CN112739680A - Dp拮抗剂 - Google Patents

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浅田正树
花田圭介
樋口悟法
长绳厚志
武田康宏
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Abstract

本发明的课题在于提供DP受体拮抗剂。由通式(I)(式中，全部符号如说明书中所示)表示的化合物及其药学上可接受的盐具有DP受体拮抗活性，而且安全性也高，因此作为用于DP受体介导的疾病的医药品的有效成分是有用的。另外，通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐还具有良好的向中枢的转移性，因此，作为DP受体介导的疾病中特别是存在于中枢的DP受体相关的疾病、即睡眠觉醒障碍的预防剂和/或治疗剂是有用的。

Description

DP拮抗剂
技术领域
本专利申请基于日本专利申请第2018-175758号要求优先权，通过参照将其全部内容引入本说明书中。
本发明涉及具有DP受体拮抗活性的化合物或其药学上可接受的盐、以及含有它们作为有效成分的医药品。具体而言，涉及通式(I)(式中的全部符号与后述含义相同)所示的化合物或其药学上可接受的盐(以下称为本发明化合物)、以及含有它们作为有效成分的医药品。
[化学式1]
Figure BDA0002984129660000011
背景技术
前列腺素D2(简称为PGD2)作为花生四烯酸级联反应的代谢产物而为人熟知，已知与过敏性疾病、睡眠、激素分泌、疼痛、血小板凝集、糖原代谢、眼压调整等相关(非专利文献1～11)。已知，PGD2的受体存在DP受体及CRTH2受体，其中，已知脑内、特别是前脑基底部吻侧腹侧部的蛛网膜下腔中存在的DP受体与PGD2的诱导睡眠作用相关(非专利文献12)。即，为了抑制PGD2的诱导睡眠作用，制成睡眠觉醒障碍治疗药，需要不仅具有DP拮抗活性、而且具有向中枢的转移性的药剂。
另一方面，专利文献1中记载了以下的通式(A)所示的化合物与DP受体特异性结合并拮抗。
[化学式2]
Figure BDA0002984129660000021
(式中，R1A表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基等，EA表示-C(＝O)-等，R2A表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，R3A表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，WA表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，R4A表示(1)氢原子、(2)C1～6烷基等，R5A表示C1～6烷基等，(1)GA表示(1)包含0～2个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的C1～6亚烷基等，JA表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，mA表示0或1～4的整数，nA表示0或1～4的整数，iA表示0或1～11的整数。)
另外，专利文献2中记载了以下的通式(B)所示的化合物是与DP受体特异性结合并拮抗的化合物。
[化学式3]
Figure BDA0002984129660000022
(式中，R1B表示(1)氢原子、(2)C1～4烷基等，EB表示-CO-基等，R2B表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，R3B表示(1)卤原子、(2)C1～6烷基等，R4B表示(1)氢原子、(2)C1～6烷基等，R5B表示C1～6烷基等，WB表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，GB表示(1)包含0～2个选自氮原子、氧原子及硫原子的杂原子的C1～6亚烷基等，JB表示单环或双环的C5～12碳环、或者单环或双环的5～12员杂环，mB表示0或1～4的整数，nB表示0或1～4的整数，iB表示0或1～11的整数，R12B及R13B分别独立地表示(1)任选被氧化的C1～4烷基、(2)氢原子等。)
但是，这些现有技术文献对于向中枢的转移性并没有给出任何记载及教导。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2003/078409号小册子
专利文献2：国际公开第2005/028455号小册子
非专利文献
非专利文献1：新英格兰医学期刊(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINENE)、Vol.303，1400-1404，1980
非专利文献2：美国呼吸系统疾病评论(American Review of RespiratoryDisease)、Vol.128，597-602，1983
非专利文献3：变态反应与临床免疫学杂志(The Journal of Allergy andClinical Immunology)、Vol.88，33-42，1991
非专利文献4：耳鼻咽喉头颈外科档案(Archives of Otolaryngology-Head andNeck Surgery)、Vol.113，179-83，1987
非专利文献5：变态反应与临床免疫学杂志(The Journal of Allergy andClinical Immunology)、Vol.82，869-77，1988
非专利文献6：免疫学杂志(The Journal of Immunology)、Vol.146，671-676，1991
非专利文献7：变态反应与临床免疫学杂志(The Journal of Allergy andClinical Immunology)、Vol.83，905-912，1989
非专利文献8：新英格兰医学期刊(The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINENE)、Vol.315，800-804，1986
非专利文献9：美国呼吸系统疾病评论(American Review of RespiratoryDisease)、Vol.142，126-132，1990
非专利文献10：变态反应与临床免疫学杂志(The Journal of Allergy andClinical Immunology)、Vol.87，540-548，1991
非专利文献11：变态反应与临床免疫学杂志(The Journal of Allergy andClinical Immunology)、Vol.78，458-461，1986
非专利文献12：美国科学院学报(Proceedings of the National Academy ofSciences of the United States of America)、Vol.98，11674-11679，2001
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于发现同时具有对DP受体的强力拮抗活性及良好的中枢转移性的化合物，提供有用的化合物作为DP受体活化所引起的疾病的预防剂和/或治疗剂、特别是睡眠觉醒障碍的治疗剂。
解决课题的方法
本发明人等进行了深入研究，结果发现，由后述的通式(I)表示的化合物可解决上述课题，并进一步进行研究，从而完成了本发明。
即，本发明的一个方式涉及以下方面。
〔1〕由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐，
[化学式4]
Figure BDA0002984129660000041
式中，
R1表示氢原子、C1-4烷基、或苄基，
R2、R3及R4分别独立地表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，
在分别存在多个R2或R4的情况下，任选分别相同或不同，
J表示键合位置、-O-、或-S-，
L表示键合位置、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，
R5表示氢原子、C3-10碳环、或3-10元杂环，
R5中的C3-10碳环及3-10元杂环任选被1-6个R7取代，
其中，在L为键合位置的情况下，R5不为氢原子，
R7表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，
在存在多个R7的情况下，任选分别相同或不同，
Q表示氧原子、或硫原子，
其中，在Q为氧原子的情况下，(1)L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基、且R5为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环，或者(2)L为键合位置、且R5为C3-10碳环或3-10元杂环，
R6表示氢原子或C1-4烷基，
R11表示氢原子、卤原子、或任选被卤原子取代的C1-4烷基，
R12表示氢原子、卤原子、或任选被卤原子取代的C1-4烷基，
R11及R12任选和与它们键合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环，
n表示0-4的整数，
m表示0-3的整数。
〔2〕根据上述〔1〕所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Q为硫原子。
〔3〕根据上述〔1〕或〔2〕所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，其由通式(I-1)表示，
[化学式5]
Figure BDA0002984129660000051
式中，R51表示C3-10碳环、或3-10元杂环，J1表示键合位置、或-O-，其它符号表示与上述〔1〕所述的符号相同的含义。
〔4〕根据上述〔3〕所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R51为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环。
〔5〕根据上述〔3〕所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R51为3-8元饱和单环杂环。
〔6〕根据上述〔1〕所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Q为氧原子，R5为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环。
〔7〕根据上述〔1〕所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物为：
(1)(4-氯-3-{4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(2){4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(3){4-氯-3-[4-(2-苯基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(4){4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(5)(4-氯-3-{2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(6){4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(7){4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(8)(3-{4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基}-4-氟苯基)乙酸、
(9){4-氯-3-[4-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(10)(4-氯-3-{4-[(1E)-3-环己基丙-1-烯-1-基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(11)(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(12)[4-氯-3-({4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基}氨基)苯基]乙酸、
(13)(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(14)(4-氯-3-{[4-(2-苯基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(15)(4-氯-3-{[4-(2-环丙基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(16)[4-氯-3-({2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯-1-硫代甲酰基}氨基)苯基]乙酸、
(17){4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}乙酸、
(18){4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}乙酸、
(19)2-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]-4-氟苯基}丙酸、
(20)1-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]-4-氟苯基}环丙烷甲酸、
(21)2-{4-氯-3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸、
(22)2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸、
(23)2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸、
(24)2-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酸、或者
(25)2-(4-氯-3-{[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}苯基)硫代甲酰基]氨基}苯基)丙酸。
〔8〕一种药物组合物，其含有通式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
〔9〕根据上述〔8〕所述的药物组合物，其为DP受体拮抗剂。
〔10〕根据上述〔9〕所述的药物组合物，其为DP受体介导的疾病的预防剂和/或治疗剂。
〔11〕根据上述〔10〕所述的药物组合物，其中，DP受体介导的疾病为过敏性疾病、系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞活化障碍、过敏性休克、呼吸道收缩、荨麻疹、湿疹、痤疮、过敏性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎、嗜酸粒细胞增多症、接触性皮炎、伴有瘙痒的疾病、瘙痒行为引起的继发性疾病、伴有潮红的疾病、炎症、慢性阻塞性肺病、缺血再灌注损伤、脑血管疾病、自身免疫性疾病、脑外伤、肝损伤、移植物排斥、类风湿性关节炎、胸膜炎、骨关节炎、克罗恩病、溃疡性大肠炎、肠易激综合征、间质性膀胱炎、肌营养不良、多发性肌炎、癌、白血病、病毒感染、多发性硬化症、睡眠觉醒障碍、或血小板凝集。
〔12〕根据上述〔11〕所述的药物组合物，其中，DP受体介导的疾病为睡眠觉醒障碍。
〔13〕根据上述〔12〕所述的药物组合物，其中，睡眠觉醒障碍是以嗜睡症、失眠症、睡眠呼吸暂停综合征的残余困倦、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、伴随神经变性疾病的嗜睡症状、伴随精神障碍的嗜睡症状、日间的病态困倦为基础症状的疾病。
〔14〕一种DP受体介导的疾病的预防和/或治疗方法，该方法包括：
对哺乳动物给药有效量的上述〔1〕所述的由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐。
〔15〕根据上述〔1〕所述的由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于DP受体介导的疾病的预防和/或治疗。
〔16〕上述〔1〕所述的由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐在制造DP受体介导的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
〔17〕一种DP受体介导的疾病的预防剂和/或治疗剂，其含有上述〔1〕所述的由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐。
发明的效果
本发明化合物同时具有对DP受体的强力的拮抗活性及良好的中枢转移性，作为DP受体活化所引起的疾病的预防剂和/或治疗剂、特别是睡眠觉醒障碍的治疗剂是有用的。而且本发明化合物选择性地拮抗DP受体，因此安全性也优异。
具体实施方式
以下，对本发明详细地进行说明。
在本说明书中，C1-4烷基是指甲基、乙基、丙基、丁基、以及它们的异构体。
在本说明书中，C1-4烷氧基是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、以及它们的异构体。
在本说明书中，C1-6亚烷基是指例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、以及它们的异构体。
在本说明书中，C2-6亚烯基是指具有例如1～2个双键的C2-6亚烯基，具体为亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基、亚丁二烯基、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基、以及它们的异构体。
在本说明书中，C2-6亚炔基是指具有1～2个三键的C2-6亚炔基，具体为亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚丁二炔基、亚戊炔基、亚戊二炔基、亚己炔基、亚己二炔基、以及它们的异构体。
在本说明书中，卤原子是指氟、氯、溴及碘原子。
在本说明书中，C3-10碳环是指单环或双环式的C3-10碳环，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯、环辛二烯、环壬烷、环壬烯、环壬二烯、环十二烷、环癸烯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯、薁、全氢薁、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢萘、四氢萘、以及全氢萘环等。
在本说明书中，3-10元杂环是指包含1～5个选自氧原子、氮原子及硫原子的杂原子的3-10元的单环或双环式杂环，例如，氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、呋喃、噻吩、
Figure BDA0002984129660000091
唑、异
Figure BDA0002984129660000097
唑、噻唑、异噻唑、呋咱、
Figure BDA0002984129660000098
二唑、噻二唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢
Figure BDA00029841296600000951
唑、四氢
Figure BDA0002984129660000099
唑(
Figure BDA00029841296600000910
唑烷)、二氢异
Figure BDA00029841296600000911
唑、四氢异
Figure BDA00029841296600000912
唑(异
Figure BDA00029841296600000913
唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢
Figure BDA00029841296600000914
二唑、四氢
Figure BDA00029841296600000915
二唑(
Figure BDA00029841296600000916
二唑烷)、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氧戊环、二硫戊环、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、噻喃、
Figure BDA00029841296600000917
嗪、
Figure BDA00029841296600000918
二嗪、噻嗪、噻二嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢
Figure BDA00029841296600000919
嗪、四氢
Figure BDA00029841296600000920
嗪、二氢
Figure BDA00029841296600000921
二嗪、四氢
Figure BDA00029841296600000922
二嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷(oxathiane)、二
Figure BDA00029841296600000923
烷、二噻烷、氮杂双环[2.2.1]庚烷、氧杂双环[2.2.1]庚烷、氮杂双环[3.1.1]庚烷、氮杂双环[2.2.2]辛烷、二氮杂双环[2.2.2]辛烷、氮杂
Figure BDA0002984129660000092
二氮杂
Figure BDA0002984129660000093
氧杂
Figure BDA0002984129660000094
硫杂
Figure BDA0002984129660000095
氧氮杂
Figure BDA0002984129660000096
(oxazepine)、氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000924
(oxadiazepine)、硫氮杂
Figure BDA00029841296600000925
硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000926
二氢氮杂
Figure BDA00029841296600000927
四氢氮杂
Figure BDA00029841296600000928
全氢氮杂
Figure BDA00029841296600000929
二氢二氮杂
Figure BDA00029841296600000930
四氢二氮杂
Figure BDA00029841296600000931
全氢二氮杂
Figure BDA00029841296600000932
二氢氧杂
Figure BDA00029841296600000933
四氢氧杂
Figure BDA00029841296600000934
全氢氧杂
Figure BDA00029841296600000935
二氢硫杂
Figure BDA00029841296600000936
四氢硫杂
Figure BDA00029841296600000937
全氢硫杂
Figure BDA00029841296600000938
二氢氧氮杂
Figure BDA00029841296600000939
四氢氧氮杂
Figure BDA00029841296600000940
全氢氧氮杂
Figure BDA00029841296600000941
二氢氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000942
四氢氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000943
全氢氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000944
二氢硫氮杂
Figure BDA00029841296600000945
四氢硫氮杂
Figure BDA00029841296600000946
全氢硫氮杂
Figure BDA00029841296600000947
二氢硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000948
四氢硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000949
全氢硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600000950
氮杂双环[3.2.1]辛烷、氧杂双环[3.2.1]辛烷、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、吲唑、嘌呤、苯并
Figure BDA0002984129660000101
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢苯并
Figure BDA0002984129660000102
唑、全氢苯并
Figure BDA0002984129660000103
唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氧杂茚烷(dioxaindan)、苯并二硫戊环、氮杂螺[4.4]壬烷、氧杂螺[4.4]壬烷、二氧杂螺[4.4]壬烷、二硫杂萘、喹啉、异喹啉、喹嗪、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、色烯、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并
Figure BDA0002984129660000104
嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、苯并二
Figure BDA0002984129660000105
烷、色满、苯并二噻烷、氮杂螺[4.5]癸烷、硫杂螺[4.5]癸烷、二硫杂螺[4.5]癸烷、二氧杂螺[4.5]癸烷、以及氧杂螺[4.5]癸烷环等。
在本说明书中，C3-8单环碳环是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、苯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯、以及环辛二烯环等。
在本说明书中，C3-6饱和碳环是指环丙烷、环丁烷、环戊烷、以及环己烷。
在本说明书中，3-8元单环杂环是指包含1～3个选自氧原子、氮原子及硫原子的杂原子的3-8元的单环杂环，例如，氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、呋喃、噻吩、
Figure BDA0002984129660000106
唑、异
Figure BDA0002984129660000107
唑、噻唑、异噻唑、呋咱、
Figure BDA0002984129660000108
二唑、噻二唑、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢
Figure BDA0002984129660000109
唑、四氢
Figure BDA00029841296600001010
唑(
Figure BDA00029841296600001011
唑烷)、二氢异
Figure BDA00029841296600001012
唑、四氢异
Figure BDA00029841296600001013
唑(异
Figure BDA00029841296600001014
唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢
Figure BDA00029841296600001015
二唑、四氢
Figure BDA00029841296600001016
二唑(
Figure BDA00029841296600001017
二唑烷)、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氧戊环、二硫戊环、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、噻喃、
Figure BDA00029841296600001018
嗪、
Figure BDA00029841296600001019
二嗪、噻嗪、噻二嗪、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢
Figure BDA00029841296600001142
嗪、四氢
Figure BDA00029841296600001143
嗪、二氢
Figure BDA00029841296600001144
二嗪、四氢
Figure BDA00029841296600001145
二嗪、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二
Figure BDA00029841296600001146
烷、二噻烷、氮杂
Figure BDA0002984129660000114
二氮杂
Figure BDA0002984129660000115
氧杂
Figure BDA0002984129660000116
硫杂
Figure BDA0002984129660000117
氧氮杂
Figure BDA0002984129660000118
氧杂二氮杂
Figure BDA0002984129660000119
硫氮杂
Figure BDA00029841296600001110
硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001111
二氢氮杂
Figure BDA00029841296600001112
四氢氮杂
Figure BDA00029841296600001113
全氢氮杂
Figure BDA00029841296600001116
二氢二氮杂
Figure BDA00029841296600001129
四氢二氮杂
Figure BDA00029841296600001126
全氢二氮杂
Figure BDA00029841296600001114
二氢氧杂
Figure BDA00029841296600001115
四氢氧杂
Figure BDA00029841296600001117
全氢氧杂
Figure BDA00029841296600001128
二氢硫杂
Figure BDA00029841296600001127
四氢硫杂
Figure BDA00029841296600001130
全氢硫杂
Figure BDA00029841296600001131
二氢氧氮杂
Figure BDA00029841296600001118
四氢氧氮杂
Figure BDA00029841296600001119
全氢氧氮杂
Figure BDA00029841296600001124
二氢氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001123
四氢氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001132
全氢氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001120
二氢硫氮杂
Figure BDA00029841296600001134
四氢硫氮杂
Figure BDA00029841296600001125
全氢硫氮杂
Figure BDA00029841296600001133
二氢硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001121
四氢硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001122
以及全氢硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001147
环等。
在本说明书中，3-8元饱和单环杂环是指氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、咪唑烷、三唑烷、四唑烷、吡唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢
Figure BDA00029841296600001148
唑(
Figure BDA00029841296600001149
唑烷)、四氢异
Figure BDA00029841296600001150
唑(异
Figure BDA00029841296600001151
唑烷)、四氢噻唑(噻唑烷)、四氢异噻唑(异噻唑烷)、四氢呋咱、四氢
Figure BDA00029841296600001152
二唑(
Figure BDA00029841296600001153
二唑烷)、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氧戊环、二硫戊环、哌啶、哌嗪、全氢嘧啶、全氢哒嗪、四氢吡喃、四氢噻喃、四氢
Figure BDA00029841296600001154
嗪、四氢
Figure BDA00029841296600001155
二嗪、四氢噻嗪、四氢噻二嗪、吗啉、硫代吗啉、氧硫杂环己烷、二
Figure BDA00029841296600001156
烷、二噻烷、全氢氮杂
Figure BDA00029841296600001141
全氢二氮杂
Figure BDA00029841296600001140
全氢氧杂
Figure BDA00029841296600001135
全氢硫杂
Figure BDA00029841296600001136
全氢氧氮杂
Figure BDA00029841296600001137
全氢氧杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001138
全氢硫氮杂
Figure BDA00029841296600001139
以及全氢硫杂二氮杂
Figure BDA00029841296600001157
环等。
在本说明书中，
[化学式6]
Figure BDA0002984129660000111
表示在纸面的另一侧(即α-构型)键合，
[化学式7]
Figure BDA0002984129660000112
表示在纸的近前侧(即β-构型)键合，
[化学式8]
Figure BDA0002984129660000113
表示α-构型、β-构型、或它们的任意比例的混合物。
在通式(I)所示的化合物中，作为优选的方式，例如为通式(I-a)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式9]
Figure BDA0002984129660000121
(式中，L1表示C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，R52表示C3-8单环碳环或3-8元单环杂环，其它符号表示与上述相同的含义。)
作为其它的优选方式，为通式(I-b)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式10]
Figure BDA0002984129660000122
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
作为特别优选的方式，为通式(I-c-0)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式11]
Figure BDA0002984129660000123
(式中，R1c为氢原子或甲基，R2c为氟原子或氯原子，R3c为甲基或三氟甲基，R4c为氢原子、甲基、或三氟甲基，在-Lc-Jc-为-O-的情况下，R54为
[化学式12]
Figure BDA0002984129660000124
或者在-Lc-Jc-为
[化学式13]
Figure BDA0002984129660000125
的情况下，R54为
[化学式14]
Figure BDA0002984129660000131
其它符号表示与上述相同的含义。)
作为特别优选的其它方式，为通式(I-c)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式15]
Figure BDA0002984129660000132
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
在通式(I)中，作为其它的优选方式，为通式(I-d)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式16]
Figure BDA0002984129660000133
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
作为更优选的方式，为通式(I-1)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式17]
Figure BDA0002984129660000134
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
作为更优选的方式，为通式(I-2-0)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式18]
Figure BDA0002984129660000141
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
作为更优选的其它方式，为通式(I-2)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式19]
Figure BDA0002984129660000142
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
作为最优选的方式，为通式(I-3-0)所示的化合物、及其药学上可接受的盐。
[化学式20]
Figure BDA0002984129660000143
(式中，R53为3-8元饱和单环杂环，其它符号表示与上述相同的含义。)
作为最优选的其它方式，为通式(I-3)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式21]
Figure BDA0002984129660000144
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
或者，最优选的方式为通式(I-4)所示的化合物及其药学上可接受的盐。
[化学式22]
Figure BDA0002984129660000151
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为R1，优选为氢原子或C1-4烷基，更优选为氢原子或甲基，特别优选为氢原子。
在通式(I-c-0)、(I-c)、或(I-4)的任意式中，作为R1c，优选为氢原子。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为R2，优选为卤原子，更优选为氟原子或氯原子，特别优选为氯原子。
通式(I-c-0)、(I-c)、或(I-4)的任意式中，作为R2c，优选为氯原子。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为R3，优选为任选被卤原子取代的C1-4烷基，特别优选为甲基或三氟甲基。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为R4，优选为任选被卤原子取代的C1-4烷基，更优选为甲基或三氟甲基，特别优选为甲基。
在通式(I-c-0)、(I-c)、或(I-4)中，作为R4c，优选为氢原子或甲基。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、或(I-d)的任意式中，作为J，优选为键合位置或-O-，更优选为-O-。
在通式(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为J1，优选为-O-。
在通式(I)或(I-d)中，作为R5，优选为C3-10碳环或3-10元杂环，更优选为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环，进一步优选为3-8元饱和单环杂环。或者，在通式(I)或(I-d)中，作为R5，优选为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、苯、或四氢吡喃环，进一步优选为环己烷、苯、环丙烷、或四氢吡喃环，最优选为四氢吡喃环。另外，上述优选的R5任选被(优选为1～3个)R7取代。
在通式(I-b)或(I-1)中，作为R51，优选为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环，更优选为3-8元饱和单环杂环。或者，在通式(I-b)或(I-1)中，作为R51，优选为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、苯、或四氢吡喃环，进一步优选为环己烷、苯、环丙烷、或四氢吡喃环，最优选为四氢吡喃环。
在通式(I-a)、(I-2-0)、或(I-2)中，作为R52，优选为3-8元饱和单环杂环。或者，在通式(I-a)、(I-2-0)、或(I-2)中，作为R52，优选为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、苯、或四氢吡喃环，更优选为环丙烷、环己烷、苯、或四氢吡喃环，最优选为四氢吡喃环。
在通式(I-3-0)或(I-3)中，作为R53，优选为四氢吡喃环。
在通式(I-c-0)、(I-c)或(1-4)中，作为R54，优选为四氢吡喃环。
在通式(I)中，作为Q，优选为硫原子。
在通式(I)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为L，优选为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，更优选为亚乙基、亚丙烯基、或亚丙炔基，更优选为亚乙基。
在通式(I-a)中，作为L1，优选为亚乙基、亚丙烯基、或亚丙炔基，更优选为亚乙基。
在通式(I)、(I-a)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)中，作为-L-J-、-L1-J-或-L-J1-，优选为-O-、
[化学式23]
Figure BDA0002984129660000161
更优选为
[化学式24]
Figure BDA0002984129660000162
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为R6，优选为氢原子。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-3-0)、或(I-4)的任意式中，作为R11，优选为氢原子、甲基、或乙基，更优选为氢原子或甲基，最优选为氢原子。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-3-0)、或(I-4)的任意式中，作为R12，优选为氢原子、甲基、或乙基，更优选为氢原子或甲基，最优选为氢原子。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、或(I-4)的任意式中，R11及R12任选和与它们键合的碳原子一起形成C3-6元饱和碳环，作为该C3-6元饱和碳环，优选为环丙烷环。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、或(I-1)的任意式中，作为n，优选为1。
在通式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-d)、(I-1)、(I-2-0)、(I-2)、(I-3-0)、或(I-3)的任意式中，作为m，优选为0或1，更优选为1。
作为通式(I)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、J、L、Q、n及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-a)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R52、R6、R11、R12、J、L1、n及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-b)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R51、R6、R11、R12、J、n及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-c-0)所示的化合物，优选为将上述优选的R1c、R2c、R3c、R4c、R11、R12、Jc、Lc及R54的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-c)所示的化合物，优选为将上述优选的R1c、R2c、R3c、R4c、Jc、Lc及R54的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-d)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R5、R6、R11、R12、J、L、n及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-1)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R51、R6、R11、R12、J1、L、n及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-2-0)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R52、R6、R11、R12、J1、L及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-2)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R52、R6、J1、L及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-3-0)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R53、R6、R11、R12、J1、L及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-3)所示的化合物，优选为将上述优选的R1、R2、R3、R4、R53、R6、J1、L及m的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
作为通式(I-4)所示的化合物，优选为将上述优选的R1c、R2c、R3c、R4c、Jc、Lc、R11、R12及R54的一部分或全部进行组合而得到的化合物。
在本说明书中，作为通式(I)的其它方式，最优选为后述的实施例中记载的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
[异构体]
在本发明中，除非特别说明，异构体包含所有异构体。例如，烷基、烷氧基及亚烷基等包含直链的烷基、烷氧基及亚烷基及支链的烷基、烷氧基及亚烷基。另外，双键、环、稠环的异构体(E、Z、顺式、反式体)、因不对称碳的存在等而产生的异构体(R、S体、α、β体、对映异构体、非对映异构体)、具有旋光性的光学活性体(D、L、d、l体)、通过色谱分离得到的极性体(高极性体、低极性体)、平衡化合物、旋转异构体、它们的任意比例的混合物、外消旋混合物均包含于本发明。另外，在本发明中，还包含因互变异构而产生的异构体。
在本发明中，与本发明化合物相关的内容均包含由通式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐、它们的N-氧化物、它们的溶剂化物、或它们的共结晶。
[盐]
通式(I)所示的化合物可通过公知的方法转化为盐。
作为盐，为药学上可接受的盐。
盐优选为水溶性的盐。
作为药学上可接受的盐，可以列举例如：酸加成盐、碱金属盐、碱土金属盐、铵盐、或胺盐等。
作为酸加成盐，可以列举例如：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐这样的无机酸盐、或者乙酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟乙酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟乙磺酸盐、葡萄糖醛酸盐、或葡萄糖酸盐这样的有机酸盐。
作为碱金属盐，可以列举例如：钾盐及钠盐等。
作为碱土金属盐，可以列举例如：钙盐及镁盐等。
作为铵盐，可以列举例如：四甲基铵盐等。
作为胺盐，可以列举例如：三乙胺盐、甲基胺盐、二甲基胺盐、环戊基胺盐、苄胺盐、苯乙胺盐、哌啶盐、单乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、以及N-甲基-D-葡糖胺盐等。
[N-氧化物]
通式(I)所示的化合物可以通过任意的方法制成N-氧化物。作为N-氧化物，表示通式(I)所示的化合物的氮原子被氧化而得到的化合物。通式(I)所示的化合物的N-氧化物可以是盐。
[溶剂化物]
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、以及它们的N-氧化物可以以未溶剂化的形式存在，也可以以与水、乙醇等药学上可接受的溶剂发生了溶剂化后的形式存在。通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐及它们的N-氧化物可以通过公知的方法转化为溶剂化物。
溶剂化物优选为非毒性且水溶性。作为适当的溶剂化物，可以列举例如：水合物、或醇类溶剂(例如，乙醇等)的溶剂化物。
[共结晶]
通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、它们的N-氧化物可以与适当的共结晶形成剂而形成共结晶。作为共结晶形成剂，优选为药学上可接受的共结晶形成剂。共结晶通常被定义为2种以上的不同分子通过与离子键不同的分子间相互作用而形成的晶体。另外，共结晶可以是中性分子和盐的复合体。共结晶可以通过公知的方法、例如通过熔融结晶化、通过从溶剂中重结晶、或者将成分一起进行物理性粉碎来进行调整。作为适当的共结晶形成剂，包含国际公开2006/007448号小册子中记载的共结晶形成剂。
[前药]
通式(I)所示的化合物可以以前药的形式给药。通式(I)所示的化合物的前药是指在生物体内可以通过酶、胃酸等的反应而转化为通式(I)所示的化合物的化合物。作为通式(I)所示的化合物的前药，例如，在通式(I)所示的化合物具有羧基的情况下，可以列举出该羧基被酯化、酰胺化而成的化合物(例如，通式(I)所示的化合物的羧基被乙酯化、苯酯化、羧甲酯化、二甲基氨基甲酯化、新戊酰氧基甲酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙酯化、酞酮基酯化、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧戊环-4-基)甲酯化、1-{[(环己基氧基)羰基]氧基}乙酯化、甲基酰胺化而成的化合物等)等。这些化合物可以通过其本身公知的方法来制造。另外，通式(I)所示的化合物的前药可以是如广川书店1990年出版的“医药品的开发”第7卷“分子设计”163～198页中记载的那样在生理条件下转化为通式(I)所示的化合物的物质。通式(I)所示的化合物的前药可以是盐或溶剂化物，或者也可以与适当的共结晶形成剂而形成共结晶。
[标记化合物]
本发明化合物也包括构成它们的各原子的一部分或全部被其同位素取代而成的所谓的标记化合物。这些标记化合物可以通过本身公知的方法来制造。作为用于标记的同位素，可以优选使用例如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、17O、18O、18F、35S、36Cl、77Br、125I等，但并不限定于此。
[本发明化合物的制造方法]
通式(I)所示的本发明化合物可以按照公知的方法、例如有机转化大全：官能团制备指南第二版[Comprehensive Organic Transformations:A Guide to FunctionalGroup Preparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley&Sons Inc,2018)]中记载的方法、以下所示的方法、基于它们的方法或实施例中示出的方法来制造。需要说明的是，在以下的各制造方法中，原料化合物可以以盐的形式使用。作为这样的盐，优选记载为通式(I)所示的本发明化合物的药学上可接受的盐。
在通式(I)所示的化合物中，R1为氢原子、J为-O-或-S-、Q为氧原子的化合物、即通式(Ia)所示的化合物可以基于以下的反应方程式A来制造。
[化学式25]
Figure BDA0002984129660000201
(式中，Ja表示-O-或-S-，其它符号表示与上述相同的含义。)
[化学式26]
Figure BDA0002984129660000202
(式中，P表示羧基的保护基，其它符号表示与上述相同的含义。)
即，通过将通式(IIa)所示的化合物和通式(IIIa)所示的化合物进行光延(Mitsunobu)反应而制造通式(IVa)所示的化合物，然后，进行羧基的脱保护反应，由此可以制造通式(Ia)所示的化合物。
光延反应是公知的，例如，在有机溶剂(二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯等)中，于光延试剂(重氮化合物(偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲酰胺)等)与膦化合物(三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦、聚合物载体三苯基膦等)的组合、或叶立德试剂(氰基亚甲基三甲基磷烷(CMMP)、氰基亚甲基三丁基磷烷(CMBP)等)的存在下，使醇与酚衍生物或苯硫酚衍生物在0～60℃下反应来进行。
另外，通式(IVa)所示的化合物可以通过将通式(Va)所示的化合物和通式(IIIa)所示的化合物进行烷基化反应来制造。
[化学式27]
Figure BDA0002984129660000211
(式中，X表示卤原子、甲苯磺酰氧基(TsO-)、甲磺酰氧基(MsO-)等离去基团，其它符号表示与上述相同的含义。)
该烷基化反应是公知的，例如，通过在有机溶剂(二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚等)中，在碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)、或者其水溶液或它们的混合物的存在下，于0～100℃进行反应来进行。
在反应方程式A中，羧基的脱保护反应是公知的，可以如下所示进行。
作为羧基的保护基，可以列举例如：甲基、乙基、烯丙基、叔丁基、三氯乙基、苄基(Bn)、苯甲酰甲基等。作为羧基的保护基，除上述以外，只要是能够容易且选择性地离去的基团即可，没有特别限定。例如，可以使用Peter G.M.Wuts,Green’s Protective Groupsin Organic Synthesis,Fifth Edition,Wiley,New York,2014中记载的基团。
羧基的脱保护反应是已知的，可以列举例如：
(1)碱水解、
(2)酸性条件下的脱保护反应、
(3)基于氢解的脱保护反应、
(4)甲硅烷基的脱保护反应、
(5)使用金属的脱保护反应、
(6)使用金属络合物的脱保护反应等。
对这些方法具体进行说明。
(1)基于碱水解的脱保护反应例如在有机溶剂(甲醇、四氢呋喃、二
Figure BDA0002984129660000221
烷等)中，使用碱金属的氢氧化物(氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等)、碱土金属的氢氧化物(氢氧化钡、氢氧化钙等)或碳酸盐(碳酸钠、碳酸钾等)或其水溶液或它们的混合物，在0～60℃的温度下进行。
(2)酸条件下的脱保护反应例如在有机溶剂(二氯甲烷、氯仿、二
Figure BDA0002984129660000222
烷、乙酸乙酯、苯甲醚等)中，在有机酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等)或无机酸(盐酸、硫酸等)或它们的混合物(溴化氢/乙酸等)中以0～100℃的温度进行。
(3)基于氢解的脱保护反应例如在溶剂(醚类(四氢呋喃、二
Figure BDA0002984129660000223
烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇类(甲醇、乙醇等)、苯类(苯、甲苯等)、酮类(丙酮、甲乙酮等)、腈类(乙腈等)、酰胺类(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸或这些2种以上的混合溶剂等)中，在催化剂(钯碳、钯黑、氢氧化钯、氧化铂、雷尼镍等)的存在下，在常压或加压下的氢气氛围下或甲酸铵存在下，以0～200℃的温度进行。
(4)甲硅烷基的脱保护反应例如在可与水混合的有机溶剂(四氢呋喃、乙腈等)中，使用四丁基氟化铵在0～40℃的温度下进行。
(5)使用金属的脱保护反应例如在酸性溶剂(乙酸、pH4.2～7.2的缓冲液或它们的溶液与四氢呋喃等有机溶剂的混合液)中，在锌粉末的存在下，根据需要一边施加超声波，一边在0～40℃的温度下进行。
(6)使用金属络合物的脱保护反应例如在有机溶剂(二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、二
Figure BDA0002984129660000224
烷、乙醇等)、水或它们的混合溶剂中，在捕集剂(三丁基氢化锡、三乙基硅烷、双甲酮、吗啉、二乙胺、吡咯烷等)、有机酸(乙酸、甲酸、2-乙基己酸等)和/或有机酸盐(2-乙基己酸钠、2-乙基己酸钾等)的存在下，膦类试剂(三苯基膦等)存在或不存在下，使用金属络合物(四三苯基膦钯(0)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)、乙酸钯(II)、三(三苯基膦)氯化铑(I)等)以0～40℃的温度进行。
另外，除上述以外，例如，也可以通过Peter G.M.Wuts,Green’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis,Fifth Edition,Wiley,New York,2014中记载的方法进行脱保护反应。
本领域技术人员容易理解，通过灵活运用这些脱保护反应，可以容易地制造目标的本发明化合物。
在通式(I)所示的化合物中，R1为氢原子、Q为氧原子、J为键合位置、L为亚炔基的化合物、即通式(Ib)所示的化合物可以通过将通式(IIIb)所示的化合物与通式(Vb)所示的化合物进行偶联反应后进行羧基的脱保护反应来制造。该偶联化反应是公知的，例如，可以通过在有机溶剂(例如，四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈等)中，在钯催化剂(双三苯基膦二氯化钯(II)等)及铜催化剂(碘化亚铜(I)等)、碱(三乙胺等)的存在下，在室温～回流温度下使通式(IIIb)所示的化合物与通式(Vb)所示的化合物进行反应来制造。
[化学式28]
Figure BDA0002984129660000231
(式中，nb表示0-4的整数，其它符号表示与上述相同的含义。)
[化学式29]
Figure BDA0002984129660000232
(式中，X表示卤原子、或三氟甲磺酰氧基(TfO-)，其它符号表示与上述相同的含义。)
[化学式30]
Figure BDA0002984129660000233
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
在通式(I)所示的化合物中，R1为氢原子、Q为氧原子、J为键合位置、L为亚烯基或亚烷基的化合物可以通过将通式(Ib)所示的化合物进行还原反应来制造。
还原反应是公知的，例如，在氢气氛围下，在有机溶剂(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙酸、1,2-二甲氧基乙烷、或将这些有机溶剂适宜混合而成的溶剂等)或这些有机溶剂与水的混合溶剂中，在钯催化剂(例如，钯碳、氢氧化钯、林德拉催化剂(Lindlar’scatalyst)等)存在下，以室温～约80℃的温度进行。
在通式(I)所示的化合物中，R1为氢原子、Q为硫原子的化合物、即通式(Ic)所示的化合物可以基于以下的反应方程式C来制造。
[化学式31]
Figure BDA0002984129660000241
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
[化学式32]
Figure BDA0002984129660000242
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
即，通过将式(IVa)所示的化合物进行硫化反应而制造通式(Vc)所示的化合物，然后，进行羧基的脱保护反应，由此可以制造通式(Ic)所示的化合物。
在反应方程式C中，硫化反应是公知的，可以通过在有机溶剂(例如，四氢呋喃、甲苯、苯、乙腈、二氯甲烷、吡啶等)中，在碱(碳酸氢钠等)存在或不存在下，在硫化试剂(例如，劳森试剂(2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物)、十硫化四磷、五硫化二磷、硫化氢、硫等)和膦试剂(例如，三氯磷酸酯等)存在或不存在下，以室温～回流温度使酰胺进行反应来制造。
在上述的各反应中，作为起始原料使用的化合物是公知的，或者可以通过公知的方法容易地制造。
例如，通式(IIIa)所示的化合物可以基于以下的反应方程式D并根据需要进行保护/脱保护反应来制造。
[化学式33]
Figure BDA0002984129660000251
(式中，全部符号表示与上述相同的含义。)
[化学式34]
Figure BDA0002984129660000252
(式中，P2表示羟基或硫醇基的保护基，其它符号表示与上述相同的含义。)
即，通过将通式(VId)所示的化合物进行羟基或硫醇基的保护反应而制造通式(VIId)所示的化合物，然后，与通式(VIIId)所示的化合物进行酰胺化反应，由此可以制造通式(IXd)所示的化合物。然后，通过将通式(IXd)所示的化合物进行羟基或硫醇基的脱保护反应，可以制造通式(IIIa)所示的化合物。
作为羟基的保护基，可以列举例如：甲基、三苯甲基、甲氧基甲基(MOM)基、1-乙氧基乙基(EE)基、甲氧基乙氧基甲基(MEM)基、2-四氢吡喃基(THP)基、三甲基甲硅烷基(TMS)基、三乙基甲硅烷基(TES)基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、乙酰基(Ac)、新戊酰基、苯甲酰基、苄基(Bn)、对甲氧基苄基、烯丙氧基羰基(Alloc)、2,2,2-三氯乙氧基羰(Troc)等。
作为硫醇基的保护基，可以列举例如：苄基、甲氧基苄基、甲氧基甲基(MOM)基、2-四氢吡喃基(THP)、二苯基甲基、乙酰基(Ac)。
作为羟基或硫醇基的保护基，除上述以外，只要是能够容易且选择性地离去的基团即可，没有特别限定。例如，可以使用Peter G.M.Wuts,Green’s Protective Groups inOrganic Synthesis,Fifth Edition,Wiley,New York,2014中记载的基团。
在反应方程式D中，酰胺化反应是公知的，可以列举例如：
(1)使用酰卤的方法、
(2)使用混合酸酐的方法、
(3)使用缩合剂的方法等。
对这些方法具体进行说明。
(1)使用酰卤的方法例如，在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的条件下，使羧酸与酰卤化剂(草酰氯、亚硫酰氯等)在-20℃～回流温度下进行反应，并在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下使得到的酰卤与胺在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中于0～80℃的温度下进行反应，由此进行。另外，也可以在有机溶剂(二
Figure BDA0002984129660000261
烷、四氢呋喃等)中使用碱水溶液(碳酸氢钠水溶液或氢氧化钠溶液等)使得到的酰卤与胺在0～40℃下反应来进行。
(2)使用混合酸酐的方法例如在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的条件下，在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基乙胺等)的存在下，使羧酸与酰卤(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酸氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯等)在0～40℃下进行反应，并在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氢呋喃等)中使得到的混合酸酐与胺在0～40℃反应，由此进行。
(3)使用缩合剂的方法例如在有机溶剂(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氢呋喃等)中或无溶剂的条件下，在碱(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲基氨基吡啶等)存在或不存在下，使用缩合剂(1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]碳二亚胺(EDC)、1,1’-羰基二咪唑(CDI)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物、1-丙基膦酸环酐(1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、T3P)等)，在1-羟基苯并三唑(HOBt)存在或不存在下，使羧酸与胺在0～80℃下反应来进行。
这些(1)、(2)及(3)的反应均优选在非活性气体(氩、氮等)氛围中、无水条件下进行。
在反应方程式D中，羟基或硫醇基的脱保护反应是公知的，可以与反应方程式A中的羧基的脱保护反应同样地进行。
本领域技术人员容易理解，通过灵活运用这些脱保护反应，可以容易地制造目标的本发明化合物。
其它的作为起始原料使用的化合物及作为试剂使用的化合物其本身是公知的，或者可以通过组合使用公知的方法、例如有机转化大全：官能团制备指南第二版[Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional GroupPreparations,2nd Edition(Richard C.Larock,John Wiley&Sons Inc,2018)]中记载的方法等而容易地制造。
在本说明书中的各反应中，各基团在在需要保护的情况可以进行保护，在适当时可以将被保护基保护的化合物进行公知的脱保护反应。
在本说明书中的各反应中，如对于本领域技术人员显而易见地那样，伴随加热的反应可以使用水浴、油浴、砂浴或微波来进行。
在本说明书中的各反应中，可以适当使用担载于高分子聚合物(例如，聚苯乙烯、聚丙烯酰胺、聚丙烯、聚乙二醇等)的固相担载试剂。
在本说明书中的各反应中，反应生成物可以利用通常的纯化方式进行纯化，例如可以利用常压下或减压下的蒸馏、使用了硅胶或硅酸镁等的高效液相色谱、薄层色谱、离子交换树脂、清除树脂、或柱色谱、或者清洗、重结晶等方法进行纯化。纯化可以对各个反应进行，也可以在若干反应结束后进行。
[毒性]
本发明化合物的毒性非常低，作为医药品使用是充分安全的。
[在医药品方面的应用]
本发明化合物具有优异的DP受体拮抗活性，因此对于DP受体介导的疾病、例如过敏性疾病、系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞活化障碍、过敏性休克、呼吸道收缩、荨麻疹、湿疹、痤疮、过敏性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎、嗜酸粒细胞增多症、接触性皮炎、伴有瘙痒的疾病、瘙痒行为引起的继发性疾病、伴有潮红的疾病、炎症、慢性阻塞性肺病、缺血再灌注损伤、脑血管疾病、自身免疫性疾病、脑外伤、肝损伤、移植物排斥、类风湿性关节炎、胸膜炎、骨关节炎、克罗恩病、溃疡性大肠炎、肠易激综合征、间质性膀胱炎、肌营养不良、多发性肌炎、癌、白血病、病毒感染、多发性硬化症、睡眠觉醒障碍、或血小板凝集是有用的。另外，本发明化合物的向中枢的转移性优异，因此特别对于睡眠觉醒障碍、例如嗜睡症(例如，发作性睡病(narcolepsy)、特发性嗜睡症、反复性嗜睡症、以及克莱恩-莱文综合征等)、失眠症、睡眠呼吸暂停综合征的残余困倦、昼夜节律睡眠-觉醒障碍(例如，轮班工作型昼夜节律障碍、不规则睡眠觉醒节律障碍等)、伴随神经变性疾病(例如，帕金森氏病、莱维小体型痴呆、以及阿尔茨海默型痴呆等)的嗜睡症状、伴随精神疾病(例如，抑郁症及双相障碍等)的嗜睡症状、以日间的病态困倦为基础症状的疾病)是有用的。
为了以下的1)～3)，本发明化合物可以与其它药剂组合，以联合用药的形式给药。
1)补充和/或增强该化合物的预防和/或治疗效果、
2)改善该化合物的动力学/吸收、降低给药量、和/或
3)减轻该化合物的副作用。
本发明化合物和其它药物的联合用药可以采用1个制剂中配合有两种成分的组合制剂的形式给药，另外，也可以采用分别制剂进行给药的方式。在该分别制剂并进行给药的情况下，包括同时给药及基于时间差的给药。另外，基于时间差的给药可以先给药本发明化合物，然后给药其它药剂，也可以先给药其它药剂，然后给药本发明化合物。各给药方法可以可以相同，也可以不同。
通过上述联合用药起到预防和/或治疗效果的疾病没有特别限定，只要是补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的疾病即可。
作为用于补充和/或增强本发明化合物对睡眠觉醒障碍的预防和/或治疗效果的其它药剂，可以列举例如：精神兴奋药(例如，莫达非尼、(盐酸)哌醋甲酯、(盐酸)甲基苯丙胺、匹莫林等)、发作性睡病治疗药(例如，γ-羟基丁酸、氯米帕明等)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，(盐酸)多奈哌齐、毒扁豆碱、(酒石酸)卡巴拉汀、(溴化氢酸)加兰他敏、(富马酸)zanapezil；TAK-147、他克林、三氯磷酸酯等)、NMDA受体拮抗剂(例如，氯胺酮、美金刚、氢溴酸右美沙芬等)、多巴胺受体激动剂(例如，左旋多巴、溴隐亭、培高利特、他利克索、(盐酸)普拉克索(水合物)、卡麦角林、(盐酸)金刚烷胺等)、三环类抗抑郁药(例如，阿米替林盐酸盐、丙咪嗪盐酸盐等)、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(例如，帕罗西汀、艾司西酞普兰等)、躁狂症治疗药(例如，碳酸锂等)、抗精神病药(例如，clofekton、螺哌隆、舒必利、佐替平、替米呱隆、癸酸氟哌啶醇、癸酸氟奋乃静、氟哌啶醇、匹莫齐特、氰噻嗪、溴哌利多、奋乃静、马来酸左美丙嗪、盐酸氯丙嗪、盐酸硫利达嗪、盐酸曲唑酮、盐酸莫沙帕明、利司培酮、奥氮平等)、去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，托莫西汀等)等。
本发明的化合物与其它药物的质量比没有特别限制。
任意2种以上其它药物可以组合给药。
另外，用于补充和/或增强本发明化合物的预防和/或治疗效果的其它药剂不仅包括迄今为止已经发现的药剂，而且还包括将来基于上述机理而发现的药剂。
为了将本发明化合物以单一药剂的形式、或与其它药剂组合而以组合药剂的形式用于预防和/或治疗上述疾病的目的，通常将作为有效成分的物质与各种添加剂或溶剂等药学上可接受的载体一起进行制剂，并且以口服制剂或非口服制剂的形式全身或局部给药。这里，药学上可接受的载体是指通常用于配制医药品的有效成分以外的物质。优选药学上可接受的载体在其制剂的给药量下不显示药理作用，是无害的，并且不妨害有效成分的治疗效果。此外，药学上可接受的载体也可用于提高有效成分及制剂的有用性、容易进行制剂、实现品质稳定、或改善可用性等目的。具体而言，可以根据目的适当地选择药事日报社2016年出版的“医药品添加物事典”(日本医药品添加剂协会编辑)等中记载的物质。
作为用于给药的剂型，可以列举例如：口服给药用制剂(例如：片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服液体制剂、糖浆剂、口服胶冻剂等)、口腔用制剂(例如：口腔用片剂、口腔用喷雾剂、口腔用半固体制剂、漱口剂等)、注射用制剂(例如：注射剂等)、透析用制剂(例如：透析剂等)、吸入用制剂(例如：吸入剂等)、眼科用制剂(例如：滴眼剂、眼用软膏剂等)、耳科用制剂(例如：滴耳剂等)、鼻科用制剂(滴鼻剂等)、直肠用制剂(例如：栓剂、直肠用半固体制剂、直肠用灌肠剂等)、阴道用制剂(例如：阴道片剂、阴道用栓剂等)、以及皮肤用制剂(例如：外用固体制剂、外用液体制剂、喷雾剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂等)等。
[口服给药用制剂]
口服给药用制剂有例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、口服给药液体制剂、糖浆剂、口服胶冻剂等。另外，口服给药用制剂有有效成分从制剂中释放的释放性未经特别调整的快速崩解性制剂、和根据目的通过特定的制剂设计及制造方法调整了释放性的例如肠溶性制剂、缓释性制剂等调控释放制剂。肠溶性制剂是指为了防止有效成分在胃中的分解、或减少有效成分对胃的刺激作用等、从而设计成不在胃内而主要在小肠内释放有效成分的制剂，通常可以通过使用酸不溶性的肠溶性基剂并实施包衣来制造。缓释性制剂是指为了实现减少给药次数或降低副作用等而对有效成分从制剂中释放的释放速度、释放时间，释放部位进行了调节的制剂。在口服给药用制剂中，对于胶囊剂、颗粒剂、片剂等而言，为了易于服用或防止有效成分分解，也可以用糖类、糖醇类或高分子化合物等合适的包衣剂进行包衣。
(1)片剂
片剂是口服给药的具有一定形状的固体制剂，除了素片、膜包衣片、糖衣片、多层片、有核片(core-containing tablet)等通常被称为片剂的制剂以外，还包括口腔内快速崩解片、咀嚼片、泡腾片、分散片、可溶片等。制造素片时通常可以使用以下的方法(a)、(b)或(c)。
(a)在有效成分中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂并均匀混合，使用水或包含粘合剂的溶液通过合适的方法制粒，然后加入润滑剂等进行混合，压缩成型；
(b)在有效成分中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂等添加剂并均匀混合后直接压缩成型，或者在预先由添加剂制成的颗粒中加入有效成分及润滑剂等并混合均匀之后再压缩成型；
(c)在有效成分中加入赋形剂、粘合剂等添加剂并均匀混合，用溶剂润湿而得到捏合物，将该捏合物浇注于一定的模具进行成型后，通过合适的方法进行干燥。
膜包衣片通常可以通过使用高分子化合物等合适的包衣剂对素片实施薄包衣来制造。糖衣片通常可以通过使用包含糖类或糖醇类的包衣剂的对素片实施包衣来制造。多层片可以通过合适的方法将不同组成的粉粒体堆叠为层状并压缩成型来制造。有核片可以通过用不同组成的外层包覆内核片来制造。另外，片剂也可以使用合适的公知方法制备成肠溶片或缓释片。口服快速崩解片、咀嚼片、泡腾片、分散片、以及可溶片通过选择合适的添加剂对片剂赋予了独特的功能，可以根据上述片剂方法来制造。需要说明的是，口腔内快速崩解片是指在口腔内快速溶解或崩解而可以服用的片剂；咀嚼片是指进行咀嚼而服用的片剂；泡腾片是指在水中快速起泡并溶解或分散的片剂；分散片是指分散在水中进行服用的片剂；可溶片是指溶解于水中进行服用的片剂。泡腾片可以通过在添加剂中使用合适的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等来制造。
(2)胶囊
胶囊是填充于胶囊或用胶囊基剂包封成型的制剂，包括硬胶囊剂、软胶囊剂等。硬胶囊剂可以通过以下方法制造：将在有效成分中加入赋形剂等添加剂并均匀混合而成的混合物、或通过合适的方法制成粒状或成型物的物质直接或稍微压缩后填充至胶囊中。软胶囊剂可以通过以下方法制造：通过加入甘油、D-山梨糖醇等进行了增塑的明胶等合适的胶囊基剂将有效成分中加入添加剂而制成的混合物包封成型为一定的形状。胶囊剂可以通过合适的已知方法制成肠溶性胶囊剂或缓释性胶囊剂。另外，也可以将着色剂或防腐剂等加至胶囊基剂中。
(3)颗粒剂
颗粒剂是制粒成粒状的制剂，除了通常所称的颗粒剂以外，还包括泡腾颗粒剂。在制造颗粒剂时，通常使用以下方法(a)、(b)或(c)。
(a)向粉末状的有效成分中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂或其它的添加剂，均匀混合后，通过合适的方法制成粒状；
(b)向预先制成粒状的有效成分中加入赋形剂等添加剂并混合均匀；
(c)向预先制成粒状的有效成分中加入赋形剂等添加剂并混合，并通过合适的方法制成粒状。
颗粒剂可以根据需要实施包衣，另外，也可以使用公知的适当方法制成肠溶性颗粒剂或缓释性颗粒剂。泡腾颗粒剂可以通过使用合适的酸性物质、碳酸盐、碳酸氢盐等添加剂来制造。泡腾颗粒剂是指在水中快速起泡并溶解或分散的颗粒剂。颗粒剂可以通过调节粒子的大小来制成细颗粒剂。
(4)粉剂
粉剂是粉末状的制剂，通常通过在有效成分中加入赋形剂或其它添加剂并混合均匀来制造。
(5)口服液体制剂
口服液体制剂是液体状或具有流动性且粘稠的凝胶状的制剂，除了通常所称的口服液体制剂以外，还包括酏剂、混悬液、乳液、清凉剂(lemonade)等。口服液体制剂通常通过在有效成分中加入添加剂及纯化水并混合，使其均匀溶解、或乳化、悬浮，并根据需要进行过滤来制造。酏剂是指具有甜味及芳香的含有乙醇的澄清透明液体状的口服液体制剂，通常通过以下方式来制造：将乙醇、纯化水、芳香剂、以及白糖、其它糖类或甜味剂加入并溶解于固体有效成分或其的浸出液，并通过过滤或其它方法制成澄清透明的液体。混悬液是指将有效成分微细均匀地悬浮的口服液体制剂，通常通过向固体有效成分中加入悬浮剂或其它合适添加剂和纯化水或油，并通过合适的方法进行悬浮，使整体变得均匀来制造。乳剂是指将有效成分微细均匀地进行乳化而成的口服液体制剂，通常通过向液体有效成分中加入乳化剂和纯化水，并通过合适的方法进行乳化，使整体变得均匀来制造。需要说明的是，清凉剂是指具有甜味及酸味的澄清透明的液体状的口服液体制剂。
(6)糖浆剂
糖浆剂是包含糖类或甜味剂的具有粘稠性的液体状或固体状的制剂，包括糖浆用制剂等。糖浆剂通常通过在白糖、其它糖类或甜味剂的溶液中、或者仅在糖浆中加入有效成分并进行溶解、混合、悬浮或乳化，根据需要，将混合物煮沸后趁热过滤，由此进行制造。糖浆用制剂是指加入水时成为糖浆剂的颗粒剂或粉末状的制剂，也被称为“干糖浆剂”。糖浆用制剂通常使用糖类或甜味剂作为添加剂，根据上述颗粒剂或粉剂的制造方法来制造。
(7)口服胶冻剂
口服胶冻剂是不具有流动性的成型的凝胶状的制剂，通常通过在有效成分中加入添加剂及高分子凝胶基剂进行混合，并通过合适的方法使其凝胶化而成型为一定的形状来制造的。
[注射用制剂]
(1)注射剂
注射剂是对皮下、肌肉内或血管身体组织、器官直接给药的溶液、混悬液或乳液、或者固体的无菌制剂，所述固体的无菌制剂在使用时溶解或使用时悬浮而使用，除了通常所称的注射剂以外，还包括冷冻干燥注射剂、粉末注射剂、预填充注射器、药筒制剂、输液剂、植入注射剂、以及持续释放注射剂等。在制造注射剂时，通过使用以下方法(a)或(b)。
(a)将加入了添加剂的有效成分或有效成分直接溶解、悬浮或乳化于注射用水、其它水性溶剂或非水性溶剂中使其均匀，将得到的混合物填充至注射用的容器中，密封并灭菌；
(b)将加入了添加剂的有效成分或有效成分直接溶解、悬浮或乳化在注射用水、其它水性溶剂或非水性溶剂中使其均匀，将得到的混合物无菌过滤、或者无菌地制备均匀的液体，填充至注射用的容器中并密封。
冷冻干燥注射剂通常可以通过以下方式制造：将加入了赋形剂等添加剂的有效成分或有效成分直接溶解在注射用水进行无菌过滤，填充至注射剂用的容器后进行冷冻干燥、或者在特定容器中冷冻干燥后直接填充至容器中。粉末注射剂通常可以通过以下方式制造：利用无菌过滤进行处理后，将通过结晶而获得的粉末、或者在该粉末中加入经灭菌处理的添加剂后填充至注射用的容器中。预填充注射器通常可以通过以下方式制造：使用有效成分及添加剂或将有效成分直接制备成溶液、悬浮液或乳液并填充至注射筒中。药筒制剂是指将填充有药液的药筒放入专用中注射器中使用的注射剂，填充有药液的药筒通常可以通过使用有效成分及添加剂或将有效成分直接制备成溶液、悬浮液或乳液并填充至药筒中来制造。输液剂通常为用于静脉内给药的100mL以上的注射剂。植入注射剂是指，为了长期释放有效成分而使用植入用器具或通过手术应用于皮下、肌肉内等的固体或凝胶样状的注射剂。植入注射剂通常可以将生物降解性高分子化合物制成颗粒、微球或凝胶状来制造。持续释放注射剂是指为了长期释放有效成分而应用于肌肉内等的注射剂，通常可以通过将有效成分溶解或悬浮于植物油等、或者制成使用了生物降解性高分子化合物的微球的悬浮液来制造。
本发明化合物、或本发明化合物与其它药剂的组合制剂的给药量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法、处理时间等而不同，通常以每一个成年人每一次1ng～1000mg的范围进行一天一次～数次的口服给药，或者以每一个成年人每一次0.1ng～100mg的范围进行一天一次～数次的非口服给药，或者以一天1小时～24小时的范围对静脉内持续给药。当然，如上所述，给药量随各种条件而变动，因此，有时比上述给药量少的量是足够的，有时需要超出范围给药。
除非另有定义，本说明书中使用的全部技术用语、科学用语、以及简称与属于本发明领域的本领域技术人员所通常理解的含义同样。
另外，在本说明书中，明确引用的全部专利文献及非专利文献或参考文献的内容均作为本说明书的一部分而引用于此。
实施例
以下，通过实施例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于此。
[合成实施例]
利用色谱进行分离的部分及TLC中示出的括号内的溶剂表示使用的溶出溶剂或展开溶剂，比例表示体积比。
NMR的部分中示出的括号内的溶剂表示测定所使用的溶剂。
本说明书中使用的化合物名称通常是通过使用根据IUPAC规定进行命名的计算机程序给出的、或者是通过根据IUPAC命名法进行命名的，所述计算机程序使用ACD/Name(注册商标)或使用Chemdraw Ultra(版本12.0，Cambridge Soft公司制)。
LC-MS/ELSD在下述条件下进行。
柱：Waters Triart C18(粒径：1.9×10-6m；柱长：30×2.0mm I.D.)；流速：1.0mL/min；柱温：30℃；流动相(A)：0.1％三氟乙酸水溶液；流动相(B)：0.1％三氟乙酸-乙腈溶液；梯度(记载流动相(A)∶流动相(B)的比率)：[0分]95∶5；[0.1分钟]95∶5；[1.2分钟]5∶95；[1.4分钟]5∶95；[1.41分钟]95∶5；[1.5分钟]95∶5；检测器：UV(PDA)、ELSD、MS。
HPLC保留时间在没有另行记载的情况下，表示上述LC-MS/ELSD中记载的条件下的保留时间。
超临界流体色谱(SFC)在下述条件下进行。
柱：CHIRALPAK IC/SFC(大赛璐公司)、内径20mm×长度250mm、粒径5μm；流速：100mL/min：Co-solvent/CO2＝12/88：ISOCRATIC 21min(Co-solvent：MeCN/MeOH＝9/1)；Backpressure：120bar。
参考例1：4-(乙酰氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酸
在4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸(CAS.No.320-32-1、500mg)的乙酸乙酯(7.5mL)溶液中加入吡啶(0.392mL)、乙酸酐(0.573mL)，搅拌过夜。向反应混合物中加入水、稀盐酸后，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，并用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(528mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.34,7.56,7.70,7.91,13.66。
参考例2：乙酸4-(氯羰基)-3-(三氟甲基)苯酯
向参考例1中制造的化合物(1.0g)的甲苯(1.6mL)-乙腈(0.26mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.17mL)，在60℃下搅拌4小时。对于将反应液减压浓缩而得到的化合物，不进行纯化而用于下一步反应。
参考例3：{3-[4-(乙酰氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺]-4-氯苯基}乙酸甲酯
向参考例2中制造的化合物的甲苯(1.6mL)-乙腈(1.6mL)溶液中加入吡啶(0.342mL)及2-(3-氨基-4-氯苯基)乙酸甲酯(CAS.No.59833-69-1、422mg)，在室温下搅拌过夜。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯萃取。用1mol/L盐酸、水、饱和食盐水依次清洗有机层，并用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝70∶30)进行纯化，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(715mg)。
1H-NMR(CDCl3)：δ2.37,3.68,3.72,7.07,7.37,7.43,7.53,7.71,7.93,8.45。
参考例4：{4-氯-3-[4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸甲酯
向参考例3中制造的化合物(1.75g)的甲醇(8.8mL)-四氢呋喃(8.8mL)溶液中加入碳酸钾(404mg)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物加入水、1mol/L盐酸后，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，并用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(1.36g)。
TLC：Rf 0.55(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ3.63,3.75,7.12-7.16,7.19,7.49,7.52,7.59,10.07,10.52。
实施例1：(4-氯-3-{4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基} 苯基)乙酸甲酯
[化学式35]
Figure BDA0002984129660000351
向参考例4中制造的化合物(500mg)、2-(四氢吡喃-2-基)乙醇(CAS.No.38786-79-7、218mg)的甲苯(5mL)溶液加入氰基亚甲基三苯基膦(0.507mL)，在60℃下搅拌过夜。将反应液减压浓缩后，将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)进行纯化，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(564mg)。
HPLC保留时间(分)：1.15；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.37,1.47-1.68,1.86,1.94,3.40-3.53,3.67,3.72,3.98,4.13,4.20,7.04,7.13,7.29,7.36,7.62,7.93,8.47。
实施例2：(4-氯-3-{4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基} 苯基)乙酸
[化学式36]
Figure BDA0002984129660000361
向实施例1中制造的化合物(40.0mg)的二甲氧基乙烷(0.4mL)溶液中加入2mol/L氢氧化锂水溶液(0.12mL)，在室温下搅拌1小时。向反应混合物加入1mol/L盐酸后，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，并用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(29mg)。
HPLC保留时间(分)：1.03；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25,1.41-1.53,1.63,1.77,1.83-1.89,3.45,3.63,3.88,4.14-4.23,7.19,7.32,7.35,7.48,7.51,7.68,10.14,12.46。
实施例2-1～2-3
使用相当的醇来代替2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙醇，进行与实施例1→实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
实施例2-1：{4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙 酸
[化学式37]
Figure BDA0002984129660000362
TLC：Rf 0.60(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.85-1.10,1.13-1.35,1.52,1.63-1.83,3.71,4.08,7.05,7.10,7.38,7.62,7.94,8.49。
实施例2-2：{4-氯-3-[4-(2-苯基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸
[化学式38]
Figure BDA0002984129660000371
HPLC保留时间(分)：1.07；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.09,3.63,4.36,7.18,7.24,7.31-7.37,7.48,7.51,7.68,10.14,12.45。
实施例2-3：{4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙 酸
[化学式39]
Figure BDA0002984129660000372
HPLC保留时间(分)：1.05；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ-0.02-0.01,0.28-0.32,0.70,1.51,3.48,4.02,7.03,7.16,7.20,7.33,7.36,7.53,9.99,12.29。
实施例3：(4-氯-3-{2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯甲酰胺基}苯 基)乙酸甲酯
[化学式40]
Figure BDA0002984129660000373
使用{4-氯-3-[(4-羟基-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙酸甲酯(CASNo.1351163-96-6、Bioorganic&Medicinal Chemistry 19(2011)6935-6948,Compound 44)来代替参考例4中制造的化合物，进行与实施例1相同的反应，由此得到了具有以下物性的标题化合物。
TLC：Rf 0.75(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33,1.51,1.63,1.85,1.91,2.38,3.43,3.50,3.68,3.73,3.97,4.08,6.63,7.03,7.35,7.74,8.49。
实施例3-1：{4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸 甲酯
[化学式41]
Figure BDA0002984129660000381
使用{4-氯-3-[(4-羟基-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙酸甲酯来代替参考例4中制造的化合物，并使用2-环己基乙醇(CAS No.28438-52-0)来代替2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙醇，进行与实施例1相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
TLC：Rf 0.68(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-1.05,1.10-1.35,1.40-1.55,1.65-1.80,2.35,3.53,3.68,3.73,4.00,4.19,6.61,7.04,7.36,7.74，8.50。
实施例4：(4-氯-3-{2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯甲酰胺基}苯 基)乙酸
[化学式42]
Figure BDA0002984129660000382
使用实施例3中制造的化合物来代替实施例1中制造的化合物，进行与实施例2相同的反应，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分)：1.02；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.16-1.83,2.32,3.39,3.61,3.86,4.02,6.66,7.15,7.45,7.49,9.95,12.44。
实施例4-1～4-2：
使用相当的醇来代替2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙醇，并使用{4-氯-3-[(4-羟基-2,6-二甲基苯甲酰基)氨基]苯基}乙酸甲酯来代替参考例4中制造的化合物，进行与实施例1→实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
实施例4-1：{4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸
[化学式43]
Figure BDA0002984129660000391
TLC：Rf 0.27(己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)；
1H-NMR(CD3OD)：δ0.83-1.08,1.13-1.38,1.42-1.59,1.60-1.91,2.41,3.64,4.01,6.65,7.19,7.43,7.72。
实施例4-2：{4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸
[化学式44]
Figure BDA0002984129660000392
HPLC保留时间(分)：1.05；
MS(ESI,Pos.)：402(M+H)+；
实施例5：(3-{4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基}-4-氟 苯基)乙酸
[化学式45]
Figure BDA0002984129660000393
使用2-(3-氨基-4-氟苯基)乙酸甲酯(CAS No.257632-77-2)来代替2-(3-氨基-4-氯苯基)乙酸甲酯，使用4-羟基-2,6-二甲基苯甲酸(CAS No.75056-97-2)来代替4-羟基-2-(三氟甲基)苯甲酸，并使用2-茚醇(CAS No.4254-29-9)来代替2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙醇，进行与参考例1→参考例2→参考例3→参考例4→实施例1→实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分)：1.02；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ2.29,3.02,3.39,3.60,5.27,6.70,7.13-7.28,7.57,10.07,12.38。
参考例5：(4-氯-3-{2,6-二甲基-4-[(三氟甲磺酰基)氧基]苯甲酰胺基}苯基)乙 酸甲酯
向[4-氯-3-(4-羟基-2,6-二甲基苯甲酰胺)苯基]乙酸甲酯(1.00g)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入三乙胺(0.52mL)及N,N-双(三氟甲基磺酰基)苯胺(1.23g)，在室温下搅拌4小时。向反应混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶0→7∶3)进行纯化，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(1.38g)。
TLC：Rf 0.39(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.55,2.45,3.69,3.73,7.02,7.08,7.37,7.40,7.73,8.43。
实施例6：{4-氯-3-[4-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基} 乙酸甲酯
[化学式46]
Figure BDA0002984129660000401
向考例5中制造的化合物(1.38g)的N,N-二甲基甲酰胺(12mL)溶液中加入3-环己基-1-丙炔(1.26mL)、三乙胺(8.1mL)，使其处于氩气氛围中。加入碘化铜(55mg)及双(三苯基膦)二氯化钯(II)(204mg)，在50℃下搅拌过夜。向反应混合物加入水，用乙酸乙酯/己烷混合溶剂萃取。用水、饱和食盐水清洗有机层，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝10∶0→7∶3)进行纯化，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(1.46g)。
TLC：Rf 0.45(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.95-1.40，1.45-1.78,1.85-1.90,2.30,2.37,3.68,3.73,7.05,7.14,7.35,7.38,7.71,8.47。
实施例7：{4-氯-3-[4-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基} 乙酸
[化学式47]
Figure BDA0002984129660000411
使用实施例6中制造的化合物来代替实施例1中制造的化合物，进行与实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
TLC：Rf 0.61(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.98-1.35,1.56,1.65-1.80,1.82-1.90,2.30,2.38,3.72,7.06,7.14,7.36,7.39,7.71,8.48。
实施例8：(4-氯-3-{4-[(1E)-3-环己基丙-1-烯-1-基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基} 苯基)乙酸
[化学式48]
Figure BDA0002984129660000412
向参考例5中制造的化合物(1000mg)的二
Figure BDA0002984129660000413
烷(12mL)溶液中加入2-[(E)-3-环己基丙烯-3-基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(626mg)、磷酸钾(884mg)、[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷加合物，在50℃下搅拌18小时。向反应混合物中加入水、乙酸乙酯后，进行硅藻土(Celite)(商品名)过滤。用乙酸乙酯萃取滤液后，用水、饱和食盐水清洗有机层，并用硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱进行纯化，得到了标题化合物的甲酯(533mg)。使用得到的甲酯进行与实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
TLC：Rf 0.38(己烷∶乙酸乙酯∶乙酸＝14∶5∶1)；
HPLC保留时间(分)：1.31；
MS(ESI,Pos.)：440(M+H)+。
实施例9：[4-氯-3-({2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯-1-硫代甲酰 基}氨基)苯基]乙酸甲酯
[化学式49]
Figure BDA0002984129660000421
向实施例3中制造的化合物(40mg)的甲苯(0.4mL)溶液加入劳森试剂(CASNo.19172-47-5、21mg)，在100℃下搅拌24小时。将反应混合物减压浓缩，将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1→4∶1)进行纯化，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(40mg)。
TLC：Rf 0.50(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25,1.46,1.62,1.81,2.37,3.44,3.64,3.80,3.87,4.02,6.68,7.30,7.42,7.55,11.74。
实施例10：[4-氯-3-({2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯-1-硫代甲 酰基}氨基)苯基]乙酸
[化学式50]
Figure BDA0002984129660000422
使用实施例9中制造的化合物来代替实施例1中制造的化合物，进行与实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25,1.47,1.62,1.80,2.37,3.42,3.67,3.87,4.04,6.68,7.29,7.39,7.54,11.74,12.46。
实施例10-1～10-5：
使用实施例1、实施例3-1中制造的化合物、实施例2-1～2-3中制造的化合物的甲酯来代替实施例3中制造的化合物，进行与实施例9→实施例2相同的操作，得到了具有以下物性值的标题化合物。
实施例10-1：(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯-1-硫代甲酰基]氨 基}苯基)乙酸
[化学式51]
Figure BDA0002984129660000431
TLC：Rf 0.46(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.85-1.02,1.10-1.30,1.43,1.55-1.75,2.35,3.65,3.99,6.67,7.28,7.36,7.51,7.54,11.71,12.44。
实施例10-2：[4-氯-3-({4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基}氨基)苯基]乙酸
[化学式52]
Figure BDA0002984129660000432
HPLC保留时间(分)：1.05；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25,1.42-1.51,1.63,1.77,1.83-1.89,3.45,3.67,3.88,4.12-4.21,7.25,7.29-7.32,7.35,7.47,7.55,11.90,12.46。
实施例10-3：(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸
[化学式53]
Figure BDA0002984129660000433
HPLC保留时间(分)：1.21；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.92-1.02,1.13-1.29,1.49,1.63-1.77,3.66,4.14,7.24,7.29-7.32,7.34,7.46,7.54,11.89,12.46。
实施例10-4：(4-氯-3-{[4-(2-苯基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸
[化学式54]
Figure BDA0002984129660000434
HPLC保留时间(分)：1.09；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ3.08,3.66,4.34,7.23-7.27,7.29-7.37,7.46,7.55,11.90,12.50。
实施例10-5：(4-氯-3-{[4-(2-环丙基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸
[化学式55]
Figure BDA0002984129660000441
HPLC保留时间(分)：1.06；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ-0.02-0.01,0.28-0.32,0.70,1.51,3.50,4.00,7.08,7.13-7.18,7.31,7.38,11.74,12.30。
实施例11：
使用实施例9中制造的化合物通过超临界流体色谱(SFC)进行光学拆分，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
实施例11-1：{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1- 硫代甲酰基)氨基]苯基}乙酸甲酯
[化学式56]
Figure BDA0002984129660000442
HPLC保留时间(分)：13.2(CHIRAL PAK IC，己烷∶异丙醇＝70∶30)；
实施例11-2：{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1- 硫代甲酰基)氨基]苯基}乙酸甲酯
[化学式57]
Figure BDA0002984129660000443
HPLC保留时间(分)：11.8(CHIRAL PAK IC，己烷∶异丙醇＝70∶30)；
实施例12：{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫 代甲酰基)氨基]苯基}乙酸
[化学式58]
Figure BDA0002984129660000451
使用实施例11-1中制造的化合物来代替实施例1中制造的化合物，进行与实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
HPLC保留时间(分)：1.05；
MS(ESI,Pos.)：462(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25,1.47,1.62,1.80,2.37,3.42,3.67,3.87,4.04,6.68,7.29,7.39,7.54,11.74,12.46。
实施例13：{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫 代甲酰基)氨基]苯基}乙酸
[化学式59]
Figure BDA0002984129660000452
使用实施例11-2中制造的化合物来代替实施例1中制造的化合物，进行与实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
TLC：Rf 0.28(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)；
HPLC保留时间(分)：1.05；
MS(ESI,Pos.)：462(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25,1.47,1.62,1.80,2.37,3.42,3.67,3.87,4.04,6.68,7.29,7.39,7.54,11.74,12.46。
参考例6：2-(3-氨基-4-氟苯基)丙酸甲酯
向乙酸(34mL)、水(4.0mL)中加入铁粉(4.8g)，向加热至65℃的混合物中加入通过国际公开第2013/045451号小册子所记载的方法制造的2-(4-氟-3-硝基苯基)丙酸甲酯(CAS No.1428790-43-5、3.9g)的乙酸(5mL)溶液，将反应混合物在65℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温后，进行硅藻土(商品名)过滤，将滤液冷却至0℃后，倾入2N氢氧化钠水溶液(345mL)，再次进行硅藻土(商品名)过滤。用叔丁基甲基醚萃取滤液2次，用饱和食盐水清洗有机层，用无水硫酸镁干燥后，进行减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1→65∶35)进行纯化，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(3.4g)。
1H-NMR(CDCl3)：δ1.45,3.60,3.63,3.71,6.60,6.73,6.91。
实施例14：2-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代 甲酰基)氨基]-4-氟苯基}丙酸
[化学式60]
Figure BDA0002984129660000461
使用参考例6中制造的化合物来代替2-(3-氨基-4-氯苯基)乙酸甲酯，并使用通过Bioorganic&Medicinal Chemistry,vol.19,6935-6948,2011中记载的方法制造的4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯甲酸(CAS No.1351163-93-3)来代替参考例1中制造的化合物，进行与参考例2→参考例3→参考例4→实施例1→实施例9→实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分)：1.07；
MS(ESI,Pos.,20V)：460(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.18,1.19-1.29,1.38,1.39-1.55,1.62,1.71-1.87,2.32,3.26-3.52,3.77,3.87,4.04,6.69,7.26-7.43,11.64,12.44。
实施例15：1-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代 甲酰基)氨基]-4-氟苯基}环丙烷甲酸
[化学式61]
Figure BDA0002984129660000462
使用4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯甲酸来代替通过国际公开第2019/003143号小册子中记载的方法制造的1-(4-氟-3-硝基苯基)环丙烷-1-甲酸甲酯(CAS No.2260554-65-0)、参考例1中制造的化合物，进行与参考例6→参考例2→参考例3→参考例4→实施例1→实施例9→实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分)：1.09；
MS(ESI,Pos.,20V)：472(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.12-1.31,1.38-1.54,1.61,1.71-1.86,2.32,3.27-3.47,3.87,4.03,6.68,7.26,7.36,7.43,11.64,12.42。
实施例16：2-[4-氯-3-({2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯-1-硫代 甲酰基}氨基)苯基]-2-甲基丙酸甲酯
[化学式62]
Figure BDA0002984129660000471
使用4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯甲酸来代替通过Bioorganic MedicinalChemistry,2011,vol.19,6935-6948中记载的方法制造的2-(3-氨基-4-氯苯基)-2-甲基丙酸甲酯(CAS No.343326-75-0)和参考例1中制造的化合物，进行与参考例2→参考例3→参考例4→实施例1→实施例9相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.28,1.42-1.50,1.53,1.58-1.65,1.72-1.85,2.36,3.28-3.48,3.61,3.85-3.90,4.00-4.08,6.68,7.35,7.43,7.58 11.75。
实施例17：2-{4-氯-3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基} 硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸
[化学式63]
Figure BDA0002984129660000472
使用实施例16中制造的化合物，进行与实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分)：1.14；
MS(ESI,Pos.,20V)：490(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25,1.43-1.49,1.49,1.58-1.65,2.36,3.26-3.48,3.77,4.00-4.08,6.68,7.38,7.46,7.58 11.74,12.57。
实施例18：2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1- 硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯、以及2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四 氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸甲酯
使用实施例16中制造的化合物通过超临界流体色谱(SFC)进行光学拆分，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
分离条件柱：CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(株式会社大赛璐制)；CO2：(乙酸乙酯/甲醇＝9/1)＝78/22
实施例18-1：(第一峰)
SFC保留时间(分)：3.69(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(株式会社大赛璐制)；CO2：(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)＝78∶22)
实施例18-2：(第二峰)
SFC保留时间(分)：5.32(CHIRALPAK IC 5μm 20mm×250(株式会社大赛璐制)；CO2：(乙酸乙酯/甲醇＝9∶1)＝78∶22)
实施例19：2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1- 硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸、以及2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡 喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸
使用实施例18-1或实施例18-2中得到的化合物，进行与实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
实施例19-1：(使用实施例18-1中制造的化合物制造的化合物)
HPLC保留时间(分)：1.14；
MS(ESI,Pos.,20V)：490(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25,1.43-1.49,1.49,1.58-1.65,2.36,3.26-3.48,3.77,4.00-4.08,6.68,7.38,7.46,7.58 11.74,12.57。
实施例19-2：(使用实施例18-2中制造的化合物制造的化合物)
HPLC保留时间(分)：1.14；
MS(ESI,Pos.,20V)：490(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25,1.43-1.49,1.49,1.58-1.65,2.36,3.26-3.48,3.77,4.00-4.08,6.68,7.38,7.46,7.58 11.74,12.57。
实施例20：2-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代 甲酰基)氨基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酸
[化学式64]
Figure BDA0002984129660000491
使用4-乙酰氧基-2,6-二甲基苯甲酸来代替通过国际公开第2018/116107号小册子中记载的方法制造的2-(4-氟-3-硝基苯基)-2-甲基丙酸甲酯和参考例1中制造的化合物，进行与参考例6→参考例2→参考例3→参考例4→实施例1→实施例9→实施例2相同的操作，由此得到了具有以下物性值的标题化合物。
HPLC保留时间(分)：1.09；
MS(ESI,Pos.,20V)：474(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.25,1.41-1.48,1.49,1.62,1.71-1.85,2.31,3.32,3.43,3.87,3.99-4.08,6.68,7.31,7.38,7.44,11.65,12.51。
实施例21：2-(4-氯-3-{[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基} 苯基)硫代甲酰基]氨基}苯基)丙酸
[化学式65]
Figure BDA0002984129660000492
在0℃下向实施例11-1中制造的化合物(1200mg)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入DIPEA(2.2mL)及氯甲基甲醚(0.57mL)，在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应液通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5→35∶65)进行纯化，由此得到了粗纯化物(1300mg)。向该粗纯化物的二甲基乙酰胺(10mL)溶液中加入碳酸铯(4.1g)及碘甲烷(0.78mL)，在35℃下将反应混合物搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温后，倾入氯化铵水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次，用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→0∶100)进行纯化，由此得到了粗纯化物(410mg)。向该粗纯化物的二
Figure BDA0002984129660000493
烷(10mL)溶液中加入5mol/L盐酸水溶液(5mL)，在室温下将反应混合物搅拌1小时。用叔丁基甲基醚萃取反应混合物2次，用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→0∶100)进行纯化，得到了粗纯化物(320mg)。向该粗纯化物的四氢呋喃(4mL)溶液中加入甲醇(4mL)和2mol/L氢氧化钠水溶液(4mL)，在室温下将反应混合物搅拌3小时。向反应混合物中加入2mol/L盐酸水溶液，用叔丁基甲基醚萃取2次，用饱和食盐水清洗有机层，并用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩。将得到的残渣通过硅胶柱色谱(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10→0∶100)进行纯化，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(275mg)。
HPLC保留时间(分)：1.10；
MS(ESI,Pos.,20V)：476(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.78-0.84,1.30-1.90,2.17-2.25,2.39,3.39-3.60,3.90-4.12,4.54,6.37,6.52-6.65,7.01-7.04,7.25-7.30,7.42-7.45,8.71,8.88,9.70。
实施例22：[4-氯-3-({[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯基]羰基硫代}氨基)苯基]乙酸钠
[化学式66]
Figure BDA0002984129660000501
向实施例10-1中制造的化合物(60mg)的二
Figure BDA0002984129660000502
烷(2mL)溶液中加入1mol/L氢氧化钠水溶液(0.13mL)后，进行冷冻干燥，由此得到了具有以下物性值的标题化合物(49mg)。
HPLC保留时间(分)：1.38；
MS(ESI,Pos.,20V)：460(M+H-Na)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ0.87-1.02,1.10-1.28,1.47,1.67-1.79,2.36,3.26,3.99,6.65,7.12-7.28,7.38,11.70。
[药理实施例]
生物学实施例1：使用了人DP受体表达细胞的DP受体拮抗活性的测定
DP受体拮抗活性的测定使用了cAMP-HTRF kit(SCETI MEDICAL LAB、62AM6PEJ)。在384孔板中以10μL/孔加入制备成各种浓度的本发明化合物及前列腺素D2(最终浓度10nmol/L)。用含有2μmoL/L的双氯芬酸及1mmol/L的IBMX(3-Isobutyl-1-methylxantine，3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)的磷酸缓冲液将人DP受体表达细胞悬浮，以5000细胞/10μL/孔进行接种。在细胞播种后，于室温下温育1小时。然后，按照测定试剂盒的方法添加anti-cAMPCryptate conjugate及cAMP-d2溶液，在室温下温育1小时后，对样品中的cAMP浓度进行了定量。
本发明化合物的DP受体拮抗作用的强度以IC50值(将不存在本发明化合物时的cAMP产生量抑制50％所需要的本发明化合物的浓度)表示，该IC50值是根据对由10nmol/L前列腺素D2刺激所增加的cAMP产生量的抑制率计算出的。将本发明化合物的DP受体拮抗活性示于表1。
表1
Figure BDA0002984129660000521
本发明化合物对DP受体显示出强力的拮抗活性。
药代动力学试验1：脑脊液(以下称为CSF)中的本发明化合物浓度的测定
(1)采集CSF
将5个受试物质混合，以各受试物质的给药量为3mg/5mL/kg的方式制备了受试物质溶液。介质使用了5％DMSO 20％Kolliphor HS15/丙二醇(7∶3)。对从Charles RiverLaboratories Japan购入的雄性8～10周龄的Wistar大鼠口服给药受试物质溶液。给药3小时后，对大鼠实施麻醉，通过小脑延髓池穿刺(cisternal puncture)采集了CSF。通过采集所使用的注射器取与CSF等量的乙醇(wako)，并进行冲洗，由此回收了吸附于注射器的化合物。
(2)测定
使用坎地沙坦(Candesartan，TRC)作为内标物质，向得到的CSF样品10μL添加乙腈40μL、含有坎地沙坦的乙腈/乙醇(7∶3)160μL，进行搅拌。为了绘制校准曲线，向血浆10μL中添加化合物溶液40μL、含有坎地沙坦的乙腈/乙醇(7∶3)160μL，进行搅拌。将各溶液的全部量转移至除蛋白用滤板并进行抽滤。用乙腈/水(1∶1)将得到的滤液适当稀释，用于测定。在测定中，分别在相同的基质中制备校准曲线用标准试样，同样地进行了分析。测定在以下的条件下进行。
液相色谱系统：Prominence UFLCXR(岛津制作所)、
柱：Shim-pack XR-ODSII 2.0mm ID×75mm(岛津制作所)、
柱温：40℃、
流动相：A：0.2％甲酸5mmol/L乙酸铵水溶液、B：乙腈、
梯度程序：
时间(流动相B(％))：0分钟(10)→1.5分钟(90)→3.0分钟(90)→3.1分钟(10)→4分钟(10)、
流量：0.5mL/min
质量分析系统：API4000、API5000(AB SCIEX)
(3)分析
使用分析软件Analyst ver.1.5.2(AB SCIEX)，根据在校准曲线用标准试样的测定中得到的峰面积比(受试物质的峰面积/内标物质的峰面积)计算出回归方程。对于测定试样，求出峰面积比，代入回归方程计算出定量值。在平均值及标准偏差的计算中，低于定量下限的点被计算为0。
将结果示于表2。
表2
实施例编号 CSF中化合物浓度(ng/mL)
4-1 29
7 45
8 28
10 43
10-1 36
10-2 55
10-4 34
12 48
20 52
21 66
使用现有技术文献的专利文献2中的实施例13～24中记载的化合物作为比较化合物，对CSF中的化合物浓度进行了测定，结果为4.8ng/mL。本发明化合物的CSF中化合物浓度高于比较化合物，显示出良好的中枢转移性。
生物学实施例2：正常大鼠的觉醒时间延长作用
在大鼠的脑及颈肌中留置慢性电极，制备了可测定脑电波及肌电图的大鼠。在一周以上的恢复期间之后，在屏蔽了声音及电噪声的屏蔽盒内，将大鼠与生物体信号放大装置连接。在测定笼内适应一小时以上后，对大鼠单次口服给药各种用量的本发明化合物，记录了口服给药后6小时的脑电波及肌电图。测定结束后的大鼠每次返回饲养笼中，设置一周以上的停药期实施了介质及各化合物的评价。
记录到的脑电波及肌电图使用SleepSign Ver.3进行分析，划分为每10秒钟的期间，参考脑电波及肌电图的特征、以及脑电波的各频率成分的频谱分析结果，判定为处于觉醒/非REM睡眠/REM睡眠的任意阶段。在阶段判定中，确认到高振幅的肌电图的情况判定为“觉醒”，确认到高振幅慢波及低振幅的肌电图的情况判定为“非REM睡眠”，确认到包含θ波成分的低振幅的脑电波及低振幅的肌电图的情况判定为“REM睡眠”。因噪音等难以进行阶段判定的期间基于前面的期间的判定结果进行判定。
判定睡眠/觉醒状态后，将本发明化合物给药组的给药后6小时的总觉醒时间与介质给药组的给药后6小时的总觉醒时间之差表示为觉醒时间延长作用的指标。
对本发明化合物的觉醒时间延长作用进行了评价，结果是，例如，实施例化合物8及实施例化合物12在3mg/kg的用量下分别显示出48分钟及60分钟的觉醒时间延长作用，本发明化合物作为睡眠觉醒障碍治疗剂显示出是有用的。
[制剂例]
将本发明所使用的代表性制剂例示于以下。
通过通常方法将{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}乙酸(100g)、羧甲基纤维素钙(20g)、硬脂酸镁(10g)及微晶纤维素(870g)混合后，进行压片，由此得到了一片中含有10mg有效成分的片剂约1万片。
工业实用性
本发明化合物具有强力的DP受体拮抗活性，且具有优异的中枢转移性，因此，作为DP受体介导的疾病、特别是睡眠觉醒障碍的预防剂和/或治疗剂是有用的。

Claims (13)

1.由通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002984129650000011
式中，
R1表示氢原子、C1-4烷基、或苄基，
R2、R3及R4分别独立地表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，
在分别存在多个R2或R4的情况下，任选分别相同或不同，
J表示键合位置、-O-、或-S-，
L表示键合位置、C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基，
R5表示氢原子、C3-10碳环、或3-10元杂环，
R5中的C3-10碳环及3-10元杂环任选被1-6个R7取代，
其中，在L为键合位置的情况下，R5不为氢原子，
R7表示(1)卤原子、(2)任选被卤原子取代的C1-4烷基、或(3)任选被卤原子取代的C1-4烷氧基，
在存在多个R7的情况下，任选分别相同或不同，
Q表示氧原子、或硫原子，
其中，在Q为氧原子的情况下，(1)L为C1-6亚烷基、C2-6亚烯基、或C2-6亚炔基、且R5为C3-8单环碳环或3-8元单环杂环，或者(2)L为键合位置、且R5为C3-10碳环或3-10元杂环，
R6表示氢原子或C1-4烷基，
R11表示氢原子、卤原子、或任选被卤原子取代的C1-4烷基，
R12表示氢原子、卤原子、或任选被卤原子取代的C1-4烷基，
R11及R12任选和与它们键合的碳原子一起形成C3-6饱和碳环，
n表示0-4的整数，
m表示0-3的整数。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Q为硫原子。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其由通式(I-1)表示，
Figure FDA0002984129650000021
式中，R51表示C3-10碳环、或3-10元杂环，J1表示键合位置、或-O-，其它符号表示与权利要求1所述的符号相同的含义。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R51为3-8元饱和单环杂环。
5.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，化合物为：
(1)(4-氯-3-{4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(2){4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(3){4-氯-3-[4-(2-苯基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(4){4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯甲酰胺基}苯基}乙酸、
(5)(4-氯-3-{2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(6){4-氯-3-[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(7){4-氯-3-[4-(2-环丙基乙氧基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(8)(3-{4-[(2,3-二氢-1H-茚-2-基)氧基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基}-4-氟苯基)乙酸、
(9){4-氯-3-[4-(3-环己基丙-1-炔-1-基)-2,6-二甲基苯甲酰胺基]苯基}乙酸、
(10)(4-氯-3-{4-[(1E)-3-环己基丙-1-烯-1-基]-2,6-二甲基苯甲酰胺基}苯基)乙酸、
(11)(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2,6-二甲基苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(12)[4-氯-3-({4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基}氨基)苯基]乙酸、
(13)(4-氯-3-{[4-(2-环己基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(14)(4-氯-3-{[4-(2-苯基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(15)(4-氯-3-{[4-(2-环丙基乙氧基)-2-(三氟甲基)苯-1-硫代甲酰基]氨基}苯基)乙酸、
(16)[4-氯-3-({2,6-二甲基-4-[2-(四氢吡喃-2-基)乙氧基]苯-1-硫代甲酰基}氨基)苯基]乙酸、
(17){4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}乙酸、
(18){4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}乙酸、
(19)2-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]-4-氟苯基}丙酸、
(20)1-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]-4-氟苯基}环丙烷甲酸、
(21)2-{4-氯-3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸、
(22)2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2S)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸、
(23)2-{4-氯-3-[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢吡喃-2-基]乙氧基}苯-1-硫代甲酰基)氨基]苯基}-2-甲基丙酸、
(24)2-{3-[({2,6-二甲基-4-[2-(四氢-2H-吡喃-2-基)乙氧基]苯基}硫代甲酰基)氨基]-4-氟苯基}-2-甲基丙酸、或者
(25)2-(4-氯-3-{[(2,6-二甲基-4-{2-[(2R)-四氢-2H-吡喃-2-基]乙氧基}苯基)硫代甲酰基]氨基}苯基)丙酸。
6.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的通式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其为DP受体拮抗剂。
8.根据权利要求6所述的药物组合物，其为DP受体介导的疾病的预防剂和/或治疗剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其中，DP受体介导的疾病为过敏性疾病、系统性肥大细胞增多症、系统性肥大细胞活化障碍、过敏性休克、呼吸道收缩、荨麻疹、湿疹、痤疮、过敏性支气管肺曲霉病、鼻窦炎、偏头痛、鼻息肉、过敏性血管炎、嗜酸粒细胞增多症、接触性皮炎、伴有瘙痒的疾病、瘙痒行为引起的继发性疾病、伴有潮红的疾病、炎症、慢性阻塞性肺病、缺血再灌注损伤、脑血管疾病、自身免疫性疾病、脑外伤、肝损伤、移植物排斥、类风湿性关节炎、胸膜炎、骨关节炎、克罗恩病、溃疡性大肠炎、肠易激综合征、间质性膀胱炎、肌营养不良、多发性肌炎、癌、白血病、病毒感染、多发性硬化症、睡眠觉醒障碍、或血小板凝集。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中，DP受体介导的疾病为睡眠觉醒障碍，睡眠觉醒障碍是以嗜睡症、失眠症、睡眠呼吸暂停综合征的残余困倦、昼夜节律睡眠-觉醒障碍、伴随神经变性疾病的嗜睡症状、伴随精神障碍的嗜睡症状、日间的病态困倦为基础症状的疾病。
11.一种DP受体介导的疾病的预防和/或治疗方法，该方法包括：
对需要预防和/或治疗DP受体介导的疾病的患者给药有效量的权利要求1所述的通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于DP受体介导的疾病的预防和/或治疗。
13.权利要求1所述的通式(I)表示的化合物、或其药学上可接受的盐在制造DP受体介导的疾病的预防剂和/或治疗剂中的用途。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20220107330A (ko) * 2018-09-20 2022-08-02 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Dp 길항제
TW202146394A (zh) * 2020-03-19 2021-12-16 日商小野藥品工業股份有限公司 苯乙酸化合物之結晶
JP2024016311A (ja) * 2020-12-24 2024-02-07 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ２アンタゴニスト

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005080367A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
US20050222216A1 (en) * 2002-03-19 2005-10-06 Maki Iwahashi Carboxyoic acid compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US20070004716A1 (en) * 2003-09-17 2007-01-04 Atsushi Naganawa Carboxylic acid compounds and medicinal compositions containing the same as the active ingredient

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1986005779A1 (en) * 1985-04-03 1986-10-09 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPS63159342A (ja) * 1985-04-03 1988-07-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規カルボン酸化合物
US20050006047A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 General Electric Company Investment casting method and cores and dies used therein
US7803786B2 (en) 2004-06-17 2010-09-28 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
JP2009022687A (ja) 2007-07-24 2009-02-05 Kojima:Kk テーブル間の補助天板接続構造
TWI410410B (zh) 2007-08-10 2013-10-01 Ono Pharmaceutical Co Phenylacetic acid compounds
EP2760836A1 (en) 2011-09-26 2014-08-06 Grünenthal GmbH Amine substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2018116107A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP6533249B2 (ja) 2017-04-21 2019-06-19 山佐株式会社 遊技機用基板ケースの取り付け構造及び遊技機
CA3066973A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
KR20220107330A (ko) 2018-09-20 2022-08-02 오노 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 Dp 길항제

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050222216A1 (en) * 2002-03-19 2005-10-06 Maki Iwahashi Carboxyoic acid compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
US20070004716A1 (en) * 2003-09-17 2007-01-04 Atsushi Naganawa Carboxylic acid compounds and medicinal compositions containing the same as the active ingredient
WO2005080367A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MAKI IWAHASHI: "Design and synthesis of new prostaglandin D2 receptor antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
MAKI IWAHASHI等: "Discovery of new orally active prostaglandin D2 receptor antagonists", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
无: "《STN REGISTRY DATABASE》", 16 November 1984 *

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Publication number Publication date
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