EP2313393A1 - Composes d'azétidines polysubstitues, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

Composes d'azétidines polysubstitues, leur préparation et leur application en thérapeutique

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Publication number
EP2313393A1
EP2313393A1 EP09737012A EP09737012A EP2313393A1 EP 2313393 A1 EP2313393 A1 EP 2313393A1 EP 09737012 A EP09737012 A EP 09737012A EP 09737012 A EP09737012 A EP 09737012A EP 2313393 A1 EP2313393 A1 EP 2313393A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
methyl
benzamide
azetidin
bis
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09737012A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Patrick Bernardelli
Jean-François SABUCO
Corinne Terrier
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of EP2313393A1 publication Critical patent/EP2313393A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to azetidine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving CB1 cannabinoid receptors.
  • R represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group;
  • R1 represents a hydrogen atom;
  • R2 represents a
  • heteroaromatic group or a (Ci-C 4 ) alkyl heteroaromatic group these groups being optionally substituted by one or more atoms or groups chosen from halogen, hydroxy, cyano, oxo, NH 2 , C (O) NH 2 , a (Ci-C 6) alkyl, halo (Ci-C 6) alkyl, a (Ci-C 6) alkoxy, halo (C] -C ⁇ ) alkoxy or a group COO (Ci-C 6 ) alkyl;
  • R3 and R4 represent independently of each other a phenyl group, optionally substituted by one or more atoms or groups selected from halogen, cyano, (C 6 -C 6 ) alkyl, halo (C 1 -C 6) ) alkyl, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group or a halo (C 1 -C 6 ) alkoxy group;
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen, a cyano, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group, a halo group (C 1 -C 6 ), C 6 ) alkoxy or a group (C r C 6 ) alkylS (O) p ; p is 0 to 2; in the form of a base or an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, are part of the invention.
  • a first group of compounds consists of mixed compounds of diastereoisomers and of enantiomers for which:
  • R represents a methyl
  • R3 and R4 each represent a phenyl group optionally substituted by a para-chlorine atom
  • Y represents a hydrogen atom or a halogen
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a heteroaromatic group or a heteroaromatic (C 1 -C 4 ) alkyl group
  • the heteroaromatic group represents a thiazole, imidazole, thiadiazole, pyridine, isoxazole, pyrimidine, pyrazole, oxadiazole, triazole, isothiazole optionally substituted with one or more (Ci- C ⁇ ) alkyl, halogen, hydroxy, amino, C (O) NHa, halo (C 1 -C 6 ) alkyl; in the form of a base or an acid addition salt.
  • a halogen a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a (C u -C t ) represents a group having from u to t carbon atoms
  • a (C 1 -C 6 ) alkyl group an aliphatic group comprising from 1 to 6 saturated, cyclic, branched or linear carbon atoms which may optionally be substituted by one or more groups
  • a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group a (C 1 -C 6 ) alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom.
  • a hydroxy (Ci-C 6 ) alkyl group a (C r C 6 ) alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted with one or more hydroxyls; a group (Ci-C 6 ) alkoxy: a group (dC 6 ) alkyl-O- where the group (C r C 6 ) alkyl is as previously defined.
  • a halo (Ci-C 6 ) alkoxy group a halo (C 1 -C 6 ) alkyl-O- group where the halo (C 1 -C 6 ) alkyl group is as previously defined.
  • a heteroaromatic group is a 5- or 6-membered monocyclic aromatic group comprising from 1 to 4 heteroatoms chosen from O, S, N.
  • the N heteroatoms may be present in the oxidized form, that is to say NO.
  • a heteroaromatic (Ci-C 4 ) alkyl group is an alkyl group substituted with a heteroaromatic as defined above.
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salts. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of tautomers and are also part of the invention.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which the CB1 receptor is involved.
  • the subject of the present invention is also the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or the prevention of psychiatric disorders, addiction and weaning to a substance, weaning smoking, cognitive disorders and attention and acute and chronic neurodegenerative diseases; metabolism, appetite disorders, appetite disorders, obesity, diabetes (type I and / or II), metabolic syndrome, dyslipidemia, sleep apnea; pain, neuropathic pain, neuropathic pain induced by anticancer drugs; gastrointestinal disorders, vomiting, ulcer, diarrhea disorders, bladder and urinary disorders, endocrine disorders, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, diseases liver disease, chronic cirrhosis of the liver, fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), steatohepati
  • This reaction will be carried out in a chlorinated solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as pyridine and a mesylate derivative such as mesyl chloride at a temperature of between -10 ° C. and 40 ° C.
  • a chlorinated solvent such as dichloromethane
  • a base such as pyridine
  • a mesylate derivative such as mesyl chloride
  • R represents a protective group of 0 the OH function of the acid.
  • the derivative 4 is accessible by reaction of mesylate 2 with azetidine 3.
  • This step is preferably carried out under an inert atmosphere, in an inert solvent such as 4-methyl-2-pentanone in the presence of a base. mineral such as potassium carbonate refluxing the reaction mixture.
  • azetidine 3 is described in patent application WO01064634.
  • ester 4 to acid 5 is carried out according to the methods known to those skilled in the art and, more specifically, in a mixture of polar solvents such as tetrahydrofuran and water in the presence of a base such as lithium hydroxide hydrated at a temperature in the region of 20 ° C.
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran or dimethylformamide
  • a base such as a trialkylamine (triethylamine or diisopropylethylamine, for example)
  • a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopiopropyl) -3-ethylcarbodiinide hydrochloride
  • one or more additives (1-hydroxybenzotriazole, benzotriazol-1-yloxytris- (dimethylamino) -phosphonium-hexafluor, for example
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran
  • a base such as a trialkylamine (triethylamine, for example)
  • an agent allowing peptide synthesis via the formation of a mixed anhydride such as that isobutylchloroformate
  • a polar solvent such as tetrahydrofuran or a chlorinated solvent such as dichloromethane
  • a dimethylformamide aliquot in the presence of an agent allowing the intermediate formation of an acid chloride ( thionyl chloride, for example) and at a temperature between -20 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • an agent allowing the intermediate formation of an acid chloride ( thionyl chloride, for example) and at a temperature between -20 ° C. and the boiling point of the solvent.
  • reaction between ester 4 and an amine derivative 6 can be carried out in an inert solvent such as toluene, in the presence of a trialkylaluminium derivative such as trimethylaluminum at a temperature of temperature between 0 0 C and the boiling point of the solvent.
  • an inert solvent such as toluene
  • a trialkylaluminium derivative such as trimethylaluminum
  • the derivatives 6 are commercially available or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors.
  • the compounds of formula (I) can be prepared by reacting an acid derivative with an amine derivative 6 in an inert solvent; in the presence of a coupling agent and optionally an additive to prevent racemization, the product is optionally deprotected and then the product is isolated and optionally converted into an acid addition salt.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by resolution of the racemic compounds, for example by chromatography on a chiral column according to PIRKLE W.H. et al.
  • the present invention also relates to the process for preparing the intermediates.
  • the following examples describe the preparation of certain compounds according to the invention. These examples are not limiting and only illustrate the present invention.
  • the numbers of the exemplified compounds refer to those given in the table below, which illustrates the chemical structures and the physical properties of some compounds according to the invention.
  • Example 1 3 - [ ⁇ l- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] - ⁇ '- (l, 3-thiazol-2-yl) benzamide (Compound N 0 I ) To a solution of 300 mg of 3 - [ ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] benzoic acid and 65.4 mg of 2-aminothiazole in 3 cm 3 3 dichloromethane stirred for 10 minutes at a temperature in the region of 20 0 C is added 136.5 mg of hydrochloride of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide.
  • the reaction medium is stirred overnight at a temperature of 20 ° C before being diluted with water.
  • the aqueous phase is extracted with dichloromethane.
  • the organic phases are combined, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give a crude product which is purified by flash chromatography on a Sep Pack column of 5 g of silica (gradient of elution: dichloromethane / methanol 100/0 to 96/4). After concentrating the fractions under reduced pressure, 170 mg of 3 - [ ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] -N- (1,3-thiazol-2) are obtained.
  • -yl) benzamide in the form of white crystals.
  • the aqueous phase is extracted twice with 100 cm 3 of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with 80 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, filtered on sintered glass and then concentrated to dryness under reduced pressure to give 7.2 g of an orange residue.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography on a cartridge of 400 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, elution gradient: dichloromethane / methanol 98/2 to 95/5).
  • the reaction medium is stirred at a temperature of 20 ° C for 24 hours. Then, 100 cm 3 of a saturated aqueous solution of sodium hydrogen phosphate are added to bring the pH to 5. The aqueous phase is extracted four times with 200 cm 3 of ethyl acetate. The combined organic phases are dried over sodium sulphate, filtered on sintered glass and then concentrated to dryness under reduced pressure to give a meringue which is taken up twice with 150 cm 3 of ethyl ether.
  • Example 6 3 - [ ⁇ 1- [Bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] -5-fluoro-N- (5-methylisoxazol-3-yl) benzamide (Compound 21) To a solution of 400 mg of 3 - [ ⁇ 1- [bis (4-chlorophenyl) methyl] azetidin-3-yl ⁇ (methylsulfonyl) amino] -5-fluorobenzoic acid and 4 drops of dimethylformamide in 4 cm 3 of dichloromethane is added a solution of 245 .mu.l of thionyl chloride in 1 cm 3 of dichloromethane.
  • the reaction medium is stirred for 2 hours 20 minutes at a temperature of 35 0 C, then cooled to a temperature of 20 0 C, before being concentrated to dryness under reduced pressure after adding a few cm 3 of toluene.
  • the solid obtained is solubilized in 10 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of tetrahydrofuran.
  • To this solution is added a solution of 90 mg of 3-amino-5-methyloxazole in 2 cm 3 of dichloromethane.
  • the reaction medium is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. overnight before being concentrated to dryness under reduced pressure.
  • R3 and R4 each represent a phenyl group substituted with a chlorine atom in the para position
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine the activity with respect to human CB1 cannabinoid receptors.
  • the effectiveness of the compounds of formula (I) was determined in a functional test measuring CB1 cannabinoid receptor activity (intracellular cyclic AMP test).
  • the test for detection of intracellular cyclic AMP in U373MG cells expressing naturally the human CB1 receptor was carried out as described in the reference: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13973-13980.
  • CisBio's hTRF cAMP Dynamic Kit was used for quantification of intracellular cyclic AMP.
  • IC 50 values are between 0.001 ⁇ M and 2 ⁇ M.
  • Compounds Nos . 5, 10, 11, 15, 18, 34, 39 and 47 showed IC 50 values of 0.006; 0.04; 0.170; 0.134; 0.006, 0.02, 0.033 and 0.009 ⁇ M.
  • Compounds Nos . 5 and 7 showed a percent inhibition of 28% and 32%, respectively, at 3 mg / kg. Their antagonistic activity was also shown using the racemic CP55,940-induced gastrointestinal transit inhibition model (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -4 - (3-hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) in the mouse, according to the method described by Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 905-914.
  • CD1 male mice received the test product orally 30 minutes or 2 hours prior to administration of the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1- dimethylheptyl) phenyl] -4- (3-hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) (0.15 mg / kg ip in cremophore 10%).
  • the animals receive a bolus of coal in.
  • the animals are euthanized (CCyO 2 ) and the intestine is dissected. The progression of the bolus of charcoal in the intestine is expressed as a percentage of the total length of the intestine.
  • the compounds of the invention of formula (I) are CB1 cannabinoid receptor antagonists in vitro and in vivo. Some compounds are active in vivo on both the hypothermia and transit test, and some compounds show dissociated activities between the hypothermia and transit test.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment or prevention of diseases involving CB1 cannabinoid receptors. These compounds have a peripheral activity dissociated from the central activity.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive-compulsive disorder, psychosis in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM), and the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances , particularly in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction and withdrawal disorders.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for skin cancer and protection of the skin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of cognitive disorders related to senile dementia, to Alzheimer's disease, to schizophrenia and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment of attention deficit or alertness disorders.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain and pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (T) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, cirrhosis, hepatic fibrosis, steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions: in particular viras, alcohol, drug, chemical, autoimmune disease, obesity, diabetes, congenital metabolic disease, (hemochromatosis, alpha-1 antitrypsin deficiency, Wilson's disease, etc.), chronic cirrhosis of the liver, Fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud's syndrome, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena , inflammatory diseases, diseases of the immune system, particularly autoimmune and neuroinfiammatory
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention. These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient. Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients for the treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components:
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

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Abstract

Composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène; R2 représente un groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroaromatique(C1-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués; R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou un groupe (C1- C6)alkylS(O)p; p est compris entre 0 et 2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

COMPOSES D'AZÉTEÛINES POLYSUBSTITUES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBl.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (T)
dans laquelle :
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle; Rl représente un atome d'hydrogène; R2 représente un
- groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroarornatique(Ci-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, un cyano, oxo, NH2, C(O)NH2, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(C]-Câ)alcoxy ou un groupe COO(Ci-C6)alkyle;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (Cr C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (CrC6)alcoxy ou un groupe halo(Ci-C6)alcoxy;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (Ci-Cβ)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy ou un groupe (Cr C6)alkylS(O)p ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels :
R représente un méthyle, R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de chlore en position para,
Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe hétéroaromatique ou un groupe hétézOaromatique(Ci-C4)alkyle et le groupe hétéroaromatique représentant un thiazole, imidazole, thiadiazole, pyridine, isoxazole, pyrimidine, pyrazole, oxadiazole, triazole, isothiazole éventuellement substitué par un ou plusieurs (Ci- Cβ)alkyle, halogène, hydroxy, amino, C(O)NHa, halo(Ci-C6)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés objets de l'invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; - un (Cu-Ct) représente un groupe ayant de u à t atomes de carbone ; un groupe (Ci-C6)alkyle: un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements
(Ci-C6)allcyle linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, etc ; un groupe halo(Ci-C6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF31 CHF2, CCl3 ;
- un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle : un groupe (CrC6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitué par un ou plusieurs hydroxy un groupe (Ci-C6)alcoxy : un groupe (d-C6)alkyle-O- où le groupe (CrC6)alkyle est tel que précédemment défini. un groupe halo(Ci-C6)alcoxy : un groupe halo(Ci-C6)alkyle-O- où le groupe halo(Cj-C6)alkyle est tel que précédemment défini. - un groupe hétéroaromatique est un groupe aromatique monocyclique à 5 ou 6 chaînons comportant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi O, S, N. Les hétéroatomes N peuvent être présents sous la forme oxydée c'est-à-dire N-O. A titre d'exemples, on peut citer pyrrole, furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine. - un giOupe hétéroaromatique(Ci-C4)alkyle est un groupe alkyle substitué par un hétéroaromatique tel que défini précédemment.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention. Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme de tautomères et font partie également de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC.
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)mémyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(l,3-thiazol-2- yl)benzamide
3 -[ { 1 -[bis(4-clilorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[2-( 1 H-imidazol- 1 - yl)éthyl]benzamide
3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)arnino]-N-(l ,3,4-thiadiazol-2- yl)benzamide
3 -[ { 1 -[bis(4-clilorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(4-hydroxy- 1 -méthyl- lH-imidazol-2-yl)benzamide 3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(isoxazol-3 - yl)benzamide
3-[{l-|^is(4-chlorophényl)mé1àyl]azétidin-3-yl}(mé1àylsulfonyl)amino]-N-(5-cyclopropyl-l,3,4- thiadiazol-2-yl)benzamide
3-[ { 1 -[>is(4-cMorophényl)métàyl]azétidm-3-yl}(mé1àylsulfonyl)amino]-N-(pyridin-2-yl)benzamid^
3-[{l-fl)is(4-cMorophényl)méthyl]azétidin^ yl)benzamide
3-[{l-^is(4-cUorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(lH-pyrazol-3- yl)benzamide
N-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-yl)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]benzamide
3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(4-b.ydroxypyridin-2- yl)benzamide
3-[({3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]phényl} carbonyl)amino]- 1 H-pyrazole-4-carboxamide
3-[{l-[>is(4-chloropliényl)méffayl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)anώio]-N-(lH-l,2,4-triazol-3- ylméthyl)benzamide
3-[{l-[T3is(4-cb.lorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(inéthylsulfonyl)amino]-N-(lH-pyrazol-3- ylméthyl)benzamide
3 -[ { 1 -[bis(4-chloropb.ényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (mé&ylsulfonyl)ainino]-Ar- [2-( lH-pyrazol- 1 - yl)éthyl]beαzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)inéthyl]azétidin-3-yl}(méÛiylsulfonyl)amino]-N-[2-(ρyi±mdm^ yl)éthyl]benzamide
3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-5 -fluoro-N-(isoxazol-3 - yl)benzamide
3 -[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-5 -fluoro-N-(pyridin-2- yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-cMorophényl)mé1liyl]azétidin-3-yl}(métiiylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(l,3-Mazol-2^ yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méώylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(pyrimidin-2- yl)benzamide
34{l-[bis(4-cMorophényl)mé1hyl]azétidin-3-yl}(mé1iiylsiύfonyl)amino]-5-fliioro-N-(5- méthylisoxazol-3-yl)benzamide
3-[{l-[>is(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[4- (trifluorométhyl)-l,3-thiazol-2-yl]benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)métliyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(3- méthylisothiazol-5-yl)benzamide
3-[{l-PDis(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(isoxa2ol-4- yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)métàyl]azétidm-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(4-méthyl-l,3- thiazol-2-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidm-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(3- méthylisoxazol-5 -yl)benzamide
3^{l-l>is(4-chlorophényl)mé1hyl]azétidin-3-yl}(méώylsulfonyl)aπuno]-5-fluoro-N-(4- méthylpyridin-2-yl)benzamide
3-[{l-|^is(4-chloroρhényl)métàyl]azétidin-3-yl}(méthylsiύfonyl)aπiino]-5-fluoro-N-(6- méthylpyridin-2-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-cMoroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl}(métiiylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(lH-ρyrazol-3- yl)benzamide
N-(6-aminopyridin-3-yl)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (métliylsulfonyl)amino]benzamide
N-(3-amino-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amiαo]benzamide
3-[{l-[>is(4-chlorophényl)méfhyl]azétidin-3-yl}(méthylsιιlfonyl)arnino]-N-[(3-hydroxyisoxazol-5- yl)méthyl]benzamide
3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(2H-tétrazol-5- y]méthyl)benzaroide
3-({l-[bis(4-cMoroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsιdfonyl-amino)-N-(4-cyano-pyridin-2^^^^ 5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-mé1àylsulfonyl-arnino)-5-fluoro-N-ρyridiα-2- ylméthyl-benzamide
3-( { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -méthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-(pyridin-3- ylméthyl)-benzamide
3 -( { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl]azέtidin-3 -yl} -méthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-[l -(pyridin-3 - yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[2-(pyridin-3- yl)-propyl]-benzamide
3 -( { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} -méthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-[ 1 -(pyridin-2- yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méώylsdfonyl-amino)-5-fluoro-N-[(2-méthyl- thiazol-4-yl)méthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méth.yl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[ 2- ([ 1 ,2,4]triazol-l -yl)-proρyl]-benzamide
3-({l-[tys(4-cUoroρhényl)méthyl]azé1idin-3-yl}-mé^^ thiazol-4-yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méÛiylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[l-(l-méthyl- 1 H-pyrazol-4-yl)-éthyl]-benzamide
3-( { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} -méthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-(pyridin-3-yl)- benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méttiyl]azétidin-3-yl}-mé1àylsιdfonyl-amino)-5-fluoro-N-[l-(-2-pyrazol- 1 -yl)-proρyl]-benzaπiide
3 -( { 1 - [bis(4-chloiOphényl)méthyl]azétidin-3-yl} -méthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-(pyridin-4- ylméthyl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} -rαéthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-[(6-oxo- 1,6- dihydro-pyridin-3-yl)méthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[(l--pyridin-4- yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-N-[(6- diméthylaminopyridin-3-yl)méthyl]-5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[ 2-(pyraziii-2- yl)-propyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-mé1hylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(pyrid^ benzamide
3 -( { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} -méthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-[2-hydroxy-2~ (pyridin-4-yl)-éthyl]-benzamide et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CBl est impliqué. La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou II), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastrointestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fïbroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto- immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et de l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme).
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 :
Voie B b
Schéma 1
La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrites dans T. W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis,
5 fourth édition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -100C et 400C.
Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement protecteur de 0 la fonction OH de l'acide.
Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyI-2- pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel. 5 La synthèse de l'azétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WOO 1064634.
L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofuranne et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 200C.
La formation des composés de formule (I) peut se faire : Cfeelon la voie A, par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée :
• au sein d'un solvant chloré tel que le dichlorométhane, en présence d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de l-(3-dimémylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide,
• au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine ou diisopropyléthylamine, par exemple), en présence ou non d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de l-(3- diméthylainiiiopropyl)-3-éthylcarbodiiniide, en présence d'un ou plusieurs additifs (1- hydroxybenzotriazole, benzotriazol- 1 -yloxytris-(diméthylamino)-phosphonium-hexafluor, par 5 exemple),
• au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine, par exemple), en présence d'un agent permettant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que l'isobutylchloroformate,
• au sein d'un solvant polaire tel que le tétrahydrofuranne ou d'un solvant chloré tel0 que le dichlorométhane, en présence d'un aliquot de diméthylformamide, en présence d'un agent permettant la formation intermédiaire d'un chlorure d'acide (chlorure de thionyle, par exemple) et à une température comprise entre -20 0C et la température d'ébullition du solvant.
- selon la voie B, par réaction entre l'ester 4 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le toluène, en présence d'un dérivé trialkylaluminium tel que le 5 triméthylaluminium à une température comprise entre 0 0C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'un dérivé acide 5 avec un dérivé aminé 6 dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif0 évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des5 racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE W.H. et coll.,
Asymmetric Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux).
La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires.0 Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exempliflés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon Pinvention.
EXEMPLES
Exemple 1 : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yI}(méthylsulfonyl)amino]-Λ'- (l,3-thiazol-2-yl)benzamide (Composé N0I) A une solution de 300 mg d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque et de 65,4 mg de 2-aminothiazole dans 3 cm3 de dichlorométhane agitée 10 minutes à une température voisine de 200C, sont ajoutés 136,5 mg de chlorhydrate de l-(3-dunémylarnmoproρyl)-3-éthylcarbodiimide. Le milieu réactionnel est agité une nuit à une température voisine de 20°C avant d'être dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite pour donner un produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une colonne Sep Pack de 5 g de silice (gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 96/4). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 170 mg de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (1 ,3-thiazol-2-yl)benzamide sous la forme de cristaux blancs.
Pf : 244°C
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,39 (s, IH); 4,74 (m, IH); 7,27 (m masqué, IH); 7,29 (d, J=8,4 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,4 Hz, 4H); 7,51 - 7,61 (m, 3H); 8,02 - 8,08 (m, 2H); 12,72 (m étalé, IH) Spectre de masse: ES m/z=587 (M+H)+; m/z=585 (M-H)"
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,20%- H: 4,12%- N: 9,54%- S: 10,91% Mesurée: C: 53,99%- H: 4,10%- N: 9,02%- S: 10,12% - H2O : 2,65%
Exemple 2 : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthyIsulfonyl)amino]-iV- (pyridin-2-yl)benzamide (Composé N°7)
A une solution de 300 mg d'ester méthylique de l'acide 3-[{l-[bis(4- chlorophényl)mémyl]azétidm-3-yl}(méthylsulfonyl)aniirio] benzoïque et de 3 cm3 de triméthylaluminium dans 5 cm3 de toluène sont additionnés 90,6 mg de 2-aminopyridine. Le milieu réactionnel, placé dans un tube Radley, est agité une nuit à une température voisine de 500C avant d'être dilué avec de l'eau. La phase aqueuse est extraite avec du dichlorométhane sur une seringue filtrante hydrophobe. Le produit brut est chromatographie sur une colonne de silice de 30 g (éluant : dichlorométhane/méthanol 90/10). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 50 mg de 3-[{l-[>is(4-cMorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(métliylsulfonyl)amino]-N- (pyridin-2-yl)benzamide sous la forme de cristaux beiges.
Pf : 2020C
Sυectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,75 (m, 2H); 3,00 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 4,39 (s, IH); 4,75 (m, IH); 7,18 (m, IH); 7,30 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,51 - 7,57 (m, 2H); 7,85 (m, IH); 7,97 (s, IH); 8,00 (m, IH); 8,18 (d, J=8,4 Hz, IH); 8,40 (d large, J=5,0 Hz, IH); 10,89 (s large, IH);
Spectre de masse: ES m/z=581 [M+H]+; m/z=347 [M+H-Ci3H8Cl2]+; m/z=579 [M-H]-; m/z=1159 [2M-H]" Exemple 3 : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-iV-
(lH-l,2,4-triazol-3-ylméthyl)benzamide (Composé N°13)
A une solution de 500 mg d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]benzoïque, 66,8 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,138 cm3 de triéthylamine et de 265 mg de chlorhydrate de l-(3-dimémylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 15 cm3 de tétrahyfiOfuranne sont additionnés goutte à goutte 97 mg de lH-l,2,4-triazole-3- méthanamine. Le milieu réactionnel est agité une nuit à une température voisine de 2O0C avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris avec un mélange dichlorométhane/eau. Après décantation, la phase organique est séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. Le brut réactionnel obtenu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 320 mg de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N- (lH-l,2,4-triazol-3-ylméthyl)benzamide sous la forme de cristaux blancs.
Pf : 2100C Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (m, 2H); 2,97 (s, 3H); 3,34 (m partiellement masqué, 2H); 4,37 (s, IH); 4,55 (d, J=5,9 Hz, 2H); 4,73 (m, IH); 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,8 Hz, 4H); 7,46 -7,54 (m, 2H); 7,80 (s large, IH); 7,87 (m, IH); 8,17 (m étalé, IH); 9,10 (t large, J=5,6 Hz, IH); 13,80 (m très étalé, IH)
Spectre de masse: ES m/z=585 [M+H]+; m/z=583 [M-H]" Exemple 4 : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-iV-
(lH-pyrazol-3-ylméthyl)benzamide (Composé N°14)
A une solution de 400 mg d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(iτiémylsulfonyl)amino]benzoïque, 55 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,113 cm3 de triéthylamine et de 213 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylarriinopropyl)-3-éthylcarbodiirriide dans du tétrahyfrofuranne sont additionnés, goutte à goutte, 77 mg de lH-pyrazol-3-yl-méthylamine. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant une nuit avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 100/0 à 96/4). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 390 mg de 3-[{l-[bis(4- cUorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(lH-pyrazol-3-ylméthyl)benzaiτiide sous la forme de cristaux blancs. Pf : 224°C
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (m, 2H); 2,96 (s, 3H); 3,33 (m, 2H); 4,37 (s, IH); 4,47 (m étalé, 2H); 4,72 (m, IH); 6,16 (s large, IH); 7,30 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,35 (d, J=8,7 Hz, 4H); 7,44 - 7,67 (m, 3H); 7,79 (s large, IH); 7,86 (m, IH); 8,96 (m étalé, IH); 12,57 (m étalé, IH) Spectre de masse: ES m/z=584 ([MfH]+, pic de base); m/z=350 [M+H-Ci3H8Cl2]+
Exemple 5 : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidiii-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5- fluoro-iV-(pyrimidin-2-yl)benzamide (Composé N°20)
5a : Ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulibnylamino-benzoïque
A une solution de 4 g d'ester éthylique de l'acide 5-amino-3-fluoro benzoïque dans 100 cm3 de dichlorométhane agitée sous atmosphère d'argon, sont additionnés 2,65 cm3 de pyridine. Le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 00C à l'aide d'un bain de glace, puis, une solution de 1,78 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 2 cm3 de dichlorométhane est additionnée goutte à goutte. La solution orangée obtenue est laissée revenir à une température voisine de 2O0C et est agitée à cette température pendant 2Oh. Après addition de 40 cm3 d'eau distillée et de 50 cm3 de dichlorométhane, suivie de décantation, la phase organique est successivement lavée avec 35 cm3 d'eau distillée puis 40 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 5,8 g d'un solide orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 5,09 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque sous la forme d'un solide blanc.
Spectre de masse: EI m/z=261 (M+', pic de base), m/z=233 [(M- C2Ht)+ ], m/z=216 [(M- OC2Hs)+], m/z=182 [(M-SO2CH3)+], m/z=138 [(m/z=l 82-OC2H4)+]
5b : Ester éthylique de l'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthyIsuIfonyl)amino]-5-fluorobeπzoïque
A une suspension de 3,7 g de méthanesulfonate de l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yle, 3,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-fluoro-5-méthanesulfonylamino-benzoïque dans 130 cm3 de 4-méthyl-2-ρentanone sont additionnés 3,97 g de carbonate de potassium. Le milieu réactionnel est agité au reflux pendant 7 heures puis laissé revenir à une température voisine de 20°C pendant 16 heures. A la suspension crème obtenue sont ajoutés 50 cm3 d'eau distillée et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Après 30 minutes d'agitation suivie de décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois par 100 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées avec 80 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 7,2 g d'un résidu orangé. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 4,03 g d'ester éthylique de l'acide 3- [ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-5-fluorobenzoïque sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,32 (t, J=7,2 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J=7,3 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,35 (m, 2H) ; 4,34 (q, J=7,2 Hz, 2H) ; 4,43 (s, IH) ; 4,77 (m, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,56 (dt, J=9,8 ; 2,4 Hz, IH) ; 7,66 (d large, J=9,l Hz, IH) ; 7,70 (s large, IH)
Spectre de masse: ES m/z=551 (MH+), m/z=235 (C13H9Cl2 +-, pic de base)
5ç : Acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5- fluorobenzoïque A une solution de 2,5 g d'ester éthylique de l'acide 3-[{l-[bis(4- chlorophényl)mémyl]azétidin-3-yl}(mé1iiylsulfonyl)arnino)-5-fluorobenzoïque dans un mélange constitué de 34 cm3 de tétrahydrofuranne et 9 cm3 d'eau, agitée sous atmosphère d'argon, est additionné en deux fois, 0,222 g d'hydroxyde de lithium. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 24 heures. Puis, 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée en hydrogénophosphate de sodium sont additionnés pour amener le pH à 5. La phase aqueuse est extraite quatre fois avec 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées sur verre fritte puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner une meringue qui est reprise deux fois par 150 cm3 d'éther éthylique. Après concentration sous pression réduite, on obtient 2,3 g d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorobenzoïque sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (t, J=6,9 Hz, 2H) ; 2,98 (s, 3H) ; 3,33 (m masqué, 2H) ; 4,43 (s, IH) ; 4,76 (quin, J=6,9 Hz, IH) ; 7,31 (d, J=8,8 5 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J=8,8 Hz, 4H) ; 7,51 (dt, J=9,4 ; 2,0 Hz, IH) ; 7,64 (dt, J=8,9 ; 2,0 Hz, IH) ; 7,70 (t, J=2,0 Hz, IH) ; 13,25 (m très étalé, IH)
Spectre de masse: ES m/z=523 (MH+), m/z=235 (C13H9Cl2 +', pic de base)
5d : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-S-fluoro-iV- (pyrimidin-2-yl)benzamide (Composé N°20)
10 A une solution de 500 mg d'acide 3-[{l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluorobenzoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane sont successivement additionnées 4 gouttes de diméthylformamide puis une solution de 400 μl de chlorure de thionyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 45 minutes à une température voisine de 200C avant d'être concentré à sec sous pression réduite
15 après ajout de quelques cm3 de toluène. Le résidu obtenu est solubilisé dans 5 cm3 de dichlorométhane. A cette solution, sont successivement additionnés, une solution de 109 mg de 2- aminopyrimidine dans un mélange tétrahydrofurane 4 cm3/dichlorométhane 4 cm3, puis 400 μl de triéthylamine. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 20°C pendant 2 heures 30 minutes avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec
20 40 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 15 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 811 mg d'un produit brut qui est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 70 g de silice (Merck 15-40 μm ; éluant : acétate
25 d'éthyle 100). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 470 mg d'une huile jaune qui, après trituration dans du pentane, filtration et séchage sous vide à une température voisine de 400C, donne 184 mg d'un solide jaune pâle. Ce dernier est de nouveau purifié par chromatographie flash sur une colonne de 10 g de silice (Merck 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on
30 obtient 159 mg d'un solide qui est séché 48 heures sous vide à une température voisine de 400C pour donner 137 mg de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]- 5-fluoro-N-(ρyrimidin-2-yl)benzamide sous la forme d'un solide jaune pâle.
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,77 (m, 2H); 3,03 (s, 3H); 3,37 (m, 2H); 4,41 (s, IH); 4,73 (m, IH); 7,26 (t, J=4,9 Hz, IH); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,47 (dt, J=9,5; 2,0 Hz5 IH); 7,67 - 7,83 (m, 2H); 8,73 (d, J=4,9 Hz, 2H); 11,17 (m étalé, IH)
Spectre de masse: ES m/z=600 [M+H]+; m/z=366 ([M-HH-C13H8Cl2I+, pic de base); m/z=235 [C13H9Cy+; m/z=598 [M-H]" Analyse élémentaire:
Calculée: C: 56,01%- H: 4,03%- N: 11,66%- S: 5,34%
Mesurée: C: 55,26%- H: 4,03%- N: 11,50%- S: 5,22%- H2O=0,85%
Exemple 6 : 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsuIfonyl)amino]-5- fluoro~iV-(5-méthylisoxazol-3-yl)benzamide (Composé 21) A une solution de 400 mg d'acide 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl}(méthyIsulfonyl)amino]-5-fluorobenzoïque et de 4 gouttes de dimérhylformarnide dans 4 cm3 de dichlorométhane est additionnée une solution de 245 μl de chlorure de thionyle dans 1 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures 20 minutes à une température voisine de 350C, puis refroidi à une température voisine de 200C, avant d'être concentré à sec sous pression réduite après ajout de quelques cm3 de toluène. Le solide obtenu est solubilisé dans 10 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. A cette solution est additionnée une solution de 90 mg de 3-amino-5-méthyloxazole dans 2 cm3 de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant une nuit avant d'être concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris avec 50 cm3 de dichlorométhane, 15 cm3 d'eau et 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite 2 fois avec 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 15 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite pour donner 0,44 g d'une meringue. Ce produit brut est purifié par chromatographie flash sur une colonne de 30 g de silice (Merck 15-40 μm ; éluant : heptane/acétate d'éthyle 60/40). Après concentration des fractions sous pression réduite et séchage sous vide à une température voisine de 400C, on obtient 240 mg de 3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-7V-(5- méthylisoxazol-3-yl)benzamide sous la forme d'un solide blanc.
Pf : 222-224°C Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,42 (s large, 3H); 2,76 (m, 2H); 3,02 (s, 3H); 3,38 (m, 2H); 4,41 (s, IH); 4,72 (m, IH); 6,75 (s large, IH); 7,31 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,36 (d, J=8,6 Hz, 4H); 7,49 (dt, J=9,3; 2,2 Hz, IH); 7,79 - 7,85 (m, 2H); l l,45 (s, IH) Spectre de masse: ES m/z=603 [M+H]+; m/z=601 [M-H]'
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 55,73%- H: 4,18%- N: 9,28%- S: 5,31%
Mesurée: C: 55,72%- H: 4,18%- N: 9,17%- S: 5,32% Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
- R représente un groupe méthyle;
- R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para;
Tableau 1
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CBl. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CBl (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CBl humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI50 sont comprises entre 0,001 μM et 2μM. Par exemple, les composés nos 5, 10, 11, 15, 18, 34, 39 et 47 ont montré des CI50 respectivement 0,006 ; 0,04 ; 0,170 ; 0,134 ; 0,006, 0,02, 0,033 et 0,009 μM.
D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CBl (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3- [hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) à une dose de l,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey DJ. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985).
Par exemple, les composés nos 5 et 7 ont montré respectivement un pourcentage d'inhibition de 28% et 32% à 3mg/kg£>o . Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l- diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J.Pharmacol.Exp.Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des souris mâles CDl reçoivent le produit à tester per os 30 minutes ou 2 heures avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3- hydroxyρropyl)cyclohexane-l-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CCyO2) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en pourcentage de la longueur totale de l'intestin.
Par exemple, les composés nos 5 , 7 , 34, 39 et 47 ont montré un pourcentage d'inhibition à lmg/kg respectivement de 82% , 68 %, 46%, 66% et 68% à 3 heures après l' administration du produit. En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CBl in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CBl. Ces composés présentent une activité périphérique dissociée de l'activité centrale.
Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de l'hyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance ei/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et la protection de la peau.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance.
De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires.
De plus, les composés de formule (T) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose, de la fibrose hépatique, de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections : en particulier viras, alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale, (hémochromatose, déficit en alpha- 1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.), de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinfiammatoires telles que l'arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus. Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions. A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I)
dans laquelle : R représente un groupe (Ci-Cê)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle; Rl représente un atome d'hydrogène; R2 représente un
- groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroaromatique(Ci-C4)alkyle, ces groupes étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un hydroxy, un cyano, oxo, NH2, C(O)NH2, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(CrC6)alcoxy ou un groupe COO(C rC6)alkyle;
R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un halogène, un cyano, un groupe (Ci- C6)alkyle, un groupe halo(CrC6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy ou un groupe halo(Ci-C6)alcoxy; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un cyano, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy ou un groupe (Ci- C6)aIkylS(O)p ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que :
R représente un méthyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle éventuellement substitué par un atome de chlore en position para,
Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe hétéroaromatique ou un groupe hétéroaromatique(Ci-C4)alkyle et le groupe hétéroaromatique représentant un thiazole, imidazole, thiadiazole, pyridine, isoxazole, pyrimidine, pyrazole, oxadiazole, triazole, isothiazole éventuellement substitué par un ou plusieurs (Cr C6)alkyle, halogène, hydroxy, amino, C(O)NH2, halo(Ci-C6)alkyle; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
3-[{l-p)is(4-cUorophényl)mémyl]azétidin-3-yl}(méώylsdfonyl)amino]-N-(l,3-thiazol-2- yl)benzamide
3 -[ { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-N- [2-(l H-imidazol- 1 - yl)éthyl]benzamide
3^{l-[bis(4-chloroρhényl)mé1iiyl]azétidin-3-yl}(méthylsuIfonyl)amino]-N-(l,3,4-thiadiazol-2- yl)benzamide
3-[ { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-(4-hydroxy- 1 - méthyl- 1 H-imidazol-2-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(isoxazol-3- yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(5-cyclopropyl- 1 ,3,4-thiadiazol-2-yl)benzamide
34{l-[bis(4-chlorophényl)mé1iiyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amuio]-N--(pyridin-2- yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-cMorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(pyrirriidin-2- yl)benzamide
3-[{l-[lDis(4-chlorophényl)métliyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)arnino]-N-(lH-pyrazol-3- yl)benzamide
N-(4-amino-l,2,5-oxadiazol-3-yl)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (mémylsulfonyl)amino]benzamide
3-[{l-|lDis(4-cUoroρhényl)méthyl]azétidiα-3-yl}(méthylsulfonyl)ammo]-N-(4-hydroxypyridin- 2-yl)benzamide
3-[( {3-[ { l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- ylICmétiiylsulfony^aminoJphénylJcarbony^aminol-lH-pyrazole^-carboxamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méώyl]azétidin-3-yl}(mé1iiylsulfonyl)amino]-N-(lH-l,2,4-triazol-3- ylméthyl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-N-(lH-pyrazol-3- ylméthyl)benzamide
3 -[ { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} (méthylsulfonyl)amino]-N-[2-(l H-pyrazol- 1 - yl)éthyl]benzamide
3-[{l-[bis(4-clύorophényI)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)ammo]-N-[2-(pyrimidin-2- yl)éthyl]benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)métih.yl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-iV-(isoxazol- 3-yl)beBzamide
3-[{l-[bis(4-chloroρhényl)méΛyl]azétidin-3-yl}(métàylsiUfonyl)aiΩino]-5-fluoro-N-φyridin-2- yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-cUorophényl)mé1iiyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amiiio]-5-fluoro-N-(l,3- thiazol-2-yl)beαzamide
3-[{ l-[>is(4-cUorophényl)mé1iiyl]azétidk-3-yl}(méthylsulfonyl)aiΩino]-5-fluoiO-N-(^yrimidin^ 2-yl)benzamide
3-[{l-[T3is(4-chloroρhényl)méthyl]azétidin-3-yl}(inéthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-Λ''-(5- méthylisoxazol-3 -yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(mé1àylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-[4- (trifluorométhyl)-l,3-thiazol-2-yl]benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsuJfonyl)amino]-5-fluoro-N-(3- méthylisothiazol-5 -yl)benzamide
3^{l-[>is(4-Ghlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(métliylsxilfonyl)arπmo]-5-fluoro-N-(isoxazol- 4-yl)benzamide
3^{l-[>is(4-cUorophényl)mé1hyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(4-métb.yl- 1 ,3 -thiazol-2-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-cMorophényl)méihyl]azétidin-3-yl}(méthylsuIfonyl)amino]-5-fluoro-Λr-(3- méthylisoxazol-5 -yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidm-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(4- méthylpyridin-2-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-cMorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}(méthylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(6- méthylpyridin-2-yl)benzamide
3-[{l-[bis(4-chlorophényl)mé11iyl]azétidin-3-yl}(métiiylsulfonyl)amino]-5-fluoro-N-(lH- pyrazol-3-yl)benzamide
N-(6-amitiopyridin-3-yl)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]benzamide
N<3-amino-lH-l,2,4-triazol-5-yl)-3-[{l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3- yl} (méthylsulfonyl)amino]benzamide
3-[{l-|l3is(4-chlorophényl)métliyl]azétidin-3-yl}(métliylsulfonyl)amino]-N-[(3- hydroxyisoxazol-5-yl)méthyl]benzamide
3^{l-[bis(4-chlorophényl)mé1iLyl]azétidm-3-yl}(méthylsιdfonyl)amino]-N-(2H-tétrazol-5- y]méthyl)beBzamide
3 -( { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} -méthylsulfonyl-amino)-N-(4-cyano-pyridin-2- yl)-5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis(4-cUorophényl)mé1hyl]azétidin-3-yl}-mé1]iylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-pyridin-2- ylméthyl-benzamide
3 -( { 1 -[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} -méthylsulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-(pyridin-3 - ylméthyl)-benzamide
3-({l-[bis(4-chloroρhényl)méliiyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-tl- (pyridin-3-yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsιilfonyl-amino)-5-fluoro-N-[2- (pyridin-3 -yl)-propyl]-benzamide
3 -( { 1 - [bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3 -yl} -méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[ 1 - (pyridin-2-yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)mé1iiyl]azétidin-3-yl}-méώylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[(2-méthyl- thiazol-4-yl)méthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-métiiylsulfonyl-amiiio)-5-fluoro-N-[ 2- ([1 ,2,4]triazol-l -yl)-propyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-cUorophényl)mé1iiyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[l-(2- méthyl-thiazol-4-yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chloroρhényl)méthyl]azétidk-3-yl}-méthylsιùfonyl-aimno)-5-fluoiO-N-[l-(l- méthyl-lH-pyrazol-4-yl)-éthyl]-benzamide
3-({l-|lDis(4-chlorophényl)métiiyl]azétidm-3-yl}-méth^ yl)-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5--fluoro-N-[l-(-2- pyrazol- 1 -yl)-propyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(pyridin-4- ylméthyl)-benzamide
3 -( { 1 ~[bis(4~chlorophényl)méthyl] azétidin-3 -yl} -méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[(6-oxo- 1 , 6-dihydiO-pyridin-3 -yl)méthyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[(l- pyridin-4-yl)-éthyl] -benzamide
3-({l-[bis(4-chlorophényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino)-iV-[(6- diméthylaminopyridin-3-yl)méthyl]-5-fluoro-benzamide
3-({l-[bis(4-chloiOphényl)méthyl]azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-arnino)-5-fluoro-N-[ 2- (pyrazin-2-yl)-proρyl]-benzamide
3-({l-[bis(4-cUorophényl)métiiyl]azétidin-3-yl}-méûylsulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(pyridin-4- yl)-benzamide
3-({l-[>is(4-chlorophényl)métiiyl]azétidin-3-yl}-méthylsιιlfonyl-arnino)-5-fluoro-Λir-[2- hydroxy-2-(pyridin-4-yl)-éthyl]-benzamide
4. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3.
5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3.
6. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou Ia prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour Ia préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale).
10. Utilisation d'un composé de formule (T) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires.
11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chroniques obstructives, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 3 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain- Barré, de l'ostéoporose, l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse.
14. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, Rl, R2, R3, R4 et Y sont tels que définis dans la revendication 1, caractérisé en ce que : un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
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