WO2009118473A2 - Composés dérivés d'azétidines, leur préparation et leur application en thérapeutique - Google Patents

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Jean-François SABUCO
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Definitions

  • the present invention relates to azetidine derivatives, to their preparation and to their therapeutic application in the treatment or prevention of diseases involving cannabinoid CB 1 receptors.
  • R represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group, a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group;
  • R1 represents a hydrogen atom; a (C 1 -C 6 ) alkyl group;
  • R2 is (Ci-C 6) alkyl substituted with one or more groups selected from hydroxy group, a (Ci-C 6) alkoxy, hydroxy (Ci-C 6) alkyl and optionally substituted with halo (Ci-C 6) alkyl; heterocycle group optionally substituted by one or more hydroxyls, a (C 1 -C 6 ) alkoxy group or a hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl group; heterocycle (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more hydroxyls; R3 and R4 each represent a phenyl group optionally substituted by one or more atoms or groups selected from hydrogen, halogen, (Ci-
  • Y represents a hydrogen atom, a halogen, a (C 1 -C 6 ) alkyl group, an ImIo (C 1 -C 6 ) alkyl group, a (C 1 -C 6 ) aIcOXy group, a halo (C 1 - C 6 ) alkoxy, a (C 1 -C 6 ) alkylS (O) p or cyano group; p is from 0 to 2, in the form of a base or an addition salt with an acid.
  • the compounds of formula (I) can comprise one or more asymmetric carbon atoms. They can therefore exist as enantiomers or diastereoisomers. These enantiomers, diastereoisomers, as well as their mixtures, including racemic mixtures, form part of the invention.
  • s v ⁇ si Among the compounds of formula (I) which are subjects of the invention, a first group of compounds consists of compounds in a mixture of diastereoisomers and of enantiomers for which: R represents a methyl,
  • R3 and R4 each represent a phenyl group substituted with a chlorine atom in the para position
  • Y represents a hydrogen atom or a halogen or a group (dC 6 ) alkoxy or a halo (C r C 6 ) alkyl group
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a - (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted with one or more groups selected from the group hydroxy, the group (QC 6 ) alkoxy, a hydroxy group (C 1 -C 6 ) alkyl and optionally substituted by a halo (C 1 -C 6 ) alkyl group; heterocycle group representing an oxetane, a tetrahydrofuran, a dioxolane, a tetrahydropyran optionally substituted with one or more hydroxy, hydroxymethyl; heterocycle (C 1 -C 6 ) alkyl group representing tetrahydrofurylmethyl, 2,2-dimethyl-
  • a second group of compounds consists of compounds in a mixture of diastereoisomers and of enantiomers for which: R represents a methyl,
  • R3 and R4 each represent a phenyl group substituted with a chlorine atom in the para position
  • Y represents a hydrogen atom or a fluorine or an OMe group or a CF 3 group
  • R 1 represents a hydrogen atom
  • R 2 represents a (C 1 -C 6 ) alkyl group substituted by one or more groups chosen from the group hydroxy, the group (Ci-C 6) alkoxy, hydroxy (Ci-C 6) alkyl and optionally substituted with halo (Ci-C 6) alkyl: oxetane, tetrahydrofuran, dioxolane, tetrahydropyran optionally substituted by one or more hydroxy, hydroxymethyl; tetrahydrofurylmethyl, 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl, [1,3] dioxolan-4-ylmethyl; in the form of a base or an acid addition salt.
  • halogen a fluorine, a chlorine, a bromine or an iodine
  • a (Ci-Q) alkyl group an aliphatic group comprising from 1 to 6 saturated, cyclic, branched or linear carbon atoms which may optionally be substituted with one or more linear, branched or cyclic (C 1 -C 6 ) alkyl groups.
  • halo (Ci-C 6 ) alkyl group a (C 1 -C 6 ) alkyl group in which one or more hydrogen atoms have been substituted by a halogen atom.
  • a hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl group a (C 1 -C 6 ) alkyl group in which one hydrogen atom has been substituted with one or more hydroxyls
  • a (C 1 -C 6 ) alkoxy group a (C 1 -C 6 ) alkyl-O- group where the (C 1 -C 6 ) alkyl group is as previously defined
  • a halo (Ci-Ce) alkoxy group a halo (C 1 -C 6 ) alkyl-O- group in which the halo (C 1 -C 6 ) alkyl group is as previously defined
  • a heterocycle group is a monocyclic group comprising from 4 to 8 atoms, of which 1 to 3 oxygen atoms, this cyclic group is saturated or partially saturated.
  • oxetane tetrahydrofuran, dioxolane and tetrahydropyran groups
  • a heterocycle (C 1 -C 6 ) alkyl group is an alkyl group substituted with a heterocycle as defined above. Examples that may be mentioned include tetrahydrofuranyl-methyl, 2,2-dimethyl- [1,3] dioxolan-4-ylmethyl, [1,3] dioxolan-4-ylmethyl;
  • the compounds of formula (I) may exist in the form of bases or salts. Such addition salts are part of the invention.
  • salts can be prepared with pharmaceutically acceptable acids, but the salts of other acids that are useful, for example, for the purification or the isolation of the compounds of formula (I) are also part of the invention.
  • the compounds of formula (I) may also exist in the form of hydrates or solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more water molecules or with a solvent. Such hydrates and solvates are also part of the invention.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases in which the CB1 receptor is involved.
  • the subject of the present invention is also the use of the compounds of the invention of formula (I) for the preparation of a medicament for the treatment or the prevention of psychiatric disorders, addiction and weaning to a substance, weaning smoking, cognitive disorders and attention and acute and chronic neurodegenerative diseases; metabolism, appetite disorders, appetite disorders, obesity, diabetes (type I and / or H), metabolic syndrome, dyslipidemia, sleep apnea; pain, neuropathic pain, neuropathic pain induced by anticancer drugs; gastrointestinal disorders, vomiting, ulcer, diarrhea, bladder and urinary disorders, endocrine disorders, cardio- vascular pressure, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, liver disease, chronic cirrhosis of the liver, fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions (alcohol, drug, chemical, autoimmune disease, obesity, diabetes, congenital
  • the mesylation of compound 1 to derivative 2 can be carried out according to methods known to those skilled in the art or described in TW GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth edition. This reaction will be carried out in a chlorinated solvent such as dichloromethane in the presence of a base such as pyridine and a mesylate derivative such as mesyl chloride at a temperature of between -10 ° C. and 40 ° C.
  • a chlorinated solvent such as dichloromethane
  • a base such as pyridine
  • mesylate derivative such as mesyl chloride
  • R represents a protective group of the OH function of the acid.
  • the derivative 4 is accessible by reaction of mesylate 2 with azetidine 3. This step is preferably carried out under an inert atmosphere, in an inert solvent such as 4-methyl-2-pentanone in the presence of a mineral base such as potassium carbonate at the reflux of the reaction mixture.
  • an inert solvent such as 4-methyl-2-pentanone
  • a mineral base such as potassium carbonate
  • ester 4 to acid 5 is carried out according to methods known to those skilled in the art and, more specifically, in a mixture of polar solvents such as tetrahydrofuran and water in the presence of a base such as lithium hydroxide hydrated at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the formation of the compounds of formula (I) can be carried out by reaction between the acid 5 and an amine derivative 6.
  • This reaction can be carried out in an inert solvent such as tetrahydrofuran, a chlorinated solvent (dichloromethane for example) , in the presence or absence of a base such as a trialkylamine (triethylamine for example), a coupling agent such as 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride or a supported carbodiimide, in the presence or absence of absence of an additive avoiding any racemization such as 1-hydroxybenzotriazole and in the presence or absence of an agent promoting peptide synthesis via the formation of a mixed anhydride such as risobutylchloroformate, at a temperature between -20 ° C. and the boiling temperature of the solvent.
  • a mixed anhydride such as risobutylchloroformate
  • the derivatives 6 are commercially available or synthesized, according to the methods known to those skilled in the art, from the appropriate commercial precursors.
  • R2 represents a (Ci-C 6) alkyl substituted with one or more groups selected from hydroxy or the group (C r C 6) alkoxy
  • these products can be obtained from products in which R2 is heterocycle (C 1 -C 6 ) alkyl group by deprotection of this group according to methods known to those skilled in the art and, more specifically, in an inert solvent such as tetrahydrofuran in the presence of an acid such as the acid 1N hydrochloric acid in diethyl ether at a temperature in the region of 20 ° C.
  • the compounds of formula (I) can be purified by the usual known methods, for example by crystallization, chromatography or extraction.
  • the enantiomers of the compounds of formula (I) can be obtained by resolution of the racemates, for example by chromatography on a chiral column according to PIRKLE WH et al., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academy Press (1983) or by salt formation or synthesis from chiral precursors.
  • the diastereoisomers can be prepared according to known conventional methods (crystallization, chromatography or from chiral precursors).
  • the present invention also relates to the process for preparing the intermediates.
  • Example 1 3 - ( ⁇ 1 - [bis- (4-chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino) -N- (2,2-dimethyl-1,3-dioxol) 4-ylmethyl) -benzamide (Compound ⁇ ° 3)
  • the dextrorotatory enantiomer was eluted in second position during the separation carried out in Example 2.
  • concentration of the co-solvent 0.342 g of (+) - 3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-chloro) phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonylamino) -N- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl) -benzamide as a white powder.
  • the reaction medium is poured into an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. After decantation, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • N- (2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-ylmethyl) -benzamide, 4 cm 3 of tetrahydrofuran and 2 cm 3 of a 1N hydrochloric acid solution in ethyl ether are stirred at a temperature of temperature close to 20 0 C for 5 hours.
  • the reaction medium is poured into an aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. After decantation, the aqueous phase is extracted with ethyl acetate.
  • the organic phases are combined, washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over magnesium sulphate, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure (5 kPa).
  • reaction medium is taken up in 40 cm 3 of dichloromethane and 10 cm 3 of a saturated aqueous sodium chloride solution. After decantation, the organic phase is dried over magnesium sulfate, filtered on sintered glass and then concentrated to dryness under reduced pressure to give 0.39 g of a meringue.
  • the crude reaction product is purified by flash chromatography on a cartridge of 30 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, elution gradient: dichloromethane / methanol 98/2 to 95/5).
  • the hydrochloride salt thus obtained undergoes the same treatment as above: stirring for 10 minutes in 0.7 cm 3 of dichloromethane and 0.1 cm 3 of a 2M hydrochloric acid solution in diethyl ether, concentration in vacuo, trituration twice with pentane, drying in an oven under vacuum at a temperature of 40 0 C for 2 hours 30 minutes. 99 mg of 3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonyl-amino) -N- (2-hydroxyethyl) hydrochloride are thus obtained. benzamide as a yellowish meringue.
  • Example 7 (-) - 3 - ( ⁇ 1- [bis- (4-Chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methanesulfonylamino) -N- (2-hydroxy-1-methyl); ethyl) -benzamide (Compound ⁇ ° 8)
  • To a suspension of 0.5 g of 3 - [ ⁇ 1- [bis- (4-chloro-phenyl) -methyl] -azetidin-3-yl ⁇ -methylsulfonyl-amino] benzoic acid in 10 cm 3 of dichloromethane is 0.227 g of 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride was added.
  • the reaction medium is stirred at a temperature in the region of 20 ° C. for 20 hours and is then filtered on sintered glass by rinsing with dichloromethane. The filtrate is concentrated to dryness in vacuo to give 0.73 g of a white meringue which is purified by flash chromatography on a cartridge of 70 g of Merck silica (particle size: 15-40 ⁇ m, eluent: ethyl acetate / methanol 98/2).
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA) of some examples of compounds according to the invention.
  • Table 1 which follows illustrates the chemical structures (I) and the physical properties (Table IA)
  • B represents the product obtained in base form.
  • R3 and R4 each represent a phenyl group substituted with a chlorine atom in the para position
  • the compounds according to the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine the activity with respect to human CB1 cannabinoid receptors.
  • the effectiveness of the compounds of formula (I) was determined in a functional test measuring CB1 cannabinoid receptor activity (intracellular cyclic AMP test).
  • the test for detection of intracellular cyclic AMP in U373MG cells expressing naturally the human CB1 receptor was carried out as described in the reference: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13973-13980.
  • CisBio's hTRF cAMP Dynamic Kit was used for quantification of intracellular cyclic AMP.
  • the IC 50 values are between 0.001 ⁇ M and 2 ⁇ M.
  • Compounds Nos . 5, 7, 9, 18, 21, 26, 30, 36 and 47 have shown IC 50's respectively 0.022; 0.061; 0.015; 0.006; 0.038; 0.02; 0.066; 0.016 and 0.072 ⁇ M.
  • Other tests consisting in measuring the in vivo activity of the compounds of the invention were carried out.
  • a new measurement of the rectal temperature of the mice is performed and the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1-dimethylheptyl) phenyl] -4- ( 3-hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) (1.25 mg / kg ip in cremophor 10%) is administered.
  • the rectal temperature is measured again. The results are expressed in% relative to the control batch injected with CP 55 940 (minimum temperature) and to the vehicle batch without treatment with CP55.940 (maximum temperature).
  • Compounds Nos . 9 and 25 showed a percent inhibition of 30% and 18%, respectively, at 3 mg / kg / kg.
  • CD1 male mice received the test product orally 30 minutes or 2 hours prior to administration of the racemic CP55,940 agonist (1RS, 3RS, 4RS-3- [hydroxy-2- (1,1- dimethylheptyl) phenyl] -4- (3-hydroxypropyl) cyclohexan-1-ol) (0.15 mg / kg ip in cremophore 10%).
  • the animals receive a bolus of coal in.
  • the animals are euthanized (CO 2 / O 2 ) and the intestine is dissected. The progression of the bolus of charcoal in the intestine is expressed as a percentage of the total length of the intestine.
  • the compounds of the invention of formula (I) are CB1 cannabinoid receptor antagonists in vitro and in vivo. Some compounds are active in vivo on both the hypothermia and transit test, and some compounds show dissociated activities between the hypothermia and transit test.
  • the compounds according to the invention can be used in the treatment or prevention of diseases involving CB 1 cannabinoid receptors.
  • the compounds of formula (I) are useful as psychotropic drugs, especially for the treatment of psychiatric disorders including anxiety, depression, mood disorders, insomnia, delusional disorders , obsessive disorders, psychoses in general, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) in hyperkinetic children (BDM) and for the treatment of disorders related to the use of psychotropic substances, including in the case of substance abuse and / or substance dependence, including alcohol dependence and nicotine addiction and withdrawal disorders.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • BDM hyperkinetic children
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for the treatment of migraine, stress, psychosomatic diseases, panic attacks, epilepsy, movement disorders , especially dyskinesias or Parkinson's disease, tremors and dystonia.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments for skin cancer and protection of the skin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can also be used as medicaments in the treatment of memory disorders, cognitive disorders, in particular in the treatment of cognitive disorders related to senile dementia, to Alzheimer's disease, to schizophrenia and neurodegenerative diseases, as well as in the treatment of attention deficit or alertness disorders.
  • the compounds of formula (I) may be useful as neuroprotective agents, in the treatment of ischemia, head trauma and the treatment of neurodegenerative diseases: including Huntington's chorea, Tourrette's syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of pain: neuropathic pain, peripheral acute pain, chronic pain and pain of inflammatory origin.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of appetite disorders, palatability (for sugars, carbohydrates, drugs, alcohols or any appetizing substance) and / or conduits. for the treatment of bulimia as well as for the treatment of type II diabetes or non-insulin-dependent diabetes and for the treatment of dyslipidemia, metabolic syndrome.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are useful in the treatment of obesity and the risks associated with obesity, in particular cardiovascular risks.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be used as medicaments in the treatment of gastrointestinal disorders, diarrheal disorders, ulcers, vomiting, bladder and urinary disorders, endocrine, cardiovascular disorders, hypotension, hemorrhagic shock, septic shock, cirrhosis, hepatic fibrosis, steatohepatitis and hepatic steatosis, regardless of the etiology of these conditions: especially virus, alcohol, drug, chemical, autoimmune disease, obesity, diabetes, congenital metabolic disease, (hemochromatosis, alpha-1 antitrypsin deficiency, Wilson's disease, etc.), chronic cirrhosis of the liver, fibrosis, non-alcoholic steatohepatitis (NASH), asthma, chronic obstructive pulmonary disease, Raynaud, glaucoma, fertility disorders, inflammatory phenomena, inflammatory diseases, diseases of the immune system, especially autoimmune and neuroinflammatory such as rheumatoid arthritis, reactive
  • the present invention relates to the use of a compound of formula (I), its pharmaceutically acceptable salts and their solvates or hydrates for the treatment of the disorders and diseases indicated above.
  • the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active principle, a compound according to the invention.
  • These pharmaceutical compositions contain an effective dose of at least one compound according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt, of said compound, as well as at least one pharmaceutically acceptable excipient.
  • Said excipients are chosen according to the pharmaceutical form and the desired mode of administration, from the usual excipients which are known to those skilled in the art.
  • compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, topical, local, intratracheal, intranasal, transdermal or rectal administration the active ingredient of formula (I) above, or its salt, can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical excipients for the treatment of the disorders or diseases mentioned above.
  • Suitable unit dosage forms include oral forms such as tablets, soft or hard capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual, oral, intratracheal, intraocular, intranasal forms of administration. by inhalation, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular or intravenous administration forms, rectal administration forms and implants.
  • the compounds according to the invention can be used in creams, gels, ointments or lotions.
  • a unitary form of administration of a compound according to the invention in tablet form may comprise the following components: Compound according to the invention 50.0 mg
  • the dosage appropriate to each patient is determined by the physician according to the mode of administration, the weight and the response of said patient.
  • the present invention also relates to a method of treatment of the pathologies indicated above which comprises the administration to a patient of an effective dose of a compound according to the invention, or of a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Abstract

Composés répondant à la formule (I) dans laquelle : R représente un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle; R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe (C1-C6)alkyle; R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (C1-C6)alcoxy et éventuellement substitué par un groupe halo(C1-C6)alkyle; groupe hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(C1-C6)alkyle; groupe hétérocycle(C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy; R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy ou cyano; Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C1-C6)alkyle, un groupe halo(C1-C6)alkyle, un groupe (C1-C6)alcoxy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkylS(O)p ou cyano; p est compris entre O et 2; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide. Procédé de préparation et application en thérapeutique.

Description

COMPOSÉS DÉRIVÉS D'AZÉTIDINES, LEUR PRÉPARATION ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés d'azétidines, à leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou là prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1.
La présente invention a pour objet des composés répondant à la formule (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle : ^ '
R représente un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(CrC6)alkyle ; Rl représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci-C6)alkyle ; R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle et éventuellement substitué par un groupe halo(Ci-C6)alkyle ; - groupe hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, un groupe (C1- C6)alcoxy, un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle ; groupe hétérocycle(C1-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ; R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-CβJalkyle, un groupe ImIo(C1 -C6)alkyle, un groupe (CrC6)alcoxy, un groupe halo(CrC6)alcoxy ou cyano ;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe ImIo(C1- C6)alkyle, un groupe (C1-C^aIcOXy, un groupe halo(C1-C6)alcoxy, un groupe (C1-C6)alkylS(O)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de carbones asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou^e diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compriâ4es mélanges racémiques, font partie, de l'invention. s vόsi, Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un premier groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un méthyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para,
Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène ou un groupe (d-C6)alcoxy ou un groupe halo(CrC6)alkyle,
Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un - groupe (CrC6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (Q-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle et éventuellement substitué par un groupe halo(Ci-C6)alkyle ; groupe hétérocycle représentant un oxétane, un tétrahydrofurane, un dioxolane, un tétrahydropyrane éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, hydroxyméthyle ; - groupe hétérocycle(Ci-C6)alkyle représentant un tétrahydrofurylméthyle , 2,2-diméthyl-
[l,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [l,3]dioxolan-4-yl-méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un second groupe de composés est constitué des composés en mélange de diastéréoisomères et d'énantiomères pour lesquels : R représente un méthyle,
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para,
Y représente un atome d'hydrogène ou un fluor ou un groupe OMe ou un groupe CF3, Rl représente un atome d'hydrogène, R2 représente un groupe (C1-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle et éventuellement substitué par un groupe halo(Ci-C6)alkyle : un oxétane, un tétrahydrofurane, un dioxolane, un tétrahydropyrane éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, hydroxyméthyle ; un tétrahydrofurylméthyle , 2,2-diméthyl-[l,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [l,3]dioxolan-4-yl- méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes mentionnés ci-dessus sont également des groupes de composés obj et de 1 ' invention.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par : un halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ; un groupe (Ci-Q)alkyle : un groupe aliphatique comprenant de 1 à 6 atomes de carbone saturé, cyclique, ramifié ou linéaire pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupements (Ci-C6)alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques. A titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle, pentyle, hexyle, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, etc ; un groupe halo(Ci-C6)alkyle : un groupe (C1-C6)alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome d'halogène. A titre d'exemples, on peut citer les groupes CF3, CH2CF3, CHF2, CCl3 ; un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle : un groupe (Ci-C6)alkyle dont un atome d'hydrogène a été substitué par un ou plusieurs hydroxy ; un groupe (Ci-C6)alcoxy : un groupe (Ci-C6)alkyle-O- où le groupe (Ci-C6)alkyle est tel que précédemment défini ; - un groupe halo(Ci-Ce)alcoxy : un groupe halo(C!-C6)alkyle-O- où le groupe halo(Ci- C6)alkyle est tel que précédemment défini ; un groupe hétérocycle est un groupe monocyclique comportant de 4 à 8 atomes dont 1 à 3 atomes d'oxygène, ce groupe cyclique est saturé ou partiellement saturé. A titre d'exemples, on peut citer les groupes oxétane, tétrahydrofurane, dioxolane, tétrahydropyrane ; - un groupe hétérocycle(Ci-C6)alkyle est un groupe alkyle substitué par un hétérocycle tel que défini précédemment. On peut citer à titre d'exemples le tétrahydrofuranyl-méthyle, 2,2-diméthyl- [l,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [l,3]dioxolan-4-yl-méthyle ;
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment citer les composés suivants ; la nomenclature utilisée correspond à la nomenclature IUPAC.
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N- [ 1 - (tétrahydrofυran-2-yl)méthyl]-benzamide
(-)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N- [ 1 - (tétrahydrofuran-2-yl)méthyl]-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2- diméthyl- 1 ,3 -dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-oxétan-3- yl-benzamide
Chlorhydrate (1 :1) de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide
(-)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-( 1 - hydroxy-prop-2-yl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-( 1 - hydroxy-prop-2-yl)-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2- hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2- hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(3,3,3- trifluoro-2-hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy- 2-méthyl-prop- 1 -yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-( 1 - hydroxyméthyl-cyclopent- 1 -yl)-benzamide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-πiéthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- hydroxyméthyl-2-méthyl-prop- 1 -yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy- 1 , 1 -diméthyl-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-métlianesulfonyl-amino)-N-(l,3- dihydroxy-prop-2-yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N- [(1,3- dihydroxy-2-méthyl)-prop-2-yl]-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N- [2-hydroxy- (1,1 -bis-hydroxyméthyl)-éthyl]-benzamide
(2R,3R,4R,5S,6R)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N- [2,4,5 -trihydroxy-(6-hydroxyméthyl)-tétrahydropyran-3 -yl] -benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N- [ 1 -(2- hydroxy-éthyl)-cyclopropyl]-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3- dihydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
(+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3- dihydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2- méthoxy-éthyl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro- N-(I -hydroxy-prop-2-yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- ( 1 ,3 -dihydroxy-prop-2-yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- [( 1 , 3-dihydroxy-2-méthyl)-prop-2-yl] -benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-( 1 - hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-aniino)-N-[(l- hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)méthyl] -benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- (3,3,3 -trifluoro-2-hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N-[ 1 - (2-hydroxy-éthyl)-cycloprop- 1 -yl] -benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- [( 1 -hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)]-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- [(I -hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)méthyl] -benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- [( 1 -hydroxyméthyl-cyclobut- 1 -yl)méthyl] -benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy- éthyl)-5 -trifluorométhyl-benzamide
(+)3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - hydroxy-prop-2-yl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(l ,3- dihydroxy-prop-2-yl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-[(l ,3- dihydroxy-2-méthyl)-prop-2-yl]-5-trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-[l-(2- hydroxy-éthyl)-cycloprop- 1 -yl] -5 -trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- (( lRS,2SR)-2-hydroxy-cyclopent- 1 -yl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N- (( 1 SR,2SR)-2-hydroxy-cyclopent- 1 -yl)-5 -trifluorométhyl-benzamide 3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- ((lRS,2SR)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- N-((lR*,2S*)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
(+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- N-((lS*,2R*)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- ((I SR,2SR)-2-hydroxy-cyclopent-l -yl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(S)-( 1 - hydroxy-prop-2-yl)-5-méthoxy-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- ((3SR,4RS)-4-hydroxy-tétrahydro-furan-3-yl)-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- N-((lS*,2S*)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
(+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- N-((lR*,2R*)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
leurs isomères optiques et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies dans lesquelles le récepteur CBl est impliqué.
La présente invention a également comme objet l'utilisation des composés de l'invention de formule (I) pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques ; du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète (de type I et/ou H), du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil ; de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux ; des troubles gastro-intestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio- vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale) ; des maladies du système immunitaire, de l' arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires ; de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique ; de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité ; des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et de l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse ; les troubles liés aux traitements antipsychotiques (prise de poids, trouble du métabolisme).
Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale (I) selon le procédé décrit dans le schéma 1 :
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000010_0002
Schéma 1
La mésylation du composé 1 en dérivé 2 peut se faire selon les méthodes connues de l'homme de l'art ou bien décrite dans T.W. GREENE, Protective Group in Organic Synthesis, fourth édition. Cette réaction se fera dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane en présence d'une base telle que la pyridine et d'un dérivé mésylate tel que le chlorure de mésyle à une température comprise entre -100C et 400C.
Les dérivés 1 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux, R" représente un groupement protecteur de la fonction OH de l'acide.
Le dérivé 4 est accessible par réaction du mésylate 2 avec l'azétidine 3. Cette étape s'effectue de préférence sous atmosphère inerte, au sein d'un solvant inerte tel que la 4-méthyl-2- pentanone en présence d'une base minérale comme le carbonate de potassium au reflux du mélange réactionnel.
La synthèse de Pazétidine 3 est décrite dans la demande de brevet WO01064634.
L'hydrolyse de l'ester 4 en acide 5 s'effectue d'après les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un mélange de solvants polaires tels que le tétrahydrofurane et l'eau en présence d'une base telle que l'hydroxyde de lithium hydratée à une température voisine de 2O0C.
La formation des composés de formule (I) peut se faire par réaction entre l'acide 5 et un dérivé aminé 6. Cette réaction peut être effectuée au sein d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane, un solvant chloré (dichlorométhane par exemple), en présence ou non d'une base telle qu'une trialkylamine (triéthylamine par exemple), d'un agent de couplage tel que le chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide ou un carbodiimide supporté, en présence ou absence d'un additif évitant toute racémisation tel que le 1-hydroxybenzotriazole et en présence ou non d'un agent favorisant la synthèse peptidique via la formation d'un anhydride mixte tel que risobutylchloroformate, à une température comprise entre -20 0C et la température d'ébullition du solvant.
Les dérivés 6 sont commerciaux ou synthétisés, selon les méthodes connues de l'homme du métier, à partir des précurseurs adéquats commerciaux.
Dans le cas où R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy ou le groupe (CrC6)alcoxy, ces produits peuvent être obtenus à partir des produits où R2 représente un groupe hétérocycle(Ci-C6)alkyle par déprotection de ce groupe selon les méthodes connues de l'homme de l'art et, plus précisément, dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofurane en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique en solution IN dans l'éther diéthylique à une température voisine de 20°C.
Les composés de formule (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple, par cristallisation, chromatographie ou extraction.
Les énantiomères des composés de formule (I) peuvent être obtenus par dédoublement des racémiques, par exemple, par chromatographie sur colonne chirale selon PIRKLE W.H. et coll., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Académie Press (1983) ou, par formation de sels ou par synthèse à partir des précurseurs chiraux. Les diastéréoisomères peuvent être préparés selon les méthodes classiques connues (cristallisation, chromatographie ou à partir des précurseurs chiraux). La présente invention concerne également le procédé de préparation des intermédiaires.
Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la présente invention. Les numéros des composés exemplifiés renvoient à ceux donnés dans le tableau ci-après, qui illustre 5 les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention.
Exemple 1 : 3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide (Composé Ν°3)
1,52 g d'acide 3-[{l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl- amino]-benzoïque, 30 cm3 de dichlorométhane et 0,324 cm3 de l-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4- 10 yl)-méthanamine sont agités à une température proche de 2O0C. Après addition de 4,27 g de résine scavenger (PS-carbodiimide, Argonaut loading 1,3 mmol/g), le milieu réactionnel est agité pendant 1 nuit à une température proche de 200C. La résine est filtrée et le filtrat est concentré à sec à l'évaporateur rotatif sous pression réduite (20 kPa). On obtient 1,17 g de produit qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15- 15 40 μm ; éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle 50/50). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 1,01 g de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide sous la forme d'une mousse blanche.
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 20 3H) ; 1,32 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,23 à 3,48 (m partiellement masqué,
4H) ; 3,68 (dd, J = 6,0 et 8,5 Hz, IH) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,5 Hz, IH) ; 4,21 (m, IH) ;
4,38 (s, IH) ; 4,72 (m, IH) ; 7,31 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,45 à
7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, IH) ; 7,83 (m, IH) ; 8,67 (t, J = 6,0 Hz, IH).
Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+, pic de base) 5 Analyse élémentaire:
Calculée: C: 58,25%- H: 5,38%- Ν: 6,79%
Mesurée: C: 58,03%- H: 5,27%- Ν: 6,73%
Exemple 2 : (-)-3-({ l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- 30 amino)-N-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide (Composé Ν°5)
0,941 g de 3-[{l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthylsulfonyl-amino]-N- (2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide est injecté sur une colonne contenant 50 g de phase stationnaire chirale Chiralcel OJ-H 5 μm en SFC. L'élution est effectuée à 90 cm3 par minute avec comme éluant du dioxyde de carbone à l'état super critique et un co-solvant composé de 10% de méthanol sous une pression de 125 bars. L'énantiomère lévogyre est élue en première position. Après concentration du co-solvant, on obtient 0,405 g de (-)-3-({l-[bis-(4-chloro- phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4- ylméthyl)-benzamide sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,20 à 3,48 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,69 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, IH) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, IH) ; 4,20 (m, IH) ; 4,38 (s, 2H) ; 4,72 (m, IH) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, IH) ; 7,83 (m, IH) ; 8,69 (t, J = 6,0 Hz, IH).
Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+, pic de base) Pouvoir rotatoire: ccD = - 4,5 ° (c=0,438, DMSO)
Exemple 3 : (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-(2,2-diméthyl-l ,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide (Composé Ν°4)
L'énantiomère dextrogyre a été élue en deuxième position lors de la séparation effectuée dans l'exemple 2. Après concentration du co-solvant, on obtient 0,342 g de (+)-3-({l-[bis-(4- chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2-diméthyl- 1 ,3 -dioxolan-4- ylméthyl)-benzamide sous forme d'une poudre blanche.
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 1,31 (s, 3H) ; 2,69 (m, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; de 3,22 à 3,45 (m partiellement masqué,
4H) ; 3,69 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, IH) ; 3,99 (dd, J = 6,0 et 8,0 Hz, IH) ; 4,20 (m, IH) ; 4,38 (s, 2H) ; 4,72 (m, IH) ; 7,30 (d, J == 9,0 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,43 à 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s, IH) ; 7,82 (m, IH) ; 8,69 (t, J = 6,0 Hz, IH). Spectre de masse: ES m/z=618 (MH+, pic de base) Pouvoir rotatoire: αD = + 7,2 ° (c=0,420, DMSO)
Exemple 4 : (-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide (Composé Ν°22)
0,2 g de (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)- N-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide, 4 cm3 de tétrahydrpfurane et 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 Ν dans l'éther éthylique sont agités à une température proche de 200C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,15 g de (-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3- yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide sous la forme d'une mousse blanche. Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J
= 7,5 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,19 (m, IH) ; de 3,30 à 3,45 (m, 5H) ; 3,65 (m, IH) ; 4,38 (s, IH) ; 4,54 (t, J = 6,0 Hz, IH) ; 4,72 (m, IH) ; 4,79 (d, J = 6,0 Hz, IH) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,78 (s large, IH) ; 7,83 (d large, J = 8,0 Hz, IH) ; 8,47 (t, J = 6,0 Hz, IH). Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+, pic de base)
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- Ν: 7,26%- S: 5,54% Mesurée: C: 55,40%- H: 5,68%- Ν: 6,87%- S: 5,34%-H2O: 1,21% Pouvoir rotatoire: αD = - 6,9 ° (c=0,357, MeOH)
Exemple 5 : (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide (Composé Ν°23)
0,2 g de (-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-
N-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide, 4 cm3 de tétrahydrofurane et 2 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 Ν dans l'éther éthylique sont agités à une température proche de 200C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est versé sur une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium. Après décantation, la phase aqueuse est extraite avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,196 g de (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin- 3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3-dihydroxy-propyl)-benzamide sous la forme d'une mousse blanche.
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,95 (s, 3H) ; 3,19 (m, IH) ; de 3,30 à 3,45 (m, 5H) ; 3,63 (m, IH) ; 4,38 (s, IH) ; 4,54 (t, J = 6,0 Hz, IH) ; 4,72 (m, IH) ; 4,79 (d, J = 6,0 Hz, IH) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,53 (m, 2H) ; 7,79 (s large, IH) ; 7,83 (d large, J = 8,0 Hz, IH) ; 8,47 (t, J = 6,0 Hz, IH). Spectre de masse: ES'm/z=578 (MH+, pic de base) Analyse élémentaire:
Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- Ν: 7,26%- S: 5,54% Mesurée: C: 54,57%- H: 5,11%- Ν: 6,85%- S: 4,91%-H2O: 1,94% Pouvoir rotatoire: αD = + 7,0 ° (c=0,241, MeOH)
Exemple 6 : Chlorhydrate (1:1) de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide (Composé Ν°7)
Une suspension de 300 mg d'acide 3-[{l-[^is-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino]-benzoïque, 40 μl d'éthanolamine dans 5 cm3 de dichlorométhane est agitée sous atmosphère inerte pendant 10 mn à une température voisine de 2O0C. Puis sont additionnés 136 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide dans 3 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est agitée pendant 18 heures avant d'ajouter de nouveau 10 μl d'éthanolamine. Après 24 heures d'agitation supplémentaire à une température voisine de 2O0C, le milieu réactionnel est repris avec 40 cm3 de dichlorométhane et 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium. Après décantation, la phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée sur verre fritte puis concentrée à sec sous pression réduite pour donner 0,39 g d'une meringue. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,144 g d'une huile incolore qui est reprise dans 5 cm3 d'éther diéthylique et 0,65 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique. Après 10 minutes d'agitation puis concentration sous vide, le résidu obtenu est de nouveau repris avec 0,10 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique. Après application du traitement précédent, le nouveau résidu obtenu est trituré avec un mélange pentane/éther diéthylique (2/3 / 1/3) puis séché à l'étuve sous vide à une température voisine de 4O0C pendant 2 heures. Le sel de chlorhydrate ainsi obtenu subit le même traitement que précédent : agitation pendant 10 minutes dans 0,7 cm3 de dichlorométhane et 0,1 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 2M dans l'éther diéthylique, concentration sous vide, triturage deux fois avec du pentane, séchage à l'étuve sous vide à une température voisine de 400C pendant 2 heures 30 minutes. On obtient ainsi 99 mg de chlorhydrate de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy- éthyl)-benzamide sous la forme d'une meringue jaunâtre.
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 3,00 (s large, 3H) ; 3,25 - 3,45 (m masqué, 6H) ; 3,52 (t, J = 6,1 Hz, 2H) ; 4,11 (m étalé, IH) ; 4,91 (m étalé, 2H) ; 7,25 - 7,64 (m, 10H) ; 7,76 - 7,97 (m, 2H) ; 8,52 (m, IH) ;
Spectre de masse: ES m/z=548 (MH+, pic de base)
Exemple 7 : (-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- ammo)-N-(2-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°8) A une suspension de 0,5 g d'acide 3-[{l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthylsulfonyl-aminoj-benzoïque dans 10 cm3 de dichlorométhane est ajouté 0,227 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Une solution de 0,082 g de (2R)-2-aminopropan-l-ol dans 1 cm3 de dichlorométhane est coulée sur le milieu réactionnel qui est agité pendant 96 heures sous atmosphère inerte à une température proche de 20°C avant d'être concentré à sec sous pression réduite (5 kPa). On obtient 0,75 g de produit qui est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; gradient d'élution : dichlorométhane/méthanol 98/2 à 95/5). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 0,205 g de (-)-3-[{l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3- yl}-méthanesulfonyl-amino]-N-[2-hydroxy-l-méthyl-éthyl]-benzamide sous la forme d'une meringue blanche.
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 3H) ; 2,70 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; de 3,22 à 3,40 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,47 (m, IH) ; 4,02 (m, IH) ; 4,38 (s, IH) ; 4,70 (t, J = 6,0 Hz, IH) ; 4,73 (m, IH) ; 7,30 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 9,0 Hz, 4H) ; de 7,42 à 7,51 (m, 2H) ; 7,78
(s, IH) ; 7,83 (m, IH) ; 8,13 (d, J = 8,0 Hz, IH). Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) Analyse élémentaire:
Calculée: C: 57,65%- H: 5,20%- Ν: 7,47%- S: 5,70% Mesurée: C: 57,56%- H: 5,41%- Ν: 7,12%- S: 5,50%
Pouvoir rotatoire: αD = -3,0 ° (c=0,371, DMSO)
Exemple 8 : (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-(2-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°9)
A une suspension de 4 g d'acide 3-[{l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthylsulfonyl-amino]-benzoïque dans 60 cm3 de dichlorométhane est ajouté 1,82 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide. Une solution de 0,68 cm3 de
(2S)-2-aminopropan-l-ol dans 3 cm3 de dichlorométhane est coulée goutte à goutte sur le milieu réactionnel qui est agité pendant 9 heures sous atmosphère inerte à une température proche de
200C. Puis sont de nouveau ajoutés : 0,455 g de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3- éthylcarbodiimide et 0,184 cm3 de (2S)-2-aminopropan-l-ol. L'agitation est poursuivie pendant une nuit puis le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. On obtient 7 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 400 g de silice
Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient 2,5 g de (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]- azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'une meringue blanche. Ce lot est réuni à deux autres lots de masses respectives 1,47 g et 0,95 g, synthétisés selon le même mode opératoire. Les 4,92 g de produit finalement obtenus sont recristallisés dans un mélange eau/éthanol absolu pour donner, après fïltration et séchage, 4,07 g de (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2- hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc. A ce lot sont additionnés 2,5 g du même produit, synthétisé et recristallisé comme précédemment. La réunion de ces deux lots permet d'obtenir 6,57 g d'un solide blanc qui est recristallisé dans du pentane. Après séchage, on obtient finalement 6,45 g de (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc.
Pf : 192-194°C ;
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J
= 6,8 Hz, 3H) ; 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 3H)
; 3,46 (m, IH) ; 4,01 (m, IH) ; 4,37 (s, IH) ; 4,68 - 4,77 (m, 2H) ; 7,30 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,42 - 7,52 (m, 2H) ; 7,77 (s large, IH) ; 7,83 (m, IH) ; 8,15
(d, J = 7,8 Hz, IH) ;
Spectre de masse: ES m/z=562 (MH+, pic de base) ;
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 57,65%- H: 5,20%- Ν: 7,47%- S: 5,70% Mesurée: C: 57,66%- H: 5,28%- Ν: 7,53%- S: 5,70%
Pouvoir rotatoire : αD = + 5,9 ° (c=0,401, DMSO)
Exemple 9 : 3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl- amino)-N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°17)
A une suspension de 500 mg d'acide 3-[{l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino]-benzoïque, 135 mg de 2-amino-l,3-propanediol dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, sont successivement additionnés 67 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,417 cm3 de triéthylamine, 227 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et
15 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 21 heures à une température voisine de 2O0C. Après concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, la meringue obtenue est reprise dans 100 cm3 de dichlorométhane et 30 cm3 d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois avec 30 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées avec 35 cm3 d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,69 g d'une meringue beige qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (éluant : dichlorométhane/méthanol 94/6). Après concentration des fractions sous pression réduite, le produit obtenu est recristallisé dans un mélange éthanol absolu/eau pour donner, après fïltration et séchage, 292 mg de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)- méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-arrύno)-N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc. Pf : 192-194°C ;
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,70 (t, J
= 7,6 Hz, 2H) ; 2,96 (s, 3H) ; 3,31 - 3,37 (m, 2H) ; 3,41 - 3,60 (m, 4H) ; 3,97 (m, IH) ;
4,38 (s, IH) ; 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 4,74 (quin, J = 6,8 Hz, IH) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz,
4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,43 - 7,54 (m, 2H) ; 7,78 (s large, IH) ; 7,85 (m, IH) ; 8,04 (d, J = 8,3 Hz, IH) ;
Spectre de masse: ES m/z=578 (MH+, pic de base) ;
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 56,06%- H: 5,05%- Ν: 7,26%- S: 5,54%
Mesurée: C: 56,03%- H: 5,08%- Ν: 7,28%- S: 5,21%
Exemple 10 : (+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy-l-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°25)
A une solution de 0,5 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque et 0,173 cm3 de triéthylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à une température comprise entre -5°C et -10°C, est additionné 0,137 cm3 d'isobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 00C pendant 1 heure avant d'additionner goutte à goutte une solution de 0,112 cm3 de (S)-2-amino-l- propanol dans 1 cm3 de tétrahydrofurane. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 2O0C pendant une nuit puis est filtré sur verre fritte en rinçant avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,7 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 30 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, on obtient un produit qui est recristallisé dans un mélange éthanol absolu/eau. Après filtration et séchage sous vide à une température voisine de 4O0C, on obtient 0,240 g de (+)-3-({l-[bis-(4- chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy-l-méthyl- éthyl)-benzamide sous la forme d'un solide blanc.
Pf : 148-1500C ;
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H) ; 2,73 (t, J = 7,1 Hz, 2H) ; 2,99 (s, 3H) ; 3,28 - 3,38 (m partiellement masqué, 3H) ; 3,45 (m, IH) ; 4,00 (m, IH) ; 4,40 (s, IH) ; 4,72 (m, 2H) ; 7,27 - 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,41 (dt, J = 9,6; 1,8 Hz, IH) ; 7,65 (t, J = 1,8 Hz, IH) ; 7,69 (dd, J = 9,6; 1,8 Hz, IH) ; 8,24 (d, J = 7,8 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z=580 (MH+, pic de base) ; Analyse élémentaire: Calculée: C: 55,86%- H: 4,86%- N: 7,24%- S: 5,52%
Mesurée: C: 55,58%- H: 5,13%- N: 6,82%- S: 5,05% Pouvoir rotatoire : αD = + 8,9 ° (c=0,440, DMSO)
Exemple 11 : 3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl- amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy-l -hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°26)
A une suspension de 400 mg d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque, 104 mg de 2-amino-l,3-propanediol dans 10 cm3 de tétrahydrofurane, sont successivement additionnés 52 mg de 1-hydroxybenzotriazole, 0,322 cm3 de triéthylamine, 175 mg de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et
10 cm3 de tétrahydrofurane. Le mélange réactionnel est agité pendant 24h à une température voisine de 200C. Après filtration puis concentration à sec sous pression réduite du milieu réactionnel, on obtient 0,80 g d'une huile jaunâtre qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (éluant : dichlorométhane/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite, le produit obtenu est repris dans de l'éther diéthylique puis du dichlorométhane. Après concentration à sec sous pression réduite, on obtient une meringue qui est recristallisée dans un mélange éthanol absolu/eau pour donner, après filtration et séchage, 255 mg de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'une meringue blanche.
Pf : 144-146°C ; Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,73 (t, J
= 7,3 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,46 - 3,59 (m, 4H) ; 3,96 (m, IH) ; 4,40 (s, IH) ; 4,65 (t, J = 5,6 Hz, 2H) ; 4,73 (m, IH) ; 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 8,3 Hz, 4H) ; 7,41 (dt, J = 9,2; 1,8 Hz, IH) ; 7,66 (t, J = 1,8 Hz, IH) ; 7,71 (dt, J = 8,6; 1,8 Hz, IH) ; 8,14 (d, J = 7,8 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z=596 (MH+, pic de base) ;
Analyse élémentaire:
Calculée: C: 54,37%- H: 4,73%- Ν: 7,04%- S: 5,38% Mesurée: C: 52,60%- H: 4,95%- Ν: 6,84%- S: 5,06%- H2O : 3,36%
Exemple 12 : 3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl- amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-l-méthyl-éthyl)-benzamide (Composé Ν°27)
A une solution agitée de 0,5 g d'acide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-benzoïque et 0,226 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de tétrahydrofurane refroidie à une température comprise entre -100C et -2O0C, est additionnée 0,143 cm3 d'isobutylchloroformate. Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de O0C pendant 1 heure avant d'additionner goutte à goutte, à une température comprise entre -100C et -
200C, une solution de 0,15 g de 2-amino-2-méthyl-l,3-propanediol dans 2 cm3 de tétrahydrofurane.
Le milieu réactionnel est agité à une température voisine de 200C pendant 20 heures puis est filtré sur verre fritte en rinçant avec du dichlorométhane. Le filtrat est concentré à sec sous vide pour donner 0,73 g d'une meringue blanche qui est purifiée par chromatographie flash sur une cartouche de 70 g de silice Merck (granulométrie : 15-40 μm ; éluant : acétate d'éthyle/méthanol 98/2). Après concentration des fractions sous pression réduite puis séchage sous vide à une température voisine de 400C, on obtient 0,404 g de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}- méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-(2-hydroxy-l-hydroxyméthyl-l-méthyl-éthyl)-benzamide sous la forme d'une meringue blanche.
Pf : 159-161°C ;
Spectre RMΝ IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; (DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,26 (s, 3H) ; 2,73 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 2,99 (s, 3H) ; 3,29 - 3,41 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,56 (dd, J = 10,8; 5,4 Hz, 2H) ; 3,61 (dd, J = 10,8; 5,4 Hz, 2H) ; 4,41 (s, IH) ; 4,74 (m, 3H) ; 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 4H) ; 7,40 (dd, J = 9,6; 1,8 Hz, IH) ;
7,49 (s, IH) ; 7,58 (t, J = 1,8 Hz, IH) ; 7,64 (dt, J = 9,0; 1,8 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z=610 (MH+, pic de base);
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques (I) et les propriétés physiques (tableau IA) de quelques exemples de composés selon l'invention. Dans ce tableau :
Dans la colonne sel du tableau 1, B représente le produit obtenu sous forme de base.
- R représente un groupe méthyle;
- R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para;
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Tableau 1
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Tableau IA
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IH) ; 8,74 (s, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 574 (MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (400 MHz; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 0,38 (m, 2H) ; 0,47 (m, 2H) ; 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 2,97 (s, 3H) ; 3,33 (m, 6H) ; 4,39 (s, IH) ; 4,54 (t, J = 4,5 Hz, IH) ;
29 4,75 (quintuplet, J = 6,6 Hz, IH) ; 7,34 (m, 8H) ; 7,53 à 7,46 (m, 2H) ; 7,77 (m, IH) ; 7,83 (double triplet, J = 6,9; 1,8 Hz, IH) ; 8,49 (t, J = 5,9 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 588 (MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (400 MHz; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,74 (t, J = 7 Hz, 2H) ; 3,01 (s, 3H) ; 3,38 (m, 2H) ; 3,63 (m, IH) ; 4,20 (m, IH) ; 4,41 (s, IH) ; 4,73 (quintuplet, J = 6,6 Hz,
30 IH) ; 6,52 (d, J = 6,3 Hz, IH) ; 7,35 (m, 8H) ; 7,45 (double triplet, J = 9,5; 2 Hz, IH) ; 7,67 (m, IH) ; 7,69 (m, IH) ; 8,88 (t, J = 5,7 Hz, IH) : Spectre de masse: ES m/z= 634(MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (400 MHz; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 0,72 (m, 4H) ; 1,76 (t, J = 7 Hz, 2H) ; 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,36 (m, 2H) ; 3,53 (quartet, J = 5,9 Hz, IH) ;
31 4,33 (t, J = 5,3 Hz, IH) ; 4,41 (s, IH) ; 4,72 (quintuplet, J = 6,8 Hz, IH) ; 7,35 (πç 8H) ; 7,41 (double triplet, J = 9,4; 2 Hz, IH) ; 7,63 (m, IH) ; 7,66 (m, IH) ; 8,75 (s, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 606 (MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (400 MHz; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 0,72 (m, 2H) ; 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ;
32 3,36 (m, 2H) ; 3,53 (d, J = 6 Hz, 2H) ; 4,41 (s, IH) ; 4,77 à 4,68 (m, 2H) ; 7,44 à 7,30 (m, 9H) ; 7,66 (m, IH) ; 7,68 (m, IH) ; 8,82 (s, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 592 (MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 0,39 (m, 2H) ; 0,47 (m, 2H) ; 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,00 (s, 3H) ; 3,37 (m, 6H) ; 4,42 (s, IH) ; 4,51 (t, J = 5,8 Hz, IH) ;
33 4,74 (quintuplet, J = 6,5 Hz, IH) ; 7,35 (m, 8H) ; 7,43 (double triplet, J = 9,4; 2 Hz, IH) ; 7,70 à 7,64 (m, 2H) ; 8,56 (t, J = 5,7 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 606 (MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (400 MHz ; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,89 à 1,71 (m, 6H) ; 2,79 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,05 (s, 3H) ; 3,42 (m, 6H) ; 4,46 (s, IH) ; 4,65 (t, J = 6 Hz, IH) ; 4,78
34 (quintuplet, J = 6,1 Hz, IH) ; 7,39 (m, 8H) ; 7,48 (double triplet, J = 9,4; 2,1 Hz, IH) ; 7,74 à 7,68 (m, 2H) ; 8,59 (t, J = 6 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 620 (MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (300 MHz; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 2,76 (m, 2H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3,24 à 3,42 (m, 4H) ; 3,53 (q, J = 5,7Hz, 2H) ; 4,41 (s, IH) ; 4,74 (t, J = 5,7 Hz, IH) ; 4,80 (m,
35 IH) ; 7,31 (m, 8H) ; 7,87 (s large, IH) ; 8,07 (s large, IH) ; 8,20 (s large, IH) ; 8,79 (t, J = 5,7 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 616 (MH+, pic de base)
Spectre RMN IH (300 MHz ; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à 2,50 ppm): 1,15 (d, J = 6,7 Hz, 3H) ; 2,76 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3,3 là 3,54 (m, 4H) ; 3,92 à 4,15 (m, IH) ; 4,62 à 4,90 (m,
36 2H) ; 7,21 à 7,39 (m, 8H) ; 7,85 (s, IH) ; 8,08 (s, IH) ; 8,22 (s, IH) ; 8,45 (d, J = 7,8 Hz, IH) ; Spectre de masse: ES m/z= 630 (MH+, pic de base) ; Pouvoir rotatoire : αD = + 8,9°(c=0,333, DMSO)
Spectre RMN IH (300 MHz; (δ en ppm) ; DMSO-d6) ; référencé à
37 2,50 ppm): 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 2H) ; 3,02 (s, 3H) ; 3,31 à 3,40 (m,
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Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer l'activité vis-à-vis des récepteurs humains aux cannabinoïdes de type CBl. L'efficacité des composés de formule (I) a été déterminée dans un test fonctionnel mesurant l'activité des récepteurs aux cannabinoïdes CBl (test de l'AMP cyclique intracellulaire). Le test de détection de l'AMP cyclique intracellulaire dans les cellules U373MG exprimant naturellement le récepteur CBl humain, a été effectué comme décrit dans la référence: Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270:13973-13980. Le kit HTRF cAMP Dynamic Kit de CisBio a été utilisé pour la quantification de l'AMP cyclique intracellulaire. Dans ce test, les CI50 sont comprises entre 0,001 μM et 2 μM. . Par exemple, les composés noS 5, 7, 9, 18, 21, 26, 30, 36 et 47 ont montré des CI50 respectivement 0,022 ; 0,061 ; 0,015 ; 0,006 ; 0,038 ; 0,02 ; 0,066 ; 0,016 et 0,072 μM, D'autres essais consistant à mesurer l'activité in vivo des composés de l'invention ont été effectués. Leur activité antagoniste a été montrée au moyen du modèle d'hypothermie induite par un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes CB (CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS)- 3- [hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) à une dose de l,25mg/kg) chez la souris, selon la méthode décrite par Pertwee R.G. dans Marijuana 84, Harvey DJ. eds, Oxford IRL Press, 263-277 (1985). Au temps 0 min, la température rectale des souris mâles CDl est mesurée avant l'injection du produit à tester. A 30 minutes, une nouvelle mesure de la température rectale des souris est effectuée et l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l-diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) (1,25 mg/kg i.p. en crémophor 10%) est administré. A 90 minutes, la température rectale est de nouveau mesurée. Les résultats sont exprimés en % par rapport au lot témoin injecté avec le CP 55 940. (température minimale) et au lot véhicule sans traitement avec le CP55,940 (température maximale).
Par exemple, les composés noS 9 et 25 ont montré respectivement un pourcentage d'inhibition de 30% et 18% à 3mg/kg/?o .
Leur activité antagoniste a également été montrée au moyen du modèle de l'inhibition du transit gastrointestinal induit par le CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l- diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) chez la souris, selon la méthode décrite par Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914. En bref, des souris mâles CDl reçoivent le produit à tester per os 30 minutes ou 2 heures avant l'administration de l'agoniste CP55,940 racémique (1RS, 3RS, 4RS-3-[hydroxy-2-(l,l- diméthylheptyl)phényl]-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexane-l-ol) (0,15 mg/kg ip en crémophore 10%). Après encore 30 minutes, les animaux reçoivent un bolus de charbon po. Trente minutes plus tard, les animaux sont euthanasiés (CO2/O2) et l'intestin est disséqué. La progression du bolus de charbon dans l'intestin est exprimée en pourcentage de la longueur totale de l'intestin.
Par exemple, les composés noS 9, 27, 36 et 41 ont montré un pourcentage d'inhibition à lmg/kg/?o respectivement de 82, 58, 85 et 91%. En conséquence, les composés de l'invention de formule (I) sont des antagonistes des récepteurs aux cannabinoïdes de type CBl in vitro et in vivo. Certains composés sont actifs in vivo à la fois sur le test d'hypothermie et de transit, et certains composés montrent des activités dissociées entre le test d'hypothermie et de transit.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les récepteurs aux cannabinoïdes CB 1. Par exemple et de manière non limitative, les composés de formule (I) sont utiles comme médicaments psychotropes, notamment pour le traitement des désordres psychiatriques incluant l'anxiété, la dépression, les troubles de l'humeur, l'insomnie, les troubles délirants, les troubles obsessionnels, les psychoses en général, la schizophrénie, les troubles déficit de l'attention et de lliyperactivité (TDAH) chez les enfants hyperkinétiques (MBD) ainsi que pour le traitement des troubles liés à l'utilisation de substances psychotropes, notamment dans le cas d'un abus d'une substance et/ou de dépendance à une substance, y compris la dépendance alcoolique et la dépendance nicotinique et les troubles de sevrage. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le traitement de la migraine, du stress, des maladies d'origine psychosomatique, des crises d'attaques de panique, de l'épilepsie, des troubles du mouvement, en particulier des dyskinésies ou de la maladie de Parkinson, des tremblements et de la dystonie.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments pour le cancer de la peau et la protection de la peau. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles mnésiques, des troubles cognitifs, en particulier dans le traitement des troubles cognitifs liés aux démences séniles, à la maladie d'Alzheimer, à la schizophrénie et aux maladies neurodégénératives, ainsi que dans le traitement des troubles de l'attention ou de la vigilance. De plus, les composés de formule (I) peuvent être utiles comme neuroprotecteurs, dans le traitement de l'ischémie, des traumatismes crâniens et le traitement des maladies neurodégénératives : incluant la chorée de Huntington, le syndrome de Tourrette.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement de la douleur : les douleurs neuropathiques, les douleurs aiguës périphériques, les douleurs chroniques et les douleurs d'origine inflammatoire.
Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés comme médicaments dans le traitement des troubles de l'appétit, de l'appétence (pour les sucres, carbohydrates, drogues, alcools ou toute substance appétissante) et/ou des conduites alimentaires, notamment pour le traitement de la boulimie ainsi que pour le traitement du diabète de type II ou diabète non insulinodépendant et pour le traitement des dyslipidémies, du syndrome métabolique. Ainsi les composés de formule (I) selon l'invention sont utiles dans le traitement de l'obésité et des risques associés à l'obésité, notamment les risques cardio-vasculaires.
De plus, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être utilisés en tant que médicaments dans le traitement des troubles gastro-intestinaux, des troubles diarrhéiques, des ulcères, des vomissements, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, de la cirrhose, de la fibrose hépatique, de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections : en particulier virus, alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale, (hémochromatose, déficit en alpha-1 antitrypsine, maladie de Wilson, etc.), de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité, des phénomènes inflammatoires, des maladies inflammatoires, des maladies du système immunitaire, en particulier auto-immunes et neuroinflammatoires telles que l' arthrite rhumatoïde, l'arthrite réactionnelle, les maladies entraînant une démyélinisation, la sclérose en plaque, des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux ainsi qu'en tant que médicaments pour la chimiothérapie anticancéreuse, pour le traitement du syndrome de Guillain-Barré, pour le traitement de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil.
Selon un de ses aspects, la présente invention est relative à l'utilisation d'un composé de formule (I), de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvats ou hydrates pour le traitement des troubles et maladies indiqués ci-dessus.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, ou un sel pharmaceutiquement acceptable, dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif de formule (I) ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques pour le traitement des troubles ou des maladies cités ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés à la formule (I)
dans laquelle :
Figure imgf000037_0001
R représente un groupe (CrC6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle ; Rl représente un atome d'hydrogène ; un groupe (Ci-Ce)alkyle ; R2 représente un groupe (CrC6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (Ci-C6)alcoxy et éventuellement substitué par un groupe halo(Ci-C6)alkyle ; groupe hétérocycle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, un groupe (Cr C6)alcoxy, un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle ; groupe hétérocycle(Ci-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy ; R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes choisis parmi un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (Ci-C6)alkyle, un groupe halo(Ci-C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-Ce)alcoxy ou cyano ;
Y représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupe (C]-C6)alkyle, un groupe halo(Cr C6)alkyle, un groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe halo(Ci-C6)alcoxy, un groupe (Ci-C6)alkylS(O)p ou cyano ; p est compris entre 0 et 2 ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
2. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels :
R représente un méthyle ; R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para ;
Y représente un atome d'hydrogène ou un halogène ou un groupe (Ci-Cg)alcoxy ou un groupe halo(Ci-C6)alkyle ;
Rl représente un atome d'hydrogène ; R2 représente un groupe (Ci-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (CrC6)alcoxy, un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle et éventuellement substitué par un groupe halo(Ci-C6)alkyle ; groupe hétérocycle représentant un oxétane, un tétrahydrofurane, un dioxolane, un tétrahydropyrane éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, hydroxyméthyle ; groupe hétérocycle(Ci-C6)alkyle représentant un tétrahydrorurylméthyle ; 2,2-diméthyl- [l,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [l,3]dioxolan-4-yl-méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce que les composés de formule (I) pour lesquels :
Figure imgf000038_0001
R représente un méthyle ;
R3 et R4 représentent chacun un groupe phényle substitué par un atome de chlore en position para ;
Y représente un atome d'hydrogène ou un fluor ou un groupe OMe ou un groupe CF3 ; Rl représente un atome d'hydrogène R2 représente un groupe (C!-C6)alkyle substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi le groupe hydroxy, le groupe (Ci-C6)alcoxy, un groupe hydroxy(Ci-C6)alkyle et éventuellement substitué par un groupe halo(Ci-C6)alkyle : - un oxétane, un tétrahydrofurane, un dioxolane, un tétrahydropyrane éventuellement substitué par un ou plusieurs hydroxy, hydroxyméthyle ; un tétrahydrofurylméthyle, 2,2-diméthyl-[l,3]dioxolan-4-yl-méthyle, [l,3]dioxolan-4-yl- méthyle ; à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
4. Composé de formule (I) selon la revendication 1 choisi parmi :
(+)-3-({ 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-[ 1 - (tétrahydrofuran-2-yl)méthyl]-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-[l- (tétrahydrofuran-2-yl)méthyl]-benzamide 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2- diméthyl- 1 ,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide
(+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-ylméthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-oxétan-3- yl-benzamide
Chlorhydrate (1 :1) de 3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-
méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy-éthyl)-benzamide
(-)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-( 1 - hydroxy-prop-2-yl)-benzamide
(+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(l- hydroxy-prop-2-yl)-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2- hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
(+)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2- hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(3 ,3 , 3 - trifluoro-2-hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy- 2-méthyl-prop- 1 -yl)-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-( 1 - hydroxyméthyl-cyclopent- 1 -yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-((S)- 1 - hydroxyméthyl-2-méthyl-prop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy- 1 , 1 -diméthyl-éthyl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(l,3- dihydroxy-prop-2-yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-[(l,3- dihydroxy-2-méthyl)-prop-2-yl]-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N- [2-hydroxy- (1,1 -bis-hydroxyméthyl)-éthyl] -benzamide
(2R,3R,4R,5S,6R)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl- amino)-N-[2,4,5-trihydroxy-(6-hydroxyméthyl)-tétrahydropyran-3-yl]-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-[l-(2- hydroxy-éthyl)-cyclopropyl]-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3- dihydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
(+)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(2,3- dihydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-(2- méthoxy-éthyl)-benzamide
(+)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- N-(l-hydroxy-prop-2-yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- (1,3 -dihydroxy-prop-2-yl)-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- [(l,3-dihydroxy-2-méthyl)-prop-2-yl]-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-( 1 - hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-[(l- hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)méthyl] -benzamide 3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- (3,3,3 -trifluoro-2-hydroxy-prop- 1 -yl)-benzamide
3-({l-[l3is-(4-chloro-phényl)-πiéthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N-[l- (2-hydroxy-éthyl)-cycloprop- 1 -yl] -benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidm-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- [( 1 -hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)] -benzamide
3-({l-|l3is-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- [( 1 -hydroxyméthyl-cycloprop- 1 -yl)méthyl] -benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- [(I -hydroxyméthyl-cyclobut- 1 -yl)méthyl] -benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(2-hydroxy- éthyl)-5 -trifluorométhyl-benzamide
(+)3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-((S)-l- hydroxy-prop-2-yl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-(l,3- dihydroxy-prop-2-yl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-N-[(l,3- dihydroxy-2-méthyl)-prop-2-yl]-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N-[ 1 -(2- hydroxy-éthyl)-cycloprop-l-yl]-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-N- ((lRS,2SR)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-5-trifluorométhyl-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N- ((I SR,2SR)-2-hydroxy-cyclopent-l -yl)-5 -trifluorométhyl-benzamide
3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- ((lRS,2SR)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
(-)-3-( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl} -méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- N-(( 1 R* ,2S *)-2-hydroxy-cyclopent- 1 -yl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro- N-((lS*,2R*)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro-N- ((lSR,2SR)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl} -méthanesulfonyl-amino)-N-(S)-( 1 - hydroxy-prop-2-yl)-5-méthoxy-benzamide
3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3 -yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro-N- ((3 SR,4RS)-4-hydroxy-tétrahydro-njran-3 -yl)-benzamide
(-)-3-({l-[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl]-azétidin-3-yl}-méthanesulfonyl-amino)-5-fluoro- N-((lS*,2S*)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
(+)-3 -( { 1 -[bis-(4-chloro-phényl)-méthyl] -azétidin-3-yl } -méthanesulfonyl-amino)-5 -fluoro- N-((lR*,2R*)-2-hydroxy-cyclopent-l-yl)-benzamide
5. Médicament caractérisé en ce qu'il comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4.
6. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4.
7. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des désordres psychiatriques, de la dépendance et du sevrage à une substance, du sevrage tabagique, des troubles cognitifs et de l'attention et des maladies neurodégénératives aiguës et chroniques.
8. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles du métabolisme, des troubles de l'appétence, des troubles de l'appétit, de l'obésité, du diabète, du syndrome métabolique, de la dyslipidémie, de l'apnée du sommeil.
9. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la douleur, de la douleur neuropathique, des douleurs neuropathiques induites par les anticancéreux.
10. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des troubles gastrointestinaux, des vomissements, de l'ulcère, des troubles diarrhéiques, des troubles vésicaux et urinaires, des troubles d'origine endocrinienne, des troubles cardio-vasculaires, de l'hypotension, du choc hémorragique, du choc septique, des maladies du foie, de la cirrhose chronique du foie, des fibroses, de la stéatohépatite non alcoolique (NASH), de la stéatohépatite et de la stéatose hépatique, quelle que soit l'étiologie de ces affections (alcool, médicament, produit chimique, maladie auto-immune, obésité, diabète, maladie métabolique congénitale).
11. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies du système immunitaire, de l'arthrite rhumatoïde, de la démyélinisation, de la sclérose en plaques, des maladies inflammatoires.
12. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de la maladie d'Alzheimer, de Parkinson, de la schizophrénie, des troubles cognitifs associés à la schizophrénie, au diabète, à l'obésité, au syndrome métabolique.
13. Utilisation d'un composé de formule (I) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention de l'asthme, des maladies pulmonaires chronique obstructive, du syndrome de Raynaud, du glaucome, des troubles de la fertilité.
14. Utilisation d'un composé de formule (T) tel que défini dans les revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament pour le traitement ou la prévention des maladies infectieuses et virales telles que les encéphalites, des accidents vasculaires cérébraux, du syndrome de Guillain-Barré, de l'ostéoporose et l'apnée du sommeil et pour la chimiothérapie anticancéreuse.
15. Procédé de préparation de composés de formule (I) pour lesquels R, Rl, R2, R3, R4 et Y sont tel que définis dans la revendication 1
Figure imgf000043_0001
un dérivé acide 5 et un dérivé aminé 6 sont mis en réaction dans un solvant inerte ; en présence d'un agent de couplage et éventuellement d'un additif évitant la racémisation, on déprotège éventuellement le produit puis on isole le produit et on le transforme éventuellement en sel d'addition à un acide.
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