KR20100122489A - 아제티딘-유도 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 - Google Patents

아제티딘-유도 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 Download PDF

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패트릭 베르나르델리
루크 에방
장-프랑수아 사뷔코
코린느 테리에
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00033

상기 식에서,
R은 (C1-C6)알킬기, 할로(C1-C6)알킬기를 나타내고;
R1은 수소 원자, (C1-C6)알킬기를 나타내고;
R2는 (i) 히드록시기, (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 할로(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기, (ii) 하나 이상의 히드록시기, (C1-C6)알콕시기, 히드록시(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 헤테로사이클기, (iii) 하나 이상의 히드록시기로 임의로 치환된 헤테로사이클(C1-C6)알킬기를 나타내고;
R3 및 R4는 각각 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알킬기, 할로(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알콕시 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고;
Y는 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알킬기, 할로(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬S(O)p 또는 시아노를 나타내고;
p는 0 내지 2이다.

Description

아제티딘-유도 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 {AZETIDINE-DERIVED COMPOUNDS, PREPARATION METHOD THEREFOR AND THERAPEUTIC USE OF SAME}
본 발명은 아제티딘 유도체, 그의 제법, 및 CB1 칸나비노이드 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에서의 그의 치료학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 주제는 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I에 상응하는 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
R은 (C1-C6)알킬기 또는 할로(C1-C6)알킬기를 나타내고;
R1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
R2는
- 히드록실기, (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 할로(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기;
- 하나 이상의 히드록실, (C1-C6)알콕시기 또는 히드록시(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 헤테로사이클기;
- 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환된 헤테로사이클(C1-C6)알킬기
를 나타내고;
R3 및 R4는 각각 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알킬기, 할로(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알콕시기 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고;
Y는 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알킬기, 할로(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬S(O)p 기 또는 시아노를 나타내고;
p는 0 내지 2이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함할 수 있다. 따라서, 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 및 라세미체를 혼합물을 비롯한 이들의 혼합물은 본 발명에 속한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제1 군은
R이 메틸을 나타내고,
R3 및 R4가 각각 파라 위치에서 염소 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
Y가 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기 또는 할로(C1-C6)알킬기를 나타내고,
R1이 수소 원자를 나타내고,
R2가
- 히드록실기, (C1-C6)알콕시기, 히드록시(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 할로(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기;
- 하나 이상의 히드록실 또는 히드록시메틸로 임의로 치환된 옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란 또는 테트라히드로피란을 나타내는 헤테로사이클기;
- 테트라히드로푸릴메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 1,3-디옥솔란-4-일메틸을 나타내는 헤테로사이클(C1-C6)알킬기
를 나타내는 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의, 부분입체이성질체의 혼합물 및 거울상이성질체의 혼합물로서의 화합물로 이루어진다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중, 화합물의 제2 군은
R이 메틸을 나타내고;
R3 및 R4가 각각 파라 위치에서 염소 원자로 치환된 페닐기를 나타내고;
Y가 수소 원자, 불소, OMe 기 또는 CF3 기를 나타내고;
R1이 수소 원자를 나타내고;
R2가
- 히드록실기, (C1-C6)알콕시기, 히드록시(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 할로(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기;
- 하나 이상의 히드록실 또는 히드록시메틸로 임의로 치환된 옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란 또는 테트라히드로피란;
- 테트라히드로푸릴메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 1,3-디옥솔란-4-일메틸
을 나타내는 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의, 부분입체이성질체의 혼합물 및 거울상이성질체의 혼합물로서의 화합물로 이루어진다.
상기 언급한 기의 조합물 또한 본 발명의 주제인 화합물의 군이다.
본 발명의 문맥에서:
- 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미하는 것으로 이해한다.
- (C1-C6)알킬기는 하나 이상의 선형, 분지 또는 시클릭 (C1-C6)알킬기로 임의로 치환될 수 있는, 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 포화, 시클릭, 분지 또는 선형, 지방족 기를 의미하는 것으로 이해한다. 예로써, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로프로필메틸 또는 시클로부틸메틸기 등을 언급할 수 있다.
- 할로(C1-C6)알킬기는 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미하는 것으로 이해한다. 예로써, CF3, CH2CF3, CHF2, CCl3 기를 언급할 수 있다.
- 히드록시(C1-C6)알킬기는 하나의 수소 원자가 하나 이상의 히드록실로 치환된 (C1-C6)알킬기를 의미하는 것으로 이해한다.
- (C1-C6)알콕시기는 (C1-C6)알킬기가 상기 정의된 바와 같은 (C1-C6)알킬-O- 기를 의미하는 것으로 이해한다.
- 할로(C1-C6)알콕시는 할로(C1-C6)알킬기가 상기 정의된 바와 같은 할로(C1-C6)알킬-O- 기를 의미하는 것으로 이해한다.
- 헤테로사이클기는 1 내지 3개의 산소 원자를 비롯하여 4 내지 8개의 원자를 포함하는 모노시클릭 기를 의미하는 것으로 이해하며, 상기 시클릭기는 포화 또는 부분 포화된다. 예로써, 옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란 또는 테트라히드로피란기를 언급할 수 있다.
- 헤테로사이클(C1-C6)알킬기는 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로 치환된 알킬기를 의미하는 것으로 이해한다. 예로써, 테트라히드로푸라닐메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 1,3-디옥솔란-4-일메틸을 언급할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기 형태 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 이러한 부가염은 본 발명에 속한다.
이들 염은 제약상 허용되는 산을 사용하여 제조할 수 있으나, 예를 들어 화학식 I의 화합물의 정제 또는 단리에 있어서 다른 산의 염을 사용하는 것 또한 본 발명에 속한다.
화학식 I의 화합물은 또한 수화물 또는 용매화물 형태, 즉 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 조합물 또는 회합물 형태로 존재할 수 있다. 이러한 수화물 또는 용매화물 또한 본 발명에 속한다.
본 발명의 주제인 화학식 I의 화합물 중, 특히 하기 화합물, 그의 광학 이성질체 및 그의 제약상 허용되는 염을 언급할 수 있다 (이용한 명칭은 IUPAC 명칭에 해당함):
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]벤즈아미드
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메탄술포닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸프로프-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-(히드록시메틸)시클로펜트-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로프-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드
(2R,3R,4R,5S,6R)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(2-히드록시에틸)시클로프로필]벤즈아미드
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-메톡시-에틸)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(1-히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[(1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일)메틸]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[1-(2-히드록시에틸)시클로프로프-1-일]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[(1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일)메틸]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[(1-(히드록시메틸)시클로부트-1-일)메틸]벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((S)-1-히드록시프로프-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(2-히드록시에틸)시클로프로프-1-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((1RS,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((1SR,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1RS,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1S*,2R*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1SR,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((S)-1-히드록시프로프-2-일)-5-메톡시벤즈아미드
3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((3SR,4RS)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)벤즈아미드
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1S*,2S*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1R*,2R*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드.
본 발명의 또다른 주제는 CB1 수용체가 관련된 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또다른 주제는 정신의학 장애, 물질 의존 및 금단, 담배 금단, 인지 및 주의력 장애, 및 급성 및 만성 신경퇴행성 질환; 대사 장애, 욕구 장애, 식욕 장애, 비만, 당뇨병 (제I형 및/또는 제II형), 대사 증후군, 이상지질혈증, 수면 무호흡증; 통증, 신경병증성 통증, 항암 약물에 의해 유발되는 신경병증성 통증; 위장 장애, 구토, 궤양, 설사, 방광 및 소변 장애, 내분비 기원의 장애, 심혈관 장애, 저혈압, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 간 질환, 만성 간 경변증, 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 지방간염 및 간 지방증 [이들 질병의 병인 (알코올, 의약, 화학물질, 자가면역성 질환, 비만, 당뇨병, 선천성 대사 질환)이 무엇이든 상관없음]; 면역계의 질환, 류마티스성 관절염, 탈수초, 다발성 경화증, 염증성 질환, 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 정신분열증; 정신분열증과, 당뇨병과, 비만과 또는 대사 증후군과 관련된 인지 장애; 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome), 녹내장, 생식능력 장애; 감염성 및 바이러스성 질환, 예컨대 뇌염, 뇌졸중, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 골다공증 및 수면 무호흡증의 치료 또는 예방, 및 항암 화학요법; 항정신병성 치료와 관련된 장애 (체중 증가, 대사 장애)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 본 발명의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물을 하기 반응식 1에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00002
화합물 1의 메실화로 유도체 2를 수득하는 것은 당업자에게 공지되어 있는 방법 또는 문헌 [T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, fourth edition]에 기재된 방법에 따라 수행할 수 있다. 상기 반응은 염소화된 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 염기 (예컨대, 피리딘) 및 메실레이트 유도체 (예컨대, 메실 클로라이드)의 존재하에 -10 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서 수행될 것이다.
유도체 1은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 적절한 상업적 전구체 (R"은 산의 OH 관능기에 대한 보호기를 나타냄)로부터 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 합성한다.
유도체 4는 메실레이트 2와 아제티딘 3의 반응에 의해 수득하기 쉽다. 상기 단계는 바람직하게는 불활성 분위기하에, 불활성 용매 (예컨대, 4-메틸-2-펜타논) 중에서 무기 염기 (예컨대, 탄산칼륨)의 존재하에 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행된다.
아제티딘 3의 합성은 특허 출원 WO01/064634에 기재되어 있다.
에스테르 4를 가수분해하여 산 5를 수득하는 것은 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라, 보다 구체적으로는 극성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란 및 물)의 혼합물 중에서 염기 (예컨대, 수산화리튬 수화물)의 존재하에 20 ℃ 부근의 온도에서 수행된다.
화학식 I의 화합물은 산 5와 아민 유도체 6 사이의 반응에 의해 형성될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매 (예컨대, 테트라히드로푸란) 또는 염소화된 용매 (예컨대, 디클로로메탄) 중에서 염기, 예컨대 트리알킬아민 (예를 들어, 트리에틸아민), 커플링제, 예컨대 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 또는 지지된 카르보디이미드의 존재 또는 부재하에, 임의의 라세미화를 방지하는 첨가제, 예컨대 1-히드록시벤조트리아졸의 존재 또는 부재하에, 혼합 무수물, 예컨대 이소부틸 클로로포르메이트의 형성을 통해 펩티드 합성을 촉진하는 작용제의 존재 또는 부재하에, -20 ℃ 내지 용매의 비점의 온도에서 수행될 수 있다.
유도체 6은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 적절한 상업적 전구체로부터 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라 합성한다.
R2가 히드록실기 또는 (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 (C1-C6)알킬기를 나타내는 경우, 이들 생성물은 R2가 헤테로사이클(C1-C6)알킬기를 나타내는 생성물로부터 당업자에게 공지되어 있는 방법에 따라, 보다 구체적으로는 불활성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 산, 예컨대 염산 (디에틸 에테르 중 1 N 용액으로서)의 존재하에 20 ℃ 부근의 온도에서 상기 기를 탈보호함으로써 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 통상적으로 공지되어 있는 방법, 예를 들어 결정화, 크로마토그래피 또는 추출에 의해 정제될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 거울상이성질체는, 예를 들어 문헌 [Pirkle W.H. et al., Asymmetric Synthesis, vol. 1, Academic Press (1983)]에 따른 키랄 컬럼 상에서의 크로마토그래피에 의한 라세미체의 분해, 또는 키랄 전구체로부터의 합성 또는 염의 형성에 의해 수득할 수 있다. 부분입체이성질체는 공지되어 있는 통상적인 방법 (결정화, 크로마토그래피 또는 키랄 전구체로부터)에 따라 제조할 수 있다.
본 발명은 또한 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
하기 실시예는 본 발명에 따른 몇몇 화합물의 제조를 기재한다. 이들 실시예는 비제한적이며, 본 발명을 설명하기 위한 역할만을 한다. 실시예에서의 화합물의 번호는 하기 표에 주어진 번호를 지칭하며, 여기서 본 발명에 따른 일부 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성이 설명된다.
실시예 1 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 (화합물 번호 3)
3-[{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메틸술포닐)아미노]벤조산 1.52 g, 디클로로메탄 30 cm3 및 1-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민 0.324 cm3를 20 ℃ 부근의 온도에서 교반하였다. 스캐빈저 수지 (PS-카르보디이미드, 아르고노트 (Argonaut), 1.3 mmol/g 로딩) 4.27 g을 첨가한 후, 반응 매질을 20 ℃ 부근의 온도에서 밤새 교반하였다. 수지를 여과하고, 감압하에 (20 kPa) 회전 증발기 상에서 여과액을 농축 건조시켰다. 생성물 1.17 g을 수득하였고, 상기 생성물을 30 g의 머크 (Merck) 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (입도: 15 내지 40 ㎛; 용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트 50/50). 감압하에 분획을 농축시킨 후, 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 1.01 g을 백색 포말 형태로 수득하였다.
Figure pct00003
실시예 2 (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 (화합물 번호 5)
3-[{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메틸술포닐)아미노]-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 0.941 g을 SFC에서 50 g의 키랄 고정상을 포함하는 컬럼 (키랄셀 (Chiralcel) OJ-H, 5 ㎛)에 주입하였다. 용리액으로서의 초임계 상태의 이산화탄소 및 10 ％ 메탄올로 이루어진 공용매를 사용하여 분 당 90 cm3로 125 bar의 압력 하에 용리를 수행하였다. 좌선성 거울상이성질체가 먼저 용출되었다. 공용매를 농축시킨 후, (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 0.405 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00004
실시예 3 (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 (화합물 번호 4)
실시예 2에서 수행한 분리 중 제2 위치에 우선성 거울상이성질체가 용출되었다. 공용매를 농축시킨 후, (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 0.342 g을 백색 분말 형태로 수득하였다.
Figure pct00005
실시예 4 (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 (화합물 번호 22)
(+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 0.2 g, 테트라히드로푸란 4 cm3 및 에틸 에테르 중 염산의 1 N 용액 2 cm3를 20 ℃ 부근의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 침강에 의해 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (5 kPa) 농축 건조시켰다. (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 0.15 g을 백색 포말 형태로 수득하였다.
Figure pct00006
실시예 5 (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 (화합물 번호 23)
(-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드 0.2 g, 테트라히드로푸란 4 cm3 및 에틸 에테르 중 염산의 1 N 용액 2 cm3를 20 ℃ 부근의 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 침강에 의해 분리한 후, 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 (5 kPa) 농축 건조시켰다. (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로필)벤즈아미드 0.196 g을 백색 포말 형태로 수득하였다.
Figure pct00007
실시예 6 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1) (화합물 번호 7)
디클로로메탄 5 cm3 중 3-[{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노]벤조산 300 mg 및 에탄올아민 40 ㎕의 현탁액을 불활성 분위기하에 20 ℃ 부근의 온도에서 10분 동안 교반하였다. 이어서, 디클로로메탄 3 cm3 중 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 136 mg을 첨가하였다. 수득한 용액을 18시간 동안 교반한 후, 에탄올아민 10 ㎕를 다시 첨가하였다. 추가로 24시간 동안 20 ℃ 부근의 온도에서 교반한 후, 반응 매질을 디클로로메탄 40 cm3 및 포화 염화나트륨 수용액 10 cm3에 녹였다. 침강에 의해 분리한 후, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 소결 유리 필터를 통해 여과한 후, 감압하에 농축 건조시켜, 포말 0.39 g을 수득하였다. 조 반응 생성물을 30 g의 머크 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 크로마토그래피로 정제하였다 (입도: 15 내지 40 ㎛; 용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 98/2 → 95/5). 감압하에 분획을 농축시킨 후, 무색 오일 0.144 g을 수득하였고, 상기 오일을 디에틸 에테르 5 cm3 및 디에틸 에테르 중 염산의 2 M 용액 0.65 cm3에 녹였다. 10분 동안 교반한 후, 진공하에 농축시키고, 수득한 잔류물을 다시 디에틸 에테르 중 염산의 2 M 용액 0.10 cm3에 녹였다. 상기 처리를 적용한 후, 새롭게 수득한 잔류물을 펜탄/디에틸 에테르 (2/3:1/3) 혼합물로부터 분쇄하고, 이어서 오븐에서 진공하에 2시간 동안 40 ℃ 부근의 온도에서 건조시켰다. 이에 따라 수득한 히드로클로라이드 염을 상기와 동일하게 처리하였다: 디클로로메탄 0.7 cm3 및 디에틸 에테르 중 염산의 2 M 용액 0.1 cm3 중에서 10분 동안 교반하고, 진공하에 농축시키고, 펜탄으로부터 2회 분쇄하고, 오븐에서 진공하에 2시간 30분 동안 40 ℃ 부근의 온도에서 건조시켰다. 이에 따라, 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 99 mg을 황색 포말 형태로 수득하였다.
Figure pct00008
실시예 7 (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 8)
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.227 g을 디클로로메탄 10 cm3 중 3-[{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메틸술포닐)아미노]벤조산 0.5 g의 현탁액에 첨가하였다. 디클로로메탄 1 cm3 중 (2R)-2-아미노프로판-1-올 0.082 g의 용액을 반응 매질에 넣고, 이를 감압하에 (5 kPa) 농축 건조시킨 후, 불활성 분위기하에 20 ℃ 부근의 온도에서 96시간 동안 교반하였다. 생성물 0.75 g을 수득하였고, 상기 생성물을 30 g의 머크 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (입도: 15 내지 40 ㎛; 용리 구배: 디클로로메탄/메탄올 98/2 → 95/5). 감압하에 분획을 농축시킨 후, (-)-3-[{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노]-N-[2-히드록시-1-메틸에틸]벤즈아미드 0.205 g을 백색 포말 형태로 수득하였다.
Figure pct00009
실시예 8 (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 9)
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 1.82 g을 디클로로메탄 60 cm3 중 3-[{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메틸술포닐)아미노]-벤조산 4 g의 현탁액에 첨가하였다. 디클로로메탄 3 cm3 중 (2S)-2-아미노프로판-1-올 0.68 cm3의 용액을 반응 매질에 적가하고, 이를 불활성 분위기하에 20 ℃ 부근의 온도에서 9시간 동안 교반하였다. 이어서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 0.455 g 및 (2S)-2-아미노프로판-1-올 0.184 cm3를 다시 첨가하였다. 밤새 교반을 계속한 후, 반응 매질을 감압하에 농축 건조시켰다. 백색 포말 7 g을 수득하였고, 상기 생성물을 400 g의 머크 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (입도: 15 내지 40 ㎛; 용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2). 감압하에 분획을 농축시킨 후, (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드 2.5 g을 백색 포말 형태로 수득하였다. 상기 배치 (batch)를 동일한 절차에 따라 합성한 다른 2개의 배치 (각각 1.47 g 및 0.95 g의 중량을 가짐)와 합하였다. 최종적으로 수득한 생성물 4.92 g을 물/무수 에탄올 혼합물로부터 재결정화시키고, 여과하고 건조시킨 후, (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드 4.07 g을 백색 고체 형태로 수득하였다. 상기한 바와 같이 합성하고 재결정화시킨 동일한 생성물 2.5 g을 상기 배치에 첨가하였다. 이들 두 배치를 합하여, 백색 고체 6.57 g을 수득할 수 있었고, 이를 펜탄으로부터 재결정화시켰다. 건조시킨 후, (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드 6.45 g을 백색 고체 형태로 최종적으로 수득하였다.
Figure pct00010
실시예 9 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 17)
1-히드록시벤조트리아졸 67 mg, 트리에틸아민 0.417 cm3, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 227 mg 및 테트라히드로푸란 15 cm3를 테트라히드로푸란 10 cm3 중 3-[{1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노]벤조산 500 mg 및 2-아미노-1,3-프로판디올 135 mg의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 부근의 온도에서 21시간 동안 교반하였다. 감압하에 반응 매질을 농축 건조시킨 후, 수득한 포말을 디클로로메탄 100 cm3 및 물 30 cm3에 녹였다. 침강에 의해 분리한 후, 수성상을 디클로로메탄 30 cm3로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염화나트륨 수용액 35 cm3로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 후, 감압하에 농축 건조시켰다. 이에 따라 베이지색 포말 0.69 g을 수득하였고, 상기 생성물을 30 g의 머크 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 94/6). 감압하에 분획을 농축시킨 후, 수득한 생성물을 무수 에탄올/물 혼합물로부터 재결정화시키고, 여과하고 건조시킨 후, 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸에틸)벤즈아미드 292 mg을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00011
실시예 10 (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 25)
이소부틸 클로로포르메이트 0.137 cm3를 테트라히드로푸란 10 cm3 중 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로벤조산 0.5 g 및 트리에틸아민 0.173 cm3의 -5 ℃ 내지 -10 ℃의 온도로 냉각시킨 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 1 cm3 중 (S)-2-아미노-1-프로판올 0.112 cm3의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 20 ℃ 부근의 온도에서 밤새 교반한 후, 소결 유리 필터를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 진공하에 농축 건조시켜, 백색 포말 0.7 g을 수득하였고, 이를 30 g의 머크 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (입도: 15 내지 40 ㎛; 용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2). 감압하에 분획을 농축시킨 후, 생성물을 수득하였고, 이를 무수 에탄올/물 혼합물로부터 재결정화시켰다. 여과하고, 40 ℃ 부근의 온도에서 진공하에 건조시킨 후, (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(2-히드록시-1-메틸에틸)벤즈아미드 0.240 g을 백색 고체 형태로 수득하였다.
Figure pct00012
실시예 11 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 26)
1-히드록시벤조트리아졸 52 mg, 트리에틸아민 0.322 cm3, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 175 mg 및 테트라히드로푸란 10 cm3를 테트라히드로푸란 10 cm3 중 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로벤조산 400 mg 및 2-아미노-1,3-프로판디올 104 mg의 현탁액에 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 ℃ 부근의 온도에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 매질을 여과한 후, 후속으로 감압하에 농축 건조시켜, 황색 오일 0.80 g을 수득하였고, 이를 70 g의 머크 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (용리액: 디클로로메탄/메탄올 98/2). 감압하에 분획을 농축시킨 후, 수득한 생성물을 디에틸 에테르에 이어서 디클로로메탄에 녹였다. 감압하에 농축 건조시킨 후, 포말을 수득하였고, 상기 포말을 무수 에탄올/물 혼합물로부터 재결정화시켜, 여과하고 건조시킨 후, 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸)벤즈아미드 255 mg을 백색 포말 형태로 수득하였다.
Figure pct00013
실시예 12 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸에틸)벤즈아미드 (화합물 번호 27)
이소부틸 클로로포르메이트 0.143 cm3를 테트라히드로푸란 5 cm3 중 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로벤조산 0.5 g 및 트리에틸아민 0.226 cm3의 -10 ℃ 내지 -20 ℃의 온도로 냉각시킨 교반 용액에 첨가하였다. 반응 매질을 0 ℃ 부근의 온도에서 1시간 동안 교반한 후, -10 ℃ 내지 -20 ℃의 온도에서 테트라히드로푸란 2 cm3 중 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판디올 0.15 g의 용액을 적가하였다. 반응 매질을 20 ℃ 부근의 온도에서 20시간 동안 교반한 후, 소결 유리 필터를 통해 여과하고, 디클로로메탄으로 세정하였다. 여과액을 진공하에 농축 건조시켜, 백색 포말 0.73 g을 수득하였고, 이를 70 g의 머크 실리카를 포함하는 카트리지 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다 (입도: 15 내지 40 ㎛; 용리액: 에틸 아세테이트/메탄올 98/2). 감압하에 분획을 농축시킨 후, 후속으로 40 ℃ 부근의 온도에서 진공하에 건조시켜, 3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(2-히드록시-1-히드록시메틸-1-메틸에틸)벤즈아미드 0.404 g을 백색 포말 형태로 수득하였다.
Figure pct00014
본 발명에 따른 화합물의 일부 실시예에 대한 화학적 구조 (I) 및 물리적 특성 (표 1A)을 하기 표 1에 예시하였다. 이 표에서:
표 1의 "염" 열에서의 B는 염기 형태로 수득한 생성물을 나타낸다.
- R은 메틸기를 나타내고;
- R3 및 R4는 각각 파라 위치에서 염소 원자로 치환된 페닐기를 나타낸다.
<화학식 I>
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
<표 1A>
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
본 발명에 따른 화합물은, 인간 CB1-형 칸나비노이드 수용체와 관련된 활성의 측정을 가능하게 하는 약리학적 분석의 대상이었다. 화학식 I의 화합물의 효과를 CB1 칸나비노이드 수용체 활성을 측정하는 기능 시험 (세포내 시클릭 AMP 시험)으로 측정하였다. 인간 CB1 수용체를 자연적으로 발현하는 U373MG 세포 내에서 세포내 시클릭 AMP를 검출하기 위한 시험은 참고문헌 [Bouaboula et al., 1995, J. Biol. Chem. 270: 13973-13980]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 시스바이오 (CisBio)로부터의 HTRF cAMP 다이나믹 키트 (Dynamic Kit)를 이용하여 세포내 시클릭 AMP를 정량하였다. 상기 시험에서, IC50 값은 0.001 μM 내지 2 μM이었다.
예를 들어, 화합물 번호 5, 7, 9, 18, 21, 26, 30, 36 및 47은 각각 0.022; 0.061; 0.015; 0.006; 0.038; 0.02; 0.066; 0.016 및 0.072 μM의 IC50 값을 나타냈다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성 측정으로 구성되는 다른 분석을 수행하였다. 그의 길항제 활성을 문헌 [Pertwee R.G. in Marijuana 84, Harvey D.J. eds., Oxford IRL Press, 263-277 (1985)]에 기재된 방법에 따라 마우스에서 CB 칸나비노이드 수용체 효능제 (라세미체 CP55,940 ((1RS,3RS,4RS)-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산-1-올), 1.25 mg/kg의 투여량)로 유도된 저체온증 모델에 의해 나타냈다. 0분의 시간에, 수컷 CD1 마우스의 직장 온도를 측정한 후, 시험 생성물을 주사하였다. 30분에, 마우스의 직장 온도를 추가로 측정하고, 라세미체 CP55,940 효능제 ((1RS,3RS,4RS)-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산-1-올) (10 ％ 크레모포어 중 1.25 mg/kg 복강내)을 투여하였다. 90분에, 직장 온도를 다시 측정하였다. 결과를, CP55,940을 주입한 대조군 배치 (최소 온도) 및 CP55,940으로 처리하지 않은 캐리어 배치 (최대 온도)에 대하여 ％로 나타내었다.
예를 들어, 화합물 번호 9 및 25는 3 mg/kg (경구)에서 각각 30 ％ 및 18 ％의 억제율을 나타냈다.
또한, 그의 길항제 활성을 문헌 [Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 310, 905-914]에 기재된 방법에 따라 마우스에서 라세미체 CP55,940 ((1RS,3RS,4RS-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산-1-올)로 유도된 위장 통과 억제 모델에 의해 나타냈다. 요컨대, 수컷 CD1 마우스에 라세미체 CP55,940 효능제 ((1RS,3RS,4RS-3-[2-히드록시-4-(1,1-디메틸헵틸)페닐]-4-(3-히드록시프로필)시클로헥산-1-올) (10 ％ 크레모포어 중 0.15 mg/kg 복강내)을 투여하기 30분 또는 2시간 전에 시험 생성물을 경구로 복용시켰다. 추가로 30분 후, 동물에 목탄 볼루스를 경구로 복용시켰다. 30분 후, 동물을 안락사 (CO2/O2)시키고, 소장을 해부하였다. 소장 내 목탄 볼루스의 진행을 소장 총 길이의 백분율로 표현하였다.
예를 들어, 화합물 번호 9, 27, 36 및 41은 각각 1 mg/kg (경구)에서 82, 58, 85 및 91 ％의 억제율을 나타냈다.
결과적으로, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 시험관내 및 생체내 CB1-형 칸나비노이드 수용체 길항제이다. 일부 화합물은 저체온증 시험 및 통과 시험 모두에 대해 생체내 활성이었고, 일부 화합물은 저체온증 시험 및 통과 시험에서 각각 분리된 활성을 나타냈다.
따라서, 본 발명에 따른 화합물을 CB1 칸나비노이드 수용체와 관련된 질환의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
예를 들어, 비제한적으로 화학식 I의 화합물은, 특히 불안증, 우울증, 기분 장애, 불면증, 망상 장애, 강박 장애, 일반적인 정신병, 정신분열증, 또는 운동과잉성 아동 (MBD)의 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD)를 비롯한 정신의학 장애의 치료, 및 항정신성 물질의 사용과 관련된 장애 (특히, 알코올 의존 및 니코틴 의존, 및 금단 장애를 비롯한 물질 남용 및/또는 물질 의존의 경우)의 치료에서의 향정신성 의약으로서 유용하다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 편두통, 스트레스, 정신신체 기원의 병, 공황 발작, 간질, 운동 장애, 특히 운동이상증 또는 파킨슨병, 진전증 및 근긴장이상증의 치료에서 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 피부암 및 피부 보호를 위한 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 또한 기억 장애, 인지 장애의 치료, 특히 노인성 치매, 알츠하이머병, 정신분열증 및 신경퇴행성 질환과 관련된 인지 장애의 치료, 및 주의력 또는 각성 장애의 치료에서 의약으로서 사용될 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 허혈, 뇌 외상의 치료, 및 헌팅턴 (Huntington) 무도병 및 뚜렛 (Tourette) 증후군을 비롯한 신경퇴행성 질환의 치료에서의 신경보호제로서 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 통증: 신경병증성 통증, 급성 말초 통증, 만성 통증 및 염증 기원의 통증의 치료에서 의약으로서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 (당, 탄수화물, 약물, 알코올 또는 임의의 식욕을 돋우는 물질에 대한) 욕구 장애, 식욕 장애 및/또는 섭식 행동 장애의 치료, 특히 폭식증의 치료, 뿐만 아니라 제II형 당뇨병 또는 인슐린-비의존성 당뇨병의 치료, 및 이상지질혈증 또는 대사 증후군의 치료에서 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비만 및 비만과 관련된 위험, 특히 심혈관 위험의 치료에 유용하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 질병의 병인 [특히, 바이러스, 알코올, 의약, 화학물질, 자가면역성 질환, 비만, 당뇨병 또는 선천성 대사 질환 (혈색소증, 알파-1 항트립신 결핍증, 윌슨 (Wilson) 질환 등)]이 무엇이든 상관없이, 위장 장애, 설사, 궤양, 구토, 방광 및 소변 장애, 내분비 기원의 장애, 심혈관 장애, 저혈압, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 경변증, 간 섬유증, 지방간염 및 간 지방증; 만성 간 경변증, 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 레이노 증후군, 녹내장, 생식능력 장애, 염증성 현상, 염증성 질환, 면역계 질환, 특히 자가면역성 및 신경염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염, 반응성 관절염, 탈수초화를 야기하는 질환, 다발성 경화증, 감염성 및 바이러스성 질환, 예컨대 뇌염, 또는 뇌졸중의 치료에서 의약으로서, 및 항암 화학요법을 위한 의약으로서, 길랑-바레 증후군의 치료, 및 골다공증 및 수면 무호흡증의 치료에서 의약으로서 사용할 수 있다.
본 발명의 한 측면에 따라, 본 발명은 상기 나타낸 장애 및 질환의 치료에서의 화학식 I의 화합물, 그의 제약상 허용되는 염, 및 그의 용매화물 또는 수화물의 용도에 관한?彭痼甄?.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 본 발명은 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 유효량의 1종 이상의 본 발명에 따른 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 및 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 당업자에게 공지되어 있는 통상적인 부형제로부터 제약 형태 및 목적하는 투여 방법에 따라 선택된다.
상기 언급한 장애 또는 질환의 치료용의 경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소, 국부, 기관내, 비강내, 경피 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에서, 상기 화학식 I의 활성 성분 또는 그의 염을 통상적인 제약 부형제와의 혼합물로서 단위 투여 형태로 투여할 수 있다.
적절한 단위 투여 형태에는 경구 형태, 예컨대 정제, 연질 또는 경질 겔라틴 캡슐, 분말, 과립, 및 경구 용액 또는 현탁액, 설하, 협측, 기관내, 안구내 또는 비강내 투여 형태, 흡입에 의한 투여를 위한 형태, 국소, 경피, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여 형태, 직장 투여 형태 및 이식물이 포함된다. 국소 적용을 위하여, 본 발명에 따른 화합물을 크림, 겔, 연고 또는 로션에 사용할 수 있다.
예로써, 정제 형태의 본 발명에 따른 화합물의 단위 투여 형태는 하기 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
나트륨 크로스카르멜로스 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
보다 높거나 낮은 투여량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있는데, 이러한 투여량은 본 발명의 범위를 벗어나지 않는다. 통상적인 실시에 따라, 각각의 환자에게 적절한 투여량은 투여 방법 및 상기 환자의 체중 및 반응에 따라서 의사에 의해 결정된다.
본 발명은 또 다른 측면에 따라, 또한 환자에게 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 중 하나를 투여하는 것을 포함하는, 상기 나타낸 병리의 치료 방법에 관한 것이다.

Claims (15)

  1. 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00030

    상기 식에서,
    R은 (C1-C6)알킬기 또는 할로(C1-C6)알킬기를 나타내고;
    R1은 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내고;
    R2는
    - 히드록실기, (C1-C6)알콕시기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 할로(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기;
    - 하나 이상의 히드록실, (C1-C6)알콕시기 또는 히드록시(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 헤테로사이클기;
    - 하나 이상의 히드록실로 임의로 치환된 헤테로사이클(C1-C6)알킬기
    를 나타내고;
    R3 및 R4는 각각 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알킬기, 할로(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알콕시기 또는 시아노로부터 선택된 하나 이상의 원자 또는 기로 임의로 치환된 페닐기를 나타내고;
    Y는 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알킬기, 할로(C1-C6)알킬기, (C1-C6)알콕시기, 할로(C1-C6)알콕시기, (C1-C6)알킬S(O)p 기 또는 시아노를 나타내고;
    p는 0 내지 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R이 메틸을 나타내고,
    R3 및 R4가 각각 파라 위치에서 염소 원자로 치환된 페닐기를 나타내고,
    Y가 수소 원자, 할로겐, (C1-C6)알콕시기 또는 할로(C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R1이 수소 원자를 나타내고,
    R2가
    - 히드록실기, (C1-C6)알콕시기, 히드록시(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 할로(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기;
    - 하나 이상의 히드록실 또는 히드록시메틸로 임의로 치환된 옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란 또는 테트라히드로피란을 나타내는 헤테로사이클기;
    - 테트라히드로푸릴메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 1,3-디옥솔란-4-일메틸을 나타내는 헤테로사이클(C1-C6)알킬기
    를 나타내는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R이 메틸을 나타내고;
    R3 및 R4가 각각 파라 위치에서 염소 원자로 치환된 페닐기를 나타내고;
    Y가 수소 원자, 불소, OMe 기 또는 CF3 기를 나타내고;
    R1이 수소 원자를 나타내고;
    R2가
    - 히드록실기, (C1-C6)알콕시기, 히드록시(C1-C6)알킬기로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되고, 할로(C1-C6)알킬기로 임의로 치환된 (C1-C6)알킬기;
    - 하나 이상의 히드록실 또는 히드록시메틸로 임의로 치환된 옥세탄, 테트라히드로푸란, 디옥솔란 또는 테트라히드로피란;
    - 테트라히드로푸릴메틸, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 또는 1,3-디옥솔란-4-일메틸
    을 나타내는 것을 특징으로 하는 염기 형태 또는 산과의 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00031
  4. 제1항에 있어서,
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]벤즈아미드
    (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(테트라히드로푸란-2-일)메틸]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드
    (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}메탄술포닐아미노)-N-(2-히드록시에틸)벤즈아미드 히드로클로라이드 (1:1)
    (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
    (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-2-메틸프로프-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-(히드록시메틸)시클로펜트-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((S)-1-히드록시메틸-2-메틸프로프-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[2-히드록시-1,1-비스(히드록시메틸)에틸]벤즈아미드
    (2R,3R,4R,5S,6R)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[2,4,5-트리히드록시-6-(히드록시메틸)테트라히드로피란-3-일]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(2-히드록시에틸)시클로프로필]벤즈아미드
    (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2,3-디히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-메톡시-에틸)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(1-히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[(1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일)메틸]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로프-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[1-(2-히드록시에틸)시클로프로프-1-일]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[(1-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일)메틸]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-[(1-(히드록시메틸)시클로부트-1-일)메틸]벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(2-히드록시에틸)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((S)-1-히드록시프로프-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-(1,3-디히드록시프로프-2-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1,3-디히드록시-2-메틸프로프-2-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-[1-(2-히드록시에틸)시클로프로프-1-일]-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((1RS,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((1SR,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)-5-(트리플루오로메틸)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1RS,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
    (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1R*,2S*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1S*,2R*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1SR,2SR)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-N-((S)-1-히드록시프로프-2-일)-5-메톡시벤즈아미드
    3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((3SR,4RS)-4-히드록시테트라히드로푸란-3-일)벤즈아미드
    (-)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1S*,2S*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
    (+)-3-({1-[비스(4-클로로페닐)메틸]아제티딘-3-일}(메탄술포닐)아미노)-5-플루오로-N-((1R*,2R*)-2-히드록시시클로펜트-1-일)벤즈아미드
    로부터 선택된 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 의약.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  7. 정신의학 장애, 물질 의존 및 금단, 담배 금단, 인지 및 주의력 장애, 및 급성 및 만성 신경퇴행성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 대사 장애, 욕구 장애, 식욕 장애, 비만, 당뇨병, 대사 증후군, 이상지질혈증 또는 수면 무호흡증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  9. 통증, 신경병증성 통증 또는 항암 약물에 의해 유발되는 신경병증성 통증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  10. 질병의 병인 (알코올, 의약, 화학물질, 자가면역성 질환, 비만, 당뇨병 또는 선천성 대사 질환)이 무엇이든 상관없이, 위장 장애, 구토, 궤양, 설사, 방광 및 소변 장애, 내분비 기원의 장애, 심혈관 장애, 저혈압, 출혈성 쇼크, 패혈성 쇼크, 간 질환, 만성 간 경변증, 섬유증, 비-알코올성 지방간염 (NASH), 지방간염 및 간 지방증의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  11. 면역계, 류마티스성 관절염, 탈수초, 다발성 경화증 또는 염증성 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  12. 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease), 정신분열증, 또는 정신분열증과, 당뇨병과, 비만과 또는 대사 증후군과 관련된 인지 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  13. 천식, 만성 폐쇄성 폐 질환, 레이노 증후군 (Raynaud's syndrome), 녹내장 또는 생식능력 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  14. 감염성 및 바이러스성 질환, 예컨대 뇌염, 뇌졸중, 길랑-바레 증후군 (Guillain-Barre syndrome), 골다공증 및 수면 무호흡증의 치료 또는 예방, 및 항암 화학요법을 위한 의약의 제조에서의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 용도.
  15. 하기 산 유도체 5 및 하기 아민 유도체 6을, 불활성 용매 중에서 커플링제 및 임의로 라세미화를 방지하는 첨가제의 존재하에 반응시키고, 생성물을 임의로 탈보호한 후, 생성물을 단리하고, 임의로 산과의 부가염으로 전환하여, R, R1, R2, R3, R4 및 Y가 제1항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure pct00032
KR1020107019131A 2008-02-29 2009-02-27 아제티딘-유도 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 치료학적 용도 KR20100122489A (ko)

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