CN101959855A - 氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途 - Google Patents

氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途 Download PDF

Info

Publication number
CN101959855A
CN101959855A CN2009801069919A CN200980106991A CN101959855A CN 101959855 A CN101959855 A CN 101959855A CN 2009801069919 A CN2009801069919 A CN 2009801069919A CN 200980106991 A CN200980106991 A CN 200980106991A CN 101959855 A CN101959855 A CN 101959855A
Authority
CN
China
Prior art keywords
methyl
phenyl
azetidine
amino
chloro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2009801069919A
Other languages
English (en)
Inventor
弗洛里安·奥格
帕特里克·伯纳德利
卢克·埃文
让-弗朗索瓦·萨布科
科琳娜·特里尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sanofi Aventis France
Original Assignee
Sanofi Aventis France
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=39745128&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN101959855(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Sanofi Aventis France filed Critical Sanofi Aventis France
Publication of CN101959855A publication Critical patent/CN101959855A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

本发明涉及具有式(I)化合物，其中：R表示(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基；R1表示氢原子、(C1-C6)烷基；R2表示(i)(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代，(ii)杂环基，其任选被一个或者多个羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基取代，(iii)杂环基(C1-C6)烷基，其任选被一个或者多个羟基取代；R3和R4各自表示苯基，其任选被选自下述的一个或者多个原子或者基团取代：氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或者氰基；Y表示氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基S(O)p-或者氰基；以及p为0-2；所述的化合物以碱形式或者酸加成盐形式存在。本发明还涉及其制备方法和其治疗用途。

Description

氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途
技术领域
本发明涉及氮杂环丁烷衍生物，涉及其制备及其在治疗或预防涉及CB1大麻素受体的疾病中的治疗应用。
发明内容
本发明的主题是相应于碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物
Figure BPA00001212192600011
其中：
R表示(C1-C6)烷基或者卤代(C1-C6)烷基；
R1表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
R2表示
-(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代；
-杂环基，其任选被一个或者多个羟基、(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C6)烷基取代；
-杂环基(C1-C6)烷基，其任选被一个或者多个羟基取代；
R3和R4各自表示苯基，其任选被选自下述的一个或者多个原子或者基团取代：氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或者氰基；
Y表示氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基S(O)p-或者氰基；
p为0-2。
式(I)化合物可包含一个或多个不对称碳原子。因此它们可以以对映异构体或者非对映异构体的形式存在。这些对映异构体或者非对映异构体及其混合物，包括外消旋混合物，构成本发明的一部分。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第一组化合物包括碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物，其呈非对映异构体的混合物和对映异构体的混合物形式，其中：
R表示甲基，
R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基，
Y表示氢原子或者卤素或者(C1-C6)烷氧基或者卤代(C1-C6)烷基，
R1表示氢原子，
R2表示
-(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代；
-杂环基，其表示为环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团，所述环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团任选被一个或者多个羟基或者羟基甲基取代；
-杂环基(C1-C6)烷基，其表示为四氢呋喃基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基或者1，3-二氧戊环-4-基甲基。
在作为本发明主题的式(I)化合物中，第二组化合物包括碱形式或者与酸的加成盐形式的化合物，其呈非对映异构体的混合物和对映异构体的混合物形式，其中：
R表示甲基，
R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基，
Y表示氢原子或者氟或者甲氧基基团或者CF3基团，
R1表示氢原子，
R2表示
-(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代；
-环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团，所述环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团任选被一个或者多个羟基或者羟基甲基取代；
-四氢呋喃基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基或者1，3-二氧戊环-4-基甲基。
上面提及的组的组合也为本发明的主题的化合物的组。
在本发明的上下文中：
应该理解，卤素表示氟、氯、溴或者碘；
应该理解，(C1-C6)烷基表示饱和的、环状、支链或者直链的脂肪族基团，其包含1至6个碳原子且可任选被一个或者多个直链、支链或者环状(C1-C6)烷基取代。作为实例，可提及甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环丙基甲基或者环丁基甲基等基团；
应该理解，卤代(C1-C6)烷基表示(C1-C6)烷基，其中的一个或者多个氢原子被卤素原子取代。作为实例，可提及CF3、CH2CF3、CHF2、CCl3基团；应该理解，羟基(C1-C6)烷基表示(C1-C6)烷基，其中的一个氢原子被一个或者多个羟基取代；
应该理解，(C1-C6)烷氧基表示(C1-C6)烷基-O-基团，其中(C1-C6)烷基如上定义；
应该理解，卤代(C1-C6)烷氧基表示卤代(C1-C6)烷基-O-基团，其中卤代(C1-C6)烷基如上定义；
应该理解，杂环基表示包含4至8个原子的单环基，所述的原子包括1至3个氧原子，该环基为饱和的或者部分饱和的。作为实例，可提及环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团；
应该理解，杂环基(C1-C6)烷基表示烷基，其被如上定义的杂环取代。作为实例，可提及四氢呋喃基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基或者1，3-二氧戊环-4-基甲基。
式(I)化合物可以碱或者盐的形式存在。该加成盐构成本发明的一部分。
这些盐可用药用酸制备，但是用于例如纯化或分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。
式(I)化合物还可以水合物或者溶剂化物的形式存在，即以结合或者组合一个或者多个水分子或者溶剂的形式。该水合物或者溶剂化物也构成本发明的一部分。
在作为本发明的主题的式(I)化合物中，可具体提及以下化合物、其光学异构体及其药用盐；所使用的命名法相应于IUPAC命名法；
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(环氧丙烷-3-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-(羟基甲基)环戊-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[2-羟基-1，1-二(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺
(2R，3R，4R，5S，6R)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[2，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(2-羟基乙基)环丙基]苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(1，3-二羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-(羟基甲基)环丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[(1-(羟基甲基)环丙-1-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[1-(2-羟基乙基)环丙-1-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[1-(羟基甲基)环丙-1-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[(1-(羟基甲基)环丙-1-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[(1-(羟基甲基)环丁-1-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(2-羟基乙基)环丙-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((1RS，2SR)-2-羟基环戊-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((1SR，2SR)-2-羟基环戊-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1RS，2SR)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1R*，2S*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1S*，2R*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1SR，2SR)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((3SR，4RS)-4-羟基四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1S*，2S*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1R*，2R*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺。
本发明的另一个主题为本发明的式(I)化合物在制备用于治疗或预防其中涉及CB 1受体的疾病的药物中的用途。
本发明的另一个主题为本发明的式(I)化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：精神性疾病、精神活性物质依赖和戒断(substance dependence and withdrawal)、烟草戒断、认知和注意障碍以及急性和慢性神经变性疾病；代谢障碍、欲望(appetence)障碍、食欲障碍、肥胖症、糖尿病(I型和/或者II型)、代谢综合征、血脂障碍、睡眠呼吸暂停；疼痛、神经性疼痛、抗癌药诱导的神经性疼痛；胃肠障碍、呕吐、溃疡、腹泻、膀胱和泌尿障碍、内分泌起源的障碍、心血管障碍、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝疾病、慢性肝硬变、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝炎(steatohepatitis)和肝脂肪变性(hepatic steatosis)，不论这些病症的病因(酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病、先天性代谢疾病)；免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化、炎性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症、与精神分裂症相关的认知障碍、与糖尿病相关的认知障碍、与肥胖症相关的认知障碍或者与代谢综合征相关的认知障碍；哮喘、慢性阻塞性肺病、雷诺综合征(Raynaud’ssyndrone)、青光眼、生育障碍；传染性和病毒疾病诸如脑炎、中风、格-巴二氏综合征(Guillain-Barrésyndrone)、骨质疏松和睡眠呼吸暂停以及用于抗癌化学治疗的药物；与抗精神病治疗相关的疾病(体重增加、代谢障碍)。
根据本发明，通式(I)化合物可根据在方案1中所述的方法制备：
Figure BPA00001212192600071
方案1
对化合物1进行甲磺酰化得到衍生物2可根据本领域技术人员已知的方法或者如T.W.Greene，Protective Group in Organic Synthesis，第四版描述的方法进行。该反应可在氯化溶剂诸如二氯甲烷中、在碱诸如吡啶和甲磺酰化衍生物诸如甲磺酰氯的存在下、在温度为-10℃至40℃进行。
衍生物1可商购或者根据本领域技术人员已知的方法从合适的可商购的前体合成；R”表示针对酸的OH官能团的保护基团。
衍生物4可通过将甲磺酸酯(mesylate)2与氮杂环丁烷3反应而获得。该步骤优选在惰性气氛在惰性溶剂诸如4-甲基-2-戊酮中、在无机碱如碳酸钾的存在下、在反应混合物的回流下进行。
氮杂环丁烷3的合成描述于专利申请WO01/064634。
将酯4水解得到酸5根据本领域技术人员已知的方法进行，且更具体地在极性溶剂诸如四氢呋喃和水的混合物中在碱诸如氢氧化锂水合物的存在下在20℃左右的温度进行。
式(I)化合物的形成可通过酸5和胺衍生物6的反应进行。该反应可在惰性溶剂诸如四氢呋喃或者氯化溶剂(例如二氯甲烷)中、在碱诸如三烷基胺(例如三乙胺)和偶联剂诸如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐或支撑的碳二亚胺(supported carbodiimide)的存在或不存在下、在阻止任何外消旋作用的添加剂诸如1-羟基苯并三唑的存在或不存在下，并在通过形成混合酸酐促进肽合成的试剂诸如氯甲酸异丁酯的存在或不存在下、在-20℃至溶剂沸点的温度进行。
衍生物6为可商购的或根据本领域技术人员已知的方法从合适的可商购的前体合成。
当R2表示被选自羟基或者(C1-C6)烷氧基的一个或者多个基团取代的(C1-C6)烷基时，这些产物可由其中R2表示杂环基(C1-C6)烷基的产物根据本领域的技术人员所知的方法通过该R2基团进行脱保护得到，且更具体的是在惰性溶剂诸如四氢呋喃中、在酸诸如1N盐酸在乙醚中的溶液的存在下、在20℃左右的温度得到。
式(I)化合物可通过通常已知的方法，例如结晶、色谱法或者萃取进行纯化。
式(I)化合物的对映异构体可通过拆分外消旋混合物而得到，例如通过色谱法在手性柱上根据Pirkle W.H.等，Asymmetric Synthesis，vol.1，Academic Press(1983)的方法，或者通过形成盐或者通过从手性前体合成而得到。该非对映异构体可根据通常已知的方法制备(结晶、色谱法或者由手性前体制备)。
本发明还涉及制备中间体的方法。
下述的实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制的，而是仅用于示例说明本发明。在实施例中的化合物的编号是指在下文给出的表中的编号，其示例说明了根据本发明的某些化合物的化学结构和物理性质。
具体实施方式
实施例1 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺(化合物3)
将1.52g 3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸、30cm3二氯甲烷和0.324cm31-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲胺在20℃左右的温度搅拌。在加入4.27g净化树脂(scavenger resin)(PS-碳二亚胺，Argonaut，装填1.3mmol/g)后，将反应介质在20℃左右的温度搅拌过夜。将树脂滤出并将滤液在旋转蒸发仪上减压(20kPa)浓缩至干燥。得到1.17g产物，其产物在含有30g Merck硅胶(粒径：15-40μm；洗脱剂：二氯甲烷/乙酸乙酯50/50)的柱上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩后，得到1.01g 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺，其形式为白色泡沫状物。
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：1.26(s，3H)，1.32(s，3H)，2，69(m，2H)，2.96(s，3H)，3.23至3.48(部分掩蔽的多重峰，4H)，3.68(dd，J＝6.0和8.5Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.0和8.5Hz，1H)，4.21(m，1H)，4.38(s，1H)，4.72(m，1H)，7.31(d，J＝9.0Hz，4H)，7.37(d，J＝9.0Hz，4H)，7.45至7.54(m，2H)，7.78(s，1H)，7.83(m，1H)，8.67(t，J＝6.0Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝618(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：58.25％H：5.38％N：6.79％
测量值：C：58.03％H：5.27％N：6.73％.
实施例2(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺(化合物5)
将0.941g 3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺注入到含有50g手性固定相(ChiralcelOJ-H，5μm在SFC中)的色谱柱上。在125巴的压力以每分钟90cm3进行洗脱，洗脱剂为超临界状态的二氧化碳和由10％甲醇组成的共溶剂。首先洗脱出左旋对映异构体。在浓缩共溶剂后，得到0.405g(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺，其形式为白色粉末。
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：1.26(s，3H)，1.31(s，3H)，2.69(m，2H)，2.97(s，3H)，3.20至3.48(部分掩蔽的多重峰，4H)，3.69(dd，J＝6.0和8.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.0和8.0Hz，1H)，4.20(m，1H)，4.38(s，2H)，4.72(m，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，4H)，7.35(d，J＝9.0Hz，4H)，7.43至7.54(m，2H)，7.78(s，1H)，7.83(m，1H)，8.69(t，J＝6.0Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝618(MH+，基峰)；
旋光度：αD＝-4.5°(c＝0.438，DMSO).
实施例3(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺(化合物4)
在实施例2中进行分离的过程中，右旋对映异构体在第二位置洗脱。在浓缩共溶剂后，得到0.342g(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺，其形式为白色粉末。
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：1.26(s，3H)；1.31(s，3H)，2.69(m，2H)，2.96(s，3H)，3.22至3.45(部分掩蔽的多重峰，4H)，3.69(dd，J＝6.0和8.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.0和8.0Hz，1H)，4.20(m，1H)，4.38(s，2H)，4.72(m，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，4H)，7.36(d，J＝9.0Hz，4H)，7.43至7.54(m，2H)，7.78(s，1H)，7.82(m，1H)，8.69(t，J＝6.0Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝618(MH+，基峰)；
旋光度：αD＝+7.2°(c＝0.420，DMSO).
实施例4(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺(化合物22)
将0.2g(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺、4cm3四氢呋喃和2cm31N盐酸在乙醚中的溶液在20℃左右的温度搅拌5小时。将反应介质倒入到碳酸氢钠水溶液中。在通过沉降分离后，将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并减压(5kPa)浓缩至干燥。得到0.15g(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺，其形式为白色泡沫状物。
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.19(m，1H)，3.30至3.45(m，5H)，3.65(m，1H)；4.38(s，1H)，4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，4H)，7.36(d，J＝9.0Hz，4H)，7.42至7.53(m，2H)，7.78(宽单峰，1H)；7.83(宽二重峰，J＝8.0Hz，1H)，8.47(t，J＝6.0Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝578(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：56.06％H：5.05％N：7.26％S：5.54％
测量值：C：55.40％H：5.68％N：6.87％S：5.34％H2O：1.21％；
旋光度：αD＝-6.9°(c＝0.357，MeOH).
实施例5(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺(化合物23)
将0.2g(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺、4cm3四氢呋喃和2cm31N盐酸在乙醚中的溶液在20℃左右的温度搅拌5小时。将反应介质倒入到碳酸氢钠水溶液中。在通过沉降分离后，将水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并减压(5kPa)浓缩至干燥。得到0.196g(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙基)苯甲酰胺，其形式为白色泡沫状物。
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.95(s，3H)，3.19(m，1H)，3.30至3.45(m，5H)，3.63(m，1H)，4.38(s，1H)，4.54(t，J＝6.0Hz，1H)，4.72(m，1H)，4.79(d，J＝6.0Hz，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，4H)，7.35(d，J＝9.0Hz，4H)，7.42至7.53(m，2H)，7.79(宽单峰，1H)，7.83(宽二重峰，J＝8.0Hz，1H)，8.47(t，J＝6.0Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝578(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：56.06％H：5.05％N：7.26％S：5.54％
测量值：C：54.57％H：5.11％N：6.85％S：4.91％-H2O：1.94％；
旋光度：αD＝+7.0°(c＝0.241，MeOH).
实施例6 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)(化合物7)
将300mg 3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基]苯甲酸和40μl乙醇胺在5cm3二氯甲烷中的混悬液在惰性气氛在20℃左右的温度搅拌10分钟。然后加入136mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在3cm3二氯甲烷中的溶液。在再次加入10μl乙醇胺前将得到的溶液搅拌18小时。在20℃左右的温度再搅拌24小时，将反应介质吸收在40cm3二氯甲烷和10cm3饱和氯化钠水溶液中。在通过沉降分离后，将有机相经硫酸镁干燥，通过垂熔玻璃滤器滤过然后减压浓缩至干燥，得到0.39g泡沫状物。将粗反应产物在包含30g Merck硅胶(粒径：15-40μm；洗脱梯度：二氯甲烷/甲醇98/2至95/5)的上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩后，得到0.144g无色油状物，该油状物吸收在5cm3乙醚和0.65cm32M盐酸在乙醚中的溶液中。在搅拌10分钟后，然后真空浓缩，将得到的残留物再次吸收在0.10cm32M盐酸在乙醚中的溶液中。在应用上述处理后，将得到的新的残留物用戊烷/乙醚(2/3∶1/3)混合物研磨然后然后在40℃左右的温度在真空烘箱中真空干燥2小时。将因此得到的盐酸盐用如上的同样方法处理：在0.7cm3二氯甲烷和0.1cm32M盐酸在乙醚中的溶液中搅拌10分钟，真空浓缩，用戊烷研磨两次并在40℃左右的温度在真空烘箱中真空干燥2小时30分钟。由此得到99mg 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐，其形式为淡黄色泡沫状物。
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：3.00(宽单峰，3H)，3.25-3.45(掩蔽的多重峰，6H)，3.52(t，J＝6，1Hz，2H)；4.11(宽的不能分辨的多重峰，1H)，4.91(宽的不能分辨的多重峰，2H)，7.25-7.64(m，10H)，7.76-7.97(m，2H)；8.52(m，1H)；
质谱：ES m/z＝548(MH+，基峰).
实施例7(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(化合物8)
将0.227g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到0.5g3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]苯甲酸在10cm3二氯甲烷中的混悬液中。将0.082g(2R)-2-氨基丙-1-醇在1cm3二氯甲烷中的溶液载入到反应介质上，其在减压(5kPa)浓缩至干燥前在惰性气氛在20℃左右的温度搅拌96小时。得到0.75g产物，该产物在含有30g Merck硅胶(粒径：15-40μm；洗脱梯度：二氯甲烷/甲醇98/2至95/5)的柱上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩后，得到0.205g(-)-3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基]-N-[2-羟基-1-甲基乙基]苯甲酰胺，其形式为白色泡沫状物。
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：1.13(d，J＝6.5Hz，3H)，2.70(t，J＝7.5Hz，2H)，2.97(s，3H)，3.22至3.40(部分掩蔽的多重峰，3H)，3.47(m，1H)，4.02(m，1H)，4.38(s，1H)，4.70(t，J＝6.0Hz，1H)，4.73(m，1H)，7.30(d，J＝9.0Hz，4H)，7.35(d，J＝9.0Hz，4H)，7.42至7.51(m，2H)，7.78(s，1H)，7.83(m，1H)，8.13(d，J＝8.0Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝562(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：57.65％H：5.20％N：7.47％S：5.70％
测量值：C：57.56％H：5.41％N：7.12％S：5.50％；
旋光度：αD＝-3.0°(c＝0.371，DMSO).
实施例8(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(化合物9)
将1.82g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到4g3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲基磺酰基)氨基]-苯甲酸在60cm3二氯甲烷中的混悬液中。将0.68cm3(2S)-2-氨基丙-1-醇在3cm3二氯甲烷中的溶液逐滴载入到反应介质上，其在惰性气氛在20℃左右的温度搅拌9小时。然后再次加入：0.455g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.184cm3(2S)-2-氨基丙-1-醇。继续搅拌过夜然后将反应介质减压浓缩至干燥。得到7g白色泡沫状物，该产物在含有400g Merck硅胶(粒径：15-40μm；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)的柱上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩后，得到2.5g(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，其形式为白色泡沫状物。将本批产物与其它两批各自重量为1.47g和0.95g的产物合并，所述的其它两批产物根据相同的方法合成。在滤过和干燥后，将最终得到的4.92g产物用水/无水乙醇混合物重结晶得到4.07g(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，其形式为白色固体。将如上合成和重结晶的2.5g相同的产物加入到本批产物中。合并这两批产物可得到6.57g白色固体，其用戊烷重结晶。在干燥后，最终得到6.45g(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，其形式为白色固体。
熔点：192-194℃；
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.70(t，J＝6.8Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.30(部分掩蔽的多重峰，3H)，3.46(m，1H)，4.01(m，1H)，4.37(s，1H)，4.68-4.77(m，2H)，7.30(d，J＝8.6Hz，4H)，7.35(d，J＝8.6Hz，4H)，7.42-7.52(m，2H)，7.77(宽单峰，1H)，7.83(m，1H)，8.15(d，J＝7.8Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝562(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：57.65％H：5.20％N：7.47％S：5.70％
测量值：C：57.66％H：5.28％N：7.53％S：5.70％；
旋光度：αD＝+5.9°(c＝0.401，DMSO).
实施例93-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)苯甲酰胺(化合物17)
将67mg 1-羟基苯并三唑、0.417cm3三乙胺、227mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和15cm3四氢呋喃依次加入到500mg3-[{1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基]苯甲酸和135mg2-氨基-1，3-丙二醇在10cm3四氢呋喃中的混悬液中。将反应混合物在20℃左右的温度搅拌21小时。在将反应介质减压浓缩至干燥后，将得到的泡沫状物吸收在100cm3二氯甲烷和30cm3水中。在通过沉降分离后，将水相用30cm3二氯甲烷萃取两次。合并有机相，用35cm3饱和氯化钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥，滤过然后减压浓缩至干燥。因此得到0.69g浅褐色泡沫状物，该产物在含有30g Merck硅胶(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇94/6)的柱上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩后，将得到的产物用无水乙醇/水混合物重结晶，在滤过并干燥后得到292mg 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1-羟基甲基乙基)苯甲酰胺，其形式为白色固体。
熔点：192-194℃；
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：2.70(t，J＝7.6Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.31-3.37(m，2H)，3.41-3.60(m，4H)，3.97(m，1H)，4.38(s，1H)，4.65(t，J＝5.6Hz，2H)，4.74(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，4H)，7.36(d，J＝8.6Hz，4H)，7.43-7.54(m，2H)，7.78(宽单峰，1H)，7.85(m，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝578(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：56.06％H：5.05％N：7.26％S：5.54％
测量值：C：56.03％H：5.08％N：7.28％S：5.21％.
实施例10(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(化合物25)
将0.137cm3氯甲酸异丁酯加入到冷却至-5℃和-10℃之间温度的0.5g3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟苯甲酸和0.173cm3三乙胺在10cm3四氢呋喃中的溶液中。在逐滴加入0.112cm3(S)-2-氨基-1-丙醇在1cm3四氢呋喃中的溶液前，将反应介质在0℃左右的温度搅拌1小时。将反应介质在20℃左右的温度搅拌过夜然后通过垂熔玻璃滤器滤过，用二氯甲烷进行淋洗。将滤液在真空浓缩至干燥得到0.7g白色泡沫状物，其在含有30g Merck硅胶(粒径：15-40μm；洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)的柱上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩后，得到产物，其用无水乙醇/水混合物重结晶。在滤过并在40℃左右的温度在真空干燥后，得到0.240g(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(2-羟基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，其形式为白色固体。
熔点：148-150℃；
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：1.13(d，J＝6.8Hz，3H)，2.73(t，J＝7.1Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.28-3.38(部分掩蔽的多重峰，3H)，3.45(m，1H)，4.00(m，1H)，4.40(s，1H)，4.72(m，2H)，7.27-7.34(d，J＝8.6Hz，4H)，7.36(d，J＝8.6Hz，4H)，7.41(dt，J＝9.6和1.8Hz，1H)，7.65(t，J＝1.8Hz，1H)，7.69(dd，J＝9.6和1.8Hz，1H)，8.24(d，J＝7.8Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝580(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：55.86％H：4.86％N：7.24％S：5.52％
测量值：C：55.58％H：5.13％N：6.82％S：5.05％；
旋光度：αD＝+8.9°(c＝0.440，DMSO).
实施例113-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)苯甲酰胺(化合物26)
将52mg 1-羟基苯并三唑、0.322cm3三乙胺、175mg 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和10cm3四氢呋喃依次加入到400mg3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟苯甲酸和104mg 2-氨基-1，3-丙二醇在10cm3四氢呋喃中的混悬液中。将反应混合物在20℃左右的温度搅拌24小时。在将反应介质滤过然后减压浓缩至干燥后，得到0.80g淡黄色油状物，该油状物在含有70g Merck硅胶(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇98/2)的柱上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩后，将得到的产物先后吸收在乙醚和二氯甲烷中。在减压浓缩至干燥后，得到泡沫状物，该泡沫状物用无水乙醇/水混合物重结晶，在滤过并干燥后，得到255mg 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(2-羟基-1-(羟基甲基)乙基)苯甲酰胺，其形式为白色泡沫状物。
熔点：144-146℃；
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.35(t，J＝7.3Hz，2H)，3.46-3.59(m，4H)，3.96(m，1H)，4.40(s，1H)，4.65(t，J＝5.6Hz，2H)，4.73(m，1H)，7.31(d，J＝8.3Hz，4H)，7.37(d，J＝8.3Hz，4H)，7.41(dt，J＝9.2和1.8Hz，1H)，7.66(t，J＝1.8Hz，1H)，7.71(dt，J＝8.6和1.8Hz，1H)，8.14(d，J＝7.8Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝596(MH+，基峰)；
元素分析：
计算值：C：54.37％H：4.73％N：7.04％S：5.38％
测量值：C：52.60％H：4.95％N：6.84％S：5.06％H2O：3.36％.
实施例123-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(化合物27)
将0.143cm3氯甲酸异丁酯加入到搅拌的冷却至-10℃和-20℃之间的温度的0.5g 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟苯甲酸和0.226cm3三乙胺在5cm3四氢呋喃中的溶液中。在-10℃和-20℃之间的温度逐滴加入0.15g 2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇在2cm3四氢呋喃中的溶液之前，将反应介质在0℃左右的温度搅拌1小时。将反应介质在20℃左右的温度搅拌20小时然后通过垂熔玻璃滤器滤过，用二氯甲烷进行淋洗。将滤液在真空浓缩至干燥得到0.73g白色泡沫状物，其在含有70g Merck硅胶(粒径：15-40μm；洗脱剂：乙酸乙酯/甲醇98/2)的柱上经快速色谱法进行纯化。在将馏分减压浓缩然后在40℃左右的温度真空干燥后，得到0.404g 3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基乙基)苯甲酰胺，其形式为白色泡沫状物。
熔点：159-161℃；
1 H NMR光谱(400MHz；(δ以ppm表示)；(d6-DMSO)；以2.50ppm为标准)：1.26(s，3H)，2.73(t，J＝7.3Hz，2H)，2.99(s，3H)，3.29-3.41(部分掩蔽的多重峰，2H)，3.56(dd，J＝10.8和5.4Hz，2H)；3.61(dd，J＝10.8和5.4Hz，2H)，4.41(s，1H)；4.74(m，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，4H)，7.37(d，J＝8.6Hz，4H)，7.40(dd，J＝9.6和1.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.58(t，J＝1.8Hz，1H)，7.64(dt，J＝9.0和1.8Hz，1H)；
质谱：ES m/z＝610(MH+，基峰).
在下表1中示例说明了根据本发明的一些化合物实施例的化学结构(I)和物理性质(表1A)。在本表中：
在表1中的“盐”一栏，B表示得到的碱形式的产物。
-R表示甲基；
-R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基。
Figure BPA00001212192600181
表1
Figure BPA00001212192600182
Figure BPA00001212192600201
Figure BPA00001212192600211
Figure BPA00001212192600221
表1A
Figure BPA00001212192600222
Figure BPA00001212192600231
Figure BPA00001212192600241
Figure BPA00001212192600251
Figure BPA00001212192600271
Figure BPA00001212192600281
Figure BPA00001212192600291
根据本发明的化合物成为可以确定关于人CB1-型大麻素受体的活性的药理测定的对象。式(I)化合物的功效在测量CB1大麻素受体活性(细胞内环AMP测试)的功能测试中确定。在天然表达人CB1受体的U373MG细胞中检测细胞内环AMP的测试按文献记载的进行：Bouaboula等，1995，J.Biol.Chem.270：13973-13980。CisBio的HTRF cAMP Dynamic Kit用于定量细胞内环AMP。在该测试中，IC50值在0.001μM至2μM之间。
例如，化合物5，7，9，18，21，26，30，36和47显示IC50值分别为0.022；0.061；0.015；0.006；0.038；0.02；0.066；0.016和0.072μM。
进行了包括测量本发明的化合物的体内活性的其它测定。所述化合物的拮抗活性通过CB大麻素受体激动剂(1.25mg/kg的剂量的外消旋CP55，940(1RS，3RS，4RS)-3-[2-羟基-4-(1，1-二甲基庚基)苯基]-4-(3-羟丙基)环己烷-1-醇)在小鼠中诱导的低温模型而显示，其根据R.G.Pertwee in Marijuana 84，Harvey D.J.eds，Oxford IRL Press，263-277(1985)描述的方法进行。在0分钟的时刻，在注射测试产品之前测量雄性CD1小鼠的直肠温度。在30分钟时，进一步测量小鼠的直肠温度且给予外消旋CP55，940激动剂(1RS，3RS，4RS-3-[2-羟基-4-(1，1-二甲基庚基)苯基]-4-(3-羟丙基)环己烷-1-醇)(以1.25mg/kg腹腔内注射在10％克列莫佛中的溶液)。在90分钟时，再测量直肠温度。结果以相对注射CP55，940的对照批次(最小温度)和不用CP55，940治疗的载体批次(最大温度)的％表示。
例如，化合物9和25显示口服3mg/kg的抑制百分比分别为30％和18％。
化合物的拮抗活性也通过外消旋CP55，940(1RS，3RS，4RS-3-[2-羟基-4-(1，1-二甲基庚基)苯基]-4-(3-羟丙基)环己烷-1-醇)在小鼠中诱导的抑制胃肠通过(gastrointestinal transit)的模型显示，其根据Rinaldi-Carmona等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，310，905-914描述的方法进行。简言之，雄性CD1小鼠口服接受测试产品，30分钟或者2小时后给予外消旋CP55，940激动剂(1RS，3RS，4RS-3-[2-羟基-4-(1，1-二甲基庚基)苯基]-4-(3-羟丙基)环己烷-1-醇)(以0.15mg/kg腹腔内注射在10％克列莫佛中的溶液)。再经过30分钟后，该动物口服接受炭团(charcoal bolus)。30分钟后，将动物通过安乐死(CO2/O2)处死且解剖肠。炭团在肠中的进展以肠总长度的百分比表示。
例如，化合物9，27，36和41在1mg/kg显示抑制百分比分别为82，58，85和91％。
因而，本发明的式(I)化合物为体外和体内CB1-型大麻素受体拮抗剂。一些化合物在低温测试和通过测试中都在体内有活性，而一些化合物在低温测试和通过测试之间显示分开的活性。
因此，根据本发明的化合物可用于治疗或预防涉及CB1大麻素受体的疾病。
例如且以非限制性方式，式(I)化合物可用作精神药物，特别是用于治疗精神性疾病，包括焦虑、抑郁症、心境障碍、失眠、谵妄障碍、强迫性障碍、一般精神病(psychoses in general)、精神分裂症或者多动症儿童(MBD)中的注意缺陷伴多动障碍(ADHD)，且还用于治疗与使用影响精神的物质相关的疾病，特别是在精神活性物质滥用和/或精神活性物质依赖的情况下，包括酒精依赖和尼古丁依赖和戒断障碍(withdrawal disorders)。根据本发明的式(I)化合物可用作治疗偏头痛、紧张、身心起源的疾病、恐慌发作、癫痫、运动失调(movement disorder)，特别是运动障碍(dyskinesia)或者帕金森病，震颤和和张力障碍的药物。
根据本发明的式(I)化合物也可用作用于皮肤癌和皮肤保护的药物。
根据本发明的式(I)化合物也可用作治疗记忆障碍、认知障碍，特别是治疗与老年痴呆、与阿尔茨海默病、与精神分裂症和与神经变性疾病相关的认知障碍，以及治疗注意或者警觉障碍的药物。
而且，式(I)化合物可用作神经保护剂，治疗局部缺血、脑外伤和治疗神经变性疾病，包括亨廷顿舞蹈病或者图雷特综合征(Tourrette’s syndrome)。
根据本发明的式(I)化合物可用作治疗疼痛：神经性疼痛、急性外周疼痛、慢性疼痛和炎症起源的疼痛的药物。
根据本发明的式(I)化合物可用作治疗以下疾病的药物：食欲障碍、欲望(对糖、碳水化合物、药物、酒精或者任何促进食欲的物质的嗜好)障碍和/或者进食障碍，特别是用于治疗食欲过盛(bulimia)和用于治疗II型糖尿病或者非胰岛素依赖性糖尿病和用于治疗血脂障碍或者代谢综合征。因此，根据本发明的式(I)化合物可用于治疗肥胖症和与肥胖症相关的风险，特别是心血管风险。
而且，本发明的式(I)化合物可用作治疗以下疾病的药物：胃肠障碍、腹泻、溃疡、呕吐、膀胱和泌尿障碍、内分泌起源的障碍、心血管障碍、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝硬变、肝纤维化、脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不论这些症状的病因：特别是，病毒、酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病或者先天性代谢疾病(血色病，α-1抗胰蛋白酶缺陷，威尔逊病(Wilson’s disease)等)、慢性肝硬变、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、哮喘、慢性阻塞性肺病、雷诺综合征、青光眼、生育障碍、炎性现象、炎性疾病、免疫系统疾病，特别是自身免疫和神经炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、反应性关节炎、导致脱髓鞘的疾病、多发性硬化、传染性和病毒疾病诸如脑炎或者中风，也可用作用于抗癌化学治疗的药物，治疗格-巴二氏综合征和治疗骨质疏松和睡眠呼吸暂停。
根据一方面，本发明涉及式(I)化合物的药用盐和其溶剂化物或者水合物在治疗以上所示的障碍和疾病中的用途。
根据另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含作为活性成分的本发明的化合物。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或者所述化合物的药用盐和至少一种药用赋形剂。
所述赋形剂，根据药物形式和所需给药方法，选自本领域技术人员已知的通常的赋形剂。
在本发明的用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、表面、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的药物组合物中，上述式(I)的活性成分或者其盐，可以单位给药形式，作为与常规药物赋形剂的混合物的形式给药，以治疗上述障碍或者疾病。
合适的单位给药形式包括口服形式，诸如片剂、软明胶胶囊或者硬明胶胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或者混悬液，舌下、含服、气管内、眼内或者鼻内给药形式，用于吸入、表面、经皮、皮下、肌内的给药形式或者静脉内给药形式，直肠给药形式，以及植入剂。对于表面给药的应用，根据本发明的化合物可使用在乳膏、凝胶、软膏或者洗剂中。
作为实例，根据本发明的化合物的片剂形式的单位给药形式可包含以下成分：
根据本发明的化合物        50.0mg
甘露醇                    223.75mg
交联羧甲基纤维素钠        6.0mg
玉米淀粉                  15.0mg
羟丙基甲基纤维素          2.25mg
硬脂酸镁                  3.0mg
可存在其中较高或者降低剂量是合适的特殊情况：该剂量不偏离本发明的范围。根据通常实践，适合于每个患者的剂量由医师根据给药方法和所述患者的体重和响应而确定。
根据另一方面，本发明还涉及治疗上述病理的方法，其包括向患者给予有效剂量的根据本发明的化合物或者其一种药用盐。

Claims (15)

1.碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物
Figure FPA00001212192500011
其中：
R表示(C1-C6)烷基或者卤代(C1-C6)烷基；
R1表示氢原子或者(C1-C6)烷基；
R2表示
-(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代；
-杂环基，其任选被一个或者多个羟基、(C1-C6)烷氧基或羟基(C1-C6)烷基取代；
-杂环基(C1-C6)烷基，其任选被一个或者多个羟基取代；
R3和R4各自表示苯基，其任选被选自下述的一个或者多个原子或者基团取代：氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基或者氰基；
Y表示氢原子、卤素、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基S(O)p-或者氰基；
p为0-2。
2.根据权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于，在式(I)化合物中：
R表示甲基，
R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基，
Y表示氢原子或者卤素或者(C1-C6)烷氧基或者卤代(C1-C6)烷基，
R1表示氢原子，
R2表示
-(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代；
-杂环基，其表示为环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团，所述环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团任选被一个或者多个羟基或者羟基甲基取代；
-杂环基(C1-C6)烷基，其表示为四氢呋喃基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基或者1，3-二氧戊环-4-基甲基。
3.根据权利要求1的碱形式或者与酸的加成盐形式的式(I)化合物，其特征在于在式(I)化合物中：
Figure FPA00001212192500021
R表示甲基；
R3和R4各自表示在对位被氯原子取代的苯基；
Y表示氢原子或者氟或者甲氧基基团或者CF3基团；
R1表示氢原子；
R2表示
-(C1-C6)烷基，其被选自羟基、(C1-C6)烷氧基、羟基(C1-C6)烷基的一个或者多个基团取代，且任选被卤代(C1-C6)烷基取代；
-环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团，所述环氧丙烷基团、四氢呋喃基团、二氧戊环基团或者四氢吡喃基团任选被一个或者多个羟基或者羟基甲基取代；
-四氢呋喃基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基或者1，3-二氧戊环-4-基甲基。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，选自：
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(四氢呋喃-2-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(环氧丙烷-3-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}甲磺酰基氨基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-(羟基甲基)环戊-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((S)-1-羟基甲基-2-甲基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基-1，1-二甲基乙基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[2-羟基-1，1-二(羟基甲基)乙基]苯甲酰胺
(2R，3R，4R，5S，6R)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[2，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)四氢吡喃-3-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(2-羟基乙基)环丙基]苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2，3-二羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(1-羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(1，3-二羟基丙-2-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1-(羟基甲基)环丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[(1-(羟基甲基)环丙-1-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-(3，3，3-三氟-2-羟基丙-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[1-(2-羟基乙基)环丙-1-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[1-(羟基甲基)环丙-1-基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[(1-(羟基甲基)环丙-1-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-[(1-(羟基甲基)环丁-1-基)甲基]苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(2-羟基乙基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-(1，3-二羟基丙-2-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1，3-二羟基-2-甲基丙-2-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-[1-(2-羟基乙基)环丙-1-基]-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((1RS，2SR)-2-羟基环戊-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((1SR，2SR)-2-羟基环戊-1-基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1RS，2SR)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1R*，2S*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1S*，2R*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1SR，2SR)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-N-((S)-1-羟基丙-2-基)-5-甲氧基苯甲酰胺
3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((3SR，4RS)-4-羟基四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺
(-)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1S*，2S*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺
(+)-3-({1-[二(4-氯苯基)甲基]氮杂环丁烷-3-基}(甲磺酰基)氨基)-5-氟-N-((1R*，2R*)-2-羟基环戊-1-基)苯甲酰胺。
5.药物，其特征在于其包括如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物。
6.药物组合物，其特征在于其包括如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物。
7.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防精神性疾病、精神活性物质依赖和戒断、烟草戒断、认知和注意障碍以及急性和慢性神经变性疾病的药物中的用途。
8.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防代谢障碍、欲望障碍、食欲障碍、肥胖症、糖尿病、代谢综合征、血脂障碍或者睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
9.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防疼痛、神经性疼痛或者抗癌药诱导的神经性疼痛的药物中的用途。
10.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：胃肠障碍、呕吐、溃疡、腹泻、膀胱和泌尿障碍、内分泌起源的障碍、心血管障碍、低血压、出血性休克、脓毒性休克、肝疾病、慢性肝硬变、纤维化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、脂肪性肝炎和肝脂肪变性，不论这些病症的病因(酒精、药物、化学产品、自身免疫性疾病、肥胖症、糖尿病或者先天性代谢疾病)。
11.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防免疫系统疾病、类风湿性关节炎、脱髓鞘、多发性硬化或者炎性疾病的药物中的用途。
12.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症或者与精神分裂症相关的认知障碍、与糖尿病相关的认知障碍、与肥胖症相关的认知障碍或者与代谢综合征相关的认知障碍的药物中的用途。
13.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防哮喘、慢性阻塞性肺病、雷诺综合征、青光眼或者生育障碍的药物中的用途。
14.如在权利要求1至4中定义的式(I)化合物在制备用于治疗或预防传染性和病毒疾病诸如脑炎、中风、格-巴二氏综合征、骨质疏松和睡眠呼吸暂停的药物中的用途，以及在制备用于抗癌化学治疗的药物中的用途。
15.制备式(I)化合物的方法，其中R、R1、R2、R3、R4和Y如在权利要求1中定义，所述方法包括
Figure FPA00001212192500071
使酸衍生物5和胺衍生物6在惰性溶剂中在偶联剂和任选的阻止外消旋作用的添加剂存在下进行反应，对产物任选进行脱保护然后将产物分离并任选转化为与酸的加成盐。
CN2009801069919A 2008-02-29 2009-02-27 氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途 Pending CN101959855A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR08/01117 2008-02-29
FR0801117A FR2928149B1 (fr) 2008-02-29 2008-02-29 Composes derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique
PCT/FR2009/000214 WO2009118473A2 (fr) 2008-02-29 2009-02-27 Composés dérivés d'azétidines, leur préparation et leur application en thérapeutique

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101959855A true CN101959855A (zh) 2011-01-26

Family

ID=39745128

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2009801069919A Pending CN101959855A (zh) 2008-02-29 2009-02-27 氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20110053908A1 (zh)
EP (1) EP2254862A2 (zh)
JP (1) JP2011513285A (zh)
KR (1) KR20100122489A (zh)
CN (1) CN101959855A (zh)
AR (1) AR070485A1 (zh)
AU (1) AU2009229026A1 (zh)
BR (1) BRPI0908336A2 (zh)
CA (1) CA2716961A1 (zh)
CL (1) CL2009000464A1 (zh)
CO (1) CO6251235A2 (zh)
EA (1) EA201071012A1 (zh)
FR (1) FR2928149B1 (zh)
IL (1) IL207799A0 (zh)
MA (1) MA32192B1 (zh)
MX (1) MX2010009512A (zh)
PE (1) PE20091431A1 (zh)
TW (1) TW200940503A (zh)
UY (1) UY31682A1 (zh)
WO (1) WO2009118473A2 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2934995B1 (fr) * 2008-08-14 2010-08-27 Sanofi Aventis Composes d'azetidines polysubstitues, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR101426408B1 (ko) * 2013-02-19 2014-08-07 한국과학기술연구원 4각 고리 질소 화합물, 이를 포함하는 우울증, 정신 질환, 조루증, 또는 신경병증성 통증의 예방 또는 치료용 약학 조성물, 및 상기 약학 조성물을 포함하는 제제
GB201321601D0 (en) * 2013-12-06 2014-01-22 Canbex Therapeutics Ltd Modulator

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2805817B1 (fr) * 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
US6479479B2 (en) * 2000-03-03 2002-11-12 Aventis Pharma S.A. Azetidine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6566356B2 (en) * 2000-03-03 2003-05-20 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing 3-aminoazetidine derivatives, novel derivatives and their preparation
US6355631B1 (en) * 2000-03-03 2002-03-12 Aventis Pharma S.A. Pharmaceutical compositions containing azetidine derivatives, novel azetidine derivatives and their preparation
FR2833842B1 (fr) 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
US20030139386A1 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Sophie Cote Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives
KR20060124756A (ko) * 2004-02-17 2006-12-05 라보라토리오스 델 드라. 에스테브.에스.에이. 치환된 아제티딘 화합물, 그 제조 및 약제로써의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
FR2928149A1 (fr) 2009-09-04
EP2254862A2 (fr) 2010-12-01
CL2009000464A1 (es) 2010-04-09
AR070485A1 (es) 2010-04-07
CA2716961A1 (fr) 2009-10-01
WO2009118473A2 (fr) 2009-10-01
BRPI0908336A2 (pt) 2015-08-04
TW200940503A (en) 2009-10-01
MX2010009512A (es) 2010-12-15
US20110053908A1 (en) 2011-03-03
FR2928149B1 (fr) 2011-01-14
IL207799A0 (en) 2010-12-30
EA201071012A1 (ru) 2011-04-29
AU2009229026A1 (en) 2009-10-01
MA32192B1 (fr) 2011-04-01
KR20100122489A (ko) 2010-11-22
WO2009118473A3 (fr) 2009-11-19
PE20091431A1 (es) 2009-10-19
CO6251235A2 (es) 2011-02-21
JP2011513285A (ja) 2011-04-28
UY31682A1 (es) 2009-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101959855A (zh) 氮杂环丁烷衍生化合物、其制备方法和其治疗用途
CN101611013B (zh) 作为5-ht2a血清素受体调节剂用于治疗与其相关病症的吡唑衍生物
JP5518838B2 (ja) ピロリジノングルコキナーゼアクチベーター
CN101778831B (zh) 哌嗪酰胺衍生物
CN102186839A (zh) 氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途
CN101945852B (zh) 氮杂环丁烷衍生物、其制备和其在治疗中的应用
CN112739680A (zh) Dp拮抗剂
EP2324015B1 (fr) Derives de thiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
CN102186838A (zh) 氮杂环丁烷多取代的化合物、其制备及其治疗用途
CN104169251A (zh) 用于治疗神经退行性疾病的1-(2-卤代-联苯-4-基)-烷羧酸的衍生物
FR2946650A1 (fr) Esters derives d'azetidines, leur preparation et leur application en therapeutique.
EP2411383A1 (fr) Derives de 3-alcoxy-4,5-diarylthiophene-2-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2925051A1 (fr) Derives d'azetidines,leur preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1148526

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20110126

REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1148526

Country of ref document: HK