WO2022138791A1 - Ｅｐ２アンタゴニスト - Google Patents

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amino
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晃生 渡邊
康男 廣岡
和馬 坪井
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小野薬品工業株式会社
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Definitions

  • the present disclosure relates to a compound having EP2 receptor antagonistic activity or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a drug containing them as an active ingredient.
  • Prostaglandin E 2 is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and has cytoprotective action, uterine contraction action, pain threshold lowering action, gastrointestinal peristaltic motility promoting action, wakefulness action, and gastric acid. It is known to have a secretory inhibitory effect, a blood pressure lowering effect, a diuretic effect, and the like.
  • PGE2 receptors have subtypes with different roles, and are called EP1 receptor, EP2 receptor, EP3 receptor , and EP4 receptor (Non - Patent Document 1 ).
  • the EP2 receptor is involved in the signal of cAMP, and is therefore known to be involved in the relaxation of the cricoid muscles of the trachea and ileum and the dilation of various blood vessels.
  • the EP 2 receptor is also known to be involved in the expression of PI3K, Akt, or GSK-3 ⁇ and in IL-1 ⁇ , IL-6, IL-12, IL-23, and IL-27.
  • EP 2 receptors suppress MCP-1 production from macrophages, suppress TNF- ⁇ , IL-2, and IFN- ⁇ production from lymphocytes, and anti-inflammatory, vasodilation, and angiogenesis by enhancing IL-10 production.
  • EP 2 receptors are thought to be involved in cancer immunosuppression via bone marrow-derived immunosuppressive cells (Myeloid Derived Suppressor Cells), regulatory T cells, and natural killer cells.
  • the EP 2 receptor is involved in anti-inflammatory, neuroprotective, and antitumor effects, and a compound that strongly binds to the EP 2 receptor and has an antagonistic effect is the EP 2 receptor.
  • Diseases caused by activation of the body such as endometriosis, uterine myoma, menorrhagia, adenomyosis, difficulty menstruation, chronic pelvic pain syndrome, cancer, inflammatory pain, neurogenic pain, headache, migraine , Postoperative pain, interstitial cystitis, smooth myoma, hypersensitive colon syndrome, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, muscular atrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, rheumatism, osteoarthritis, gout, allergic disease, Hypertension, cerebral disorders, ischemia, stroke, renal disease, transplant rejection, atherosclerosis, ischemic heart disease, acne vulgaris, asthma, prostatic inflammation, glomerular nephritis, sarcoidosis, vasculitis, and autoi
  • Patent Document 1 describes that the compound represented by the following general formula (A) is a compound having DP receptor antagonistic activity.
  • R 1A represents a hydrogen atom, C1-4 alkyl, etc.
  • R 2A , R 3A , and R 4A are independently substituted with (1) halogen atom and (2) halogen atom, respectively.
  • JA represents a bond, -O-, or -S-
  • LA represents a bond, C1-6 alkylene, etc.
  • R 5A is a hydrogen atom.
  • QA represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6A represents a hydrogen atom or a C1-4 alkyl group
  • R 11A represents a hydrogen.
  • R 12A represents a C1-4 alkyl group optionally substituted with an atom, a halogen atom, or a halogen atom
  • R 12A represents a C1-4 alkyl group optionally substituted with a hydrogen atom, a halogen atom, or a halogen atom
  • R 11A and R 12A may be combined with the carbon atom to which they are bonded to form a C3-6 saturated carbon ring, where n A represents an integer of 0-4 and mA represents the integer of 0-4. It represents an integer of 0-3 (a part of the definition of the atom is excerpted)).
  • Patent Document 2 describes that the compound represented by the following general formula (B) is a compound that regulates the activity of a nuclear steroid receptor.
  • R 1B and R 2B are separately hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, -OR 9B , -SR 9B , -N (R 9B ) 2 ,- C (O) OR 9B or -C (O) N (R 9B ) 2 etc.
  • R 3B is a hydrogen atom, alkyl, etc.
  • R 4B is a hydrogen atom, -C (O) R 9B , Or —S (O) 2 R 9B , or R 4B is an alkyl or the like, each substituted with one or more substituents as needed, or R 4B is cycloalkyl, cycloalkylalkyl.
  • R 6B is a hydrogen atom or alkyl, etc.
  • R 7B is , Alkyl, alkenyl or alkynyl, each substituted with one or more substituents as needed, or R7B is cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocyclyl, heterocyclylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl. Or heteroaralkyl, each substituted with one or more substituents as needed (partial excerpt of the definition of the group)).
  • Patent Document 3 describes that the compound represented by the following general formula (C) is a compound having a TGF- ⁇ inhibitory action.
  • ring Z C represents a pyrrole ring or the like which may be substituted
  • W 2C represents -CO-, -SO 2- , C 1 -C 4 alkylene which may be substituted, etc.
  • Ar 2C Represents aryl and the like which may be substituted.
  • W 1C and Ar 1C represent the meanings of the following (1) or (2).
  • W 1C is C 1 -C 4 alkylene which may be substituted.
  • Ar 1C represents a bicyclic heteroaryl having 1-4 nitrogen atoms which may be substituted as ring-constituting atoms.
  • W 1C represents C2 - C which may be substituted.
  • Ar 1C is an aryl or monocyclic structure in which the ortho-position or meta-position is substituted with carboxyl, alkoxycarbonyl, etc. with respect to the bond position of W 1C . Represents heteroaryl (partial excerpt of the definition of the group)).
  • Patent Document 4 describes that the compound represented by the following general formula (D) is a compound having an activated lymphocyte proliferation inhibitory action.
  • R 1D represents a substituted aryl, arylalkyl, a heteroaryl which may have a substituent, a heteroarylalkyl, etc.
  • R 2D and R 3D represent hydrogen, alkyl, etc., which are the same or different, respectively.
  • QD represents a nitrogen atom or group CR 4D (in which R 4D represents hydrogen , alkyl, halogen or amino which may have a substituent)
  • WD represents hydrogen, alkyl, etc.
  • X D represents halogen, cyano, alkyl, etc.
  • X'D represents hydrogen, It represents a halogen or the like
  • YD represents an alkyl, a hydroxycarbonylalkyl or the like.
  • An object of the present invention is to find a compound which has a strong antagonistic activity against the EP 2 receptor and is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by the activation of the EP 2 receptor.
  • R 1 is (1) -COOR 101 , (2) -SO 3 H, (3) -SO 2 NHR 102 , (4) -CONHSO 2 R 103 , (5) -SO 2 NHCOR 104 , (6)- Represents CONR 105 R 106 , (7) tetrazolyl group, or (8) cyano group.
  • R 101 , R 102 , R 103 , R 104 , R 105 , and R 106 independently have (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, and (4).
  • R 8 and R 9 independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C1-4 alkyl group, or (4) a hydroxyl group, and R 8 or R 9 is C1-4.
  • R 8 or R 9 may be attached to the ortho position of an adjacent benzene ring to form a C3-7 carbon ring.
  • R 2 represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group.
  • R 3 is (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 -6-membered cyclic group, (7) -L 301- (3-6-membered cyclic group), (8) -NR 301 R 302 , (9) -SR 303 , (10) -SOR 304 , (11) -SO Represents 2 R 305 , (12) hydroxyl group, or (13) cyano group, L 301 contains (1) a C1-4 alkylene group, (2) -NH-, (3) an oxygen atom, or (4) a sulfur atom that may be oxidized (-S-, -SO- or -SO 2-- .
  • R 301 , R 302 , R 303 , R 304 , and R 305 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively. Multiple R3s may be the same or different, respectively. (2) to (7) in R 3 may be replaced with 1 to 9 R 306s .
  • R 306 is (1) halogen atom, (2) C1-4 alkyl group, (3) C1-4 alkoxy group, (4) C1-4 haloalkyl group, (5) -COOR 307 (6) -CONR 308 R.
  • R 306s may be the same or different, respectively.
  • R 3 When two R 306s on the same R 3 are C1-4 alkyl groups or C1-4 alkoxy groups, they may be combined with the carbon atoms to be bonded to form a 3-6 member ring.
  • R 307 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a benzyl group.
  • R 308 , R 309 , R 310 , R 311 , R 312 , R 314 , R 315 , and R 316 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group.
  • R 313 represents (1) a C1-4 alkyl group or (2) a benzyl group.
  • R4 has (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 Represents a -6-membered cyclic group, (7) -O- (3-6-membered cyclic group), or (8)-(C1-4alkylene)-(3-6-membered cyclic group). Multiple R4s may be the same or different, respectively. (2) to (8) in R 4 may be replaced with 1 to 9 R 401 .
  • R 401 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6). Represents a hydroxyl group, (7) -NR 402 R 403 , or (8) -COOR 404 .
  • R 402 , R 403 , and R 404 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively. Multiple R 401s may be the same or different, respectively.
  • Y represents (1) a bond, (2) an oxygen atom, or (3) a sulfur atom that may be oxidized.
  • L represents (1) C1-8 alkylene group, (2) C2-8 alkenylene group, or (3) C2-8 alkynylene group, and the C1-8 alkylene group, C2-8 alkenylene group, and C2-8.
  • One or two carbon atoms (-CH 2- ) in the alkynylene group are oxygen atoms (-O-) or sulfur atoms that may be oxidized (-S-, -SO-, or -SO 2- ). It may be replaced with (or added like -CH2 -O-), L may be replaced by 1 to 8 RLs.
  • RL represents (1) a halogen atom or (2) a C1-4 alkyl group. Multiple RLs may be the same or different, respectively.
  • R 5 represents (1) a trifluoromethyl group, (2) a C3-10 membered ring, or (3) a 3-10 membered heterocycle, and the C3-10 membered ring and the 3-10 membered heterocycle are 1 It may be replaced with up to 5 R 501s .
  • R501 has (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) C3-6 cycloalkyl group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) C3-6 cycloalkyloxy group, (7) C2-6 acyl group, (8) C2-6 acyloxy group, (9) C1-6 alkylthio group, (10) C3-6 cycloalkylthio group, (11) ) C1-6 alkylsulfinyl group, (12) C3-6cycloalkylsulfinyl group, (13) C1-6alkylsulfonyl group, (14) C3-6cycloalkylsulfonyl group, (15) C1-6 alkoxycarbonyl group, (16) 5-6 membered cyclic group, (17)-(C1-4alkylene)-(5-6 membered cyclic group), (18) -O- (C1-4 alkylene)-(5-6 membered cyclic group) ), (19)-
  • R 502 , R 503 , R 504 , R 505 , R 506 , and R 507 are independently (1) hydrogen atoms, (2) C1-6 alkyl groups, (3) C2-6 acyl groups, or (4) Represents a C1-6 alkylsulfonyl group.
  • Multiple R 501s may be the same or different, respectively.
  • the groups (1) to (19) in R 501 may be substituted with 1 to 9 R 508s .
  • R508 has (1) C1-4 alkyl group, (2) C1-4 alkoxy group, (3) C2-6 acyl group, (4) C3-6 cycloalkyl group, (5) hydroxyl group, (6)- Represents NR 509 R 510 , or (7) halogen atom, R 509 and R 510 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group. Multiple R 508s may be the same or different, respectively.
  • Q represents (1) oxygen atom or (2) sulfur atom
  • ring1 is (1)
  • Or (3) represents a C3-10 cycloalkyl ring that may be crosslinked.
  • ring2 and ring3
  • ring2 represents a 5-6 member nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • X represents (1) CR 6 , (2) NR 7 , or (3) N.
  • R 6 has (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 Represents a -6-membered cyclic group, (7) -O- (3-6-membered cyclic group), or (8)-(C1-4alkylene)-(3-6-membered cyclic group).
  • R601 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6).
  • Multiple R601s may be the same or different, respectively.
  • R 7 is a (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) 3-6 member cyclic group, or (5)-(C1-4). Represents alkylene)-(3-6 membered cyclic group) R 7 may be replaced by 1 to 9 R 701s .
  • R701 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) a C1-4 alkoxy group, (5) a C2-6 acyl group, and (6) C3. Represents a -6 cycloalkyl group, (7) hydroxyl group, or (8) -NR 702 R 703 .
  • R 702 and R 703 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively. Multiple R 701s may be the same or different, respectively.
  • ring3 represents (1) a benzene ring or (2) a 5-6 member nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • ring4 represents a 5-6 member ring and represents W represents (1) C or (2) N and represents V represents (1) C or (2) N and represents n represents an integer from 1 to 4 and represents m represents an integer of 0 to 3.
  • R4-1 represents (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, (3) a C1-6 alkyl group, or (4) a C1-6 alkoxy group
  • ring5 represents a 3-6 membered ring
  • n. -1 represents an integer of 1 to 3
  • p represents an integer of 0 to 2
  • All other symbols have the same meaning as above.
  • a pharmaceutical composition containing the compound according to the above [1] or [2], or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and further containing a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the disclosed compounds are due to activation of the EP 2 receptor because they have strong antagonistic activity against the EP 2 receptor and also have good pharmacokinetic properties (eg, solubility and hepatic microsome stability). It is a prophylactic and / or therapeutic agent for the disease. As a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by activation of the EP 2 receptor, a compound having selective antagonistic activity against the EP 2 receptor is preferable.
  • the halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine, and iodine atom.
  • the C1-4 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl group, and isomers thereof.
  • the C2-6 alkenyl group means, for example, a C2-6 alkenyl group having one or two double bonds, specifically, ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl. , Hexadienyl groups, and their isomers.
  • the C2-6 alkynyl group means, for example, a C2-6 alkynyl group having one or two triple bonds, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, butadynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, and the like. Hexadynyl groups and their isomers.
  • the C1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, propylene, butylene group, and isomers thereof.
  • the C1-8 alkylene group is methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene group, and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenylene group means, for example, a C2-6 alkenylene group having one or two double bonds, and is composed of ethenylene, propenylene, butenylene, butadienylene, pentenylene, pentadienylene, hexenylene, hexadienylene, and heptenylene. , Heptadienylene, octenylene, octadienylene, and their isomers.
  • the C2-8 alkynylene group means, for example, a C2-8 alkynylene group having one or two triple bonds, specifically, ethynylene, propinilen, butinilen, butaziinylene, pentynylene, pentadiinylene, hexynylene, and the like. Hexadinirene, heptinylene, heptadiinylene, octinilene, octadiinylene groups, and their isomers.
  • the C1-4 haloalkyl group means, for example, an alkyl group substituted with one or more halogen atoms, and specifically, a fluoromethyl group, a chloromethyl group, a bromomethyl group, or iodomethyl.
  • the C1-4 alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkylthio group is a methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkylsulfinyl group is methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkylsulfonyl group is a methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl group, and isomers thereof.
  • the C3-6 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl group.
  • the C3-6 cycloalkyloxy group is cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy group.
  • the C3-6 cycloalkylthio group is cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, and cyclohexylthio group.
  • the C3-6 cycloalkylsulfinyl group is cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, and cyclohexylsulfinyl group.
  • the C3-6 cycloalkylsulfonyl group is a cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, and cyclohexylsulfonyl group.
  • the C3-10 cycloalkyl ring that may be crosslinked is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, bicyclo [1.1.1] pentane, and the like.
  • the C1-6 alkoxycarbonyl group is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group, and isomers thereof.
  • the C2-4 acyl group is an ethanoyl, a propanoyl, a butanoyl group, and an isomer thereof.
  • the C2-6 acyl group is an etanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl group, and isomers thereof.
  • the C2-6 acyloxy group is etanoyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy group, and isomers thereof.
  • the 5-6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle means a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing one or more nitrogen atoms, and specifically, pyrol, imidazole, triazole, and the like.
  • the 5-6 member ring represents a C5-6 carbocycle and a 5-6 member heterocycle.
  • Examples of the C5-6 carbocycle include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, and benzene.
  • Examples of the 5-6 member heterocycle include pyrol, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, thiopyran, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, flazan, and oxadiazole.
  • Diazole (oxadiazazole), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazole, dihydrothiazazole, tetrahydrothiazazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiazidine, tetrahydroti Asiadin, morpholine, thiomorpholin, oxatian, dioxolan, dioxane, dithiolane, and ditian ring.
  • the 5-6-membered cyclic group is a group composed of a 5-6-membered ring and having a valence (for example, monovalent or divalent) depending on the partner to be bonded.
  • a valence for example, monovalent or divalent
  • C5-6 carbocycle and 5-6 member heterocycle may mean C5-6 carbocycle group and 5-6 member heterocyclic ring group, respectively.
  • the 3-6 member ring represents a C3-6 carbocycle and a 3-6 member heterocycle.
  • the C3-6 carbocycle is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene ring and the like.
  • the 3-6 membered heterocycle includes aziridine, azetidine, oxylan, oxetane, thielan, thietan, and the 5-6 membered heterocycle.
  • the 3-6-membered cyclic group is a group composed of a 3-6-membered ring and having a valence (for example, monovalent or divalent) depending on the partner to be bonded.
  • a valence for example, monovalent or divalent
  • the present specification even when referred to as a C3-6 carbocyclic ring and a 3-6 membered heterocyclic ring, they may mean a C3-6 carbocyclic ring group and a 3-6 membered heterocyclic ring group, respectively.
  • the C3-10 carbocycle is referred to as, for example, cyclopropane, cyclobutene, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptan, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononen, cyclodecene, and the like.
  • a hydronaphthalene ring for example, a hydronaphthalene ring.
  • the 3-10-membered heterocycle includes, for example, the 5-6-membered heterocycle and aziridin, azetidin, oxylan, oxetane, thiirane, thietan, azepine, diazepine, oxepine, thiepine, oxazepine, oxadiazepine, thiazepine.
  • R 8 or R 9 represents a C1-4 alkyl group
  • R 8 or R 9 may be bonded to the ortho position of an adjacent benzene ring to form a C3-7 carbocycle.
  • R8 is an alkyl chain as represented by the above formula
  • the alkyl group is the following formula.
  • the C3-7 carbocycle is referred to as, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, and cycloheptadiene ring. And so on.
  • the compound represented by the general formula (I) is preferably the general formula (I-1) :.
  • the present disclosure is, in one aspect, the general formula (II) :.
  • R 1 is preferably -COOR 101 or -CONR 105 R 106 , more preferably -COOR 101 , and even more preferably -COOH.
  • R 101 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R 3 is preferably a halogen atom, a C1-6 alkyl group, a C1-6 alkoxy group, or a 3-6 membered cyclic group, and preferred R 3 is substituted with 1 to 9 R 306s . It is also better, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methoxy group, a trifluoromethyl group, a pyrrolidine ring optionally substituted with R 306 , or a furan ring optionally substituted with R 306 . More preferably, it is a trifluoromethyl group.
  • R4 is preferably a halogen atom, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkoxy group, more preferably a C1-6 alkyl group, and even more preferably a methyl group.
  • R5 is preferably a C3-6 carbocycle or a 3-6 membered heterocycle, more preferably cyclopropane, benzene, or a 5-6 membered heterocycle, still more preferably cyclopropane. It is a benzene, imidazole, pyrazole, pyridine, or furan ring, most preferably a benzene ring. R 5 may be substituted with 1 to 5 R 501 .
  • the R 501 is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkoxy group, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, or a methyl group.
  • R6 is preferably a C1-6 alkyl group, more preferably a methyl, isopropyl, or isobutyl group.
  • R7 is preferably a C1-6 alkyl group, more preferably a methyl, isopropyl, or isobutyl group.
  • R 8 and R 9 are preferably independent hydrogen atoms or C1-4 alkyl groups, and more preferably hydrogen atoms.
  • Q is preferably an oxygen atom.
  • ring1 is preferably ring2, and more preferably pyrrole or a pyrazole ring.
  • the ring2 is preferably pyrrole or a pyrazole ring.
  • Y is preferably a bond or an oxygen atom, and more preferably a bond.
  • one carbon atom ( -CH2- ) as L may be replaced by an oxygen atom C1-8 alkylene group (or one oxygen atom between two adjacent carbon atoms). It may contain a C1-8 alkylene group), more preferably ethylene, propylene, or —O — CH2 CH2-.
  • m is preferably 0, 1, or 2, and more preferably 0 or 1.
  • n is preferably 1, 2, or 3, and more preferably 1 or 2.
  • the general formula (I) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 8 , R 9 , Q, ring 1, L, Y, n, and m, respectively. Is a preferred combination of definitions.
  • the general formula (I-1) is preferably a combination of preferred definitions of each of R 3 , R 5 , R 7 , R 8 , R 9 , Q, L, and n described above.
  • the general formula (I-2) is preferably a combination of the preferred definitions of each of R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , Q, L, and n described above.
  • the general formula (I-3) is preferably a combination of preferred definitions of each of R 3 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9 , Q, L, and n described above.
  • the most preferable as another embodiment of the general formula (I) is the example compound described in the examples below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • isomers include all of them unless otherwise specified.
  • alkyl groups, alkoxy groups, alkylene groups and the like include linear and branched chains.
  • R isomers
  • S isomers ⁇ , ⁇ isomers, enantiomers, diastereomers
  • D L, d, l
  • chromatographically separated polar bodies high polar and low polar
  • equilibrium compounds rotational isomers, mixtures of any proportions thereof
  • All racemic mixtures are included in this disclosure.
  • the present disclosure also includes all isomers due to tautomerism.
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts and the like.
  • the acid addition salt examples include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, inorganic acid salts such as nitrate, or acetate, lactate, tartrate, and benzoic acid.
  • Organic acid salts such as salts, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, trifluoroacetates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, isethionates, glucronates, or gluconates Can be mentioned.
  • alkali metal salt examples include potassium salt and sodium salt.
  • alkaline earth metal salts examples include calcium salts and magnesium salts.
  • ammonium salt examples include tetramethylammonium salt and the like.
  • amine salt examples include triethylamine salt, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, benzylamine salt, phenethylamine salt, piperidine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt and lysine.
  • amine salts examples include salts, arginine salts, and N-methyl-D-glucamine salts.
  • the disclosed compound can be converted into an N-oxide compound by any method.
  • the N-oxide compound represents a compound in which the nitrogen atom represented by the general formula (I) is oxidized.
  • the disclosed compound may be present in a non-solvate form or in a form solvated with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • the solvate is preferably a hydrate.
  • the disclosed compounds can be converted into solvates.
  • the compound represented by the general formula (I) can form a co-crystal with an appropriate co-crystal forming agent.
  • a pharmaceutically acceptable one formed with a pharmaceutically acceptable co-crystal forming agent is preferable.
  • a co-crystal is typically defined as a crystal in which two or more different molecules are formed by an intramolecular interaction different from that of an ionic bond. Further, the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
  • Cocrystals can be prepared by known methods, eg, by melt crystallization, by recrystallization from a solvent, or by physically grinding the components together. Suitable co-crystal forming agents include those described in WO2006 / 007448.
  • references to the disclosed compounds are represented by the compound represented by the general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, an N-oxide form thereof, a solvate thereof (eg, a hydrate), or a hydrate thereof. It includes an N-oxide form of the co-crystal or a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the general formula (I), a solvate thereof (for example, a hydrate), or a co-crystal thereof.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) means a compound converted into the compound represented by the general formula (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like in a living body.
  • Examples of the prodrug of the compound represented by the general formula (I) include, for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is an acylated, alkylated or phosphorylated compound (for example).
  • the amino group of the compound represented by the general formula (I) is eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranyl. (Pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation, acetoxymethylation, tert-butylated compound, etc.); When the compound represented by the general formula (I) has a hydroxyl group, the hydroxyl group is acylated or alkylated.
  • a compound that has been converted, phosphorylated, or boylated for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated, dimethylaminomethylcarbonyl. (E.g., etc.); when the compound represented by the general formula (I) has a carboxy group, the compound in which the carboxy group is esterified and amidated (for example, the compound represented by the general formula (I)).
  • the carboxy group of is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, 1- ⁇ (ethoxycarbonyl) oxy ⁇ ethyl esterified, phthalidyl esterified, ( 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methyl esterification, 1- ⁇ [(cyclohexyloxy) carbonyl] oxy ⁇ ethyl esterification, methylamidated compounds, etc.) and the like. These compounds can be produced by methods known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be either a hydrated substance or a non-hydrated substance. Further, the prodrug of the compound represented by the general formula (I) has a general formula under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals", Vol. 7, “Molecular Design”, pp. 163 to 198. It may be changed to the compound represented by (I).
  • each atom constituting the compound represented by the general formula (I) has an isotope (for example, 2H , 3H , 11C , 13C , 14C , 15N , 16N , 17O , 18O ). , 18 F, 35 S, 36 Cl, 77 Br, 125 I, etc.) and the like.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by the reaction process formula 1.
  • reaction 1-1 represents R 1 which may be protected, and other symbols have the same meanings as described above.
  • reaction 1-1 is an amidation reaction.
  • the amidation reaction is known, for example, (1) Method using acid halide, (2) Method using mixed acid anhydride, (3) Method using a condensing agent, And so on.
  • (1) In the method using acid halide for example, the carboxylic acid is mixed with an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and -20.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction was carried out at ° C to reflux temperature, and the obtained acid halide was subjected to an amine and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.). It is carried out by reacting at a temperature of 0 to 40 ° C. Further, the obtained acid halide can be carried out by reacting the obtained acid halide with an amine at 0 to 40 ° C. using an alkaline aqueous solution (such as sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution) in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.).
  • an alkaline aqueous solution such as sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution
  • the carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and the base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl, etc.) is used.
  • the base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl, etc.
  • the mixture was reacted with an acid halide (pivaloyl chloride, tosilculolide, meshyllolide, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroate, isobutyl chloroate, etc.) at 0 to 40 ° C.
  • a carboxylic acid and an amine are mixed in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or in a solvent-free base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, etc.).
  • a solvent-free base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, etc.
  • condensing agents (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1'.
  • reaction 1-2 is a thiolation reaction.
  • the thiolation reaction is known, and the compound represented by the general formula 1c is subjected to an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, toluene, benzene, acetonitrile, dichloromethane, pyridine, etc.) in the presence or absence of a base (sodium hydrogen carbonate, etc.).
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran, toluene, benzene, acetonitrile, dichloromethane, pyridine, etc.
  • a base sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Lawesson's reagent eg, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosfetan-2,4-disulfide
  • tetraphosphorus decasulfide di It can be produced by reacting phosphorus pentasulfide, hydrogen sulfide, sulfur, etc. with or without a phosphine reagent (for example, trichlorophosphate, etc.) at room temperature to reflux temperature.
  • the compound represented by the general formula (I) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula 1c or 1d to a deprotection reaction as necessary in the reaction step formula 1.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include methyl, ethyl, tert-butyl, trichloroethyl, benzyl (Bn), phenacyl, p-methoxybenzyl, trityl, 2-chlorotrityl and the like.
  • Examples of the protecting group of the amino group or the tetrazolyl group include a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl (Allloc) group and a 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group. , Trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like. ..
  • Protecting groups for hydroxyl groups or hydroxamic acid include, for example, methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), trimethylsilyl (TMS). , Triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), acetyl (Ac), pivaloyl, benzoyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, allyloxycarbonyl (Allloc). , 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl (Troc) and the like.
  • MOM methoxymethyl
  • EE 1-ethoxyethyl
  • MEM methoxyethoxymethyl
  • TMS trimethylsilyl
  • the deprotection reaction is known and can be carried out by the following method. for example, (1) Deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) Deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) A deprotection reaction using a metal complex and the like can be mentioned.
  • the deprotection reaction by alkaline hydrolysis is carried out in, for example, an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), and the like.
  • Alkaline earth metal hydroxides eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • aqueous solutions thereof, or mixtures thereof are used at 0-40 ° C. It is.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.) and an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol. It is carried out at 0 to 100 ° C. under or in the absence.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (for example, ether type (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), an alcohol type (for example, methanol, ethanol, etc.), a benzene type (for example, for example).
  • a solvent for example, ether type (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), an alcohol type (for example, methanol, ethanol, etc.), a benzene type (for example, for example).
  • Benzene, toluene, etc. ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, e
  • a catalyst eg, palladium-carbon, palladium black, palladium-carbon hydroxide, platinum oxide, lane nickel, etc.
  • a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure, or in the presence of ammonium formate, in the above mixed solvent, etc. It is carried out at 0 to 200 ° C.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using, for example, tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • organic acids eg acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • mixtures thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out in, for example, an organic solvent (for example, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof, and a trap reagent.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • tributyltin hydride triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid
  • a metal complex eg, tetraxtriphenylphosphine palladium (0), bis dichloride.
  • a typical example of the carboxylic acid compound represented by the general formula 1a can be produced by the reaction step formula 2.
  • R x represents a protective group of a carboxylic acid
  • Z 1 represents a hydroxyl group or a thiol group
  • Z 2 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • reaction 2 is known, and when Z 2 is a halogen atom, the compound represented by the general formula 2c can be produced by a halogen substitution reaction.
  • Halogen substitution reactions are known, for example, in organic solvents (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.) and alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.).
  • organic solvents dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Lithium hydroxide, etc. hydroxides of alkaline earth metals (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or aqueous solutions thereof, or a mixture thereof, 0 to 100 ° C. It is done by reacting with.
  • the compound represented by the general formula 2c can be produced by the Mitsunobu reaction.
  • the Mitsunobu reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.), an azo compound (diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1'-( Azodicarbonyl) dipiperidin, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer-supported triphenylphosphine, etc.) It is carried out by reacting with the compound at 0 to 60 ° C.
  • the compound represented by the general formula 2d is triflated and then subjected to a coupling reaction with the compound represented by the general formula 2f using a palladium catalyst. be able to.
  • Triflation is known and typically in bases (eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in organic solvents (eg, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene). It can be carried out by reacting 1,1,1-trifluoro-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide or trifluoromethanesulfonic acid anhydride in the presence of.
  • bases eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • organic solvents eg, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene.
  • Examples of the coupling reaction using the palladium catalyst include Suzuki coupling, Stille coupling, Buchwald coupling, Negishi coupling, Heck reaction and Hiyama coupling.
  • Triethylamine sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tallium carbonate, tripotassium phosphate, cesium fluoride, barium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride, etc.)
  • the carboxylic acid represented by the general formula 1a can be produced by carrying out the deprotection reaction of the carboxyl group using the compound represented by the general formula 2c.
  • a typical example of the amine compound represented by the general formula 1b can be produced by the reaction process formula 3.
  • Z 4 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reduction reaction of the nitro group is known.
  • an acid hydrobromic acid, ammonium chloride, acetic acid, ammonium formate, etc.
  • a solvent ethanol, methanol, tetrahydrofuran, etc.
  • metal reagents zinc, iron, tin, tin chloride, iron chloride, samarium, indium, sodium boron hydride-nickel chloride, etc.
  • the coupling reaction using a palladium catalyst can produce a compound represented by the general formula 3d or the general formula 1b by subjecting it to the same reaction conditions as described above.
  • the reducing amination reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and a mixture thereof, etc.), a reducing agent (sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, cyanoborohydride, etc.). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. in the presence of sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, etc.) to produce a compound represented by the general formula 3f or the general formula 1b.
  • an organic solvent dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and a mixture thereof, etc.
  • a reducing agent sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, cyanoborohydride, etc.
  • Q is an oxygen atom
  • ring 1 is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • X is NR 7
  • Y is a bond, that is, general.
  • Reaction 4-1 is known and can be carried out by a CH activation reaction using norbornene.
  • norbornene For example, Angewandte Chemie-International Edition, 2013, vol. 52, # 23, p.
  • the compound represented by the general formula 4c is an organic solvent (for example, N, N dimethylacetamide, using the compound represented by the general formula 4a and the compound represented by the general formula 4b.
  • a base eg, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.
  • norbornene and a palladium catalyst eg, bis (acetonitrile) dichloropalladium (II), etc.
  • the temperature is 70 ° C. to 90 ° C. It can be manufactured by carrying out the reaction in.
  • Reaction 4-2 is known in the reaction step formula 4, and the compound represented by the general formula 4e can be produced by subjecting it to the halogen substitution reaction or the Mitsunobu reaction.
  • Q is an oxygen atom
  • ring 1 is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • X is CR 6
  • Y is a bond, that is, a general compound. Equation (IB):
  • reaction step formula 5 the halogen substitution reaction and the carboxylic acid deprotection reaction can be carried out under the same conditions as described above.
  • Reaction 6-1 is known in the reaction step formula 6, and the compound represented by the general formula 6c can be produced by subjecting the reaction to the amidation reaction.
  • Reaction 6-2 is known in the reaction step formula 6, and the compound represented by the general formula 6d can be produced by subjecting it to the thiolation reaction.
  • the deprotection reaction can be carried out under the same conditions as described above.
  • a typical example of the carboxylic acid compound represented by the general formula 6a can be produced by the reaction process formula 7.
  • the compound represented by the general formula 7b can be produced by subjecting the compound represented by the general formula 7a to the conditions of the reaction 2 in the reaction step formula 7.
  • the deprotection reaction can be carried out under the same conditions as described above.
  • a typical example of the amine compound represented by the general formula 6b can be produced by the reaction process formula 8.
  • Z 5 represents a hydrogen atom, a boronic acid group, a boronic acid ester group, a trialkyltin group, a trialkylsilane group or a zinc halide group, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reaction 8 is known, and depending on the type of Z5, the compound represented by the general formula 8c can be produced by the halogen substitution reaction or the coupling reaction using the palladium catalyst.
  • reaction step formula 8 the reductive amination reaction can be carried out under the same conditions as described above.
  • the general formula 2a, the general formula 2b, the general formula 2d, the general formula 2f, the general formula 3a, the general formula 3c, the general formula 3e, the general formula 4a, and the general formula 4a are used as starting materials, respectively.
  • the compounds represented by 4b, general formula 4d, general formula 5a, general formula 5b, general formula 7a, general formula 8a, and general formula 8b are known or known methods, for example, Comprehensive Organic Changes: A Guide to. It can be easily manufactured by using a combination of the methods described in Chemical Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018), or a method obtained by partially modifying a known method. can.
  • the compound used in the present invention having an amino group, a carboxy group, or a hydroxyl group is, if necessary, a protecting group generally used for these groups, for example, T.I. W. It can be produced by performing a known deprotection reaction after an appropriate reaction step using a compound protected by the protecting group described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 5th Edition, 2014. can.
  • the optically active compound may be produced by using an optically active starting material or a reagent, or the racemic production intermediate may be optically resolved and then led to the disclosed compound. Alternatively, it can be produced by optically resolving the racemic compound of the present disclosure.
  • This optical resolution is known.
  • a salt / complex or the like is formed with another optically active compound, recrystallized, and then the target compound is isolated or directly separated using a chiral column or the like. How to do it.
  • reaction involving heating can be carried out using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid phase-supporting reagent supported on a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is a conventional purification means, such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high speed liquid chromatography with silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, etc. It can be purified by a scavenger resin or a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed on a reaction-by-reaction basis or after several reactions have been completed.
  • An object of the present invention is to create a compound having a strong antagonistic activity against the EP 2 receptor, and to find a compound useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for a disease caused by the activation of the EP 2 receptor. Is.
  • the disclosed compounds exhibit strong antagonistic activity against EP 2 receptors, diseases caused by activation of EP 2 receptors such as endometriosis, uterine myoma, menorrhagia, adenomyosis, etc. Difficult menstruation, chronic pelvic pain syndrome, cancer, inflammatory pain, neuropathic pain, headache, postoperative pain, interstitial cystitis, smooth myoma, irritable colon syndrome, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, muscle atrophy Sexual sclerosis, polysclerosis, rheumatism, osteoarthritis, gout, allergic disease, hypertension, encephalopathy, ischemia, stroke, renal disease, transplant rejection, atherosclerosis, ischemic heart disease, It is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for acne vulgaris, asthma, prostatic inflammation, glomerular nephritis, sarcoidosis, vasculitis, autoimmune diseases and the like.
  • the cancers include, for example, breast cancer, ovarian cancer, colon cancer (eg, colon cancer), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), prostate cancer, head and neck cancer (eg, head and neck cancer).
  • autoimmune diseases include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), multiple sclerosis, Sjogren's syndrome, systemic lupus erythematosus, AIDS and the like.
  • allergic diseases include allergic conjunctivitis, allergic rhinitis, contact dermatitis, psoriasis and the like.
  • Headaches include, for example, migraine headaches, tension-type headaches or mixed headaches thereof, or cluster headaches.
  • the substance as an active ingredient is usually formulated with a pharmaceutically acceptable carrier such as various additives or solvents. It is administered systemically or topically, orally or parenterally.
  • the pharmaceutically acceptable carrier means a substance other than the active ingredient, which is generally used for pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutically acceptable carrier preferably has no pharmacological action at the dose of the preparation, is harmless, and does not interfere with the therapeutic effect of the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can also be used for the purpose of enhancing the usefulness of the active ingredient and the preparation, facilitating the formulation, stabilizing the quality, or improving the usability.
  • a substance as described in the 2000 "Pharmaceutical Additives Dictionary" (edited by the Japan Pharmaceutical Additives Association) of Yakuji Nippo Co., Ltd. may be appropriately selected according to the purpose.
  • the disclosed compound is administered to a mammal (preferably a human, more preferably a human patient) in a pharmaceutically effective amount.
  • the dose of the disclosed compound depends on age, body weight, symptoms, desired therapeutic effect, administration route, treatment period, etc., it inevitably varies. Generally, it is orally administered in the range of 0.1 mg to 1000 mg per patient, or parenterally administered in the range of 0.01 mg to 100 mg per patient. Or it is continuously administered intravenously.
  • the dose varies depending on various conditions, so a dose smaller than the above dose may be sufficient, or it may be necessary beyond the range.
  • Examples of the dosage form used for administration include oral preparations (eg, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.), oral preparations (eg, oral tablets, etc.). Oral sprays, semi-solids for the oral cavity, gargling agents, etc.), injection formulations (eg, injections, etc.), dialysis formulations (eg, dialysis agents, etc.), inhalation formulations (eg, inhalants, etc.), Ophthalmic preparations (eg, eye drops, ointment, etc.), otologic preparations (eg, ear drops, etc.), nasal preparations (eg, nasal drops, etc.), rectal preparations (eg, suppositories, etc.) Semi-solid preparations for the rectal, intestinal injections, etc.), vaginal preparations (eg, vaginal tablets, suppositories for vagina, etc.), and skin preparations (eg, solids for external use, liquids for external
  • the pharmaceutical product for oral administration includes, for example, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jellies and the like.
  • a fast-disintegrating preparation in which the release of the active ingredient from the preparation is not particularly regulated
  • an enteric-coated preparation in which the release is adjusted according to the purpose by a unique formulation design and manufacturing method, for example.
  • release-controlled preparations such as preparations and sustained-release preparations.
  • Enteric-coated preparations are designed so that the active ingredient is not released in the stomach but mainly in the small intestine for the purpose of preventing the decomposition of the active ingredient in the stomach or reducing the irritating effect of the active ingredient on the stomach.
  • the above-mentioned preparation which can be usually produced by applying a film using an acid-insoluble enteric base.
  • a sustained release preparation is a preparation in which the release rate, release time, and release site of the active ingredient from the preparation are adjusted for the purpose of reducing the number of administrations or side effects, and is usually an appropriate sustained release agent.
  • capsules, granules, tablets, etc. should be coated with appropriate coating agents such as sugars, sugar alcohols, and polymer compounds for the purpose of facilitating administration or preventing decomposition of the active ingredient. It is also possible to apply a skin.
  • Tablets Tablets are solid formulations having a certain shape that are orally administered, and are generally called tablets such as uncoated tablets, film-coated tablets, sugar-coated tablets, multi-layer tablets, and nucleated tablets.
  • intraoral quick-disintegrating tablets, chewable tablets, effervescent tablets, dispersion tablets, dissolving tablets and the like are included.
  • the following method (a), (b), or (c) is usually used: (A) Add additives such as excipients, binders and disintegrants to the active ingredient, mix and homogenize, granulate with water or a solution containing the binder by an appropriate method, and then use a lubricant. Etc.
  • additives such as excipients, binders and disintegrants are added to the active ingredient and mixed to make it homogeneous, which is then directly compression-molded or granules prepared with the additive in advance with the active ingredient and lubricant. Add a swamp, etc., mix and homogenize, and then compression mold;
  • C Add additives such as excipients and binders to the active ingredient to make them homogeneous, pour the kneaded product moistened with a solvent into a certain mold, mold it, and then dry it by an appropriate method. ; Is used.
  • the film-coated lock can usually be produced by applying a thin coating agent to the uncoated lock with an appropriate coating agent such as a polymer compound.
  • Sugar-coated tablets can usually be produced by applying a coating agent containing sugars or sugar alcohols to uncoated tablets.
  • the multi-layer tablet can be produced by stacking powders and granules having different compositions in layers and compression molding by an appropriate method.
  • the nucleated tablet can be produced by covering the inner core tablet with an outer layer having a different composition.
  • the tablets can also be enteric-coated or sustained-release tablets using suitable known techniques.
  • Intraoral rapid-disintegrating tablets are tablets that have been given unique functions by appropriate selection of additives, and should be manufactured according to the above-mentioned tablet manufacturing method. Can be done.
  • Intraoral rapid disintegration tablets are tablets that can be rapidly dissolved or disintegrated in the oral cavity and taken; chewable tablets are tablets that are chewed and taken; effervescent tablets are tablets that rapidly foam in water.
  • Dissolving or dispersing tablets Dispersing tablets are tablets that are dispersed in water and taken; Dissolving tablets are tablets that are dissolved and taken in water.
  • the effervescent tablet can be produced by using an appropriate acidic substance, carbonate, hydrogen carbonate or the like as an additive.
  • Capsules are formulations that are filled in capsules or encapsulated with a capsule base, and include hard capsules, soft capsules, and the like. Hard capsules are made by adding additives such as excipients to the active ingredient and mixing them to make them homogeneous, or granules or molded products by an appropriate method, and then filling the capsules as they are or by lightly molding them. It can be manufactured by doing so. Soft capsules are manufactured by encapsulating a soft capsule with an additive added to an active ingredient and using an appropriate capsule base such as gelatin with increased plasticity by adding glycerin, D-sorbitol, etc. to a certain shape. can do. Capsules can be enteric-coated capsules or sustained-release capsules using suitable known techniques, or colorants, preservatives, etc. can be added to the capsule base.
  • Granules are pharmaceuticals that are granulated into granules, and are generally called granules, as well as effervescent granules and the like.
  • the following method (a), (b), or (c) is usually used: (A) Excipients, binders, disintegrants, or other additives are added to the powdered active ingredient and mixed to homogenize the active ingredient, and then granulated by an appropriate method; (B) Add an additive such as an excipient to the active ingredient prepared in the form of granules in advance and mix them to make them homogeneous; (C) Add an additive such as an excipient to the active ingredient prepared in the form of granules in advance and mix them to form granules by an appropriate method; Is used.
  • the granules can be coated as needed, or can be enteric or sustained release granules using any known suitable technique.
  • Effervescent granules can be produced by using an appropriate acidic substance, carbonate, hydrogen carbonate or the like as an additive.
  • the effervescent granule refers to a granule that dissolves or disperses while rapidly effervescent in water.
  • the granules can also be made into fine granules by adjusting the size of the particles.
  • the powder is a powdery preparation, and can usually be produced by adding an excipient or other additive to the active ingredient and mixing them to make them homogeneous.
  • Oral liquid preparation is a liquid or fluid viscous gel-like preparation, which is generally called an oral liquid preparation, as well as an elixir agent, a suspension agent, an emulsion, a limonade agent, and the like. included.
  • Oral solutions can usually be produced by adding an additive and purified water to the active ingredient, mixing them to uniformly dissolve, emulsify or suspend them, and then filtering them as necessary.
  • An elixir agent is a clear liquid oral solution containing sweet and aromatic ethanol, usually a solid active ingredient or a leachate thereof in which ethanol, purified water, flavoring agent, and sucrose, other sugars, or It can be produced by adding a sweetener, dissolving it, and making it a clear liquid by filtration or other methods.
  • a suspending agent is an oral solution in which the active ingredient is suspended in a finely homogeneous manner. Usually, a suspending agent or other additive and purified water or oil are added to a solid active ingredient and suspended by an appropriate method. , Can be manufactured by homogenizing the whole.
  • An emulsion is an oral solution in which the active ingredient is finely and homogeneously emulsified.
  • the limonade agent is a clear liquid oral liquid agent having a sweet and sour taste.
  • the syrup agent is a viscous liquid or solid preparation containing a saccharide or a sweetening agent, and includes an agent for syrup and the like. Syrups are usually dissolved, mixed, suspended, or emulsified by adding the active ingredient to a solution of syrup, other sugars, or sweeteners, or a simple syrup, and if necessary, the mixture is boiled and then heated. It can be manufactured by filtering.
  • the syrup agent refers to a granular or powdery preparation that becomes a syrup agent when water is added, and may also be referred to as a dry syrup agent.
  • the syrup preparation can usually be produced by using a saccharide or a sweetening agent as an additive according to the method for producing granules or powders.
  • Oral jelly agent is a non-fluid, molded gel-like preparation, which is usually mixed with an additive and a polymer gel base by adding an additive and a polymer gel base to the active ingredient, and gelled by an appropriate method. It can be manufactured by molding into a certain shape.
  • Injections are solutions, suspensions, or emulsions that are directly administered to internal tissues and organs such as subcutaneous, intramuscular, or blood vessels, or solids that are dissolved or suspended before use.
  • powder injections, filled syringes, cartridges, infusions, implantable injections, and sustained injections in addition to the sterile preparations of the above, which are generally called injections. Is done.
  • the following method (a) or (b) is usually used: (A) The active ingredient as it is, or the active ingredient with an additive added, is dissolved, suspended, or emulsified in water for injection, another aqueous solvent, a non-aqueous solvent, etc. to homogenize it for injection. Fill the container, seal and sterilize; (B) The active ingredient as it is, or the active ingredient with an additive added, is dissolved, suspended, or emulsified in water for injection, another aqueous solvent, a non-aqueous solvent, etc., and homogenized is filtered aseptically. Alternatively, aseptically prepared and homogenized, the injection container is filled and sealed; Is used.
  • Freeze-dried injections are usually lyophilized as is, or by dissolving the active ingredient and additives such as excipients in water for injection, filtering aseptically, filling in a container for injection, and then lyophilizing. It can be manufactured by freeze-drying in a dedicated container and then filling the container directly.
  • the powder injection can be usually produced by treating the powder by aseptic filtration, adding the powder obtained by crystallization or a sterilized additive to the powder, and filling the container for the injection.
  • Filled syringes can usually be produced by preparing a solution, suspension, or emulsion with the active ingredient as is or with the active ingredient and additives and filling the syringe barrel.
  • a cartridge agent is an injection that is used by putting a cartridge filled with a chemical solution into a dedicated syringe, and a cartridge filled with a chemical solution is usually a solution containing the active ingredient as it is or using an active ingredient and an additive. It can be produced by preparing a suspension or an emulsion and filling it in a cartridge.
  • An infusion solution is an injection usually administered intravenously in an amount of 100 mL or more.
  • Implantable injection refers to a solid or gel-like injection applied subcutaneously, intramuscularly, etc. using an implantable device or by surgery for the purpose of releasing the active ingredient for a long period of time.
  • Implantable injections are usually made from biodegradable polymer compounds and can be made into pellets, microspheres, or gels.
  • a long-acting injection is an injection that is applied intramuscularly for the purpose of releasing the active ingredient for a long period of time.
  • the active ingredient is dissolved or suspended in vegetable oil or the like, or a biodegradable high molecular compound. It can be produced by preparing a suspension of microspheres using.
  • the disclosed compound is 1) Complementing and / or enhancing the prophylactic and / or therapeutic effect of the compound, 2) It may be administered as a concomitant drug in combination with other drugs for improving the dynamics / absorption of the compound, reducing the dose, and / or 3) reducing the side effects of the compound.
  • the concomitant drug of the disclosed compound and another drug may be administered in the form of a combination drug in which both components are mixed in one preparation, or may be administered in the form of separate preparations.
  • the separate formulations are administered, simultaneous administration and staggered administration are included.
  • the disclosed compound may be administered first and another drug may be administered later, or the other drug may be administered first and the disclosed compound may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the disease that exerts a preventive and / or therapeutic effect by the above-mentioned concomitant agent is not particularly limited, and may be a disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effect of the disclosed compound.
  • agents for complementing and / or enhancing the prophylactic and / or therapeutic effects of the disclosed compounds on cancer include, for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant preparations, hormonal agents. , Platinum compounds, immune checkpoint inhibitors, topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors, anti-CD20 antibodies, anti-HER2 antibodies, anti-EGFR antibodies, anti-VEGF antibodies, proteasome inhibitors, HDAC inhibitors, immunomodulators, and EP4 antagonists. Agents and the like can be mentioned.
  • alkylating agent examples include cyclophosphamide, ifosfamide, dacarbazine, temozolomide, nimustine hydrochloride, ranimustine, bendamustine, thiotepa, and carboquone.
  • Antimetabolites include, for example, methotrexate, pemetrexed, fluorouracil, tegafur, tegafur uracil, tegafur gimestat otastat potassium, doxifluridine, capecitabine, cytarabine, gemcitabine hydrochloride, fludarabin, nerarabine, carmofur, and hydrochloric acid. ..
  • anticancer antibiotic examples include mitomycin C, doxorubicin hydrochloride, acralubicin hydrochloride, pirarubicin hydrochloride, epirubicin, chromomycin A3, bleomycin, peplomycin sulfate, and teralubicin.
  • Examples of the vegetable preparation include irinotecan hydrochloride, etoposide, vincristine sulfate, vinblastine sulfate, vindesine sulfate, binorelbin tartrate, docetaxel hydrate, elibrine mesylate, and paclitaxel.
  • hormonal agents include sodium estramstin phosphate, flutamide, bicalutamide, goseleline acetate, leuprorelin acetate, tamoxifen citrate, tremiphen citrate, anastrozole, retrozole, exemestane, mepitiostane, and medroxyprogesterone acetate.
  • hormonal agents include sodium estramstin phosphate, flutamide, bicalutamide, goseleline acetate, leuprorelin acetate, tamoxifen citrate, tremiphen citrate, anastrozole, retrozole, exemestane, mepitiostane, and medroxyprogesterone acetate.
  • Examples include epithiostanol, phosfestol, fadrozole hydrochloride hydrate, avilateron, fluvestrant, and aminoglutethimide.
  • platinum compound examples include carboplatin, cisplatin, nedaplatin, and oxaliplatin.
  • immune checkpoint inhibitors examples include anti-CTLA-4 antibody (eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, AGEN-1884), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab (registered trademark)).
  • anti-CTLA-4 antibody eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, AGEN-1884
  • anti-PD-1 antibody eg, nivolumab (registered trademark)
  • rHIgM12B7 PD-L1 fusion protein
  • PD-L2 fusion protein eg, AMP-224
  • anti-Tim-3 antibody eg, MBG453
  • anti-LAG-3 antibody eg, BMS-986016, LAG525
  • anti-KIR Antibodies eg, Lilylumab
  • topoisomerase inhibitors examples include topotecan and sobuzoxane.
  • Kinase inhibitors include, for example, EGFR inhibitors erlotinib, gefitinib, afatinib, HER2 inhibitor lapatinib, BCR-ABL inhibitor imatinib, ALK inhibitor crizotinib, and multikinase inhibitor legorafenib. And dasatinib.
  • anti-CD20 antibody examples include rituximab, ibritumomab, ibritumomab tiuxetan, and ocrelizumab.
  • anti-HER2 antibody examples include trastuzumab, trastuzumab emtansine, and pertuzumab.
  • anti-EGFR antibody examples include cetuximab and panitumumab.
  • anti-VEGF antibody examples include bevacizumab.
  • proteasome inhibitor examples include bortezomib.
  • HDAC inhibitors examples include vorinostat.
  • immunomodulators examples include thalidomide, lenalidomide, pomalidomide, BCG, and interferon preparations.
  • EP4 antagonists include, for example, AN0025, E7046, IK-007, RMX-1002, rapiprant, AAT-007, CR6086, INV-1120, BYD-001, TT-038, DT095895, P-001, ER-819762.
  • WO2012 / 043634 WO2012 / 076063, WO2012 / 103071, WO2013 / 00490, WO2013 / 096496, WO2013 / 096501, WO2013 / 101733, WO2013 / 101598, WO2014 / 00229, WO2014 / 00430, WO2014 / 0867739, WO2014 / 1267 186218, WO2014 / 200075, WO2015 / 09492, WO2015 / 094912, WO2015 / 091475, WO2015 / 113072, WO2015 / 147020, WO2016 / 021742, WO2016 / 088903, WO2017 / 014323, WO2017 / 066633, WO2017 / 085198 WO2018 / 195123, WO2018 / 2 10987, WO2018 / 210988, WO2018 / 210992, WO2018 / 210994, WO2018
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • agents that complement and / or enhance the prophylactic and / or therapeutic effects of the disclosed compounds include those found to date as well as those found in the future based on the mechanisms described above. Is done.
  • R 1 is (1) -COOR 101 , (2) -SO 3 H, (3) -SO 2 NHR 102 , (4) -CONHSO 2 R 103 , (5) -SO 2 NHCOR 104 , (6)- Represents CONR 105 R 106 , (7) tetrazolyl group, or (8) cyano group.
  • R 101 , R 102 , R 103 , R 104 , R 105 , and R 106 independently have (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, and (4).
  • R 8 and R 9 independently represent (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C1-4 alkyl group, or (4) hydroxyl group, and R 8 or R 9 is C1-.
  • R 8 or R 9 may be attached to the ortho position of an adjacent benzene ring to form a C3-7 carbocycle.
  • R 2 represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group.
  • R 3 is (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 -6-membered cyclic group, (7) -L 301- (3-6-membered cyclic group), (8) -NR 301 R 302 , (9) -SR 303 , (10) -SOR 304 , (11) -SO Represents 2 R 305 , (12) hydroxyl group, or (13) cyano group, L 301 represents (1) a C1-4 alkylene group, (2) -NH-, (3) an oxygen atom, or (4) a sulfur atom that may be oxidized.
  • R 301 , R 302 , R 303 , R 304 , and R 305 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively. Multiple R3s may be the same or different, respectively. (2) to (7) in R 3 may be replaced with 1 to 9 R 306s .
  • R 306 is (1) halogen atom, (2) C1-4 alkyl group, (3) C1-4 alkoxy group, (4) C1-4 haloalkyl group, (5) -COOR 307 (6) -CONR 308 R.
  • R 306s may be the same or different, respectively.
  • R 3 When two R 306s on the same R 3 are C1-4 alkyl groups or C1-4 alkoxy groups, they may be combined with the carbon atoms to be bonded to form a 3-6 member ring.
  • R 307 represents (1) a hydrogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, or (3) a benzyl group.
  • R 308 , R 309 , R 310 , R 311 , R 312 , R 314 , R 315 , and R 316 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group.
  • R 313 represents (1) a C1-4 alkyl group or (2) a benzyl group.
  • R4 has (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 Represents a -6-membered cyclic group, (7) -O- (3-6-membered cyclic group), or (8)-(C1-4alkylene)-(3-6-membered cyclic group). Multiple R4s may be the same or different, respectively. (2) to (8) in R 4 may be replaced with 1 to 9 R 401 .
  • R 401 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6). Represents a hydroxyl group, (7) -NR 402 R 403 , or (8) -COOR 404 .
  • R 402 , R 403 , and R 404 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively. Multiple R 401s may be the same or different, respectively.
  • Y represents (1) a bond, (2) an oxygen atom, or (3) a sulfur atom that may be oxidized.
  • L represents (1) C1-8 alkylene group, (2) C2-8 alkenylene group, or (3) C2-8 alkynylene group, and the C1-8 alkylene group, C2-8 alkenylene group, and C2-8.
  • One or two carbon atoms (-CH 2- ) in the alkynylene group are oxygen atoms (-O-) or sulfur atoms that may be oxidized (-S-, -SO-, or -SO 2- ). It may be replaced with (or added like -CH2 -O-), L may be replaced by 1 to 8 RLs.
  • RL represents (1) a halogen atom or (2) a C1-4 alkyl group. Multiple RLs may be the same or different, respectively.
  • R 5 represents (1) a trifluoromethyl group, (2) a C3-10 membered ring, or (3) a 3-10 membered heterocycle, and the C3-10 membered ring and the 3-10 membered heterocycle are 1 It may be replaced with up to 5 R 501s .
  • R501 has (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) C3-6 cycloalkyl group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) C3-6 cycloalkyloxy group, (7) C2-6 acyl group, (8) C2-6 acyloxy group, (9) C1-6 alkylthio group, (10) C3-6 cycloalkylthio group, (11) ) C1-6 alkylsulfinyl group, (12) C3-6cycloalkylsulfinyl group, (13) C1-6alkylsulfonyl group, (14) C3-6cycloalkylsulfonyl group, (15) C1-6 alkoxycarbonyl group, (16) 5-6 membered cyclic group, (17)-(C1-4alkylene)-(5-6 membered cyclic group), (18) -O- (C1-4 alkylene)-(5-6 membered cyclic group) ), (19)-
  • R 502 , R 503 , R 504 , R 505 , R 506 , and R 507 are independently (1) hydrogen atoms, (2) C1-6 alkyl groups, (3) C2-6 acyl groups, or (4) Represents a C1-6 alkylsulfonyl group.
  • Multiple R 501s may be the same or different, respectively.
  • the groups (1) to (19) in R 501 may be substituted with 1 to 9 R 508s .
  • R508 has (1) C1-4 alkyl group, (2) C1-4 alkoxy group, (3) C2-6 acyl group, (4) C3-6 cycloalkyl group, (5) hydroxyl group, (6)- Represents NR 509 R 510 , or (7) halogen atom, R 509 and R 510 each independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group. Multiple R 508s may be the same or different, respectively.
  • Q represents (1) oxygen atom or (2) sulfur atom
  • ring1 is (1)
  • Or (3) represents a C3-10 cycloalkyl ring that may be crosslinked.
  • ring2 and ring3
  • ring2 represents a 5-6 member nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • X represents (1) CR 6 , (2) NR 7 , or (3) N.
  • R 6 has (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 Represents a -6-membered cyclic group, (7) -O- (3-6-membered cyclic group), or (8)-(C1-4alkylene)-(3-6-membered cyclic group).
  • R601 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6).
  • Multiple R601s may be the same or different, respectively.
  • R 7 is a (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) 3-6 member cyclic group, or (5)-(C1-4). Represents alkylene)-(3-6 membered cyclic group) R 7 may be replaced by 1 to 9 R 701s .
  • R701 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 haloalkyl group, (4) a C1-4 alkoxy group, (5) a C2-6 acyl group, and (6) C3. Represents a -6 cycloalkyl group, (7) hydroxyl group, or (8) -NR 702 R 703 .
  • R 702 and R 703 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively. Multiple R 701s may be the same or different, respectively.
  • ring3 represents (1) a benzene ring or (2) a 5-6 member nitrogen-containing aromatic heterocycle.
  • ring4 represents a 5-6 member ring and represents W represents (1) C or (2) N and represents V represents (1) C or (2) N and represents n represents an integer from 1 to 4 and represents m represents an integer of 0 to 3.
  • R 5 represents (1) C3-6 carbocycle or (2) 3-6 membered heterocycle, and the C3-6 carbocycle and 3-6 membered heterocycle are 1 to 5 Rs.
  • R 6 is a C1-6 alkyl group or C1-6 alkoxy group
  • R 7 is a C1-6 alkyl group.
  • R4-1 represents (1) hydrogen atom, (2) halogen atom, (3) C1-6 alkyl group, or (4) C1-6 alkoxy group
  • ring5 is a 3-6 member ring.
  • N-1 represents an integer of 1 to 3
  • p represents an integer of 0 to 2
  • All other symbols have the same meanings as the symbols described in [1] above.
  • a pharmaceutical composition containing the compound according to any one of the above [1] to [8] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and further containing a pharmaceutically acceptable carrier.
  • EP2 receptor Diseases caused by activation of EP2 receptor are endometriosis, uterine myoma, menorrhagia, adenomyosis, difficulty menstruation, chronic pelvic pain syndrome, cancer, inflammatory pain, and neurogenic factors.
  • the disease caused by activation of EP2 receptor is cancer, and the cancers are breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, prostate cancer, head and neck cancer, lymphoma, and malignant black color of vine.
  • the solvent in parentheses shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • ACD / Name registered trademark
  • Chemdraw Ultra version 12.0, manufactured by Cambridge Soft
  • LC-MS / ELSD was performed under the following conditions. conditions; Column: Waters Triart C 18 (particle size: 1.9 x 10-6 m; column length: 30 x 2.0 mm ID); flow velocity: 1.0 mL / min; column temperature: 30 ° C.; mobile phase (A): 0 .1% trifluoroacetic acid aqueous solution (hereinafter abbreviated as TFA); mobile phase (B): 0.1% TFA-acetoform solution; gradient (state the ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)): [ 0 minutes] 95: 5; [0.1 minutes] 95: 5; [1.2 minutes] 5:95; [1.4 minutes] 5:95; [1.41 minutes] 95: 5; [1. 5 minutes] 95: 5; Detector: UV (PDA), ELSD, MS.
  • TFA trifluoroacetic acid aqueous solution
  • HPLC retention time indicates the retention time under the conditions described in the LC-MS / ELSD unless otherwise specified.
  • Initiator 60 EXP manufactured by Biotage was used as the microwave reactor.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the sulfuric acid / nitric acid mixture was slowly added dropwise to a 2-fluoro-4- (trifluoromethyl) bromobenzene solution stirred at ⁇ 15 ° C. and stirred at 80 ° C. overnight.
  • the reaction mixture was added dropwise to ice water, stirred at room temperature, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was not purified and used in the next reaction.
  • THF Tetrahydrofuran
  • tert-butyl 2- (2-fluoro-5-nitro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate zinc (CAS number: 7440-66-6, 1.36 g).
  • (20 mL) tert-butyl bromoacetate (CAS number: 5292-43-3, 3.39 g) was added dropwise to the suspension, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the insoluble material is filtered off from the reaction solution, and the filtrate is added dropwise to a solution of the compound (1.00 g) prepared in Reference Example 1 in THF (20 mL), and bis (tritert-butylphosphine) palladium (0) (CAS number).
  • Reference Example 13 Methyl 2- (3-amino-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate Using the compound produced in Reference Example 12 instead of the compound produced in Reference Example 5, the same operation as in Reference Example 6 is performed. The title compound was obtained.
  • Reference Example 14 Ethyl 2- (3-amino-4- (trifluoromethyl) phenyl) Acetate Using ethanol instead of methanol, perform the same operation as in Reference Example 12 ⁇ Reference Example 6 to obtain the title compound. Obtained.
  • the obtained residue was dissolved in heptane, washed with a mixed solution of methanol and water 1: 1, and the heptane layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • TLC: Rf 0.34 (hexane: ethyl acetate 5: 1); HPLC retention time (minutes): 1.04; MS (ESI, Pos.): 274 (M + H) + .
  • Reference Example 19 Ethyl 5- (2-((tert-butyldimethylsilyl) oxy) ethyl) -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxylate Produced in Reference Example 17 instead of the compound prepared in Reference Example 16.
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 18 using isopropanol instead of (R)-(-)-2-butanol.
  • TLC: Rf 0.84 (hexane: ethyl acetate 3: 1).
  • Reference Example 20 5- [2- (benzyloxy) ethyl] -1-[(2S) -butane-2-yl] -1H-pyrrole-2-carboxylate NMP of the compound (3 g) produced in Reference Example 18 A 50% aqueous potassium hydroxide solution (2.7 mL) was added to a solution of (8 mL) and methanol (2.7 mL), and the mixture was stirred at 85 ° C. for 1 hour. Methyl tert-butyl ether (hereinafter referred to as MTBE) was added to the reaction mixture, ice-cooled, adjusted to pH 5 with a 10% aqueous phosphoric acid solution, and extracted with ethyl acetate.
  • MTBE Methyl tert-butyl ether
  • Reference Example 22-1 Methyl 2- (3- (1- (sec-butyl) -5- (2-hydroxyethyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate ( The title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 18 ⁇ Reference Example 20 ⁇ Reference Example 21 ⁇ Reference Example 22 using the corresponding alcohol compound instead of R)-(-)-2-butanol.
  • Examples 3-1 to 27 Reference using the corresponding alcohol in place of 2-fluoro-4-hydroxypyridine and the compound prepared in Reference Example 22 in place of the compound prepared in Reference Example 22-1 or the compound prepared in Reference Example 22-1.
  • Example 3-2 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (pentafluorophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino]- 4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-3 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-chloro-3-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2- Il) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-4 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(6-fluoro-3-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2- Il) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-5 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (1H-pyrazole-4-yloxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl ) Amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-6 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4-yl) oxy] ethyl] ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-7 [3- ⁇ [(1-sec-butyl-5- ⁇ 2-[(6-cyano-3-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (Trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-8 [3- ⁇ [(1-sec-butyl-5- ⁇ 2-[(2-cyano-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (Trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-9 [3- ⁇ [(1-sec-butyl-5- ⁇ 2-[(2-cyano-3-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (Trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-10 [3- ⁇ [(1-sec-butyl-5- ⁇ 2-[(5-cyano-3-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (Trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-11 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(4-chloro-6-fluoro-3-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H- Pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-12 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(3-chloro-2-fluoro-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H- Pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-13 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(1-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl) oxy] ethyl ⁇ -1H- Pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-14 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl] ⁇ Carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-15 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (2-chlorophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-16 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (3-chlorophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-17 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (4-chlorophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-18 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) Amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-19 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-20 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-chloro-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2- Il) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-21 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-methoxy-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2- Il) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-22 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2- Il ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 3-24 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-chloro-6-fluoro-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H- Pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-25 [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-chloro-6-methoxy-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H- Pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 3-26 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (5-chloro-2,4-difluorophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2- Il ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 26 1- (butane-2-yl) -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate
  • the reaction mixture was allowed to cool, acidified with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 5-2 [3-( ⁇ [1-sec-Butyl-5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 5-3 [3-( ⁇ [1- (3-pentanyl) -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ] Acetic acid
  • Example 5-5 [3-( ⁇ [1- (4-Methoxy-2-butanyl) -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 5-6 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-pentanyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 5-7 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(1S) -1-cyclopropylethyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 5-8 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(1S) -1-cyclobutylethyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 28 Using the compound prepared in Reference Example 27 instead of methyl 2- (2,3-dichloro-4-fluoro-5-nitrophenyl) acetate 3-nitro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid. The title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 10 ⁇ Reference Example 11 ⁇ Reference Example 12.
  • Reference Example 29 Methyl 2- (5-amino-2,3-dichloro-4-fluorophenyl) acetate
  • acetic acid 160 mL
  • water 16 mL
  • iron CAS number: 7439-89-6, 23.8 g
  • the filtrate was washed with saturated hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 30 Methyl 2- (5-amino-2,3,4-trichlorophenyl) acetate 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid instead of 2,3,4-trichlorobenzoic acid (CAS number: 50)
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 27 ⁇ Reference Example 10 ⁇ Reference Example 11 ⁇ Reference Example 12 ⁇ Reference Example 29 using ⁇ 75-9).
  • TLC: Rf 0.30 (hexane: ethyl acetate 2: 1).
  • Reference Example 31 Methyl 2- (5-amino-3-bromo-2-chlorophenyl) acetate 2,3-dichloro-4-fluorobenzoic acid instead of 3-bromo-2-chlorobenzoic acid (CAS number: 56961-)
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 27 ⁇ Reference Example 10 ⁇ Reference Example 11 ⁇ Reference Example 12 ⁇ Reference Example 29 using 27-4).
  • TLC: Rf 0.12 (hexane: ethyl acetate 4: 1).
  • Reference Example 32 2-bromo-3-chloro-5-nitrobenzoic acid instead of methyl 2- (5-amino-2-bromo-3-chlorophenyl) acetate 3-nitro-4- (trifluoromethyl) benzoic acid
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 10 ⁇ Reference Example 11 ⁇ Reference Example 12 ⁇ Reference Example 29 using (CAS number: 1499553-66-0).
  • TLC: Rf 0.10 (hexane: ethyl acetate 4: 1).
  • Reference Example 33 Methyl 2- (5-amino-3-bromo-4-chlorophenyl) acetate 3-nitro-4- (trifluoromethyl) 3-bromo-4-chloro-5-nitrobenzoic acid instead of benzoic acid
  • a compound having the following physical property values was obtained.
  • Reference Example 34 Methyl 2- (3-amino-5-bromophenyl) acetate 3-nitro-4- (trifluoromethyl) 3-bromo-5-nitrobenzoic acid instead of benzoic acid (CAS number: 6307-83)
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 10 ⁇ Reference Example 11 ⁇ Reference Example 12 ⁇ Reference Example 29 using -1). HPLC retention time (minutes): 0.75.
  • Reference Example 37 Methyl 2- (5-amino-2- (methylthio) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate
  • the compound (1.0 g) prepared in Reference Example 36 is water (2 mL) and ethanol (10 mL). Iron powder (0.9 g) and ammonium chloride (0.86 g) were added to the solution, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 12 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the residue was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was washed with n-pentane to give the title compound (0.8 g).
  • Reference Example 42 Methyl 2- (5-amino-2- (2-methoxyethoxy) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate
  • the compound prepared in Reference Example 41 is used instead of the compound prepared in Reference Example 5.
  • the same operation as in Reference Example 6 was carried out to obtain the title compound.
  • Reference Example 44 Methyl 2- (5-amino-2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate Using the compound prepared in Reference Example 35 instead of the compound prepared in Reference Example 38, with Reference Example 39. The title compound was obtained by performing the same operation. HPLC retention time (minutes): 0.95.
  • Reference Example 46 Using morpholine (CAS number: 110-91-8) instead of methyl 2- (5-amino-2-morpholino-4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate (R) -3-pyrrolidinol, The title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 3 ⁇ Reference Example 4 ⁇ Reference Example 6.
  • Reference Example 51 2-Isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid
  • THF 0.5 mL
  • methanol 0.5 mL
  • a 10N aqueous sodium hydroxide solution (0.08 mL) was added to the mixture, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours.
  • the reaction was acidified with 2N hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (70 mg).
  • Example 6-1 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [2-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl] ⁇ Amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 6-2 [4-chloro-3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 6-3 2- [3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl] propane acid
  • Reference Example 52 2-bromoethoxymethylbenzene is used instead of 1- (2- (benzyloxy) ethyl) -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid 1-bromo-3-phenylpropane, and is a reference example. 50 ⁇ The title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 51. HPLC retention time (minutes): 0.95.
  • Example 7 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (benzyloxy) ethyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-[(3R) -3-hydroxy- 1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 54 Methyl (R) -2- (2- (3-acetoxypyrrolidine-1-yl) -5- (1- (2-hydroxyethyl) -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-carboxamide)- 4- (Trifluoromethyl) phenyl) acetate Using the compound prepared in Reference Example 53 instead of the compound prepared in Reference Example 5, the same operation as in Reference Example 6 was carried out to obtain the title compound. HPLC retention time (minutes): 0.95.
  • Example 8-1 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [2-isopropyl-1- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl] ⁇ Amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 8-2 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-[(3R) ) -3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 8-3 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chlorophenoxy) ethyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-[(3R)- 3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 8-4 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -2 -[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 8-5 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-[( ⁇ 2-isopropyl-1- [2- (pyrazolo [1,5-a] pyridine-5-]) Iloxy) Ethyl] -1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 57 3- (6-methoxypyridin-3-yl) Propan-1-ol Lithium hydride in THF (3 mL) and methanol (0.1 mL) solution of the compound (200 mg) prepared in Reference Example 56. (CAS No. 16949-15-8, 40 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours. Lithium hydride (40 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was not purified and used in the next reaction. HPLC retention time (minutes): 0.37.
  • Reference Example 58 Ethyl 2-isopropyl-1- (3- (6-methoxypyridin-3-yl) propyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate Toluene (2 mL) of the compound (155 mg) prepared in Reference Example 57. Ethyl-2-isopropyl-1H-pyrrole-3-carboxylate (146 mg) and CMBP (260 mg) were added to the solution, and the mixture was stirred at 150 ° C. for 3 hours using a microwave reactor.
  • Reference Example 59 2-Isopropyl-1- (3- (6-methoxypyridin-3-yl) propyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid was prepared in Reference Example 58 instead of the compound prepared in Reference Example 50. The title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 51 using the compound. HPLC retention time (minutes): 0.73.
  • Reference Example 60 Instead of 2-isopropyl-1- (3- (2-methoxypyridin-4-yl) propyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid 3- (6-methoxy-3-pyridinyl) propanoic acid
  • Reference Example 56 By performing the same operation as in Reference Example 56 ⁇ Reference Example 57 ⁇ Reference Example 58 ⁇ Reference Example 51 using 3- (2-methoxy-4-pyridinyl) propanoic acid (CAS number: 102336-07-2). , The title compound showing the following physical property values was obtained. HPLC retention time (minutes): 0.69.
  • Example 9-1 [4-Chloro-3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (2-phenylethyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 9-2 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 2-isopropyl-1- [3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) propyl] -1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl] ) Amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 9-3 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 2-isopropyl-1- [3- (6-methoxy-3-pyridinyl) propyl] -1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ Acetic acid
  • Example 9-4 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 2-isopropyl-1- [3- (2-methoxy-4-pyridinyl) propyl] -1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ Acetic acid
  • Reference Example 62 1- (3-Bromopropyl) -2,4-difluorobenzene Triphenylphosphine (CAS No .: 603) under ice-cooling in a solution of the compound (1.26 g) prepared in Reference Example 61 in dichloromethane (35 mL). 35-0, 2.11 g) and N-bromosuccinimide (CAS No .: 128-08-5, 1.43 g) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography to give the title compound. 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.11-2.20, 2.78, 3.39, 6.74-6.85, 7.13-7.22.
  • Example 10-1 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (3-cyclopropylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- ( Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 10-2 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [3- (2-furyl) propyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino]- 4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 10-3 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (4-phenylbutyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 10-4 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (5-phenylpentyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 10-5 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [3- (2,4-difluorophenyl) propyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) Amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 11 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [3- (tetrahydro-2-furanyl) propyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino]- 4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 65 Methyl 2- (4-chloro-3- (1- (2-hydroxyethyl) -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-carboxamide) phenylacetate )
  • 5N hydrochloric acid (1 mL) was added to a 1,4-dioxane (4 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction solution was diluted with water, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (110 mg). HPLC retention time (minutes): 0.92.
  • Example 12-1 [4-chloro-3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 12-2 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 1- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ Acetic acid
  • Example 12-3 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 1- [2- (2-chlorophenoxy) ethyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 12-4 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) Amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 66 Methyl 2- (2,3-dichloro-4-fluoro-5- (3-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide) phenyl) acetonitrile
  • Reference Example 67 Methyl 2- (2,3-dichloro-4-fluoro-5- (3-isopropyl-1- (methylsulfonyl) -1H-pyrazol-4-carboxamide) phenyl) Acetate
  • Methyl methanesulfonyl chloride (CAS number: 124-63-0, 35 mg) was added to a suspension of (100 mg) dichloromethane (2 mL) and triethylamine (0.04 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 14 hours. Triethylamine (0.04 mL) and methanesulfonyl chloride (35 mg) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 5 hours.
  • Example 13-1 [2,3-dichloro-4-fluoro-5-( ⁇ [5-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 13-2 [2,3-dichloro-4-fluoro-5-( ⁇ [5-isopropyl-1- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 13-3 ⁇ 2,3-dichloro-4-fluoro-5-[( ⁇ 1- [2- (3-fluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) Amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 13-4 ⁇ 2,3-dichloro-4-fluoro-5-[( ⁇ 1- [2- (4-fluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) Amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 13-5 ⁇ 2,3-dichloro-5-[( ⁇ 1- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -4-Fluorophenyl ⁇ acetic acid
  • Example 14-1 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2- (4-) Morphorinyl) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 14-2 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-[(3R) ) -3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid trifluoroacetate (1: 1)
  • Example 14-3 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-[(3S) ) -3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid trifluoroacetate (1: 1)
  • Example 14-4 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2-[(3R) ) -3-Hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 71 1- (2- (2-Chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl) -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxylic acid Methanol (4 mL) of the compound (431 mg) prepared in Reference Example 70. ) A 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.7 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours. The reaction mixture was weakly acidic with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was not purified and used in the next reaction.
  • Reference Example 72 Methyl (R) -2- (5- (1- (2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl) -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-carboxamide) -2- (3-Fluoropyrrolidine-1-yl) -4- (trifluoromethyl) phenyl) Acetate
  • a compound prepared in Reference Example 71 is used in place of the compound prepared in Reference Example 8, and a substitute for the compound prepared in Reference Example 6.
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 9 using the compound produced in Reference Example 45. HPLC retention time (minutes): 1.26.
  • Example 15-1 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2 -[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 15-2 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2 -[(3R) -3-fluoro-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 15-3 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -2 -(3-Frill) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 15-4 ⁇ 3-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) amino] -4 -(Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 15-5 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonyl) Amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 16-1 [3-( ⁇ [1- (3-phenylpropyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ] Acetic acid
  • Example 16-2 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [1- (3-phenylpropyl) -5- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-4 -Il] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 74 Methyl 2- (3- (5- (3-Hydroxypropyl) -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxamide) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate
  • the compound prepared in Reference Example 16 In the same manner as in Reference Example 19 ⁇ Reference Example 20 ⁇ Reference Example 21 ⁇ Reference Example 22 by using the compound produced in Reference Example 73 instead of (R)-(-)-2-butanol and using isopropanol instead of (R)-(-)-2-butanol. By performing the operation, the title compound was obtained. HPLC retention time (minutes): 1.00.
  • Reference Example 75 Methyl (S) -2- (3- (1- (sec-butyl) -5- (3-hydroxypropyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide) -4- (trifluoromethyl) phenyl)
  • the title compound is obtained by performing the same operation as in Reference Example 18 ⁇ Reference Example 20 ⁇ Reference Example 21 ⁇ Reference Example 22 by using the compound produced in Reference Example 73 instead of the compound produced in Acetate Reference Example 16. rice field. HPLC retention time (minutes): 1.00.
  • Example 17-1 ⁇ 3-[( ⁇ 5- [3- (4-fluoro-1H-pyrazole-1-yl) propyl] -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino]- 4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 17-2 [3- ⁇ [(1-isopropyl-5- ⁇ 3- [3- (trifluoromethyl) -1H-pyrazole-1-yl] propyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl) ] Amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 17-3 ⁇ 3-[( ⁇ 5- [3- (5-cyano-1H-pyrazole-1-yl) propyl] -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino]- 4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 17-4 [3- ⁇ [(1-isopropyl-5- ⁇ 3- [5- (trifluoromethyl) -1H-imidazol-1-yl] propyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl) ] Amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 17-5 ⁇ 3-[( ⁇ 1-isopropyl-5-[3- (1H-1,2,3-triazole-1-yl) propyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino) ] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 18-1 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [1-isopropyl-5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl] ⁇ Amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid trifluoroacetic acid salt (1: 1)
  • Example 18-2 ⁇ 2-[(3S) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [1-isopropyl-5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl] ⁇ Amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid trifluoroacetic acid salt (1: 1)
  • Reference Example 78 1- (3-phenylpropyl) -2- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid Methanol (2 mL) and 1-methyl of the compound (50 mg) prepared in Reference Example 77. A 50% aqueous potassium hydroxide solution was added to the pyrrolidone (2 mL) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 19 hours. The reaction mixture was weakly acidic with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (50 mg). HPLC retention time (minutes): 0.92.
  • Example 19-1 [4-chloro-3-( ⁇ [2-isobutyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 19-2 [4-chloro-3-( ⁇ [2-cyclopentyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 19-3 [3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 19-4 [3-( ⁇ [1- (3-phenylpropyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ] Acetic acid
  • Example 19-5 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [1- (3-phenylpropyl) -2- (trifluoromethyl) -1H-pyrrole-3 -Il] carbonyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 19-6 [4-fluoro-3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 19-7 [4-chloro-3-( ⁇ [1- (3-phenylpropyl) -2- (tetrahydro-2-H-pyran-4-yl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino ⁇ ) Phenyl] acetic acid
  • Example 19-8 [4-chloro-3-( ⁇ [1- (3-phenylpropyl) -2- (tetrahydro-3-furanyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 20-1 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 2-isopropyl-1- [3- (3-pyridinyl) propyl] -1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 20-2 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 2-isopropyl-1- [3- (4-pyridinyl) propyl] -1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 20-3 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 1- [3- (2-furyl) propyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 20-4 [4-chloro-3-( ⁇ [1- (3-cyclopropylpropyl) -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 20-5 [4-chloro-3-( ⁇ [1- (3-cyclobutylpropyl) -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 20-6 [4-chloro-3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (3-phenylcyclopentyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) phenyl] acetic acid
  • Example 21 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonothio oil) amino] -2 -[(3R) -3-fluoro-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Lawesson's reagent (CAS No .: 19172-47-5, 50 mg) was added to a toluene (1 mL) solution of the compound (10 mg) prepared in Reference Example 72, and the mixture was stirred overnight at 100 ° C. The reaction mixture was concentrated, the residue was dissolved in methanol (2 mL), 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 mL) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and purified by preparative HPLC to give the title compound showing the following physical characteristics.
  • Example 21-1 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonothio oil) amino] -2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 21-2 ⁇ 5-[( ⁇ 1- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -5-isopropyl-1H-pyrazole-4-yl ⁇ carbonothio oil) amino] -2- (3-Frill) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 21-3 ⁇ 5-[( ⁇ 5- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonothio oil) amino] -2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 21-4 ⁇ 5-[( ⁇ 5- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonothio oil) amino] -2-[(3R) -3-fluoro-1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 21-5 ⁇ 5-[( ⁇ 5- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl] -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonothio oil) amino] -2- (3-Frill) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Reference Example 80 Ethyl 1-isopropyl-5- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate Using the compound prepared in Reference Example 79 instead of the compound prepared in Reference Example 69, 2-chloro- The title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 70 using phenol (CAS number: 108-95-2) instead of 3,5-difluorophenol. HPLC retention time (minutes): 1.23.
  • Example 22-1 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [1-isopropyl-5- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl] ⁇ Amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 22-2 ⁇ 2-[(3R) -3-fluoro-1-pyrrolidinyl] -5-( ⁇ [1-isopropyl-5- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl] ⁇ Amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 22-3 [2- (3-Frill) -5-( ⁇ [1-isopropyl-5- (2-phenoxyethyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 23-1 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-[( ⁇ 1-isopropyl-5- [2- (3-nitrophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole- 2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 23-2 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-[( ⁇ 5- [2- (1H-indazole-1-yl) ethyl] -1-isopropyl-1H] -Pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 23-3 ⁇ 2-[(3R) -3-hydroxy-1-pyrrolidinyl] -5-[( ⁇ 5- [2- (2H-indazole-2-yl) ethyl] -1-isopropyl-1H] -Pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 24-1 [5- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-fluoro-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2- Il) Carbonyl] amino ⁇ -2-fluoro-4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 24-2 [5- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-fluoro-4-pyridinyl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2- Il) Carbonyl] amino ⁇ -2-chloro-4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Reference example 88-1 ⁇ 2 The compound produced in Reference Example 88 was used in place of the compound produced in Reference Example 8, and the corresponding aniline was used in place of the compound produced in Reference Example 6 to obtain the following physical property values in the same manner as in the method of Reference Example 9. The title compound shown was obtained.
  • Example 25 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • the acetic acid (1 mL) solution of the compound (35 mg) prepared in Reference Example 88-1 was heated at 150 ° C. for 20 minutes using a microwave reactor.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was dissolved in methanol (0.35 mL), a 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.09 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Example 26 ⁇ 3-[( ⁇ 1- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] -2-isopropyl-1H-pyrrole-3-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ Acetic acid
  • Reference Example 90 5- (2-acetoxyethyl) -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxylic acid
  • Reference Example 89 Pyridine (3.3 mL) in a dichloromethane (30 mL) solution of the compound (2.7 g) prepared in Reference Example 89. ) And acetic anhydride (1.9 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated aqueous ammonium chloride solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was not purified and used in the next reaction. HPLC retention time (minutes): 0.78.
  • Reference Example 92-1 Methyl 2- (4-chloro-3- (5- (2-hydroxyethyl) -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxamide) phenyl) acetate
  • Potassium carbonate (0.9 g) was added to a solution of (1.4 g) in methanol (30 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (750 mg). HPLC retention time (minutes): 0.93.
  • Reference Example 92-2 Methyl 2- (3- (5- (2-hydroxyethyl) -1-isopropyl-1H-pyrrole-2-carboxamide) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate
  • Reference Example 91-1 The title compound was obtained by using the compound prepared in Reference Example 91-2 instead of the compound prepared in Reference Example 92-1 and performing the same operation as in Reference Example 92-1.
  • Example 27 ⁇ 4-chloro-3-[( ⁇ 1-isopropyl-5-[2- (5-isoquinolinyloxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] phenyl ⁇ acetic acid
  • CMBP 14 mg was added to a toluene (0.3 mL) solution of the compound (15 mg) prepared in Reference Example 92-1 and 5-hydroxyisoquinoline (CAS number: 2439-04-5, 7 mg), and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. did.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methanol (0.3 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.04 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 1N hydrochloric acid and purified by preparative HPLC to give the title compound.
  • Example 27-1 ⁇ 3-[( ⁇ 1-isopropyl-5-[2- (3-nitrophenoxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) Phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 27-2 ⁇ 3-[( ⁇ 1-isopropyl-5-[2- (4-pyrimidinyloxy) ethyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) Phenyl ⁇ acetic acid
  • Examples 28-1 to 3 2-methoxyphenylboronic acid (CAS number: 5720-06-9) and 3- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (CAS number: 5720-06-9) were added to a 1,4-dioxane (1 mL) solution of the compound (20 mg) prepared in Reference Example 93. CAS number: 1423-26-3), or (1-methyl-1H-pyrazole-5-yl) -boronic acid (CAS number: 720702-41-0) (2 equivalents), and potassium carbonate (14 mg) are added. , Stirred overnight at 110 ° C. The reaction mixture was allowed to cool, a 2N aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 28-1 ⁇ 3-[( ⁇ 1-isopropyl-5-[3- (2-methoxyphenyl) propyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) Phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 28-2 [3- ⁇ [(1-isopropyl-5- ⁇ 3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] propyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4-( Trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 28-3 ⁇ 3-[( ⁇ 1-isopropyl-5-[3- (1-methyl-1H-pyrazole-5-yl) propyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino]- 4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 29-1 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [3- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) propyl] -1H-pyrrole-2 -Il ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 29-2 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [3- (4-hydroxyphenyl) propyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (Trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 29-3 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [3- (1-cyclopropyl-1H-pyrazole-4-yl) propyl] -1H-pyrrole- 2-Il ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • N, N-diisopropylethylamine (CAS number: 7087-68-5, 30 mg), N- (3-dimethylaminopropyl) -N'in a solution of the compound (100 mg) prepared in Example 19-3 in dichloromethane (5 mL).
  • -Ethylcarbodiimide hydrochloride (CAS number: 25952-53-8, 44 mg) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate (CAS number: 80029-43-2, 31 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Ammonium chloride (22 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
  • Methylamine hydrochloride (CAS No .: 593-51-1) was used instead of ammonium chloride, and the same procedure as in Example 30 was carried out to obtain the title compound.
  • Example 32 ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) ) Phenyl ⁇ (hydroxy) acetic acid
  • a THF solution (CAS number: 4039-32-1, 0.3 mL) of 1M lithium bis (trimethylsilyl) amide was added dropwise to a THF (1 mL) solution of the compound (50 mg) prepared in Reference Example 95 at ⁇ 78 ° C. in 5 minutes. did.
  • 3-Phenyl-2- (phenylsulfonyl) -1,2-oxaziridine (CAS No .: 63160-13-4, 39 mg) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 30 minutes.
  • Methanol (1 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 33-1 (2,3-dichloro-5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4-fluorophenyl) acetic acid
  • Example 33-3 (2-bromo-3-chloro-5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ phenyl) acetic acid
  • Examples 34-1 to 9 2-Dicyclohexylphosphino-2', 6'-diisopropoxybiphenyl (CAS number: 787618-22-8, 1 mg), potassium phosphate in a solution of the compound (30 mg) toluene (0.3 mL) prepared in Reference Example 96. (30 mg), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (CAS number: 51364-51-3, 1 mg) and the corresponding amine (3 equivalents) were added and stirred at 90 ° C. for 16 hours.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, the obtained residue was dissolved in methanol (1 mL), 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and purified by preparative HPLC to give the title compound.
  • Example 34-1 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2- (1-pyrrolidinyl) -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 34-2 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2- (1,1-dioxide-4-thiomorpholinyl) -4- (trifluoromethyl) ) Phenyl] acetic acid
  • Example 34-3 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2- (3-methoxy-3-methyl-1-azetidinyl) -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 34-4 [2- (dimethylamino) -5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Example 34-5 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2- [3- (methylsulfonyl) -1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoro) Methyl) phenyl] acetic acid
  • Example 34-6 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2-[(3aS, 6aS) -hexahydro-5H-flo [2,3-c] ] Pyrrole-5-yl] -4- (trifluoromethyl) phenyl] Acetic acid
  • Example 34-7 ⁇ 2-[(3R) -3- ⁇ [(benzyloxy) carbonyl] amino ⁇ -1-pyrrolidinyl] -5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy)) Benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 34-8 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2- [3- (methylcarbamoyl) -1-pyrrolidinyl] -4- (trifluoro) Methyl) phenyl] acetic acid
  • Example 34-9 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2-[(3S) -3-methoxy-1-pyrrolidinyl] -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Reference Example 98 Methyl 2- (5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -2- (3-oxopyrrolidine-1-yl) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate
  • Example 1 The compound prepared in Reference Example 97 was used in place of the compound prepared in Example 97, and the same operation as in Example 35 was carried out to obtain the title compound.
  • Reference Example 99 Methyl 2- (5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -2- (3-morpholinopyrrolidine-1-yl) -4- (trifluoromethyl) phenyl) Acetate
  • Reference Example 98 Morpholine, N, N-diisopropylethylamine (5.4 mg), acetic acid (1.7 mg) and sodium triacetoxyborohydride (CAS number: 56553-60-7) in a dichloromethane (2 mL) solution of the compound (16 mg) prepared in 1. 12 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was not purified and used in the next reaction.
  • Reference Example 100 Methyl 2- (3-bromo-2-chloro-5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) phenyl) acetylate
  • the compound prepared in Reference Example 6 was replaced with Reference Example 31.
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 9 using the compound.
  • Reference Example 101 Methyl 2- (3-bromo-4-chloro-5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) phenyl) acetate
  • the compound prepared in Reference Example 6 was replaced with Reference Example 33.
  • the title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 9 using the compound.
  • Reference Example 102 Methyl 2- (2-Chloro-3-cyclopropyl-5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) phenyl) Acetate Toluene (30 mg) of the compound (30 mg) prepared in Reference Example 100. In a 9 mL) solution, cyclopropylboronic acid (CAS number: 411235-57-9, 7 mg), 2M potassium phosphate aqueous solution (0.09 mL), tricyclohexylphosphine (CAS number: 2622-14-2, 0.02 mL). , And palladium acetate (CAS number: 3375-31-3, 1.3 mg) were added and stirred at 90 ° C. overnight. The reaction solution was concentrated and used for the next reaction.
  • cyclopropylboronic acid CAS number: 411235-57-9, 7 mg
  • 2M potassium phosphate aqueous solution (0.09 mL
  • tricyclohexylphosphine CAS number: 2622-14-2, 0.
  • Reference Example 103 Methyl 2- (5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -2- (methylthio) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate Instead of the compound prepared in Reference Example 6. Using the compound produced in Reference Example 37, the same operation as in Reference Example 9 was carried out to obtain the title compound.
  • Reference Example 104 Methyl 2- (5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -2- (methylsulfinyl) -4- (trifluoromethyl) phenyl) Acetone
  • the compound prepared in Reference Example 103 (300 mg). ) was added to a solution of potassium peroxymonosulfate (CAS number: 10361-76-9, 190 mg) in a solution of acetone (10 mL) and water (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure.
  • Example 40 [5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -2- (methylsulfinyl) -4- (trifluoromethyl) phenyl] acetic acid
  • Reference Example 105 Methyl 2- (4-chloro-3- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -5- (pyrrolidin-1-yl) phenyl) acetate
  • Pyrrolidine (CAS number: 123-75-1, 24 mg) and cesium carbonate (148 mg) were added to a solution of 1,4-dioxane (10 mL) and degassed.
  • Reference Example 106 Methyl 2- (5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -2- (2-methoxyethoxy) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate
  • the compound prepared in Reference Example 6 The title compound was obtained by performing the same operation as in Reference Example 9 using the compound produced in Reference Example 42 instead of.
  • Reference Example 107 Methyl 2- (5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -2- (2-hydroxyethoxy) -4- (trifluoromethyl) phenyl) Acetonitrile
  • the compound prepared in Reference Example 106 Sodium iodide (CAS number: 7681-82-5, 220 mg) and chlorotrimethylsilane (CAS number: 75-77-4, 0.16 mL) were added to a solution of (200 mg) acetonitrile (5 mL), and the mixture was added at room temperature for 12 hours. Stirred.
  • Reference Example 109 4- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -2- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -5- (trifluoromethyl) benzoic acid
  • the compound prepared in Reference Example 96 (100 mg). ), Water (0.3 mL), triethylamine (0.07 mL) and Pd (dpppf) Cl 2 (26 mg) were added to a solution of dimethyl sulfoxide (3 mL), replaced with carbon monoxide, and stirred at 90 ° C. for 20 hours.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained residue was purified by silica gel column chromatography to give the title compound (62 mg).
  • TLC: Rf 0.10 (hexane: ethyl acetate 1: 2).
  • Reference Example 111 Ethyl 2- (2-cyano-5- (2,6-dimethyl-4-phenetoxybenzamide) -4- (trifluoromethyl) phenyl) acetate
  • Triethylamine (16 mg) was added to a solution of the compound (30 mg) prepared in Reference Example 113 in dichloromethane (0.3 mL), methanesulfonic acid anhydride (9 mg) was added under ice-cooling, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was concentrated, methanol (0.5 mL), DME (0.5 mL) and 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.2 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 5N hydrochloric acid and purified by preparative HPLC to give the title compound. HPLC retention time (minutes): 1.03; MS (ESI, Pos.): 634 (M + H) + .

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Abstract

ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療において、ＥＰ２受容体に対して拮抗活性を有する化合物を有効成分とする薬剤を提供すること。　一般式（Ｉ） （式中、全ての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩は、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療において、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有する薬剤成分として有用である。

Description

ＥＰ２アンタゴニスト
　本開示は、ＥＰ２受容体拮抗活性を有する化合物またはその薬学的に許容される塩、およびそれらを有効成分として含有する医薬に関する。詳しくは、一般式（Ｉ）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩（以下、本開示化合物という。）、およびそれらを有効成分として含有する医薬等に関する。
　プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
　ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在し、ＥＰ１受容体、ＥＰ２受容体、ＥＰ３受容体、ＥＰ４受容体と呼ばれている（非特許文献１）。
　これらのサブタイプのうち、ＥＰ２受容体はｃＡＭＰのシグナルに関与していることから、気管や回腸の輪状筋の弛緩や、種々の血管の拡張に関与していることが知られている。また、ＥＰ２受容体はＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、またはＧＳＫ－３βの発現や、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７に関与していることが知られている。さらに、ＥＰ２受容体はマクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。そのほか、ＥＰ２受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ　Ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
　これらより、ＥＰ２受容体は抗炎症作用、神経保護作用、抗腫瘍効果に関与していることが知られており、ＥＰ２受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ２受容体の活性化による疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、及び自己免疫疾患等の予防および／または治療に有用であると考えられる（非特許文献２－４）。
　一方、特許文献１には、下記一般式（Ａ）で示される化合物は、ＤＰ受容体拮抗活性を有する化合物であることが記載されている。
　一般式（Ａ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　（式中、Ｒ１Ａは、水素原子、Ｃ１－４アルキル等を表し、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、およびＲ４Ａは、それぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル等を表し、ＪＡは、結合手、－Ｏ－、または－Ｓ－を表し、ＬＡは、結合手、Ｃ１－６アルキレン等を表し、Ｒ５Ａは、水素原子、Ｃ３－１０炭素環、または３－１０員ヘテロ環を表し、ＱＡは、酸素原子、または硫黄原子を表し、Ｒ６Ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ１１Ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ１２Ａは、水素原子、ハロゲン原子、またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ１１ＡとＲ１２Ａは、それらが結合している炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環を形成してもよく、ｎＡは、０－４の整数を表し、ｍＡは、０－３の整数を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
　また、特許文献２には、下記一般式（Ｂ）で示される化合物は、核内ステロイドレセプターの活性を調節する化合物であることが記載されている。
　一般式（Ｂ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　（式中、Ｒ１ＢおよびＲ２Ｂは、それぞれ別個に、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、－ＯＲ９Ｂ、－ＳＲ９Ｂ、－Ｎ（Ｒ９Ｂ）２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ９Ｂ、または－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ９Ｂ）２等であり、Ｒ３Ｂは、水素原子、アルキル等であり、Ｒ４Ｂは、水素原子、－Ｃ（Ｏ）Ｒ９Ｂ、または－Ｓ（Ｏ）２Ｒ９Ｂであり、あるいはＲ４Ｂは、アルキル等であり、各々必要に応じて１個以上の置換基で置換されており、あるいはＲ４Ｂは、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、各々必要に応じて１個以上の置換基で置換されており、Ｒ６Ｂは、水素原子またはアルキル等であり、Ｒ７Ｂは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、各々は必要に応じて１個以上の置換基で置換されており、あるいはＲ７Ｂは、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、各々は必要に応じて１個以上の置換基で置換されている。（基の定義を一部抜粋した。））である。
　また、特許文献３には、下記一般式（Ｃ）で示される化合物は、ＴＧＦ－β阻害作用を有する化合物であることが記載されている。
　一般式（Ｃ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、環ＺＣは、置換されてもよいピロール環等を表し、Ｗ２Ｃは、－ＣＯ－、－ＳＯ２－、置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキレン等を表す。Ａｒ２Ｃは、置換されてもよいアリール等を表す。Ｗ１ＣおよびＡｒ１Ｃは、下記（１）または（２）の意味を表す。（１）Ｗ１Ｃは、置換されてもよいＣ１－Ｃ４アルキレン等を表す。Ａｒ１Ｃは、置換されてもよい１－４個の窒素原子を環構成原子として有する二環性ヘテロアリールを表す。（２）Ｗ１Ｃは、置換されてもよいＣ２－Ｃ５アルキレン、置換されてもよいＣ２－Ｃ５アルケニレン等を表す。Ａｒ１Ｃは、Ｗ１Ｃの結合位置に対しオルト位またはメタ位が、カルボキシル、アルコキシカルボニル等で置換されたアリールまたは単環性へテロアリールを表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
　また、特許文献４には、下記一般式（Ｄ）で示される化合物は、活性化リンパ球増殖抑制作用を有する化合物であることが記載されている。
　一般式（Ｄ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１Ｄは置換アリール、アリールアルキル、置換基を有していてもよいへテロアリール、ヘテロアリールアルキル等を表し、Ｒ２Ｄ、Ｒ３Ｄは同一または異なって、それぞれ水素、アルキル等を表し、ＱＤは窒素原子または基Ｃ－Ｒ４Ｄ（基中、Ｒ４Ｄは水素、アルキル、ハロゲンまたは置換基を有していてもよいアミノを表す。）を表し、ＷＤは水素、アルキル、等を表し、ＸＤはハロゲン、シアノ、アルキル等を表し、Ｘ’Ｄは水素、
ハロゲン等を表し、ＹＤはアルキル、ヒドロキシカルボニルアルキル等を表す。）である。
　しかし、いずれの先行技術文献にも、本開示化合物がＥＰ２受容体拮抗活性を持つことについて記載がない。
国際公開第２０２０／０５９７９０号パンフレット 国際公開第２００６／０１２６４２号パンフレット 国際公開第２００２／０１０１３１号パンフレット 国際公開第２０００／０４７５５８号パンフレット
ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、第１２巻、３７９－３９１ページ、１９９５年 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５７巻、４４５４－４４６５ページ、２０１４年 トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第３４巻、４１３－４２３ページ、２０１３年 インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第４２巻　１２０３－１２１４ページ、２０１８年
　本発明の課題は、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
　本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ）で示される化合物が、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、前記課題を解決することを見出した。
　すなわち、本開示は、下記の実施態様を包含する。
［１］一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、
Ｒ１は、（１）－ＣＯＯＲ１０１、（２）－ＳＯ３Ｈ、（３）－ＳＯ２ＮＨＲ１０２、（４）－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０３、（５）－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１０４、（６）－ＣＯＮＲ１０５Ｒ１０６、（７）テトラゾリル基、または（８）シアノ基を表し、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、およびＲ１０６は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、または（５）ジメチルアミノ基を表し、
Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－４アルキル基、または（４）水酸基を表し、Ｒ８またはＲ９がＣ１－４アルキル基を表すとき、Ｒ８またはＲ９は隣接するベンゼン環のオルト位に結合してＣ３－７炭素環を形成してもよい。
Ｒ２は、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｌ３０１－(３－６員環状基)、（８）－ＮＲ３０１Ｒ３０２、（９）－ＳＲ３０３、（１０）－ＳＯＲ３０４、（１１）－ＳＯ２Ｒ３０５、（１２）水酸基、または（１３）シアノ基を表し、
Ｌ３０１は（１）Ｃ１－４アルキレン基、（２）－ＮＨ－、（３）酸素原子、または（４）酸化されていてもよい硫黄原子（－Ｓ－、－ＳＯ－または－ＳＯ２－）を表し、
Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、およびＲ３０５は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ３は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ３中の（２）～（７）は１～９個のＲ３０６で置換されていてもよく、
Ｒ３０６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）－ＣＯＯＲ３０７（６）－ＣＯＮＲ３０８Ｒ３０９、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基、（８）水酸基、（９）－ＮＲ３１０Ｒ３１１、（１０）－ＮＲ３１２ＣＯＯＲ３１３、（１１）－ＳＲ３１４、（１２）－ＳＯＲ３１５、（１３）－ＳＯ２Ｒ３１６、（１４）モルホリン環基、または（１５）オキソ基を表し、
複数のＲ３０６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
同一のＲ３上にある２個のＲ３０６がＣ１－４アルキル基またはＣ１－４アルコキシ基の時、結合する炭素原子と一緒になって３－６員環を形成してもよく、
Ｒ３０７は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、または（３）ベンジル基を表し、
Ｒ３０８、Ｒ３０９、Ｒ３１０、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１４、Ｒ３１５、およびＲ３１６は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３１３は、（１）Ｃ１－４アルキル基、または（２）ベンジル基を表し、
Ｒ４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｏ－(３－６員環状基)、または（８）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
複数のＲ４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ４中の（２）～（８）は１～９個のＲ４０１で置換されていてもよく、
Ｒ４０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、（７）－ＮＲ４０２Ｒ４０３、または（８）－ＣＯＯＲ４０４を表し、
Ｒ４０２、Ｒ４０３、およびＲ４０４は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ４０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｙは、（１）結合手、（２）酸素原子、または（３）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
Ｌは、（１）Ｃ１－８アルキレン基、（２）Ｃ２－８アルケニレン基、または（３）Ｃ２－８アルキニレン基を表し、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の炭素原子（－ＣＨ２－）は、酸素原子（－Ｏ－）または酸化されていてもよい硫黄原子（－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－）で置き換わっていても（または－ＣＨ２－Ｏ－のように付加されていても）よく、
Ｌは１～８個のＲＬで置換されていてもよく、
ＲＬは、（１）ハロゲン原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲＬは、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
２個のＲＬがＣ１－４アルキル基の時、Ｌと一緒になってＣ３－６シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基、（２）Ｃ３－１０炭素環、または（３）３－１０員複素環を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、１～５個のＲ５０１で置換されていてもよく、
Ｒ５０１は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２－６アシル基、（８）Ｃ２－６アシルオキシ基、（９）Ｃ１－６アルキルチオ基、（１０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、（１６）５－６員環状基、（１７）－（Ｃ１－４アルキレン）－（５－６員環状基）、（１８）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－（５－６員環状基）、（１９）－（Ｃ２－４アシル基）－（５－６員環状基）、（２０）ハロゲン原子、（２１）水酸基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）－ＮＲ５０２Ｒ５０３、（２５）－ＣＯＮＲ５０４Ｒ５０５、または（２６）－ＳＯ２ＮＲ５０６Ｒ５０７を表し、
Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、およびＲ５０７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
複数のＲ５０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ５０１のうち（１）～（１９）の基は、１～９個のＲ５０８で置換されていてもよく、
Ｒ５０８は、（１）Ｃ１－４アルキル基、（２）Ｃ１－４アルコキシ基、（３）Ｃ２－６アシル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）水酸基、（６）－ＮＲ５０９Ｒ５１０、または（７）ハロゲン原子を表し、
Ｒ５０９およびＲ５１０は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
複数のＲ５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｑは（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表し、
ｒｉｎｇ１は、（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
または（３）架橋してもよいＣ３－１０シクロアルキル環を表し、
ｒｉｎｇ２およびｒｉｎｇ３中の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
は、単結合または二重結合を表し、
矢印はＣ（＝Ｑ）Ｎとの結合位置を表し、
ｒｉｎｇ２は５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
Ｘは（１）ＣＲ６、（２）ＮＲ７、または（３）Ｎを表し、
Ｒ６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｏ－(３－６員環状基)、または（８）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
Ｒ６中の（２）～（８）は１～９個のＲ６０１で置換されていてもよく、
Ｒ６０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ６０２Ｒ６０３を表し、
Ｒ６０２およびＲ６０３は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ６０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ７は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
Ｒ７は１～９個のＲ７０１で置換されていてもよく、
Ｒ７０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４ハロアルキル基、（４）Ｃ１－４アルコキシ基、（５）Ｃ２－６アシル基、（６）Ｃ３－６シクロアルキル基、（７）水酸基、または（８）－ＮＲ７０２Ｒ７０３を表し、
Ｒ７０２およびＲ７０３は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ７０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
ｒｉｎｇ３は（１）ベンゼン環、または（２）５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
ｒｉｎｇ４は５－６員環を表し、
Ｗは（１）Ｃまたは（２）Ｎを表し、
Ｖは（１）Ｃまたは（２）Ｎを表し、
ｎは１～４の整数を表し、
ｍは０～３の整数を表す。
但し、メチル［３－［（｛１－［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（メチルオキシ）フェニル］アセタート、メチル　［２－フルオロ－５－（｛３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル｝アミノ）フェニル］アセタート、Ｎ－［３－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル］－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチナミド、および［２－フルオロ－５－（｛３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル｝アミノ）フェニル］酢酸を除く。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［２］一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、
Ｒ４－１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、または（４）Ｃ１－６アルコキシ基を表し、ｒｉｎｇ５は３－６員環を表し、ｎ－１は１～３の整数を表し、ｐは０～２の整数を表し、
その他の全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
［３］前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、
［３’］前記［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［４］ＥＰ２受容体拮抗剤である、前記［３］または［３’］記載の医薬組成物等。
　本開示化合物は、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有し、さらに良好な薬物動態特性（例えば、溶解度および肝ミクロソーム安定性）を有することから、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬となる。ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬としては、ＥＰ２受容体に対して選択的な拮抗活性を有する化合物が好ましい。
　以下、本開示を詳細に説明する。
　本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子である。
　本明細書中、Ｃ１－４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アルケニル基とは、例えば、二重結合を１～２個有するＣ２－６アルケニル基を意味し、具体的にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アルキニル基とは、例えば、三重結合を１～２個有するＣ２－６アルキニル基を意味し、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基、およびそれらの異性体などである。
　本明細書中、Ｃ１－４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－８アルケニレン基とは、例えば、二重結合を１～２個有するＣ２－６アルケニレン基を意味し、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－８アルキニレン基とは、例えば、三重結合を１～２個有するＣ２－８アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－４ハロアルキル基とは、例えば、１つまたは２つ以上のハロゲン原子によって置換されたアルキル基を意味し、具体的にはフルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１－フルオロエチル基、２－フルオロエチル基、２－クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１－フルオロプロピル基、２－クロロプロピル基、３－フルオロプロピル基、３－クロロプロピル基、４，４，４－トリフルオロブチル基、４－ブロモブチル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルチオ基とは、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、およびシクロヘキシルチオ基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基とは、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロヘキシルスルフィニル基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基とは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニル基である。
　本明細書中、架橋してもよいＣ３－１０シクロアルキル環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロへプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．２．１］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．３．１］ノナン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、アダマンタン、およびキュバン環などである。
　本明細書中、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－４アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アシルオキシ基とは、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、５－６員含窒素芳香族複素環とは、１以上の窒素原子を含む５員または６員の芳香族複素環を意味し、具体的には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾール環などである。
　本明細書中、５－６員環とは、Ｃ５－６炭素環および５－６員複素環を表わす。
　Ｃ５－６炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンなどである。
　５－６員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、およびジチアン環などである。
　本明細書中、５－６員環状基とは、５－６員環で構成され、結合する相手に応じた価数（例えば、１価または２価）を有する基である。また、本明細書中、Ｃ５－６炭素環および５－６員複素環と表記する場合でも、それぞれ、Ｃ５－６炭素環基および５－６員複素環基を意味する場合がある。
　本明細書中、３－６員環とは、Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環を表わす。
　Ｃ３－６炭素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、およびベンゼン環などである。
　３－６員複素環とは、アジリジン、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、および前記５－６員複素環などである。
　本明細書中、３－６員環状基とは、３－６員環で構成され、結合する相手に応じた価数（例えば、１価または２価）を有する基である。また、本明細書中、Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環と表記する場合でも、それぞれ、Ｃ３－６炭素環基および３－６員複素環基を意味する場合がある。
　本明細書中、Ｃ３－１０炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
　本明細書中、３－１０員複素環とは、例えば、前記５－６員複素環および、アジリジン、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、およびオキサビシクロ［３．２．１］オクタン環などである。
　本明細書中、「Ｒ８またはＲ９がＣ１－４アルキル基を表すとき、Ｒ８またはＲ９は隣接するベンゼン環のオルト位に結合してＣ３－７炭素環を形成してもよい」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ８が上記式で示されるようなアルキル鎖であるとき、当該アルキル基が、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、隣接するベンゼン環のオルト位に結合してＣ３－７炭素環を形成することを意味する。
　本明細書中、Ｃ３－７炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、およびシクロヘプタジエン環などである。
　本開示において、一般式（Ｉ）で示される化合物として好ましくは一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）、または
一般式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
　本開示は、一態様において、一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
　本開示において、Ｒ１として好ましくは－ＣＯＯＲ１０１または－ＣＯＮＲ１０５Ｒ１０６であり、より好ましくは－ＣＯＯＲ１０１であり、さらに好ましくは－ＣＯＯＨである。
　本開示において、Ｒ１０１として好ましくは、水素原子である。
　本開示において、Ｒ２として好ましくは水素原子である。
　本開示において、Ｒ３として好ましくはハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、または３－６員環状基であり、好ましいＲ３は１～９個のＲ３０６で置換されていてもよく、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、トリフルオロメチル基、Ｒ３０６で置換されていてもよいピロリジン環、またはＲ３０６で置換されていてもよいフラン環であり、さらに好ましくはトリフルオロメチル基である。
　本開示において、Ｒ４として好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
　本開示において、Ｒ５として好ましくはＣ３－６炭素環、または３－６員複素環であり、より好ましくは、シクロプロパン、ベンゼン、または５－６員複素環であり、さらに好ましくはシクロプロパン、ベンゼン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、またはフラン環であり、最も好ましくはベンゼン環である。Ｒ５は１～５個のＲ５０１で置換されていてもよい。
　本開示において、Ｒ５０１として好ましくはハロゲン原子、水酸基、シアノ基、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、またはメチル基である。
　本開示において、Ｒ６として好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはメチル、イソプロピル、またはイソブチル基である。
　本開示において、Ｒ７として好ましくはＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはメチル、イソプロピル、またはイソブチル基である。
　なお、ｒｉｎｇ２中の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
が二重結合であり、ＸがＮＲ７である場合、Ｒ７は存在せずＸはＮとなる。
　本開示において、Ｒ８およびＲ９として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル基であり、より好ましくは水素原子である。
　本開示において、Ｑとして好ましくは酸素原子である。
　本開示において、ｒｉｎｇ１として好ましくはｒｉｎｇ２であり、より好ましくはピロール、またはピラゾール環である。
　本開示において、ｒｉｎｇ２として好ましくはピロール、またはピラゾール環である。
　本開示において、Ｙとして好ましくは結合手または酸素原子であり、より好ましくは結合手である。
　本開示において、Ｌとして好ましくは１個の炭素原子（－ＣＨ２－）が酸素原子で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、より好ましくはエチレン、プロピレン、または－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－である。
　本開示において、ｍとして好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは、０または１である。
　本開示において、ｎとして好ましくは、１、２、または３であり、より好ましくは１または２である。
　本開示において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ９、Ｑ、ｒｉｎｇ１、Ｌ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－１）として好ましくは、前記のＲ３、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｑ、Ｌ、およびｎの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－２）として好ましくは、前記のＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｑ、Ｌ、およびｎの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－３）として好ましくは、前記のＲ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９、Ｑ、Ｌ、およびｎの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の実施例化合物、またはその薬学的に許容される塩である。
　本開示においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分岐鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本開示に含まれる。また、本開示においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
　本開示においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
は、α－配置とβ－配置の任意の混合物であることを表す。
［塩］
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
　塩としては薬学的に許容される塩である。
　塩は、水溶性のものが好ましい。
　薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
　酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
　アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
　アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
　アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
　アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。
　また、本開示化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
　本開示化合物は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。本開示化合物は、溶媒和物に変換することができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
　本開示において、本開示化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ）で示される化合物の薬学的に許容される塩のＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶を包含する。
［プロドラッグ］
　一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
　さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
［本開示化合物の製造方法］
　本開示化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　：　Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ．　Ｌａｒｏｃｋ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ，　２０１８）に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。出発原料は、塩を用いてもよい。それぞれの反応を行う順序は、導入されている保護基や反応条件によって適宜入れ替えることができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物は、反応工程式１で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（反応工程式１中、Ｒ１－１は保護されていてもよいＲ１を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式１中、反応１－１はアミド化反応である。アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法、
等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
　（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（１－ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｃｙｃｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下または非存在下、０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
　反応工程式１中、反応１－２はチオ化反応である。チオ化反応は公知であり、一般式１ｃで示される化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジンなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下または非存在下、チオ化試薬（例えば、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）、テトラホスホラスデカスルフィド、ジホスホラスペンタスルフィド、硫化水素、硫黄など）とホスフィン試薬（例えば、トリクロロホスフェートなど）の存在下または非存在下、室温～還流温度で反応させることにより製造することができる。
　反応工程式１中、一般式１ｃまたは１ｄで示される化合物を、必要に応じて脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｉ）で示される化合物を製造することができる。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ－メトキシベンジル、トリチル、２－クロロトリチル等が挙げられる。
　アミノ基、またはテトラゾリル基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　水酸基またはヒドロキサム酸の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１－エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。
　脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）金属錯体を用いる脱保護反応、等が挙げられる。
　これらの方法を具体的に説明すると、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行われる。
　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行われる。
　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行われる。
　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行われる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行われる。
　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行われる。
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃で行われる。
　また、上記以外にも、例えばＴ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　５ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　２０１４に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　一般式１ａで示されるカルボン酸化合物の代表的な例は、反応工程式２で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　（反応工程式２中、Ｒｘはカルボン酸の保護基を表し、Ｚ１は水酸基またはチオール基、を表し、Ｚ２はハロゲン原子または水酸基を表し、Ｚ３はＨ２Ｃ＝ＣＨ－基、水酸基、アミノ基、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリアルキルスズ基、トリアルキルシラン基またはハロゲン化亜鉛基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式２中、反応２は公知であり、Ｚ２がハロゲン原子の場合、ハロゲン置換反応により一般式２ｃで示される化合物を製造することができる。
　ハロゲン置換反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　反応工程式２中、Ｚ１が水酸基またはチオール基であり、Ｚ２が水酸基である場合、光延反応により一般式２ｃで示される化合物を製造することができる。
　光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０～６０℃で反応させることにより行なわれる。
　一般式２ｃで示される化合物を製造する別の方法として、一般式２ｄで示される化合物をトリフラート化した後、一般式２ｆで示される化合物とパラジウム触媒を用いたカップリング反応を行うことにより製造することができる。
　トリフラート化は公知であり、典型的には有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン）中で塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることで実施することができる。
　パラジウム触媒を用いたカップリング反応としては、例えば、鈴木カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング、根岸カップリング、Ｈｅｃｋ反応および檜山カップリングなどが挙げられる。
　これらの反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等））もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム黒、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）等）存在下、室温～１２０℃で反応させることにより行われる。
　一般式２ｃで示される化合物を用いて前記のカルボキシル基の脱保護反応を行うことにより、一般式１ａで示されるカルボン酸を製造することができる。
　一般式１ｂで示されるアミン化合物の代表的な例は、反応工程式３で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　（式中、Ｚ４はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式３中、ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム－塩化ニッケル等）を用いて、０～１５０℃の温度で行なわれる。
　反応工程式３中、パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、前記と同様の反応条件に付すことにより、一般式３ｄまたは一般式１ｂで示される化合物を製造することができる。
　反応工程式３中、還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０～４０℃の温度で行なわれ、一般式３ｆまたは一般式１ｂで示される化合物を製造することができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、ｒｉｎｇ１が５員含窒素芳香族複素環であり、ＸがＮＲ７であり、Ｙが結合手である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ４、または窒素原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式４によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応４－１は公知であり、ノルボルネンを用いたＣ－Ｈ活性化反応で実施することができる。例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ－Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３，ｖｏｌ．５２，＃２３，ｐ．６０８０－６０８３に記載されているように、一般式４ｃで示される化合物は、一般式４ａで示される化合物および一般式４ｂで示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、アセトニトリル等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等）の存在下でノルボルネン、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）を加え、７０℃～９０℃の温度で反応を行うことにより製造することができる。
　反応工程式４中、反応４－２は公知であり、前記ハロゲン置換反応または前記の光延反応に付すことにより、一般式４ｅで示される化合物を製造することができる。
　一般式４eで示される化合物に対するカルボン酸の脱保護、アミド化および脱保護反応は前記と同様の方法で実施することができる。
　一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、ｒｉｎｇ１が５員含窒素芳香族複素環であり、ＸがＣＲ６であり、Ｙが結合手である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）は、反応工程式４中の一般式４ｆで示される化合物を、一般式５ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物に置き換えることにより製造することができる。一般式５ｄで示される化合物は、反応工程式５で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式５中、ハロゲン置換反応とカルボン酸の脱保護反応は前記と同様の条件で行うことができる。
　また、一般式（ＩＩ）で示される化合物は、下記で示される反応工程式６によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式６中、反応６－１は公知であり、前記アミド化反応に付すことにより、一般式６ｃで示される化合物を製造することができる。
　反応工程式６中、反応６－２は公知であり、前記チオ化反応に付すことにより、一般式６ｄで示される化合物を製造することができる。
　反応工程式６中、脱保護反応は前記と同様の条件で行うことができる。
　一般式６ａで示されるカルボン酸化合物の代表的な例は、反応工程式７で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式７中、一般式７ａで示される化合物を用いて、前記の反応２の条件に付すことにより一般式７ｂで示される化合物を製造することができる。
　反応工程式７中、脱保護反応は前記と同様の条件で行うことができる。
　一般式６ｂで示されるアミン化合物の代表的な例は、反応工程式８で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　（式中、Ｚ５は水素原子、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリアルキルスズ基、トリアルキルシラン基またはハロゲン化亜鉛基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　反応工程式８中、反応８は公知であり、Ｚ５の種類によって、前記のハロゲン置換反応または前記のパラジウム触媒を用いたカップリング反応により一般式８ｃで示される化合物を製造することができる。
　反応工程式８中、還元的アミノ化反応は前記と同様の条件で行うことができる。
　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた、各々一般式２ａ、一般式２ｂ、一般式２ｄ、一般式２ｆ、一般式３ａ、一般式３ｃ、一般式３ｅ、一般式４ａ、一般式４b、一般式４d、一般式５ａ、一般式５b、一般式７ａ、一般式８ａ、および一般式８ｂで示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ，２０１８）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
　また、アミノ基、カルボキシ基、または水酸基を有する本発明に用いられる化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えばＴ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　５ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　２０１４に記載の保護基で保護された化合物を用いて、適切な反応工程の後、公知の脱保護反応を行って製造することができる。
　本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本開示化合物に導くか、あるいはラセミ体の本開示化合物を光学分割することで製造することができる。
　この光学分割は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
　本開示化合物の毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
　本発明の課題は、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を有する化合物を創製し、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療薬として有用である化合物を見出すことである。
　本開示化合物は、ＥＰ２受容体に対して強力な拮抗活性を示すため、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、自己免疫疾患などの予防および／または治療剤として有用である。
　より具体的には、がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫などが挙げられる。自己免疫疾患として、例えば、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、全身性エリトマトーデス、ＡＩＤＳなどが挙げられる。アレルギー性疾患として、例えば、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、接触性皮膚炎、乾癬などが挙げられる。頭痛としては、例えば、片頭痛、緊張型頭痛またはそれらの混合型頭痛、または群発性頭痛などが挙げられる。
　本開示化合物を上記の疾患の予防および／または治療の目的に用いるには、有効成分である当該物質を、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０００年刊「医薬品添加物事典」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
　本開示化合物は、薬学的有効量で哺乳動物（好ましくはヒト、より好ましくはヒト患者）へ投与される。
　本開示化合物の投与量は年令、体重、症状、望まれる治療効果、投与の経路、治療の期間等に依存するため、必然的に変動が生じる。一般的に、患者一人当たり、一回につき、０.１ｍｇから１０００ｍｇの範囲で経口投与されるか、または患者一人当たり、一回につき、０．０１ｍｇから１００ｍｇの範囲で非経口投与されるか、または静脈内に持続投与される。
　もちろん前記したように、投与量は、種々の条件によって変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて必要な場合もある。
　投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
　［経口投与用製剤］
　経口投与用製剤には、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤等が含まれる。また、経口投与用製剤には、製剤からの有効成分の放出性を特に調節していない速崩性製剤と、固有の製剤設計および製法により放出性を目的にあわせて調節した、例えば、腸溶性製剤や徐放性製剤等の放出調節製剤がある。腸溶性製剤は、有効成分の胃内での分解を防ぐ、または有効成分の胃に対する刺激作用を低減させる等の目的で、有効成分を胃内で放出せず、主として小腸内で放出するよう設計された製剤をいい、通常、酸不溶性の腸溶性基剤を用いて皮膜を施すことにより製造することができる。徐放性製剤は、投与回数の減少または副作用の低減を図る等の目的で、製剤からの有効成分の放出速度、放出時間、放出部位を調節した製剤をいい、通常、適切な徐放化剤を用いることにより製造することができる。経口投与用製剤のうち、カプセル剤、顆粒剤、錠剤等では、服用を容易にする、または有効成分の分解を防ぐ等の目的で、糖類または糖アルコール類、高分子化合物等適切なコーティング剤で剤皮を施すこともできる。
　（１）錠剤
　錠剤は、経口的に投与される一定の形状を有する固形の製剤であり、素錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、多層錠、有核錠等の一般的に錠剤と称されるもののほか、口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠等が含まれる。素錠を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、水または結合剤を含む溶液を用いて適切な方法で粒状とした後、滑沢剤等を加えて混和し、圧縮成形する；
（ｂ）有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤等の添加剤を加えて混和して均質としたものを、直接圧縮成形するか、または予め添加剤で製した顆粒に有効成分および滑沢剤等を加えて混和して均質とした後、圧縮成形する；
（ｃ）有効成分に賦形剤、結合剤等の添加剤を加えて混和して均質とし、溶媒で湿潤させた練合物を一定の型に流し込んで成形した後、適切な方法で乾燥する；
が用いられる。フィルムコーティング錠は、通常、素錠に高分子化合物等の適切なコーティング剤で薄く剤皮を施すことにより製造することができる。糖衣錠は、通常、素錠に糖類または糖アルコールを含むコーティング剤で剤皮を施すことにより製造することができる。多層錠は、適切な方法により、組成の異なる粉粒体を層状に積み重ね、圧縮成形することにより製造することができる。有核錠は、内核錠を組成の異なる外層で覆うことにより製造することができる。また、錠剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶錠または徐放錠とすることもできる。口腔内速崩錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、および溶解錠は、添加剤の適切な選択により錠剤に独特の機能を付与したものであり、前記錠剤の製造手法に準じて製造することができる。なお、口腔内速崩錠とは、口腔内で速やかに溶解または崩壊させて服用できる錠剤を；チュアブル錠とは、咀嚼して服用する錠剤を；発泡錠とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する錠剤を；分散錠とは、水に分散して服用する錠剤を；溶解錠とは、水に溶解して服用する錠剤をいう。発泡錠は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。
　（２）カプセル剤
　カプセル剤は、カプセルに充填またはカプセル基剤で被包成形した製剤であり、硬カプセル剤、軟カプセル剤等が含まれる。硬カプセル剤は、有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和して均質としたもの、または適切な方法で粒状もしくは成形物としたものを、カプセルにそのまま、または軽く成形して充填することにより製造することができる。軟カプセル剤は、有効成分に添加剤を加えたものを、グリセリン、Ｄ－ソルビトール等を加えて塑性を増したゼラチン等の適切なカプセル基剤で、一定の形状に被包成形することにより製造することができる。カプセル剤は、公知の適切な手法を用いて腸溶性カプセル剤または徐放性カプセル剤とすることもでき、また、カプセル基剤に着色剤または保存剤等を加えることもできる。
　（３）顆粒剤
　顆粒剤は、粒状に造粒した製剤であり、一般的に顆粒剤と称されるもののほか、発泡性顆粒剤等も含まれる。顆粒剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）、（ｂ）、または（ｃ）の手法：
（ａ）粉末状の有効成分に賦形剤、結合剤、崩壊剤、またはその他の添加剤を加えて混和して均質にした後、適切な方法により粒状とする；
（ｂ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、均質とする；
（ｃ）予め粒状に製した有効成分に賦形剤等の添加剤を加えて混和し、適切な方法により粒状とする；
が用いられる。顆粒剤には、必要に応じて剤皮を施すこともでき、また、公知の適切な手法を用いて腸溶性顆粒剤または徐放性顆粒剤とすることもできる。発泡顆粒剤は、適切な酸性物質、炭酸塩、炭酸水素塩等を添加剤に用いることにより製造することができる。なお、発泡顆粒剤とは、水中で急速に発泡しながら溶解または分散する顆粒剤をいう。顆粒剤は、粒子の大きさを調節することにより、細粒剤とすることもできる。
　（４）散剤
　散剤は、粉末状の製剤であり、通常、有効成分に賦形剤またはその他の添加剤を加えて混和し、均質とすることにより製造することができる。
　（５）経口液剤
　経口液剤は、液状または流動性のある粘稠なゲル状の製剤であり、一般的に経口液剤と称されるもののほか、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、リモナーデ剤等が含まれる。経口液剤は、通常、有効成分に添加剤および精製水を加え、混和して均質に溶解、または乳化もしくは懸濁し、必要に応じて濾過することにより製造することができる。エリキシル剤とは、甘味および芳香のあるエタノールを含む澄明な液状の経口液剤をいい、通常、固形の有効成分またはその浸出液に、エタノール、精製水、着香剤、および白糖、その他の糖類、または甘味剤を加えて溶かし、濾過またはその他の方法によって澄明な液とすることにより製造することができる。懸濁剤とは、有効成分を微細均質に懸濁した経口液剤をいい、通常、固形の有効成分に懸濁化剤またはその他の添加剤と精製水または油を加え、適切な方法で懸濁し、全体を均質とすることにより製造することができる。乳剤とは、有効成分を微細均質に乳化した経口液剤をいい、通常、液状の有効成分に乳化剤と精製水を加え、適切な方法で乳化し、全体を均質とすることにより製造することができる。なお、リモナーデ剤とは、甘味および酸味のある澄明な液状の経口液剤をいう。
　（６）シロップ剤
　シロップ剤は、糖類または甘味剤を含む粘稠性のある液状または固形の製剤であり、シロップ用剤等が含まれる。シロップ剤は、通常、白糖、その他の糖類、もしくは甘味剤の溶液、または単シロップに有効成分を加えて溶解、混和、懸濁、または乳化し、必要に応じて混液を煮沸した後、熱時濾過することにより製造することができる。シロップ用剤とは、水を加えるとシロップ剤となる顆粒状または粉末状の製剤をいい、ドライシロップ剤とも称されることがある。シロップ用剤は、通常、糖類または甘味剤を添加剤として用いて、前記顆粒剤または散剤の製造手法に準じて製造することができる。
　（７）経口ゼリー剤
　経口ゼリー剤は、流動性のない成形したゲル状の製剤であり、通常、有効成分に添加剤および高分子ゲル基剤を加えて混和し、適切な方法でゲル化させ一定の形状に成形することにより製造することができる。
　［注射用製剤］
　（１）注射剤
　注射剤は、皮下、筋肉内、または血管等の体内組織や器官に直接投与する、溶液、懸濁液、もしくは乳濁液、または用時溶解もしくは用時懸濁して用いる固形の無菌製剤であり、一般的に注射剤と称されるもののほか、凍結乾燥注射剤、粉末注射剤、充填済みシリンジ剤、カートリッジ剤、輸液剤、埋め込み注射剤、および持続性注射剤等が含まれる。注射剤を製造する際には、通常、下記の（ａ）または（ｂ）の手法：
（ａ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封し、滅菌する；
（ｂ）有効成分をそのまま、または有効成分に添加剤を加えたものを注射用水、他の水性溶剤、または非水性溶剤等に溶解、懸濁、もしくは乳化して均質としたものを無菌濾過するか、無菌的に調製して均質としたものを注射剤用の容器に充填して密封する；
が用いられる。凍結乾燥注射剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および賦形剤等の添加剤を注射用水に溶解し、無菌濾過し、注射剤用の容器に充填した後に凍結乾燥するか、または専用容器で凍結乾燥した後に直接の容器に充填することにより製造することができる。粉末注射剤は、通常、無菌濾過により処理した後、晶析により得た粉末またはその粉末に滅菌処理した添加剤を加えて注射剤用の容器に充填することにより製造することができる。充填済みシリンジ剤は、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製して注射筒に充填することにより製造することができる。カートリッジ剤とは、薬液が充填されたカートリッジを専用の注射器に入れて用いる注射剤をいい、薬液が充填されたカートリッジは、通常、有効成分をそのまま、または有効成分および添加剤を用いて溶液、懸濁液、または乳濁液を調製してカートリッジに充填することにより製造することができる。輸液剤とは、静脈内に投与される通常１００ｍＬ以上の注射剤をいう。埋め込み注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、皮下、筋肉内等に埋め込み用の器具を用いて、または手術により適用する固形またはゲル状の注射をいう。埋め込み注射剤は、通常、生分解性高分子化合物を用い、ペレット、マイクロスフェア、またはゲル状にすることにより製造することができる。持続性注射剤とは、長期にわたる有効成分の放出を目的として、筋肉内等に適用する注射剤をいい、通常、有効成分を植物油等に溶解もしくは懸濁するか、または生分解性高分子化合物を用いたマイクロスフェアの懸濁液とすることにより製造することができる。
　本開示化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
　本開示化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本開示化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本開示化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
　上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本開示化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
　本開示化合物のがんに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫チェックポイント阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調整薬、およびＥＰ４拮抗剤などが挙げられる。
　アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、ダカルバジン、テモゾロミド、塩酸ニムスチン、ラニムスチン、ベンダムスチン、チオテパ、およびカルボコンなどが挙げられる。
　代謝拮抗剤としては、例えば、メトトレキサート、ペメトレキセド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、ドキシフルリジン、カペシタビン、シタラビン、塩酸ゲムシタビン、フルダラビン、ネララビン、カルモフール、および塩酸プロカルバジンなどが挙げられる。
　抗癌性抗生物質としては、例えば、マイトマイシンＣ、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、エピルビシン、クロモマイシンＡ３、ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、およびテラルビシンなどが挙げられる。
　植物性製剤としては、例えば、塩酸イリノテカン、エトポシド、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンデシン、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、エリブリンメシル酸塩、およびパクリタキセルなどが挙げられる。
　ホルモン剤としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、フルタミド、ビカルタミド、酢酸ゴセレリン、酢酸リュープロレリン、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、メピチオスタン、酢酸メドロキシプロゲステロン、エピチオスタノール、ホスフェストロール、塩酸ファドロゾール水和物、アビラテロン、フルベストラント、およびアミノグルテチミドなどが挙げられる。
　白金化合物としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、およびオキサリプラチンなどが挙げられる。
　免疫チェックポイント阻害剤としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、ＡＧＥＮ－１８８４）、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、ＲＥＧＮ－２８１０、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、ＰＤＲ－００１、ＢＧＢ－Ａ３１７、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、ＢＣＤ－１００、ＩＢＩ－３０８、ＪＳ－００１、ＰＦ－０６８０１５９１、ＴＳＲ－０４２）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＣＡ－１７０、ＬＹ－３３０００５４）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）などが挙げられる。
　トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、トポテカンおよびソブゾキサンなどが挙げられる。
　キナーゼ阻害剤としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害剤であるエルロチニブ、ゲフィチニブ、アファチニブ、ＨＥＲ２阻害剤であるラパチニブ、ＢＣＲ－ＡＢＬ阻害剤であるイマチニブ、ＡＬＫ阻害剤であるクリゾチニブ、マルチキナーゼ阻害剤であるレゴラフェニブ、およびダサチニブなどが挙げられる。
　抗ＣＤ２０抗体としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブチウキセタン、およびオクレリズマブなどが挙げられる。
　抗ＨＥＲ２抗体としては、例えば、トラスツズマブ、トラスツズマブ・エムタンシン、およびペルツズマブなどが挙げられる。
　抗ＥＧＦＲ抗体としては、例えば、セツキシマブおよびパニツムマブなどが挙げられる。
　抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、ベバシズマブなどが挙げられる。
　プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ボルテゾミブなどが挙げられる。
　ＨＤＡＣ阻害剤としては、例えば、ボリノスタットなどが挙げられる。
　免疫調整薬としては、例えば、サリドマイド、レナリドミド、ポマリドミド、ＢＣＧ、およびインターフェロン製剤などが挙げられる。
　ＥＰ４拮抗剤としては、例えば、ＡＮ００２５、Ｅ７０４６、ＩＫ－００７、ＲＭＸ－１００２、ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ、ＡＡＴ－００７、ＣＲ６０８６、ＩＮＶ－１１２０、ＢＹＤ－００１、ＴＴ－０３８、ＤＴ０９５８９５、Ｐ－００１、ＥＲ－８１９７６２、ＭＫ－２８９４、ＭＦ４９８、ｅｖａｔａｎｅｐａｇ、ＣＪ－０４２７９４、ＥＰ４Ａ、ＢＧＣ２０１５３１、ＣＪ－０２３４２３、ＧＷ６２７３６８、ＡＨ２３８４８、ＤＴ－９０８１、またはＷＯ２０１６／１１１３４７、ＷＯ２００１／０６２７０８、ＷＯ２００２／０２０４６２、ＷＯ２００２／０３２９００、ＷＯ２００２／０５００３１、ＷＯ２００２／０５００３２、ＷＯ２００２／０５００３３、ＷＯ２００２／０１６３１１、ＷＯ２００３／０８６３９０、ＷＯ２００３／０８７０６１、ＷＯ２００３／０９９８５７、ＷＯ２００３／０１６２５４、ＷＯ２００５／０２１５０８、ＷＯ２００４／０６７５２４、ＷＯ２００５／０３７８１２、ＷＯ２００５／０６１４７５、ＷＯ２００５／１０５７３２、ＷＯ２００５／１０５７３３、ＷＯ２００６／１２２４０３、ＷＯ２００７／１２１５７８、ＷＯ２００８／０１７１６４、ＷＯ２００８／１０４０５５、ＷＯ２００８／１１６３０４、ＷＯ２００８／１２３２０７、ＷＯ２００７／１４３８２５、ＷＯ２００９／００５０７６、ＷＯ２００９／１３９３７３、ＷＯ２０１０／０１９７９６、ＷＯ２０１０／０３４１１０、ＷＯ２０１２／０３９９７２、ＷＯ２０１２／０４３６３４、ＷＯ２０１２／０７６０６３、ＷＯ２０１２／１０３０７１、ＷＯ２０１３／００４２９０、ＷＯ２０１３／０９６４９６、ＷＯ２０１３／０９６５０１、ＷＯ２０１３／１０１７３３、ＷＯ２０１３／１０１５９８、ＷＯ２０１４／００４２２９、ＷＯ２０１４／００４２３０、ＷＯ２０１４／０８６７３９、ＷＯ２０１４／１２６７４６、ＷＯ２０１４／１８６２１８、ＷＯ２０１４／２０００７５、ＷＯ２０１５／０９４９０２、ＷＯ２０１５／０９４９１２、ＷＯ２０１５／０９１４７５、ＷＯ２０１５／１１３０５７、ＷＯ２０１５／１４７０２０、ＷＯ２０１６／０２１７４２、ＷＯ２０１６／０８８９０３、ＷＯ２０１７／０１４３２３、ＷＯ２０１７／０６６６３３、ＷＯ２０１７／０８５１９８、ＷＯ２０１８／１９５１２３、ＷＯ２０１８／１９５１２３、ＷＯ２０１８／２１０９８７、ＷＯ２０１８／２１０９８８、ＷＯ２０１８／２１０９９２、ＷＯ２０１８／２１０９９４、ＷＯ２０１８／２１０９９５、ＷＯ２０１８／２１６６４０、ＷＯ２０１９／０３８１５６、ＷＯ２０１９／２４５５９０、ＷＯ２０１９／１０１１７１、ＷＯ２０１９／１５２９８２、ＷＯ２０１９／１６６０２２、ＣＮ１０８９２９２８１、ＷＯ２０２０／０１２３０５、ＷＯ２０２０／０１４４６５、ＷＯ２０２０／１５１５６６、ＷＯ２０２０／１６００７５、またはＷＯ２０２０／１６１２７５に記載されている化合物などが挙げられる。
　他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
　また、本開示化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本発明の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
　また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
　本開示は、一態様において、下記の実施態様を提供する。
〔１〕一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、
Ｒ１は、（１）－ＣＯＯＲ１０１、（２）－ＳＯ３Ｈ、（３）－ＳＯ２ＮＨＲ１０２、（４）－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０３、（５）－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１０４、（６）－ＣＯＮＲ１０５Ｒ１０６、（７）テトラゾリル基、または（８）シアノ基を表し、
Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、およびＲ１０６は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、または（５）ジメチルアミノ基を表し、
Ｒ８、Ｒ９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－４アルキル基、または（４）水酸基を表し、Ｒ８、またはＲ９がＣ１－４アルキル基を表すとき、Ｒ８またはＲ９は隣接するベンゼン環のオルト位に結合してＣ３－７炭素環を形成してもよい。
Ｒ２は、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｌ３０１－(３－６員環状基)、（８）－ＮＲ３０１Ｒ３０２、（９）－ＳＲ３０３、（１０）－ＳＯＲ３０４、（１１）－ＳＯ２Ｒ３０５、（１２）水酸基、または（１３）シアノ基を表し、
Ｌ３０１は（１）Ｃ１－４アルキレン基、（２）－ＮＨ－、（３）酸素原子、または（４）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、およびＲ３０５は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ３は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ３中の（２）～（７）は１～９個のＲ３０６で置換されていてもよく、
Ｒ３０６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）－ＣＯＯＲ３０７（６）－ＣＯＮＲ３０８Ｒ３０９、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基、（８）水酸基、（９）－ＮＲ３１０Ｒ３１１、（１０）－ＮＲ３１２ＣＯＯＲ３１３、（１１）－ＳＲ３１４、（１２）－ＳＯＲ３１５、（１３）－ＳＯ２Ｒ３１６、（１４）モルホリン環基、または（１５）オキソ基を表し、
複数のＲ３０６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
同一のＲ３上にある２個のＲ３０６がＣ１－４アルキル基またはＣ１－４アルコキシ基の時、結合する炭素原子と一緒になって３－６員環を形成してもよく、
Ｒ３０７は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、または（３）ベンジル基を表し、
Ｒ３０８、Ｒ３０９、Ｒ３１０、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１４、Ｒ３１５、およびＲ３１６は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３１３は、（１）Ｃ１－４アルキル基、または（２）ベンジル基を表し、
Ｒ４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｏ－(３－６員環状基)、または（８）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
複数のＲ４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ４中の（２）～（８）は１～９個のＲ４０１で置換されていてもよく、
Ｒ４０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、（７）－ＮＲ４０２Ｒ４０３、または（８）－ＣＯＯＲ４０４を表し、
Ｒ４０２、Ｒ４０３、およびＲ４０４は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ４０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｙは、（１）結合手、（２）酸素原子、または（３）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
Ｌは、（１）Ｃ１－８アルキレン基、（２）Ｃ２－８アルケニレン基、または（３）Ｃ２－８アルキニレン基を表し、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の炭素原子（－ＣＨ２－）は、酸素原子（－Ｏ－）または酸化されていてもよい硫黄原子（－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－）で置き換わっていても（または－ＣＨ２－Ｏ－のように付加されていても）よく、
Ｌは１～８個のＲＬで置換されていてもよく、
ＲＬは、（１）ハロゲン原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲＬは、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
２個のＲＬがＣ１－４アルキル基の時、Ｌと一緒になってＣ３－６シクロアルキル環を形成してもよく、
Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基、（２）Ｃ３－１０炭素環、または（３）３－１０員複素環を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、１～５個のＲ５０１で置換されていてもよく、
Ｒ５０１は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２－６アシル基、（８）Ｃ２－６アシルオキシ基、（９）Ｃ１－６アルキルチオ基、（１０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、（１６）５－６員環状基、（１７）－（Ｃ１－４アルキレン）－（５－６員環状基）、（１８）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－（５－６員環状基）、（１９）－（Ｃ２－４アシル基）－（５－６員環状基）、（２０）ハロゲン原子、（２１）水酸基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）－ＮＲ５０２Ｒ５０３、（２５）－ＣＯＮＲ５０４Ｒ５０５、または（２６）－ＳＯ２ＮＲ５０６Ｒ５０７を表し、
Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、およびＲ５０７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
複数のＲ５０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ５０１のうち（１）～（１９）の基は、１～９個のＲ５０８で置換されていてもよく、
Ｒ５０８は、（１）Ｃ１－４アルキル基、（２）Ｃ１－４アルコキシ基、（３）Ｃ２－６アシル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）水酸基、（６）－ＮＲ５０９Ｒ５１０、または（７）ハロゲン原子を表し、
Ｒ５０９およびＲ５１０は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
複数のＲ５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｑは（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表し、
ｒｉｎｇ１は、（１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
または（３）架橋してもよいＣ３－１０シクロアルキル環を表し、
ｒｉｎｇ２およびｒｉｎｇ３中の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
は、単結合または二重結合を表し、
矢印はＣ（＝Ｑ）Ｎとの結合位置を表し、
ｒｉｎｇ２は５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
Ｘは（１）ＣＲ６、（２）ＮＲ７、または（３）Ｎを表し、
Ｒ６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｏ－(３－６員環状基)、または（８）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
Ｒ６中の（２）～（８）は１～９個のＲ６０１で置換されていてもよく、
Ｒ６０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ６０２Ｒ６０３を表し、
Ｒ６０２およびＲ６０３は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ６０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ７は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
Ｒ７は１～９個のＲ７０１で置換されていてもよく、
Ｒ７０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４ハロアルキル基、（４）Ｃ１－４アルコキシ基、（５）Ｃ２－６アシル基、（６）Ｃ３－６シクロアルキル基、（７）水酸基、または（８）－ＮＲ７０２Ｒ７０３を表し、
Ｒ７０２およびＲ７０３は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
複数のＲ７０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
ｒｉｎｇ３は（１）ベンゼン環、または（２）５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
ｒｉｎｇ４は５－６員環を表し、
Ｗは（１）Ｃまたは（２）Ｎを表し、
Ｖは（１）Ｃまたは（２）Ｎを表し、
ｎは１～４の整数を表し、
ｍは０～３の整数を表す。
但し、メチル［３－［（｛１－［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（メチルオキシ）フェニル］アセタート、メチル　［２－フルオロ－５－（｛３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル｝アミノ）フェニル］アセタート、Ｎ－［３－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル］－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチナミド、および［２－フルオロ－５－（｛３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル｝アミノ）フェニル］酢酸を除く。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔２〕ｒｉｎｇ１が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
であり、ｒｉｎｇ２がピロール環、またはピラゾール環である、前記〔１〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔３〕Ｒ５が、（１）Ｃ３－６炭素環、または（２）３－６員複素環を表し、該Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環は、１～５個のＲ５０１で置換されていてもよい、前記〔１〕または〔２〕に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔４〕ｒｉｎｇ１が
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
であり、
Ｘが（１）ＣＲ６を表すとき、Ｒ６がＣ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基である、または、Ｘが（２）ＮＲ７を表すとき、Ｒ７がＣ１－６アルキル基である、前記〔１〕～〔３〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔５〕Ｒ３が、ハロゲン原子、１～９個のＲ３０６で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１～９個のＲ３０６で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または１～９個のＲ３０６で置換されていてもよい３－６員環状基である、前記〔１〕～〔４〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔６〕一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中、全ての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）、
一般式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
（式中、全ての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）、または
一般式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、全ての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）である、前記〔１〕～〔５〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔７〕
（１）［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
（２）［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
（３）｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸、
（４）［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
（５）２－［３－［［５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１－プロパン－２－イルピロール－２－カルボニル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、および
（６）｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸からなる群から選択される前記〔１〕記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔８〕一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中、Ｒ４－１は、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、または（４）Ｃ１－６アルコキシ基を表し、ｒｉｎｇ５は３－６員環を表し、ｎ－１は１～３の整数を表し、ｐは０～２の整数を表し、
その他の全ての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔９〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有し、さらに薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物、
〔９’〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
〔１０〕ＥＰ２受容体拮抗剤である、前記〔９〕または〔９’〕記載の医薬組成物、
〔１１〕ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の治療および／または予防剤である、前記〔９〕、〔９’〕、または〔１０〕記載の医薬組成物、
〔１２〕ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、または、自己免疫疾患である、前記〔１１〕記載の医薬組成物、
〔１３〕ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患ががんであり、がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫である、前記〔１１〕または〔１２〕記載の医薬組成物、
〔１４〕アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫チェックポイント阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調整薬、およびＥＰ４拮抗剤から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与される、前記〔９〕～〔１３〕および〔９’〕のいずれか１項に記載の医薬組成物、
〔１５〕前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは前記〔９〕、〔９’〕、または〔１０〕記載の医薬組成物を、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含む、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療方法、
〔１６〕ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に使用される、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、
〔１７〕ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、前記〔１〕～〔８〕のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
[合成実施例]
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ　Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。
条件；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（粒子径：１．９ｘ１０－６ｍ；カラム長：３０ｘ２．０ｍｍ　Ｉ．Ｄ．）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：３０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（以下、ＴＦＡと略記）；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
　ＨＰＬＣ保持時間は、別途記載がなければ前記ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤに記載の条件での保持時間を示す。
　マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　６０　ＥＸＰを用いた。
　高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記）による分取精製は、下記の条件で行った。
カラム：ＹＭＣ－Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（粒子径：５ｘ１０－６ｍ；カラムサイズ：３０ｍｍｘ７５ｍｍ）；移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）：移動相Ｂ（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）＝９５：５→５：９５。
参考例１：１－ブロモ－２－フルオロ－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）ベンゼン
　２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン（ＣＡＳ番号：４０１６１－５４－４、１１．８ｇ）を硫酸（ＣＡＳ番号：７６６４－９３－９、４０ｍＬ）に溶解した。別の容器に硫酸（１０ｍＬ）を取り、－１５℃に冷却し、撹拌しながら発煙硝酸（ＣＡＳ番号：５２５８３－４２－３、５ｍＬ）をゆっくり滴下した。硫酸、硝酸混合物を、－１５℃で撹拌した２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）ブロモベンゼン溶液にゆっくり滴下し、８０℃で終夜撹拌した。反応液を氷水に滴下して室温で撹拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
参考例２：ｔｅｒｔ－ブチル　２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　亜鉛（ＣＡＳ番号：７４４０－６６－６、１．３６ｇ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦ）（２０ｍＬ）懸濁液にブロモ酢酸ｔｅｒｔ―ブチル（ＣＡＳ番号：５２９２－４３－３、３．３９ｇ）を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液から不溶物を濾別し、ろ液を参考例１で製造した化合物（１．００ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下し、ビス（トリｔｅｒｔ―ブチルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ番号：５３１９９－３３１－８、１７７ｍｇ）を加えて８０℃で２０時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（４３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．８０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例３：ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｒ）－２－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例２で製造した化合物（１．００ｇ）に（Ｒ）－３－ピロリジノール（ＣＡＳ番号：２７９９－２１－５、２７０ｍｇ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
参考例４：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例３で製造した化合物（１．２０ｇ）に１０％塩化水素―メタノール溶液（５ｍＬ）を加え、６０℃で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を次の反応に使用した。
参考例５：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－アセトキシピロリジン－１－イル）－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例４で製造した化合物（２００ｍｇ）にピリジン（ＣＡＳ番号：１１０－８６－１、２．０ｍＬ）及び無水酢酸（ＣＡＳ番号：１０８－２４－７、０．２７ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（６４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例６：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－アセトキシピロリジン－１－イル）－５－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例５で製造した化合物（６０ｍｇ）のメタノール（０．６ｍＬ）溶液に５％パラジウム／炭素（ＣＡＳ番号：７４４０－０５－３、１０ｍｇ）を加え水素で置換し、室温で３時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣は精製せず次の反応に使用した。
参考例７：メチル　２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾアート
　４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：８３１９４－７０－１、２．５ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（以下、ＤＭＦ）（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．８ｇ）及び２－ブロモエチルベンゼン（ＣＡＳ番号：１０３－６３－９、７．７ｇ）を加え８０℃で１５時間撹拌した。さらに２－ブロモエチルベンゼン（１．４ｇ）及び炭酸カリウム（１ｇ）を追加して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより、表題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 2.29, 3.08, 3.88, 4.16, 6.56, 7.11-7.46。
参考例８：２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）安息香酸
　参考例７で合成した化合物（２ｇ）の１－メチルピロリジノン（以下、ＮＭＰと略記）（ＣＡＳ番号：８７２－５０－４、２ｍＬ）溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（４ｍＬ）を加え１２０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチル－ヘキサンで洗浄し、塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、表題化合物（０．８３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例９：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－アセトキシピロリジン－１－イル）－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物（２６６ｍｇ）及び参考例８で製造した化合物（２００ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍＬ）懸濁液にピリジン（７０ｍｇ）及びオキシ塩化リン（ＣＡＳ番号：１００２５－８７－３、１７０ｍｇ）を加え５０℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１７６ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例１：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　参考例９で製造した化合物（８０ｍｇ）の１，２－ジメトキシエタン（２ｍＬ）及びメタノール（２ｍＬ）溶液に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．３２ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。１Ｎ　塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン及びｔｅｒｔ―ブチルメチルエーテルを用いて固体化し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１５（酢酸エチル）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72-1.89, 1.93-2.06, 2.29, 2.92-3.06, 3.09-3.20, 3.40-3.52, 3.71, 4.18, 4.27-4.40, 4.85-5.02, 6.65, 7.09, 7.17-7.34, 9.72, 12.43。
参考例１０：３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸塩化物
　３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸（ＣＡＳ番号：１１６９６５－１６－３、１０ｇ）のジクロロメタン（５０ｍＬ）及びＤＭＦ（０．１７ｍＬ）懸濁液に、氷冷下で塩化オキサリル（ＣＡＳ番号：７９－３７－８、５．４０ｍＬ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣を次反応に用いた。
参考例１１：２－ジアゾ－１－（３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－オン
　参考例１０で製造した化合物のＴＨＦ（３５ｍＬ）及びアセトニトリル（３５ｍＬ）溶液に、氷冷下、２Ｍ　トリメチルシリルジアゾメタンヘキサン溶液（ＣＡＳ番号：１８１０７－１８－１、２５．６ｍＬ）を滴下し室温で２時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（９．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３１（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例１２：メチル　２－（３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１１で製造した化合物（９．５ｇ）のメタノール（５０ｍＬ）及びＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸銀（ＣＡＳ番号：２９６６－５０－９、１．１ｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応溶液にトリフルオロ酢酸銀（０．６５ｇ）を追加し５０℃で３時間撹拌した。さらに反応溶液にトリフルオロ酢酸銀（２．２ｇ）を追加して１６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４６（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例１３：メチル　２－（３－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例５で製造した化合物の代わりに参考例１２で製造した化合物を用いて、参考例６と同様に操作を行うことで表題化合物を得た。
参考例１４：エチル　２－（３－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　メタノールの代わりにエタノールを用いて、参考例１２→参考例６と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.28, 3.52, 4.14, 6.70, 7.22, 7.32。
参考例１５：エチル　２－（５－アミノ－２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１４で製造した化合物（１ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（ＣＡＳ番号：５１６－１２－１、９１０ｍｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例１６：エチル　５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　エチル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート（３７ｇ）及びビシクロ［２．２．２］－２－ヘプテン（以下、ノルボルネンと略記）（ＣＡＳ番号：４９８－６６－８、５０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡと略記）（ＣＡＳ番号：１１６０５７－８１－９、２６５ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（８０ｇ）、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（ＣＡＳ番号：１４６２－３７－９、５７ｇ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ）を加え１００℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加えセライト（商品名）でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）で精製した。得られた残渣をヘプタンに溶解し、メタノールと水１：１の混液で洗浄し、へプタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→６：４）で精製することにより、表題化合物（１１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３４（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１７：エチル　５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　２－ブロモエトキシメチルベンゼンの代わりに（２－ブロモエトキシ）－ｔｅｒｔ―ブチルジメチルシラン（ＣＡＳ番号：８６８６４－６０－０）を用い、参考例１６と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６５（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例１８：エチル　５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例１６で合成した化合物（６ｇ）のトルエン（２２ｍＬ）溶液に（Ｒ）－（－）－２－ブタノール（ＣＡＳ番号：１４８９８－７９－４、１２ｍＬ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＡＳ番号：１５７１４１－２７－０、１２ｍＬ）（以下、ＣＭＢＰ）を加えてマイクロウェーブ装置を用いて１３０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製することにより、表題化合物（４．６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１９：エチル　５－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例１６で製造した化合物の代わりに参考例１７で製造した化合物を用い、（Ｒ）－（－）－２－ブタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、参考例１８と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．８４（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例２０：５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例１８で製造した化合物（３ｇ）のＮＭＰ（８ｍＬ）及びメタノール（２．７ｍＬ）の溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え、８５℃で１時間撹拌した。反応液にメチル　ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（以下、ＭＴＢＥ）を加え氷冷し、１０％のリン酸水溶液でｐＨ５にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することで、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.69-0.80, 1.45-1.55, 1.74-1.92, 1.96-2.08, 2.91-3.11, 3.69-3.78, 4.53-4.59, 5.16-5.92, 5.95-6.02, 7.09-7.15, 7.27-7.40。
参考例２１：メチル　（Ｓ）－２－（３－（５－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例２０で製造した化合物と参考例１３で製造した化合物を用いて参考例９の方法と同様の操作を行うことで、下記物性値を示す表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５９（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４。
参考例２２：メチル　（Ｓ）－２－（３－（１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例２１で製造した化合物（１．３ｇ）のエタノール（８．４ｍＬ）溶液に、２０％水酸化パラジウム／炭素（ＣＡＳ番号：１２１３５－２２－７、６５ｍｇ）を加え水素で置換し、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣は精製せずそのまま次反応に用いた。
参考例２２－１：メチル　２－（３－（１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　（Ｒ）－（－）－２－ブタノールの代わりに対応するアルコール化合物を用いて、参考例１８→参考例２０→参考例２１→参考例２２と同様に操作を行うことにより表題化合物を得た。
参考例２３：メチル　２－（３－（１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－（（２－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例２２－１で製造した化合物（１３９ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液に２－フルオロ－４－ヒドロキシピリジン（ＣＡＳ番号：２２２８２－６９－５、７４ｍｇ）及びＣＭＢＰ（０．１５ｍＬ）を加え、９０℃で２．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、精製せず次反応に用いた。
実施例２：［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　参考例２３で製造した化合物（１７０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を２Ｎ　塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（９９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.73-1.86, 1.90-2.05, 3.13-3.21, 3.73, 4.39, 4.74-5.51, 6.03-6.09, 6.81-6.85, 6.96, 7.35-7.41, 7.70, 8.06, 9.48, 12.03-12.96。
実施例３－１～２７
　２－フルオロ－４－ヒドロキシピリジンの代わりに対応するアルコール、および参考例２２－１で製造した化合物または参考例２２－１で製造した化合物の代わりに参考例２２で製造した化合物を用いて、参考例２３→実施例２と同様に操作を行うことにより表題化合物を得た。
実施例３－１：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，３，５，６－テトラフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５６１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.60- .82, 1.42-1.60, 1.72-1.81, 1.95-2.10, 3.71-3.81, 4.40-4.66, 4.67-5.48, 5.97-6.18, 6.75-6.93, 7.31-7.49, 7.56-7.89, 9.50, 12.11-12.89。
実施例３－２：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（ペンタフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.70, 1.48, 1.73- .79, 1.93-2.05, 3.11-3.21, 3.65-3.80, 4.38-4.50, 4.57-5.28, 6.08, 6.83, 7.32-7.40, 7.70, 9.49, 11.95-12.89。
実施例３－３：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－３－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.72, 1.50, 1.73-1.88, 1.90-2.04, 3.20, 3.73, 4.38, 4.70-5.20, 6.12, 6.83, 7.36-7.45, 7.64-7.73, 7.99, 9.45-9.56。
実施例３－４：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（６－フルオロ－３－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.75-1.86, 1.94-2.05, 3.15, 3.73, 4.33, 4.68-5.20, 6.07, 6.83, 7.14, 7.36-7.42, 7.61-7.73, 7.94, 9.43-9.54。
実施例３－５：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（１Ｈ－ピラゾール－４－イルオキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.80, 1.58, 1.81-2.09, 3.10-3.20, 3.76, 4.13-4.19, 4.41-5.53, 6.04, 6.67, 7.16, 7.30, 7.59, 8.01, 8.31。
実施例３－６：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１，３，５－トリメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.81, 1.57, 1.79-1.98, 2.12, 2.18, 3.07-3.14, 3.67, 3.75, 4.03-4.09, 4.41-5.53, 6.02-6.08, 6.67, 7.15, 7.59, 8.01, 8.31。
実施例３－７：［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（６－シアノ－３－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.71-1.84, 1.91-2.05, 3.20, 3.73, 4.45, 5.18, 6.08, 6.83, 7.36-7.43, 7.65-7.73, 8.03, 8.48, 9.43-9.57。
実施例３－８：［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（２－シアノ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.72, 1.49, 1.73-1.88, 1.93-2.04, 3.14-3.22, 3.74, 4.44, 4.61-5.12, 6.08, 6.84, 7.34-7.42, 7.70, 7.78, 8.55, 9.50。
実施例３－９：［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（２－シアノ－３－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.50, 1.75-1.86, 1.91-2.04, 3.22, 3.73, 4.49, 4.74-5.16, 6.13, 6.84, 7.33-7.46, 7.67-7.77, 7.89, 8.33, 9.51。
実施例３－１０：［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（５－シアノ－３－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.72, 1.50, 1.75-1.85, 1.92-2.04, 3.18, 3.74, 4.41, 4.74-5.09, 6.09, 6.84, 7.36-7.43, 7.70, 8.06, 8.62, 9.49。
実施例３－１１：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（４－クロロ－６－フルオロ－３－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.50, 1.73-1.91, 1.92-2.06, 3.18-3.22, 3.72-3.75, 4.41-4.50, 4.72-5.38, 6.06-6.13, 6.83, 7.34-7.41, 7.53, 7.70, 8.16, 9.51, 12.21-12.77。
実施例３－１２：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（３－クロロ－２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.50, 1.74-1.87, 1.90-2.04, 3.21-3.26, 3.73, 4.48-4.56, 4.61-5.36, 6.05-6.15, 6.83, 7.33, 7.37-7.43, 7.70, 8.12, 9.51, 12.29-12.71。
実施例３－１３：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.70, 1.37, 1.47, 1.71-1.87, 1.89-2.02, 3.03-3.09, 3.70-3.77, 4.07-4.13, 4.31-4.39, 4.48-5.24, 6.00-6.08, 6.83, 7.19, 7.34-7.43, 7.56, 7.70, 9.48, 12.18-12.75。
実施例３－１４：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.81, 1.57, 1.70-2.07, 3.04, 3.75, 3.84-3.92, 4.41-5.53, 6.00, 6.66, 7.14, 7.59, 8.00, 8.30。
実施例３－１５：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.50, 1.73-1.87, 1.91-2.05, 3.18, 3.73, 4.33, 4.54-5.29, 6.11, 6.83, 6.97, 7.23, 7.30-7.34, 7.38, 7.40, 7.43, 7.70, 9.50。
実施例３－１６：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（３－クロロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.73-1.88, 1.91-2.07, 3.13, 3.73, 4.28, 4.56-5.32, 6.06, 6.83, 6.95, 7.01, 7.06, 7.32, 7.37-7.41, 7.70, 9.49。
実施例３－１７：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（４－クロロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.71-1.87, 1.89-2.04, 3.13, 3.73, 4.24, 4.65-5.30, 6.05, 6.83, 7.00, 7.34, 7.37-7.41, 7.67-7.72, 9.45。
実施例３－１８：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.63-0.76, 1.42-1.52, 1.71-1.85, 1.92-2.01, 3.15, 3.73, 4.30, 4.78-5.12, 6.07, 6.83, 7.03, 7.23-7.31, 7.36-7.42, 7.70, 9.49。
実施例３－１９：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.72-1.90, 1.94-2.08, 3.14, 3.73, 4.13-4.36, 4.60-5.09, 6.06, 6.83, 6.92-7.03, 7.30, 7.36-7.42, 7.70, 9.49。
実施例３－２０：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.84, 1.60, 1.84-1.95, 1.99-2.10, 3.26, 3.75, 4.34, 4.86-5.29, 6.04, 6.68, 6.86-6.90, 6.93, 7.16, 7.60, 8.01, 8.26, 8.34。
実施例３－２１：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－メトキシ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.44-1.55, 1.71-1.87, 1.89-2.07, 3.14, 3.73, 3.84, 4.32, 4.94-5.28, 6.05, 6.41, 6.63, 6.82, 7.34-7.43, 7.70, 7.98, 9.47-9.51。
実施例３－２２：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.73-1.85, 1.87-2.05, 3.19, 3.73, 4.38, 4.73-5.02, 6.11, 6.83, 7.10, 7.15, 7.36-7.42, 7.70, 9.50。
実施例３－２３：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（３－クロロ－５－シアノフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.70-1.89, 1.90-2.05, 3.15, 3.73, 4.36, 4.72-5.11, 6.08, 6.84, 7.36-7.41, 7.47, 7.52-7.55, 7.61, 7.70, 9.49。
実施例３－２４：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.74-1.83, 1.90-2.02, 3.14-3.19, 3.71-3.75, 4.41-4.49, 4.59-5.44, 6.05-6.13, 6.80-6.85, 6.92, 7.18, 7.36-7.42, 7.70, 9.48, 12.08-13.22。
実施例３－２５：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－メトキシ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.48, 1.74-1.85, 1.92-2.02, 3.13, 3.73, 3.83, 4.31-4.39, 4.66-5.26, 6.02-6.08, 6.44, 6.75-6.78, 6.81-6.84, 7.35-7.41, 7.70, 9.49, 12.09-12.92。
実施例３－２６：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.48, 1.74-1.88, 1.88-2.06, 3.15, 3.73, 4.35, 4.80-5.52, 6.05-6.11, 6.83, 7.35-7.42, 7.51-7.62, 7.70, 9.50。
実施例３－２７：［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（４－クロロ－２－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.67-0.74, 1.42-1.55, 1.72-1.86, 1.87-2.06, 3.11-3.17, 3.73, 4.54, 4.61-5.32, 6.03, 6.82, 6.98, 7.13, 7.36-7.42, 7.70, 8.18, 9.49。
実施例４：｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　参考例２１で製造した化合物（３０ｍｇ）のＴＨＦ（０．１５ｍＬ）及びメタノール（０．１５ｍＬ）溶液に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．８７ｍＬ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を２Ｎ　塩酸で中和し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.78, 1.54, 1.77-1.95, 1.95-2.09, 2.95-3.09, 3.71-3.77, 4.57, 4.80-5.14, 5.99, 6.65, 7.12-7.16, 7.35, 7.58, 8.00, 8.25-8.32。
参考例２４：エチル　５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　エチル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：２１９９－４３－１、２．５０ｇ）、ＤＭＡ（３ｍＬ）溶液に、ノルボルネン（３．４０ｇ）、炭酸水素カリウム（ＣＡＳ番号：２９８－１４－６、５．４０ｇ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：１４５９２－５６－４、２３０ｍｇ）を加え、超音波により脱気した。反応混合液に１－ブロモ－３－フェニルプロパン（ＣＡＳ番号：６３７－５９－２、７．２０ｇ）を加え、９０℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）によって精製することにより、表題化合物（３．８２ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２５：エチル　１－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例２４で合成した化合物（０．２７ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に２－ブタノール（０．７８ｇ）及びＣＭＢＰ（０．７６ｇ）を加え、マイクロウェーブ装置を用いて１３０℃で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１）によって精製することにより、表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２６：１－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例２５で合成した化合物（０．２４ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥと略記）（ＣＡＳ番号：１１０－７１－４、２ｍＬ）溶液にメタノール（２ｍＬ）及び５０％水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え９０℃で２２時間撹拌した。反応液を放冷後１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）によって精製することにより、表題化合物（０．１８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２６－１～２
　２－ブタノールの代わりに対応するアルコール体を用いて、参考例２５→参考例２６と同様の反応を行うことにより表題化合物を得た。
参考例２６－１：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２６－２：５－（３－フェニルプロピル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５－１～９
　２－ブタノールの代わりに対応するアルコールを用い、参考例２５→参考例２６→参考例９→実施例４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
実施例５－１：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.76, 1.52, 1.75-1.87, 1.95-2.05, 2.67-2.77, 3.75, 4.66-5.11, 5.99, 6.67, 7.13, 7.19-7.23, 7.28-7.33, 7.58, 8.00, 8.26-8.28。
実施例５－２：［３－（｛［１－ｓｅｃ－ブチル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.65, 1.37-1.47, 1.65-1.76, 1.85-1.96, 2.62-2.72, 3.72, 4.28-5.28, 5.96, 6.82, 7.18-7.22, 7.22-7.26, 7.28-7.33, 7.37, 7.40, 7.69, 9.43, 11.93-13.05。
実施例５－３：［３－（｛［１－（３－ペンタニル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.67, 1.56-2.33, 2.59-2.75, 3.72, 5.08-5.45, 5.81-6.10, 6.79-6.91, 7.17-7.22, 7.22-7.26, 7.28-7.33, 7.35-7.41, 7.69, 9.40, 11.93-12.84。
実施例５－４：｛３－［（｛１－［（２Ｒ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.77, 1.47-1.55, 1.75-1.87, 1.91-2.04, 2.65-2.78, 3.75, 4.60-5.15, 5.96-6.01, 6.65-6.69, 7.11-7.16, 7.19-7.24, 7.28-7.33, 7.55-7.62, 7.99-8.03, 8.25-8.31。
実施例５－５：［３－（｛［１－（４－メトキシ－２－ブタニル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.40-1.53, 1.81-1.97, 2.61-2.67, 2.67-2.73, 3.08-3.11, 3.37-3.38, 3.71-3.74, 4.27-4.59, 5.92-6.01, 6.82-6.88, 7.18-7.22, 7.24, 7.29-7.33, 7.36-7.41, 7.68-7.71, 9.43, 12.24-12.66。
実施例５－６：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ペンタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.78, 0.92-1.00, 1.06-1.20, 1.38-1,42, 1.62-1.73, 1.88-1.96, 2.61-2.74, 3.72, 5.06-5.47, 5.95, 6.81, 7.20, 7.24, 7.29-7.33, 7.36-7.41, 7.69, 9.37-9.47。
実施例５－７：｛３－［（｛１－［（１Ｓ）－１－シクロプロピルエチル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.03-0.12, 0.15-0.23, 0.27-0.34, 0.49-0.57, 1.42-1.51, 1.88-1.94, 2.67-2.73, 3.72, 4.02-4.72, 5.96, 6.82, 7.20, 7.22-7.26, 7.28-7.33, 7.35-7.42, 7.69, 9.44。
実施例５－８：｛３－［（｛１－［（１Ｓ）－１－シクロブチルエチル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.16-2.00, 2.63-2.76, 3.74, 3.94-4.21, 5.87-6.00, 6.74-6.83, 7.21, 7.26, 7.30-7.34, 7.37-7.44, 7.67-7.73, 9.30-9.50, 12.29-12.78。
実施例５－９：［３－（｛［１－（１－メトキシ－２－プロパニル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例２７：２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロ安息香酸
　２，３－ジクロロ－４－フルオロ安息香酸（ＣＡＳ番号：１５４２５７－７６－８、２０ｇ）の硫酸（８０ｍＬ）溶液に、別容器にて調整した硫酸（２０ｍＬ）と発煙硝酸（１０ｍＬ）の混合物を－１５℃で滴下し、２時間撹拌した。反応液を氷水に注いだ後室温で撹拌し、析出した沈殿をろ取した。得られた析出物を酢酸エチルに溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することで表題化合物（２１ｇ）を得た。
参考例２８：メチル　２－（２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロフェニル）アセタート
　３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて参考例１０→参考例１１→参考例１２と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
参考例２９：メチル　２－（５－アミノ－２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）アセタート
　参考例２８で製造した化合物（５０ｇ）の酢酸（１６０ｍＬ）及び水（１６ｍＬ）溶液に、５０℃に加熱して鉄（ＣＡＳ番号：７４３９－８９－６、２３．８ｇ）を加え３時間撹拌した。酢酸エチルで希釈しセライト（商品名）ろ過により不要物を除去し、ろ液を飽和炭酸水素及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１１．７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３０　（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例３０：メチル　２－（５－アミノ－２，３，４－トリクロロフェニル）アセタート
　２，３－ジクロロ－４－フルオロ安息香酸の代わりに２，３，４－トリクロロ安息香酸（ＣＡＳ番号：５０－７５－９）を用いて参考例２７→参考例１０→参考例１１→参考例１２→参考例２９と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例３１：メチル　２－（５－アミノ－３－ブロモ－２－クロロフェニル）アセタート
　２，３－ジクロロ－４－フルオロ安息香酸の代わりに３－ブロモ－２－クロロ安息香酸（ＣＡＳ番号：５６９６１－２７－４）を用いて参考例２７→参考例１０→参考例１１→参考例１２→参考例２９と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１２（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
参考例３２：メチル　２－（５－アミノ－２－ブロモ－３－クロロフェニル）アセタート
　３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに２－ブロモ－３－クロロ－５－ニトロ安息香酸（ＣＡＳ番号：１４９９５５３－６６－０）を用いて参考例１０→参考例１１→参考例１２→参考例２９と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１０（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
参考例３３：メチル　２－（５－アミノ－３－ブロモ－４－クロロフェニル）アセタート
　３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－ブロモ－４－クロロ－５―ニトロ安息香酸（ＣＡＳ番号：１５２３０６５－０７－７）を用いて参考例１０→参考例１１→参考例１２→参考例２９と同様に操作を行うことで、以下の物性値を有する化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.93, 6.64, 4.20, 3.70, 3.48。
参考例３４：メチル　２－（３－アミノ－５－ブロモフェニル）アセタート
　３－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）安息香酸の代わりに３－ブロモ－５―ニトロ安息香酸（ＣＡＳ番号：６３０７－８３－１）を用いて参考例１０→参考例１１→参考例１２→参考例２９と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７５。
参考例３５：メチル　２－（２－フルオロ－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　　参考例２で製造した化合物（２０ｍｇ）に１０％　塩化水素　メタノール溶液（ＣＡＳ番号：７６４７－０１－０、１ｍＬ）を加え６０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（１７ｍｇ）を得た
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.99, 7.55, 3.80, 3.76。
参考例３６：メチル　２－（２－（メチルチオ）－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例３５で製造した化合物（３．０ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、メタンチオールナトリウム（ＣＡＳ番号：５１８８－０７－８、０．８２ｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を冷水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２．０ｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.85, 7.52, 3.82, 3.74, 2.60。
参考例３７：メチル　２－（５－アミノ－２－（メチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例３６で製造した化合物（１．０ｇ）の水（２ｍＬ）及びエタノール（１０ｍＬ）溶液に、鉄粉（０．９ｇ）及び塩化アンモニウム（０．８６ｇ）を加え、１００℃で１２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残渣をｎ－ペンタンで洗浄することにより、表題化合物（０．８ｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.36, 6.76, 5.74, 3.85, 3.75, 3.08。
参考例３８：エチル　２－（２－エトキシ－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例３５で製造した化合物（１００ｍｇ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に６０％水素化ナトリウム（ＣＡＳ番号：７６４６－６９－７、１４１ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を１Ｎ　塩酸で中和後、酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１１４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９。
参考例３９：エチル　２－（５－アミノ－２－エトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例３８で製造した化合物（１１４ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に亜鉛（１１６ｍｇ）を加え１０分還流した。反応液に１Ｎ　塩酸（０．３５ｍＬ）を加え３０分還流した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０１。
参考例４０：２－（２－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸
　参考例３５で製造した化合物（２００ｍｇ）の２－メトキシエタノール（ＣＡＳ番号：１０９－８６－４、５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（ＣＡＳ番号：５３４－１７－８、６９６ｍｇ）を加え８０℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄した。水層を塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をｎ－へプタンで洗浄することにより、表題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.93, 7.28, 4.28, 3.78, 3.42。
参考例４１：メチル　２－（２－（２－メトキシエトキシ）－５－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例４０で製造した化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１２８ｍｇ）及びヨウ化メチル（ＣＡＳ番号：７４－８８－４、０．０６ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に用いた。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.92, 7.26, 4.27, 3.77-3.72, 3.43。
参考例４２：メチル　２－（５－アミノ－２－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例５で製造した化合物の代わりに参考例４１で製造した化合物を用い、参考例６と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 6.94, 6.63, 4.06, 3.69-3.67, 3.60, 3.42。
参考例４３：エチル　２－（５－アミノ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　Ｎ－ヨードスクシンイミドの代わりにＮ－クロロスクシンイミドを用いて、参考例１５と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例４４：メチル　２－（５－アミノ－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例３８で製造した化合物の代わりに参考例３５で製造した化合物を用い、参考例３９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５。
参考例４５：メチル　（Ｒ）－２－（５－アミノ－２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　（Ｒ）－３－ピロリジノールの代わりに（Ｒ）－３－フルオロピロリジン（ＣＡＳ番号：６７９４３１－５１－７）を用い、参考例３→参考例４→参考例６と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.23, 6.65, 5.35-5.12, 4.00, 3.69, 3.64, 3.35-3.07, 2.96-2.82, 2.30-2.06。
参考例４６：メチル　２－（５－アミノ－２－モルホリノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　（Ｒ）－３－ピロリジノールの代わりにモルホリン（ＣＡＳ番号：１１０－９１－８）を用い、参考例３→参考例４→参考例６と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
参考例４７：メチル　（Ｓ）－２－（２－（３－アセトキシピロリジン－１－イル）－５－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　（Ｒ）－３－ピロリジノールの代わりに（Ｓ）－３－ピロリジノール（ＣＡＳ番号：１００３４３－３９－８）を用い、参考例３→参考例４→参考例５→参考例６と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
参考例４８：メチル　（Ｒ）－２－（５－アミノ－２－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　（Ｒ）－３－ピロリジノールの代わりにベンジル　Ｎ［（３Ｒ）－ピロリジン―３－イル］カルバマート（ＣＡＳ番号：８７９２７５－７７－１）を用い、参考例３→参考例４→参考例２９と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例４９：メチル　１－（４－アミノ－２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシラート
　（Ｒ）－３－ピロリジノールの代わりにピロリジン―３－カルボン酸メチル（ＣＡＳ番号：９８５４８－９０－４）を用い、参考例３→参考例６と同様に操作を行うことで、表題化合物を得た。
参考例５０：エチル　２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　エチル－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：１８０３５９２－７３－５、１００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に１－ブロモ－３－フェニルプロパン（１３１ｍｇ）及び炭酸セシウムを加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４。
参考例５１：２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例５０で製造した化合物（９０ｍｇ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びメタノール（０．５ｍＬ）溶液に１０Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．０８ｍＬ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を２Ｎ　塩酸で酸性にし、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２。
実施例６－１～４
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例５１で製造した化合物を用い、および参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例９→実施例４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
実施例６－１：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６－２：［４－クロロ－３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.28, 1.97, 2.62, 3.44-3.51, 3.60, 3.96, 6.58, 6.72, 7.08, 7.18-7.27, 7.27-7.35, 7.43, 7.66, 8.92, 12.36。
実施例６－３：２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６－４：２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26, 1.51, 1.92-2.02, 2.62, 3.32-3.52, 3.95, 6.53, 6.70, 7.19-7.26, 7.28-7.34, 7.41, 7.51, 7.71, 9.04, 12.52。
参考例５２：１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　１－ブロモ－３－フェニルプロパンの代わりに２－ブロモエトキシメチルベンゼンを用い、参考例５０→参考例５１と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５。
参考例５３：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－アセトキシピロリジン－１－イル）－５－（１－（２－（ベンジルオキシ）エチル）－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例５２で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９。
実施例７：｛５－［（｛１－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例２１で製造した化合物の代わりに参考例５３で製造した化合物を用い、実施例４と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例５４：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－アセトキシピロリジン－１－イル）－５－（１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例５で製造した化合物の代わりに参考例５３で製造した化合物を用い、参考例６と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５。
実施例８－１～５
　２－フルオロ－４－ヒドロキシピリジンの代わりに対応するアルコールを用い、参考例２２－１で製造した化合物の代わりに参考例５４で製造した化合物を用いて、参考例２３→実施例２と同様に操作を行うことにより表題化合物を得た。
実施例８－１：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－（｛［２－イソプロピル－１－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.33, 1.75-1.85, 1.94-2.09, 2.87-2.99, 3.08-3.17, 3.44-3.59, 3.70, 4.17-4.24, 4.31-4.38, 6.54, 6.76, 6.88-7.01, 7.07-7.12, 7.23, 7.29, 8.94。
実施例８－２：｛５－［（｛１－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30, 1.75-1.90, 1.95-2.09, 2.96, 3.07-3.18, 3.43-3.55, 3.70, 4.22-4.32, 4.32-4.39, 6.54, 6.75, 7.01, 7.08-7.13, 7.13-7.21, 7.23, 7.29, 8.95。
実施例８－３：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロフェノキシ）エチル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.32, 1.76-1.85, 1.96-2.07, 2.96, 3.13, 3.20-3.49, 3.53-3.63, 3.70, 4.26-4.32, 4.32-4.36, 4.36-4.42, 6.53, 6.80, 6.93-7.02, 7.07-7.12, 7.13, 7.22, 7.30, 7.39-7.45, 8.95。
実施例８－４：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.31, 1.81, 1.96-2.08, 2.96, 3.09-3.18, 3.24-3.65, 3.70, 4.30-4.45, 6.53, 6.74-6.80, 7.03-7.14, 7.22, 8.95。
実施例８－５：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－［（｛２－イソプロピル－１－［２－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－５－イルオキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.33, 1.81, 1.98-2.05, 2.90-2.98, 3.06-3.19, 3.42-3.61, 3.70, 4.34, 4.36-4.47, 4.52-4.62, 6.38, 6.50, 6.52-6.59, 6.76, 7.11, 7.22, 8.05, 8.84-8.92, 8.95。
参考例５５－１～２
　１－ブロモ－３－フェニルプロパンの代わりに対応するハライドを用い、参考例５０→参考例５１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
参考例５５－１：２－イソプロピル－１－フェネチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８。
参考例５５－２：２－イソプロピル－１－（３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７７。
参考例５６：メチル　３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパノアート
　３－（６－メトキシ－３－ピリジニル）プロパン酸（ＣＡＳ番号：１１０７６０９－３６－８、２００ｍｇ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に硫酸（０．１ｍＬ）を加え、８０℃で１７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５３。
参考例５７：３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロパン－１－オール
　参考例５６で製造した化合物（２００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）及びメタノール（０．１ｍＬ）溶液に水素化ほう素リチウム（ＣＡＳ番号：１６９４９－１５－８、４０ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液に水素化ほう素リチウム（４０ｍｇ）を追加し、室温で５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．３７。
参考例５８：エチル　２－イソプロピル－１－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　参考例５７で製造した化合物（１５５ｍｇ）のトルエン（２ｍＬ）溶液にエチル－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（１４６ｍｇ）及びＣＭＢＰ（２６０ｍｇ）を加え、マイクロウェーブ反応装置を用い、１５０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）によって精製することにより、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６。
参考例５９：２－イソプロピル－１－（３－（６－メトキシピリジン－３－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例５０で製造した化合物の代わりに参考例５８で製造した化合物を用いて、参考例５１と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７３。
参考例６０：２－イソプロピル－１－（３－（２－メトキシピリジン－４－イル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　３－（６－メトキシ－３－ピリジニル）プロパン酸の代わりに３－（２－メトキシ－４－ピリジニル）プロパン酸（ＣＡＳ番号：１０２３３６－０７－２）を用いて、参考例５６→参考例５７→参考例５８→参考例５１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を示す表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６９。
実施例９－１～４
　参考例６で製造した化合物の代わりに２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）酢酸メチルを用い、参考例８で製造した化合物の代わりに対応するカルボン酸を用いて、参考例９→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例９－１：［４－クロロ－３－（｛［２－イソプロピル－１－（２－フェニルエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４２５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27, 2.94-3.02, 3.43-3.51, 3.60, 4.13-4.21, 6.56, 6.69, 7.08, 7.17-7.26, 7.26-7.35, 7.44, 7.67, 8.91, 12.38。
実施例９－２：｛４－クロロ－３－［（｛２－イソプロピル－１－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.31, 1.89, 2.39-2.45, 3.41-3.52, 3.60, 3.77, 3.95, 6.58, 6.68-6.72, 7.06-7.11, 7.23-7.29, 7.44, 7.50, 7.66, 8.92。
実施例９－３：｛４－クロロ－３－［（｛２－イソプロピル－１－［３－（６－メトキシ－３－ピリジニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30, 1.90-1.98, 2.52-2.61, 3.41-3.57, 3.60, 3.82, 3.95, 6.58, 6.72, 6.77, 7.08, 7.43, 7.59, 7.66, 8.02, 8.93。
実施例９－４：｛４－クロロ－３－［（｛２－イソプロピル－１－［３－（２－メトキシ－４－ピリジニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.38, 2.08, 2.61, 3.51-3.66, 3.90-3.97, 6.37, 6.48, 6.57, 6.71, 6.91, 7.28, 8.06, 8.09, 8.39。
参考例６１：３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロパン－１－オール
　３－（６－メトキシ－３－ピリジニル）プロパン酸の代わりに２，４－ジフルオロフェニルプロパン酸（ＣＡＳ番号：１３４６７２－７０－１）を用い、参考例５６→参考例５７と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.81-1.90, 2.69, 3.69, 6.85-6.93, 6.97-7.10。
参考例６２：１－（３－ブロモプロピル）－２，４－ジフルオロベンゼン
　参考例６１で製造した化合物（１．２６ｇ）のジクロロメタン（３５ｍＬ）溶液に、氷冷下トリフェニルホスフィン（ＣＡＳ番号：６０３－３５－０、２．１１ｇ）及びＮ－ブロモスクシンイミド（ＣＡＳ番号：１２８－０８－５、１．４３ｇ）を加え０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することで、表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 2.11-2.20, 2.78, 3.39, 6.74-6.85, 7.13-7.22。
実施例１０－１～５
　１－ブロモ－３－フェニルプロパンの代わりに対応するハライドを用い、２－ブタノールの代わりに対応するアルコール体を用いて、参考例２４→参考例２５→参考例２６→参考例２１→実施例２と同様の操作をすることで、表題化合物を得た。
実施例１０－１：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－シクロプロピルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.01-0.07, 0.41-0.47, 0.68-0.77, 0.81, 1.21-1.29, 1.29-1.40, 1.57, 1.68-1.96, 2.06-2.39, 2.61-2.74, 3.75, 4.41-5.53, 5.98, 6.67, 7.13, 7.58, 8.01, 8.31。
実施例１０－２：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（２－フリル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.79, 1.26, 1.38-1.77, 1.97-2.07, 2.68-2.78, 3.76, 4.41-5.53, 5.99, 6.04, 6.30, 6.67, 7.14, 7.31-7.33, 7.59, 8.01, 8.31。
実施例１０－３：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（４－フェニルブチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.66, 1.44, 1.59-1.71, 1.69-1.99, 2.61-2.68, 3.72, 4.32-5.28, 5.86-5.93, 6.78-6.82, 7.13-7.23, 7.26-7.31, 7.34-7.41, 7.69, 9.41, 12.15-12.71。
実施例１０－４：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（５－フェニルペンチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.68, 1.39-1.50, 1.63, 1.75-1.83, 1.95- 2.01, 2.56-2.66, 3.70-3.75, 4.22-5.38, 5.91, 6.81, 7.14-7.23, 7.25-7.30, 7.37, 7.40, 7.70, 9.41, 12.08-12.94。
実施例１０－５：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（２，４－ジフルオロフェニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（テトラヒドロ－２－フラニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　実施例１０－２で合成した化合物（１２ｍｇ）のエタノール（３ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／炭素（６０ｍｇ）を加え、水素で置換し、室温で４時間撹拌した。反応液をろ過し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物（２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例６３：２－イソプロピル－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　１－ブロモ－３－フェニルプロパンの代わりに２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（ＣＡＳ番号５９１４６－５６－４）を用い、参考例５０→参考例５１と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８７。
参考例６４：メチル　２－（４－クロロ－３－（２－イソプロピル－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）フェニルアセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに、２－（３－アミノ－４－クロロフェニル）酢酸メチルを用い、参考例８で製造した化合物の代わりに参考例６３で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７。
参考例６５：メチル　２－（４－クロロ－３－（１－（２－ヒドロキシエチル）－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）フェニルアセタート
　参考例６４で製造した化合物（２４９ｍｇ）の１，４－ジオキサン（４ｍＬ）溶液に５Ｎ　塩酸（１ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９２。
実施例１２－１～４
　参考例２２－１で製造した化合物の代わりに参考例６５で製造した化合物を用い、２－フルオロ－４－ヒドロキシピリジンの代わりに対応するアルコールを用いて、参考例２３→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例１２－１：［４－クロロ－３－（｛［２－イソプロピル－１－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36, 3.54-3.65, 4.16-4.26, 4.32-4.41, 6.60, 6.80, 6.89-7.01, 7.08, 7.29, 7.43, 7.65, 8.95。
実施例１２－２：｛４－クロロ－３－［（｛１－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２－３：｛４－クロロ－３－［（｛１－［２－（２－クロロフェノキシ）エチル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.34, 3.57-3.66, 4.25-4.35, 4.37-4.45, 6.59, 6.85, 6.98, 7.09, 7.14, 7.27-7.33, 7.43, 7.65, 8.95, 12.40。
実施例１２－４：｛４－クロロ－３－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.34, 3.55-3.66, 4.30-4.40, 4.40-4.45, 6.60, 6.82, 7.02-7.15, 7.44, 7.65, 8.96, 12.39。
参考例６６：メチル　２－（２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－（３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）フェニル）アセタート
　参考例２９で製造した化合物（２００ｍｇ）及び３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＣＡＳ番号：８７０７０４－２８－２、１３４ｍｇ）のアセトニトリル（３ｍＬ）及びピリジン（０．０７７ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（０．０８ｍＬ）を加え５０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよびメタノールで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（２００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５。
参考例６７：メチル　２－（２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－（３－イソプロピル－１－（メチルスルホニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）フェニル）アセタート
　参考例６６で製造した化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）懸濁液に塩化メタンスルホニル（ＣＡＳ番号：１２４－６３－０、３５ｍｇ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応液にトリエチルアミン（０．０４ｍＬ）及び塩化メタンスルホニル（３５ｍｇ）を追加し５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９。
実施例１３－１～５
　参考例６７で製造した化合物（３０ｍｇ）及び対応するアルコール化合物（１．２当量）をアセトニトリル（０．５ｍL）に懸濁し、炭酸セシウム（１．２当量）を加えて９０℃で２４時間撹拌した。反応液を濃縮し、１，２－ジメトキシエタン（０．２ｍＬ）及びメタノール（０．２ｍＬ）に懸濁し、５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液を５Ｎ　塩酸で中和し、分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物を得た。
実施例１３－１：［２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－（｛［５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３－２：［２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－（｛［５－イソプロピル－１－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.37, 3.51-3.63, 3.81, 4.34, 4.57, 6.89, 6.94, 7.28, 7.64, 8.04, 9.90, 12.64。
実施例１３－３：｛２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－［（｛１－［２－（３－フルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36, 3.56, 3.81, 4.37, 4.57, 6.71-6.81, 7.31, 7.63, 8.05, 9.91。
実施例１３－４：｛２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－［（｛１－［２－（４－フルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３－５：｛２，３－ジクロロ－５－［（｛１－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－４－フルオロフェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.28-1.35, 3.48-3.54, 3.67-3.74, 4.37-4.44, 4.53-4.59, 6.94-7.05, 7.15-7.29, 7.58, 8.02, 9.88。
実施例１４－１～４
　参考例２９で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例６６→参考例６７→実施例１３－１～５と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例１４－１：｛５－［（｛１－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（４－モルホリニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.45, 2.97, 3.65, 3.82, 3.85-3.92, 4.40-4.48, 4.53-4.59, 6.72-6.89, 7.45, 7.71, 7.73-7.77, 8.22-8.28。
実施例１４－２：｛５－［（｛１－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸　トリフルオロ酢酸塩（１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４－３：｛５－［（｛１－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸　トリフルオロ酢酸塩（１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４－４：｛５－［（｛１－［２－（３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例６８：エチル　（Ｚ）－２－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－メチル－３－オキソペンタノアート
　４－メチル－３－オキソペンタン酸エチル（ＣＡＳ番号：７１５２－１５－０、５ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、氷冷下で酢酸（３．６ｍＬ）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＣＡＳ番号：４６３７－２４－５、７．５ｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにより乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
参考例６９：エチル　１－（２－ヒドロキシエチル）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
　参考例６８で製造した化合物（３ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に、２－ヒドラジノエタノール（ＣＡＳ番号：１０９－８４－２、０．９３ｇ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ　塩酸および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（２．５ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例７０：エチル　１－（２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
　参考例６９で製造した化合物（３００ｍｇ）及び２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノール（３３０ｍｇ）のトルエン（３ｍＬ）溶液にＣＭＢＰ（０．５２ｍＬ）を加え８０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（４３０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７。
参考例７１：１－（２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
　参考例７０で製造した化合物（４３１ｍｇ）のメタノール（４ｍＬ）溶液に５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を１Ｎ　塩酸で弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムにより乾燥して減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 7.78, 7.15-7.03, 4.62-4.45, 3.65-3.56, 1.46。
参考例７２：メチル　（Ｒ）－２－（５－（１－（２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル）－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド）－２－（３－フルオロピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例７１で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに参考例４５で製造した化合物を用いて、参考例９と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６。
実施例１５－１～５
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例７１で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例９→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例１５－１：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.29-1.37, 1.82, 1.97-2.05, 2.98, 3.13-3.19, 3.28-3.45, 3.48, 3.51-3.59, 3.71, 4.34, 4.50-4.62, 7.07-7.13, 7.18, 7.96, 9.43。
実施例１５－２：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.33, 2.10-2.26, 3.14, 3.22-3.34, 3.43-3.50, 3.51-3.59, 3.59-3.66, 3.73, 4.51-4.61, 7.08-7.13, 7.19, 7.24, 7.96, 9.47。
実施例１５－３：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（３－フリル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.34, 3.58, 3.80, 4.52-4.57, 4.57-4.62, 6.78, 7.08-7.13, 7.48, 7.65, 7.82, 7.94, 8.00, 9.67。
実施例１５－４：｛３－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.33, 3.52-3.62, 3.73, 4.51-4.56, 4.56-4.62, 7.07-7.12, 7.39, 7.40, 7.71, 7.97, 9.62。
実施例１５－５：｛４－クロロ－３－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36, 3.58-3.65, 4.51-4.57, 4.57-4.63, 7.07-7.17, 7.46, 7.48, 8.05, 9.53。
実施例１６－１～２
　３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸の代わりに５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸（ＣＡＳ番号：５４３７３９－８４－０）を用い、参考例２９で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用いて、参考例６６→参考例６７→実施例１３－１～５と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例１６－１：［３－（｛［１－（３－フェニルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.10-2.18, 2.64, 3.74, 4.33, 7.17-7.27, 7.27-7.35, 7.41, 7.44, 7.74, 8.02, 10.19, 12.51。
実施例１６－２：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－（｛［１－（３－フェニルプロピル）－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.82, 1.94-2.07, 2.13, 2.64, 2.91-3.06, 3.14-3.21, 3.30-3.55, 3.71, 4.29-4.37, 7.05-7.13, 7.18-7.25, 7.27-7.34, 7.94-8.06, 9.96。
参考例７３：エチル　５－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　２－ブロモエトキシメチルベンゼンの代わりに１－［（３－ブロモプロポキシ）メチル］ベンゼン（ＣＡＳ番号：５４３１４－８４－０）を用い、参考例１６と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７。
参考例７４：メチル　２－（３－（５－（３－ヒドロキシプロピル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　　参考例１６で製造した化合物の代わりに参考例７３で製造した化合物を用い、（Ｒ）－（－）－２－ブタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、参考例１９→参考例２０→参考例２１→参考例２２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００。
参考例７５：メチル　（Ｓ）－２－（３－（１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１６で製造した化合物の代わりに参考例７３で製造した化合物を用いて、参考例１８→参考例２０→参考例２１→参考例２２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００。
実施例１７－１～５
　参考例２２－１で製造した化合物の代わりに参考例７４で製造した化合物を用い、２－フルオロ－４－ヒドロキシピリジンの代わりに対応する複素環化合物を用いて、参考例２３→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例１７－１：｛３－［（｛５－［３－（４－フルオロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.40-1.44, 2.03-2.13, 2.58-2.65, 3.73, 4.14, 4.88-5.04, 5.94, 6.79, 7.38, 7.42, 7.48, 7.70, 7.95, 9.35-9.54, 12.22-12.63。
実施例１７－２：［３－｛［（１－イソプロピル－５－｛３－［３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.40, 2.10-2.22, 2.61, 3.73, 4.33, 4.88-5.09, 5.95, 6.74, 6.79, 7.37, 7.42, 7.70, 8.04, 9.46。
実施例１７―３：｛３－［（｛５－［３－（５－シアノ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）プロピル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７－４：［３－｛［（１－イソプロピル－５－｛３－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 2.04-2.16, 2.65-2.71, 3.73, 4.21, 4.82-5.08, 5.94, 6.79, 7.38, 7.42, 7.55, 7.70, 8.10, 9.47。
実施例１７－５：｛３－［（｛１－イソプロピル－５－［３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.41, 2.10-2.26, 2.59-2.66, 3.73, 4.54, 4.89-5.00, 5.95, 6.79, 7.38, 7.42, 7.70, 7.82, 9.40-9.52。
実施例１８－１～２
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例２６－２で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例９→実施例４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
実施例１８－１：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸　トリフルオロ酢酸塩（１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８－２：｛２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸　トリフルオロ酢酸塩（１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.40-1.45, 1.78-1.85, 1.87-1.95, 1.97-2.05, 2.63-2.73, 2.94-2.99, 3.08-3.19, 3.47, 3.68-3.72, 4.32-4.36, 4.86-4.95, 5.89-5.93, 6.73-6.77, 7.09-7.11, 7.18-7.22, 7.23-7.26, 7.29-7.33, 9.30。
参考例７６：エチル　２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン酸エチル（ＣＡＳ番号：３２４５７０－２５－４、０．１５ｇ）及び酢酸１，２－ジブロモエチル（ＣＡＳ番号：２４４４２－５７－７、０．２ｇ）に氷冷下で２８％　アンモニア水溶液（０．１６ｍＬ）加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６０。
参考例７７：エチル　１－（３－フェニルプロピル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　参考例７６で製造した化合物（３２ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１００ｍｇ）及び３－ブロモ－１－フェニルプロパン（９１ｍｇ）を加え、８０℃で６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、酢酸エチルで希釈した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後、得られた溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４。
参考例７８：１－（３－フェニルプロピル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例７７で製造した化合物（５０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）及び１－メチルピロリドン（２ｍＬ）溶液に、５０％水酸化カリウム水溶液を加え、８０℃で１９時間撹拌した。反応液を１Ｎ　塩酸で弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９２。
参考例７８－１～４
　３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－３－イル）プロパン酸エチルの代わりに対応するケトエステルを用い、参考例７６→参考例７７→参考例７８と同様の操作を行うことで、表題化合物（５０ｍｇ）を得た。
参考例７８－１：２－イソブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６。
参考例７８－２：２－シクロペンチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７。
参考例７８－３：１－（３－フェニルプロピル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９３。
参考例７８－４：１－（３－フェニルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０１。
実施例１９－１～９
　参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例８で製造した化合物の代わりに対応するカルボン酸を用いて、参考例９→実施例２と同様の操作を行うことで、以下の物性値を示す表題化合物を得た。
実施例１９－１：［４－クロロ－３－（｛［２－イソブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９－２：［４－クロロ－３－（｛［２－シクロペンチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.50, 1.61-1.77, 1.86-2.04, 2.59-2.66, 3.42-3.47, 3.60, 3.86-3.95, 6.61, 6.75, 7.04-7.14, 7.16-7.27, 7.27-7.35, 7.43, 7.53-7.69, 8.88-8.96。
実施例１９－３：［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26, 1.90-2.03, 2.58-2.67, 3.22-3.50, 3.72, 3.94, 6.51-6.55, 6.69-6.73, 7.18-7.28, 7.28-7.35, 7.48, 7.68, 9.03。
実施例１９－４：［３－（｛［１－（３－フェニルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.06, 2.62, 3.73, 4.10, 6.49, 7.17-7.25, 7.26-7.35, 7.35-7.42, 7.68-7.75, 9.80-9.86, 12.45。
実施例１９－５：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－（｛［１－（３－フェニルプロピル）－２－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９－６：［４－フルオロ－３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27, 1.96, 2.58-2.66, 3.43-3.50, 3.57, 3.90-3.98, 6.60, 6.70, 7.03-7.08, 7.14-7.25, 7.28-7.33, 7.50, 9.11, 12.35。
実施例１９－７：［４－クロロ－３－（｛［１－（３－フェニルプロピル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27-1.37, 1.96, 2.36-2.48, 2.59-2.66, 3.06-3.17, 3.25-3.64, 361, 3.85, 3.98, 6.61, 6.76, 7.08-7.11, 7.18-7.35, 7.40-7.46, 7.61-7.68, 8.97。
実施例１９－８：［４－クロロ－３－（｛［１－（３－フェニルプロピル）－２－（テトラヒドロ－３－フラニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.90-2.10, 2.17-2.35, 2.59-2.66, 3.61, 3.71-3.77, 3.77-3.89, 3.93, 4.00, 6.68, 6.82, 7.08-7.14, 7.17-7.26, 7.27-7.33, 7.44, 7.57, 9.07。
実施例１９－９：［３－（｛［１－（３－フェニルプロピル）－２－（テトラヒドロ－３－フラニル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 2.03-2.24, 2.24-2.38, 2.61-2.73, 3.74, 3.83, 3.93-4.09, 4.17, 6.33, 6.60, 7.12, 7.17-7.25, 7.29-7.35, 7.57, 7.96, 8.27-8.36。
実施例２０－１～６
　参考例５７で製造した化合物の代わりに対応するアルコールを用い、参考例５８→参考例５１→参考例９→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例２０－１：｛４－クロロ－３－［（｛２－イソプロピル－１－［３－（３－ピリジニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30, 2.01, 2.69-2.77, 3.31-3.66, 3.60, 3.93-4.04, 6.59, 6.73, 7.05-7.13, 7.44, 7.60-7.67, 8.03, 8.52-8.61, 8.63, 8.92。
実施例２０－２：｛４－クロロ－３－［（｛２－イソプロピル－１－［３－（４－ピリジニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４４０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.31, 2.03, 2.73-2.90, 3.25-3.72, 3.60, 3.89-4.07, 6.59, 6.73, 7.09, 7.39-7.51, 7.56-7.71, 8.62-8.69, 8.93。
実施例２０－３：｛４－クロロ－３－［（｛１－［３－（２－フリル）プロピル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.30, 1.93-2.03, 2.63-2.67, 3.47, 3.59, 3.98, 6.16, 6.38, 6.59, 6.72, 7.08, 7.43, 7.54, 7.65, 8.94。
実施例２０－４：［４－クロロ－３－（｛［１－（３－シクロプロピルプロピル）－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.37-0.41, 0.69, 1.14-1.23, 1.31, 1.73, 3.46-3.49, 3.58, 3.93, 6.55, 6.67, 7.06, 7.42, 7.64, 8.89。
実施例２０－５：［４－クロロ－３－（｛［１－（３－シクロブチルプロピル）－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０－６：［４－クロロ－３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルシクロペンチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボノチオイル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　参考例７２で製造した化合物（１０ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にローソン試薬（ＣＡＳ番号：１９１７２－４７－５、５０ｍｇ）を加え、１００℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解して、５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を１Ｎ　塩酸で中和し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を示す表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６４９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 2.15, 2.18-2.25, 3.18-3.24, 3.25-3.57, 3.59-3.70, 3.75, 4.06, 4.59, 7.06-7.21, 7.24, 7.62, 11.17。
実施例２１－１～５
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例７１で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例９→実施例２１と同様の操作を行うことで、以下の物性値を示す表題化合物を得た。
実施例２１－１：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボノチオイル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６４７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42, 1.75-1.87, 1.95-2.06, 3.00-3.09, 3.18-3.25, 3.42-3.58, 3.72, 4.06, 4.35, 4.59, 7.05-7.19, 7.62, 11.14。
実施例２１－２：｛５－［（｛１－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－５－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル｝カルボノチオイル）アミノ］－２－（３－フリル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６２８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44, 3.82, 4.02-4.13, 4.60, 6.81, 7.08-7.19, 7.48, 7.65-7.72, 7.82, 7.97, 11.39。
実施例２１－３：｛５－［（｛５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボノチオイル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１－４：｛５－［（｛５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボノチオイル）アミノ］－２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１－５：｛５－［（｛５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボノチオイル）アミノ］－２－（３－フリル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例７９：エチル　５－（２－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例１９で製造した化合物（１．４ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に１Ｍ　テトラブチルアンモニウムフルオリドのＴＨＦ溶液（ＣＡＳ番号：４２９－４１－４、４．９ｍＬ）を加え室温で１．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（６８５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例８０：エチル　１－イソプロピル－５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例６９で製造した化合物の代わりに参考例７９で製造した化合物を用い、２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノールの代わりにフェノール（ＣＡＳ番号：１０８－９５－２）を用いて参考例７０と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３。
参考例８１：１－イソプロピル－５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例８０で製造した化合物（３６０ｍｇ）のメタノール（３ｍＬ）溶液に５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．７ｍＬ）を加え６０℃で１６時間撹拌した。反応液を１Ｎ　ＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００。
実施例２２－１～３
　参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例８で製造した化合物の代わりに参考例８１で製造した化合物を用いて、参考例９→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例２２－１：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－（｛［１－イソプロピル－５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.49, 1.82, 1.97-2.06, 2.97, 3.12-3.19, 3.48, 3.71, 4.23, 4.32-4.37, 5.01-5.13, 6.01, 6.77, 6.94-7.00, 7.11, 7.20, 7.26-7.33, 9.33, 12.15-12.71。
実施例２２－２：｛２－［（３Ｒ）－３－フルオロ－１－ピロリジニル］－５－（｛［１－イソプロピル－５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.49, 2.11-2.27, 3.12-3.19, 3.24-3.31, 3.43-3.48, 3.53-3.65, 3.73, 4.23, 5.01-5.11, 5.33-5.46, 6.01, 6.78, 6.92-7.00, 7.19, 7.27, 7.30, 9.38, 12.15-12.73。
実施例２２－３：［２－（３－フリル）－５－（｛［１－イソプロピル－５－（２－フェノキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.51, 3.16, 3.80, 4.24, 5.03-5.16, 6.04, 6.78, 6.83, 6.92-7.01, 7.31, 7.53, 7.64, 7.82, 7.93, 9.54, 12.29-12.84。
実施例２３－１～３
　参考例６９で製造した化合物の代わりに参考例７９で製造した化合物を用い、２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノールの代わりに対応するアルコールまたは複素環化合物を用いて、参考例７０→参考例７１→参考例９→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例２３－１：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－［（｛１－イソプロピル－５－［２－（３－ニトロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.50, 1.78-1.88, 1.98-2.07, 2.95-2.99, 3.13-3.22, 3.48, 3.71, 4.31-4.36, 4.38, 5.03-5.12, 6.04, 6.77, 7.11, 7.21, 7.42-7.50, 7.60, 7.76, 7.84, 9.35, 12.02-12.74。
実施例２３－２：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－［（｛５－［２－（１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42, 1.77-1.86, 1.95-2.06, 2.94-2.99, 3.10-3.18, 3.26-3.30, 3.40-3.44, 3.46-3.51, 3.70, 4.29-4.38, 4.67-4.72, 4.92-5.03, 5.96-6.00, 6.69-6.73, 7.08-7.10, 7.12-7.16, 7.17-7.21, 7.39, 7.68, 7.77, 8.10, 9.31, 12.39。
実施例２３－３：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－［（｛５－［２－（２Ｈ－インダゾール－２－イル）エチル］－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44, 1.77-1.86, 1.95-2.06, 2.94-2.99, 3.11-3.18, 3.28-3.39, 3.45-3.48, 3.70, 4.29-4.38, 4.73, 4.93-5.09, 5.93, 6.71, 7.01-7.05, 7.09, 7.18, 7.22-7.26, 7.62, 7.69, 8.41, 9.34, 12.39。
参考例８２：エチル　（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例１８で製造した化合物（１．５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（３００ｍｇ）を加え、水素で置換し室温で６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、減圧濃縮した。残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６。
参考例８３：エチル　（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－（（２－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例８２で製造した化合物（１．１ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に２－フルオロ４－ヒドロキシピリジン（１ｇ）及びＣＭＢＰを加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（９５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０。
参考例８４：（Ｓ）－１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（２－（（２－フルオロピリジン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例８３で製造した化合物（９５０ｍｇ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液にに５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え８０℃で２時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで洗浄し、水層を５％　リン酸水溶液で中和してＭＴＢＥで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１９５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６。
実施例２４－１～２
　参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例８で製造した化合物の代わりに参考例８４で製造した化合物を用いて、参考例９→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
実施例２４－１：［５－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－２－フルオロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.72-1.88, 1.88-2.03, 3.17, 3.78, 4.36-4.42, 4.66-5.40, 6.07, 6.78-6.85, 6.96, 7.49, 7.64, 8.06, 9.55, 12.24-13.10。
実施例２４－２：［５－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.71, 1.49, 1.75-1.85, 1.92-2.01, 3.15-3.20, 3.85-3.88, 4.36-4.43, 4.73-5.39, 6.05-6.11, 6.81-6.87, 6.94-6.98, 7.58, 7.84, 8.06, 9.58, 12.20-13.01。
参考例８５：３－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロパン－１－オール
　４－（３－ヒドロキシプロピル）フェノール（ＣＡＳ番号：１０２１０－１７－０、１ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．２ｇ）及び１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（ＣＡＳ番号：８２４－９４－２、０．９８ｍＬ）を加え７０℃で２０時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した固体をろ取し乾燥することで、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.62-1.72, 2.51-2.56, 3.36-3.42, 3.76, 4.44, 4.97, 6.87-6.97, 7.08-7.12, 7.34-7.39。
参考例８６：３－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロピル　メタンスルホナート
　参考例８５で製造した化合物（１ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に氷冷下トリエチルアミン（１ｍＬ）及びメタンスルホン酸無水物（ＣＡＳ番号：７１４３－０１－３、０．７７ｇ）を加え、０℃で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.88-1.96, 2.57-2.64, 3.17, 3.76, 4.18, 4.98, 6.90-6.96, 7.11-7.17, 7.35-7.40。
参考例８７：エチル　２－イソプロピル－１－（３－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　エチル－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（５００ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（１．８ｇ）および参考例８６で製造した化合物（１．２ｇ）を加えて９０℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２。
参考例８８：２－イソプロピル－１－（３－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例８７で製造した化合物（６２３ｍｇ）のメタノール（６ｍＬ）溶液に５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ）を加え８０℃で２０時間撹拌した。反応液を１Ｎ　塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶することにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４。
参考例８８－１～２
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例８８で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用いて参考例９の方法と同様にして、下記物性値を示す表題化合物を得た。
参考例８８－１：メチル　２－（４－クロロ－３－（２－イソプロピル－１－（３－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）フェニル）アセタート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３３。
参考例８８－２：メチル　２－（３－（２－イソプロピル－１－（３－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）フェニル）プロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０。
実施例２５：｛４－クロロ－３－［（｛１－［３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　参考例８８－１で製造した化合物（３５ｍｇ）の酢酸（１ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で２０分加熱した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール（０．３５ｍＬ）に溶解し、２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．０９ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ　塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．００；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.28, 1.90, 2.45-2.53, 3.34-3.53, 3.60, 3.92, 6.57, 6.67-6.71, 7.00, 7.08, 7.43, 7.65, 8.92, 9.19。
実施例２６：｛３－［（｛１－［３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピル］－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　参考例８８－１で製造した化合物の代わりに参考例８８－２で製造した化合物を用い、実施例２５と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.26, 1.90, 2.47-2.51, 3.38-3.45, 3.72, 3.91, 6.52, 6.67-6.70, 7.01, 7.33, 7.48, 7.68, 9.02, 9.18, 12.47。
参考例８９：５－（２－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例７９で製造した化合物（６．４ｇ）のメタノール（６４ｍＬ）溶液に、５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１１ｍＬ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。反応液を氷冷下１Ｎ　塩酸でｐＨ５にして酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、表題化合物（２．７ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５９。
参考例９０：５－（２－アセトキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例８９で製造した化合物（２．７ｇ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に、ピリジン（３．３ｍＬ）及び無水酢酸（１．９ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．７８。
参考例９１－１～２
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例９０で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用いて、参考例９と同様の操作をすることにより、表題化合物を得た。
参考例９１－１：メチル　２－（３－（５－（２－アセトキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－クロロフェニル）アセタート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８。
参考例９１－２：メチル　２－（３－（５－（２－アセトキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６。
参考例９２－１：メチル　２－（４－クロロ－３－（５－（２－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）フェニル）アセタート
　参考例９１－１で製造した化合物（１．４ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（７５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９３。
参考例９２－２：メチル　２－（３－（５－（２－ヒドロキシエチル）－１－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例９１－１で製造した化合物の代わりに参考例９１－２で製造した化合物を用い、参考例９２－１と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４。
実施例２７：｛４－クロロ－３－［（｛１－イソプロピル－５－［２－（５－イソキノリニルオキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　参考例９２－１で製造した化合物（１５ｍｇ）及び５－ヒドロキシイソキノリン（ＣＡＳ番号：２４３９－０４－５、７ｍｇ）のトルエン（０．３ｍＬ）溶液にＣＭＢＰ（１４ｍｇ）を加え６０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、メタノール（０．３ｍＬ）及び２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．０４ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｎ　塩酸で中和し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.54, 3.30-3.36, 3.61, 4.51, 5.09-5.26, 6.14, 6.89, 7.13, 7.43-7.49, 7.54, 7.73, 7.81, 8.12, 8.56, 9.40, 9.46。
実施例２７－１～３
　参考例９２－１で製造した化合物の代わりに参考例９２－２で製造した化合物を用い、５－ヒドロキシイソキノリンの代わりに対応するアルコールを用い、実施例２７と同様の操作をすることで、表題化合物を得た。
実施例２７－１：｛３－［（｛１－イソプロピル－５－［２－（３－ニトロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.47-1.54, 3.18-3.22, 3.73, 4.39, 5.00-5.16, 6.06, 6.81, 7.38, 7.43, 7.45-7.50, 7.60, 7.71, 7.74-7.78, 7.82-7.86, 9.45-9.57。
実施例２７－２：｛３－［（｛１－イソプロピル－５－［２－（４－ピリミジニルオキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７－３：２－［３－［［５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１－プロパン－２－イルピロール－２－カルボニル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.50, 3.21, 3.74, 4.38, 5.01-5.17, 6.08, 6.81, 7.07-7.18, 7.39, 7.43, 7.70, 9.50, 12.54。
参考例９３：メチル　（Ｅ）－２－（３－（１－イソプロピル－５－（３－（２－トシルヒドラジニリデン）プロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例７４で製造した化合物（４００ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液にデス－マーチンペルヨージナン（ＣＡＳ番号：８７４１３－０９－０、６００ｍｇ）（以下、ＤＭＰ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液にｐ－トルエンスルホニルヒドラジド（ＣＡＳ番号：１５７６－３５－８、２６２ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８。
参考例９４：メチル　（Ｓ，Ｅ）－２－（３－（１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（３－（２－トシルヒドラジニリデン）プロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例７４で製造した化合物の代わりに参考例７５で製造した化合物を用いて参考例９３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１。
実施例２８－１～３
　参考例９３で製造した化合物（２０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液に、２－メトキシフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号：５７２０－０６－９）、３－（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（ＣＡＳ番号：１４２３－２６－３）、または（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－ボロン酸（ＣＡＳ番号：７２０７０２－４１－０）（２当量）、及び炭酸カリウム（１４ｍｇ）を加え、１１０℃で終夜撹拌した。反応液を放冷し、２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で３時間撹拌した。反応液を５Ｎ　塩酸で中和し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。
実施例２８－１：｛３－［（｛１－イソプロピル－５－［３－（２－メトキシフェニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.83-1.92, 2.64-2.69, 3.40-3.49, 3.73, 3.79, 4.92, 5.93, 6.79, 6.88, 6.96, 7.15-7.22, 7.37, 7.42, 7.70, 9.43。
実施例２８－２：［３－｛［（１－イソプロピル－５－｛３－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］プロピル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42, 1.90-2.00, 2.65-2.70, 2.77-2.85, 3.73, 4.86-5.03, 5.95, 6.79, 7.37, 7.42, 7.50-7.62, 7.70, 9.44。
実施例２８－３：｛３－［（｛１－イソプロピル－５－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.45, 1.84-1.96, 2.70-2.76, 3.73, 4.93-5.01, 5.96, 6.09, 6.80, 7.30, 7.38, 7.42, 7.70, 9.45。
実施例２９－１～３
　参考例９３で製造した化合物の代わりに参考例９４で製造した化合物、および対応するボロン酸化合物を用いて、実施例２８－１～３と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
実施例２９－１：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.72-0.78, 1.23-1.27, 1.49-1.53, 1.90-1.98, 2.53-2.63, 2.63-2.75, 3.63-3.74, 3.87, 4.76, 5.96, 6.65, 7.04-7.14, 7.14-7.18, 7.31-7.36, 7.45-7.59, 7.97, 8.15-8.31。
実施例２９－２：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（４－ヒドロキシフェニル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９－３：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（１－シクロプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.78, 0.93-1.10, 1.54, 1.77-2.05, 2.55, 2.68, 3.50-3.52, 3.74, 4.55-5.30, 5.94-6.01, 6.61-6.69, 7.10-7.16, 7.25-7.26, 7.35, 7.58, 8.00, 8.30。
実施例３０：Ｎ－［５－（２－アミノ－２－オキソエチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　実施例１９－３で製造した化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（ＣＡＳ番号：７０８７－６８－５、３０ｍｇ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ番号：２５９５２－５３－８、４４ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　１水和物（ＣＡＳ番号：８００２９－４３－２、３１ｍｇ）を加え室温で１０分撹拌した。反応液に塩化アンモニウム（２２ｍｇ）を加え室温で６時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（７３０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 1.37, 2.06-2.14, 2.69, 3.54-3.61, 3.65, 3.93, 5.43, 5.59, 6.29, 6.51, 7.12, 7.18-7.33, 7.59, 7.97, 8.42。
実施例３１：２－イソプロピル－Ｎ－｛５－［２－（メチルアミノ）－２－オキソエチル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
　塩化アンモニウムの代わりにメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号：５９３－５１－１）を用い、実施例３０と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.27, 1.91-2.07, 2.57-2.64, 3.41-3.46, 3.50, 3.95, 6.52, 6.70, 7.18-7.27, 7.31, 7.46, 7.66, 8.05-8.13, 9.01。
参考例９５：メチル　（Ｓ）－２－（３－（１－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例２６－１で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに参考例１３で製造した化合物を用いて、参考例９と同様の操作を行うことで、表題化合物（１７６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３７。
実施例３２：｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝（ヒドロキシ）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　参考例９５で製造した化合物（５０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に－７８℃で１Ｍ　リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのＴＨＦ溶液（ＣＡＳ番号：４０３９－３２－１、０．３ｍＬ）を５分間で滴下した。反応液に３－フェニル－２－（フェニルスルホニル）－１，２－オキサジリジン（ＣＡＳ番号：６３１６０－１３－４、３９ｍｇ）を加え、－７８℃で３０分撹拌した。反応液にメタノール（１ｍＬ）及び２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を５Ｎ　塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、残渣を分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 0.76, 1.49, 1.71-2.09, 2.47-2.78, 4.69-5.11, 5.23, 5.99, 6.68, 7.03-7.33, 7.58, 8.01, 8.30。
実施例３３－１～３
　参考例８で製造した化合物と、参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例９→実施例４と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
実施例３３－１：（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３４（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.27, 3.93, 3.77, 4.20, 6.70, 7.21-7.25, 7.29-7.37, 7.72, 10.34。
実施例３３－２：（２，３，４－トリクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.31, 3.02, 3.85, 4.19, 6.69, 7.16-7.37, 7.71, 10.25, 12.66。
実施例３３－３：（２－ブロモ－３－クロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.21, 3.02, 3.77, 4.19, 6.69, 7.16-7.34, 7.66, 7.96, 10.56, 12.57。
参考例９６：エチル　２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－ヨード－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例１５で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例３４－１～９
　参考例９６で製造した化合物（３０ｍｇ）トルエン（０．３ｍＬ）溶液に２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２‘，６’－ジイソプロポキシビフェニル（ＣＡＳ番号：７８７６１８－２２－８、１ｍｇ）、リン酸カリウム（３０ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ番号：５１３６４－５１－３、１ｍｇ）及び対応するアミン（３当量）を加え９０℃で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ　塩酸で中和し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。
実施例３４－１：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（１－ピロリジニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４－２：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（１，１－ジオキシド－４－チオモルホリニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４－３：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（３－メトキシ－３－メチル－１－アゼチジニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４－４：［２－（ジメチルアミノ）－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４－５：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－［３－（メチルスルホニル）－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４－６：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－［（３ａＳ，６ａＳ）－ヘキサヒドロ－５Ｈ－フロ［２，３－ｃ］ピロール－５－イル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４－７：｛２－［（３Ｒ）－３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－１－ピロリジニル］－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６９０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.72-1.87, 2.05-2.40, 2.97-3.08, 3.15-3.58, 4.06-4.24, 5.02, 6.65, 7.06, 7.17-7.42, 7.65, 9.71。
実施例３４－８：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－［３－（メチルカルバモイル）－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４－９：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－［（３Ｓ）－３－メトキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 2.07-2.45, 3.04-3.27, 3.35-3.47, 3.80-3.95, 4.07-4.22, 6.60, 7.19-7.39, 7.40-7.44, 7.49, 8.23。
実施例３５：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（３－オキソ－１－ピロリジニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　実施例１で製造した化合物（２０ｍｇ）のジメチルスルホキシド（０．６ｍＬ）溶液にＤＭＰ（２０ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例９７：メチル　（Ｒ）－２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（３－ヒドロキシピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例９で製造した化合物（８０ｍｇ）のメタノール（２ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３６ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
参考例９８：メチル　２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（３－オキソピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　実施例１で製造した化合物の代わりに参考例９７で製造した化合物を用い、実施例３５と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
参考例９９：メチル　２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（３－モルホリノピロリジン－１－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例９８で製造した化合物（１６ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍＬ）溶液にモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５．４ｍｇ）、酢酸（１．７ｍｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＣＡＳ番号：５６５５３－６０－７、１２ｍｇ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
実施例３６：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－［３－（４－モルホリニル）－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
　参考例９で製造した化合物の代わりに参考例９９で製造した化合物を用い、実施例１と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１５（酢酸エチル）。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.66-1.88, 1.99-2.19, 2.22-2.32, 2.78-2.92, 3.02, 3.10-3.28, 3.55-3.61, 3.71, 4.18, 6.65, 7.13-7.35, 9.74。
参考例１００：メチル　２－（３－ブロモ－２－クロロ－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例３１で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.50, 7.80, 7.38, 7.33-7.28 6.61, 4.18, 3.74, 3.65, 3.10, 2.35。
参考例１０１：メチル　２－（３－ブロモ－４－クロロ－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例３３で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行うことで表題化合物を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.50 , 7.80, 7.38, 7.33-7.28, 6.61, 4.18, 3.74, 3.65, 3.10, 2.35。
参考例１０２：メチル　２－（２－クロロ－３－シクロプロピル－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）フェニル）アセタート
　参考例１００で製造した化合物（３０ｍｇ）のトルエン（０．９ｍＬ）溶液に、シクロプロピルボロン酸（ＣＡＳ番号：４１１２３５－５７－９、７ｍｇ）、２Ｍ　リン酸カリウム水溶液（０．０９ｍＬ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＳ番号：２６２２－１４－２、０．０２ｍＬ）、及び酢酸パラジウム（ＣＡＳ番号：３３７５－３１－３、１．３ｍｇ）を加え９０℃で終夜撹拌した。反応液を濃縮し次反応に用いた。
実施例３７：（２－クロロ－３－シクロプロピル－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　参考例２３で製造した化合物の代わりに参考例１０２で製造した化合物を用い、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.54-0.63, 0.94-1.06, 2.05-2.17, 2.20, 3.02, 3.68, 4.19, 6.67, 7.17-7.34, 7.66, 10.25, 12.44。
実施例３８：［４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－５－（３－フリル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　参考例１０１で製造した化合物（１３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液に３－フリルボロン酸（ＣＡＳ番号：５５５５２－７０－０、４０ｍｇ）、０．２４Ｍ　炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加え脱気し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：７２２８７－２６－４、１８ｍｇ）（以下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２）を加えて、アルゴン雰囲気下１００℃で１６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.41, 7.82, 7.68, 7.41, 7.28-7.22, 7.03, 6.61, 6.54, 4.11, 3.67, 3.03, 2.30。
参考例１０３：メチル　２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（メチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例３７で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.94, 7.55, 7.49, 7.31, 7.24-7.21, 6.6, 4.19, 3.91, 3.63, 3.03, 2.54, 2.30。
実施例３９：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（メチルチオ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　参考例２３で製造した化合物の代わりに参考例１０３で製造した化合物を用い、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 12.55, 9.93, 7.54, 7.46, 7.31, 7.24-7.21, 6.67, 4.19, 3.79, 3.03, 2.53, 2.30。
参考例１０４：メチル　２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（メチルスルフィニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１０３で製造した化合物（３００ｍｇ）のアセトン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）溶液にペルオキシ一硫酸カリウム（ＣＡＳ番号：１０３６１－７６－９、１９０ｍｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１７６ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 10.19, 8.17, 7.68, 7.32-7.21, 6.69, 4.20, 3.91, 3.67, 3.03, 2.79, 2.30。
実施例４０：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（メチルスルフィニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　参考例２３で製造した化合物の代わりに参考例１０４で製造した化合物を用い、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 12.98, 10.19, 8.17, 7.65, 7.33-7.22, 6.69, 4.20, 3.91, 3.03, 2.80, 2.30。
参考例１０５：メチル　２－（４－クロロ－３－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－５－（ピロリジン－１－イル）フェニル）アセタート
　参考例１０１で製造した化合物（１２０ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にピロリジン（ＣＡＳ番号：１２３－７５－１、２４ｍｇ）及び炭酸セシウム（１４８ｍｇ）を加え脱気した。反応液にトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（ＣＡＳ番号：５１３６４－５１－３、２１ｍｇ）及び（＋／－）－２，２’―ビス（ジフェニルホスフィノ）１，１’―ビナフチル（ＣＡＳ番号：９８３２７－８７－８、１４ｍｇ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過した。ろ液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(CDCl3)：δ 7.92, 7.77, 7.27-7.15, 6.61, 6.53, 4.10, 3.65, 3.56, 3.27, 3.03, 2.30, 1.87-1.84。
実施例４１：［４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－５－（１－ピロリジニル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　参考例２３で製造した化合物の代わりに参考例１０５で製造した化合物を用い、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(CDCl3)：δ 8.00, 7.82, 7.34-7.22, 6.67, 6.59, 4.17, 3.65, 3.34, 3.09, 2.36, 1.94-1.91。
参考例１０６：メチル　２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（２－メトキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例４２で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.82, 7.40, 7.33-7.22, 6.67, 4.19, 3.74, 3.69-3.67, 3.30, 3.07-3.00, 2.30。
参考例１０７：メチル　２－（５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１０６で製造した化合物（２００ｍｇ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（ＣＡＳ番号：７６８１－８２－５、２２０ｍｇ）及びクロロトリメチルシラン（ＣＡＳ番号：７５－７７－４、０．１６ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.81, 7.39, 7.32-7.22, 6.67, 4.90, 4.19, 4.08, 3.77, 3.68, 3.61, 3.03, 2.30。
実施例４２：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（２－ヒドロキシエトキシ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
　参考例２３で製造した化合物の代わりに参考例１０７で製造した化合物を用い、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 9.79, 7.32, 7.24, 6.66, 4.19, 4.11, 3.67, 3.56, 3.02, 2.30。
参考例１０８：メチル　２－（２－ブロモ－３－クロロ－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに、参考例３２で製造した化合物を用い、参考例９と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例４３：（３－クロロ－２－シクロプロピル－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　参考例１００で製造した化合物の代わりに参考例１０８で製造した化合物を用い、参考例１０２→実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.47-0.60, 0.92-1.07, 1.54-1.68, 2.20, 3.02, 3.80, 4.18, 6.68, 7.16-7.35, 7.47, 7.78, 10.36, 12.41。
実施例４４：［４－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－５－（トリフルオロメチル）－２－ビフェニルイル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　参考例１００で製造した化合物の代わりに参考例９６で製造した化合物を用い３－フリルボロン酸の代わりにフェニルボロン酸（ＣＡＳ番号：９８－８０－６）、実施例３８と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５４８（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.31, 3.02, 3.62, 4.19, 6.68, 7.15-7.49, 7.58, 10.04, 12.45。
参考例１０９：４－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－２－（２－エトキシ－２－オキソエチル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸
　参考例９６で製造した化合物（１００ｍｇ）のジメチルスルホキシド（３ｍＬ）溶液に水（０．３ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２６ｍｇ）を加え一酸化炭素で置換し、９０℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（６２ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
参考例１１０：エチル　２－（２－カルバモイル－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　実施例１９－３で製造した化合物の代わりに参考例１０９で製造した化合物を用い、実施例３０と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
参考例１１１：エチル　２－（２－シアノ－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１１０で製造した化合物（２１ｍｇ）をピリジン（０．６ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸無水物（ＣＡＳ番号４０７－２５－０、４０ｍｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（６．５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．８０（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）。
実施例４５：［２－シアノ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　参考例２３で製造した化合物の代わりに参考例１１１で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.28, 3.02, 4.00, 4.19, 6.68, 7.17-7.35, 7.85, 8.31, 10.30, 12.87。
参考例１１２：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）ピロリジン－１－イル）－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例４８で製造した化合物を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２５（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例１１３：メチル　（Ｒ）－２－（２－（３－アミノピロリジン－１－イル）－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１１２で製造した化合物（２００ｍｇ）のメタノール溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム／炭素（２０ｍｇ）を加え、水素で置換し室温で３時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
実施例４６：［２－（（Ｒ）－３－アミノ－１－ピロリジニル）－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
　参考例２３で製造した化合物の代わりに参考例１１３で製造した化合物を用い、実施例２と同様の操作を行うことで、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－｛３－［（メチルスルホニル）アミノ］－１－ピロリジニル｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　参考例１１３で製造した化合物（３０ｍｇ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１６ｍｇ）を加え、氷冷下メタンスルホン酸無水物（９ｍｇ）を加えて、室温で終夜撹拌した。反応液を濃縮し、メタノール（０．５ｍＬ）、ＤＭＥ（０・５ｍＬ）及び２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を５Ｎ　塩酸で中和し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１１４：メチル　１－（２－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）－４－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－５－（トリフルオロメチル）フェニル）ピロリジン－３－カルボキシラート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例４９で製造した化合物を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４２（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例４８：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－［３－（メトキシカルボニル）－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸　塩酸塩（１：１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　参考例１１４で製造した化合物（７ｍｇ）を４Ｎ　塩化水素酢酸エチル溶液（１ｍＬ）に溶解し、室温で１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６００（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.00-2.21, 2.29, 2.33-2.44, 3.02, 3.11-3.31, 3.64, 3.71, 4.18, 6.66, 7.16-7.37, 9.79, 12.42。
参考例１１５：エチル　２－（２－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例９６で製造した化合物（５０ｍｇ）のＤＭＡ（１ｍＬ）溶液に、３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号：２８７９４４－１６－５、２５ｍｇ）、２Ｍ　リン酸カリウム水溶液（０．１２ｍＬ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ番号：１４２２１－０１－３、９ｍｇ）を加え、９０℃で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、表題化合物（３１ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．５０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
実施例４９：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　参考例１１５で製造した化合物（２０ｍｇ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液に１０％　パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加え水素で置換し、室温で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液を食え室温で２時間撹拌した。反応液を５Ｎ　塩酸で中和しセライト（商品名）でろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣにより精製することで、表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.55-1.82, 2.29, 2.95-3.09, 3.37-3.49, 3.82, 3.90-4.00, 4.19, 6.67, 7.13-7.67, 9.90, 12.58。
実施例５０：［５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－２－（１－｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝－４－ピペリジニル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　３，６－ジヒドロ－２Ｈ―ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりに１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロ－４－ピリジルボロン酸ピナコール（ＣＡＳ番号：２８６９６１－１４－６）を用い、参考例１１５→実施例４９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６５５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.41, 1.46-1.76, 2.20-2.32, 3.02, 3.24-3.31, 3.83, 4.00-4.13, 4.18, 6.66, 7.15-7.42, 7.54, 9.90, 12.56。
参考例１１６：メチル　２－（３－ブロモ－５－（２，６－ジメチル－４－フェネトキシベンズアミド）フェニル）アセタート
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例３４で製造した化合物を用い参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．４８（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
実施例５１：（５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－３－ビフェニルイル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　参考例９６で製造された化合物の代わりに参考例１１６で製造された化合物を用い、実施例４４と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.24, 3.03, 3.62, 4.20, 6.69, 7.18-7.41, 7.44-7.54, 7.55-7.61, 7.64-7.67, 7.88-7.92, 10.34, 12.38。
実施例５２：［２－（２－ヒドロキシエトキシ）－５－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
　参考例６で製造した化合物の代わりに参考例４２で製造した化合物を用い、参考例８で製造した化合物の代わりに参考例２６－２で製造した化合物を用い、参考例９→参考例１０７→実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.42, 1.88-1.94, 2.65-2.71, 3.64-3.65, 3.71, 4.09, 4.88-5.01, 5.91, 6.76, 7.18-7.32, 9.34-9.37。
実施例５３－１～６
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例２６－２で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用いて、参考例９→実施例２と同様の操作を行い、表題化合物を得た。
実施例５３－１：［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.89-1.97, 2.63-2.74, 3.73, 4.86-5.03, 5.93, 6.79, 7.15-7.22, 7.25, 7.28-7.33, 7.37, 7.43, 7.70, 9.44, 12.24-12.71。
実施例５３－２：［４－クロロ－３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.44, 1.86-1.97, 2.62-2.73, 3.61, 4.93-5.05, 5.94, 6.86, 7.12, 7.18-7.22, 7.25, 7.29-7.34, 7.45, 7.55, 9.43, 12.15-12.86。
実施例５３－３：［４－フルオロ－３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４２３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.87-1.95, 2.65-2.74, 3.57, 4.93-5.05, 5.93, 6.84, 7.06-7.10, 7.15-7.22, 7.24, 7.29-7.34, 7.44-7.50, 9.49, 12.08-12.48。
実施例５３－４：［２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.41, 1.87-1.95, 2.65-2.73, 3.76, 4.90-5.00, 5.94, 6.87, 7.17-7.33, 7.60, 9.75-9.78。
実施例５３－５：［２－エトキシ－５－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.32-1.36, 1.41-1.44, 1.88-1.94, 2.66-2.72, 3.51, 4.06-4.13, 4.78-5.04, 5.89-5.92, 6.73-6.77, 7.11-7.33, 9.30-9.35。
実施例５３－６：２－［４－クロロ－３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.47, 1.86-1.97, 2.63-2.75, 4.96-5.09, 5.94, 6.86, 7.18-7.22, 7.24, 7.28-7.33, 7.47, 7.59, 9.33。
実施例５４－１～５
　実施例５３－１で製造した化合物（３０ｍｇ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）溶液に対応するアミン（２当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ）及び１－（クロロ―１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウム　ヘキサフルオロホスフェート（ＣＡＳ番号：１３５５４０－１１－３、３２ｍｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液にメタノールを加え分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物を得た。
実施例５４－１：Ｎ－［５－｛２－［（ジメチルスルファモイル）アミノ］－２－オキソエチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.86-1.96, 2.65-2.72, 2.78-2.80, 3.73-3.74, 4.87-4.97, 5.93-5.94, 6.80, 7.21, 7.25, 7.29-7.33, 7.36-7.39, 7.46, 7.72, 9.45, 11.72。
実施例５４－２：１－イソプロピル－Ｎ－［５－（２－オキソ－２－｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］アミノ｝エチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：６０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.89-1.94, 2.65-2.74, 3.73, 4.91-4.99, 5.93, 6.79, 7.20, 7.25, 7.29-7.33, 7.35-7.39, 7.43, 7.70, 9.44。
実施例５４－３：１－イソプロピル－Ｎ－［５－｛２－［（メチルスルホニル）アミノ］－２－オキソエチル｝－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.85-1.95, 2.64-2.75, 3.24-3.26, 3.77, 4.86-4.99, 5.94, 6.80, 7.18-7.23, 7.24, 7.28-7.33, 7.37, 7.45, 7.71-7.76, 9.45, 12.04。
実施例５４－４：１－イソプロピル－Ｎ－｛５－［２－（メトキシアミノ）－２－オキソエチル］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.86-1.96, 2.65-2.73, 3.40, 3.60, 4.87-5.02, 5.93, 6.79, 7.18-7.22, 7.23-7.26, 7.29-7.33, 7.33-7.39, 7.42, 7.70, 9.44, 11.35。
実施例５４－５：Ｎ－［５－（２－アミノ－２－オキソエチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.88-1.96, 2.65-2.73, 3.50, 4.85-5.00, 5.93, 6.79, 6.96-7.03, 7.20, 7.25, 7.29-7.33, 7.36, 7.42, 7.58-7.62, 7.68, 9.42。
実施例５５：Ｎ－［５－（シアノメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
　実施例５４－５で製造した化合物（８０ｍｇ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液にピリジン（０．０７ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸無水物（０．０７ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液にメタノールを加え分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物（６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４５４（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.43, 1.83-2.03, 2.63-2.74, 4.22, 4.85-4.98, 5.95, 6.81, 7.18-7.22, 7.24, 7.29-7.32, 7.46, 7.54, 7.80, 9.51。
実施例５６：１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－Ｎ－［５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イルメチル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　実施例５５で製造した化合物（８ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）溶液にトリメチルシリルアジド（ＣＡＳ番号：４６４８－５４－８、６ｍｇ）及び酸化ジブチルスズ（ＣＡＳ番号：８１８－０８－６、１３ｍｇ）を加え１１０℃で２時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し減圧濃縮した。得られた残渣を分取ＨＰＬＣによって精製することで、表題化合物（７ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４９７（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.38-1.48, 1.86-1.98, 2.61-2.79, 4.42-4.46, 4.83-5.01, 5.86-5.98, 6.73-6.85, 7.19-7.22, 7.23-7.26, 7.29-7.32, 7.37, 7.43-7.48, 7.70-7.75, 9.33-9.59。
参考例１１７：メチル　４－（２－ヒドロキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
　２－（４－（メトキシカルボニル）ビシクロ［２．２．２］オクタン―１－イル）酢酸（ＣＡＳ番号：１８３８６６８－７５－９、１ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、０．９５Ｍ　ボラン－ＴＨＦ複合体（ＣＡＳ番号：１４０４４－６５－６、８．４ｍＬ）ＴＨＦ溶液を加え、室温で終夜撹拌した。反応液にメタノール／酢酸（９／１）を滴下して反応を停止し、１Ｎ　塩酸を加えた。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（４３５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．２４（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例１１８：メチル　４－（２－フェノキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
　２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノールの代わりにフェノールを用い、参考例６９で製造した化合物の代わりに参考例１１７で製造した化合物を用いて、参考例７０と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．８３（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）。
参考例１１９：４－（２－フェノキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
　参考例７０で製造した化合物の代わりに、参考例１１８で製造した化合物を用い、参考例７１と同様の操作を行うことによって、表題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．１７（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
参考例１２０：メチル　（Ｅ）－２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロプ－１－エン－１－イル）ベンゾアート
　４－ブロモ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：９０８４１－４６－６、１ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にアリルベンゼン（ＣＡＳ番号：３００－５７－２、０．８２ｍＬ）ジイソプロピルエチルアミン（２．１ｍＬ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（ＣＡＳ番号：６１６３－５８－２、０．１９ｍｇ）及び酢酸パラジウム（４６ｍｇ）を加え、窒素雰囲気下９０℃で６時間撹拌した。さらに反応液を１２０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７。
参考例１２１：（Ｅ）－２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロプ－１－エン－１－イル）安息香酸
　参考例７で製造した化合物の代わりに参考例１２０で製造した化合物を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７。
参考例１２２：３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）安息香酸
　参考例６９で製造した化合物の代わりに３－ヒドロキシ―２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：１２６１７６４－０５－９）を用い、２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノールの代わりにベンジルアルコール（ＣＡＳ番号：１００－５１－６）を用いて、参考例７０→参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９２。
参考例１２３：２－イソプロピル－３－フェネトキシ安息香酸
　参考例９６で製造した化合物の代わりに２－ブロモ―３－ヒドロキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：１２６０７８３－８２－１）を用い、３，６－ジヒドロ－２Ｈ―ピラン－４－ボロン酸ピナコールエステルの代わりにイソプロペニルボロン酸ピナコールエステル（ＣＡＳ番号：１２６７２６－６２－３）を用いて、参考例１１５→参考例１１３→参考例７→参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４。
参考例１２４：１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－インドール－４－カルボン酸
　参考例９６で製造した化合物の代わりにメチル　３－メチル－１Ｈ－インドール―４－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：１２５５５２７－７３－１）を用い、参考例６９で製造した化合物の代わりにベンジルアルコールを用いて、参考例７０→参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５。
参考例１２５：４－フェネトキシ－２－（トリフルオロメチル）安息香酸
　４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸メチルの代わりに４－ヒドロキシ―２－（トリフルオロメチル）安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：７９０６９５－４９－７）を用い、参考例７→参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９。
参考例１２６：２－イソプロピル－１－（（（トランス）－２－フェニルシクロプロピル）メチル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例５７で製造した化合物の代わりにトランス―（３－フェニルシクロプロピル）メタノール（ＣＡＳ番号：７９９８１－４８－９）を用い、参考例５８→参考例５１と同様の操作を行うことによって、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３。
参考例１２７：１－シンナミル－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例５７で製造した化合物の代わりにシンナミルアルコール（ＣＡＳ番号：１０４－５４－１）を用い、参考例５８→参考例５１と同様の操作を行うことによって、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０１。
参考例１２８：エチル　１－（２－ヒドロキシ－３－フェニルプロピル）－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　エチル－２－イソプロピル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート（３４５ｍｇ）及び（２，３－エポキシプロピル）ベンゼン（ＣＡＳ番号：４４３６－２４－２、３２０ｍｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に氷冷下で６０％　水素化ナトリウム（７５ｍｇ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液に氷冷下で（２，３－エポキシプロピル）ベンゼン（０．７ｇ）及び６０％　水素化ナトリウム（７５ｍｇ）を追加し５０℃で５時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７。
参考例１２９：エチル　３－ベンジル－６－イソプロピル－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７－カルボキシラート
　参考例１２８で製造した化合物（１８０ｍｇ）のアセトン（１ｍＬ）溶液に４－メチルベンゼンスルホン酸　１水和物（ＣＡＳ番号：６１９２－５２－５、２２ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（１８６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２８。
参考例１３０：３－ベンジル－６－イソプロピル－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－７－カルボン酸
　参考例７で製造した化合物の代わりに参考例１２９で製造した化合物を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７。
参考例１３１：エチル　２－イソプロピル－４－メチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　４－メチル―３－オキソペンタン酸エチル（１ｇ）に氷冷下３－フェニルプロピルアミン（ＣＡＳ番号：２０３８－５７－５、１．９ｍＬ）を加え０℃で５分撹拌した。反応液にクロロアセトン（ＣＡＳ番号：７８－９５－５、０．５８ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液に１Ｎ　塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製することで、表題化合物（３２０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９７。
参考例１３２：２－イソプロピル－４－メチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例７で製造した化合物の代わりに参考例１３１で製造した化合物を用い、参考例８と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９。
実施例５７－１～１４
　参考例６で製造した化合物の代わりに対応するアニリンを用い、参考例８で製造した化合物の代わりに対応するカルボン酸を用いて、参考例９→実施例２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
実施例５７－１：［２，３－ジクロロ－５－（｛［４－（２－フェノキシエチル）ビシクロ［２．２．２］オクト－１－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１８；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.36-1.85, 3.71, 3.97, 6.85-6.96, 7.22-7.30, 7.63, 7.93, 9.38, 12.60。
実施例５７－２：［２，３－ジクロロ－５－（｛２，６－ジメチル－４－［（１Ｅ）－３－フェニル－１－プロペン－１－イル］ベンゾイル｝アミノ）－４－フルオロフェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.28, 3.53, 3.79, 6.35-6.56, 7.11-7.36, 7.74, 10.44, 12.66。
実施例５７－３：（５－｛［３－（ベンジルオキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝－２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７－４：（２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－｛［２－イソプロピル－３－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７－５：（５－｛［（１－ベンジル－３－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）カルボニル］アミノ｝－２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 2.21, 3.81, 5.39, 7.11-7.34, 7.37-7.39, 7.58, 7.78, 10.42。
実施例５７－６：（２，３－ジクロロ－５－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.07, 3.77, 4.35, 7.16-7.38, 7.61-7.69, 7.92, 10.74, 12.61。
実施例５７－７：（２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５３１（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 3.07, 3.80, 4.35, 7.17-7.38, 7.66, 7.78, 10.54, 12.64。
実施例５７－８：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－｛［（２－イソプロピル－１－｛［（１Ｓ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロピル］メチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７０（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 0.95-1.03, 1.04-1.11, 1.25-1.35, 1.35-1.45, 1.81, 1.95-2.07, 2.92-2.99, 3.10-3.17, 3.44-3.55, 3.69, 3.92-4.06, 4.34, 6.50, 6.76, 7.04-7.16, 7.21-7.28, 8.88-8.95。
実施例５７－９：｛３－［（｛２－イソプロピル－１－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７－１０：｛３－［（｛２－イソプロピル－１－［（１Ｅ）－３－フェニル－１－プロペン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７－１１：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－［（｛２－イソプロピル－１－［（２Ｅ）－３－フェニル－２－プロペン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７－１２：｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－５－［（｛２－イソプロピル－１－［（１Ｅ）－３－フェニル－１－プロペン－１－イル］－１Ｈ－ピロール－３－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５７－１３：［５－｛［（３－ベンジル－１，１－ジメチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）カルボニル］アミノ｝－２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－１－ピロリジニル］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５７２（Ｍ＋Ｈ）＋；
1H-NMR(DMSO-d6):δ 1.57, 1.60, 1.77-1.85, 1.97-2.05, 2.83-2.99, 3.08-3.18, 3.44-3.49, 3.61-3.74, 3.77-3.94, 4.18-4.30, 4.30-4.44, 6.62-6.73, 7.07-7.11, 7.18-7.20, 7.20-7.38, 9.04。
実施例５７－１４：［３－（｛［２－イソプロピル－４－メチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：４８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
参考例１３３：エチル　２－（２－ヨード－５－（１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例２６－２を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに参考例１５で製造した化合物を用いて、参考例９と同様の操作を行うことにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３８。
参考例１３４：エチル　２－（２－（３－（ベンジルオキシ）プロプ－１－イン－１－イル）－５－（１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１３３で製造した化合物（１００ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（４９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ＣＡＳ番号：１３９６５－０３－２、１１ｍｇ）、ベンジルプロパルギルエーテル（ＣＡＳ番号：４０３９－８２－１、７０ｍｇ）及びヨウ化銅（ＣＡＳ番号：７６８１－６５－４、１．５ｍｇ）を加え、５０℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物（６０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４２。
参考例１３５：エチル　２－（２－（３－ヒドロキシプロピル）－５－（１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１３４で製造した化合物（６０ｍｇ）の酢酸エチル（５ｍＬ）溶液に２０％水酸化パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を加え、水素で置換し室温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３。
参考例１３６：エチル　２－（５－（１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド）－２－（３－（（メチルスルホニル）オキシ）プロピル）－４－（トリフルオロメチル）フェニル）アセタート
　参考例１３５で製造した化合物（１５ｍｇ）のジクロロメタン（０．３ｍＬ）溶液にジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ）及びメタンスルホン酸無水物（１４ｍｇ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液に１Ｎ　塩酸を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６。
実施例５８：７－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－６－（トリフルオロメチル）－１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　参考例１３６で製造した化合物（１５ｍｇ）のＤＭＡ（０．３ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（３０ｍｇ）を加え５０℃で３０分撹拌した。反応液に２Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）加え５０℃で２時間撹拌した。反応液を５Ｎ　塩酸で中和し、分取ＨＰＬＣで精製することにより、表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３１；
ＭＳ（ＥＳＩ，Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
薬理実験例１：プロスタノイドレセプター発現細胞を用いたＥＰ 2 拮抗活性測定実験
　ニシガキ（Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ）らの方法（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３６４巻、３３９－３４１ページ、１９９５年）に準じて、ヒトＥＰ2受容体を発現させたＣＨＯ細胞を調製し，ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ２（日本全薬工業株式会社製）中で１．５ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ／ｖｉａｌとなるように凍結保存したものを実験に供した。細胞を解凍し、５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにアッセイミディアム（ａｓｓａｙ　ｍｅｄｉｕｍ）（Ｄ－ＰＢＳ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＩＢＭＸ，２μｍｏｌ／Ｌ　Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）に懸濁した。細胞懸濁液（１０μＬ）を終濃度１０ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＥ２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液（１０μＬ）を添加して反応を開始し、室温で１時間反応した後、ｃＡＭＰ　Ｇｓ　Ｄｙｎａｍｉｃ　ｋｉｔ（ＣＩＳＢＩＯ社製）に記載されている方法に準じ、細胞内のｃＡＭＰ量を定量した。
　なお、試験化合物のアンタゴニスト作用（ＩＣ５０値）は、ＰＧＥ２単独でサブマキシマル（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）なｃＡＭＰ産生作用を示す濃度である１０ｎＭの反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ５０値を求めた。
　上記薬理実験により、本開示化合物が強力なＥＰ２受容体拮抗活性を有することがわかった。例えば、いくつかの本開示化合物のＩＣ５０値は、下記の表１に示したとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000239
薬理実験例２：ＤＰ受容体拮抗活性に対するＥＰ ２ 受容体選択性の評価
　ＤＰ受容体拮抗活性の測定には、ｃＡＭＰ－ＨＴＲＦ　ｋｉｔ（セティメディカルラボ、６２ＡＭ６ＰＥＪ）を用いた。３８４　ｗｅｌｌ　ｐｌａｔｅに，各種濃度に調製した試験化合物及びプロスタグランジンＤ２（最終濃度１０ｎｍｏｌ／Ｌ）を１０μＬ／ｗｅｌｌ添加した。ヒトＤＰ受容体発現細胞を２μｍｏＬ／Ｌのジクロフェナク及び１ｍｍｏｌ／ＬのＩＢＭＸ（３―Ｉｓｏｂｕｔｙｌ―１―ｍｅｔｈｙｌｘａｎｔｉｎｅ）を含有するリン酸バッファーで懸濁し、５０００ｃｅｌｌｓ／１０μＬ／ｗｅｌｌになるように播種した。細胞播種後は、室温で１時間インキュベーションした。その後、測定キットの方法に準じてａｎｔｉ－ｃＡＭＰ　Ｃｒｙｐｔａｔｅ　ｃｏｎｊｕｇａｔｅ及びｃＡＭＰ－ｄ２溶液を添加し、室温で１時間インキュベーションした後、サンプル中のｃＡＭＰ濃度を定量した。
　本開示化合物によるＤＰ受容体拮抗作用の強度として、１０ｎｍｏｌ／Ｌ　プロスタグランジンＤ２刺激で増加するｃＡＭＰ産生量に対する抑制率からＩＣ５０値を算出した。ＥＰ２受容体拮抗活性との選択性をＩＣ５０値の比として表２に示した。本開示化合物はＤＰ受容体に対して、ＥＰ２受容体選択的な拮抗作用を有することがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000240
薬物動態実験例１：肝ミクロソーム安定性試験
（１）被験物質溶液の調製
　被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ；５μＬ）を５０％アセトニトリル水溶液（１９５μＬ）で希釈して、２５０μｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。
（２）標準サンプル（反応開始直後のサンプル）調製
　ウォーターバスであらかじめ３７℃に加温した反応用容器に、ＮＡＤＰＨ－Ｃｏ－Ｆａｃｔｏｒ（ＢＤ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）および１ｍｇ／ｍＬラットおよびヒト肝ミクロソームを含む０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２４５μＬを添加して、５分間プレインキュベーションした。そこに先の被験物質溶液５μＬを添加して、反応を開始した（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）。反応開始直後に反応溶液２０μＬを採取して、この溶液をアセトニトリル（内部標準物質カンデサルタン含有）１８０μＬに添加して反応を停止した。この反応が停止した溶液（２０μＬ；反応開始直後のサンプル溶液）を除蛋白用フィルタープレート上で５０％アセトニトリル（１８０μＬ）と撹拌した後、吸引ろ過して、ろ液を標準サンプルとした。
（３）反応サンプル（反応６０分後のサンプル）調製
　先の反応溶液を３７℃で６０分間インキュベーションした後、この反応溶液２０μＬを採取して、アセトニトリル（内部標準物質カンデサルタン含有）１８０μＬに添加して、反応を停止した。この反応が停止した溶液（２０μＬ；６０分間反応させたサンプル溶液）を除蛋白用フィルタープレート上で５０％アセトニトリル（１８０μＬ）と撹拌した後、吸引ろ過して、ろ液を反応サンプルとした。
（４）評価方法
　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで得られたピーク面積を用いて、標準サンプルの被験物質量（Ｘ）および反応サンプルの被験物質量（Ｙ）から、次式に従い、被験物質の残存率（％）を算出した。
　残存率（％）＝（Ｙ／Ｘ）ｘ１００
　Ｘ：標準サンプルの被験物質量（Ｒａｔｉｏ＝被験物質のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）
　Ｙ：反応サンプルの被験物質量（Ｒａｔｉｏ＝被験物質のピーク面積／内部標準物質のピーク面積）
（５）結果
　本開示化合物は、ヒト肝ミクロソームに対する安定性が高いことが分かった。
薬物動態実験例２：溶解度測定試験
（１）検量線溶液の調製
　検量線溶液は、被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）をアセトニトリルで希釈し、内標準物質（ニカルジピン）を含むアセトニトリルを添加して５、２０及び１００ｎｍｏｌ／Ｌに調製した。
（２）試料溶液の調製
　試料溶液は、局法ＩＩ液４９５μＬに被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ；５μＬ）を添加し、室温で５時間攪拌した後、溶液を溶解度用フィルタープレートに移し吸引ろ過してろ液１０μＬをアセトニトリルで希釈し、内標準物質（ニカルジピン）を含むアセトニトリルを添加して調製した。
（３）評価
　検量線溶液および試料溶液５μＬをＬＣ－ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製　Ｑ　Ｅｘａｃｔｉｖｅ　Ｆｏｃｕｓ）に注入し定量した（定量範囲５～１００ｎｍｏｌ／Ｌ）。溶解度は定量値を１０００倍して算出した。定量範囲以下の値が得られた場合の溶解度は＜５μｍｏｌ／Ｌ，定量範囲以上の値が得られた場合の溶解度は１００μｍｏｌ／Ｌとする。
（４）結果
　本開示化合物は、良好な溶解度を有することが分かった。
［製剤例］
　製剤例
　以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤約１万錠が得られる。
・［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸　　　　……１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤）　　　　……　２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤）　　　　　　　　　　……　１０ｇ
・微結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　　……８７０ｇ
　本開示化合物は、ＥＰ２受容体に対して拮抗活性を有し、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に有効である。

Claims (16)

  1. 一般式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｒ１は、（１）－ＣＯＯＲ１０１、（２）－ＳＯ３Ｈ、（３）－ＳＯ２ＮＨＲ１０２、（４）－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１０３、（５）－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１０４、（６）－ＣＯＮＲ１０５Ｒ１０６、（７）テトラゾリル基、または（８）シアノ基を表し、
    Ｒ１０１、Ｒ１０２、Ｒ１０３、Ｒ１０４、Ｒ１０５、およびＲ１０６は、それぞれ独立して（１）水素原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、または（５）ジメチルアミノ基を表し、
    Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－４アルキル基、または（４）水酸基を表し、Ｒ８またはＲ９がＣ１－４アルキル基を表すとき、Ｒ８またはＲ９は隣接するベンゼン環のオルト位に結合してＣ３－７炭素環を形成してもよい。
    Ｒ２は、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｌ３０１－(３－６員環状基)、（８）－ＮＲ３０１Ｒ３０２、（９）－ＳＲ３０３、（１０）－ＳＯＲ３０４、（１１）－ＳＯ２Ｒ３０５、（１２）水酸基、または（１３）シアノ基を表し、
    Ｌ３０１は（１）Ｃ１－４アルキレン基、（２）－ＮＨ－、（３）酸素原子、または（４）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
    Ｒ３０１、Ｒ３０２、Ｒ３０３、Ｒ３０４、およびＲ３０５は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    複数のＲ３は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ３中の（２）～（７）は１～９個のＲ３０６で置換されていてもよく、
    Ｒ３０６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ１－４ハロアルキル基、（５）－ＣＯＯＲ３０７（６）－ＣＯＮＲ３０８Ｒ３０９、（７）Ｃ３－６シクロアルキル基、（８）水酸基、（９）－ＮＲ３１０Ｒ３１１、（１０）－ＮＲ３１２ＣＯＯＲ３１３、（１１）－ＳＲ３１４、（１２）－ＳＯＲ３１５、（１３）－ＳＯ２Ｒ３１６、（１４）モルホリン環基、または（１５）オキソ基を表し、
    複数のＲ３０６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    同一のＲ３上にある２個のＲ３０６がＣ１－４アルキル基またはＣ１－４アルコキシ基の時、結合する炭素原子と一緒になって３－６員環を形成してもよく、
    Ｒ３０７は、（１）水素原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、または（３）ベンジル基を表し、
    Ｒ３０８、Ｒ３０９、Ｒ３１０、Ｒ３１１、Ｒ３１２、Ｒ３１４、Ｒ３１５、およびＲ３１６は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ３１３は、（１）Ｃ１－４アルキル基、または（２）ベンジル基を表し、
    Ｒ４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｏ－(３－６員環状基)、または（８）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
    複数のＲ４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ４中の（２）～（８）は１～９個のＲ４０１で置換されていてもよく、
    Ｒ４０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、（７）－ＮＲ４０２Ｒ４０３、または（８）－ＣＯＯＲ４０４を表し、
    Ｒ４０２、Ｒ４０３、およびＲ４０４は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    複数のＲ４０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｙは、（１）結合手、（２）酸素原子、または（３）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
    Ｌは、（１）Ｃ１－８アルキレン基、（２）Ｃ２－８アルケニレン基、または（３）Ｃ２－８アルキニレン基を表し、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の－ＣＨ２－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－で置き換わっていてもよく、
    Ｌは１～８個のＲＬで置換されていてもよく、
    ＲＬは、（１）ハロゲン原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    複数のＲＬは、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    ２個のＲＬがＣ１－４アルキル基の時、Ｌと一緒になってＣ３－６シクロアルキル環を形成してもよく、
    Ｒ５は、（１）トリフルオロメチル基、（２）Ｃ３－１０炭素環、または（３）３－１０員複素環を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、１～５個のＲ５０１で置換されていてもよく、
    Ｒ５０１は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２－６アシル基、（８）Ｃ２－６アシルオキシ基、（９）Ｃ１－６アルキルチオ基、（１０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、（１６）５－６員環状基、（１７）－（Ｃ１－４アルキレン）－（５－６員環状基）、（１８）－Ｏ－（Ｃ１～４アルキレン）－（５－６員環状基）、（１９）－（Ｃ２－４アシル基）－（５－６員環状基）、（２０）ハロゲン原子、（２１）水酸基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）－ＮＲ５０２Ｒ５０３、（２５）－ＣＯＮＲ５０４Ｒ５０５、または（２６）－ＳＯ２ＮＲ５０６Ｒ５０７を表し、
    Ｒ５０２、Ｒ５０３、Ｒ５０４、Ｒ５０５、Ｒ５０６、およびＲ５０７は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基、または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
    複数のＲ５０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ５０１のうち（１）～（１９）の基は、１～９個のＲ５０８で置換されていてもよく、
    Ｒ５０８は、（１）Ｃ１－４アルキル基、（２）Ｃ１－４アルコキシ基、（３）Ｃ２－６アシル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）水酸基、（６）－ＮＲ５０９Ｒ５１０、または（７）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ５０９およびＲ５１０は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１～４アルキル基を表し、
    複数のＲ５０８は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｑは（１）酸素原子、または（２）硫黄原子を表し、
    ｒｉｎｇ１は、（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     または（３）架橋してもよいＣ３－１０シクロアルキル環を表し、
    ｒｉｎｇ２およびｒｉｎｇ３中の
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     は、単結合または二重結合を表し、
    矢印はＣ（＝Ｑ）Ｎとの結合位置を表し、
    ｒｉｎｇ２は５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
    Ｘは（１）ＣＲ６、（２）ＮＲ７、または（３）Ｎを表し、
    Ｒ６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）－Ｏ－(３－６員環状基)、または（８）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
    Ｒ６中の（２）～（８）は１～９個のＲ６０１で置換されていてもよく、
    Ｒ６０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ６０２Ｒ６０３を表し、
    Ｒ６０２およびＲ６０３は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    複数のＲ６０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ７は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）－（Ｃ１－４アルキレン）－(３－６員環状基)を表し、
    Ｒ７は１～９個のＲ７０１で置換されていてもよく、
    Ｒ７０１は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４ハロアルキル基、（４）Ｃ１－４アルコキシ基、（５）Ｃ２－６アシル基、（６）Ｃ３－６シクロアルキル基、（７）水酸基、または（８）－ＮＲ７０２Ｒ７０３を表し、
    Ｒ７０２およびＲ７０３は、それぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    複数のＲ７０１は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    ｒｉｎｇ３は（１）ベンゼン環、または（２）５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
    ｒｉｎｇ４は５－６員環を表し、
    Ｗは（１）Ｃまたは（２）Ｎを表し、
    Ｖは（１）Ｃまたは（２）Ｎを表し、
    ｎは１～４の整数を表し、
    ｍは０～３の整数を表す。
    但し、メチル［３－［（｛１－［（３，４－ジクロロフェニル）メチル］－５－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（メチルオキシ）フェニル］アセタート、メチル　［２－フルオロ－５－（｛３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル｝アミノ）フェニル］アセタート、Ｎ－［３－（２－アミノ－２－オキソエチル）－４－フルオロフェニル］－３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチナミド、および［２－フルオロ－５－（｛３－フルオロ－５－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメトキシ）フェノキシ］－２－（トリフルオロメチル）イソニコチノイル｝アミノ）フェニル］酢酸を除く。）で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  2. ｒｉｎｇ１が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     であり、ｒｉｎｇ２がピロール環、またはピラゾール環である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ５が、（１）Ｃ３－６炭素環、または（２）３－６員複素環を表し、該Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環は、１～５個のＲ５０１で置換されていてもよい、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. ｒｉｎｇ１が
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     であり、
    Ｘが（１）ＣＲ６を表すとき、Ｒ６がＣ１－６アルキル基またはＣ１－６アルコキシ基である、または、Ｘが（２）ＮＲ７を表すとき、Ｒ７がＣ１－６アルキル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ３が、ハロゲン原子、１～９個のＲ３０６で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、１～９個のＲ３０６で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、または１～９個のＲ３０６で置換されていてもよい３－６員環状基である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 一般式（Ｉ）で示される化合物が、一般式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、全ての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）、
    一般式（Ｉ－２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、全ての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）、または
    一般式（Ｉ－３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、全ての記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）である請求項１～５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  7. （１）［３－｛［（１－ｓｅｃ－ブチル－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
    （２）［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
    （３）｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸、
    （４）［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、
    （５）２－［３－［［５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１－プロパン－２－イルピロール－２－カルボニル］アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル］酢酸、および
    （６）｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［３－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）プロピル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝酢酸からなる群から選択される請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  8. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  9. ＥＰ２受容体拮抗剤である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の治療および／または予防剤である、請求項８または９記載の医薬組成物。
  11. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患が、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、または、自己免疫疾患である、請求項１０記載の医薬組成物。
  12. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患ががんであり、がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫である、請求項１０または１１記載の医薬組成物。
  13. アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、免疫チェックポイント阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、免疫調整薬、およびＥＰ４拮抗剤から選ばれる少なくとも１種以上と組み合わせて投与される、請求項８～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、あるいは請求項８または９記載の組成物を、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療を必要とする患者に投与することを含む、ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療方法。
  15. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療に使用される、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. ＥＰ２受容体の活性化に起因する疾患の予防および／または治療剤を製造するための、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
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