JP5460614B2

JP5460614B2 - アゼチジン誘導体、それらの調製、およびそれらの治療における適用

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Publication number: JP5460614B2
Application number: JP2010538830A
Authority: JP
Inventors: サビユコ，ジヤン−フランソワ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2007-12-18
Filing date: 2008-12-16
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2028-12-16
Also published as: HRP20131168T1; US8445478B2; EP2234966A2; CA2709863A1; CL2008003780A1; IL206420A0; PA8808101A1; DK2234966T3; ES2439258T3; PT2234966E; US20130237513A1; US20110009377A1; SI2234966T1; JP2011506583A; EA019315B1; CO6290755A2; CN101945852A; AU2008351943B2; AU2008351943A1; WO2009106708A2

Description

本発明は、アゼチジン誘導体、この調製、およびカンナビノイドＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防における治療的使用に関する。

本発明の主題は、式（Ｉ）

［式中、
Ｒは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８基であり；
ＡおよびＢは、それらが存在する場合、互いに独立して、１または２個の炭素原子であり、これらの炭素原子は１個以上の水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されており；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ａ＋Ｂは、多くて２個の炭素であり；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドまたはチオモルホリンＳ−ジオキシド型のヘテロ環を形成しており、このヘテロ環は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＳ（Ｏ）_ｐもしくはシアノ基であり；
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、アリル基またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、このフェニル基は１または２個の０−メチル基で置換されていてもよく；
ｐは、０、１または２から選択される整数である。］
に合致している、塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にある化合物である。

式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を含有し得る。式（Ｉ）の化合物はしたがってエナンチオマーの形態またはジアステレオマーの形態で存在し得る。このようなエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物も含めたこれらの混合物も、本発明の一部を形成する。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中では、第１の化合物の群には、
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、それらが存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルであり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、ハロゲン、さらには（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；シアノ；またはハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはそのような形態の混合物の形態にある、
塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にある化合物が含まれる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中では、第２の化合物の群には、
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、それらが存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルであり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；シアノ；またはハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはそのような形態の混合物の形態にある、
塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にある化合物が含まれる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中では、第３の化合物の群には、
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、それらが存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルであり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、ハロゲン、さらには（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮもしくはＣＦ_３基であり、
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはそのような形態の混合物の形態にある、
塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にある化合物が含まれる。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中では、第４の化合物の群には、
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、それらが存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルであり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮもしくはＣＦ_３基であり、
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはそのような形態の混合物の形態にある、
塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にある化合物が含まれる。

本発明の文脈では、
−用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味するものとし；
−用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基」は、環状、分岐または線状、飽和脂肪族基を意味するものとし、これは環状アルキル基で置換されていてもよい。例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチルなどの基が言及され得る。
−用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基」は、１個以上の水素原子がハロゲン原子で置換されている、先に定義した（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基を意味するものとする。例としてはＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨＦ_２またはＣＣｌ_３の基が言及され得；
−用語「（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基」は、−０−（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基［式中、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は先に定義した通りである。］を意味するものとし；
−用語「ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基」は、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル−Ｏ−基［式中、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は先に定義した通りである。］を意味するものとし；
−用語「アリル基」は、ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ_２を意味するものとする。

式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸の形態または塩の形態で存在し得る。そのような付加塩は、本発明の一部を形成する。

そのような塩は薬学的に許容される酸で調製され得るが、例えば、式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。

式（Ｉ）の化合物は、水和物の形態または溶媒和物の形態でも、すなわち１個以上の水分子とのまたは溶媒との会合または組み合わせの形態でも存在し得る。そのような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。

本発明の主題である式（Ｉ）の化合物の中では、特には、以下の化合物：
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチルブチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（メチルカルバモイルメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（カルバモイルメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−メトキシベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイルエチル）ベンズアミド
４−［３−（（１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのナトリウム塩
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］酢酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−２−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−２−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−４−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−シアノベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−６−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メチルベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−クロロベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−ブロモベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−シアノベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸エチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
これらの光学異性体ならびに薬学的に許容されるこれらの塩
が言及され得る（用いた命名法はＩＵＰＡＣ命名法に対応している。）。

ＣＢ１受容体が関与する疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、本発明の式（Ｉ）の化合物の使用も、本発明の主題である。

精神障害、物質依存および離脱、タバコ離脱、認知および注意障害、さらには急性および慢性神経変性疾患；代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満、糖尿病（１型および／または２型）、代謝症候群、脂質異常症、睡眠時無呼吸；疼痛、神経障害性疼痛、抗癌薬物によって引き起こされる神経障害性疼痛；胃腸障害、嘔吐、潰瘍、下痢障害、膀胱および尿障害、内分泌起因の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血性ショック、肝疾患、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ：ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、脂肪性肝炎および肝臓脂肪症；を、そのような病態の病因（アルコール、医薬、化学物質製品、自己免疫疾患、肥満、糖尿病、先天性代謝疾患）に関係なく治療または予防するための医薬；免疫系疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症、炎症性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、さらには統合失調症が関与する、糖尿病が関与する、肥満が関与する、または代謝症候群が関与する認知障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障、受胎障害；脳炎などの感染性およびウイルス性疾患、脳卒中、ギラン−バレー症候群、骨粗鬆症、および睡眠時無呼吸；を治療または予防するための医薬、ならびに抗癌化学療法薬；抗精神病薬投与に関連する障害（体重増加、代謝障害）を治療または予防するための医薬；
を調製するための、式（Ｉ）の本発明の化合物の使用も、本発明の主題である。

本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１：

に記載されている方法に従って、調製され得る。

誘導体２への化合物１のメシル化は、当業者には知られている方法またはＴ．Ｗ．ＧＲＥＥＮＥ、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ（第３版）に記載されている方法に従って行われ得る。この反応は、−１０℃から４０℃までの温度で、ピリジンのような塩基およびメシルクロリドのようなメシラート誘導体の存在下にある、ジクロロメタンのような塩素系溶媒中で行われ得る。

誘導体１は市販されているか、または当業者には知られている方法に従って、適切な市販の前駆体から合成され；Ｒ”は、水素原子以外のＲ８基である。

誘導体４は、メシラート２をアゼチジン３と反応させることにより得られ得る。このステップは、好ましくは、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下にある、４−メチル−２−ペンタノンのような不活性溶媒中で、反応混合物を還流しながら、不活性雰囲気下で行われる。

アゼチジン３の合成は特許出願ＷＯ０１０６４６３４に記載されている。

エステル４の酸５への加水分解は当業者には知られている方法に従って行われるが、より特定的には、テトラヒドロフランおよび水などの極性溶媒の混合物中水酸化リチウム水和物のような塩基の存在下に２０℃近辺の温度で行われる。

式（Ｉ）の化合物の生成は、経路Ａに従って、酸５とアミノ誘導体６とを反応させることによって行われ得る。この反応は、−２０℃から溶媒の沸点までの温度で、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基、および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドのようなカップリング剤の存在下または不存在下にある、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなラセミ化を防止するための添加剤の存在下または不存在下にある、さらには混合無水物の生成を経たペプチド合成を促進させるためのイソブチルクロロホルマートのような添加剤の存在下または不存在下にある、テトラヒドロフランまたは塩素系溶媒（例えば、ジクロロメタン）のような不活性溶媒中で行われ得る。この反応は、不活性溶媒中、カップリング剤および必要に応じてラセミ化を防止するための添加剤の存在下でも行われ得、単離された生成物は、酸で付加塩に必要に応じて変換される。

誘導体６は市販されており、または当業者には知られている方法に従って適切な市販の前駆体から合成される。

式８の化合物の生成は、経路Ｂに従って、酸５とアミノ誘導体７とを反応させることにより行われ得る。この反応は、酸５とアミノ誘導体６とから式（Ｉ）の化合物を得るために先に記載した条件に従って行われ得る。

誘導体７は市販されており、または当業者には知られている方法に従って適切な市販の前駆体から合成される。

エステル８の酸９への加水分解は、当業者には知られている方法に従って行われる。

式（Ｉ）の化合物の生成は、酸９とアミン１０とを反応させることにより行われ得る。この反応は、酸５とアミノ誘導体６とから式（Ｉ）の化合物を得るために先に記載した条件に従って行われ得る。

誘導体１０は市販されており、または当業者には知られている方法に従って適切な市販の前駆体から合成される。

式（Ｉ）の化合物は、当業者には知られている方法を用いて脱ベンゾヒドリル化することによりＣＨＲ６Ｒ７基を変更し、続いて塩基の存在下にＣＨＸＲ６Ｒ７基［Ｘは脱離基（例えばハロゲン）である］でアルキル化することにより、式（Ｉ）の他の化合物に変換され得る。

式（Ｉ）の化合物は、慣用の公知の方法により、例えば結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出により、精製され得る。

式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーは、ラセミ混合物を分割することにより［例えば、Ｗ．Ｈ．ＰＩＲＫＬＥら、ＡｓｙｍｍｅｔｒｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｖｏｌ．１、ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８３）に記載のキラルカラムでのクロマトグラフィーにより］、または塩の生成により、あるいはキラル前駆体からの合成により、得られ得る。ジアステレオマーは、慣用の公知の方法（結晶化、クロマトグラフィー、またはキラル前駆体から）に従って調製され得る。

本発明は、中間体の調製方法にも関する。

本発明のもう１つの態様によれば、式４および５の化合物も、本発明の主題である。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物を合成するための中間体として有用である。

式（Ｉ）の化合物の合成に有用な中間体が、非限定的な意味で、以下に例示されている：
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−２−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−２−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸エチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−６−フルオロ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−６−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メトキシ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メトキシ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メチル安息香酸アリルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メチル安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−クロロ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−クロロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−ブロモ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−ブロモ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−トリフルオロメチル安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−トリフルオロメチル安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−シアノ安息香酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−シアノ安息香酸。

塩基の形態にある式４および５の化合物は、粉末の形態または油状物の形態で調製された。表１Ａは、そのような中間体についての一部の物理化学データを示すものである。

以下の実施例は、本発明に従ったいくつかの化合物の調製を記載するものである。これらの実施例は限定的なものではなく、単に本発明を説明するものである。例示されている化合物の番号は、以下の本明細書中にある表に示されている番号を指すものである。その表は、本発明による一部の化合物の化学構造および物理特性を示す。

実施例１：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミド（化合物番号１）
６７ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．４ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび２２８ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを、続けて、５００ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メタンスルホニル）アミノ］安息香酸＋１５０ｍｇのＬ−アラニンアミドヒドロクロリド／２０ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。この反応混合物を２０℃近辺の温度にて一晩撹拌したままにしておく。反応媒体を減圧下で乾固まで濃縮した後、得られる黄色っぽい白色の粉末をジクロロメタンに溶解させる。有機相を水で洗浄する。沈降により分離させた後、水相をもう一度ジクロロメタンで抽出する。有機相を減圧下で乾固まで濃縮した後、得られる反応粗生成物をＭｅｒｃｋ３０ｇシリカカートリッジ（溶離勾配：１００／０→９５／５のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、白色の粉末が得られるので、これをエチルエーテルで洗浄し、真空下でオーブン乾燥させる。４３０ｍｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミドがこのようにして白色の固形物の形態で得られる。
融点：２２９℃
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．２６−３．３８（ｍが部分マスク，２Ｈ）；４．３８（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．７３（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（広幅なｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３９（広幅なｓ，１Ｈ）；７．４４−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．８０（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８９（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７５（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋）、ｍ／ｚ＝５７３（ＭＨ⁻）
元素分析：
計算値：Ｃ：５６．３５％−Ｈ：４．９０％−Ｎ：９．７３％−Ｓ：５．５７％
測定値：Ｃ：５６．７２％−Ｈ：４．９９％−Ｎ：９．５０％−Ｓ：５．６５％
旋光度：α_Ｄ＝＋１０．３＋／−０．６（ｃ＝０．４２８，ＭｅＯＨ）

実施例２：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−フルオロベンズアミド（化合物番号２）
２ａ：３−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸エチルエステル
２．６５ｃｍ^３のピリジンを、アルゴン雰囲気下で撹拌されている４ｇの５−アミノ−３−フルオロ安息香酸エチルエステル／１００ｃｍ^３のジクロロメタン中溶液に加える。この反応媒体をアイスバスにより０℃近辺の温度まで冷却させ、次いで１．７８ｃｍ^３のメタンスルホニルクロリド／２ｃｍ^３のジクロロメタン中溶液を滴下で加える。得られるオレンジ色っぽい溶液を２０℃近辺の温度まで戻させ、２０時間この温度で撹拌する。４０ｃｍ^３の蒸留水および５０ｃｍ^３のジクロロメタンを加え、続いて沈降により分離させた後、有機相を３５ｃｍ^３の蒸留水、次いで４０ｃｍ^３の飽和塩化ナトリウム水溶液で続けて洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結ガラスを通して濾過し、次いで減圧下で乾固まで濃縮して、５．８ｇのオレンジ色っぽい固形物を得る。この反応粗生成物をＭｅｒｃｋ４００ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：９８／２のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、５．０９ｇの３−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸エチルエステルが白色の固形物の形態で得られる。
質量スペクトル：ＥＩｍ／ｚ＝２６１（Ｍ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３３［（Ｍ−Ｃ_２Ｈ_４）^＋．］、ｍ／ｚ＝２１６
［（Ｍ−ＯＣ_２Ｈ_５）^＋］、ｍ／ｚ＝１８２［（Ｍ−ＳＯ_２ＣＨ_３）^＋］、ｍ／ｚ＝１３８［（ｍ／ｚ＝１８２−ＯＣ_２Ｈ_４）^＋］

２ｂ：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル
３．９７ｇの炭酸カリウムを３．７ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメタンスルホナート＋３．５ｇの３−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸エチルエステル／１３０ｃｍ^３の４−メチル−２−ペンタノン中懸濁液に加える。この反応媒体を７時間還流で撹拌し、次いで１６時間２０℃近辺の温度まで戻らせる。５０ｃｍ^３の蒸留水および１００ｃｍ^３の酢酸エチルを得られたクリーム様懸濁液に加える。３０分間撹拌し、次いで沈降により分離させた後、水相を２回１００ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を８０ｃｍ^３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結ガラスを通して濾過し、次いで減圧下で乾固まで濃縮して、７．２ｇのオレンジ色っぽい残留物を得る。この反応粗生成物をＭｅｒｃｋ４００ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離勾配：９８／２→９５／５のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、４．０３ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸エチルエステルが白色の泡状物の形態で得られる。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；４．７７（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．８；２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（広幅なｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（広幅なｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５５１（ＭＨ^＋）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．，ベースピーク）

２ｃ：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
０．２２２ｇの水酸化リチウムを、２つの部分に分けて、アルゴン雰囲気下で撹拌されている、２．５ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸エチルエステル／３４ｃｍ^３のテトラヒドロフランと９ｃｍ^３の水とを含む混合液中溶液に加える。反応媒体を２４時間２０℃近辺の温度で撹拌する。１００ｃｍ^３の飽和リン酸水素ナトリウム水溶液をこの後加えてｐＨを５にもってくる。水相を４回２００ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、焼結ガラスを通して濾過し、次いで減圧下で乾固まで濃縮して、泡状物を得、これを２回１５０ｃｍ^３のエチルエーテルで取り込む。減圧下で濃縮すると、２．３ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸が白色の固形物の形態で得られる。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｍがマスク，２Ｈ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；４．７６（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．４；２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．９；２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．２５（非常に広幅なｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５２３（ＭＨ^＋）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．，ベースピーク）

２ｄ：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−フルオロベンズアミド（化合物番号２）
０．１１５ｃｍ^３のイソブチルクロロホルマートを０．４ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸＋０．２４５ｃｍ^３のトリエチルアミン／５ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。沈殿が生じるので、反応媒体を３０分間２０℃近辺の温度で撹拌し、次いで１回のステップで、０．１０１ｇのグリシンアミドを１ｃｍ^３のテトラヒドロフランで加える。得られる白色の懸濁液を２０時間２０℃近辺の温度で撹拌する。反応媒体を焼結ガラスを通して濾過し、５０ｃｍ^３のテトラヒドロフランで濯ぎ洗いする。濾液を真空下で乾固まで濃縮して、０．５５ｇの黄色の泡状物を得、これをＭｅｒｃｋ７０ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：９８／２のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、泡状物が得られ、これをジエチルエーテルで取り込み、濾過し、次いで５０℃近辺の温度にある真空下で乾燥させる。このようにして得られる固形物を２０ｃｍ^３のペンタンで取り込み、ペンタン中に一晩そのままにしておく。濾過した後、生成物を真空下で乾燥させる。０．２２２ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−フルオロベンズアミドがこの結果黄色っぽい固形物の形態で得られる。
融点：１５４−１５６℃
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：２．７３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；３．８１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；４．４０（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；７．０４（広幅なｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３７−７．４７（ｍ，２Ｈ）；７．６０−７．７３（ｍ，２Ｈ）；８．８４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７９（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．）
元素分析：
計算値：Ｃ：５３．８９％−Ｈ：４．３５％−Ｎ：９．６７％−Ｓ：５．５３％
測定値：Ｃ：５３．８８％−Ｈ：４．７１％−Ｎ：９．１６％−Ｓ：５．６６％

実施例３：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド（化合物番号３）
０．１ｃｍ^３のイソブチルクロロホルマートを０．３５ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸＋０．２１４ｃｍ^３のトリエチルアミン／５ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。反応媒体を１時間と１０分間２０℃近辺の温度で撹拌し、次いで１回のステップで、０．１１３ｇのＬ−アラニンアミドヒドロクロリドを２ｃｍ^３のテトラヒドロフランで加える。得られる白色の懸濁液を４８時間２０℃近辺の温度で撹拌する。反応媒体を焼結ガラスを通して濾過し、テトラヒドロフランで濯ぎ洗いする。濾液を真空下で乾固まで濃縮して、０．５ｇの白色の泡状物を得、これをＭｅｒｃｋ７０ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：９７／３のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、泡状物が得られ、これをジエチルエーテルで取り込み、濾過し、次いで５０℃近辺の温度にある真空下で乾燥させて、０．３０７ｇの白色の固形物を得る。この固形物を熱条件下でエタノール／水混合液から再結晶させ、４５℃近辺の温度にある真空下で乾燥させる。０．２１３ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミドがこのようにして白色の固形物の形態で得られる。
融点：２２８−２３０℃
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．７３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；３．２４−３．４３（ｍが部分マスク，２Ｈ）；４．３４−４．４８（ｍ，２Ｈ）；４．７２（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（広幅なｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６７（広幅なｓ，１Ｈ）；７．７４（広幅なｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）；８．６１（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５９３（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝６３７（ＭＨ⁻＋ＨＣＯ_２Ｈ）、ｍ／ｚ＝５９１（ＭＨ⁻，ベースピーク）
元素分析：
計算値：Ｃ：５４．６４％−Ｈ：４．５９％−Ｎ：９．４４％−Ｓ：５．４０％
測定値：Ｃ：５４．０９％−Ｈ：４．６６％−Ｎ：９．３４％−Ｓ：５．４３％−Ｈ_２Ｏ：１．７１％
旋光度：α_Ｄ＝＋１１．３＋／−０．７（ｃ＝０．３６５，ＭｅＯＨ）

実施例４：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド（化合物番号４）
０．１ｃｍ^３のイソブチルクロロホルマートを０．３５ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸＋０．２１６ｃｍ^３のトリエチルアミン／７ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。沈殿が生じる。反応媒体を１時間と２５分間２０℃近辺の温度で撹拌し、次いで１回のステップで、０．１０８ｇのＤ−アラニンアミドヒドロクロリドを２ｃｍ^３のテトラヒドロフランで加える。得られる白色の懸濁液を２４時間２０℃近辺の温度で撹拌する。反応媒体を焼結ガラスを通して濾過し、テトラヒドロフランで濯ぎ洗いする。濾液を真空下で乾固まで濃縮して、０．５ｇの白色の泡状物を得、これをＭｅｒｃｋ７０ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：９７／３のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、泡状物が得られ、これをジエチルエーテルで取り込み、濾過し、次いで５０℃近辺の温度にある真空下で乾燥させて、固形物を得る。この固形物を熱条件下でエタノール／水混合物から再結晶させ、４５℃近辺の温度にある真空下で乾燥させる。０．０９５ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミドがこのようにして白色の固形物の形態で得られる。
融点：２１９−２２１℃
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）；２．７３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；４．３５−４．４５（ｍ，２Ｈ）；４．７３（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９９（広幅なｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．６８（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）；７．７４（ｄｔ，Ｊ＝９．０；１．７Ｈｚ，１Ｈ）；８．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５９３（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．）
元素分析：
計算値：Ｃ：５４．６４％−Ｈ：４．５９％−Ｎ：９．４４％−Ｓ：５．４０％
測定値：Ｃ：５４．４４％−Ｈ：４．５４％−Ｎ：９．４８％−Ｓ：５．３６％−Ｈ_２Ｏ＜０．１％
旋光度：α_Ｄ＝−２３．３＋／−０．７（ｃ＝０．４７６，ＤＭＳＯ）

実施例５：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミド（化合物番号５）
６７ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．４ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび２２８ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを、続けて、５００ｍｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ安息香酸＋１５０ｍｇのＤ−アラニンアミドヒドロクロリド／２０ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。この反応混合物を２０℃近辺の温度にて一晩撹拌したままにしておく。反応媒体を減圧下で乾固まで濃縮した後、得られる黄色っぽい白色の粉末をジクロロメタンで溶解させる。有機相を水で洗浄する。沈降により分離させた後、水相をもう一度ジクロロメタンで抽出する。有機相を減圧下で乾固まで濃縮した後に得られる反応粗生成物をＭｅｒｃｋ３０ｇシリカカートリッジ（溶離勾配：１００／０→９５／５のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、生成物が得られ、これをジエチルエーテルで洗浄し、真空下でオーブン乾燥させる。２２０ｍｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミドがこのようにして白色の結晶物の形態で得られる。
融点：２３５℃
１ＨＮＭＲスペクトル（３００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３２（広幅なｍ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．７４（五重線，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）；６．９８（広幅なｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３９（広幅なｓ，１Ｈ）；７．４５−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．８０（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７５（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．）
元素分析：
計算値：Ｃ：５６．３５％−Ｈ：４．９０％−Ｎ：９．７３％−Ｓ：５．５７％
測定値：Ｃ：５６．８４％−Ｈ：５．１７％−Ｎ：９．５６％−Ｓ：５．５１％
旋光度：α_Ｄ＝−６．６＋／−０．５（ｃ＝０．４９３，ＤＭＳＯ）

実施例６：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド（化合物番号６）
０．１１４ｃｍ^３のイソブチルクロロホルマートを−１０℃から−１５℃の間の温度で撹拌されている０．４ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）安息香酸＋０．２５３ｃｍ^３のトリエチルアミン／５ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。沈殿が生じる。この反応媒体を１時間と１５分間０℃より低い温度で撹拌し、次いで０．１６６ｇのＬ−セリンアミドヒドロクロリドを、同時にその反応媒体の温度を−１０℃から−１５℃の間の温度に維持しながら３ｃｍ^３のテトラヒドロフランで加える。得られる白色の懸濁液を一晩２０℃近辺の温度で撹拌する。反応媒体をもう一度冷却させ、−１０℃から−１５℃の間の温度に維持し、次いで２２μｌのトリエチルアミン＋２１μｌのイソブチルクロロホルマート＋２２．２ｍｇのＬ−セリンアミドヒドロクロリド／２ｃｍ^３のテトラヒドロフランを加える。２０℃近辺の温度で３時間撹拌した後、反応媒体を焼結ガラスを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ洗いする。濾液を減圧下で乾固まで濃縮して、０．７２６ｇの白色の泡状物を得、これをＭｅｒｃｋ７０ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離勾配：９９／１→９８／２の酢酸エチル／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、白色の残留物が得られ、これを３５ｃｍ^３のジエチルエーテルに取り込み、濾過し、次いで４０℃近辺の温度にある真空下で乾燥させる。この操作を、２回、６ｃｍ^３のジエチルエーテルで繰り返す。０．２１ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミドがこのようにして白色の固形物の形態で得られる。
融点：２４５−２４７℃
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｍがマスク，２Ｈ）；３．７１（ｍ，２Ｈ）；４．３８（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｍ，１Ｈ）；４．７５（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；４．９３（広幅なｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１０（広幅なｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．４１（広幅なｓ，１Ｈ）；７．４５−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．８１（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８８（ｍ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５９１（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．）
元素分析
計算値：Ｃ：５４．８３％−Ｈ：４．７７％−Ｎ：９．４７％−Ｓ：５．４２％
測定値：Ｃ：５３．６０％−Ｈ：５．０４％−Ｎ：９．００％−Ｓ：４．９０％−Ｈ_２Ｏ＝１．４５％
旋光度：α_Ｄ＝＋３０．９＋／−０．８（ｃ＝０．４１２，ＤＭＳＯ）

実施例７：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）ベンズアミド（化合物番号７）
０．１４２ｃｍ^３のイソブチルクロロホルマートを−１０℃から−２０℃の間の温度で撹拌されている０．５ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）安息香酸＋０．３１７ｃｍ^３のトリエチルアミン／６ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。沈殿が生じる。反応媒体を２時間０℃より低い温度で撹拌し、次いで０．１８４ｇのβ−アラニンアミドヒドロクロリドを、同時にその反応媒体の温度を−１０℃から−２０℃の間に維持しながら２ｃｍ^３のテトラヒドロフランで加える。得られる白色の懸濁液を３時間２０℃近辺の温度で撹拌する。反応媒体をもう一度冷却させ、−１０℃から−２０℃の間の温度に維持し、次いで２７．５μｌのトリエチルアミン＋２５．８μｌのイソブチルクロロホルマート＋２４．６ｍｇのβ−アラニンアミドヒドロクロリド／２ｃｍ^３のテトラヒドロフランを加える。２０℃近辺の温度で１５時間撹拌した後、反応媒体を焼結ガラスを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ洗いする。濾液を減圧下で乾固まで濃縮して、１ｇの白色の泡状物を得、これをＭｅｒｃｋ７０ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：９８／２の酢酸エチル／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、白色の残留物が得られ、これを３５ｃｍ^３のジエチルエーテルに取り込み、濾過し、次いで４０℃近辺の温度にある真空下で乾燥させる。０．４２９ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）ベンズアミドがこのようにして白色の固形物の形態で得られる。
融点：１９０−１９２℃
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：２．３５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）；２．６９（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９５（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．４４（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，１Ｈ）；４．７３（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；６．８１（広幅なｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｓがマスク，１Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．４１−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．７４（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８０（ｍ，１Ｈ）；８．５８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７５（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．）
元素分析：
計算値：Ｃ：５６．３５％−Ｈ：４．９０％−Ｎ：９．７３％−Ｓ：５．５７％
測定値：Ｃ：５６．３６％−Ｈ：５．１０％−Ｎ：９．４６％−Ｓ：５．２９％−Ｈ_２Ｏ＝０．３４％

実施例８：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンズアミド（化合物番号８）
６７ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１４ｃｍ^３のトリエチルアミンおよび２７０ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを、続けて、５００ｍｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）インエチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ］安息香酸＋２１５ｍｇの２−アミノ−１−モルホリン−４−イルエタノンヒドロクロリド／１５ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。この反応混合物を２０℃近辺の温度にて一晩撹拌したままにしておく。反応媒体を減圧下で乾固まで濃縮した後、得られる残留物をジクロロメタンで取り込む。有機相を水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で乾固まで濃縮して、反応粗生成物を得、これをＭｅｒｃｋ３０ｇシリカカートリッジ（溶離勾配：１００／０→９５／５のジクロロメタン／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、白色の泡状物が得られ、これはジエチルエーテルで粉砕すると結晶化する。濾過してベーンポンプを用いて乾燥させると、４７０ｍｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンズアミドがこのようにして白色の結晶物の形態で得られる。
融点：１７６℃
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：２．７１（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；３．４８（ｍ，４Ｈ）；３．５８（ｍ，４Ｈ）；４．１３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，１Ｈ）；４．７４（五重線，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７８（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；８．６６（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝６３１（ＭＨ^＋，ベースピーク）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ_１３Ｈ_９Ｃｌ_２ ^＋．）
元素分析：
計算値：Ｃ：５７．０５％−Ｈ：５．１１％−Ｎ：８．８７％−Ｓ：５．０８％
測定値：Ｃ：５７．２９％−Ｈ：４．９６％−Ｎ：８．２９％−Ｓ：４．９３％

実施例９：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）ベンズアミド（化合物番号９）
経路Ａ
０．１１３ｃｍ^３のイソブチルクロロホルマートを、−１０℃から−２０℃の間の温度にある不活性雰囲気下で撹拌されている０．４ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）安息香酸＋０．２５６ｃｍ^３のトリエチルアミン／４ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加える。沈殿が生じる。反応媒体を１時間０℃より低い温度で撹拌し、次いで０．１４３ｇのＬ−アラニンメチルアミドヒドロクロリドを、同時にその反応媒体の温度を−１０℃から−２０℃の間に維持しながら２ｃｍ^３のテトラヒドロフランで加える。得られる白色の懸濁液を１８時間２０℃近辺の温度で撹拌する。反応媒体をもう一度冷却させ、−１０℃から−２０℃の間の温度に維持し、次いで２２μｌのトリエチルアミン＋２０．６μｌのイソブチルクロロホルマート＋２２ｍｇのＬ−アラニンメチルアミドヒドロクロリド／２ｃｍ^３のテトラヒドロフランを加える。２０℃近辺の温度で２４時間撹拌した後、反応媒体を焼結ガラスを通して濾過し、ジクロロメタンで濯ぎ洗いする。濾液を減圧下で乾固まで濃縮して、０．６８４ｇの白色の泡状物を得、これをＭｅｒｃｋ７０ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：９８／２の酢酸エチル／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、白色の残留物が得られ、これを無水エタノール／水混合物から再結晶させる。得られる固形物を焼結ガラスを通して濾過し、４０℃近辺の温度にある真空下で乾燥させる。０．１２８ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）ベンズアミドがこのようにして白色の固形物の形態で得られる。
融点：１７１−１７３℃
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）；２．５９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，３Ｈ）；２．７１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ部分マスク，２Ｈ）；４．３８（ｓ，１Ｈ）；４．４４（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．４４−７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．８３−７．９１（ｍ，２Ｈ）；８．５９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５８９（ＭＨ^＋，ベースピーク）
元素分析：
計算値：Ｃ：５７．０５％−Ｈ：５．１３％−Ｎ：９．５０％−Ｓ：５．４４％
測定値：Ｃ：５５．４９％−Ｈ：５．５０％−Ｎ：９．１４％−Ｓ：５．１０％−Ｈ_２Ｏ＝２．５７％
旋光度：α_Ｄ＝＋２５．４＋／−０．７（ｃ＝０．４２７，ＤＭＳＯ）

経路Ｂ
経路Ｂ−ａ：（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０．３４５ｃｍ^３のトリエチルアミンを、−５０℃近辺の温度にある不活性雰囲気下で撹拌されている０．５ｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）安息香酸／９ｃｍ^３の無水テトラヒドロフラン中溶液に加える。この反応媒体を５分間撹拌し、次いで同じ温度で、０．１４０ｃｍ^３のイソブチルクロロホルマートを加える。−５０℃近辺の温度で１時間撹拌した後、０．２７０ｇの（Ｓ）−２−アミノプロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルヒドロクロリドを６ｃｍ^３のテトラヒドロフランで加える。反応媒体を１０分間−５０℃近辺の温度で撹拌し、次いで２０℃近辺の温度まで戻させる。３時間撹拌した後、媒体を、−２０℃から−３０℃の間の温度で、１０ｃｍ^３の水で加水分解させ、次いで２０℃近辺の温度で１５分間撹拌する。この水相を３回２５ｃｍ^３の酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結ガラスを通して濾過し、減圧下で乾固まで濃縮して、０．８１５ｇの粗製の生成物を得、これをＭｅｒｃｋ７０ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：９９／１の酢酸エチル／メタノール）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、０．４１８ｇの白色の泡状物が得られ、これをペンタンに取り込む。不溶解物質を焼結ガラスを通して濾別し、次いで４０℃の温度にある真空下で乾燥させる。０．３６４ｇの（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−ベンゾイルアミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルがこのようにして白色の固形物の形態で得られる。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３８（ｍがマスク，３Ｈ）；１．３９（ｓ，９Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３４（ｍが部分マスク，２Ｈ）；４．３５（ｍ，１Ｈ）；４．３７（ｓ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ）；７．４３−７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．７９（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝６３２（ＭＨ^＋，ベースピーク）
旋光度：α_Ｄ＝＋３．６＋／−０．５（ｃ＝０．４４８，ＤＭＳＯ）

経路Ｂ−ｂ：（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸
２．７２ｃｍ^３のトリフルオロ酢酸を、滴下で、不活性雰囲気下の２０℃近辺の温度で撹拌されている０．５ｇの（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル／１１ｃｍ^３のジクロロメタン中溶液に加える。この反応媒体を１９時間２０℃近辺の温度で撹拌し、次いで減圧下で乾固まで濃縮する。過剰トリフルオロ酢酸を除去するため、２回の伴出を１５ｃｍ^３のトルエンで行う。得られる残留物を１０ｃｍ^３の水に溶解させる。水相を３滴の１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ＝７に塩基性化し、次いで３回２０ｃｍ^３のジクロロメタンで抽出する。合わせた水相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、焼結ガラスを通して濾過し、減圧下で乾固まで濃縮して、０．４３ｇの黄色っぽい泡状物を得、これをＭｅｒｃｋ２５ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：１００の酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、０．２０７ｇの生成物が得られ、これを最少量のペンタンで粉砕する。減圧下で乾固まで濃縮し、乾燥させると、０．１６９ｇの（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸が白色の粉末の形態で得られる。
１ＨＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（δ（ｐｐｍ））；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍが基準）：１．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．２３−３．４５（ｍがマスク，２Ｈ）；４．３８（ｓ，１Ｈ）；４．３９（ｍ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ）；７．４４−７．５６（ｍ，２Ｈ）；７．８０（広幅なｓ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳｍ／ｚ＝５７６（ＭＨ^＋，ベースピーク）
元素分析：
計算値：Ｃ：５６．２５％−Ｈ：４．７２％−Ｎ：７．２９％−Ｓ：５．５６％
測定値：Ｃ：５５．６８％−Ｈ：４．９９％−Ｎ：６．８９％−Ｓ：５．０１％−Ｈ_２Ｏ＝０．８２％
旋光度：α_Ｄ＝＋１０（ｃ＝０．１９５，ＤＭＳＯ）

経路Ｂ−ｃ：３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）ベンズアミド（化合物番号９）
６０ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、２００ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、０．７００ｃｍ^３のメチルアミンのテトラヒドロフラン中２Ｍ溶液、０．３７０ｃｍ^３のトリエチルアミン、および８ｃｍ^３のテトラヒドロフランを、続けて、０．５ｇの（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸／１５ｃｍ^３のテトラヒドロフラン中溶液に加え、不活性雰囲気下の２０℃近辺の温度で撹拌する。この反応媒体を１８時間２０℃近辺の温度で撹拌する。減圧下で乾固まで濃縮した後、その残留物を３０／１５ｃｍ^３のジクロロメタン／水からなる混合液に溶解させる。沈降により分離させた後、水相を２回１５ｃｍ^３のジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、１５ｃｍ^３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで乾固まで濃縮して、０．４１５ｇの粗製の生成物を得、これをＭｅｒｃｋ２５ｇシリカカートリッジ（粒子サイズ：１５−４０μｍ；溶離液：１００の酢酸エチル）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。フラクションを減圧下で濃縮すると、０．２９３ｇの生成物が得られ、これを最少量のペンタンで粉砕する。濾過し、減圧下で乾固まで濃縮し、乾燥させると、０．２４７ｇの固形化したクリーム状物が得られる。この固形化したクリーム状物の１４７ｍｇを、７００ｇのＣｈｉｒａｌｐａｋＩＡ２０μＭキラル静止相が内臓されている直径が６ｃｍのカラムに注入する。９５％のアセトニトリルおよび５％のジクロロメタンからなる移動相で溶離を１分間当たり８０ｃｍ^３で行う。右旋性エナンチオマーがもう１つの位置で溶離される。移動相を濃縮すると、１０５ｍｇの３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチル−カルバモイルエチル）ベンズアミドが非晶質白色粉末の形態で得られる。

以下にある表１は、本発明による化合物の一部の実施例についての化学構造（Ｉ）および物理特性（表ＩＡ）を示すものである。この表では、
−Ｎ塩は、ナトリウム塩に対応しており；「Ｍｅ」は、メチル基に対応しており；「Ｅｔ」は、エチル基に対応しており；「ｉＰｒ」は、イソプロピル基に対応しており；「ｉＢｕ」は、イソブチル基に対応しており；「ｔＢｕ」は、ｔｅｒｔ−ブチル基に対応しており；「Ｐｈ」は、フェニル基に対応しており；
−Ｒは、メチル基であり；

本発明による化合物を、ヒトカンナビノイドＣＢ１型受容体に関しての活性を測定するための薬理試験に付した。式（Ｉ）の化合物の効果を、カンナビノイドＣＢ１受容体活性を測定する機能試験で測定した（細胞内サイクリックＡＭＰ試験）。ヒトＣＢ１受容体を天然に発現しているＵ３７３ＭＧ細胞中の細胞内サイクリックＡＭＰを検出するための試験を、参考文献：Ｂｏｕａｂｏｕｌら、１９９５、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１３９７３−１３９８０に記載されているようにして行った。細胞内サイクリックＡＭＰをＣｉｓＢｉｏ製ＨＴＲＦｃＡＭＰＤｙｎａｍｉｃＫｉｔを用いて定量した。この試験では、ＩＣ_５０値は、０．００１μＭから２μＭの間にある。

例えば、化合物番号１、３、４、６、１２、３６、５６、６８、７０および７９は、それぞれ、０．０４３；０．００９；０．２８４；０．０２０；０．００９；０．９５２；０．０４１；０．０２４；０．０３１；および０．０７０μＭのＩＣ_５０値を示した。

本発明の化合物のインビボ活性を測定することからなる他の試験を行った。Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅが、Ｍａｒｉｊｕａｎ８４、ＨａｒｖｅｙＤ．Ｊ．ｅｄｓ、ＯｘｆｏｒｄＩＲＬＰｒｅｓｓ、２６３−２７７（１９８５）に記載している方法に従って、１．２５ｍｇ／ｋｇの投与量のカンナビノイドＣＢ受容体アゴニスト（ラセミＣＰ５５，９４０（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）によって引き起こされる、マウスでの、低体温症のモデルにより、本発明化合物のアンタゴニスト活性を示した。時間０分に、雄ＣＤ１マウスの直腸温度を測定し、次いで試験生成物を注入する。３０分に、マウスの直腸温度のさらなる測定を行い、ラセミＣＰ５５，９４０アゴニスト（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ−３−［ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）（１０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中１．２５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を投与する。９０分に、直腸温度をもう一度測定する。結果を、ＣＰ５５，９４０を注入した対照バッチ（最低温度）とＣＰ５５，９４０処理なしの担体バッチ（最高温度）とに対する割合として表す。例えば、化合物番号１、３８、５５および５７は、３ｍｇ／ｋｇ経口で、それぞれ、５％、１７％、２８％および２１％の、アゴニストによって引き起こされる温度低下の阻止パーセントを示した。

また、Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３１０、９０５−９１４が記載している方法に従って、ラセミＣＰ５５，９４０（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ−３−［ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）によって引き起こされる、マウスでの、胃腸通過阻止モデルによっても、化合物のアンタゴニスト活性を示した。簡潔には、雄ＣＤ１マウスに、ラセミＣＰ５５，９４０アゴニスト（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ−３−［ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）（１０％ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中０．１５ｍｇ／ｋｇ腹腔内）を投与する３０分前または２時間前に試験生成物を口から与える。さらなる３０分後に、動物に炭ボーラスを口から与える。３０分後、動物を安楽死（Ｃ０_２／０_２）により死なせ、その胃腸管を切開する。胃腸管中での炭ボーラスの進行を胃腸管の全体長さの割合として表す。

例えば、化合物番号１、３、１６、５５、５７および６８は、１ｍｇ／ｋｇで、それぞれ、生成物の投与３時間後における３９．２％、４９％、１８％、７４％、７８％および７％の阻止パーセントを示した。

したがって、式（Ｉ）の本発明の化合物は、カンナビノイドＣＢ１型受容体のインビトロおよびインビボアンタゴニストである。一部の化合物は低体温症試験および通過試験の双方においてインビボ活性があり、また一部の化合物は低体温症試験と通過試験間で解離した活性を示す。

つまり、本発明による化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防で使用され得る。

例えば、限定するものではないが、式（Ｉ）の化合物は、向精神医薬として、特には不安神経症、うつ病、気分障害、不眠症、精神錯乱障害、強迫観念障害、全般性精神病、統合失調症、多動児（ＭＢＤ：ｈｙｐｅｒｋｉｎｅｔｉｃｃｈｉｌｄｒｅｎ）での注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ：ａｔｔｅｎｔｉｏｎｄｅｆｉｃｉｔｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）を含めた精神障害の治療に、ならびにアルコール依存症およびニコチン依存症ならびに離脱障害を含めた、向精神物質の使用が関与する障害の治療に（特には物質乱用および／または物質依存のケースで）有用である。本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心因性起因の疾患、パニック発作、癲癇、運動性障害（特には運動障害またはパーキンソン病）、身震い症、ジストニー症を治療するための医薬として用いられ得る。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、皮膚癌用医薬、皮膚保護用医薬としても用いられ得る。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、記憶障害、認知障害を治療する際の医薬、特には老年性認知症が関与する、アルツハイマー病が関与する、統合失調症が関与する、神経変性性疾患が関与する認知障害を治療する際の医薬、さらには注意または意識障害を治療する際の医薬としても用いられ得る。

さらには、式（Ｉ）の化合物は、虚血および頭蓋外傷を治療する際の、ハンチントン舞踏病およびＴｏｕｒｒｅｔｔｅ症候群を含めた神経変性疾患を治療する際の神経保護剤としても有用であり得る。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛（神経因性疼痛、急性末梢性疼痛、慢性疼痛、および炎症起因の疼痛）を治療する際の医薬として用いられ得る。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（糖、炭水化物、薬物、アルコールあるいはあらゆる食欲をそそる物質を渇望する障害）および／または摂食障害を治療する際の医薬として、特には過食症を治療するための医薬、さらには２型糖尿病またはインスリン非依存糖尿病を治療するための医薬、脂質異常症および代謝症候群を治療するための医薬として用いられ得る。つまり、本発明による式（Ｉ）の化合物は、肥満および肥満が関与するリスク、特には心血管リスクの治療で有用である。

さらには、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿障害、内分泌起因の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血性ショック、肝硬変、肝臓線維症、脂肪性肝炎および肝臓脂肪症を、そのような病態の病因、すなわち、特には、ウイルス、アルコール、医薬、化学物質製品、自己免疫疾患、肥満、糖尿病、先天性代謝疾患（血色素症、アルファ−１抗トリプシン欠乏症、ウィルソン病［Ｗｉｌｓｏｎ’ｓｄｉｓｅａｓｅ］など）に関係なく治療する際の医薬として、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ：ｎｏｎ−ａｌｃｏｈｏｌｉｃｓｔｅａｔｏｈｅｐａｔｉｔｉｓ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群［Ｒａｙｎａｕｄ’ｓｓｙｎｄｒｏｍｅ］、緑内障、受胎障害、炎症性症状、炎症性疾患、免疫系疾患（特には関節リウマチのような自己免疫性および神経炎症性疾患）、反応性関節炎、脱髄を生じる疾患、多発性硬化症、脳炎などの感染性およびウイルス性疾患、脳卒中を治療するための医薬として、さらには抗癌化学療法薬として、ギラン−バレー症候群［Ｇｕｉｌｌａｉｎ−Ｂａｒｒｅｓｙｎｄｒｏｍｅ］を治療するための医薬として、骨粗鬆症および睡眠時無呼吸を治療するための医薬としても用いられ得る。

本発明の１つの態様によれば、本発明は、上記した障害および疾患を治療するための式（Ｉ）の化合物の、その薬学的に許容される塩の、およびその溶媒和物または水和物の、使用に関する。

本発明のもう１つの態様によれば、本発明は、本発明による化合物を活性成分として含む医薬組成物、に関する。そのような医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種の本発明による化合物（またはそのような化合物の薬学的に許容される塩）ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有する。

そのような賦形剤は、所望の医薬剤形および投与の方法に応じて、当業者には知られている通常の賦形剤から選択される。

本発明の経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用医薬組成物では、先の式（Ｉ）の活性成分（またはその塩）は、先に記載した障害または疾患の治療用慣用医薬賦形剤との混合物として、単位投与形態で、投与され得る。

適する単位投与剤形には、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒のような経口用剤形、経口用溶液または懸濁液、舌下、経頬、気管内、眼内および鼻内投与用剤形、吸入による投与用剤形、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与用剤形、直腸投与用剤形、およびインプラントが含まれる。局所的な適用には、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中に用いられ得る。

例として、本発明による化合物の錠剤の形態にある単位投与剤形は、以下の成分：
本発明による化合物５０．０ｍｇ
マンニトール２２３．７５ｍｇ
カルメロースナトリウム６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム３．０ｍｇ
を含み得る。

より高いまたはより低い用量が適切である特異的なケースがあり得るが、そのような用量も本発明の文脈から逸脱するものではない。慣行によれば、それぞれの患者に適している用量は、投与の方法およびその患者の体重および患者の反応に応じて医師によって決められるものである。

本発明のもう１つの態様によれば、本発明は、上記した病気の治療方法にも関し、その方法は、患者に、本発明による化合物またはその薬学的に許容される塩の有効用量を投与することを含む。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｒは、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８基であり；
ＡおよびＢは、それらが存在する場合、互いに独立して、１または２個の炭素原子であり、これらの炭素原子は１個以上の水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されており；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ａ＋Ｂは、多くて２個の炭素であり；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＳ（Ｏ）_ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドまたはチオモルホリンＳ−ジオキシド型のヘテロ環を形成しており、このヘテロ環は（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、および（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン、または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルＳ（Ｏ）_ｐもしくはシアノ基であり；
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、アリル基またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり、このフェニル基は１または２個のＯ−メチル基で置換されていてもよく；
ｐは、０、１または２から選択される整数である。］
の、塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にある化合物。
Ｒ’が、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルであり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、ハロゲン、さらには（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；シアノ；またはハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはこれらの形態の混合物の形態にある、塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ’が、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、それらが存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルであり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ基；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基；シアノ；またはハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはこれらの形態の混合物の形態にある、塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルであり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、ハロゲン、さらには（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮもしくはＣＦ_３基であり、
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはこれらの形態の混合物の形態にある、塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
Ｒ’が、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ８であり；
Ｒが、メチルであり；
ＡおよびＢが、存在する場合、互いに独立して、−ＣＨ_２−であり；
Ｒ１が、水素原子であり；
Ｒ２およびＲ３が、互いに独立して、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基は、ヒドロキシル基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素原子またはメチルでありまたはそれらを有する窒素原子と一緒になって、モルホリンを形成しており；
Ｒ６およびＲ７が、それぞれ、パラ位において、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮ、ＣＦ_３もしくはＯＣＦ_３基で置換されたフェニル基であり；
Ｒ８が、水素原子または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基であり；
Ｙが、水素、塩素、フッ素もしくは臭素原子またはＭｅ、ＯＭｅ、ＣＮもしくはＣＦ_３基であり、
エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態またはこれらの形態の混合物の形態にある、塩基の形態または酸とのもしくは塩基との付加塩の形態にあることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｒ）−１−カルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−カルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−３−メチルブチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（メチルカルバモイルメチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル）メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（カルバモイルメチル）ベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］プロピオン酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−メトキシベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイルエチル）ベンズアミド
４−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］酪酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのナトリウム塩
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシプロピル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（３−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）ベンゾイルアミノ］酢酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−２−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−２−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−６−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−４−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−クロロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−ブロモベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−カルバモイルメチル−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−トリフルオロメチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−メチルプロピル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−シアノベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）−５−シアノベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−６−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メチルベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−クロロベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−ブロモベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−３−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−シアノベンゾイルアミノ］プロピオン酸およびそのトリフルオロ酢酸塩
３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸メチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−メチルカルバモイルエチル）−５−フルオロベンズアミド
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸
（Ｓ）−２−［３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロベンゾイルアミノ］プロピオン酸エチルエステル
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−Ｎ−（（Ｓ）−１−カルバモイルプロピル）−５−フルオロベンズアミド
これらの光学異性体ならびにこれらの薬学的に許容される塩
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬。
請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする、医薬組成物。
精神障害、物質依存および離脱、タバコ離脱、認知および注意障害、ならびに急性および慢性神経変性疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満、糖尿病、代謝症候群、脂質異常症および睡眠時無呼吸を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
疼痛、神経障害性疼痛、および抗癌薬物によって引き起こされる神経障害性疼痛を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
胃腸障害、嘔吐、潰瘍、下痢障害、膀胱および尿障害、内分泌起因の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血性ショック、肝疾患、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝炎および肝臓脂肪症を、これらの病態の病因であって、アルコール、医薬、化学物質製品、自己免疫疾患、肥満、糖尿病、および先天性代謝疾患から選択されるものに関係なく治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
免疫系疾患、関節リウマチ、脱髄、多発性硬化症および炎症性疾患を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症、および統合失調症が関与する、糖尿病が関与する、肥満が関与する、または代謝症候群が関与する認知障害を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
喘息、慢性閉塞性肺疾患、レイノー症候群、緑内障および受胎障害を治療または予防するための医薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
脳炎などの感染性およびウイルス性疾患、脳卒中、ギラン−バレー症候群、骨粗鬆症および睡眠時無呼吸を治療または予防するための医薬、ならびに抗癌化学療法薬を調製するための、請求項１から６のいずれか１項に定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
式（Ｉ）：

の化合物の調製方法であって
［式中、
Ｒは、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルまたはハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５であり；
ＡおよびＢは、それらが存在する場合、互いに独立して、１または２個の炭素原子であり、これらの炭素原子は１個以上の水素または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されており；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ａ＋Ｂは、多くて２個の炭素であり；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドまたはチオモルホリンＳ−ジオキシド型のヘテロ環を形成しており、このヘテロ環は（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、および（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン、または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐもしくはシアノ基であり；
ｐは、０、１または２から選択される整数である。］、

酸誘導体５とアミノ誘導体６（各置換基は、式（Ｉ）で規定したとおり。）とを、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下および必要に応じてラセミ化を防止するための添加剤の存在下で反応させ、ならびに生成物を単離し、ならびに必要に応じて酸との付加塩に変換させる、方法。
式（Ｉ）：

の化合物の調製方法であって
［式中、
Ｒは、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルまたはハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ’は、ＯＲ８であり；
ＡおよびＢは、それらが存在する場合、互いに独立して、１または２個の炭素原子であり、これらの炭素原子は１個以上の水素または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されており；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ａ＋Ｂは、多くて２個の炭素であり；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドまたはチオモルホリンＳ−ジオキシド型のヘテロ環を形成しており、このヘテロ環は（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、および（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン、または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐもしくはシアノ基であり；
Ｒ８は、水素原子、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基、アリル基またはフェニル（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり、このフェニル基は１または２個のＯ−メチル基で置換されていてもよく；
ｐは、０、１または２から選択される整数である。］、

酸誘導体５とアミノ誘導体７（各置換基は、式（Ｉ）で規定したとおり。）とを、不活性溶媒中、カップリング剤および必要に応じてラセミ化を防止するための添加剤の存在下で反応させ、ならびに生成物を単離し、ならびに必要に応じて酸との付加塩に変換させる、方法。
式（Ｉ）：

の化合物の調製方法であって
［式中、
Ｒは、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルまたはハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ’は、ＯＲ８であり；
ＡおよびＢは、それらが存在する場合、互いに独立して、１または２個の炭素原子であり、これらの炭素原子は１個以上の水素または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されており；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ａ＋Ｂは、多くて２個の炭素であり；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドまたはチオモルホリンＳ−ジオキシド型のヘテロ環を形成しており、このヘテロ環は（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、および（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン、または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐもしくはシアノ基であり；
Ｒ８は、水素原子であり；
ｐは、０、１または２から選択される整数である。］、
Ｒ８が（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、ハロ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基、アリル基またはフェニル（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル基［フェニル基は１または２個のＯ−メチル基で場合により置換されている。］である式（１）のＯＲ８官能基を加水分解させ；そのように加水分解された生成物を単離し、ならびに必要に応じて塩基との付加塩に変換させることによる、方法。
式（Ｉ）：

の化合物の調製方法であって
［式中、
Ｒは、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルまたはハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ’は、ＮＲ４Ｒ５であり；
ＡおよびＢは、それらが存在する場合、互いに独立して、１または２個の炭素原子であり、これらの炭素原子は１個以上の水素または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されており；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ａ＋Ｂは、多くて２個の炭素であり；
Ｒ１は、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；
Ｒ２およびＲ３は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり；（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基は１個以上のヒドロキシル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐ、ＮＲ４Ｒ５またはＣＯＮＲ４Ｒ５基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基であり、またはそれらを有する窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、ホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリンＳ−オキシドまたはチオモルホリンＳ−ジオキシド型のヘテロ環を形成しており、このヘテロ環は（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル基で置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ、水素原子、ハロゲン、および（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシまたはシアノ基から選択される１個以上の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり；
Ｙは、水素原子、ハロゲン、または（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキル、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、ハロ（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルコキシ、（Ｃ _１ −Ｃ _６）アルキルＳ（Ｏ） _ｐもしくはシアノ基であり；
ｐは、０、１または２から選択される整数である。］、
Ｒ’がＯＲ８であり且つＲ８がＨである式（Ｉ）の化合物と、アミノ誘導体ＨＮＲ４Ｒ５とを、不活性溶媒中、カップリング剤および必要に応じてラセミ化を防止するための添加剤の存在下で反応させ、ならびに生成物を単離し、ならびに必要に応じて酸との付加塩に変換させる、方法。
請求項１７および１８のいずれか１項に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物を合成するための式５の中間体が、
３−（｛１−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−ブロモフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−メトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−メチルフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−シアノフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−トリフルオロメトキシフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−２−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−４−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−６−フルオロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メトキシ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−メチル安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−クロロ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−ブロモ安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−トリフルオロメチル安息香酸
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メタンスルホニルアミノ）−５−シアノ安息香酸
から選択される、方法。