WO2020059790A1 - Ｄｐアンタゴニスト - Google Patents

Ｄｐアンタゴニスト Download PDF

Info

Publication number
WO2020059790A1
WO2020059790A1 PCT/JP2019/036725 JP2019036725W WO2020059790A1 WO 2020059790 A1 WO2020059790 A1 WO 2020059790A1 JP 2019036725 W JP2019036725 W JP 2019036725W WO 2020059790 A1 WO2020059790 A1 WO 2020059790A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
phenyl
chloro
acetic acid
amino
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/036725
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
正樹 浅田
圭介 花田
悟法 樋口
厚志 長縄
康宏 武田
Original Assignee
小野薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to AU2019341082A priority Critical patent/AU2019341082A1/en
Priority to JP2020548589A priority patent/JP7021709B2/ja
Application filed by 小野薬品工業株式会社 filed Critical 小野薬品工業株式会社
Priority to KR1020227025551A priority patent/KR20220107330A/ko
Priority to CN201980061636.8A priority patent/CN112739680A/zh
Priority to IL310383A priority patent/IL310383A/en
Priority to MX2021003131A priority patent/MX2021003131A/es
Priority to ES19862361T priority patent/ES2982217T3/es
Priority to BR112021005260-7A priority patent/BR112021005260A2/pt
Priority to KR1020217008017A priority patent/KR102425709B1/ko
Priority to CA3113210A priority patent/CA3113210A1/en
Priority to US17/276,284 priority patent/US11319296B2/en
Priority to SG11202102566YA priority patent/SG11202102566YA/en
Priority to EP19862361.3A priority patent/EP3854781B1/en
Publication of WO2020059790A1 publication Critical patent/WO2020059790A1/ja
Priority to IL281433A priority patent/IL281433A/en
Priority to PH12021550549A priority patent/PH12021550549A1/en
Priority to ZA2021/01887A priority patent/ZA202101887B/en
Priority to US17/695,796 priority patent/US20220204468A1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/48—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a compound having a DP receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicament containing them as an active ingredient.
  • a compound having a DP receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a medicament containing them as an active ingredient.
  • the general formula (I) (Wherein all symbols have the same meanings as described below), or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as the compound of the present invention), and a medicament containing them as an active ingredient.
  • PGD2 Prostaglandin D2
  • PGD2 receptor includes DP receptor and CRTH2 receptor, and among them, DP receptor present in the brain, particularly in the subarachnoid space of rostral ventral part of basal forebrain Is known to be associated with the sleep-inducing effect of PGD2 (Non-Patent Document 12). That is, in order to inhibit the sleep-inducing effect of PGD2 and to use it as a therapeutic drug for sleep-wake disorders, it is necessary that the drug has not only a DP antagonistic activity but also a translocation to the center.
  • Patent Document 1 describes that a compound represented by the following general formula (A) specifically binds to and antagonizes a DP receptor.
  • R 1A is (1) hydrogen atom
  • (2) represents such C1 ⁇ 4 alkyl group
  • R 2A is (1) a halogen atom
  • (2) represents such C1 ⁇ 6 alkyl group
  • R 3A is (1) a halogen atom
  • 2) represent like C1 ⁇ 6 alkyl group
  • W a is monocyclic or bicyclic carbon ring of C5 ⁇ 12 Or a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • R 4A represents (1) a hydrogen atom
  • (2) a C1-6 alkyl group and the like
  • R 5A represents a C1-6 alkyl group and the like.
  • G a (1 ) nitrogen atom, and C1 ⁇ 6 alkylene group containing 0-2 hetero atoms selected from oxygen atom and sulfur atom
  • J a is, C5 ⁇ 12
  • mA is Or 1 to an integer of 4
  • nA represents 0 or an integer of 1 to 4
  • iA represents 0 or an integer of 1 to 11.
  • Patent Document 2 describes that a compound represented by the following general formula (B) is a compound that specifically binds to and antagonizes a DP receptor.
  • R 1B is (1) hydrogen atom
  • (2) represents such C1 ⁇ 4 alkyl group
  • E B represents the like -CO- group
  • R 2B is (1) halogen atom
  • (2 ) Represents a C1-6 alkyl group, etc.
  • R 3B represents (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, etc.
  • R 4B represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group.
  • R 5B represents like C1 ⁇ 6 alkyl group
  • W B represents a monocyclic or bicyclic heterocyclic monocyclic or bicyclic carbon ring of C5 ⁇ 12 or 5 to 12 membered
  • G B is (1) a nitrogen atom
  • J B is mono- or bicyclic of C5 ⁇ 12 A carbocyclic ring or a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • mB is 0 or 1 Represents an integer of to 4
  • nB represents 0 or an integer of 1 to 4
  • iB represents 0 or an integer of 1 to 11
  • R 12B and R 13B are each independently (1) oxidized. Which may represent a C1-4 alkyl group, (2) a hydrogen atom, etc.)
  • none of these prior art documents describes or suggests the ability to move to the center.
  • An object of the present invention is to find a compound having both strong antagonistic activity against DP receptor and good central motility, and to prevent and / or treat a disease caused by activation of DP receptor, in particular, sleep-wake disorder
  • the purpose of the present invention is to provide a useful compound as a therapeutic agent for.
  • the present invention provides, in one embodiment, [1] a general formula (I): (Wherein, R 1 represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl, or benzyl group; R 2 , R 3 , and R 4 each independently represent (1) a halogen atom, (2) C1-4 alkyl optionally substituted with a halogen atom, or (3) a halogen atom.
  • J represents a bond, —O—, or —S—
  • L represents a bond, a C1-6 alkylene, a C2-6 alkenylene, or a C2-6 alkynylene group
  • R 5 represents a hydrogen atom, a C3-10 carbocycle, or a 3-10 membered heterocycle, The C3-10 carbocycle and the 3-10 membered heterocycle in R 5 may be substituted with 1-6 R 7 ,
  • R 7 represents (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl optionally substituted with a halogen atom, or (3) a C1-4 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom
  • Q represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • a ring heterocycle, or (2) L is a bond
  • R 5 is a C3-10 carbocycle or a 3-10 membered heterocycle
  • R 6 represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group
  • R 11 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom
  • R 12 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom
  • R 11 and R 12 may together with the carbon atom to which they are attached form a C3-6 saturated carbocycle
  • n represents an integer of 0-4,
  • m represents an integer of 0-3.
  • the compound of the present invention has a strong antagonistic activity against the DP receptor and also has good central motility, so that a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by activation of the DP receptor, particularly sleep-wake It is useful as a therapeutic agent for disorders. Further, the compound of the present invention is excellent in safety since it selectively antagonizes the DP receptor.
  • the C1-4 alkyl group refers to a methyl, ethyl, propyl, butyl group and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group is a methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group, and an isomer thereof.
  • the C1-6 alkylene group is, for example, a methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene group, and an isomer thereof.
  • the C2-6 alkenylene group means, for example, a C2-6 alkenylene group having 1 to 2 double bonds, and specifically, ethenylene, propenylene, butenylene, butadienylene, pentenenylene, pentadienylene, hexenylene , A hexadienylene group, and isomers thereof.
  • the C2-6 alkynylene group means, for example, a C2-6 alkynylene group having 1 to 2 triple bonds, and specifically includes ethynylene, propynylene, butynylene, butadiynylene, pentynylene, pentadiynylene, hexynylene, Hexadiynylene group and isomers thereof.
  • a halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine, and iodine atom.
  • the C3-10 carbocycle is a monocyclic or bicyclic C3-10 carbocycle, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene , Benzene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, cyclooctane, cyclooctene, cyclooctadiene, cyclononane, cyclononene, cyclononadiene, cyclodecane, cyclodecene, pentalene, perhydropentalene, azulene, perhydroazulene, indene, perhydroindene , Indane, naphthalene, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, and per
  • the term “3-10 membered heterocycle” refers to a 3-10 membered monocyclic or bicyclic heterocycle containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom.
  • C3-8 monocyclic carbocycle means cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclopentene, cyclopentadiene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, benzene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, cyclooctane, cyclooctane, Octene, and cyclooctadiene ring.
  • the C3-6 saturated carbocycle is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
  • the 3-8 membered monocyclic heterocycle is a 3-8 membered monocyclic heterocycle containing 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom,
  • 1 to 3 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom
  • 3-8 membered saturated monocyclic heterocycle means aziridine, oxirane, thiirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, pyrazolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydrooxazole (oxazolidine).
  • Tetrahydroisoxazole isoxazolidine
  • tetrahydrothiazole thiazolidine
  • tetrahydroisothiazole isothiazolidine
  • tetrahydrofurazan tetrahydrooxadiazole (oxadiazolidine)
  • tetrahydrothiadiazole thiadiazolidine
  • dioxolane dithiolane, piperidine, Piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyridazine, tetrahydropyran, tetrahydrothio Orchid, tetrahydrooxazine, tetrahydrooxadiazine, tetrahydrothiazine, tetrahydrothiadiazine, morpholine, thiomorpholine, oxathiane, dioxane, dithiane, perhydroazepine, perhydrodiazepine, perhydrooxepin, perhydr
  • preferred embodiments include, for example, General formula (Ia): (Wherein L 1 represents a C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, or C2-6 alkynylene group, R 52 represents a C3-8 monocyclic carbocycle or a 3-8 membered monocyclic heterocycle, And other symbols represent the same meaning as described above), and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by the general formula (Ib) (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • another preferred embodiment is a compound represented by the general formula (Id): (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I-1) (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I-2-0) (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the compound represented by the general formula (I-2) (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a most preferred embodiment is represented by the general formula (I-4): (Wherein all symbols have the same meanings as described above), and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is preferably a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 1c is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a halogen atom, more preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and particularly preferably a chlorine atom.
  • R 2c is preferably a chlorine atom.
  • R 3 is preferably a C1-4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, and particularly preferably a methyl group or a trifluoromethyl group.
  • R 4 is preferably a C1-4 alkyl group optionally substituted with a halogen atom, more preferably a methyl group or a trifluoromethyl group. Preferably it is a methyl group.
  • R 4c is preferably a hydrogen atom or a methyl group.
  • J is preferably a bond or —O—, and more preferably —O—. is there.
  • J 1 is preferably -O-. is there.
  • R 5 is preferably a C3-10 carbocyclic ring or a 3-10 membered heterocyclic ring, more preferably a C3-8 monocyclic carbocyclic ring or 3-8 membered ring. It is a monocyclic heterocycle, more preferably a 3-8 membered saturated monocyclic heterocycle.
  • R 5 is preferably a cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, benzene, or tetrahydropyran ring, more preferably cyclohexane, benzene, cyclopropane, or It is a tetrahydropyran ring, most preferably a tetrahydropyran ring.
  • R 5 may be substituted with (preferably 1 to 3) R 7 .
  • R 51 is preferably a C3-8 monocyclic carbocyclic ring or a 3-8-membered monocyclic heterocyclic ring, more preferably a 3-8-membered saturated monocyclic ring It is a heterocycle.
  • R 51 is preferably a cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, benzene, or tetrahydropyran ring, and more preferably cyclohexane, benzene, cyclopropane Or a tetrahydropyran ring, most preferably a tetrahydropyran ring.
  • R 52 is preferably a 3- to 8-membered saturated monocyclic heterocycle.
  • R 52 is preferably a cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, benzene or tetrahydropyran ring, More preferably, it is a cyclopropane, cyclohexane, benzene or tetrahydropyran ring, most preferably a tetrahydropyran ring.
  • R 53 is preferably a tetrahydropyran ring.
  • R 54 is preferably a tetrahydropyran ring.
  • Q is preferably a sulfur atom.
  • L are preferably C1-6 alkylene, C2-6 alkenylene, or C2-6 alkynylene groups, more preferably ethylene, propenylene, or propynylene, and more preferably an ethylene group.
  • L 1 is preferably ethylene, propenylene, or propynylene, more preferably an ethylene group.
  • R 6 is preferably a hydrogen atom.
  • R 11 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably a hydrogen atom.
  • R 12 is preferably a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group, more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and most preferably a hydrogen atom.
  • R 11 and R 12 may form a C3-6 membered saturated carbocycle together with the carbon atom to which they are attached, and the C3-6 membered saturated carbocycle may be cyclopropane. Rings are preferred.
  • n is preferably 1.
  • m is preferably 0 or 1, and more preferably 1.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , R 12 , J, L, Q, n and m include Compounds in which some or all are combined are preferred.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 51 , R 6 , R 11 , R 12 , J, n and m include Or a compound in which all are combined is preferable.
  • R 1c , R 2c , R 3c , R 4c , R 11 , R 12 , J c , L c , and R 54 include Or a compound in which all are combined is preferable.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 11 , R 12 , J, L, n and m include Compounds in which some or all are combined are preferred.
  • R 1c , R 2c , R 3c , R 4c , J c , L c , R 11 , R 12 , and R 54 may be partially or entirely. Compounds in combination are preferred.
  • the most preferred of the other embodiments of the general formula (I) is the compound of the present invention described in Examples below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound represented by the general formula (I) is converted into a salt by a known method.
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt is preferably a water-soluble salt.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, and amine salts.
  • Examples of the acid addition salt include inorganic salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, and nitrate, or acetate, lactate, tartrate, and benzoic acid.
  • Organic salts such as salts, citrates, methanesulphonates, ethanesulphonates, trifluoroacetates, benzenesulphonates, toluenesulphonates, isethionates, glucuronates or gluconates No.
  • alkali metal salt include a potassium salt and a sodium salt.
  • alkaline earth metal salt include a calcium salt and a magnesium salt.
  • ammonium salt include a tetramethylammonium salt and the like.
  • amine salt examples include triethylamine salt, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, benzylamine salt, phenethylamine salt, piperidine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt, and lysine. Salts, arginine salts, N-methyl-D-glucamine salts and the like.
  • N-oxide compound The compound represented by the general formula (I) can be converted into an N-oxide form by any method.
  • the N-oxide refers to an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • the N-oxide of the compound represented by formula (I) may be a salt.
  • the compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an N-oxide thereof may exist in an unsolvated form, or may be in a pharmaceutically acceptable form such as water or ethanol. It may exist in a solvated form with an acceptable solvent.
  • the compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an N-oxide thereof can be converted into a solvate by a known method.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, hydrates or solvates such as alcoholic solvents (eg, ethanol, etc.).
  • Co-crystal The compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an N-oxide thereof can form a cocrystal with a suitable cocrystal forming agent.
  • Pharmaceutically acceptable co-crystal formers are preferred.
  • Co-crystals are typically defined as crystals in which two or more different molecules are formed by a different intermolecular interaction than ionic bonds. Further, the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
  • Co-crystals can be prepared in a known manner, for example by melt crystallization, by recrystallization from a solvent, or by physically grinding the components together. Suitable co-crystal formers include those described in WO 2006/007448.
  • the compound represented by the general formula (I) can be administered as a prodrug.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) refers to a compound that is converted into the compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a compound in which the carboxy group is esterified or amidated for example, a compound represented by the general formula:
  • the carboxy group of the compound represented by (I) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, 1- ⁇ (ethoxycarbonyl) oxy ⁇ ethyl esterified , Phthalidyl esterification, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, 1- ⁇ [(cyclohexyloxy) carbonyl] oxy ⁇ ethyl esterification, methylamidated compound Etc.).
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) can be prepared under the physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals”, Vol. 7, “Molecular Design”, pp. 163-198. The compound may be changed to the compound represented by (I).
  • the prodrug of the compound of general formula (I) may be a salt or a solvate, or may form a co-crystal with a suitable co-crystal former.
  • the compounds of the present invention also include so-called labeled compounds in which some or all of the atoms constituting them have been replaced by their isotopes. These labeling compounds can be produced by a method known per se.
  • the isotopes used for labeling include, but are not limited to, for example, 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 13 N, 15 N, 17 O, 18 O, 18 F, 35 S, 36 Cl, 77 Br, 125 I and the like can be suitably used.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be produced by a known method, for example, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, Second Edition [Comprehensive Organic Transformations] : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)], a method shown below, a method analogous thereto, or a method shown in Examples. Can be.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention represented by formula (I) are preferred.
  • a compound represented by the general formula (IVa) is produced by subjecting a compound represented by the general formula (IIa) and a compound represented by the general formula (IIIa) to a Mitsunobu reaction, and then a deprotection reaction of a carboxy group is carried out. By performing the reaction, the compound represented by the general formula (Ia) can be produced.
  • the Mitsunobu reaction is known.
  • an alcohol is dissolved in an organic solvent (dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.) in a Mitsunobu reagent (diazo compound (diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, , 1 '-(azodicarbonyl) dipiperidine, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer support triphenylphosphine, etc.)
  • CMMP cyanomethylenetrimethylphosphorane
  • CMMP cyanomethylenetributylphosphorane
  • the compound represented by the general formula (IVa) is represented by the general formula (Va): (Wherein, X represents a leaving group such as a halogen atom, a tosyloxy group (TsO—), a mesyloxy group (MsO—), and other symbols have the same meanings as described above); It can also be produced by subjecting the compound represented by (IIIa) to an alkylation reaction. This alkylation reaction is known.
  • a hydroxide of an alkali metal sodium hydroxide, hydroxide Potassium, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction of the carboxy group is known and can be carried out as follows.
  • the protecting group for a carboxy group include a methyl group, an ethyl group, an allyl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • the protecting group for the carboxy group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated in addition to the above. For example, those described in Peter G. M. Wuts, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014 are used.
  • Deprotection reactions of carboxy groups are well known, for example, (1) alkali hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) silyl group deprotection reaction, (5) a deprotection reaction using a metal, (6) Deprotection reaction using a metal complex and the like.
  • (1) The deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), in the presence of an alkali metal hydroxide (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), an alkaline earth.
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 60 ° C. using a metal hydroxide (such as barium hydroxide or calcium hydroxide) or a carbonate (such as sodium carbonate or potassium carbonate) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
  • a metal hydroxide such as barium hydroxide or calcium hydroxide
  • a carbonate such as sodium carbonate or potassium carbonate
  • the deprotection reaction under an acid condition is performed, for example, by using an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.) in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.) ) Or an inorganic acid (such as hydrochloric acid or sulfuric acid) or a mixture thereof (such as hydrogen bromide / acetic acid) at a temperature of 0 to 100 ° C.
  • organic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.
  • organic solvent diichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, anisole, etc.
  • an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid
  • a mixture thereof such as hydrogen bromide / acetic acid
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent (ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, toluene, etc.), ketone Catalysts (palladium-carbon, palladium black, etc.)
  • solvent ether (tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.)
  • alcohol methanol, ethanol, etc.
  • benzene benzene, toluene, etc.
  • ketone Catalysts palladium-carbon, palladium black, etc.
  • the reaction is performed at a temperature of 0 to 200 ° C. in the presence of hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure or in the presence of ammonium formate in the presence of palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.) using tetrabutylammonium fluoride at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal is performed, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of 4.2 to 7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of powdered zinc. If necessary, it is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. while applying ultrasonic waves.
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, a trapping reagent (tributyltin hydride, tributyltin hydride, Of triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc., organic acids (acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.) and / or organic acid salts (sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, etc.)
  • Metal complexes tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium (II), palladium (II) acetate in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenylphosphine) , Tris chloride ( With Li triphenylphosphine) rhodium (I) etc.
  • the deprotection reaction can be carried out by the method described in Peter GM Wuts, Green's Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014.
  • the target compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom, Q is an oxygen atom, J is a bond, and L is an alkynylene group that is, a compound of the general formula (Ib): (In the formula, nb represents an integer of 0-4, and the other symbols have the same meanings as described above.)
  • Is a compound represented by the general formula (IIIb): (Wherein X represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group (TfO—), and other symbols have the same meanings as described above) and a compound represented by the general formula (Vb): (In the formula, all symbols represent the same meaning as described above.) Are subjected to a coupling reaction, followed by performing a deprotection reaction of a carboxy group.
  • an organic solvent eg, methanol, ethanol, ethyl acetate, tetrahydrofuran, acetic acid, 1,2-dimethoxyethane, or a solvent in which these organic solvents are appropriately mixed
  • a mixed solvent of an organic solvent and water in the presence of a palladium catalyst (eg, palladium-carbon, palladium hydroxide, Lindlar's catalyst, etc.) at a temperature from room temperature to about 80 ° C.
  • a palladium catalyst eg, palladium-carbon, palladium hydroxide, Lindlar's catalyst, etc.
  • a compound in which R 1 is a hydrogen atom and Q is a sulfur atom that is, a compound represented by the general formula (Ic): (Wherein all symbols have the same meanings as described above) can be produced according to the following reaction scheme C. (In the formula, all symbols represent the same meaning as described above.) That is, a compound represented by the general formula (Vc) is produced by subjecting a compound represented by the general formula (IVa) to a thiolation reaction, followed by performing a deprotection reaction of a carboxy group, thereby obtaining a compound represented by the general formula (Ic). The compounds shown can be prepared.
  • reaction scheme C a thiolation reaction is known, and an amide compound is prepared in an organic solvent (eg, tetrahydrofuran, toluene, benzene, acetonitrile, dichloromethane, pyridine, etc.) in the presence or absence of a base (eg, sodium hydrogen carbonate).
  • organic solvent eg, tetrahydrofuran, toluene, benzene, acetonitrile, dichloromethane, pyridine, etc.
  • a base eg, sodium hydrogen carbonate
  • thiolating reagents for example, Lawesson's reagent (2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide), tetraphosphorus decasulfide, It can be produced by reacting with diphosphorus pentasulfide, hydrogen sulfide, sulfur, etc.) in the presence or absence of a phosphine reagent (eg, trichlorophosphate) at room temperature to reflux temperature.
  • a phosphine reagent eg, trichlorophosphate
  • the compound used as a starting material is known or can be easily produced by a known method.
  • a compound represented by the general formula (IIIa): (Wherein all symbols have the same meanings as described above) can be produced by performing a protection / deprotection reaction as necessary according to the following reaction scheme D.
  • a compound represented by the general formula (VIId) is produced by subjecting a compound represented by the general formula (VId) to a protection reaction of a hydroxyl group or a thiol group, and then subjected to an amidation reaction with the compound represented by the general formula (VIIId)
  • the compound represented by the general formula (IXd) can be produced.
  • the compound represented by the general formula (IIIa) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula (IXd) to a deprotection reaction of a hydroxyl group or a thiol group.
  • hydroxyl-protecting group examples include methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), and trimethylsilyl.
  • TMS triethylsilyl
  • TBDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group
  • examples include a p-methoxybenzyl group, an allyloxycarbonyl (Alloc) group, a 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl (Troc) group, and the like.
  • thiol protecting group examples include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydropyranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the hydroxyl group or the thiol group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated in addition to the above.
  • those described in Peter G. M. Wuts, Greens Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014 are used.
  • the amidation reaction is known, for example, (1) a method using an acid halide, (2) a method using a mixed acid anhydride, And (3) a method using a condensing agent.
  • the method using an acid halide is, for example, a method in which a carboxylic acid is reacted with an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent.
  • the reaction is carried out at a temperature between °C and reflux, and the resulting acid halide is reacted with an amine in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction can also be carried out by reacting the obtained acid halide with an amine in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution) at 0 to 40 ° C.
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is dissolved in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a solvent, and a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl) is used.
  • the resulting mixture is reacted with an acid halide (pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.) at 0 to 40 ° C. in the presence of ethylamine or the like.
  • the reaction is carried out by reacting an acid anhydride with an amine at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.).
  • a method using a condensing agent includes, for example, a method in which a carboxylic acid and an amine are converted into a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, or the like) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, or the like) or without a solvent.
  • a condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1 ′ - using carbonyldiimidazole (CDI), 2-chloro-1-methylpyridinium iodine, 1-propyl phosphonic acid cyclic anhydride (1-propanephosphonic acid cyclic anhydride, T 3 P) , etc.), 1-hydroxybenztriazole azo Presence of Le (HOBt), or absence, is performed by reacting at 0 ⁇ 80 ° C..
  • These reactions (1), (2) and (3) are desirably performed under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • the deprotection reaction of a hydroxyl group or a thiol group is known, and can be carried out in the same manner as the deprotection reaction of the carboxy group in the reaction scheme A.
  • the target compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions.
  • each group may be protected if necessary, and the compound protected by the protecting group may be appropriately subjected to a known deprotection reaction.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is obtained by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange resin. , A scavenger resin or a column chromatography or a method such as washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction or may be performed after completion of some reactions.
  • the compounds of the present invention have very low toxicity and are sufficiently safe for use as pharmaceuticals.
  • DP receptor-mediated diseases such as allergic diseases, systemic mastocytosis, systemic mast cell activation disorder, anaphylactic shock, airway constriction , Urticaria, eczema, acne, allergic bronchopulmonary aspergillosis, sinusitis, migraine, nasal polyps, irritable vasculitis, eosinophilia, contact dermatitis, itchy diseases, behavior with itching Secondary disease, flushing disease, inflammation, chronic obstructive pulmonary disease, ischemia-reperfusion injury, cerebrovascular disease, autoimmune disease, brain trauma, liver injury, graft rejection, rheumatoid arthritis, pleurisy , Osteoarthritis, Crohn's disease, ulcerative colitis, irritable bowel syndrome, interstitial cystitis, muscular dystrophy, polymyositis, cancer, leukemia, viral infection, multiple sclerosis, sleep
  • the compound of the present invention is excellent in central transferability, particularly sleep-wake disorders, for example, hypersomnia (eg, narcolepsy, sudden hypersomnia, repetitive hypersomnia, and Kleine Levin syndrome), Insomnia, residual sleepiness of sleep apnea syndrome, circadian rhythm sleep-wake disorder (eg, shift-work circadian rhythm disorder, irregular sleep-wake rhythm disorder, etc.), neurodegenerative disease (eg, Parkinson's disease, Levy) Basic symptoms include hypersomnia associated with dementia of the small body and Alzheimer's type, hypersomnia associated with mental illness (eg, depression and bipolar disorder, etc.), and morbid drowsiness during the day. Disease).
  • hypersomnia eg, narcolepsy, sudden hypersomnia, repetitive hypersomnia, and Kleine Levin syndrome
  • Insomnia residual sleepiness of sleep apnea syndrome
  • circadian rhythm sleep-wake disorder eg, shift-work circadian rhythm disorder, irregular
  • the compound of the present invention 1) complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compound;
  • the compound may be administered as a concomitant drug in combination with another drug for 2) improving the kinetics and absorption of the compound, reducing the dose, and / or 3) reducing the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be in the form of separate preparations for administration.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time difference.
  • the administration with a time difference may be performed by administering the compound of the present invention first and then administering another drug, or by administering the other drug first and then administering the compound of the present invention.
  • Each administration method may be the same or different.
  • ⁇ Circle around (5) ⁇ Diseases in which the above-mentioned concomitant drug exerts a prophylactic and / or therapeutic effect are not particularly limited, and may be any diseases which complement and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the compound of the present invention.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention on sleep-wake disorders include, for example, psychostimulants (eg, modafinil, (hydrochloride) methylphenidate, (hydrochloride) methamphetamine , Pemoline, etc.), narcolepsy therapeutics (eg, ⁇ -hydroxybutyric acid, clomipramine, etc.), acetylcholinesterase inhibitors (eg, donepezil (hydrochloride), physostigmine, (tartaric acid) rivastigmine, (hydrobromic acid) galantamine, (fumaric acid) Zanapezil; TAK-147, tacrine, metrifonate, etc.), NMDA receptor antagonists (eg, ketamine, memantine, dextromethorphan hydrobromide, etc.), dopamine receptor agonists (eg, levodopa, brom
  • the mass ratio of the compound of the present invention to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the substance as an active ingredient is usually added to various additives or After being formulated with a pharmaceutically acceptable carrier such as a solvent, it is administered systemically or locally in an oral or parenteral form.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as a solvent
  • the pharmaceutically acceptable carrier means a substance other than the active ingredient, which is generally used for pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutically acceptable carrier preferably has no pharmacological action at the dosage of the preparation, is harmless, and does not interfere with the therapeutic effect of the active ingredient.
  • a pharmaceutically acceptable carrier can also be used for the purpose of enhancing the usefulness of the active ingredient and the preparation, facilitating the preparation, stabilizing the quality, or improving the usability.
  • substances such as those described in the Pharmaceutical Additives Encyclopedia of Pharmaceutical Daily 2006 (edited by the Japan Pharmaceutical Excipients Association) may be appropriately selected according to the purpose.
  • dosage forms used for administration include, for example, preparations for oral administration (eg, tablets, capsules, granules, powders, oral liquids, syrups, oral jellies, etc.), oral preparations (eg, oral tablets, Oral sprays, oral semi-solids, mouthwashes, etc., injection preparations (eg, injections), dialysis preparations (eg, dialysis preparations), inhalation preparations (eg, inhalation preparations), Ophthalmic preparations (eg, eye drops, eye ointments, etc.), otic preparations (eg, ear drops, etc.), nasal preparations (eg, nasal drops, etc.), rectal preparations (eg, suppositories, Rectal semisolids, enteral injections, etc.), vaginal preparations (eg, vaginal tablets, vaginal suppositories, etc.), and dermatological preparations (eg, external solids, external liquids, sprays, ointments, creams)
  • formulations for oral administration include, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral liquids, syrups, oral jellies and the like.
  • formulations for oral administration include a rapidly disintegrating formulation in which the release of the active ingredient from the formulation is not particularly controlled, and a release formulation adjusted for the purpose by a unique formulation design and manufacturing method, for example, enteric-coated.
  • enteric-coated preparations are designed not to release the active ingredient in the stomach but to release it mainly in the small intestine, for the purpose of preventing the decomposition of the active ingredient in the stomach or reducing the stimulating effect of the active ingredient on the stomach.
  • a preparation which is prepared by coating a film with an acid-insoluble enteric base refers to preparations in which the release rate, release time, and release site of the active ingredient are adjusted from the preparation for the purpose of reducing the number of administrations or reducing side effects. It can be manufactured by using Among the preparations for oral administration, capsules, granules, tablets, etc. are coated with an appropriate coating agent such as saccharides or sugar alcohols, polymer compounds, etc. for the purpose of facilitating ingestion or preventing decomposition of the active ingredient. A coating can also be applied.
  • Tablets Tablets are solid preparations having a certain shape which are orally administered and are generally called tablets such as uncoated tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, multilayer tablets, and dry coated tablets.
  • quick-disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, dissolving tablets and the like are included.
  • the following methods (a), (b), or (c) are usually used:
  • Additives such as excipients, binders, disintegrants, etc. are added to the active ingredient, mixed and homogenized, granulated by an appropriate method using water or a solution containing a binder, and then lubricated. And compression molding.
  • a film-coated tablet can be usually produced by applying a thin coating to an uncoated tablet with an appropriate coating agent such as a polymer compound.
  • Sugar-coated tablets can be usually produced by coating the uncoated tablets with a coating agent containing saccharides or sugar alcohols.
  • the multilayer tablet can be produced by stacking powders having different compositions in layers by a suitable method, and compression-molding.
  • a dry-coated tablet can be produced by covering an inner-core tablet with an outer layer having a different composition. Tablets can also be formed into enteric-coated tablets or sustained-release tablets using a known appropriate technique.
  • Oral quick disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersible tablets, and dissolving tablets are those in which a unique function is imparted to the tablet by appropriate selection of additives, and should be manufactured according to the tablet manufacturing method. Can be.
  • a rapidly disintegrating tablet in the mouth is a tablet that can be taken by dissolving or disintegrating quickly in the oral cavity;
  • a chewable tablet is a tablet that is taken by chewing;
  • an effervescent tablet is one that rapidly foams in water.
  • a dispersing tablet is a tablet that is taken by dispersing in water;
  • a dissolving tablet is a tablet that is taken by dissolving in water.
  • Effervescent tablets can be manufactured by using an appropriate acidic substance, carbonate, bicarbonate or the like as an additive.
  • Capsule A capsule is a preparation filled in a capsule or encapsulated with a capsule base, and includes a hard capsule, a soft capsule and the like.
  • Hard capsules are prepared by adding an additive such as an excipient to the active ingredient and mixing the mixture to obtain a homogeneous mixture. Can be manufactured.
  • Soft capsules are produced by encapsulating the active ingredient with additives in a fixed shape with a suitable capsule base such as gelatin with increased plasticity by adding glycerin, D-sorbitol, etc. can do.
  • Capsules can be formed into enteric capsules or sustained-release capsules using a known appropriate technique, and a colorant or a preservative can be added to the capsule base.
  • Granules are granulated granules, and include not only what is generally called granules, but also effervescent granules.
  • the following methods (a), (b), or (c) are usually used: (A) adding an excipient, a binder, a disintegrant, or other additives to the powdered active ingredient, mixing and homogenizing, and granulating by an appropriate method; (B) adding an additive such as an excipient to the active ingredient previously produced in a granular form, mixing and homogenizing the active ingredient; (C) adding an additive such as an excipient to the active ingredient which has been previously made into granules and mixing the mixture, and granulating by an appropriate method; Is used.
  • the granules can be coated, if necessary, or can be formed into enteric granules or sustained-release granules using a known appropriate technique.
  • the effervescent granules can be produced by using an appropriate acidic substance, carbonate, bicarbonate or the like as an additive.
  • the expanded granules refer to granules that dissolve or disperse while rapidly foaming in water. Granules can also be made into fine granules by adjusting the size of the particles.
  • the powder is a powdery preparation, which can be usually produced by adding an excipient or other additives to the active ingredient, mixing and mixing the active ingredient, and making the mixture homogeneous.
  • Oral liquid preparation is a liquid or fluid viscous gel-like preparation. In addition to those generally called oral liquid preparations, elixirs, suspensions, emulsions, limonade preparations and the like are available. included. Oral liquid preparations can be usually produced by adding an additive and purified water to the active ingredient, mixing and uniformly dissolving or emulsifying or suspending, and filtering if necessary.
  • Elixir refers to a clear liquid oral solution containing ethanol having a sweet and aromatic taste, and is usually added to a solid active ingredient or a leachate thereof with ethanol, purified water, flavoring agent, sucrose, other saccharides, or It can be produced by adding a sweetener, dissolving the mixture, and forming a clear liquid by filtration or other methods.
  • Suspensions are oral liquid preparations in which the active ingredient is finely and homogeneously suspended.Usually, a solid active ingredient is added with a suspending agent or other additives and purified water or oil, and suspended by an appropriate method. , By making the whole homogeneous.
  • Emulsions are oral liquid preparations in which the active ingredient is finely and homogeneously emulsified, and can usually be produced by adding an emulsifier and purified water to a liquid active ingredient, emulsifying by an appropriate method, and homogenizing the whole.
  • the limonade preparation refers to a clear liquid oral liquid preparation having a sweet and sour taste.
  • a syrup preparation is a viscous liquid or solid preparation containing a sugar or a sweetener, and includes a preparation for syrup and the like.
  • a syrup is usually prepared by dissolving, mixing, suspending, or emulsifying a syrup, a solution of saccharides, or a sweetener, or a simple syrup by adding the active ingredient, boiling the mixture as necessary, and then heating. It can be produced by filtration.
  • the syrup preparation refers to a granular or powdery preparation that becomes a syrup when water is added, and is sometimes referred to as a dry syrup preparation.
  • a syrup preparation can be usually produced by using a sugar or a sweetener as an additive according to the above-mentioned method for producing granules or powders.
  • Oral Jelly Oral jelly is a gel-like preparation having no fluidity and is usually formed by adding an additive and a polymer gel base to an active ingredient, mixing the mixture and gelling by an appropriate method. It can be manufactured by molding into a certain shape.
  • Injectables are solutions, suspensions, or emulsions that are directly administered to body tissues or organs such as subcutaneous, intramuscular, or blood vessels, or solids that are dissolved or suspended at the time of use.
  • Sterile preparations including those commonly referred to as injections, lyophilized injections, powder injections, filled syringes, cartridges, infusions, implantable injections, and sustained injections. It is.
  • the following method (a) or (b) is usually used:
  • A) For an injection, the active ingredient as it is, or a substance obtained by adding an additive to the active ingredient, dissolved, suspended or emulsified in water for injection, another aqueous solvent, a non-aqueous solvent, or the like, is used for injection. Fill and seal in a container and sterilize;
  • B) The active ingredient as it is or a mixture of the active ingredient and additives is dissolved, suspended, or emulsified in water for injection, another aqueous solvent, a non-aqueous solvent, or the like, and subjected to aseptic filtration. Or aseptically prepared and homogeneously filled into a container for injection and sealed; Is used.
  • Freeze-dried injections are usually lyophilized after dissolving the active ingredient as it is or an additive such as an active ingredient and an excipient in water for injection, aseptically filtering and filling a container for injection, or It can be produced by freeze-drying in a dedicated container and then filling the container directly.
  • a powder injection can be usually produced by aseptic filtration, adding a powder obtained by crystallization or a sterilized additive to the powder, and filling the powder into a container for injection.
  • the filled syringe can be usually produced by preparing a solution, suspension, or emulsion using the active ingredient as it is or using the active ingredient and additives, and filling the syringe.
  • the cartridge agent refers to an injection used by putting a cartridge filled with a drug solution into a dedicated syringe, and a cartridge filled with a drug solution usually contains the active ingredient as it is, or a solution using the active ingredient and additives, It can be manufactured by preparing a suspension or an emulsion and filling the cartridge.
  • An infusion refers to an injection that is usually administered intravenously and has a volume of 100 mL or more.
  • An implantable injection refers to a solid or gel injection that is applied subcutaneously, intramuscularly, or the like using an implantable device or by surgery for the purpose of releasing the active ingredient over a long period of time.
  • Implantable injections can be usually produced by using biodegradable polymer compounds and forming pellets, microspheres, or gels.
  • a sustained injection is an injection applied intramuscularly or the like for the purpose of releasing the active ingredient over a long period of time.
  • the active ingredient is dissolved or suspended in a vegetable oil or the like, or a biodegradable polymer compound is used. It can be manufactured by preparing a suspension of microspheres using
  • the dose of the compound of the present invention or the combination drug of the compound of the present invention and another drug varies depending on age, body weight, symptom, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually 1 ng per adult per dose. Orally once or several times daily in the range of 0.1 to 1000 mg, or parenterally once or several times daily in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult per person; or It is continuously administered intravenously for 1 to 24 hours a day.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient, or administration outside the range may be necessary.
  • the HPLC retention time indicates the retention time under the conditions described in LC-MS / ELSD unless otherwise specified.
  • Reference Example 2 4- (chlorocarbonyl) -3- (trifluoromethyl) phenyl acetate A compound (1.0 g) produced in Reference Example 1 was added to a toluene (1.6 mL) -acetonitrile (0.26 mL) solution. Thionyl (0.17 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 4 hours. The compound obtained by concentrating the reaction solution under reduced pressure was used for the next reaction without purification.
  • Example 1 Methyl (4-chloro-3- ⁇ 4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] -2- (trifluoromethyl) benzamido ⁇ phenyl) acetate
  • 2- (tetrahydropyran-2-yl) ethanol CAS. No. 38786-79-7, 218 mg
  • toluene 5 mL
  • cyanomethylene triphenylphosphine (0. .507 mL) and stirred at 60 ° C. overnight.
  • Example 2 (4-Chloro-3- ⁇ 4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] -2- (trifluoromethyl) benzamido ⁇ phenyl) acetic acid
  • a solution of the compound (40.0 mg) produced in Example 1 in dimethoxyethane (0.4 mL) was added a 2 mol / L aqueous lithium hydroxide solution (0.12 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. After adding 1 mol / L hydrochloric acid to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Example 2-1 Using the corresponding alcohol compound instead of 2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethanol, the title compound having the following physical properties was obtained by performing the same operation as in Example 1 ⁇ Example 2. Obtained.
  • Example 2-2 ⁇ 4-Chloro-3- [4- (2-phenylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzamido] phenyl ⁇ acetic acid HPLC retention time (min): 1.07; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 3.09, 3.63, 4.36, 7.18, 7.24, 7.31-7.37, 7.48, 7.51, 7.68, 10.14, 12.45.
  • Example 2-3 ⁇ 4-chloro-3- [4- (2-cyclopropylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzamido] phenyl ⁇ acetic acid HPLC retention time (min): 1.05; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ -0.02-0.01, 0.28-0.32, 0.70, 1.51, 3.48, 4.02, 7.03, 7.16, 7.20, 7.33, 7.36, 7.53, 9.99, 12.29.
  • Example 3 Methyl (4-chloro-3- ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] benzamide ⁇ phenyl) acetate
  • methyl ⁇ 4-chloro-3-[(4-hydroxy-2,6-dimethylbenzoyl) amino] phenyl ⁇ acetate (CAS No. 1351163-96-6, Bioorganic & Medicinal
  • the title compound having the following physical properties was obtained by carrying out the same reaction as in Example 1 using Chemistry 19 (2011) 6935-6948, Compound 44).
  • Example 3-1 Methyl ⁇ 4-chloro-3- [4- (2-cyclohexylethoxy) -2,6-dimethylbenzamido] phenyl ⁇ acetate
  • methyl ⁇ 4-chloro-3-[(4-hydroxy-2,6-dimethylbenzoyl) amino] phenyl ⁇ acetate was used to give 2- (tetrahydro-2H-pyran-
  • the title compound having the following physical data was obtained by performing the same operation as in Example 1 except that 2-cyclohexylethanol (CAS No. 28438-52-0) was used instead of 2-yl) ethanol.
  • Example 4 (4-chloro-3- ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] benzamido ⁇ phenyl) acetic acid
  • Examples 4-1 and 4-2 Using the corresponding alcohol in place of 2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethanol, methyl ⁇ 4-chloro-3-[(4-hydroxy- The same operation as in Example 1 ⁇ Example 2 was carried out using 2,6-dimethylbenzoyl) amino] phenyl ⁇ acetate to give the title compound having the following physical data.
  • Example 4-1 ⁇ 4-chloro-3- [4- (2-cyclohexylethoxy) -2,6-dimethylbenzamido] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 4-2 ⁇ 4-chloro-3- [4- (2-cyclopropylethoxy) -2,6-dimethylbenzamido] phenyl ⁇ acetic acid HPLC retention time (min): 1.05; MS (ESI, Pos.): 402 (M + H) + ;
  • Example 5 (3- ⁇ 4-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl) oxy] -2,6-dimethylbenzamide ⁇ -4-fluorophenyl) acetic acid Instead of methyl 2- (3-amino-4-chlorophenyl) acetate, methyl 2- (3-amino-4-fluorophenyl) acetate (CAS No. 257632-77-2) was used to prepare 4-hydroxy-2. 2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) is obtained by using 4-hydroxy-2,6-dimethylbenzoic acid (CAS No. 75056-97-2) instead of-(trifluoromethyl) benzoic acid.
  • Example 2 was performed using 2-indanol (CAS No. 4254-29-9) instead of ethanol. This gave the title compound having the following physical data.
  • Example 6 Methyl ⁇ 4-chloro-3- [4- (3-cyclohexylprop-1-yn-1-yl) -2,6-dimethylbenzamido] phenyl ⁇ acetate
  • N-dimethylformamide (12 mL) was added 3-cyclohexyl-1-propyne (1.26 mL) and triethylamine (8.1 mL), and the mixture was stirred under an argon atmosphere. did.
  • Copper iodide (55 mg) and bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (204 mg) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • Example 7 ⁇ 4-chloro-3- [4- (3-cyclohexylprop-1-yn-1-yl) -2,6-dimethylbenzamido] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 8 (4-Chloro-3- ⁇ 4-[(1E) -3-cyclohexylprop-1-en-1-yl] -2,6-dimethylbenzamido ⁇ phenyl) acetic acid To a solution of the compound (1000 mg) produced in Reference Example 5 in dioxane (12 mL) was added 2-[(E) -3-cyclohexylpropen-3-yl] -4,4,5,5-tetramethyl-1,3,3.
  • Example 9 Methyl [4-chloro-3-( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] benzene-1-carbothioyl ⁇ amino) phenyl] acetate
  • a Lawson reagent (CAS No. 19172-47-5, 21 mg) was added to a solution of the compound (40 mg) produced in Example 3 in toluene (0.4 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 24 hours.
  • Example 10 [4-Chloro-3-( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] benzene-1-carbothioyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Examples 10-1 to 10-5 Instead of the compound prepared in Example 3, the compound prepared in Example 1, Example 3-1 and the methyl ester of the compound prepared in Examples 2-1 to 2-3 were used to prepare Example 9 ⁇ By performing the same operation as in Example 2, the title compound having the following physical data was obtained.
  • Example 10-1 (4-Chloro-3- ⁇ [4- (2-cyclohexylethoxy) -2,6-dimethylbenzene-1-carbothioyl] amino ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 10-2 [4-Chloro-3-( ⁇ 4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] -2- (trifluoromethyl) benzene-1-carbothioyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid HPLC retention time (min): 1.05; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.25, 1.42-1.51, 1.63, 1.77, 1.83-1.89, 3.45, 3.67, 3.88, 4.12-4.21, 7.25, 7.29-7.32, 7.35, 7.47, 7.55, 11.90, 12.46.
  • Example 10-3 (4-Chloro-3- ⁇ [4- (2-cyclohexylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzene-1-carbothioyl] amino ⁇ phenyl) acetic acid HPLC retention time (min): 1.21; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 0.92-1.02, 1.13-1.29, 1.49, 1.63-1.77, 3.66, 4.14, 7.24, 7.29-7.32, 7.34, 7.46, 7.54, 11.89, 12.46.
  • Example 10-4 (4-Chloro-3- ⁇ [4- (2-phenylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzene-1-carbothioyl] amino ⁇ phenyl) acetic acid HPLC retention time (min): 1.09; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 3.08, 3.66, 4.34, 7.23-7.27, 7.29-7.37, 7.46, 7.55, 11.90, 12.50.
  • Example 10-5 (4-Chloro-3- ⁇ [4- (2-cyclopropylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzene-1-carbothioyl] amino ⁇ phenyl) acetic acid HPLC retention time (min): 1.06; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ -0.02-0.01, 0.28-0.32, 0.70, 1.51, 3.50, 4.00, 7.08, 7.13-7.18, 7.31, 7.38, 11.74, 12.30.
  • Example 11 The title compound having the following physical properties was obtained by subjecting the compound produced in Example 9 to optical resolution by supercritical fluid chromatography (SFC).
  • Example 12 ⁇ 4-chloro-3-[(2,6-dimethyl-4- ⁇ 2-[(2R) -oxan-2-yl] ethoxy ⁇ benzene-1-carbothioyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • the title compound having the following physical data was obtained by performing the same operation as in Example 2 using the compound produced in Example 11-1 instead of the compound produced in Example 1.
  • Example 13 ⁇ 4-chloro-3-[(2,6-dimethyl-4- ⁇ 2-[(2S) -oxan-2-yl] ethoxy ⁇ benzene-1-carbothioyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • the title compound having the following physical data was obtained by performing the same operation as in Example 2 using the compound prepared in Example 11-2 instead of the compound prepared in Example 1.
  • Example 14 2- ⁇ 3-[( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethoxy] phenyl ⁇ carbothioyl) amino] -4-fluorophenyl ⁇ propanoic acid
  • 2- (3-amino-4-chlorophenyl) acetate the compound prepared in Reference Example 6 was replaced with the compound prepared in Reference Example 1, and Bioorganic & Medicinal Chemistry, vol. Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 using 4-acetoxy-2,6-dimethylbenzoic acid (CAS No. 1351163-93-3) produced by the method described in No. 19, 6935-6948, 2011.
  • Example 9 The same operation as in Example 1 ⁇ Example 9 ⁇ Example 2 gave the title compound having the following physical data.
  • Example 15 1- ⁇ 3-[( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethoxy] phenyl ⁇ carbothioyl) amino] -4-fluorophenyl ⁇ cyclopropane carboxylic acid Methyl 1- (4-fluoro-3-nitrophenyl) cyclopropane-1-carboxylate (CAS No., 2260554-65-0) produced by the method described in WO 2019/003143, Reference Example 1 Reference Example 6 ⁇ Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Example 1 ⁇ Example 9 ⁇ Example 2 using 4-acetoxy-2,6-dimethylbenzoic acid instead of the compound prepared in By performing the same operation, the title compound having the following physical properties was obtained.
  • Example 16 Methyl 2- [4-chloro-3-( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (oxan-2-yl) ethoxy] benzene-1-carbothioyl ⁇ amino) phenyl] -2-methyl Propano art Bioorganic Medicinal Chemistry, 2011, vol. 19, 6935-6948 and methyl 2- (3-amino-4-chlorophenyl) -2-methylpropanoate (CAS No. 343326-75-0) produced by the method described in Reference Example 1.
  • 4-acetoxy-2,6-dimethylbenzoic acid instead and performing the same operations as in Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Example 1 ⁇ Example 9, the following physical property values were obtained.
  • Example 17 2- ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethoxy] phenyl ⁇ carbothioyl) amino] phenyl ⁇ -2 -Methylpropanoic acid
  • Example 17 2- ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethoxy] phenyl ⁇ carbothioyl) amino] phenyl ⁇ -2 -Methylpropanoic acid
  • Example 18 Methyl 2- ⁇ 4-chloro-3-[(2,6-dimethyl-4- ⁇ 2-[(2S) -oxan-2-yl] ethoxy ⁇ benzene-1-carbothioyl) amino] phenyl ⁇ 2-methylpropanoate, and methyl 2- ⁇ 4-chloro-3-[(2,6-dimethyl-4- ⁇ 2-[(2R) -oxan-2-yl] ethoxy ⁇ benzene-1-carbothioyl ) Amino] phenyl ⁇ -2-methylpropanoate
  • SFC supercritical fluid chromatography
  • Example 19 2- ⁇ 4-chloro-3-[(2,6-dimethyl-4- ⁇ 2-[(2S) -oxan-2-yl] ethoxy ⁇ benzene-1-carbothioyl) amino] phenyl ⁇ - 2-methylpropanoic acid and 2- ⁇ 4-chloro-3-[(2,6-dimethyl-4- ⁇ 2-[(2R) -oxan-2-yl] ethoxy ⁇ benzene-1-carbothioyl) amino] Phenyl ⁇ -2-methylpropanoic acid
  • the title compound having the following physical data was obtained by the same procedure as in Example 2 using the compound obtained in Example 18-1 or Example 18-2. Was.
  • Example 19-1 (Compound prepared using compound prepared in Example 18-1) HPLC retention time (min): 1.14; MS (ESI, Pos., 20V): 490 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57.
  • Example 19-2 (Compound prepared using compound prepared in Example 18-2) HPLC retention time (min): 1.14; MS (ESI, Pos., 20V): 490 (M + H) + ; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ): ⁇ 1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57.
  • Example 20 2- ⁇ 3-[( ⁇ 2,6-dimethyl-4- [2- (tetrahydro-2H-pyran-2-yl) ethoxy] phenyl ⁇ carbothioyl) amino] -4-fluorophenyl ⁇ -2 -Methylpropanoic acid Methyl 2- (4-fluoro-3-nitrophenyl) -2-methylpropanoate prepared by the method described in WO2018 / 116107 pamphlet and 4-acetoxy- instead of the compound prepared in Reference Example 1 Reference Example 6 ⁇ Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Example 1 ⁇ Example 9 ⁇ Example 9 ⁇ Using 2,6-dimethylbenzoic acid, the following physical properties were obtained.
  • Example 21 2- (4-chloro-3- ⁇ [(2,6-dimethyl-4- ⁇ 2-[(2R) -tetrahydro-2H-pyran-2-yl] ethoxy ⁇ phenyl) carbothioyl] amino ⁇ Phenyl) propanoic acid
  • DIPEA 2.2 mL
  • methoxymethyl chloride 0 ° C.
  • Cesium carbonate (4.1 g) and methyl iodide (0.78 mL) were added to a solution of the crude product in dimethylacetamide (10 mL), and the reaction mixture was stirred at 35 ° C. for 16 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, an aqueous ammonium chloride solution was poured thereinto, extracted twice with tert-butyl methyl ether, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • a 5 mol / L aqueous hydrochloric acid solution (5 mL) was added to a dioxane (10 mL) solution of this crude product, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the reaction mixture was extracted twice with tert-butyl methyl ether, and the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Methanol (4 mL) and a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (4 mL) were added to a solution of the crude product in tetrahydrofuran (4 mL), and the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • a 2 mol / L aqueous hydrochloric acid solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted twice with tert-butyl methyl ether.
  • the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 22 Sodium [4-chloro-3-( ⁇ [4- (2-cyclohexylethoxy) -2,6-dimethylphenyl] carbothioyl ⁇ amino) phenyl] acetate A 1 mol / L aqueous solution of sodium hydroxide (0.13 mL) was added to a dioxane (2 mL) solution of the compound (60 mg) produced in Example 10-1, and the mixture was freeze-dried to give the title compound having the following physical data. (49 mg) was obtained.
  • Biological Example 1 Measurement of DP receptor antagonistic activity using human DP receptor-expressing cells
  • cAMP-HTRF kit Session Inhibition Protocol (Setty Medical Lab, 62AM6PEJ) was used.
  • 10 ⁇ L / well of the compound of the present invention and prostaglandin D2 (final concentration: 10 nmol / L) prepared at various concentrations were added.
  • Human DP receptor-expressing cells were suspended in a phosphate buffer containing 2 ⁇ mol / L diclofenac and 1 mmol / L IBMX (3-isobutyl-1-methylxantine), and seeded at 5000 cells / 10 ⁇ L / well.
  • IBMX 3-isobutyl-1-methylxantine
  • the strength of the DP receptor antagonism of the compound of the present invention is determined by the IC 50 value calculated from the inhibition rate of cAMP production increased by stimulation with 10 nmol / L prostaglandin D2 (the cAMP production in the absence of the compound of the present invention is 50%). % Concentration of the compound of the present invention required for inhibition). Table 1 shows the DP receptor antagonistic activity of the compounds of the present invention. The compound of the present invention showed strong antagonistic activity against DP receptor.
  • Pharmacokinetic test 1 Measurement of the concentration of the compound of the present invention in cerebrospinal fluid (hereinafter, CSF) (1) CSF collection Five test substances were mixed, and the dose of each test substance was adjusted to 3 mg / 5 mL / kg. A test substance solution was prepared. The medium used was 5% DMSO 20% Corifol HS15 / propylene glycol (7: 3). A test substance solution was orally administered to male Wistar rats aged 8 to 10 weeks, purchased from Charles River Japan. Three hours after administration, the rats were anesthetized and CSF was collected by cisternal puncture.
  • CSF cerebrospinal fluid
  • Liquid chromatography system Prominence UFLC XR (Shimadzu Corporation), Column: Shim-pack XR-ODSII 2.0 mm ID x 75 mm (Shimadzu Corporation), Column temperature: 40 ° C, Mobile phase: A: 0.2% formic acid 5 mmol / L ammonium acetate aqueous solution, B: acetonitrile, Gradient program: Time (mobile phase B (%)): 0 minutes (10) ⁇ 1.5 minutes (90) ⁇ 3.0 minutes (90) ⁇ 3.1 minutes (10) Flow rate: 0.5 mL / min Mass spectrometry system: API4000, API5000 (AB SCIEX) (3) Analysis From the peak area ratio (peak area of the test substance / peak area of the internal standard substance) obtained by the measurement of the standard sample for the calibration curve using the analysis software Analyst ver.
  • Mobile phase A: 0.2% formic acid 5 mmol / L ammonium acetate aqueous solution
  • B acetonitrile
  • Biological Example 2 Normal rat awakening time prolonging action A chronic electrode was placed on the brain and neck muscles of a rat to prepare a rat capable of measuring electroencephalogram and electromyogram. After a recovery period of one week or more, the rat and the biological signal amplifier were connected in a shield box in which sound and electrical noise were cut off. After acclimatization in the measurement cage for one hour or more, various doses of the compound of the present invention were orally administered once to rats, and the electroencephalogram and electromyogram were recorded 6 hours after the oral administration. After completion of the measurement, the rats were returned to their breeding cages each time, and the evaluation of the medium and each compound was carried out with a drug-free period of at least one week.
  • the recorded electroencephalogram and electromyogram were obtained from SleepSign Ver. 3 and divide it into epochs every 10 seconds, and refer to the characteristics of the EEG and EMG and the spectrum analysis results of each frequency component of the EEG to refer to the stage as either awake, non-REM sleep, or REM sleep.
  • Stage determination is ⁇ awake '' when high-amplitude electromyogram is recognized, ⁇ non-REM sleep '' when high-amplitude slow wave and low-amplitude electromyogram are found, low-amplitude brain wave including theta wave component and When a low-amplitude electromyogram was observed, it was determined to be “REM sleep”.
  • Epochs whose stage determination is difficult due to noise or the like conformed to the results of the previous epoch determination.
  • Example Compound 8 and Example Compound 12 show awakening time extending effect of 48 minutes and 60 minutes at a dose of 3 mg / kg, respectively. It was shown to be useful as a therapeutic agent for arousal disorders.
  • the compound of the present invention has potent DP receptor antagonistic activity and excellent central motility, and thus is useful as a preventive and / or therapeutic agent for DP receptor-mediated diseases, particularly sleep-wake disorders. is there.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Auxiliary Devices For Music (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明の課題は、ＤＰ受容体アンタゴニストを提供することであある。一般式（Ｉ）：（式中、全ての記号は明細書中に示す通り。） で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩は、ＤＰ受容体拮抗活性を有し、また安全性も高いため、ＤＰ受容体介在性疾患のための医薬品の有効成分として有用である。また、一般式（Ｉ）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩は、良好な中枢への移行性も有しているため、ＤＰ受容体介在性疾患のなかでもとりわけ中枢に存在するＤＰ受容体が関係する疾患、すなわち睡眠覚醒障害の予防および／または治療剤として有用である。

Description

ＤＰアンタゴニスト
　本特許出願は、日本国特許出願第２０１８－１７５７５８号について優先権を主張するものであり、ここに参照することによって、その全体が本明細書中へ組み込まれるものとする。
　本発明は、ＤＰ受容体拮抗活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 （式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。
　プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの代謝産物として知られており、アレルギー性疾患、睡眠、ホルモン分泌、疼痛、血小板凝集、グリコーゲン代謝、眼圧調整などに関与していることが知られている（非特許文献１～１１）。ＰＧＤ２の受容体には、ＤＰ受容体およびＣＲＴＨ２受容体が存在することが知られており、このうち、脳内、特に前脳基底部吻側腹側部のくも膜下腔に存在するＤＰ受容体が、ＰＧＤ２の睡眠誘発作用に関連していることが知られている（非特許文献１２）。すなわち、ＰＧＤ２の睡眠誘発作用を阻害し、睡眠覚醒障害治療薬とするためには、ＤＰ拮抗活性のみならず、中枢への移行性を有する薬剤である必要がある。
　一方、特許文献１には、以下の一般式（Ａ）で示される化合物が、ＤＰ受容体に特異的に結合し拮抗することが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、Ｒ１Ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基などを表し、ＥＡは、－Ｃ（＝Ｏ）－などを表し、Ｒ２Ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ３Ａは、（１）ハロゲン原子、２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、ＷＡは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、Ｒ４Ａは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ５Ａは、Ｃ１～６アルキル基などを表し、（１）ＧＡは、（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０～２個のヘテロ原子を含むＣ１～６のアルキレン基などを表し、ＪＡは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、ｍＡは、０または１～４の整数を表し、ｎＡは、０または１～４の整数を表し、ｉＡは、０または１～１１の整数を表す。）
　また、特許文献２には、以下の一般式（Ｂ）で示される化合物が、ＤＰ受容体に特異的に結合し、拮抗する化合物であることが記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～４アルキル基などを表し、ＥＢは、－ＣＯ－基などを表し、Ｒ２Ｂは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ３Ｂは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ４Ｂは、（１）水素原子、（２）Ｃ１～６アルキル基などを表し、Ｒ５Bは、Ｃ１～６アルキル基などを表し、ＷＢは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、ＧＢは、（１）窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる０～２個のヘテロ原子を含むＣ１～６のアルキレン基などを表し、ＪＢは、Ｃ５～１２の単環もしくは二環の炭素環、または５～１２員の単環もしくは二環の複素環を表し、ｍＢは、０または１～４の整数を表し、ｎＢは、０または１～４の整数を表し、ｉＢは、０または１～１１の整数を表し、Ｒ１２ＢおよびＲ１３Ｂは、それぞれ独立して（１）酸化されていてもよいＣ１～４アルキル基、（２）水素原子などを表す。）
　しかし、これら先行技術文献には、中枢への移行性について何ら記載も示唆もされていない。
国際公開第２００３／０７８４０９号パンフレット 国際公開第２００５／０２８４５５号パンフレット
ザ　ニューイングランド　ジャーナル　オブ　メディシン（Ｔｈｅ　ＮＥＷ　ＥＮＧＬＡＮＤ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ｏｆ　ＭＥＤＩＣＩＮＥＮＥ）、Ｖｏｌ．３０３，１４００－１４０４，１９８０ アメリカン　レビュー　オブ　レスピラトリー　ディジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｖｏｌ．１２８，５９７－６０２，１９８３ ザ　ジャーナル　オブ　アレルギー　アンド　クリニカル　イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８８，３３－４２，１９９１ アーカイブス　オブ　オトラリンゴロジー－ヘッド　アンド　ネック　サージャリー（Ａｒｃｈｉｖｅｓ　ｏｆ　Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ－Ｈeａｄ　ａｎｄ　Ｎｅｃｋ　Ｓｕｒｇｅｒｙ）、Ｖｏｌ．１１３，１７９－８３，１９８７ ザ　ジャーナル　オブ　アレルギー　アンド　クリニカル　イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８２，８６９－７７，１９８８ ザ　ジャーナル　オブ　イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．１４６，６７１－６７６，１９９１ ザ　ジャーナル　オブ　アレルギー　アンド　クリニカル　イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８３，９０５－９１２，１９８９ ザ　ニューイングランド　ジャーナル　オブ　メディシン（Ｔｈｅ　ＮＥＷ　ＥＮＧＬＡＮＤ　ＪＯＵＲＮＡＬ　ｏｆ　ＭＥＤＩＣＩＮＥＮＥ）、Ｖｏｌ．３１５，８００－８０４，１９８６ アメリカン　レビュー　オブ　レスピラトリー　ディジーズ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｒｅｖｉｅｗ　ｏｆ　Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　Ｄｉｓｅａｓｅ）、Ｖｏｌ．１４２，１２６－１３２，１９９０ ザ　ジャーナル　オブ　アレルギー　アンド　クリニカル　イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．８７，５４０－５４８，１９９１ ザ　ジャーナル　オブ　アレルギー　アンド　クリニカル　イムノロジー（Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ　ａｎｄ　Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、Ｖｏｌ．７８，４５８－４６１，１９８６ プロシーディングス　オブ　ザ　ナショナル　アカデミー　オブ　サイエンシーズ　オブ　ザ　ユナイテッド　ステイツ　オブ　アメリカ　（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　ｏｆ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　Ｓｔａｔｅｓ　ｏｆ　Ａｍｅｒｉｃａ）、Ｖｏｌ．９８，１１６７４－１１６７９，２００１
　本発明の課題は、ＤＰ受容体に対する強力な拮抗活性および良好な中枢移行性を併せもつ化合物を見出し、ＤＰ受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤、特に、睡眠覚醒障害の治療剤として、有用な化合物を提供することである。
　本発明者らは鋭意検討した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が前記の課題を解決するものであることを見出し、さらに検討を加えることにより本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、一態様において
〔１〕　一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはベンジル基を表し、
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、または（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、
Ｒ２またはＲ４がそれぞれ複数存在する場合は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｊは、結合手、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、
Ｌは、結合手、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレン基を表し、
Ｒ５は、水素原子、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員ヘテロ環を表し、
Ｒ５中のＣ３－１０炭素環および３－１０員ヘテロ環は、１－６個のＲ７で置換されていてもよく、
但し、Ｌが結合手の場合、Ｒ５は水素原子ではなく、
Ｒ７は、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、または（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、
Ｒ７が複数存在する場合は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｑは、酸素原子、または硫黄原子を表し、
但し、Ｑが酸素原子の場合、（１）ＬがＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレン基であり、且つＲ５はＣ３－８単環炭素環または３－８員単環ヘテロ環、または（２）Ｌは結合手であり、且つＲ５はＣ３－１０炭素環または３－１０員ヘテロ環であり
Ｒ６は、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、
Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、
Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、
Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環を形成してもよく、
ｎは、０－４の整数を表し、
ｍは、０－３の整数を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔２〕　Ｑが、硫黄原子である、前記〔１〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔３〕　一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ５１はＣ３－１０炭素環、または３－１０員ヘテロ環を表し、Ｊ１は結合手、または－Ｏ－を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される前記〔１〕または〔２〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔４〕　Ｒ５１が、Ｃ３－８単環炭素環または３－８員単環ヘテロ環である、前記〔３〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔５〕　Ｒ５１が、３－８員飽和単環ヘテロ環である、前記〔３〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔６〕　Ｑが酸素原子であり、Ｒ５がＣ３－８単環炭素環または３－８員単環ヘテロ環である、前記〔１〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔７〕　（１）（４－クロロ－３－｛４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド｝フェニル）酢酸、
（２）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸、
（３）｛４－クロロ－３－［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸、
（４）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸、
（５）（４－クロロ－３－｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンズアミド｝フェニル）酢酸、
（６）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸、
（７）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸、
（８）（３－｛４－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］－２，６－ジメチルベンズアミド｝－４－フルオロフェニル）酢酸、
（９）｛４－クロロ－３－［４－（３－シクロヘキシルプロプ－１－イン－１－イル）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸、
（１０）（４－クロロ－３－｛４－［（１Ｅ）－３－シクロヘキシルプロプ－１－エン－１－イル］－２，６－ジメチルベンズアミド｝フェニル）酢酸、
（１１）（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
（１２）［４－クロロ－３－（｛４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］酢酸、
（１３）（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
（１４）（４－クロロ－３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
（１５）（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
（１６）［４－クロロ－３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］酢酸、
（１７）｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸、
（１８）｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸、
（１９）２－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝プロパン酸、
（２０）１－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（２１）２－｛４－クロロ－３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、
（２２）２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、
（２３）２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、
（２４）２－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝－２－メチルプロパン酸、または、
（２５）２－（４－クロロ－３－｛［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エトキシ｝フェニル）カルボチオイル］アミノ｝フェニル）プロパン酸である、前記〔１〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔８〕　一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物、
〔９〕　ＤＰ受容体拮抗剤である、前記〔８〕記載の医薬組成物、
〔１０〕　ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である、前記〔９〕記載の医薬組成物、
〔１１〕　ＤＰ受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、フラッシングを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、癌、白血病、ウイルス感染、多発性硬化症、睡眠覚醒障害、または血小板凝集である、前記〔１０〕記載の医薬組成物、
〔１２〕ＤＰ受容体介在性疾患が、睡眠覚醒障害である、前記〔１１〕記載の医薬組成物、
〔１３〕　睡眠覚醒障害が、過眠症、不眠症、睡眠時無呼吸症候群の残遺眠気、概日リズム睡眠－覚醒障害、神経変性疾患に随伴する過眠症状、精神疾患に随伴する過眠症状、昼間の病的な眠気を基礎症状とする疾患である、前記〔１２〕記載の医薬組成物、
〔１４〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、哺乳動物に投与することを特徴とする、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療方法、
〔１５〕　ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療に使用される、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔１６〕　ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用、
〔１７〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤等に関する。
　本発明化合物は、ＤＰ受容体に対する強力な拮抗活性を有し、且つ良好な中枢移行性を併せもつため、ＤＰ受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤、特に、睡眠覚醒障害の治療剤として有用である。また、本発明化合物は、ＤＰ受容体を選択的に拮抗するため、安全性にも優れている。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中、Ｃ１－４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキレン基とは、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アルケニレン基とは、例えば、二重結合を１～２個有するＣ２－６アルケニレン基を意味し、具体的にはエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アルキニレン基とは、例えば、三重結合を１～２個有するＣ２－６アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子である。
　本明細書中、Ｃ３－１０炭素環とは、単環、または二環式のＣ３－１０炭素環であり、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、シクロオクタジエン、シクロノナン、シクロノネン、シクロノナジエン、シクロデカン、シクロデセン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
　本明細書中、３－１０員ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～５個のヘテロ原子を含む、３－１０員の単環または二環式ヘテロ環を意味し、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジオキソラン、ジチオラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、およびオキサザスピロ［４．５］デカン環などである。
　本明細書中、Ｃ３－８単環炭素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、ベンゼン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン、およびシクロオクタジエン環などである。
　本明細書中、Ｃ３－６飽和炭素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンである。
　本明細書中、３－８員単環ヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１～３個のヘテロ原子を含む、３－８員の単環ヘテロ環であり、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジオキソラン、ジチオラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラン、チオピラン、オキサジン、オキサジアジン、チアジン、チアジアジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、およびパーヒドロチアジアゼピン環などである。
　本明細書中、３－８員飽和単環ヘテロ環とは、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、イミダゾリジン、トリアゾリジン、テトラゾリジン、ピラゾリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジオキソラン、ジチオラン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジアジン、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキサン、ジチアン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、パーヒドロオキセピン、パーヒドロチエピン、パーヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロチアゼピン、およびパーヒドロチアジアゼピン環などである。
　本明細書中、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 は、α－配置、β－配置、またはそれらの任意の割合の混合物であることを表す。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、好ましい態様としては、例えば、
一般式（Ｉ－a）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｌ１は、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレン基を表し、Ｒ５２は、Ｃ３－８単環炭素環または３－８員単環ヘテロ環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩であり、好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩であり、特に好ましい態様としては、一般式（Ｉ－ｃ－０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Ｒ１ｃは、水素原子またはメチル基であり、Ｒ２ｃは、フッ素原子または塩素原子であり、Ｒ３ｃは、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり、Ｒ４ｃは、水素原子、メチル基、またはトリフルオロメチル基であり、－Ｌｃ－Ｊｃ－が－Ｏ－の場合、Ｒ５４は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 であり、または、－Ｌｃ－Ｊｃ－が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 の場合、Ｒ５４は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 であり、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
　特に好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、すべての記号は前述と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
　一般式（Ｉ）中、別の好ましい態様としては、一般式（Ｉ－ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。より好ましい態様としては、一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩であり、さらに好ましい態様としては、一般式（Ｉ－２－０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩であり、さらに好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。最も好ましい態様としては、一般式（Ｉ－３－０）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｒ５３は３－８員飽和単環ヘテロ環であり、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。最も好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－３）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
　または、最も好ましい態様は、一般式（Ｉ－４）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、Ｒ１として好ましくは水素原子またはＣ１－４アルキル基であり、より好ましくは、水素原子またはメチル基であり、特に好ましくは水素原子である。
　一般式（Ｉ－ｃ－０）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－４）のいずれにおいても、Ｒ１ｃとして好ましくは水素原子である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、Ｒ２として好ましくはハロゲン原子であり、より好ましくはフッ素原子または塩素原子であり、特に好ましくは塩素原子である。
　一般式（Ｉ－ｃ－０）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－４）のいずれにおいても、Ｒ２ｃとして好ましくは塩素原子である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、Ｒ３として好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基であり、特に好ましくはメチル基またはトリフロオロメチル基である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、Ｒ４として好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基であり、より好ましくはメチル基またはトリフロオロメチル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　一般式（Ｉ－ｃ－０）、（Ｉ－ｃ）、または（Ｉ－４）中、Ｒ４ｃとして好ましくは水素原子またはメチル基である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、または（Ｉ－ｄ）のいずれにおいても、Ｊとして好ましくは結合手、または－Ｏ－であり、より好ましくは－Ｏ－である。
　一般式（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、Ｊ１として好ましくは－Ｏ－である。
　一般式（Ｉ）または（Ｉ－ｄ）中、Ｒ５として好ましくはＣ３－１０炭素環、または３－１０員ヘテロ環であり、より好ましくは、Ｃ３－８単環炭素環または３－８員単環ヘテロ環であり、さらに好ましくは、３－８員飽和単環ヘテロ環である。あるいは、一般式（Ｉ）または（Ｉ－ｄ）中、Ｒ５として好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、またはテトラヒドロピラン環であり、さらに好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、シクロプロパン、またはテトラヒドロピラン環であり、最も好ましくはテトラヒドロピラン環である。また、上記好ましいＲ５は、（好ましくは１～３個の）Ｒ７で置換されていてもよい。
　一般式（Ｉ－ｂ）または（Ｉ－１）中、Ｒ５１として好ましくはＣ３－８単環炭素環または３－８員単環ヘテロ環であり、より好ましくは、３－８員飽和単環ヘテロ環である。あるいは、一般式（Ｉ－ｂ）または（Ｉ－１）中、Ｒ５１として好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、またはテトラヒドロピラン環であり、さらに好ましくはシクロヘキサン、ベンゼン、シクロプロパン、またはテトラヒドロピラン環であり、最も好ましくはテトラヒドロピラン環である。
　一般式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－２－０）、または（Ｉ－２）中、Ｒ５2として好ましくは３－８員飽和単環ヘテロ環である。あるいは、一般式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－２－０）、または（Ｉ－２）中、Ｒ５２として好ましくはシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、またはテトラヒドロピラン環であり、より好ましくはシクロプロパン、シクロヘキサン、ベンゼン、またはテトラヒドロピラン環であり、最も好ましくはテトラヒドロピラン環である。
　一般式（Ｉ－３－０）または（Ｉ－３）中、Ｒ５３として好ましくは、テトラヒドロピラン環である。
　一般式（Ｉ－ｃ－０）、（Ｉ－ｃ）または（１－４）中、Ｒ５４として好ましくは、テトラヒドロピラン環である。
　一般式（Ｉ）中、Ｑとして好ましくは硫黄原子である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、Ｌとしては好ましくはＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレン基であり、さらにエチレン、プロペニレン、またはプロピニレンが好ましく、より好ましくはエチレン基である。
　一般式（Ｉ－ａ）において、Ｌ１としてエチレン、プロペニレン、またはプロピニレンが好ましく、より好ましくはエチレン基である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）中、－Ｌ－Ｊ－、－Ｌ１－Ｊ－または－Ｌ－Ｊ１－として好ましくは、－Ｏ－、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 であり、より好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、Ｒ６として好ましくは水素原子である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－４）のいずれにおいても、Ｒ１１として好ましくは水素原子、メチル基、またはエチル基であり、より好ましくは水素原子、またはメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－４）のいずれにおいても、Ｒ１２として好ましくは水素原子、メチル基、またはエチル基であり、より好ましくは水素原子、またはメチル基であり、最も好ましくは水素原子である。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３）、または（Ｉ－４）のいずれにおいても、Ｒ１１およびＲ１２は結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６員飽和炭素環を形成してもよく、該Ｃ３－６員飽和炭素環としてはシクロプロパン環が好ましい。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、または（Ｉ－１）のいずれにおいても、ｎとしては１が好ましい。
　一般式（Ｉ）、（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－１）、（Ｉ－２－０）、（Ｉ－２）、（Ｉ－３－０）、または（Ｉ－３）のいずれにおいても、ｍとしては０または１が好ましく、より好ましくは１である。
　一般式（Ｉ）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、Ｌ、Ｑ、ｎおよびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－ａ）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５2、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、Ｌ１、ｎおよびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－ｂ）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、ｎおよびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－ｃ－０）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊｃ、Ｌｃ、およびＲ５４を、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－ｃ）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｊｃ、Ｌｃ、およびＲ５４を、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－ｄ）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ、Ｌ、ｎおよびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－１）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５１、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ１、Ｌ、ｎおよびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－２－０）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５２、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ１、Ｌ、およびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－２）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５２、Ｒ６、Ｊ１、Ｌ、およびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－３－０）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５３、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｊ１、Ｌ、およびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－３）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５３、Ｒ６、Ｊ１、Ｌ、およびｍを、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　一般式（Ｉ－４）で示される化合物としては、前記の好ましいＲ１ｃ、Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃ、Ｊｃ、Ｌｃ、Ｒ１１、Ｒ１２、およびＲ５４を、一部もしくはすべて組み合わせた化合物が好ましい。
　本明細書中、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の本発明化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
［異性体］
　本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基、およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性による異性体もすべて包含される。
　本発明において、本発明化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、それらのＮ－オキシド体、それらの溶媒和物、もしくはそれらの共結晶を包含する。
［塩］
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
　塩としては薬学的に許容される塩である。
　塩は、水溶性のものが好ましい。
　薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
　酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
　アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
　アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
　アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
　アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。
［Ｎ－オキシド体］
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ－オキシド体は塩であってもよい。
［溶媒和物］
　一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、およびそれらのＮ－オキシド体は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、およびそれらのＮ－オキシド体は、公知の方法で溶媒和物に変換することができる。
　溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水和物、またはアルコール系の溶媒（例えば、エタノールなど）のような溶媒和物が挙げられる。
［共結晶］
　一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、それらのＮ－オキシド体は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶形成剤としては、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶とは、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより調整することができる。適当な共結晶形成剤としては、国際公開２００６／００７４４８号パンフレットに記載のものを含む。
［プロドラッグ］
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、プロドラッグとして投与することができる。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは塩または溶媒和物であってもよいし、または適切な共結晶形成剤と共結晶を形成していてもよい。
［標識化合物］
　本発明化合物は、それらを構成する各原子の一部または全部がその同位元素によって置換された、いわゆる標識化合物をも包含する。これら標識化合物は、自体公知の方法によって製造することができる。標識のために用いられる同位元素としては、これに限定されないが、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなどを好適に用いることができる。
［本発明化合物の製造方法］
　一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)］に記載された方法、以下に示す方法、これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。このような塩としては、一般式（Ｉ）で示される本発明化合物の薬学的に許容される塩として記載されたものが好ましい。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｊが－Ｏ－または－Ｓ－であり、Ｑが酸素原子である化合物、すなわち一般式（Ｉａ）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Jaは、－Ｏ－または－Ｓ－を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、以下の反応工程式Ａに準じて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｐはカルボキシ基の保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　すなわち、一般式（ＩＩａ）で示される化合物と一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物を光延反応に付すことにより一般式（ＩＶａ）で示される化合物を製造し、その後、カルボキシ基の脱保護反応を行うことにより、一般式（Ｉａ）で示される化合物を製造することができる。
　光延反応は公知であり、例えば、アルコールを有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエンなど）中、光延試薬（ジアゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）、など）とホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィンなど）の組み合わせ、またはイリド試薬（シアノメチレントリメチルホスホラン（ＣＭＭＰ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）など）の存在下、フェノール誘導体またはチオフェノール誘導体と０～６０℃で反応させることにより行なわれる。
　また、一般式（ＩＶａ）で示される化合物は、一般式（Ｖａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｘはハロゲン原子、トシルオキシ基（ＴｓＯ－）、メシルオキシ基（ＭｓＯ－）などの脱離基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することもできる。
　このアルキル化反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル　ｔ－ブチル　エーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式Ａ中、カルボキシ基の脱保護反応は公知であり、以下の通り行うことができる。
　カルボキシ基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ－ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。　カルボキシ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Peter G. M. Wuts, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014に記載されたものが用いられる。
　カルボキシ基の脱保護反応はよく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いた脱保護反応、
（６）金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～６０℃の温度で行なわれる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０～１００℃の温度で行なわれる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃の温度で行なわれる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃の温度で行なわれる。
　（５）金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2～7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃の温度で行なわれる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃の温度で行なわれる。
　また、上記以外にも、例えば、Peter G. M. Wuts, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｑが酸素原子であり、Ｊが結合手であり、Ｌがアルキニレン基である化合物、すなわち一般式（Ｉｂ）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、ｎｂは、０－４の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
で示される化合物は、一般式（ＩＩＩｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｘはハロゲン原子、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシ基（ＴｆＯ－）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物と、一般式（Ｖｂ）で示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
とを、カップリング反応に付した後、カルボキシ基の脱保護反応を行うことにより製造することができる。このカップリング化反応は公知であり、一般式（ＩＩＩｂ）で示される化合物と一般式（Ｖｂ）で示される化合物を、例えば有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなど）中、パラジウム触媒（ビストリフェニルホスフィンパラジウム（II）　クロリド、など）の存在下、および銅触媒（ヨウ化銅（I）など）存在下、塩基（トリエチルアミンなど）の存在下、室温～還流温度で反応させることにより製造することができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｑが酸素原子であり、Ｊが結合手であり、Ｌがアルケニレンまたはアルキレン基である化合物は、一般式（Ｉｂ）で示される化合物を還元反応に付すことにより製造することができる。
　還元反応は公知であり、例えば、水素雰囲気下、有機溶媒（例えば、メタノール、エタノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、酢酸、１，２－ジメトキシエタン、またはこれらの有機溶媒を適宜混合した溶媒など）またはこれらの有機溶媒と水の混合溶媒中、パラジウム触媒（例えば、パラジウム－カーボン、水酸化パラジウム、リンドラー触媒（Ｌｉｎｄｌａｒ’ｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ）など）存在下、室温～約８０℃の温度で行なわれる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｒ１が水素原子であり、Ｑが硫黄原子である化合物、すなわち一般式（Ｉｃ）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下の反応工程式Ｃに準じて製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
　すなわち、一般式（ＩＶa）で示される化合物をチオ化反応に付すことにより一般式（Ｖｃ）で示される化合物を製造し、その後カルボキシ基の脱保護反応を行うことにより、一般式（Ｉｃ）で示される化合物を製造することができる。
　反応工程式Ｃ中、チオ化反応は公知であり、アミド体を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジンなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下または非存在下、チオ化試薬（例えば、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）、テトラホスホラスデカスルフィド、ジホスホラスペンタスルフィド、硫化水素、硫黄等など）とホスフィン試薬（例えば、トリクロロホスフェートなど）の存在下または非存在下、室温～還流温度で反応させることにより製造することができる。
　上記の各反応において、出発原料として用いた化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
　例えば一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、以下の反応工程式Ｄに準じ、必要に応じて保護・脱保護反応を行なうことによって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 （式中、Ｐ２は水酸基またはチオール基の保護基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　すなわち、一般式（ＶＩｄ）で示される化合物を水酸基またはチオール基の保護反応に付すことにより一般式（ＶＩＩｄ）で示される化合物を製造し、その後一般式（ＶＩＩＩｄ）で示される化合物とアミド化反応に付すことにより、一般式（ＩＸｄ）で示される化合物が製造できる。その後、一般式（ＩＸｄ）で示される化合物を水酸基またはチオール基の脱保護反応に付すことにより、一般式（ＩＩＩａ）で示される化合物を製造することができる。
　水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１－エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
　チオール基の保護基としては、例えばベンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、ジフェニルメチル基、アセチル（Ａｃ）基が挙げられる。
　水酸基またはチオール基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、Peter G. M. Wuts, Green’s Protective Groups in Organic Synthesis, Fifth Edition, Wiley, New York, 2014に記載されたものが用いられる。
　反応工程式Ｄ中、アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～８０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
　（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（１－ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｃｙｃｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、Ｔ３Ｐ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下、または非存在下で、０～８０℃で反応させることにより行なわれる。
　これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
　反応工程式Ｄ中、水酸基またはチオール基の脱保護反応は公知であり、反応工程式Ａ中のカルボキシ基の脱保護反応と同様に行うことができる。
　当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。
　その他の出発原料として用いた化合物および試薬として用いた化合物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、コンプリヘンシヴ・オーガニック・トランスフォーメーションズ：ア・ガイド・トゥ・ファンクショナル・グループ・プレパレーションズ、セカンド・エディション［Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018)］に記載された方法などを組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
　本明細書中の各反応において、各基は保護が必要な場合には保護されていてもよく、適宜、保護基で保護された化合物を公知の脱保護反応に付すことができる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコールなど）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウム等を用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
　本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
［医薬品への適応］
　本発明化合物は、優れたＤＰ受容体拮抗活性を有しているため、ＤＰ受容体介在性疾患、例えばアレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、フラッシングを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、癌、白血病、ウイルス感染、多発性硬化症、睡眠覚醒障害、または血小板凝集に有用である。さらに本発明化合物は中枢への移行性に優れているため、特に睡眠覚醒障害、例えば、過眠症（例えば、ナルコレプシー、突発性過眠症、反復性過眠症、およびクライネレビン症候群等）、不眠症、睡眠時無呼吸症候群の残遺眠気、概日リズム睡眠－覚醒障害（例えば、交代勤務型概日リズム障害、不規則睡眠覚醒リズム障害等）、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、レビー小体型認知症、およびアルツハイマー型認知症等）に随伴する過眠症状、精神疾患（例えば、うつ病、および双極性障害等）に随伴する過眠症状、昼間の病的な眠気を基礎症状とする疾患）に有用である。
　本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
　本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本発明化合物の睡眠覚醒障害に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、精神刺激薬（例えば、モダフィニル、（塩酸）メチルフェニデート、（塩酸）メタンフェタミン、ペモリンなど）、ナルコレプシー治療薬（例えば、γヒドロキシ酪酸、クロミプラミンなど）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（塩酸）ドネペジル、フィゾスチグミン、（酒石酸）リバスチグミン、（臭化水素酸）ガランタミン、（フマル酸）ザナペジル；ＴＡＫ－１４７、タクリン、メトリホネイトなど）、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬（例えば、ケタミン、メマンチン、臭化水素酸デキストロメトルファンなど）、ドーパミン受容体作動薬（例えば、レボドパ、ブロモクリプチン、パーゴライド、タリペキソール、（塩酸）プラミペキソール（水和物）、カベルゴリン、（塩酸）アマンタジンなど）、三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン塩酸塩、イミプラミン塩酸塩など）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（例えば、パロキセチン，エスシタロプラムなど）、躁病治療薬（例えば、炭酸リチウムなど）、抗精神病薬（例えば、クロフェクトン、スピペロン、スルピリド、ゾテピン、チミペロン、デカン酸ハロペリドール、デカン酸フルフェナジン、ハロペリドール、ピモジド、プロペリシアジン、ブロムペリドール、ペルフェナジン、マレイン酸レボメプロマジン、塩酸クロルプロマジン、塩酸チオリダジン、塩酸トラゾドン、塩酸モサプラミン、リスペリドン、オランザピンなど）、ノルアドレナリン再取り込阻害薬（例えば、アトモキセチンなど）などが挙げられる。
　本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定されない。
　他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
　また、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　本発明化合物を単剤として、あるいは他の薬剤を組み合わせて併用剤として、上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒等の薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させる等の目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０１６年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）等に記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
　投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤等）、注射用製剤（例：注射剤等）、透析用製剤（例：透析用剤等）、吸入用製剤（例：吸入剤等）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤等）、耳科用製剤（例：点耳剤等）、鼻科用製剤（例：点鼻剤等）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤等）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤等）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤等）等が挙げられる。
［経口投与用製剤］
　経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
　（１）錠剤
　錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。
　（２）カプセル剤
　カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ－ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。
　（３）顆粒剤
　顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
　（４）散剤
　散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
　（５）経口液剤
　経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
　（６）シロップ剤
　シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
　（７）経口ゼリー剤
　経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
［注射用製剤］
　（１）注射剤
　注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
　本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
　他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
　また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
[合成実施例]
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ　Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：30℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ 。
　ＨＰＬＣ保持時間は、別途記載がなければ前記ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤに記載の条件での保持時間を示す。
　超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）は、下記条件で行った。
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ／ＳＦＣ（ダイセル）、内径２０ｍｍ×長さ２５０ｍｍ、粒子径５μｍ；流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ：Ｃｏ－ｓｏｌｖｅｎｔ／ＣＯ２＝１２／８８：ＩＳＯＣＲＡＴＩＣ　２１ｍｉｎ（Ｃｏ－ｓｏｌｖｅｎｔ：ＭｅＣＮ／ＭｅＯＨ＝９／１）；Ｂａｃｋｐｒｅｓｓｕｒｅ：１２０　ｂａｒ。
参考例１：４－（アセトキシ）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸
　４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ．Ｎｏ．３２０－３２－１、５００ｍｇ）の酢酸エチル（７．５ｍＬ）溶液にピリジン（０．３９２ｍＬ）、無水酢酸（０．５７３ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。反応混合物に水、希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５２８ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 2.34, 7.56, 7.70, 7.91, 13.66。
参考例２：４－（クロロカルボニル）－３－（トリフルオロメチル）フェニル　アセタート
　参考例１で製造した化合物（１．０ｇ）のトルエン（１．６ｍＬ）－アセトニトリル（０．２６ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（０．１７ｍＬ）を加え、６０℃で４時間撹拌した。反応液を減圧濃縮することにより得られた化合物を、精製することなく次の反応に用いた。
参考例３：メチル　｛３－［４－（アセトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］－４－クロロフェニル｝アセタート
　参考例２で製造した化合物のトルエン（１．６ｍＬ）－アセトニトリル（１．６ｍＬ）溶液に、ピリジン（０．３４２ｍＬ）およびメチル　２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）アセタート（ＣＡＳ．Ｎｏ．５９８３３－６９－１、４２２ｍｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７０：３０）にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（７１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 2.37, 3.68, 3.72, 7.07, 7.37, 7.43, 7.53, 7.71, 7.93, 8.45。
参考例４：メチル　｛４－クロロ－３－［４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝アセタート
　参考例３で製造した化合物（１．７５ｇ）のメタノール（８．８ｍＬ）－テトラヒドロフラン（８．８ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（４０４ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物に水、１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．３６ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.55（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 3.63, 3.75, 7.12-7.16, 7.19, 7.49, 7.52, 7.59, 10.07, 10.52。
実施例１：メチル　（４－クロロ－３－｛４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド｝フェニル）アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例４で製造した化合物（５００ｍｇ）、２－（テトラヒドロピラン－２－イル）エタノール（ＣＡＳ．Ｎｏ．３８７８６－７９－７、２１８ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に、シアノメチレントリフェニルホスフィン（０．５０７ｍＬ）を加え、６０℃で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮後，得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）にて精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（５６４ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：1.15；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.37, 1.47-1.68, 1.86, 1.94, 3.40-3.53, 3.67, 3.72, 3.98, 4.13, 4.20, 7.04, 7.13, 7.29, 7.36, 7.62, 7.93, 8.47。
実施例２：（４－クロロ－３－｛４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 　実施例１で製造した化合物（４０．０ｍｇ）のジメトキシエタン（０．４ｍＬ）溶液に、２ｍｏｌ／Ｌ水酸化リチウム水溶液（０．１２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物（２９ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）：1.03；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.41-1.53, 1.63, 1.77, 1.83-1.89, 3.45, 3.63, 3.88, 4.14-4.23, 7.19, 7.32, 7.35, 7.48, 7.51, 7.68, 10.14, 12.46。
実施例２－１～２－３
　２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタノールの代わりに相当するアルコール体を用いて、実施例１→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例２－１：｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 TLC：Rf 0.60（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.85-1.10, 1.13-1.35, 1.52, 1.63-1.83, 3.71, 4.08, 7.05, 7.10, 7.38, 7.62, 7.94, 8.49。
実施例２－２：｛４－クロロ－３－［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 HPLC保持時間（分）：1.07；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 3.09, 3.63, 4.36, 7.18, 7.24, 7.31-7.37, 7.48, 7.51, 7.68, 10.14, 12.45。
実施例２－３：｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 HPLC保持時間（分）：1.05；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ －0.02-0.01, 0.28-0.32, 0.70, 1.51, 3.48, 4.02, 7.03, 7.16, 7.20, 7.33, 7.36, 7.53, 9.99, 12.29。
実施例３：メチル　（４－クロロ－３－｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンズアミド｝フェニル）アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例４で製造した化合物の代わりに、メチル　｛４－クロロ－３－［（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝アセタート（ＣＡＳ　Ｎｏ．１３５１１６３－９６－６、Bioorganic & Medicinal Chemistry 19 (2011) 6935-6948, Compound 44）を用いて、実施例１と同様の反応を行うことにより以下の物性を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.75（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ1.33, 1.51, 1.63, 1.85, 1.91, 2.38, 3.43, 3.50, 3.68, 3.73, 3.97, 4.08, 6.63, 7.03, 7.35, 7.74, 8.49。
実施例３－１：メチル　｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 　参考例４で製造した化合物の代わりに、メチル　｛４－クロロ－３－［（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝アセタートを用いて、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタノールの代わりに２－シクロヘキシルエタノール（ＣＡＳ　Ｎｏ．２８４３８－５２－０）を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.68（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.80-1.05, 1.10-1.35, 1.40-1.55, 1.65-1.80, 2.35, 3.53, 3.68, 3.73, 4.00, 4.19, 6.61, 7.04, 7.36,7.74，8.50。
実施例４：（４－クロロ－３－｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンズアミド｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例３で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の反応を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）：1.02；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.16-1.83, 2.32, 3.39, 3.61, 3.86, 4.02, 6.66, 7.15, 7.45, 7.49, 9.95, 12.44。
実施例４－１～４－２：
　２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタノールの代わりに相当するアルコール体を用いて、参考例４で製造した化合物の代わりに、メチル　｛４－クロロ－３－［（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾイル）アミノ］フェニル｝アセタートを用いて、実施例１→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例４－１：｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 TLC：Rf 0.27（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）；
1H-NMR(CD3OD)：δ 0.83-1.08, 1.13-1.38, 1.42-1.59, 1.60-1.91, 2.41, 3.64, 4.01, 6.65, 7.19, 7.43, 7.72。
実施例４－２：｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 HPLC保持時間（分）：1.05；
MS(ESI, Pos.)：402 (M+H)+；
実施例５：（３－｛４－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］－２，６－ジメチルベンズアミド｝－４－フルオロフェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 　メチル　２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）アセタートの代わりに、メチル　２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）アセタート（ＣＡＳ　Ｎｏ．２５７６３２－７７－２）を用いて、４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに、４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．７５０５６－９７－２）を用いて、２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エタノールの代わりに、２－インダノール（ＣＡＳ　Ｎｏ．４２５４－２９－９）を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）：1.02；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 2.29, 3.02, 3.39, 3.60, 5.27, 6.70, 7.13-7.28, 7.57, 10.07, 12.38。
参考例５：メチル　（４－クロロ－３－｛２，６－ジメチル－４－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ベンズアミド｝フェニル）アセタート
　メチル　［４－クロロ－３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンズアミド）フェニル］アセタート（１.００ｇ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ）およびＮ，Ｎ－ビス（トリフルオロメチルスルホニル）アニリン（１.２３ｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１.３８ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.39（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.55, 2.45, 3.69, 3.73, 7.02, 7.08, 7.37, 7.40, 7.73, 8.43。
実施例６：メチル　｛４－クロロ－３－［４－（３－シクロヘキシルプロプ－１－イン－１－イル）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 　参考例５で製造した化合物（１．３８ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）溶液に、３－シクロヘキシル－1－プロピン（１．２６ｍL）、トリエチルアミン（８．１ｍＬ）を加えアルゴン雰囲気下とした。ヨウ化銅（５５ｍｇ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２０４ｍｇ）を加え、５０℃で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒で抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７：３）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（１．４６ｇ）を得た。
TLC：Rf 0.45 （ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.95－1.40，1.45-1.78, 1.85-1.90, 2.30, 2.37, 3.68, 3.73, 7.05, 7.14, 7.35, 7.38, 7.71, 8.47。
実施例７：｛４－クロロ－３－［４－（３－シクロヘキシルプロプ－１－イン－１－イル）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例６で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 　0.61（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(CDCl3)：δ0.98-1.35, 1.56, 1.65-1.80, 1.82-1.90, 2.30, 2.38, 3.72, 7.06, 7.14, 7.36, 7.39, 7.71, 8.48。
実施例８：（４－クロロ－３－｛４－［（１Ｅ）－３－シクロヘキシルプロプ－１－エン－１－イル］－２，６－ジメチルベンズアミド｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　参考例５で製造した化合物（１０００ｍｇ）のジオキサン（１２ｍＬ）溶液に、２－[(E)－３－シクロヘキシルプロペン－３－イル] －４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（６２６ｍｇ），リン酸カリウム（８８４ｍｇ），［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物を加え、５０℃で１８時間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルを加えた後、セライト（商品名）濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出後、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、標題化合物のメチルエステル体（５３３ｍｇ）を得た。得られたメチルエステル体を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.38（ヘキサン：酢酸エチル：酢酸＝１４：５：１）；
HPLC保持時間（分）：1.31；
MS(ESI, Pos.)：440 (M+H)+。
実施例９：メチル　［４－クロロ－３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　実施例３で製造した化合物（４０ｍｇ）のトルエン（０．４ｍＬ）溶液にローソン試薬（ＣＡＳ　Ｎｏ．１９１７２－４７－５、２１ｍｇ）を加え、１００℃で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（４０ｍｇ）を得た。
TLC：Rf 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.46, 1.62, 1.81, 2.37, 3.44, 3.64, 3.80, 3.87, 4.02, 6.68, 7.30, 7.42, 7.55, 11.74。
実施例１０：［４－クロロ－３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 　実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例９で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46。
実施例１０－１～１０－５：
　実施例３で製造した化合物の代わりに、実施例１、実施例３－１で製造した化合物、実施例２－１～２－３で製造した化合物のメチルエステル体を用いて、実施例９→実施例２と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１０－１：（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 TLC：Rf 0.46（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.85-1.02, 1.10-1.30, 1.43, 1.55-1.75, 2.35, 3.65,3.99, 6.67, 7.28, 7.36, 7.51, 7.54, 11.71, 12.44。
実施例１０－２：［４－クロロ－３－（｛４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 HPLC保持時間（分）：1.05；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.42-1.51, 1.63, 1.77, 1.83-1.89, 3.45, 3.67, 3.88, 4.12-4.21, 7.25, 7.29-7.32, 7.35, 7.47, 7.55, 11.90, 12.46。
実施例１０－３：（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 HPLC保持時間（分）：1.21；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.92-1.02, 1.13-1.29, 1.49, 1.63-1.77, 3.66, 4.14, 7.24, 7.29-7.32, 7.34, 7.46, 7.54, 11.89, 12.46。
実施例１０－４：（４－クロロ－３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 HPLC保持時間（分）：1.09；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 3.08, 3.66, 4.34, 7.23-7.27, 7.29-7.37, 7.46, 7.55, 11.90, 12.50。
実施例１０－５：（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 HPLC保持時間（分）：1.06；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ －0.02-0.01, 0.28-0.32, 0.70, 1.51, 3.50, 4.00, 7.08, 7.13-7.18, 7.31, 7.38, 11.74, 12.30。
実施例１１：
　実施例９で製造した化合物を用いて、超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）にて光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１１－１：メチル　｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 HPLC保持時間（分）：13.2（ＣＨＩＲＡＬ　ＰＡＫ　ＩＣ，　ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０）；
実施例１１－２：メチル　｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝アセタート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 HPLC保持時間（分）：11.8（ＣＨＩＲＡＬ　ＰＡＫ　ＩＣ，　ヘキサン：イソプロパノール＝７０：３０）；
実施例１２：｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１１－１で製造した化合物を用いて実施例２と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
HPLC保持時間（分）：1.05；
MS(ESI, Pos.)：462(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46。
実施例１３：｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例１１－２で製造した化合物を用いて実施例２と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC：Rf 0.28 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
HPLC保持時間（分）：1.05；
MS(ESI, Pos.)：462(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.47, 1.62, 1.80, 2.37, 3.42, 3.67, 3.87, 4.04, 6.68, 7.29, 7.39, 7.54, 11.74, 12.46。
参考例６：メチル　２－（３－アミノ－４－フルオロフェニル）プロパノアート
　酢酸（３４ｍＬ）、水（４．０ｍＬ）に鉄粉（４．８ｇ）を加え、６５℃に加熱した混合物に、国際公開第２０１３／０４５４５１号パンフレットに記載の方法で製造したメチル　２－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）プロパノアート（ＣＡＳ　Ｎｏ．　１４２８７９０－４３－５、３．９ｇ）の酢酸（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６５℃で３０分間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、セライト（商品名）濾過し、ろ液を０℃に冷却後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３４５ｍＬ）を注ぎ、再度セライト（商品名）濾過した。ろ液をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→６５：３５）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（３．４ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.45, 3.60, 3.63, 3.71, 6.60, 6.73, 6.91。
実施例１４：２－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　メチル　２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）アセタートの代わりに参考例６で製造した化合物を、参考例１で製造した化合物の代わりにＢｉｏｏｒｇａｎｉｃ　＆　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　ｖｏl．１９，　６９３５－６９４８，　２０１１に記載の方法で製造した４－アセトキシ－２，６－ジメチル安息香酸（ＣＡＳ　Ｎｏ．１３５１１６３－９３－３）を用いて、参考例２→参考例３→参考例４→実施例１→実施例９→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）： 1.07；
MS(ESI, Pos., 20V)：460 (M + H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.18, 1.19-1.29, 1.38, 1.39-1.55, 1.62, 1.71-1.87, 2.32, 3.26-3.52, 3.77, 3.87, 4.04, 6.69, 7.26-7.43, 11.64, 12.44。
実施例１５：１－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　国際公開第２０１９／００３１４３号パンフレットに記載の方法により製造したメチル　１－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシラート（ＣＡＳ　Ｎｏ．、２２６０５５４－６５－０）、参考例１で製造した化合物の代わりに４－アセトキシ－２，６－ジメチル安息香酸を用いて、参考例６→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１→実施例９→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）： 1.09；
MS(ESI, Pos., 20V)：472 (M + H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.12-1.31, 1.38-1.54, 1.61, 1.71-1.86, 2.32, 3.27-3.47, 3.87, 4.03, 6.68, 7.26, 7.36, 7.43, 11.64, 12.42。
実施例１６：メチル　２－［４－クロロ－３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］－２－メチルプロパノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　２０１１，　ｖｏｌ．１９，　６９３５－６９４８に記載の方法により製造したメチル２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）－２－メチルプロパノアート（ＣＡＳ　Ｎｏ．　３４３３２６－７５－０）と参考例１で製造した化合物の代わりに４－アセトキシ－２，６－ジメチル安息香酸を用いて、参考例２→参考例３→参考例４→実施例１→実施例９と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.28, 1.42-1.50, 1.53, 1.58-1.65, 1.72-1.85, 2.36, 3.28-3.48, 3.61, 3.85-3.90, 4.00-4.08, 6.68, 7.35, 7.43, 7.58 11.75。
実施例１７：２－｛４－クロロ－３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　実施例１６で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）： 1.14；
MS(ESI, Pos., 20V)：490(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57。
実施例１８：メチル　２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパノアート、およびメチル　２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパノアート
　実施例１６で製造した化合物を用いて、超臨界流体クロマトグラフィー（SFC）にて光学分割を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
分離条件 カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；　ＣＯ２：（酢酸エチル／メタノール＝９／１）＝７８／２２
実施例１８－１：（第一ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：３．６９（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；ＣＯ２：（酢酸エチル/メタノール＝９：１）＝７８：２２）
実施例１８－２：（第二ピーク）
ＳＦＣ保持時間（分）：５．３２（ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＣ ５μｍ ２０ｍｍ×２５０（ダイセル社製）；ＣＯ２：（酢酸エチル/メタノール＝９：１）＝７８：２２）
実施例１９：２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、および２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸
　実施例１８－１または実施例１８－２で得られた化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例１９－１：（実施例１８－１で製造した化合物を用いて製造した化合物）
HPLC保持時間（分）： 1.14；
MS(ESI, Pos., 20V)：490(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57。
実施例１９－２：（実施例１８－２で製造した化合物を用いて製造した化合物）
HPLC保持時間（分）： 1.14；
MS(ESI, Pos., 20V)：490(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ1.20-1.25, 1.43-1.49, 1.49, 1.58-1.65, 2.36, 3.26-3.48, 3.77, 4.00-4.08, 6.68, 7.38, 7.46, 7.58 11.74, 12.57。
実施例２０：２－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　国際公開第２０１８／１１６１０７号パンフレットに記載の方法で製造したメチル　２－（４－フルオロ－３－ニトロフェニル）－２－メチルプロパノアートと参考例１で製造した化合物の代わりに４－アセトキシ－２，６－ジメチル安息香酸を用いて、参考例６→参考例２→参考例３→参考例４→実施例１→実施例９→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
HPLC保持時間（分）： 1.09；
MS(ESI, Pos., 20V)：474(M+H)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 1.25, 1.41-1.48, 1.49, 1.62, 1.71-1.85, 2.31, 3.32, 3.43, 3.87, 3.99-4.08, 6.68, 7.31, 7.38, 7.44, 11.65, 12.51。
実施例２１：２－（４－クロロ－３－｛［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エトキシ｝フェニル）カルボチオイル］アミノ｝フェニル）プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　実施例１１－１で製造した化合物（1200ｍｇ）のジクロロメタン（25ｍＬ）溶液に、DIPEA（2.2ｍＬ）およびメトキシメチルクロリド（0.57ｍＬ）を０℃で加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３５：６５）によって精製することにより、粗精製物（1300ｍｇ）を得た。この粗精製物のジメチルアセトアミド（10ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（4.1g）およびヨウ化メチル（0.78ｍＬ）を加え、反応混合物を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、塩化アンモニウム水溶液を注ぎ、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）によって精製することにより、粗精製物（410ｍｇ）を得た。この粗精製物のジオキサン（10ｍＬ）溶液に５ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液（5ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）によって精製することにより、粗精製物（320ｍｇ）を得た。この粗精製物のテトラヒドロフラン（4ｍＬ）溶液にメタノール（4ｍＬ）と２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（4ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物に２ｍｏｌ／Ｌ塩酸水溶液を加え、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテルで２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０→０：１００）によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物（275ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）： 1.10；
MS(ESI, Pos., 20V)：476(M+H)+；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.78-0.84, 1.30-1.90, 2.17-2.25, 2.39, 3.39-3.60, 3.90-4.12, 4.54, 6.37, 6.52-6.65, 7.01-7.04, 7.25-7.30, 7.42-7.45, 8.71, 8.88, 9.70。
実施例２２：［４－クロロ－３－（｛［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルフェニル］カルボチオイル｝アミノ）フェニル］酢酸ナトリウム
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　実施例１０－１で製造した化合物（60ｍｇ）のジオキサン（2ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（0.13ｍＬ）を加えた後、凍結乾燥することにより、以下の物性値を有する標題化合物（49ｍｇ）を得た。
HPLC保持時間（分）： 1.38；
MS(ESI, Pos., 20V)： 460(M+H-Na)+；
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 0.87-1.02, 1.10-1.28, 1.47, 1.67-1.79, 2.36, 3.26, 3.99, 6.65, 7.12-7.28, 7.38, 11.70。
[薬理実施例]
　生物学的実施例１：ヒトＤＰ受容体発現細胞を用いたＤＰ受容体拮抗活性の測定
　ＤＰ受容体拮抗活性の測定には、ｃＡＭＰ－ＨＴＲＦ　ｋｉｔ（セティメディカルラボ、６２ＡＭ６ＰＥＪ）を用いた。３８４　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに，各種濃度に調製した本発明化合物及びプロスタグランジンＤ２（最終濃度１０ｎｍｏｌ／Ｌ）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。ヒトＤＰ受容体発現細胞を２μｍｏＬ／Ｌのジクロフェナク及び１ｍｍｏｌ／ＬのＩＢＭＸ（３―Ｉｓｏｂｕｔｙｌ―１―ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｉｎｅ）を含有するリン酸バッファーで懸濁し、５０００ｃｅｌｌｓ／１０μＬ／ｗｅｌｌになるように播種した。細胞播種後は、室温で１時間インキュベーションした。その後、測定キットの方法に準じてａｎｔｉ－ｃＡＭＰ　Ｃｒｙｐｔａｔｅ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ及びｃＡＭＰ－ｄ２溶液を添加し、室温で１時間インキュベーションした後、サンプル中のｃＡＭＰ濃度を定量した。
　本発明化合物によるＤＰ受容体拮抗作用の強度は、１０ｎｍｏｌ／Ｌ　プロスタグランジンＤ２刺激で増加するｃＡＭＰ産生量に対する抑制率から算出されるＩＣ５０値（本発明化合物非存在下におけるｃＡＭＰ産生量を５０％阻害するのに要する本発明化合物の濃度）として表した。表１に本発明化合物のＤＰ受容体拮抗活性を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
　本発明化合物は、ＤＰ受容体に対し強力な拮抗活性を示した。
薬物動態試験１：脳脊髄液（以下、ＣＳＦ）中の本発明化合物濃度測定
（１）ＣＳＦ採取
　５個の被験物質を混和し、各被験物質の投与量が３ｍｇ／５ｍＬ／ｋｇとなるように被験物質溶液を調製した。媒体は５％ＤＭＳＯ ２０％コリフォールＨＳ１５／プロピレングリコール（７：３）を使用した。日本チャールス・リバーより購入した雄性の８～１０週齢のＷｉｓｔａｒラットに被験物質溶液を経口投与した。投与３時間後、ラットに麻酔をかけ、大槽穿刺によりＣＳＦを採取した。採取に使用したシリンジでＣＳＦと等量のエタノール（ｗａｋｏ）を取り、洗い込みをすることでシリンジに吸着した化合物を回収した。
（２）測定
　内部標準物質としてＣａｎｄｅｓａｒｔａｎ（ＴＲＣ）を用い、得られたＣＳＦサンプル１０μＬにアセトニトリル４０μＬ、Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ含有アセトニトリル／エタノール（７：３）１６０μＬを添加して、撹拌した。検量線作成用に、血漿１０μＬに化合物溶液４０μＬ、Ｃａｎｄｅｓａｒｔａｎ含有アセトニトリル／エタノール（７：３）１６０μＬを添加して、攪拌した。各溶液を除蛋白用フィルタープレートに全量を移して吸引濾過した。得られたろ液をアセトニトリル／水（１：１）で適宜希釈し、測定に用いた。測定では、それぞれ同一マトリックスで検量線用標準試料を調製し、同様に分析した。測定は以下の条件で行った。
液体クロマトグラフィーシステム：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ　ＵＦＬＣＸＲ（島津製作所）、
カラム：Ｓｈｉｍ－ｐａｃｋ ＸＲ－ＯＤＳII ２．０ ｍｍ ＩＤ×７５ ｍｍ（島津製作所）、
　カラム温度：４０℃、
　移動相：Ａ：０．２％ギ酸５ｍｍｏｌ／Ｌ酢酸アンモニウム水溶液、Ｂ：アセトニトリル、
　グラジエントプログラム：
時間（移動相Ｂ（％））：０分（１０）→１．５分（９０）→３．０分（９０）→３．１分（１０）→４分（１０）、
流量：０．５ｍＬ／ｍｉｎ
質量分析システム：ＡＰＩ４０００、ＡＰＩ５０００（ＡＢ　ＳＣＩＥＸ）
（３）解析
　解析ソフトウェアＡｎａｌｙｓｔ　ｖｅｒ. １．５．２（ＡＢ ＳＣＩＥＸ）を用いて検量線用標準試料の測定で得られたピーク面積比（被験物質のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）から回帰式を算出した。測定試料についてもピーク面積比を求め，回帰式に代入して定量値を算出した。平均値及び標準偏差の算出では、定量下限未満のポイントは０として計算した。
　結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
　比較化合物として、先行技術文献の特許文献２中の実施例１３―２４に記載の化合物を用い、ＣＳＦ中化合物濃度を測定したところ、４．８ｎｇ／ｍＬであった。本発明化合物のＣＳＦ中化合物濃度は比較化合物よりも高く、良好な中枢移行性を示した。
生物学的実施例２：正常ラット覚醒時間延長作用
　ラットの脳及び頸部筋に慢性電極を留置し、脳波及び筋電図を測定可能なラットを作製した。一週間以上の回復期間の後、音及び電気的ノイズを遮断したシールドボックス内で、ラットと生体信号増幅装置を接続した。測定ケージ内で一時間以上馴化した後、種々の用量の本発明化合物をラットに単回経口投与し、経口投与後6時間の脳波及び筋電図を記録した。測定終了後のラットは、その都度飼育ケージに戻し、媒体及び各化合物の評価は一週間以上の休薬期間を設けて実施した。
　記録した脳波及び筋電図はＳｌｅｅｐＳｉｇｎ　Ｖｅｒ．３を用いて解析し、１０秒ごとのエポックに分割し、脳波及び筋電図の特徴、並びに脳波の各周波数成分のスペクトル解析結果を参考に、覚醒・ノンレム睡眠・レム睡眠のいずれかにステージ判定した。ステージ判定は、高振幅の筋電図が認められる場合は「覚醒」、高振幅徐波及び低振幅の筋電図が認められる場合は「ノンレム睡眠」、シータ波成分を含む低振幅の脳波及び低振幅の筋電図が認められる場合は「レム睡眠」と判定した。ノイズなどでステージ判定が困難なエポックは、前のエポックの判定結果に準拠した。
　睡眠・覚醒状態を判定後、本発明化合物投与群の投与後６時間の総覚醒時間と媒体投与群の投与後6時間の総覚醒時間の差を覚醒時間延長作用の指標として表した。
　本発明化合物の覚醒時間延長作用を評価した結果、例えば実施例化合物８および実施例化合物１２は、３ｍｇ／ｋｇの用量でそれぞれ４８分及び６０分の覚醒時間延長作用を示し、本発明化合物は睡眠覚醒障害治療剤として有用であることを示した。
［製剤例］
　本発明に用いられる代表的な製剤例を以下に示す。
　｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸（１００ｇ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム（２０ｇ）、ステアリン酸マグネシウム（１０ｇ）および微結晶セルロース（８７０ｇ）を常法により混合した後打錠することにより、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
　本発明化合物は、強力なＤＰ受容体拮抗活性を有し、且つ優れた中枢移行性を有しているため、ＤＰ受容体介在性疾患、特に睡眠覚醒障害の予防および／または治療剤として有用である。

Claims (13)

  1. 　一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１は、水素原子、Ｃ１－４アルキル、またはベンジル基を表し、
    Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、または（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、
    Ｒ２またはＲ４がそれぞれ複数存在する場合は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｊは、結合手、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、
    Ｌは、結合手、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレン基を表し、
    Ｒ５は、水素原子、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員ヘテロ環を表し、
    Ｒ５中のＣ３－１０炭素環および３－１０員ヘテロ環は、１－６個のＲ７で置換されていてもよく、
    但し、Ｌが結合手の場合、Ｒ５は水素原子ではなく、
    Ｒ７は、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、または（３）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルコキシ基を表し、
    Ｒ７が複数存在する場合は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｑは、酸素原子、または硫黄原子を表し、
    但し、Ｑが酸素原子の場合、（１）ＬがＣ１－６アルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、またはＣ２－６アルキニレン基であり、且つＲ５はＣ３－８単環炭素環または３－８員単環ヘテロ環、または（２）Ｌは結合手であり、且つＲ５はＣ３－１０炭素環または３－１０員ヘテロ環であり、
    Ｒ６は、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ１１は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ１２は、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ１１とＲ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環を形成してもよく、
    ｎは、０－４の整数を表し、
    ｍは、０－３の整数を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｑが、硫黄原子である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. 　一般式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ５1はＣ３－１０炭素環、または３－１０員ヘテロ環を表し、Ｊ１は結合手、または－Ｏ－を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される請求項１または２記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ５1が、３－８員飽和単環ヘテロ環である、請求項３記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 化合物が、
    （１）（４－クロロ－３－｛４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド｝フェニル）酢酸、
    （２）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸、
    （３）｛４－クロロ－３－［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸、
    （４）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンズアミド］フェニル｝酢酸、
    （５）（４－クロロ－３－｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンズアミド｝フェニル）酢酸、
    （６）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸、
    （７）｛４－クロロ－３－［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸、
    （８）（３－｛４－［（２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－２－イル）オキシ］－２，６－ジメチルベンズアミド｝－４－フルオロフェニル）酢酸、
    （９）｛４－クロロ－３－［４－（３－シクロヘキシルプロプ－１－イン－１－イル）－２，６－ジメチルベンズアミド］フェニル｝酢酸、
    （１０）（４－クロロ－３－｛４－［（１Ｅ）－３－シクロヘキシルプロプ－１－エン－１－イル］－２，６－ジメチルベンズアミド｝フェニル）酢酸、
    （１１）（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
    （１２）［４－クロロ－３－（｛４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］酢酸、
    （１３）（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロヘキシルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
    （１４）（４－クロロ－３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
    （１５）（４－クロロ－３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゼン－１－カルボチオイル］アミノ｝フェニル）酢酸、
    （１６）［４－クロロ－３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（オキサン－２－イル）エトキシ］ベンゼン－１－カルボチオイル｝アミノ）フェニル］酢酸、
    （１７）｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸、
    （１８）｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝酢酸、
    （１９）２－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝プロパン酸、
    （２０）１－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （２１）２－｛４－クロロ－３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、
    （２２）２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｓ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、
    （２３）２－｛４－クロロ－３－［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－オキサン－２－イル］エトキシ｝ベンゼン－１－カルボチオイル）アミノ］フェニル｝－２－メチルプロパン酸、
    （２４）２－｛３－［（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］フェニル｝カルボチオイル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝－２－メチルプロパン酸、または、
    （２５）２－（４－クロロ－３－｛［（２，６－ジメチル－４－｛２－［（２Ｒ）－テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル］エトキシ｝フェニル）カルボチオイル］アミノ｝フェニル）プロパン酸である、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有してなる医薬組成物。
  7. 　ＤＰ受容体拮抗剤である、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 　ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤である、請求項６記載の医薬組成物。
  9. 　ＤＰ受容体介在性疾患が、アレルギー性疾患、全身性肥満細胞症、全身性肥満細胞活性化障害、アナフィラキシーショック、気道収縮、蕁麻疹、湿疹、にきび、アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、副鼻腔炎、片頭痛、鼻茸、過敏性血管炎、好酸球増多症、接触性皮膚炎、痒みを伴う疾患、痒みに伴う行動により二次的に発生する疾患、フラッシングを伴う疾患、炎症、慢性閉塞性肺疾患、虚血再灌流障害、脳血管障害、自己免疫疾患、脳外傷、肝障害、移植片拒絶、関節リウマチ、胸膜炎、変形性関節症、クローン病、潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群、間質性膀胱炎、筋ジストロフィー、多発性筋炎、癌、白血病、ウイルス感染、多発性硬化症、睡眠覚醒障害、または血小板凝集である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 　ＤＰ受容体介在性疾患が、睡眠覚醒障害であり、睡眠覚醒障害が、過眠症、不眠症、睡眠時無呼吸症候群の残遺眠気、概日リズム睡眠－覚醒障害、神経変性疾患に随伴する過眠症状、精神疾患に随伴する過眠症状、昼間の病的な眠気を基礎症状とする疾患である、請求項９記載の医薬組成物。
  11. 　請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを特徴とする、ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療方法。
  12. 　ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療に使用される、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 　ＤＰ受容体介在性疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
PCT/JP2019/036725 2018-09-20 2019-09-19 Ｄｐアンタゴニスト WO2020059790A1 (ja)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19862361.3A EP3854781B1 (en) 2018-09-20 2019-09-19 Dp antagonists
BR112021005260-7A BR112021005260A2 (pt) 2018-09-20 2019-09-19 antagonista de dp
KR1020227025551A KR20220107330A (ko) 2018-09-20 2019-09-19 Dp 길항제
CN201980061636.8A CN112739680A (zh) 2018-09-20 2019-09-19 Dp拮抗剂
IL310383A IL310383A (en) 2018-09-20 2019-09-19 DP antagonist
MX2021003131A MX2021003131A (es) 2018-09-20 2019-09-19 Antagonista de prostanoide tipo d (dp).
ES19862361T ES2982217T3 (es) 2018-09-20 2019-09-19 Antagonistas de DP
AU2019341082A AU2019341082A1 (en) 2018-09-20 2019-09-19 DP antagonist
KR1020217008017A KR102425709B1 (ko) 2018-09-20 2019-09-19 Dp 길항제
US17/276,284 US11319296B2 (en) 2018-09-20 2019-09-19 DP antagonist
CA3113210A CA3113210A1 (en) 2018-09-20 2019-09-19 Dp antagonist
SG11202102566YA SG11202102566YA (en) 2018-09-20 2019-09-19 Dp antagonist
JP2020548589A JP7021709B2 (ja) 2018-09-20 2019-09-19 Ｄｐアンタゴニスト
IL281433A IL281433A (en) 2018-09-20 2021-03-11 DP antagonist
PH12021550549A PH12021550549A1 (en) 2018-09-20 2021-03-12 Dp antagonist
ZA2021/01887A ZA202101887B (en) 2018-09-20 2021-03-19 Dp antagonist
US17/695,796 US20220204468A1 (en) 2018-09-20 2022-03-15 Dp antagonist

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-175758 2018-09-20
JP2018175758 2018-09-20

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US17/276,284 A-371-Of-International US11319296B2 (en) 2018-09-20 2019-09-19 DP antagonist
US17/695,796 Continuation US20220204468A1 (en) 2018-09-20 2022-03-15 Dp antagonist

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2020059790A1 true WO2020059790A1 (ja) 2020-03-26

Family

ID=69888481

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/036725 WO2020059790A1 (ja) 2018-09-20 2019-09-19 Ｄｐアンタゴニスト

Country Status (16)

Country Link
US (2) US11319296B2 (ja)
EP (1) EP3854781B1 (ja)
JP (2) JP7021709B2 (ja)
KR (2) KR20220107330A (ja)
CN (1) CN112739680A (ja)
AU (1) AU2019341082A1 (ja)
BR (1) BR112021005260A2 (ja)
CA (1) CA3113210A1 (ja)
ES (1) ES2982217T3 (ja)
IL (2) IL310383A (ja)
MX (1) MX2021003131A (ja)
PH (1) PH12021550549A1 (ja)
SG (1) SG11202102566YA (ja)
TW (2) TWI784199B (ja)
WO (1) WO2020059790A1 (ja)
ZA (1) ZA202101887B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021187547A1 (ja) * 2020-03-19 2021-09-23 小野薬品工業株式会社 フェニル酢酸化合物の結晶
WO2022138791A1 (ja) * 2020-12-24 2022-06-30 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ２アンタゴニスト

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3854781B1 (en) * 2018-09-20 2024-05-22 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Dp antagonists

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63159342A (ja) * 1985-04-03 1988-07-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規カルボン酸化合物
WO2003078409A1 (fr) 2002-03-19 2003-09-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif
WO2005028455A1 (ja) 2003-09-17 2005-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. カルボン酸化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
WO2005080367A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2009022687A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. フェニル酢酸化合物
WO2013045451A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Grünenthal GmbH Amine substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2018116107A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2018175758A (ja) 2017-04-21 2018-11-15 山佐株式会社 遊技機用基板ケースの取り付け構造及び遊技機
WO2019003143A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited MODULATORS OF INDOLAMINE 2,3-DIOXYGENASE

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0218728A1 (en) * 1985-04-03 1987-04-22 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Phenylene derivatives
US20050006047A1 (en) 2003-07-10 2005-01-13 General Electric Company Investment casting method and cores and dies used therein
JP2009022687A (ja) 2007-07-24 2009-02-05 Kojima:Kk テーブル間の補助天板接続構造
EP3854781B1 (en) * 2018-09-20 2024-05-22 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Dp antagonists

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63159342A (ja) * 1985-04-03 1988-07-02 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規カルボン酸化合物
WO2003078409A1 (fr) 2002-03-19 2003-09-25 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composes d'acide carboxylique et medicaments renfermant les composes comme principe actif
WO2005028455A1 (ja) 2003-09-17 2005-03-31 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. カルボン酸化合物およびそれらを有効成分として含有する医薬組成物
WO2005080367A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Pharmagene Laboratories Limited Ep2 receptor agonists
WO2006007448A2 (en) 2004-06-17 2006-01-19 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use
WO2009022687A1 (ja) * 2007-08-10 2009-02-19 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. フェニル酢酸化合物
WO2013045451A1 (en) 2011-09-26 2013-04-04 Grünenthal GmbH Amine substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
WO2018116107A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase
JP2018175758A (ja) 2017-04-21 2018-11-15 山佐株式会社 遊技機用基板ケースの取り付け構造及び遊技機
WO2019003143A1 (en) 2017-06-28 2019-01-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited MODULATORS OF INDOLAMINE 2,3-DIOXYGENASE

Non-Patent Citations (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Development of Drug", vol. 7, 1990, HIROKAWA SHOTEN, article "Molecular Design", pages: 163 - 198
"Encyclopedia of Pharmaceutical Additives", 2016, YAKUJI NIPPO, LIMITED
AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE, vol. 128, 1983, pages 597 - 602
AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE, vol. 142, 1990, pages 126 - 132
ARCHIVES OF OTOLARYNGOLOGY-HEAD AND NECK SURGERY, vol. 113, 1987, pages 179 - 83
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, 2011, pages 6935 - 6948
BIOORGANIC MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, 2011, pages 6935 - 6948
CAS , no. 75056-97-2
CAS, no. 2260554-65-0
IWAHASHI, MAKI ET AL.: "Design and synthesis of new prostaglandin D2 receptor antagonists", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, 2011, pages 5361 - 5371, XP028389401 *
IWAHASHI, MAKI ET AL.: "Discovery of new orally active proctaglandin D2 receptor antagonists", BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, 2011, pages 6935 - 6948, XP028328593, DOI: 10.1016/j.bmc.2011.08.065 *
PETER G. M. WUTS: "Green's Protective Groups in Organic Synthesis", 2014, WILEY
PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA, vol. 98, 2001, pages 11674 - 11679
RICHARD C. LAROCK: "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2018, JOHN WILEY & SONS INC
THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 78, 1986, pages 458 - 461
THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 82, 1988, pages 869 - 77
THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 83, 1989, pages 905 - 912
THE JOURNAL OF ALLERGY AND CLINICAL IMMUNOLOGY, vol. 87, 1991, pages 540 - 548
THE JOURNAL OF IMMUNOLOGY, vol. 146, 1991, pages 671 - 676
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINENE, vol. 303, 1980, pages 1400 - 1404
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINENE, vol. 315, 1986, pages 800 - 804

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021187547A1 (ja) * 2020-03-19 2021-09-23 小野薬品工業株式会社 フェニル酢酸化合物の結晶
WO2022138791A1 (ja) * 2020-12-24 2022-06-30 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ２アンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
KR20220107330A (ko) 2022-08-02
SG11202102566YA (en) 2021-04-29
JP7021709B2 (ja) 2022-02-17
EP3854781A1 (en) 2021-07-28
TW202023535A (zh) 2020-07-01
IL310383A (en) 2024-03-01
CN112739680A (zh) 2021-04-30
JP7338711B2 (ja) 2023-09-05
TWI822457B (zh) 2023-11-11
KR102425709B1 (ko) 2022-07-28
JP2022058610A (ja) 2022-04-12
BR112021005260A2 (pt) 2021-06-15
US20220204468A1 (en) 2022-06-30
AU2019341082A1 (en) 2021-04-15
IL281433A (en) 2021-04-29
EP3854781B1 (en) 2024-05-22
MX2021003131A (es) 2021-05-14
TWI784199B (zh) 2022-11-21
ES2982217T3 (es) 2024-10-15
US20220033371A1 (en) 2022-02-03
ZA202101887B (en) 2022-10-26
EP3854781A4 (en) 2022-02-23
TW202308986A (zh) 2023-03-01
PH12021550549A1 (en) 2022-02-14
KR20210065944A (ko) 2021-06-04
US11319296B2 (en) 2022-05-03
CA3113210A1 (en) 2020-03-26
JPWO2020059790A1 (ja) 2021-09-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7338711B2 (ja) Ｄｐアンタゴニスト
US10196358B2 (en) KCNQ2-5 channel activator
WO2006043655A1 (ja) 吸入用医薬組成物
WO2020262603A1 (ja) Ｅｐ２アンタゴニスト
WO2006129788A1 (ja) 神経再生および／または保護剤
JP6197971B1 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル関連疾患の予防および／または治療剤
US20240270755A1 (en) SUBSTITUTED CYCLOPENTA[c]PYRROLES AS ABHD6 ANTAGONISTS
WO2005053707A1 (ja) 馬尾神経組織血流増加剤
RU2803243C2 (ru) Антагонист dp
JP7047954B2 (ja) フェニル酢酸化合物を含有する医薬組成物
WO2024071398A1 (ja) Ａｂｈｄ６アンタゴニスト
JP2022101520A (ja) Ｅｐ２アンタゴニストを含有する医薬組成物
JP2024052624A (ja) Ａｂｈｄ６アンタゴニストを含有する医薬組成物
JP2004189659A (ja) 好中球エラスターゼ阻害剤を有効成分とする吸入剤

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19862361

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020548589

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3113210

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2101001558

Country of ref document: TH

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112021005260

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019341082

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20190919

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2021107097

Country of ref document: RU

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019862361

Country of ref document: EP

Effective date: 20210420

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112021005260

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20210319