JP2011530575A - アゼチジン多置換化合物、これらの調製、およびこれらの治療的適用 - Google Patents

アゼチジン多置換化合物、これらの調製、およびこれらの治療的適用 Download PDF

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Abstract

本発明は式（Ｉ）
Figure 2011530575

の化合物に関し、式中：Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり；Ｒ１は水素原子であり；Ｒ２はヘテロ芳香族基またはヘテロ芳香族（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基であり、前記基は任意に置換され；Ｒ３およびＲ４は互いに独立に任意に置換されるフェニル基を表し；Ｙは水素原子、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｐ基であり；並びにｐは０から２である。前記化合物は塩基または酸との付加塩の形態にあり得る。本発明はこれらの調製方法およびこれらの治療的適用にも関する。

Description

本発明はアゼチジン誘導体、これらの調製およびＣＢ１カンナビノイド受容体が関与する疾患の治療または予防におけるこれらの治療的適用に関する。
本発明は、塩基または酸との付加塩の形態にある、式（Ｉ）
Figure 2011530575
 に一致する化合物を提供し、式中：
Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
Ｒ１は水素原子を表し；
Ｒ２は、
ヘテロ芳香族基またはヘテロ芳香族（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、これらの基はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の原子または基によって任意に置換され；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の原子または基によって任意に置換されるフェニル基を表し；
Ｙは水素原子、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｐ基を表し；
ｐは０から２である。
式（Ｉ）の化合物は１個以上の非対称炭素原子を含有することができる。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体並びに、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１群は、ジアステレオ異性体および鏡像異性体の混合物の状態にある、塩基または酸との付加塩の形態の：
Ｒがメチルを表し、
Ｒ３およびＲ４が、パラ位で塩素原子によって任意に置換される、フェニル基を各々表し、
Ｙが水素原子またはハロゲンを表し、
Ｒ１が水素原子を表し、
Ｒ２が
ヘテロ芳香族基またはヘテロ芳香族（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、ヘテロ芳香族基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの１以上によって任意に置換される、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピリジン、イソオキサゾール、ピリミジン、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールまたはイソチアゾールを表す；
化合物で構成される。
上述の基の組み合わせは本発明の主題である化合物の群でもある。
本発明の脈絡において、
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である；
（Ｃｕ−Ｃｔ）はｕからｔ個の炭素原子を有する基を表す；
（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は、飽和、環状、分岐鎖または直鎖であり、１以上の直鎖、分岐鎖または環状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基によって任意に置換され得る、１から６個の炭素原子を含有する脂肪族基である。例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル基などが含まれる；
ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は１個以上の水素原子がハロゲン原子によって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である。例には、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨＦ２およびＣＣｌ３基が含まれる；
ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基は１個以上の水素原子が１以上のヒドロキシルによって置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基である；
（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が上で定義される通りである（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−基である；
ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基は、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基が上で定義される通りであるハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−Ｏ−基である；
ヘテロ芳香族基はＯ、ＳおよびＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含有する５または６員単環式芳香族基である。Ｎヘテロ原子は酸化形態、換言すると、Ｎ−Ｏで存在し得る。例には、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジンおよびトリアジンが含まれる；
ヘテロ芳香族（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基は上で定義されるヘテロ芳香族によって置換されるアルキル基である。
式（Ｉ）の化合物は塩基または塩の形態で存在し得る。この種の付加塩は本発明の一部を形成する。
これらの塩は医薬的に許容し得る酸で調製することができる。とはいえ、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も同様に本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物の形態、即ち、水または溶媒の１以上の分子との会合または組み合わせの形態でも存在し得る。このような水和物および溶媒和物は同様に本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は互変異性体の形態でも存在することができ、同様に本発明の一部を形成する。
本発明の主題である式（Ｉ）の化合物には、より具体的には、以下の化合物が含まれる；用いられる命名法はＩＵＰＡＣ命名法に対応する。
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾル−２−イル）−ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−エチル］ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（イソオキサゾル−３−イル）−ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンズアミド
Ｎ−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル）−３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチル−スルホニル）アミノ］ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−［（｛３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル−メチル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル−メチル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−エチル］ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ピリミジン−２−イル）−エチル］ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾル−３−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾル−３−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−チアゾル−２−イル］ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−イソチアゾル−５−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾル−４−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンズアミド
Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド
Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソオキサゾル−５−イル）メチル］ベンズアミド
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル−メチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−メチルベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）プロピル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−チアゾル−４−イル）メチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−（［１，２，４］−トリアゾル−１−イル）プロピル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−メチル−チアゾル−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ピラゾル−１−イル）プロピル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（１−ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−Ｎ−［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−（ピラジン−２−イル）プロピル］ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
およびこれらの医薬的に許容し得る塩。
本発明は、同様に、ＣＢ１受容体が関与する疾患を治療または予防するための医薬の調製への式（Ｉ）の本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、同様に、精神障害、物質への依存およびこれからの離脱、タバコ離脱、認知障害および注意障害、並びに急性および慢性神経変性疾患；代謝、欲求障害、食欲障害、肥満、糖尿病（Ｉ型および／またはＩＩ型）、メタボリックシンドローム、脂質異常症または睡眠時無呼吸症；疼痛、神経障害性疼痛または抗癌剤によって誘発される神経障害性疼痛；胃腸障害、嘔吐、潰瘍、下痢障害、膀胱および尿障害、内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血症性ショック、肝疾患、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝炎および肝脂肪変性、これらの状態の病因（アルコール、医薬、化学製品、自己免疫疾患、肥満、糖尿病、先天的代謝疾患）にかかわらず；免疫系の疾患、関節リウマチ、脱随、多発性硬化症または炎症性疾患；アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症または統合失調症、糖尿病、肥満もしくはメタボリックシンドロームに関連する認知障害；喘息、慢性閉塞性肺疾患、レーノー症候群、緑内障または受胎障害；感染性およびウイルス性疾患、例えば、脳炎、脳卒中、ギラン・バレー症候群、骨粗鬆症および睡眠時無呼吸並びに抗癌化学療法；並びに抗精神病治療に関連する障害（体重増加、代謝障害）を治療または予防するための医薬の調製への式（Ｉ）の本発明の化合物の使用を提供する。
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物はスキーム１に記載される方法に従って調製することができる：
Figure 2011530575
化合物１の誘導体２へのメシル化は当業者に公知であるか、さもなければＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｆｏｕｒｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎに記載される方法に従って行うことができる。この反応は、ジクロロメタンのような塩素化溶媒中、ピリジンのような塩基および塩化メシルのようなメシレート誘導体の存在下、−１０℃から４０℃の温度で行う。
誘導体１は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知である方法により適切な市販前駆体から合成される；Ｒ”は酸のＯＨ官能基の保護基を表す。
誘導体４はメシレート２とアゼチジン３との反応によって到達可能である。この工程は、好ましくは、不活性雰囲気下、４−メチル−２−ペンタノンのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような無機塩基の存在下、この反応混合物の還流温度で行う。
アゼチジン３の合成は特許出願ＷＯ０１０６４６３４に記載される。
エステル４の酸５への加水分解は当業者に公知である方法に従って、より具体的には、テトラヒドロフランおよび水のような極性溶媒の混合液中、水酸化リチウム水和物のような塩基の存在下、２０℃近傍の温度で行う。
式（Ｉ）の化合物の形成は：
経路Ａにより、酸５とアミン誘導体６との反応によって行う。この反応は：
ジクロロメタンのような塩素化溶媒中、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下で；
テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの極性溶媒中、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミン）のような塩基の存在下、塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在または不在下、１種類以上の添加物（例えば、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ベンゾトリアゾル−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオリド）の存在下で；
テトラヒドロフランのような極性溶媒中、トリアルキルアミン（例えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下、イソブチルクロロホルメートのような混合無水物の形成を介するペプチド合成を可能にする薬剤の存在下で；
テトラヒドロフランのような極性溶媒またはジクロロメタンのような塩素溶媒中、ジメチルホルムアミドのアリコートの存在下、酸塩化物（例えば、塩化チオニル）の中間体形成を可能にする薬剤の存在下、−２０℃から溶媒の沸騰温度の温度で；
行うことができる；
経路Ｂにより、エステル４とアミン誘導体６との反応によって行うことができる。この反応は、トルエンのような不活性溶媒中、トリメチルアルミニウムのようなトリアルキルアルミニウム誘導体の存在下、０℃から溶媒の沸騰温度の温度で行うことができる。
誘導体６は商業的に入手可能であるか、または当業者に公知である方法によって適切な市販前駆体から合成される。
式（Ｉ）の化合物は、不活性溶媒中、カップリング剤および、必要に応じて、ラセミ化を防止する添加物の存在下で、酸誘導体５をアミン誘導体６と反応させることによって調製することができる；適切であるならば生成物を脱保護した後、生成物を単離し、必要に応じて、酸との付加塩に変換する。
式（Ｉ）の化合物は慣習的な公知法、例えば、結晶化、クロマトグラフィーまたは抽出によって精製することができる。
式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体は、例えば、Ｗ．Ｈ．Ｐｉｒｋｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｖｏｌ．１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８３）に従うキラルカラムでのクロマトグラフィーによる、ラセミ混合物の分割によって、または塩の形成によって、またはキラル前駆体からの合成によって得ることができる。ジアステレオ異性体は従来の公知法（結晶化、クロマトグラフィーまたはキラル前駆体から）によって調製することができる。
本発明は中間体の調製方法にも関する。
以下の例は本発明による特定の化合物の調製を記述する。これらの例は限定的なものではなく、単に本発明を説明するものである。例示される化合物の数は、本発明による幾つかの化合物の化学構造および物理的特性を説明する、以下の表に示されるものと一致する。
実施例
３［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド（化合物１）
２０℃近傍の温度で１０分間撹拌した、ジクロロメタン３ｃｍ３中に３００ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸および６５．４ｍｇの２−アミノチアゾールの溶液を１３６．５ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩と混合する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で一晩撹拌した後、水で希釈する。水相をジクロロメタンで抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過し、減圧下で濃縮乾固して粗製生成物を得、これをシリカ５ｇのＳｅｐ Ｐａｃｋカラム（溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０から９６／４）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。減圧下での画分の濃縮で１７０ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミドが白色結晶の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２４４℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：２．７４（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；４．３９（ｓ，１Ｈ）；４．７４（ｍ，１Ｈ）；７．２７（マスクされたｍ，１Ｈ）；７．２９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ）；７．５１−７．６１（ｍ，３Ｈ）；８．０２−８．０８（ｍ，２Ｈ）；１２．７２（伸長したｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝５８７（Ｍ＋Ｈ）＋；ｍ／ｚ＝５８５（Ｍ−Ｈ）−
元素分析：
算出値：Ｃ：５５．２０％−Ｈ：４．１２％−Ｎ：９．５４％−Ｓ：１０．９１％
測定値：Ｃ：５３．９９％−Ｈ：４．１０％−Ｎ：９．０２％−Ｓ：１０．１２％−Ｈ２Ｏ：２．６５％
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジル−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミド（化合物７）
トルエン５ｃｍ３中に３００ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸メチルエステルおよび３ｃｍ３のトリメチルアルミニウムの溶液を９０．６ｍｇの２−アミノピリジンと混合する。この反応混合物をラドリー管に入れ、５０℃近傍の温度で一晩撹拌した後、水で希釈する。水相を疎水性濾過シリンジ内でジクロロメタンで抽出する。粗製生成物をシリカ３０ｇのカラムでクロマトグラフィー処理する（溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９０／１０）。減圧下での画分の濃縮で５０ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）ベンズアミドがベージュの結晶の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２０２℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：２．７５（ｍ，２Ｈ）；３．００（ｓ，３Ｈ）；３．３６（ｍ，２Ｈ）；４．３９（ｓ，１Ｈ）；４．７５（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．５１−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．８５（ｍ，１Ｈ）；７．９７（ｓ，１Ｈ）；８．００（ｍ，１Ｈ）；８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）；８．４０（ブロードｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）；１０．８９（ブロードｓ，１Ｈ）；
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝５８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３４７［Ｍ＋Ｈ−Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２］＋；ｍ／ｚ＝５７９［Ｍ−Ｈ］−；ｍ／ｚ＝１１５９［２Ｍ−Ｈ］−
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメチル）ベンズアミド（化合物１３）
テトラヒドロフラン１５ｃｍ３中に５００ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸、６６．８ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１３８ｃｍ３のトリエチルアミンおよび２６５ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の溶液を９７ｍｇの１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−メタンアミンと滴下により混合する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。この残留物をジクロロメタン／水混合液に溶解する。相分離の後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮乾固する。得られた粗製反応生成物をシリカ３０ｇのカラム（Ｍｅｒｃｋ；溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０から９５／５）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。減圧下での画分の濃縮で３２０ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イルメチル）ベンズアミドが白色結晶の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２１０℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｓ，３Ｈ）；３．３４（部分的にマスクされたｍ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）；４．７３（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．４６−７．５４（ｍ，２Ｈ）；７．８０（ブロードｓ，１Ｈ）；７．８７（ｍ，１Ｈ）；８．１７（伸長したｍ，１Ｈ）；９．１０（ブロードｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；１３．８０（非常に伸長したｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝５８５［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝５８３［Ｍ−Ｈ］−
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル）ベンズアミド（化合物１４）
テトラヒドロフラン中の４００ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（メチルスルホニル）アミノ］安息香酸、５５ｍｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、０．１１３ｃｍ３のトリエチルアミンおよび２１３ｍｇの１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩の溶液を７７ｍｇの１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチルアミンと滴下により混合する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。残留物をシリカ３０ｇのカラム（Ｍｅｒｃｋ；溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール １００／０から９６／４）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。減圧下での画分の濃縮で３９０ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イルメチル）ベンズアミドが白色結晶の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２２４℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：２．７０（ｍ，２Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；３．３３（ｍ，２Ｈ）；４．３７（ｓ，１Ｈ）；４．４７（伸長したｍ，２Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；６．１６（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，４Ｈ）；７．４４−７．６７（ｍ，３Ｈ）；７．７９（ブロードｓ，１Ｈ）；７．８６（ｍ，１Ｈ）；８．９６（伸長したｍ，１Ｈ）；１２．５７（伸長したｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝５８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、基本ピーク）；ｍ／ｚ＝３５０［Ｍ＋Ｈ−Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２］＋
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド（化合物２０）
５ａ：３−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸エチルエステル
アルゴン雰囲気下で撹拌された、ジクロロメタン１００ｃｍ３中に４ｇの５−アミノ−３−フルオロ安息香酸エチルエステルの溶液を２．６５ｃｍ３のピリジンと混合する。この反応混合物を氷浴によって０℃近傍の温度に冷却した後、ジクロロメタン２ｃｍ３中に１．７８ｃｍ３の塩化メタンスルホニルを滴加する。得られたオレンジ色の溶液を２０℃近傍の温度に戻し、この温度で２０時間撹拌する。４０ｃｍ３の蒸留水および５０ｃｍ３のジクロロメタンを添加し、相分離が続いた後、有機相を３５ｃｍ３の蒸留水、次いで４０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で連続的に洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、ガラスフリットで濾過した後、減圧下で濃縮乾固して５．８ｇのオレンジ色の固体を得る。この粗製反応生成物をＭｅｒｃｋシリカ４００ｇのカートリッジ（粒子サイズ：１５から４０μｍ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。減圧下での画分の濃縮で５．０９ｇの３−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸エチルエステルが白色固体の形態で得られる。
質量スペクトル：ＥＩ ｍ／ｚ＝２６１（Ｍ＋、基本ピーク）、ｍ／ｚ＝２３３［（Ｍ−Ｃ２Ｈ４）＋］、ｍ／ｚ＝２１６［（Ｍ−ＯＣ２Ｈ５）＋］、ｍ／ｚ＝１８２［（Ｍ−ＳＯ２ＣＨ３）＋］、ｍ／ｚ＝１３８［（ｍ／ｚ＝１８２−ＯＣ２Ｈ４）＋］
５ｂ：３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸エチルエステル
４−メチル−２−ペンタノン１３０ｃｍ３中に３．７ｇの１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イルメタンスルホネートおよび３．５ｇの３−フルオロ−５−メタンスルホニルアミノ安息香酸エチルエステルの懸濁液を３．９７ｇの炭酸カリウムと混合する。この反応混合物を還流温度で７時間撹拌した後、１６時間で２０℃近傍の温度に戻す。生じるクリーム懸濁液を５０ｃｍ３の蒸留水および１００ｃｍ３の酢酸エチルと混合する。３０分撹拌して相分離が続いた後、水相を１００ｃｍ３の酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を８０ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させてガラスフリットで濾過した後、減圧下で濃縮乾固して７．２ｇのオレンジ色の残留物を得る。この粗製反応生成物をＭｅｒｃｋシリカ４００ｇのカートリッジ（粒子サイズ：１５から４０μｍ；溶出勾配：ジクロロメタン／メタノール ９８／２から９５／５）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。減圧下での画分の濃縮で４．０３ｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸エチルエステルが白色フォームの形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：１．３２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）；２．７３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；４．３４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；４．７７（ｍ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．５６（ｄｔ，Ｊ＝９．８；２．４Ｈｚ，１Ｈ）；７．６６（ブロードｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ブロードｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝５５１（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２ ＋、基本ピーク）
５ｃ：３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸
アルゴン雰囲気下で撹拌した、テトラヒドロフラン３４ｃｍ３および水９ｃｍ３で構成される混合液中に２．５ｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチル−スルホニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸エチルエステルの溶液を０．２２２ｇの水酸化リチウムと２回に分けて混合する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で２４時間撹拌する。次に、１００ｃｍ３の飽和リン酸水素ナトリウム水溶液を添加してｐＨを５とする。この水相を２００ｃｍ３の酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで脱水させ、ガラスフリットで濾過した後、減圧下で濃縮乾固してフォームを得、これを１５０ｃｍ３のエチルエーテルに２回溶解する。減圧下での濃縮で２．３ｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸が白色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：２．７４（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）；２．９８（ｓ，３Ｈ）；３．３３（マスクされたｍ，２Ｈ）；４．４３（ｓ，１Ｈ）；４．７６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ）；７．５１（ｄｔ，Ｊ＝９．４；２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６４（ｄｔ，Ｊ＝８．９；２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．７０（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；１３．２５（非常に伸長したｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝５２３（ＭＨ＋）、ｍ／ｚ＝２３５（Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２ ＋；基本ピーク）
５ｄ：３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド（化合物２０）
ジクロロメタン１０ｃｍ３中に５００ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸の溶液を４滴のジメチルホルムアミド、次いでジクロロメタン１ｃｍ３中に４００μｌの塩化チエニルの溶液と連続的に混合する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で４５分間撹拌し、次に、数ｃｍ３のトルエンを添加した後、減圧下で濃縮乾固する。生じる残留物を５ｃｍ３のジクロロメタンに溶解する。この溶液をテトラヒドロフラン４ｃｍ３／ジクロロメタン４ｃｍ３混合液中に１０９ｍｇの２−アミノピリミジンの溶液、次いで４００μｌのトリエチルアミンと連続的に混合する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で２時間３０分間撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。生じる残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液１０ｃｍ３中に４０ｃｍ３のジクロロメタンに溶解する。相分離の後、水相を１５ｃｍ３のジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで脱水させて濾過した後、減圧下で濃縮乾固して８１１ｍｇの粗製生成物を得、これをシリカ７０ｇのカラム（Ｍｅｒｃｋ １５から４０μｍ；溶出液：酢酸エチル １００）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。減圧下での画分の濃縮で４７０ｍｇの黄色油が得られ、それから、ペンタン中での摩砕、濾過および４０℃近傍の温度での減圧下での乾燥の後、１８４ｍｇの淡黄色固体が得られる。この固体をシリカ１０ｇのカラム（Ｍｅｒｃｋ １５から４０μｍ；溶離液：ジクロロメタン／メタノール ９８／２）でのフラッシュクロマトグラフィーによって再度精製する。減圧下での画分の濃縮で１５９ｍｇの固体が得られ、これを減圧下、４０℃近傍の温度で４８時間乾燥させることで１３７ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミドが淡黄色固体の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：２．７７（ｍ，２Ｈ）；３．０３（ｓ，３Ｈ）；３．３７（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｓ，１Ｈ）；４．７３（ｍ，１Ｈ）；７．２６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）；７．４７（ｄｔ，Ｊ＝９．５；２．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．６７−７．８３（ｍ，２Ｈ）；８．７３（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ）；１１．１７（伸長したｍ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝６００［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝３６６（［Ｍ＋Ｈ−Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２］＋、基本ピーク）；ｍ／ｚ＝２３５［Ｃ１３Ｈ９Ｃｌ２］＋；ｍ／ｚ＝５９８［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：
算出値：Ｃ：５６．０１％−Ｈ：４．０３％−Ｎ：１１．６６％−Ｓ：５．３４％
測定値：Ｃ：５５．２６％−Ｈ：４．０３％−Ｎ：１１．５０％−Ｓ：５．２２％−Ｈ２Ｏ＝０．８５％
３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）ベンズアミド（化合物２１）
ジクロロメタン４ｃｍ３中に４００ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝−（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ安息香酸および４滴のジメチルホルムアミドの溶液をジクロロメタン１ｃｍ３中に２４５μｌの塩化チオニルの溶液を混合する。この反応混合物を３５℃近傍の温度で２時間２０分間撹拌し、次いで２０℃近傍の温度に冷却した後、数ｃｍ３のトルエンを添加し、減圧下で濃縮乾固する。生じる固体を１０ｃｍ３のジクロロメタンおよび１０ｃｍ３のテトラヒドロフランに溶解する。この溶液をジクロロメタン２ｃｍ３中に９０ｍｇの３−アミノ−５−メチルオキサゾールの溶液と混合する。この反応混合物を２０℃近傍の温度で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮乾固する。生じる残留物を５０ｃｍ３のジクロロメタン、１５ｃｍ３の水および１５ｃｍ３の飽和重炭酸ナトリウム水溶液に溶解する。相分離の後、水相を３０ｃｍ３のジクロロメタンで２回抽出する。有機相を合わせて１５ｃｍ３の飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水させて濾過した後、減圧下で濃縮乾固して０．４４ｇのフォームを得る。この粗製生成物をシリカ３０ｇのカラム（Ｍｅｒｃｋ １５から４０μｍ；溶離液：ヘプタン／酢酸エチル ６０／４０）でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製する。減圧下での画分の濃縮および減圧下、４０℃近傍の温度での乾燥で、２４０ｍｇの３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）ベンズアミドが白色固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２２２−２２４℃
１Ｈ ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ；（ｐｐｍでのδ）；（ＤＭＳＯ−ｄ６）；２．５０ｐｐｍで参照）：２．４２（ブロードｓ，３Ｈ）；２．７６（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）；３．３８（ｍ，２Ｈ）；４．４１（ｓ，１Ｈ）；４．７２（ｍ，１Ｈ）；６．７５（ブロードｓ，１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）；７．３６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，４Ｈ）；７．４９（ｄｔ，Ｊ＝９．３；２．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．７９−７．８５（ｍ，２Ｈ）；１１．４５（ｓ，１Ｈ）
質量スペクトル：ＥＳ ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋；ｍ／ｚ＝６０１［Ｍ−Ｈ］−
元素分析：
算出値：Ｃ：５５．７３％−Ｈ：４．１８％−Ｎ：９．２８％−Ｓ：５．３１％
測定値：Ｃ：５５．７２％−Ｈ：４．１８％−Ｎ：９．１７％−Ｓ：５．３２％
下記表１は本発明による化合物の幾つかの例の化学構造（Ｉ）および物理的特性を説明する。この表において：
Ｒはメチル基を表し；
Ｒ３およびＲ４は、各々、パラ位で塩素原子によって置換されるフェニル基を表す。
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
Figure 2011530575
本発明による化合物は、ヒトカンナビノイドＣＢ１型受容体に関する活性を決定するための薬理学的試験の対象であった。式（Ｉ）の化合物の効力を、カンナビノイドＣＢ１受容体活性を測定する機能的試験において決定した（細胞内環状ＡＭＰ試験）。ヒトＣＢ１受容体を自然に発現するＵ３７３ＭＧ細胞において細胞内環状ＡＭＰを測定するための試験を以下の参考文献に記述されるように行った：Ｂｏｕａｂｏｕｌａ ｅｔ ａｌ．，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：１３９７３−１３９８０。ＣｉｓＢｉｏ製のＨＴＲＦ ｃＡＭＰ Ｄｙｎａｍｉｃ Ｋｉｔを用いて細胞内環状ＡＭＰを定量した。この試験においては、ＩＣ５０値は０．００１μＭから２μＭである。
例えば、化合物５、１０、１１、１５、１８、３４、３９および４７は、それぞれ、０．００６；０．０４；０．１７０；０．１３４；０．００６、０．０２、０．０３３および０．００９μＭのＩＣ５０値を示した。
本発明の化合物のイン・ビボ活性を測定することからなる他の試験を行った。Ｒ．Ｇ．ＰｅｒｔｗｅｅによってＭａｒｉｊｕａｎａ ８４，Ｈａｒｖｅｙ Ｄ．Ｊ．ｅｄｓ、 Ｏｘｆｏｒｄ ＩＲＬ Ｐｒｅｓｓ，２６３−２７７（１９８５）に記載される方法に従ってマウスにおいて１．２５ｍｇ／ｋｇの用量のカンナビノイドＣＢ１受容体アゴニスト（ラセミＣＰ５５，９４０（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ）−３−［ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）によって誘発される低体温症のモデルにより、前記化合物のアンタゴニスト活性が示された。
例えば、化合物５および７は、３ｍｇ／ｋｇ ｐｏで、それぞれ２８％および３２％の阻害パーセントを示した。
Ｒｉｎａｌｄｉ−Ｃａｒｍｏｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４，３１０，９０５−９１４によって記述される方法に従ってマウスにおいてラセミＣＰ５５，９４０（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ−３−［ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）によって誘発される胃腸通過阻害のモデルによっても化合物のアンタゴニスト活性が示された。簡潔に述べると、ラセミＣＰ５５，９４０アゴニスト（１ＲＳ，３ＲＳ，４ＲＳ−３−［ヒドロキシ−２−（１，１−ジメチルヘプチル）フェニル］−４−（３−ヒドロキシプロピル）シクロヘキサン−１−オール）（１０％ Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ中０．１５ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）の投与の３０分または２時間前に、オスＣＤ１マウスに試験生成物を与える。さらに３０分後、動物に木炭ボーラスｐｏ投与する。３０分後、動物を安楽死（ＣＯ２／Ｏ２）させ、腸を解剖する。腸内での木炭ボーラスの進行を腸の全長のパーセントとして表す。
例えば、化合物５、７、３４、３９および４７は、生成物投与の３時間後に、それぞれ８２％、６８％、４６％、６６％および６８％の１ｍｇ／ｋｇでの阻害パーセンテージを示した。
従って、式（Ｉ）の本発明の化合物はイン・ビトロおよびイン・ビボでカンナビノイドＣＢ１型受容体アンタゴニストである。幾つかの化合物は低体温症試験および通過試験の両方に対してイン・ビボで活性であり、幾つかの化合物は低体温症試験と通過試験との間で解離した活性を示す。
従って、本発明による化合物はカンナビノイドＣＢ１受容体が関与する疾患の治療または予防において用いることができる。これらの化合物は中枢活性から解離した末梢活性を示す。
例えば、非限定的な様式で、式（Ｉ）の化合物は向精神薬として、特には、不安、うつ、気分障害、不眠症、精神錯乱障害、強迫障害、精神病一般、統合失調症、多動児（ＭＢＤ）における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を含む精神障害の治療並びに、その上、特には、アルコール依存およびニコチン依存を含む物質乱用および／または物質依存並びに離脱障害の場合における、向精神性物質の使用に関連する障害の治療に役立つ。本発明による式（Ｉ）の化合物は、片頭痛、ストレス、心因性の疾患、パニック発作、てんかん、運動障害、特には、ジスキネジアまたはパーキンソン病、動揺およびジストニアの治療に医薬として用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は皮膚癌および皮膚保護に医薬として用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は記憶障害、認知障害の治療において、特には、老年性認知症、アルツハイマー病、統合失調症および神経変性性疾患に関連する認知障害の治療並びに、その上、注意または警告障害の治療において医薬として用いることもできる。
さらに、式（Ｉ）の化合物は、虚血および頭蓋外傷の治療並びにハンチントン舞踏病およびトゥーレット症候群を含む神経変性性疾患の治療において、神経保護剤として役立ち得る。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、疼痛：神経障害性疼痛、急性末梢痛、慢性痛および炎症起源の疼痛の治療において医薬として用いることができる。
本発明による式（Ｉ）の化合物は、食欲障害、欲求障害（糖、炭水化物、薬物、アルコールまたはあらゆる食欲をそそる物質に対する欲求）並びに／または摂食障害の治療、特には、過食症の治療並びに、その上、ＩＩ型糖尿病、即ち、非インスリン依存性糖尿病の治療並びに脂質異常症およびメタボリックシンドロームの治療に医薬として用いることができる。従って、本発明による式（Ｉ）の化合物は肥満および肥満に関連する危険性、特には、心血管の危険性の治療において役立つ。
さらに、本発明による式（Ｉ）の化合物は、胃腸障害、下痢障害、潰瘍、嘔吐、膀胱および尿障害、内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血性ショック、肝硬変、肝線維症、これらの状態の病因にかかわらず脂肪性肝炎および肝脂肪症：特には、ウイルス、アルコール、医薬、化学製品、自己免疫疾患、肥満、糖尿病、先天性代謝疾患（ヘモクロマトーシス、α−１抗トリプシン欠乏症、ウィルソン病など）、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、喘息、慢性閉塞性肺疾患、レーノー症候群、緑内障、受胎障害、炎症現象、炎症性疾患、免疫系疾患、特には、自己免疫または神経炎症性疾患、例えば、関節リウマチ、反応性関節炎、脱随を生じる疾患、多発性硬化症、感染性およびウイルス性疾患、例えば、脳炎、脳卒中の治療における医薬として、並びに、その上、抗癌化学療法、ギラン・バレー症候群の治療並びに骨粗鬆症および睡眠時無呼吸症の治療のための医薬として用いることができる。
この態様の１つによると、本発明は、上に示される障害および疾患の治療への式（Ｉ）の化合物、これらの医薬的に許容し得る塩およびこれらの溶媒和物または水和物の使用に関する。
この態様の別のものによると、本発明は、本発明による化合物を活性主成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は有効用量の少なくとも１種類の本発明による化合物または前記化合物の医薬的に許容し得る塩および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容し得る賦形剤を含む。
前記賦形剤は、医薬形態および望ましい投与方法に従い、当業者に公知である通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ，ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記式（Ｉ）の活性主成分またはこれらの塩は、上述の障害または疾患の治療のため、通常の医薬賦形剤との混合物として、単位投薬形態で投与することができる。
適切な単位投薬形態には、経口形態、例えば、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液、舌下、頬、気管内、眼内および鼻内投薬形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態並びにインプラントが含まれる。局所塗布には、本発明による化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローション中で用いることができる。
例として、錠剤形態にある本発明による化合物の単位投薬形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカルメロース ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロール ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
より多くの、またはより少ない投薬量が適切である特別の場合が存在し得る；このような投薬量は本発明の範囲から逸脱するものではない。慣例的な実務によると、各々の患者に適する投薬量は投与方法並びに前記患者の体重および応答に従って医師が決定する。
この態様の別のものによると、本発明は上に示される病理の治療方法であって、有効用量の本発明による化合物またはこれらの医薬的に許容し得る塩を患者に投与することを含む方法にも関する。

Claims (14)

  1. 塩基または酸との付加塩の形態にある、式（Ｉ）の化合物
    Figure 2011530575
     （式中：
    Ｒは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基を表し；
    Ｒ１は水素原子を表し；
    Ｒ２は、
    ヘテロ芳香族基またはヘテロ芳香族（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、これらの基はハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、オキソ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基から選択される１以上の原子または基によって任意に置換され；
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基またはハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基から選択される１以上の原子または基によって任意に置換されるフェニル基を表し；
    Ｙは水素原子、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ基または（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＳ（Ｏ）ｐ基を表し；
    ｐは０から２である。）。
  2. Ｒがメチルを表し、
    Ｒ３およびＲ４が、パラ位で塩素原子によって任意に置換される、フェニル基を各々表し、
    Ｙが水素原子またはハロゲンを表し、
    Ｒ１が水素原子を表し、
    Ｒ２が
    ヘテロ芳香族基またはヘテロ芳香族（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基を表し、ヘテロ芳香族基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルの１以上によって任意に置換される、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピリジン、イソオキサゾール、ピリミジン、ピラゾール、オキサジアゾール、トリアゾールまたはイソチアゾールを表す、
    ことを特徴とする、塩基または酸との付加塩の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１，３−チアゾル−２−イル）−ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾル−１−イル）−エチル］ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（イソオキサゾル−３−イル）−ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（５−シクロプロピル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）−ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）−ベンズアミド
    Ｎ−（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾル−３−イル）−３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチル−スルホニル）アミノ］ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（４−ヒドロキシピリジン−２−イル）ベンズアミド
    ３−［（｛３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］フェニル｝カルボニル）−アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル−メチル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル−メチル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（１Ｈ−ピラゾル−１−イル）−エチル］ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［２−（ピリミジン−２−イル）−エチル］ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾル−３−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−２−イル）−ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（ピリミジン−２−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（５−メチル−イソオキサゾル−３−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−［４−（トリフルオロ−メチル）−１，３−チアゾル−２−イル］ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−イソチアゾル−５−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（イソオキサゾル−４−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−１，３−チアゾル−２−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（３−メチル−イソオキサゾル−５−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（４−メチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−２−イル）ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−５−フルオロ−Ｎ−（１Ｈ−ピラゾル−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−（６−アミノピリジン−３−イル）−３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−ベンズアミド
    Ｎ−（３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−５−イル）−３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−［（３−ヒドロキシイソオキサゾル−５−イル）メチル］ベンズアミド
    ３−［｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝（メチルスルホニル）アミノ］−Ｎ−（２Ｈ−テトラゾル−５−イル−メチル）ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−Ｎ−（４−シアノピリジン−２−イル）−５−フルオロベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−ピリジン−２−イル−メチルベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル−メチル）ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−３−イル）エチル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−（ピリジン−３−イル）プロピル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（ピリジン−２−イル）エチル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（２−メチル−チアゾル−４−イル）メチル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−（［１，２，４］−トリアゾル−１−イル）プロピル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−メチル−チアゾル−４−イル）エチル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾル−４−イル）エチル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−３−イル）−ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［１−（２−ピラゾル−１−イル）プロピル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル−メチル）ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［（１−ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−Ｎ−［（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）メチル］−５−フルオロベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−（ピラジン−２−イル）プロピル］ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−ベンズアミド
    ３−（｛１−［ビス（４−クロロフェニル）メチル］アゼチジン−３−イル｝メチルスルホニルアミノ）−５−フルオロ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−２−（ピリジン−４−イル）エチル］ベンズアミド
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. 請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬。
  5. 請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物を含むことを特徴とする医薬組成物。
  6. 精神障害、物質に対する依存およびこれからの離脱、タバコ離脱、認知障害および注意障害並びに急性および慢性神経変性疾患を治療または予防するための医薬の調製への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  7. 代謝障害、欲求障害、食欲障害、肥満、糖尿病、メタボリックシンドローム、脂質異常症または睡眠時無呼吸を治療または予防するための医薬の調製への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  8. 疼痛、神経障害性疼痛または抗癌剤によって誘発される神経障害性疼痛を治療または予防するための医薬の調製への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  9. 胃腸障害、嘔吐、潰瘍、下痢障害、膀胱および尿障害、内分泌起源の障害、心血管障害、低血圧、出血性ショック、敗血性ショック、肝疾患、慢性肝硬変、線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、脂肪性肝炎および肝脂肪症を、これらの状態の病因（アルコール、医薬、化学製品、自己免疫疾患、肥満、糖尿病、先天性代謝疾患）にかかわらず治療または予防するための医薬の調製への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  10. 免疫系の疾患、関節リウマチ、脱随、多発性硬化症または炎症性疾患を治療または予防するための医薬の調製への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  11. アルツハイマー病、パーキンソン病、統合失調症または統合失調症、糖尿病、肥満もしくはメタボリックシンドロームに関連する認知障害を治療または予防するための医薬の調製への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  12. 喘息、慢性閉塞性肺疾患、レーノー症候群、緑内障または受胎障害を治療または予防するための医薬の調製への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  13. 感染性およびウイルス性疾患、例えば脳炎、脳卒中、ギラン・バレー症候群、骨粗鬆症または睡眠時無呼吸を治療または予防するための医薬の調製への、並びに抗癌化学療法への、請求項１から３において定義される式（Ｉ）の化合物の使用。
  14. Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹが請求項１において定義される通りである式（Ｉ）の化合物の調製方法であって：
    Figure 2011530575
     酸誘導体５およびアミン誘導体６を不活性溶媒中、カップリング剤および、必要に応じて、ラセミ化を防止する添加物の存在下で反応させ、適切であるならばこの生成物を脱保護し、および次いで生成物を単離し、必要に応じて、酸との付加塩に変換することを特徴とする方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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DK3057962T3 (da) 2013-10-16 2023-11-06 Epizyme Inc Hydrochloridsaltform til ezh2-hæmning
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2928149B1 (fr) * 2008-02-29 2011-01-14 Sanofi Aventis Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2934996B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes polysubstitues d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique

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