (м, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН) ; 3, 33 (м, 2Н); 4,28
(м, 1Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,75 (м, 1Н) ; 7,05 (с
уширенный, . 1Н); 7,31 (д , Э=8,5 Гц, 4Н) ; 7,35 (д,
Д=8, 5 Гц, 4Н); 7,48 (с уширенный, 1Н) ; 7, 61 (т, Д=1,9
Гц, 1Н) ; 7,76 (т, Д=1,9 Гц, 1Н); 7,99 (т, Д=1,9 Гц,
ΙΗ); 8,44 (д, Д=8,6 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ιώ/ζ = 639 [М+Н]+, т/г=637 [М-Н]; оптическое вращение: а0=+22,3 (с=0,558, ДМСО)
Спектр ЯМР ТН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άβ) ) :1,32 (д, Д=7,1 Гц, ЗН) ; 2,59 (д, Д=4,7 Гц, ЗН) ; 2,73(т,
Д=7,1 Гц, 2Н) ; 3,01 (с, ЗН) ; 3,33 (м, 2Н) ; 4,37-4,46 (м, 2Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 7,32 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) ;7,34 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) ; 7,62 (т, Д=1,9 Гц, 1Н) ; 7,77(т,
Д=1,9 Гц, 1Н) ; 7,85 (кв, Д=4,7 Гц, 1Н) ; 8,00(т,
Д=1,9 Гц, 1Н) ; 8,71 (д, Д=7,5 Гц, 1Н) ; масс-спектр:
ИЭР τη/ζ=625 [М+Н]+, τη/ζ=623 [М-Н]~; оптическое вращение: а0=+28,1 (с=0,557, ДМСО)
Спектр ЯМР гН (4 00 МГц; м.д.); (ДМСО-Д6) ) :2,73 (т, Д=7,1 Гц, 2Н); 3,01 (с, ЗН) ; 3,34 (т, Д=7,1Гц,
2Н); 3, 65-3,76 (м, 2Н) ; 4,39-4,46 (м, 2Н) ; 4,74(м,
1Н) ; 4,89 (т, Д=5,9 Гц, 1Н) ; 7,09 (с уширенный, 1Н) ; 7,32 (д, Д=8,б Гц, 4Н) ; 7,35 (д, Д=8, 6 Гц, 4Н) ; 7,41 (с уширенный, 1Н) ; 7,62 (т, Д=1,9 Гц, 1Н) ; 7,77(т,
Д=1,9 Гц, 1Н); 7,99 (т, Д=1,9 Гц, 1Н); 8,47 (д, Д=8,0
Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=627 [М+Н]+, т/г=625 [ΜΗ]; оптическое вращение: а0=+24,4 (с=0,534, ДМСО)
Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (£ц м.д.); (ДМСО-άδ) ) :1,33 (д, Д=7,2 Гц, ЗН) ; 2,74 (т, Д=7,1 Гц, 2Н) ; 3,00(с,
ЗН) ; 3,33 (т, Д=7,1 Гц, 2Н) ; 4,35-4,44 (м, 2Н) ;4,72 (м, 1Н) ; 6,97 (с уширенный, 1Н) ; 7,32 (д, Д=8,5 Гц,
4Н) ; 7,34 (д, Д=8,5 Гц, 4Н) ; 7,40 (с уширенный, 1Н) ; 7,74 (т, Д=1,8 Гц, 1Н) ; 7,80 (т, Д=1,8 Гц, 1Н) ; 8,12 (т, Д=1,8 Гц, 1Н) ; 8,65 (д, Д=7,5 Гц, 1Н) ; массспектр : ИЭР ш/г=655 [М+Н]+, т/г=653 [М-Н]; оптическое вращение: а0=+27,7 (с=0,582б, ДМСО)
Спектр ЯМР ТН (400 МГц; (δ, м.д. ); (ДМСО-Д6)): 0,90
(т, Д=7,6 Гц, ЗН) ; 1, 68 (м, 1Н) ; 1,82 (м, 1Н); 2,74
(Та Д=7,3 ГЦ, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН) ; 3,33 (т, Д=7,3 Гц,
2Н) ; 4,30 (м, 1Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,74 (м, 1Н); 7,00
(с уширенный, 1Н) ; 7,31 (Да Д=8, 6 Гц, 4Н) ; 7,34 (д,
Д=8 , 6 Гц, 4Н) ; 7,43 (с уширенный, 1Н) ; 7,74 (т, Д=1,2
Гц, 1Н) ; 7,81 (т, >. 1=1,2 Гц, 1Н) ; 8,14 (т, Д=1,2 Гц,
1Н) ; 8,55 (д, Д=8,2 Гц, 1Н) ; масс -спектр: ИЭР т/г=667
[М+Н]+, т/г=665 [М-Н] ; оптическое вращение: а0=+21,3 (с=0,559, ДМСО)
- 30 019315
50 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-бб)): 0,92 (т, 6=6,8 Гц, 6Н) ; 2,10 (м, 1Н) ; 2,75 (т, 6=7,1 Гц, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН) ; 3,32 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,27 (т, 6=8,2 Гц, 1Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,74 (м, 1Н) ; 7,05 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (д, 6=8,6 Гц, 4Н) ; 7,34 (д, 6=8,6 Гц, 4Н) ; 7,48 (с уширенный, 1Н) ; 7,74 (т, 6=1,2 Гц, 1Н) ; 7,80 (т, 6=1,2 Гц, 1Н) ; 8,13 (т, 6=1,2 Гц, 1Н) ; 8,45 (д, 6=8,2 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР τη/ζ = 681 [М+Н]+, ιη/ζ = 679 [М-Н]’: оптическое вращение: а0=+22,3 (с=0,522, ДМСО)
51 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-бб)): 1,32 (д, 6=7,3 Гц, ЗН) ; 2,59 (д, 6=4,9 Гц, ЗН) ; 2,74 (т, 6=7,1 Гц, 2Н); 3,00 (с, ЗН); 3,33 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,37-4,46 (м, 2Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 7,31 (д, 6=8,7 Гц, 4Н) ; 7,34 (д, 6=8,7 Гц, 4Н) ; 7,75 (т, 6=1,0 Гц, 1Н) ; 7,80 (т, 6=1,0 Гц, 1Н) ; 7,85 (кв, 6=4,9 Гц, 1Н); 8,14 (т, 6=1,0 Гц, 1Н); 8,72 (д, 6=7,7 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=667 [М+Н]+, ш/г=665 [М- Н]'; оптическое вращение: а0=+27,6 (с=0,504, ДМСО)
52 Спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ^ м.д.); (ДМСО-бб) ) : 2,74 (т, 6=7,2 Гц, 2Н) ; 3,01 (с, ЗН) ; 3,33 (т, 6=7,2 Гц, 2Н) ; 3,71 (м, 2Н) ; 4,41-4,47 (м, 2Н) ; 4,74 (м, 1Н) ; 4,89 (т, 6=6,1 Гц, 1Н); 7,09 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (д, 6=8,6 Гц, 4Н) ; 7,35 (д, 6=8,6 Гц, 4Н) ; 7,41 (с уширенный, 1Н) ; 7,74 (т, 6=1,3 Гц, 1Н) ; 7,80 (т, 6=1,3 Гц, 1Н); 8,13 (т, 6=1,3 Гц, 1Н); 8,48 (д, 6=8,2 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ιη/ζ=669 [М+Н]+, ιη/ζ = 667 [М- Н]'; оптическое вращение: а0=+23,3 (с=0,553, ДМСО)
53 Спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άδ) ) : 2,76 (т, 6=7,3 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,35 (м, 2Н) ; 3,84 (д, 6=5,9 Гц, 2Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,80 (м, 1Н) ; 7,06 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (д, 6=8,6 Гц, 4Н) ; 7,33 (д, 6=8,6 Гц, 4Н); 7,43 (с уширенный, 1Н); 7,86 (с уширенный, 1Н); 8,08 (с уширенный, 1Н); 8,22 (с уширенный, 1Н) ; 9,04 (т, 6=5, 9 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ш/г=629 [М+Н]+, ш/г=627 [М-Н]’
54 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ^ м.д.); (ДМСО-бб) ) : 1,35 (д, 6=7,3 Гц, ЗН) ; 2,76 (т, 6=7,2 Гц, 2Н) ; 3,02 (с, ЗН) ; 3,34 (т, 6=7,2 Гц, 2Н) ; 4,33-4,50 (м, 2Н) ; 4,81 (м, 1Н) ; 6,99 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (д, 6=8,7 Гц, 4Н) ; 7,33 (д, 6=8,7 Гц, 4Н) ; 7,43 (с уширенный, 1Н) ; 7,86 (с уширенный, 1Н) ; 8,09 (с уширенный, 1Н); 8,28 (с уширенный, 1Н) ; 8,83 (д, 6=7,7 Гц, 1Н) ; масс- спектр: ИЭР ш/г=643 [М+Н]+, т/г=641 [М-Н]’; оптическое вращение: а0=+22,5 (с=0,516, ДМСО)
55 Спектр ЯМР ΪΗ (4 00 МГц; (δ^ м.д.); (ДМСО-бб) ) : 0,91 (т, 6=7,3 Гц, ЗН) ; 1,71 (м, 1Н) ; 1,84 (м, 1Н) ; 2,77 (т, 6=7,1 Гц, 2Н) ; 3,02 (с, ЗН) ; 3,34 (т, 6=7,1 Гц, 2Н) ; 4,34 (м, 1Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,81 (м, 1Н) ; 7,02 (с уширенный, 1Н) ; 7,28-7,34 (м, 8Н) ; 7,46 (с уширенный, 1Н); 7,86 (с уширенный, 1Н); 8,10 (с уширенный, 1Н); 8,30 (с уширенный, 1Н); 8,74 (д, 6=8,3 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=657 [М+Н]+, ιη/ζ = 655 [М-Н]’; оптическое вращение: а0=+18,3 (с=0,529, ДМСО)
- 31 019315
56 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-с16) ) : 0,92 (т, Д=6,8 Гц, ЗН); 0,95 (т, Д=б,8 Гц, ЗН) ; 2,12 (м, 1Н); 2,77 (т, Д=7,1 Гц, 2Н) ; 3,02 (с, ЗН) ; 3,33 (т, Д=7,1 Гц, 2Н) ; 4,31 (м, 1Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,81 (м, 1Н) ; 7,07 (с уширенный, 1Н) ; 7,25-7,36 (м, 8Н); 7,52 (с уширенный, 1Н) ; 7,8 6 (с уширенный, 1Н) ; 8,10 (с уширенный, 1Н); 8,28 (с уширенный, 1Н); 8,66 (д, Д=8,5 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=671 [М+Н]+, ш/г=669 [М-Н]'; оптическое вращение: а0=+17,6 (с=0,548, ДМСО)
57 Спектр ЯМР 7Н (4 00 МГц; Υ м.д.); (ДМСО-άδ) ) : 1,34 (д, Д=7,3 Гц, ЗН); 2,60 (д, Д=4,6 Гц, ЗН) ; 2,77 (т, Д=7,2 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,34 (т, Д=7,2 Гц, 2Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,46 (м, 1Н) ; 4,81 (м, 1Н) ; 7,26-7,37 (м, 8Н) ; 7,83-7, 92 (м, 2Н) ; 8,10 (с уширенный, 1Н) ; 8,29 (с уширенный, 1Н) ; 8,89 (д, Д=7, 6 Гц, 1Н); масс- спектр: ИЭР т/г=657 [М+Н]+, т/г=655 [М-Н]; оптическое вращение: а0=+22,1 (с=0,523, ДМСО)
58 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-Д6)): 2,77 (т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,34 (т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 3, 63-3,86 (м, 2Н) ; 4,42 (с, 1Н) ; 4,47 (м, 1Н) ; 4,82 (м, 1Н); 4,91 (т, Д=6,0 Гц, 1Н); 7,11 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (д, Э=8,6 Гц, 4Н) ; 7,34 (д, Д=8,6 Гц, 4Н); 7,44 (с уширенный, 1Н); 7,87 (с уширенный, 1Н); 8,10 (с уширенный, 1Н); 8,29 (с уширенный, 1Н) ; 8,68 (д, Д=8,0 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=659 [М+Н]+, т/г=657 [М-Н]”; оптическое вращение: а0=+19,5 (с=0,546, ДМСО)
59 Спектр ЯМР 7Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-йб) ) : 1,34 (д, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 2,74 (т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,36 (т, Д=7,3 Гц, 2Н); 4,36-4,46 (м, 2Н); 4,75 (м, 1Н) ; 7,00 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,34 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7,42 (с уширенный, 1Н) ; 8,02 (с уширенный, 1Н) ; 8,09 (с уширенный, 1Н) ; 8,36 (с уширенный, 1Н) ; 8,75 (д, Д=7,5 Гц, 1Н) ; масс- спектр: ИЭР ιη/ζ = 600 [М+Н]+, πι/ζ = 598 [М-Н]”; оптическое вращение: а0=+28,9 (с=0,568, ДМСО)
60 Спектр ЯМР ТН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άδ) ) : 0,91 (т, Д=7,6 Гц, ЗН) ; 1,69 (м, 1Н) ; 1,80 (м, 1Н) ; 2,75 (т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,35 (т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 4,32 (м, 1Н) ; 4,40 (с, 1Н) ; 4,75 (м, 1Н) ; 7,02 (с уширенный, 1Н) ; 7,26-7,37 (м, 8Н) ; 7,45 (с уширенный, 1Н); 8,03 (с уширенный, 1Н); 8,10 (с уширенный, 1Н); 8,39 (с уширенный, 1Н); 8,64 (д, Д=7,9 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР ш/г=614 [М+Н]+, гп/г=612 [М-Н]”; оптическое вращение: а0=+24,4 (с=0,516, ДМСО)
61 Спектр ЯМР 3Н (400 МГц; Υ м.д.); (ДМСО-66) ) : 0, 92 (д, Д=б,8 Гц, ЗН) ; 0,94 (д, Д=6, 8 Гц, ЗН) ; 2,11 (м, 1Н) ; 2,75 (т, Д=7,1 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,35 (т, Э=7,1 Гц, 2Н) ; 4,30 (м, 1Н) ; 4,40 (с, 1Н) ; 4,75 (м, 1Н) ; 7,07 (с уширенный, 1Н) ; 7,28-7,35 (м, 8Н); 7,50 (с уширенный, 1Н) ; 8,02 (с уширенный, 1Н) ; 8,08 (с уширенный, 1Н); 8,40 (с уширенный, 1Н); 8,52 (д, Д=8,8 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=628 [М+Н]+, т/г=626 [М-Н]”; оптическое вращение: а0=+25,2 (с=0,562, ДМСО)
- 32 019315
62 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άδ) ) : 1,33 (д, 07,3 Гц, ЗН) ; 2,59 (д, 04,6 Гц, ЗН) ; 2,75 (т, 07,1 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,35 (т, 07,1 Гц, 2Н) ; 4,40 (с, 1Н) ; 4,43 (м, 1Н) ; 4,74 (м, 1Н) ; 7,24-7,39 (м, 8Н) ; 7,88 (кв, 04,6 Гц, 1Н) ; 8,03 (с уширенный, 1Н) ; 8,10 (с уширенный, 1Н) ; 8,37 (с уширенный, 1Н) ; 8,81 (д, 07,6 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ш/г=614 [М+Н]+, ιη/ζ=612 [М-Н]'; оптическое вращение: а0=+28,1 (с=0,578, ДМСО)
63 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-йб) ) : 2,75 (т, 07,3 Гц, 2Н) ; 3,03 (с, ЗН) ; 3,36 (м, 2Н) ; 3,73 (м, 2Н) ; 4,41 (с, 1Н) ; 4,44 (м, 1Н) ; 4,75 (м, 1Н) ; 4,91 (т, 05,9 Гц, 1Н) ; 7,11 (с уширенный, 1Н) ; 7,31 (д, 08,8 Гц, 4Н) ; 7,35 (д, 08,8 Гц, 4Н) ; 7,43 (с уширенный, 1Н); 8,03 (с уширенный, 1Н); 8,09 (с уширенный, 1Н); 8,38 (с уширенный, 1Н); 8,60 (д, 08,1 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г = 616 [М+Н]+, т/г=614 [М-Н]’; оптическое вращение: а0=+24,4 (с=0,528, ДМСО)
64 Спектр ЯМР 1Н (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άδ) ) : 1,37 (д, 07,5 Гц, ЗН) ; 3,00 (с уширенный, ЗН) ; 2,50-3,60 (м сильно растянутый, 4Н) ; 4,39 (м, 2Н) ; 4,80 (м растянутый, 1Н); 7,32-7,46 (м, 9Н); 7,48-7,60 (м, 2Н) ; 8,63 (д уширенный, 07,0 Гц, 1Н) ; 12,70 (м растянутый, 1Н); масс-спектр: ИЭР ш/г=594 [М+Н]+, ιη/ζ=592 [М-Н]’; оптическое вращение: ао=+20,7 (с=0,32б, ДМСО)
65 Спектр ЯМР ХН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-йб)): 1,40 (д, 07,3 Гц, ЗН) ; 2,38 (с, ЗН) ; 3,00 (с уширенный, ЗН) ; 2,70-4,30 (м сильно растянутый, 5Н) ; 4,41 (м, 1Н); 4,83 (м растянутый, 1Н) ; 7,33 (с уширенный, 1Н) ; 7,33-7,47 (м, 8Н) ; 7,61 (с уширенный, 1Н) ; 7,7 4 (с уширенный, 1Н) ; 8,71 (д, 07,5 Гц, 1Н) ; 12,61 (м растянутый, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=590 [М+Н]+, т/г=588 [М-Н]’; оптическое вращение: а0=+13 (с=0,313, ДМСО)
66 Спектр ЯМР ХН (500 МГц; (δ^ м.д.); (ДМСО-06) ) : 1,40 (д, 07,3 Гц, ЗН) ; 2,70-4,30 (м сильно растянутый, 5Н) ; 3,04 (с уширенный, ЗН) ; 4,42 (м, 1Н) ; 4,85 (м растянутый, 1Н) ; 7,38 (м, 8Н) ; 7,66 (с уширенный, 1Н) ; 7,7 9 (с уширенный, 1Н) ; 7,99 (с уширенный, 1Н) ; 8,89 (д, 07,4 Гц, 1Н) ; 12,67 (м растянутый, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=610 [М+Н]+, т/г=608 [М-Н]’; оптическое вращение: а0=+15,8 (с=0,310, ДМСО)
67 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМС0-С16) ) : 1,40 (д, 07,3 Гц, ЗН) ; 2,70-4,30 (м сильно растянутый, 5Н) ; 3,03 (с уширенный, 1Н) ; 4,41 (м, 1Н) ; 4,84 (м растянутый, 1Н) ; 7,23 (м, 8Н) ; 7,78 (с уширенный, 1Н) ; 7,82 (с уширенный, 1Н) ; 8,12 (с уширенный, 1Н) ; 8,90 (д, 07,3 Гц, 1Н) ; 12,65 (м растянутый, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ш/г=654 [М+Н]+, т/г=652 [М-Н]’; оптическое вращение: ао=+20,9 (с=0,5236, ДМСО)
68 Спектр ЯМР ΣΗ (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άδ) ) : 1,42 (д, 07,3 Гц, ЗН) ; 2,70-4,30 (м сильно растянутый, 5Н) ; 3,05 (с уширенный, ЗН) ; 4,45 (м, 1Н) ; 4,93 (м растянутый, 1Н) ; 7,37 (м, 8Н) ; 7,91 (с уширенный, 1Н) ; 8,12 (с уширенный, 1Н) ; 8,29 (с уширенный, 1Н) ; 9,06 (д, 07,3 Гц, 1Н) ; 12,70 (м растянутый, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ηη/ζ=644 [М+Н]+, т/г=642 [М-Н]'; оптическое вращение: сх0=+14,3 (с=0,349, ДМСО)
- 33 019315
69 Спектр ЯМР ТН (500 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-йб) ) : 1,41 (д, Э=7,3 Гц, ЗН); 2,70-4,30 (м сильно растянутый, 5Н) ; 3,05 (с уширенный, ЗН) ; 4,43 (м, 1Н) ; 4,83 (м растянутый, 1Н) ; 7,37 (м, 8Н) ; 8,05 (с уширенный, 1Н) ; 8,12 (с уширенный, 1Н) ; 8,36 (с уширенный, 1Н) ; 8,97 (д, Э=7,2 Гц, 1Н) ; 12,72 (м растянутый, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР τη/ζ = 601 [М+Н]+, γπ/ζ=599 [М-Н]; оптическое вращение: а0=+8 (с=0,22б, ДМСО)
70 Спектр ЯМР ТН (4 00 МГц; м.д.); (ДМСО-Д6) ) : 1,33 (д, Д=7,1 Гц, ЗН) ; 2,73 (м, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН) ; 3,35 (м, 2Н) ; 4,38 (с, 1Н) ; 4,41 (м, 1Н) ; 4,72 (м, 1Н) ; 6,98 (с уширенный, 1Н) ; 7,30 (д, Э=8,6 Гц, 4Н); 7,39 (с уширенный, 1Н) ; 7,42 (м частично маскированный, 1Н) ; 7,45 (д, Э=8,6 Гц, 4Н) ; 7,67 (т, Д=1,8 Гц, 1Н) ; 7,74 (дт, Э=9,2; 1,8 Гц, 1Н) ; 8,60 (д, Э=7,5 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР ш/г=681 [М+Н]+, т/г=679 [М-Н]; оптическое вращение: а0=+21,4 (с=0,352, ДМСО)
71 Спектр ЯМР ТН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-άδ) ) : 1,33 (д, Э=7,1 Гц, ЗН) ; 2,81 (т, Э=7,6 Гц, 2Н) ; 3,01 (с, ЗН); 3,41 (т, Д=7,6 Гц, 2Н) ; 4,41 (м, 1Н) ; 4,66 (с, 1Н) ; 4,77 (м, 1Н) ; 6,98 (с уширенный, 1Н) ; 7,39 (с уширенный, 1Н) ; 7,4 3 (дт, Э=9,5; 2,0 Гц, 1Н) ; 7,61 (д, Э=8,7 Гц, 4Н) ; 7,64 (д, Ц=8,7 Гц, 4Н) ; 7,69 (т, Э=2,0 Гц, 1Н); 7,75 (дт, Э=9,5; 2,0 Гц, 1Н); 8,61 (д, Э=7,6 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=661 [М+Н]+, γπ/ζ = 65 9 [М-Н]-; оптическое вращение: а0=+21,8 (с=0,361, ДМСО)
72 Спектр ЯМР ТН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-Д6) ) : 1,34 (д, Э=7,3 Гц, ЗН) ; 2,79 (т, Э=7,5 Гц, 2Н) ; 3,01 (с, ЗН) ; 3,39 (м, 2Н) ; 4,41 (м, 1Н) ; 4,65 (с, 1Н) ; 4,76 (м, 1Н) ; 6,98 (с уширенный, 1Н) ; 7,40 (с уширенный, 1Н) ; 7,42 (дт, Э=9,6; 1,9 Гц, 1Н) ; 7,58 (д, Э=8,6 Гц, 4Н) ; 7,68 (т, Э=1,9 Гц, 1Н) ; 7,74 (м, 5Н) ; 8,60 (д, Э=7,6 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ιη/ζ=575 [М+Н]+, ιη/ζ=573 [М-Н]’: оптическое вращение: а0=+16 (с=0,289, ДМСО)
73 Спектр ЯМР гН (4 00 МГц; (δ^ м.д.); (ДМСО-Д6) ) : 1,33 (д, Э=7,3 Гц, ЗН) ; 2,67 (т, σ=7,2 Гц, 2Н) ; 2,99 (с, ЗН) ; 3,31 (м частично маскированный, 2Н) ; 3,67 (с, 6Н) ; 4,19 (с, 1Н) ; 4,40 (м, 1Н) ; 4,69 (м, 1Н) ; 6,79 (д, Э=8,8 Гц, 4Н) ; 6,98 (с уширенный, 1Н) ; 7,22 (д, Э=8,8 Гц, 4Н) ; 7,39 (с уширенный, 1Н) ; 7,42 (дт, Э=9,5; 1,8 Гц, 1Н) ; 7,67 (т, Э=1,8 Гц, 1Н) ; 7,73 (д уширенный, Э=9,5 Гц, 1Н) ; 8,60 (д, Э=7,7 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=585 [М+Н]+, т/г=583 [М-Н]; оптическое вращение а0=+18,9 (с=0,398, ДМСО)
74 Спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-Д6) ) : 1,33 (д, Э=7,3 Гц, ЗН) ; 2,72 (т, Д=7,1 Гц, 2Н) ; 2,99 (с, ЗН) ; 3,33 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,39 (с, 1Н) ; 4,40 (м, 1Н) ; 4,71 (м, 1Н) ; 6,98 (с уширенный, 1Н) ; 7,07 (т, Д=8,8 Гц, 4Н); 7,33-7,45 (м, 6Н); 7,67 (с уширенный, 1Н) ; 7,74 (д уширенный, И=9,5 Гц, 1Н); 8,60 (д, Э=7,7 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=561 [М+Н]+, т/г=559 [М-Н]’; оптическое вращение: а0=+18,1 (с=0,309, ДМСО)
- 34 019315
75 Спектр ЯМР гН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-Дб)): 1,41 (д, Д=7,3 Гц, ЗН); 2,74 (м, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН) ; 3,36 (м, 2Н); 3,64 (с, ЗН) ; 4,40 (с, 1Н) ; 4,48 (м, 1Н) ; 4,72 (м, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) ; 7,36 (д, Д=8,6 Гц, 4Н) ; 7,46 (дм, Э=9,5 Гц, 1Н) ; 7,68 (с уширенный, 1Н); 7,71 (д уширенный, Д=9,5 Гц, 1Н); 8,93 (д, Д=6,8 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР т/г=608 [М+Н]+, т/г = 606 [М- Н]~; оптическое вращение: а0=+6,7 (с=0,347, ДМСО)
76 Спектр ЯМР ТН (400 МГц; (δ, м.д.); (ДМСО-Дб)): 0,90 (т, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 1,70 (м, 1Н) ; 1,81 (м, 1Н) ; 2,20 (с, 6Н) ; 2,69 (м, 2Н); 2,99 (с, ЗН); 3,33 (м частично маскированный, 2Н) ; 4,22 (с, 1Н) ; 4,30 (м, 1Н) ; 4,70 (м, 1Н) ; 7,01 (с уширенный, 1Н) ; 7,03 (д, Д=8,1 Гц, 4Н) ; 7,20 (д, Д=8,1 Гц, 4Н); 7,39-7,44 (м, 2Н); 7,67 (с уширенный, 1Н) ; 7,75 (дм, Д=9,5 Гц, 1Н) ; 8,50 (д, Д=7,8 Гц, 1Н); масс-спектр: ИЭР т/г=567 [М+Н]+, т/г=565 [М-Н]“; оптическое вращение: а0=+17,7 (с=0,474, ДМСО)
77 Спектр ЯМР !Н (4 00 МГц; (δ^ м.д.); (ДМСО-Д6) ) : 1,32 (д, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 2,59 (д, Д=4,7 Гц, ЗН) ; 2,74 (м, 2Н); 3,00 (с, ЗН) ; 3,35 (м, 2Н) ; 4,37 (с, 1Н) ; 4,42 (м, 1Н) ; 4,72 (м, 1Н) ; 7,29 (д, Д=8,7 Гц, 4Н) ; 7,42 (м частично маскированный, 1Н) ; 7,45 (д, Д=8,7 Гц, 4Н) ; 7,68 (т, Д=1,9 Гц, 1Н) ; 7,76 (ддд, Д=9,4; 1,9 Гц, 1Н) ; 7,85 (кв, Д=4,7 Гц, 1Н) ; 8,67 (д, Д=7,6 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ιη/ζ = 695 [М+Н]+, т/г = 693 [М-Н]; оптическое вращение: ас=+20,6 (с=0,399, ДМСО)
78 Спектр ЯМР ХН (400 МГц; (δ, м.д.) ; (ДМСО-άβ)) : 1,34
(д, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 2,74 (м, 2Н) ; 2,99 (с, ЗН) ; 3,34
(м, 2Н) ; 4,19 (м, 1Н) ; 4,39 (с, 1Н) ; 4,73 (м , 1Н) ;
7,30 (д, Д= = 8,7 Гц, 4Н) ; 7 ,42 (м частично
маскированный, 1Н) ; 7,45 (д, Д=8,7 Гц, 4Н); 7,60-7,68
(м, 2Н) : 8,53 (д уширенный, Д=6, 6 Гц, 1Н) ; 12 ,70 (м
сильно растянутый, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР ш/г=682
[М+Н]+, т/г=68 0 [М- -Η]'; оптическое вращение: а0=-9,1
(с=0,351, ДМСО)
79 Спектр ЯМР ТН (400 МГц; (δ, м.д.) ; (ДМСО-Д6)) : 1, 18
(т, Д=7,1 Гц, ЗН) ; 1,41 (Д, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 2, 74 (м,
2Н) ; 3,01 (с, ЗН) ; 3,36 (м, 2Н) ; 4,11 (м, 2Н) ; 4,40
(с, 1Н) ; 4,45 (м, 1Н) ; 4,73 (м, 1Н) ; 7,31 (д, Д=8, 6
Гц, 4Н); 7,36 (д, Д = 8, 6 Гц, 4Н); 7 ,46 (дт, Д=9, 5; 2,0
Гц, 1Н); 7,68 (т, Д =2,0 Гц, 1Н); 7 ,71 (дт, Д=9, 7; 2,0
Гц, 1Н); 8,91 (д, Д=7, 0 Гц, 1Н) ; масс-спектр: ИЭР
т/г=622 [М+Н]' \ ш/ ζ = 620 [М-Н] ’; элементный анализ:
рассчитано: С: 55,95%, Н: 4,86%, Ν: 6,75%, 3: 5,15%;
определено: С: 55,61%, Н: 5,01%, Ν: 6,70%, 3: 4,85%;
оптическое вращение : о<о=+5 (с=0,518 , ДМСО)
80 Спектр ЯМР 2Н (400 МГц; (δ, м.д.) ; (ДМСО-Д6)) : 0, 90
(т, Д=7,3 Гц, ЗН) ; 1,69 (м, 1Н) ; 1,80 (м, 1Н) ; 2,77
(т, Д=7,3 Гц, 2Н) ; 3,00 (с, ЗН); 3,37 (т, Д=7 , 3 Гц,
2Н) ; 4,30 (м, 1Н) ; 4,51 (с, 1Н); 4,74 (м, 1Н) ; 7,00
(с уширенный, 1Н) ; 7,26 (д, Д=8,8 Гц, 4Н) ; 7, 4 3 (м,
2Н); 7,49 (д, Д=8, £ ! Гц, 4Н) ; 7,69 (т, Д=1,7 Ги ,, 1Н) ;
7,76 (дт, Д=9, 4; 1, 7 Гц, 1Н) ; 8,50 (д, Д=8,1 Гв О 1Н);
масс-спектр: ИЭР ш/г=707 [М+Н]+ , т/г=705 [М-Н]’;
оптическое вращение: а0=+18,2 (с=0,5976, ДМСО);
элементный анализ: рассчитано: С: 50,99%, Н: 4,14%,
Ν: 7,93%, 3: < 3,54%; определено: С: 50,75%, Н: 4,48%,
Ν: 7,92%, 3: 4 , 39%
- 35 019315
Соединения по настоящему изобретению были объектами фармакологических испытаний, позволяющими определить активность в отношении каннабиноидных рецепторов человека типа СВ1.
Эффективность соединений формулы (I) была определена в функциональном тесте по измерению активности каннабиноидных рецепторов СВ1 (испытание на внутриклеточный циклический АМФ). Испытание на обнаружение внутриклеточного циклического АМФ в клетках И373МС, экспрессирующих естественным путем рецептор СВ1 человека, осуществляли соответственно описанному в ВоиаЬои1а с1 а1., 1995, I. Вю1. Сйсш. 270:13973-13980. Для количественного определения внутриклеточного циклического АМФ был использован набор НТКЕ сАМР Ωνηαιηίο Κίΐ производства компании С1кВ1о. Определяемые с данным набором значения СЕ0 находятся в интервале от 0,001 до 2 мкМ.
Например, для соединений №№ 1, 3, 4, 6, 12, 36, 56, 68, 70 и 79 были определены Ο50, равные 0,043, 0,009, 0,284, 0,020, 0,009, 0,952, 0,041, 0,024, 0,031 и 0,070 мкМ, соответственно.
Были осуществлены также другие испытания, состоявшие в измерении активности ίη νίνο соединений по настоящему изобретению. Их активность как антагонистов была показана на модели гипотермии, индуцированной у мышей агонистом каннабиноидных рецепторов СВ (рацемат СР55940 (1В8, 3Р8, 4В8-
3-[гидрокси-2-(1,1-диметилгептил)фенил]-4-(3-гидроксипропил)циклогексан-1-ол) с дозой 1,25 мг/кг, по методике, описанной РегКгее В.6. в Магуиапа 84, Нагуеу Ό.Ι. ебк, ОхГогб ШЬ Ргекк, 263-277 (1985). В момент времени 0 мин измеряли ректальную температуру мышей-самцов СЭ1 перед инъекцией испытуемого соединения. Через 30 мин снова измеряли ректальную температуру мышей и вводили в качестве агониста рацемат СР55940 (1В8, 3Р8, 4В8-3-[гидрокси-2-(1,1-диметилгептил)фенил]-4-(3-гидроксипропил)циклогексан-1-ол) (1,25 мг/кг ί.ρ. в 10%-м кремофоре). Через 90 мин снова измеряли ректальную температуру. Результаты выражали в % отношения значения для соединения, вводимого с СР55940, (минимальная температура) и соединения с наполнителем без введения СР55940 (максимальная температура). Например, соединения №№ 1, 38, 55 и 57 с дозой 3 мг/кг р.о. показали процентную долю ингибирования понижения температуры, индуцированного агонистом, 5%, 17%, 28% и 21%, соответственно.
Их активность как антагонистов также была показана на модели ингибирования прохождения желудочно-кишечного тракта, индуцированного у мышей рацематом СР55940 (1Р8, 3Р8, 4В8-3-[гидрокси2-(1,1-диметилгептил)фенил]-4-(3-гидроксипропил)циклогексан-1-ол), по методике, описанной в ΕίηηΐάίСагтопа е1 а1., 1 Рйагтасо1. Ехр. Тйег. 2004, 310, 905-914. По данной методике мыши-самцы СЭ1 получали рег ок испытуемое соединение за 30 минут или за 2 часа перед введением в качестве агониста рацемата СР55940 (1Р8, 3Р8, 4В8-3-[гидрокси-2-(1,1-диметилгептил)фенил]-4-(3-гидроксипропил) циклогексан-1-ол)) (0,15 мг/кг ί.ρ. в 10%-м кремофоре). Еще через 30 мин животные получали р.о. болюс угля. Спустя еще тридцать минут животных подвергали эвтаназии (СО2/О2) и вскрывали кишечник. Продвижение болюса угля в кишечнике выражали в процентном отношении к общей длине кишечника.
Например, соединения №№ 1, 3, 16, 55, 57 и 68 с дозой 1 мг/кг показали процентную долю ингибирования 39,2, 49, 18, 74, 78 и 7%, соответственно, через 3 ч после приема соединения.
Таким образом, соединения формулы (I) по настоящему изобретению представляют собой антагонисты каннабиноидных рецепторов типа СВ 1 ίη У11го и ίη νί\Ό. Некоторые из соединений активны ίη νί\Ό как в испытании на гипотермию, так и на прохождение, а некоторые из соединений показывают селективную активность в испытании на гипотермию и прохождение.
Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики заболеваний, вовлекающих каннабиноидные рецепторы СВ1.
Например, неограничительным образом соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве психотропных лекарственных средств, в частности, для лечения психических расстройств, таких как тревожные состояния, депрессия, расстройства настроения, бессонница, расстройства, сопровождаемые бредом, маниакальные расстройства, психозы общего характера, шизофрения, нарушения дефицита внимания и гиперактивности (ΤΌΑΗ) у детей с гиперкинетическим синдромом (МВЭ), а также для лечения расстройств, связанных с использованием психотропных веществ, в частности, в случае злоупотребления субстанциями и/или зависимости от субстанций, включая зависимости от алкоголя и никотина и состояния при их депривации. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения мигрени, стресса, болезней психосоматического происхождения, кризов панических атак, эпилепсии, расстройств движения, в частности, дискинезии или болезни Паркинсона, тремора и дистонии.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения рака кожи и для защиты кожи.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению также могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении мнестических расстройств, когнитивных расстройств, в частности, при лечении когнитивных расстройств, связанных со старческими деменциями, болезнью Альцгеймера, шизофренией и нейродегенеративными заболеваниями, а также при лечении нарушений внимания или состояния бодрствования.
Кроме того, соединения формулы (I) могут быть использованы в качестве нейропротекторов при лечении ишемии, черепно-мозговых травм и лечении нейродегенеративных заболеваний, включая хорею Гентингтона и синдром Турретта.
- 36 019315
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств для лечения болей, таких как нейропатические боли, острые периферические боли, хронические боли и боли воспалительного происхождения.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении нарушений аппетита, влечения к пище (к сахарам, углеводам, наркотикам, алкоголю или любым субстанциям, повышающим аппетит) и/или пищевого поведения, в частности, для лечения булимии, а также для лечения диабета типа II или инсулиннезависимого диабета и для лечения дислипидемии и метаболического синдрома. Соединения формулы (I) по настоящему изобретению также могут быть полезными при лечении ожирения и для снижения рисков, связанных с ожирением, в частности рисков сердечно-сосудистых осложнений.
Кроме того, соединения формулы (I) по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве лекарственных средств при лечении нарушений желудочно-кишечного тракта, диареи, язв, рвоты, нарушения функции мочевого пузыря и мочеиспускания, расстройств эндокринного происхождения, сердечно-сосудистых нарушений, гипотензии, геморрагического шока, септического шока, цирроза, фиброза печени, стеатогепатита и стеатоза печени, независимо от этиологии таких заболеваний, в частности вследствие вирусной инфекции, воздействия алкоголя, лекарственных средств, химических веществ, вследствие аутоиммунных заболеваний, ожирения, диабета, врожденных заболеваний, связанных с метаболизмом, (гемохроматоз, дефицит альфа-1 антитрипсина, болезнь Вильсона и т.д.), хронического цирроза печени, фиброзов, неалкогольного стеатогепатита (ΝΑ8Η), астмы, хронических обструктивных заболеваний легких, синдрома Рейно, глаукомы, расстройств детородной функции, воспалительных явлений, воспалительных заболеваний, заболеваний, связанных с иммунной системой, в частности аутоиммунных заболеваний и воспалительных заболеваний нервов, таких как ревматоидный артрит, реактивный артрит, болезни, влекущие демиелинизацию, рассеянный склероз, инфекционных и вирусных болезней, таких как энцефалиты, сосудистые повреждения головного мозга, а также в качестве лекарственных средств для противораковой химиотерапии, для лечения синдрома Гийена-Барре, для лечения остеопороза и приступов апноэ во сне.
Настоящее изобретение в одном из своих аспектов относится к применению соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемых солей и его сольватов или гидратов для лечения указанных выше расстройств и заболеваний.
Настоящее изобретение в одном из других своих аспектов относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве активного вещества соединение по настоящему изобретению. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения по настоящему изобретению или одной фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения из традиционных эксципиентов, известных специалистам в данной области техники.
В случае фармацевтических композиций по настоящему изобретению, предназначенных для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, топического, местного, ин тратрахеального, интраназального, чрескожного или ректального введения, указанное выше активное вещество формулы (I) или его соль может вводиться в стандартной лекарственной форме в смеси с обычными фармацевтическими эксципиентами для лечения указанных выше заболеваний.
Соответствующие стандартные лекарственные формы для введения включают в себя формы для перорального введения, такие как таблетки, капсулы с мягкой или твердой желатиновой оболочкой, порошки, гранулы и растворы или суспензии для приема внутрь, формы для сублингвального, трансбуккального, интратрахеального, интраокулярного, интраназального введения путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения по настоящему изобретению можно использовать в виде кремов, гелей, помад или лосьонов.
В качестве примера стандартная лекарственная форма соединения по настоящему изобретению в форме таблеток может содержать следующие компоненты:
соединение по настоящему изобретению 50,0 мг маннит кроскармеллоза натрия кукурузный крахмал гидроксипропилметилцеллюлоза стеарат магния
223,75 мг
6, 0 мг
15,0 мг
2,25 мг
3,0 мг
Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными; такие дозы также входят в рамки изобретения. По принятой практике соответствующие дозы для каждого пациента определяются врачом в зависимости от способа введения, массы тела и реакции пациента.
- 37 019315
Настоящее изобретение согласно другому из аспектов относится также к способу лечения указанных выше патологий, включающему введение пациенту эффективной дозы соединения по настоящему изобретению или одной из его фармацевтически приемлемых солей.

Claims (32)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ где К обозначает (С1-С6) алкил или галоген (С1-С6) алкил;
    К' обозначает ΝΚ4Κ5 или ОК8;
    А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
    К1 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
    К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси-, (С1-С6) алкокси, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкил-8(О)р, ΝΚ4Κ5 или ίΌΝΙ<4Ι<5;
    К4 и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил, или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбранный из азетидина, пирролидина, пиперидина, азепана, пиперазина, гомопиперазина, морфолина, тиоморфолина, тиоморфолин-8-оксида, тиоморфолин-8-диоксида, причем этот гетероцикл может быть замещен (С1-С6) алкилом;
    каждый из К6 и К7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из галогена, (С1-С6) алкила, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, галоген(С1-С6)алкокси или циано;
    Υ обозначает атом водорода, галоген, (С1-С6) алкил, галоген (С1-С6) алкил, (С1-С6) алкокси- , галоген (С1-С6) алкоксигруппу, (С1-С6) алкил-8(О)р или цианогруппу;
    К8 обозначает атом водорода, (С1-С6) алкил, галоген(С1-С6) алкил, аллил или фенил (С1-С6) алкил, причем фенил может быть замещен 1 или 2 О-метильными группами;
    р обозначает целое число, выбранное из 0, 1 или 2;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    К' обозначает ΝΚ4Κ5 или ОК8;
    К обозначает метил;
    А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
    К1 обозначает атом водорода;
    К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
    К4 и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
    каждый из К6 и К7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный в пара-положении заместителем, выбранным из галогена, (С1-С6) алкила, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, галоген (С1С6) алкокси или циано;
    К8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
    Υ обозначает водород, галоген, (С1-С6) алкоксигруппу, (С1-С6) алкил, цианогруппу или галоген (С1С6) алкил;
    в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  3. 3. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    К' обозначает ΝΚ4Κ5 или ОК8;
    К обозначает метил;
    А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
    К1 обозначает атом водорода;
    К2 и К3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
    К4 и К5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
    каждый из К6 и К7 обозначает фенил, замещенный в пара-положении атомом хлора, фтора или брома, Ме, ОМе, СИ, СЕ3 или ОСЕ3;
    К8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
    Υ обозначает водород, галоген, (С1-С6) алкоксигруппу, (С1-С6) алкил, цианогруппу или галоген (С1- 38 019315
    С6) алкил;
    в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  4. 4. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    Я' обозначает ΝΡ4Ρ5 или ОЯ8;
    Я обозначает метил;
    А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
    Я1 обозначает атом водорода;
    Я2 и Я3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
    Я4 и Я5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
    каждый из Я6 и Я7 обозначает фенил, в случае необходимости замещенный в пара-положении заместителем, выбранным из галогена, (С1-С6) алкила, галоген (С1-С6) алкила, (С1-С6) алкокси, галоген (С1С6) алкокси или циано;
    Я8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
    Υ обозначает атом водорода, хлора, фтора или брома, Ме, ОМе, СN или СЕ3;
    в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  5. 5. Соединение формулы (I) по п.1, отличающееся тем, что
    Я' обозначает NЯ4Я5 или ОЯ8;
    Я обозначает метил;
    А и В в случае их наличия независимо друг от друга обозначают -СН2-;
    Я1 обозначает атом водорода;
    Я2 и Я3 независимо друг от друга обозначают атом водорода или (С1-С6) алкил; причем (С1-С6) алкил может быть замещен гидроксигруппой;
    Я4 и Я5 независимо друг от друга обозначают атом водорода или метил или совместно с атомом азота, с которым они связаны, образуют морфолин;
    каждый из Я6 и Я7 обозначает фенил, замещенный в пара-положении атомом хлора, фтора или брома, Ме, ОМе, ΟΝ, СЕ3 или ОСЕ3;
    Я8 обозначает атом водорода или (С1-С6) алкил;
    Υ обозначает атом водорода, хлора, фтора или брома, Ме, ОМе, СN или СЕ3;
    в форме энантиомера или диастереоизомера или смеси таких форм;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение формулы (I) по п.1, выбранное из следующих соединений: 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1- карбамоилэтил)бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№карбамоилметил-5-фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
    3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((Я)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
    3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-№((Я)-1 -карбамоилэтил) бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№(2-карбамоилэтил)бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№(2-морфолин-4-ил-2оксоэтил)бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-метилкарбамоилэтил)бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоилпропил) бензамид;
    3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоил-3 -метилбутил)бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоил-2-метилпропил)-5-фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)-5-фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоилпропил)- 39 019315
    5- фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(метилкарбамоилметил) бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(карбамоилметил)бензамид;
    трет-бутиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино) бензоиламино]пропионовой кислоты;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]пропионовая кислота;
    трет-бутиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламиноуксусной кислоты;
    трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензоиламино]масляной кислоты;
    трет-бутиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)5 -фторбензоиламино] пропионовой кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5метоксибензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-диметилкарбамоилэтил)бензамид;
    трет-бутиловый эфир 4-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]масляной кислоты;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензоиламино] пропионовая кислота и ее натриевая соль;
    3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-5-фтор-Ы-((8)-1 -метилкарбамоилэтил)бензамид;
    3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-(( 18,2В)-1-карбамоил-2гидроксипропил)бензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-(3-карбамоилпропил)-5фторбензамид;
    [3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)бензоиламино]уксусная кислота;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-2фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-2-фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-6фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)-
    6- фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2-метилпропил)-6-фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-6-фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)-
    4- фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-карбамоилметил-5-метилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5метилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)-
    5- метилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2-метилпропил)-5-метилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-метилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2-гидроксиэтил)-5-метилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5хлорбензамид;
    3-({1-бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)5-хлорбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-{(8)-1-карбамоил-2- 40 019315 метилпропил)-5-хлорбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-хлорбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-хлорбензамид;
    3 -({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 бромбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)5-бромбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-бромбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-бромбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-бромбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-карбамоилметил-5трифторметилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5трифторметилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-{(8)-1-карбамоилпропил)5-трифторметилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-трифторметилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-трифторметилбензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-трифторметилбензамид;
    3-({ 1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5 цианобензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилпропил)5-цианобензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2метилпропил)-5-цианобензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-цианобензамид;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил-2гидроксиэтил)-5-цианобензамид;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-6-фторбензоиламино] пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метилбензоиламино]пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-хлорбензоиламино] пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-бромбензоиламино] пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-3-трифторметилбензоиламино]пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-цианобензоиламино]пропионовая кислота и ее трифторуксуснокислая соль;
    3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
    3-({ 1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-{(8)-1-карбамоилэтил)-5 -фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)-5фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоилэтил)5-фторбензамид;
    3-({ 1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3 -ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1 -карбамоилэтил)-5фторбензамид;
    метиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензоиламино] пропионовой кислоты;
    3-({1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-Ы-((8)-1-карбамоил- 41 019315 пропил)-5-фторбензамид;
    3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-метилкарбамоилэтил)-5-фторбензамид;
    (8)-2-[3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензоиламино] пропионовая кислота;
    этиловый эфир (8)-2-[3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензоиламино]пропионовой кислоты;
    3-({1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-№((8)-1-карбамоилпропил)-5-фторбензамид;
    их оптических изомеров и фармацевтически приемлемых солей.
  7. 7. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по пп.1-6, для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из психических расстройств, зависимости от субстанций и состояния при их депривации, когнитивных расстройств, расстройств внимания и острых и хронических нейродегенеративных заболеваний, нарушений метаболизма, расстройств влечения к пище, нарушений аппетита, ожирения, диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, боли, нарушений желудочно-кишечного тракта, рвоты, диареи, нарушений функции мочевого пузыря и мочеиспускания, расстройств эндокринного происхождения, сердечно-сосудистых нарушений, гипотензии, геморрагического шока, септического шока, заболеваний печени, заболеваний, связанных с иммунной системой, ревматоидного артрита, демиелинизации, воспалительных заболеваний, шизофрении, когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, диабетом, ожирением, метаболическим синдромом, астмы, хронических обструктивных заболеваний легких, синдрома Рейно, глаукомы, расстройств детородной функции, инфекционных и вирусных болезней, сосудистых повреждений головного мозга, синдрома ГийенаБарре, остеопороза и приступов апноэ во сне, и для противораковой химиотерапии.
  8. 8. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит соединение формулы (I) по пп.1-6, для лечения или профилактики заболеваний, выбранных из состояния при депривации табака, язвы, хронического цирроза печени, фиброзов, неалкогольного стеатогепатита ^А8Н), стеатогепатита и стеатоза печени независимо от этиологии таких заболеваний (алкоголь, лекарственное средство, химическое вещество, аутоиммунное заболевание, ожирение, диабет, врожденное заболевание, связанное с метаболизмом), рассеянного склероза, болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.
  9. 9. Лекарственное средство по п.7 для лечения или профилактики нейропатических болей.
  10. 10. Лекарственное средство по п.9 для лечения или профилактики нейропатических болей, индуцированных противораковой терапией.
  11. 11. Лекарственное средство по п.7 для лечения или профилактики энцефалитов.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит соединение формулы (I) по пп.1-6.
  13. 13. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики острых и хронических нейродегенеративных заболеваний, психических расстройств, когнитивных расстройств, расстройств внимания и психиатрических и поведенческих расстройств, связанных с использованием психоактивных веществ.
  14. 14. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики зависимости от субстанций и состояния при их депривации, состояния при депривации табака.
  15. 15. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений метаболизма, расстройств влечения к пище, нарушений аппетита, ожирения, диабета, метаболического синдрома, дислипидемии, приступов апноэ во сне.
  16. 16. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики боли.
  17. 17. Применение по п.16 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейропатических болей.
  18. 18. Применение по п.17 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нейропатических болей, индуцированных противораковой терапией.
  19. 19. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений желудочно-кишечного тракта, рвоты, диареи, нарушений функции мочевого пузыря и мочеиспускания, расстройств эндокринного происхождения, сердечно-сосудистых нарушений, гипотензии, геморрагического шока, септического шока и заболеваний печени.
  20. 20. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики язвы, хронического цирроза печени, фиброзов, неалкогольного стеатогепатита ^А8Н), стеатогепатита и стеатоза печени независимо от этиологии таких заболеваний (алкоголь, лекарственное средство, химическое вещество, аутоиммунное заболевание, ожирение, диабет, врожденное заболевание, связанное с метаболизмом).
  21. 21. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, связанных с иммунной системой, ревматоидного артрита, демие
    - 42 019315 линизации, воспалительных заболеваний.
  22. 22. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики рассеянного склероза.
  23. 23. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, когнитивных расстройств, связанных с шизофренией, диабетом, ожирением, метаболическим синдромом.
  24. 24. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики астмы, хронических обструктивных заболеваний легких, синдрома Рейно, глаукомы, расстройств детородной функции.
  25. 25. Применение соединения формулы (I) по пп.1-6 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики инфекционных и вирусных болезней, сосудистых повреждений головного мозга, синдрома Г ийена-Барре, остеопороза и приступов апноэ во сне и для противораковой химиотерапии.
  26. 26. Применение по п.25 для получения лекарственного средства для лечения или профилактики энцефалитов.
  27. 27. Способ получения соединения формулы (I), в которой К' обозначает ЫК4К5
    К2 КЗ О в котором производное кислоты 5 и аминопроизводное 6 вводят в реакцию в инертном растворителе в присутствии связывающего агента и при необходимости добавки, препятствующей рацемизации, выделяют полученное соединение и при необходимости превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  28. 28. Способ получения соединения формулы (I), в которой К' обозначает ОК8 в котором производное кислоты 5 и аминопроизводное 7 вводят в реакцию в инертном растворителе в присутствии связывающего агента и при необходимости добавки, препятствующей рацемизации, выделяют полученное соединение и при необходимости превращают его в фармацевтически приемле мую соль.
  29. 29. Способ получения соединения формулы (I), в которой К' обозначает ОК8, а К8 обозначает Н, гидролизом функциональной группы ОК8, где К8 обозначает (С1-С6) алкил, галоген (С1-С6) алкил, аллил или фенил (С1-С6) алкил, причем фенил может быть замещен 1 или 2 О-метильными группами, выделением гидролизованного таким образом соединения и при необходимости превращением его в фармацев тически приемлемую соль.
  30. 30. Способ получения соединения формулы (I), в которой К' обозначает ΝΚ4Κ5, путем взаимодействия соединения формулы (I), в которой К' обозначает ОК8, а К8 обозначает Н, с аминопроизводным НЫК4К5, которые вводят в реакцию в инертном растворителе в присутствии связывающего агента и при необходимости добавки, препятствующей рацемизации, выделяют полученное соединение и при необходимости превращают его в фармацевтически приемлемую соль.
  31. 31. Способ получения соединения формулы 5
    Υ в которой Υ, К, К6 и К7 имеют значения, указанные в п.1, гидролизом сложноэфирной группы соединения формулы 4, в которой Υ, К, К6 и К7 имеют значения, указанные в п.1, а К обозначает (С1-С6) алкил, галоген (С1-С6) алкил, аллил или фенил (С1-С6) алкил, причем фенил может быть замещен 1 или 2 О-метильными группами.
  32. 32. Промежуточные соединения для синтеза соединений формулы (I):
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5
    - 43 019315 фторбензойной кислоты;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-фторфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
    этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-бромфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
    этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-трифторметилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
    этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-метоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-метилфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
    этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-цианофенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)5-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-трифторметоксифенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-фторбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-2-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-2-фторбензойная кислота;
    этиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-4-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-4-фторбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-6-фторбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-6-фторбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метоксибензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метоксибензойная кислота;
    аллиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метилбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-метилбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-хлорбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-хлорбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-бромбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-бромбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-трифторметилбензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-трифторметилбензойная кислота;
    метиловый эфир 3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-цианобензойной кислоты;
    3-({1-[бис-(4-хлорфенил)метил]азетидин-3-ил}метансульфониламино)-5-цианобензойная кислота.
EA201070758A 2007-12-18 2008-12-16 Производные азетидинов, их получение и применение в терапии EA019315B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0708830A FR2925051B1 (fr) 2007-12-18 2007-12-18 Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique
FR0802492A FR2930941B1 (fr) 2008-05-06 2008-05-06 Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2008/001748 WO2009106708A2 (fr) 2007-12-18 2008-12-16 Derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201070758A1 EA201070758A1 (ru) 2011-02-28
EA019315B1 true EA019315B1 (ru) 2014-02-28

Family

ID=40935338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201070758A EA019315B1 (ru) 2007-12-18 2008-12-16 Производные азетидинов, их получение и применение в терапии

Country Status (27)

Country Link
US (2) US8445478B2 (ru)
EP (1) EP2234966B1 (ru)
JP (1) JP5460614B2 (ru)
KR (1) KR20100098563A (ru)
CN (1) CN101945852B (ru)
AR (1) AR069700A1 (ru)
AU (1) AU2008351943B2 (ru)
BR (1) BRPI0822054A2 (ru)
CA (1) CA2709863A1 (ru)
CL (1) CL2008003780A1 (ru)
CO (1) CO6290755A2 (ru)
CY (1) CY1114991T1 (ru)
DK (1) DK2234966T3 (ru)
EA (1) EA019315B1 (ru)
ES (1) ES2439258T3 (ru)
HK (1) HK1152038A1 (ru)
HR (1) HRP20131168T1 (ru)
IL (1) IL206420A (ru)
MA (1) MA32019B1 (ru)
PA (1) PA8808101A1 (ru)
PE (1) PE20091270A1 (ru)
PL (1) PL2234966T3 (ru)
PT (1) PT2234966E (ru)
SI (1) SI2234966T1 (ru)
TW (1) TW200930360A (ru)
UY (1) UY31548A1 (ru)
WO (1) WO2009106708A2 (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA103319C2 (en) 2008-05-06 2013-10-10 Глаксосмитклайн Ллк Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds
FR2946650B1 (fr) * 2009-06-16 2011-08-19 Sanofi Aventis Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2012031220A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 University Of Florida Research Foundation, Inc. Nicotine compounds and analogs thereof, synthetic methods of making compounds, and methods of use
GB201321601D0 (en) * 2013-12-06 2014-01-22 Canbex Therapeutics Ltd Modulator
US11003343B2 (en) * 2014-01-06 2021-05-11 Lett.rs LLC Electronic personal signature generation and distribution for personal communication

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096763A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Vernalis Research Limited Azetidinecarboxamide derivatives and their use in the treatment of cb1 receptor mediated disorders
WO2007067617A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of a cb1 antagonist for treating negative symptoms of schizophrenia

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004502642A (ja) * 2000-02-11 2004-01-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー カンナビノイドレセプターモジュレーター、それらの製造方法、および呼吸系および非呼吸系疾患の処置のためのカンナビノイドレセプターモジュレーターの使用
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2814678B1 (fr) * 2000-10-04 2002-12-20 Aventis Pharma Sa Association d'un antagoniste du recepteur cb1 et de sibutramine, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation pour la traitement de l'obesite
ES2301833T3 (es) * 2002-07-29 2008-07-01 Hoffmann La Roche Derivados de benzodioxol.
ATE538650T1 (de) * 2006-03-10 2012-01-15 Jenrin Discovery Cannabinoid-rezeptor-antagonisten / inverse agonisten zur behandlung von übergewicht

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004096763A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-11 Vernalis Research Limited Azetidinecarboxamide derivatives and their use in the treatment of cb1 receptor mediated disorders
WO2007067617A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Aventis Pharmaceuticals Inc. Use of a cb1 antagonist for treating negative symptoms of schizophrenia

Also Published As

Publication number Publication date
PE20091270A1 (es) 2009-09-23
AU2008351943B2 (en) 2013-12-19
EP2234966A2 (fr) 2010-10-06
PA8808101A1 (es) 2009-07-23
JP5460614B2 (ja) 2014-04-02
CN101945852A (zh) 2011-01-12
DK2234966T3 (da) 2014-01-06
SI2234966T1 (sl) 2014-01-31
CA2709863A1 (fr) 2009-09-03
HRP20131168T1 (hr) 2014-01-03
BRPI0822054A2 (pt) 2015-06-23
CN101945852B (zh) 2014-05-07
WO2009106708A3 (fr) 2009-12-30
EP2234966B1 (fr) 2013-09-11
US8445478B2 (en) 2013-05-21
WO2009106708A2 (fr) 2009-09-03
HK1152038A1 (en) 2012-02-17
KR20100098563A (ko) 2010-09-07
CL2008003780A1 (es) 2010-04-09
UY31548A1 (es) 2009-08-03
ES2439258T3 (es) 2014-01-22
IL206420A (en) 2015-01-29
PL2234966T3 (pl) 2014-02-28
CO6290755A2 (es) 2011-06-20
CY1114991T1 (el) 2016-12-14
TW200930360A (en) 2009-07-16
JP2011506583A (ja) 2011-03-03
IL206420A0 (en) 2010-12-30
AR069700A1 (es) 2010-02-10
AU2008351943A1 (en) 2009-09-03
US20130237513A1 (en) 2013-09-12
US20110009377A1 (en) 2011-01-13
PT2234966E (pt) 2013-12-19
EA201070758A1 (ru) 2011-02-28
MA32019B1 (fr) 2011-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4455064B2 (ja) キノリン誘導体および５−ｈｔ６リガンドとしてのその使用
JP6020460B2 (ja) アミノアルキル置換ｎ−チエニルベンズアミド誘導体
US7439245B2 (en) Compounds
JP2006516137A (ja) Ｃｂ−１リガンドとしての４，５−ジアリールチアゾール誘導体
KR20090127307A (ko) 히스타민 ｈ３ 수용체 조절제로서의 테트라하이드로이소퀴놀린 화합물
WO2007129111A1 (en) Diazepine derivatives as 5-ht2a antagonists
EA019315B1 (ru) Производные азетидинов, их получение и применение в терапии
AU2009229026A1 (en) Azetidine-derived compounds, preparation method therefor and therapeutic use of same
AU2009267159A1 (en) Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
TW548270B (en) Beta lactam compound and their use as inhibitors of tryptase
JP2009518452A (ja) ジアリールトリアゾールメチルアミン誘導体これらの製造および治療におけるこれらの使用
CN114206836B (zh) 新型吡咯化合物
WO2002014277A1 (fr) Composes de biphenylcarboxamidoisoindoline, procedes de preparation de ceux-ci et produits intermediaires destines a la synthese de ceux-ci
JP2011530576A (ja) アゼチジン多置換化合物、これらの調製、およびこれらの治療的適用
TW201206889A (en) Substituted N-alkyl and N-acyl tetrahydro-isoquinoline derivatives, preparation and therapeutic use thereof
JPWO2002024641A1 (ja) セロトニン受容体親和性を有する三環性インドール化合物
JPH0967347A (ja) 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
FR2925051A1 (fr) Derives d&#39;azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU