KR20220092418A - Ep2 안타고니스트를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

Abstract

[과제] EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 의약 조성물을 제공하는 것.
[해결 수단]
하기 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 EP₂ 수용체에 대해 강력한 길항 활성을 갖고, 이에 따라 하기 일반식 (IA)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물은 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다:

(식 중, 모든 기호는 명세서에 기재된 것과 동일한 의미를 갖는다.)

Description

EP2 안타고니스트를 함유하는 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING EP2 ANTAGONIST}

본 발명은 EP₂ 수용체에 대해 길항 활성을 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 등을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염(여기서, 화합물 및 이의 염은 하기에서 "본 발명의 화합물"로도 지칭됨) 등을 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다:

(식 중, 모든 기호는 하기에 기재된 것과 동일한 의미를 가짐).

프로스타글란딘 E₂(PGE₂)는 아라키돈산 케스케이드에서의 대사 산물로 공지되어 있으며, 세포 보호 효과, 자궁 수축 효과, 통증 역치 감소 효과, 소화관 연동 운동 촉진 효과, 각성 촉진 효과, 위산 분비 억제 효과, 혈압 강하 효과, 이뇨 효과 등을 갖는 것으로 공지되어 있다.

PGE₂ 수용체는 서로 다른 역할을 하는 아형으로 나뉘며, 그 아형을 "EP₁ 수용체", "EP₂ 수용체", "EP₃ 수용체", "EP₄ 수용체"라고 부른다(비특허 문헌 1).

이들 아형 중에서 EP₂ 수용체는 cAMP의 신호전달에 관여되므로, EP₂ 수용체는 기관 또는 회장의 원형 근육의 이완 또는 다양한 혈관의 확장에 관여하는 것으로 공지되어 있다. 또한, EP₂ 수용체는 PI3K, Akt 또는 GSK-3β 또는 IL-1β, IL-6, IL-12, IL-23 및 IL-27의 발현에 관여하는 것으로 공지되어 있다. 또한, EP₂ 수용체는 대식세포로부터의 MCP-1 생성 억제, 림프구로부터의 TNF-α, IL-2 및 IFN-γ 생성 억제, IL-10 생성 증강에 의한 항염증, 혈관확장, 혈관신생, 탄성 섬유 형성 억제, 및 MMP-9 발현 조절에도 관여한다고 믿어진다. 또한, EP₂ 수용체는 골수 유래 억제 세포, 조절 T 세포 및 천연 살해 세포를 통한 면역 매개 암 억제에도 관여한다고 믿어진다.

따라서, EP₂ 수용체는 항염증 효과, 신경 보호 효과 및 항종양 효과와 관련이 있는 것으로 공지되어 있다. 따라서, EP₂ 수용체에 강력하게 결합할 수 있고 EP₂ 수용체에 대해 길항 활성을 갖는 화합물은 자궁내막증, 자궁 근종, 월경과다증, 선근증, 월경통, 만성 골반 통증 증후군, 암, 염증성 통증, 신경병증 통증, 두통, 편두통, 수술후 통증, 간질성 방광염, 평활근종, 과민성 대장 증후군, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 류마티스, 골관절염, 통풍, 알레르기성 질환, 고혈압, 뇌 기능장애, 허혈, 뇌졸중, 신장 질환, 이식 거부반응, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 보통 여드름, 천식, 전립선염, 사구체신염, 사르코이드증, 혈관염 및 자가면역 질환과 같은 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다고 생각된다(비특허 문헌 2 내지 4).

다른 한편, 특허 문헌 1에 개시된 일반식 (A)로 표시되는 화합물은 알레르기성 질환, 허혈성 심장 질환 및 염증과 같은 SRS-A와 관련된 질환의 치료에 사용될 수 있다고 기재되어 있다.

일반식 (A)는 하기와 같다:

(식 중,

A_A는 수소 원자, 페닐기 또는 페녹시기를 나타내고;

n_A는 3 내지 10의 정수를 나타내고;

R_1A는 수소 원자 또는 저급 알콕시기를 나타내고;

X_1A는 -CO-Y_2A- (여기서, Y_2A는 -NH- 등을 나타냄) 등을 나타내고;

기호

는

등을 나타내고;

R_2A는 수소 원자, 할로겐, 저급 할로알킬기 등을 나타내고;

X_2A는 -Y_3A-Y_4A-를 나타내고, 여기서 Y_3A는 단일 결합 등을 나타내고, Y_4A는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌기 등을 나타내고;

D_A는 카르복시기, 저급 알콕시카르보닐기 등을 나타냄(기의 정의를 일부 발췌함)).

EP₂ 안타고니스트의 예로서, 특허 문헌 2에 개시된 하기에 나타낸 일반식 (B)로 표시되는 화합물 및 특허 문헌 3에 개시된 하기에 나타낸 일반식 (C)로 표시되는 화합물은 공지되어 있다.

일반식 (B)는 하기와 같다:

(식 중,

A^B는 NR^5B 등을 나타내고;

U^B는 CX^5B 또는 N을 나타내고;

W^B는 CX^6B 또는 N을 나타내고;

n^B는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

R^1B는 탄소환 고리, 아릴, 헤테로 고리 등을 나타내고;

X^1B, X^2B, X^3B 및 X^4B는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소 원자, 알킬기, 할로겐 등을 나타내고;

R^5B는 수소 원자, 알킬기 등을 나타내고;

X^5B 및 X^6B는 서로 동일하거나 상이할 수 있고, 독립적으로 수소 원자, 알킬기 등을 나타냄(기의 정의를 일부 발췌함)).

일반식 (C)는 하기와 같다:

(식 중,

A^c는 치환될 수 있는 C5-12 헤테로아릴기를 나타내고;

R^'c는 -S(O)_p-(C1-C6 알킬)기 등을 나타내고, 여기서 p는 0 내지 2를 나타내고;

R^1c는 수소 원자, C1-C6 알킬기 등을 나타내고;

R^2c, R^3c 및 R^4c는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 등을 나타내고;

X^c는 -C=C- 등을 나타내고;

Y^c는 -(CH₂)_n-을 나타내고, 여기서 n은 2 또는 3을 나타냄(기의 정의를 일부 발췌함)).

특허 문헌 4는 메틸 3-[5-({[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노-2-클로로페닐]프로파노에이트 및 3-[5-({[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노-2-클로로페닐]프로판산을 개시한다.

그러나 어떠한 선행 기술 문헌에서도 본 발명의 화합물에 대한 언급 또는 시사가 없다.

특허 문헌 1: 국제 공개 번호 1986/005779 팜플렛 특허 문헌 2: 국제 공개 번호 2012/177618 팜플렛 특허 문헌 3: 국제 공개 번호 2008/152097 팜플렛 특허 문헌 4: 국제 공개 번호 2007/052843 팜플렛

비특허 문헌 1: Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling, vol. 12, pp. 379-391, 1995 비특허 문헌 2: Journal of the Medicinal Chemistry, vol. 57, pp. 4454-4465, 2014 비특허 문헌 3: Trends in Pharmacological Science, vol. 34, pp. 413-423, 2013 비특허 문헌 4: International Journal of molecular medicine, vol. 42, pp. 1203-1214, 2018

본 발명의 과제는 EP₂ 수용체에 대해 강력한 길항 활성을 가지므로 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제로서 유용한 화합물을 포함하는 의약 조성물을 발견하는 것이다.

본 발명자들은 상기 과제를 달성하기 위해 예의 연구하였다. 그 결과, 본 발명자들은 하기에 언급된 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물을 포함하는 의약 조성물 등에 의해 과제가 달성될 수 있다는 것을 발견하였다.

본 발명은 하기 실시양태를 포함한다:

[1] 하기 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물:

(식 중,

L¹은 -(CR³⁸R³⁹)-(CR⁴⁰R⁴¹)-을 나타내고;

R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1-4 알킬기를 나타내고;

R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹ 각각에서 C1-4 알킬기는 독립적으로 할로겐 원자로 치환될 수 있고;

R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹로부터 선택되는 2개의 치환기 각각이 C1-4 알킬기인 경우, 2개의 치환기는 치환기가 결합되는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소환 고리를 형성할 수 있고;

L²는 (1) 결합, (2) C1-8 알킬렌기, (3) C2-8 알케닐렌기, 또는 (4) C2-8 알키닐렌기를 나타내고, 여기서 C1-8 알킬렌기, C2-8 알케닐렌기 및 C2-8 알키닐렌기에서 1 또는 2개의 탄소 원자(즉, -CH₂-(들))는 독립적으로 산소 원자(즉, -O-) 또는 산화될 수 있는 황 원자(즉, -S-, -SO-, 또는 -SO₂-)로 대체 또는 -CH₂-O-처럼 부가될 수 있고, C1-8 알킬렌기, C2-8 알케닐렌기 및 C2-8 알키닐렌기 각각은 1 내지 8개의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;

Y는 (1) 결합, (2) 산소 원자, 또는 (3) 산화될 수 있는 황 원자를 나타내고;

R¹은 (1) -COOR¹⁰, (2) -SO₃H, (3) -SO₂NHR¹¹, (4) -CONHSO₂R¹², (5) -SO₂NHCOR¹³, (6) -CONR¹⁴R¹⁵, (7) 테트라졸릴기, 또는 (8) 히드록삼산기(-CONHOH)를 나타내고;

R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;

R²는 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;

R³은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 3원 내지 6원 환상기, (7) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (8) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R³에서 (2) 내지 (8) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁶으로 치환될 수 있고;

복수의 R³이 존재하는 경우, 복수의 R³은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

R¹⁶은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR¹⁷R¹⁸을 나타내고;

복수의 R¹⁶이 존재하는 경우, 복수의 R¹⁶은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;

R⁴는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 3원 내지 6원 환상기, (7) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (8) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R⁴에서 (2) 내지 (8) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁹로 치환될 수 있고;

복수의 R⁴가 존재하는 경우, 복수의 R⁴는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

R¹⁹는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR²⁰R²¹을 나타내고;

R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;

복수의 R¹⁹가 존재하는 경우, 복수의 R¹⁹는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

R⁵는 (1) 수소 원자, (2) C3-10 탄소환 고리, 또는 (3) 3원 내지 10원 복소환 고리를 나타내고, 여기서 C3-10 탄소환 고리 및 3원 내지 10원 복소환 고리 각각은 1 내지 5개의 R²²로 치환될 수 있고;

L²가 결합을 나타내는 경우, R⁵는 수소 원자가 아니고;

R²²는 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) C3-6 사이클로알킬기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C3-6 사이클로알킬옥시기, (7) C2-6 아실기, (8) C2-6 아실옥시기, (9) C1-6 알킬티오기, (10) C3-6 사이클로알킬티오기, (11) C1-6 알킬술피닐기, (12) C3-6 사이클로알킬술피닐기, (13) C1-6 알킬술포닐기, (14) C3-6 사이클로알킬술포닐기, (15) C1-6 알콕시카르보닐기, (16) 5원 내지 6원 환상기, (17) (5원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-, (18) (5원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-O-, (19) (5원 내지 6원 환상기)-C1-4 아실기, (20) 할로겐 원자, (21) 히드록시기, (22) 니트로기, (23) 시아노기, (24) -NR²³R²⁴, (25) -CONR²⁵R²⁶ 또는 (26) -SO₂NR²⁷R²⁸을 나타내고;

R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ 및 R²⁸은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 아실기 또는 (4) C1-6 알킬술포닐기를 나타내고;

R²²에서 (1) 내지 (19) 기 각각은 1 내지 9개의 R²⁹로 치환될 수 있고;

복수의 R²²가 존재하는 경우, 복수의 R²²는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

R²⁹는 (1) C1-4 알킬기, (2) C1-4 알콕시기, (3) C2-6 아실기, (4) C3-6 사이클로알킬기, (5) 히드록시기, (6) -NR³⁰R³¹ 또는 (7) 할로겐 원자를 나타내고;

R³⁰ 및 R³¹은 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;

복수의 R²⁹가 존재하는 경우, 복수의 R²⁹는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

Q는 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고;

X는 (1) CR⁶ 또는 (2) NR⁷을 나타내고;

R⁶은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 3원 내지 6원 환상기, (7) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (8) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R⁶에서 (2) 내지 (8) 각각은 1 내지 9개의 R³²로 치환될 수 있고;

R³²는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR³³R³⁴를 나타내고;

R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;

복수의 R³²가 존재하는 경우, 복수의 R³²는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

R⁷은 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) 3원 내지 6원 환상기, 또는 (5) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R⁷은 1 내지 9개의 R³⁵로 치환될 수 있고;

R³⁵는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR³⁶R³⁷을 나타내고;

R³⁶ 및 R³⁷은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;

복수의 R³⁵가 존재하는 경우, 복수의 R³⁵는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;

고리 A는 (1) 벤젠 고리, 또는 (2) 5원 내지 6원 질소-함유 방향족 복소환 고리를 나타내고;

고리 A에서 기호

는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;

n은 1 내지 4의 정수를 나타내고;

m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,

단, 3-[3-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-4-프로폭시페닐]프로판산,

메틸 3-[5-({[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노-2-클로로페닐]프로파노에이트,

3-[5-({[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노-2-클로로페닐]프로판산,

α-에틸-3-[N-(1'-페닐-5'-메틸-1',2',3'-트리아졸카르보닐)]아미노-2,4,6-트리요오도히드로신남산, 및

α-에틸-3-{N-(1'-(4"-요오도페닐)-5'-메틸-1,2,3-트리아졸카르보닐]}아미노-2,4,6-트리요오도히드로신남산은 제외됨);

[2] 항목 [1]에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:

(식 중, 모든 기호는 항목 [1]에서 인용된 것과 동일한 의미를 가짐);

[3] 항목 [1]에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I-B)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:

(식 중,

X^a는 CR^6a 또는 NR^7a를 나타내고;

R^6a는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (7) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R^6a에서 (2) 내지 (7) 각각은 1 내지 9개의 R³²로 치환될 수 있고;

R^7a는 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) 3원 내지 6원 환상기, 또는 (5) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R^7a는 1 내지 9개의 R³⁵로 치환될 수 있고;

R^3a, R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기, (4) C2-6 알케닐기, (5) C2-6 알키닐기, (6) C1-6 알콕시기, (7) 3원 내지 6원 환상기, (8) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (9) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R^3a, R^3b 및 R^3c에서 (3) 내지 (9) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁶으로 치환될 수 있고;

R^3a, R^3b 및 R^3c 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;

항목 [1]에서 인용된 것과 동일한 기호는 항목 [1]에서 인용된 것과 동일한 의미를 갖고;

단, 3-[3-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-4-프로폭시페닐]프로판산은 제외됨);

[4] 항목 [1]에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:

(식 중, p는 1 내지 4의 정수를 나타내고; 다른 기호는 항목 [1]에서 인용된 것과 동일한 의미를 가짐);

[5] 항목 [1] 내지 [4] 중 어느 한 항목에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I-C)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:

(식 중,

X^a는 CR^6a 또는 NR^7a를 나타내고;

R^6a는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (7) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R^6a에서 (2) 내지 (7) 각각은 1 내지 9개의 R³²로 치환될 수 있고;

R^7a는 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) 3원 내지 6원 환상기, 또는 (5) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R^7a는 1 내지 9개의 R³⁵로 치환될 수 있고;

R^3a, R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기, (4) C2-6 알케닐기, (5) C2-6 알키닐기, (6) C1-6 알콕시기, (7) 3원 내지 6원 환상기, (8) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (9) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;

R^3a, R^3b 및 R^3c에서 (3) 내지 (9) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁶으로 치환될 수 있고;

R^3a, R^3b 및 R^3c 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;

p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;

항목 [1]에서 인용된 것과 동일한 기호는 항목 [1]에서 인용된 것과 동일한 의미를 가짐);

[6] 항목 [1] 내지 [5] 중 어느 한 항목에 있어서, 고리 A가 벤젠 고리 또는 5원 질소-함유 방향족 복소환 고리인 의약 조성물;

[7] 항목 [1] 내지 [6] 중 어느 한 항목에 있어서, L²가 C1-8 알킬렌기, C2-8 알케닐렌기, 또는 C2-8 알키닐렌기를 나타내고, 여기서 C1-8 알킬렌기, C2-8 알케닐렌기 및 C2-8 알키닐렌기에서 1 또는 2개의 탄소 원자는 독립적으로 산소 원자로 대체될 수 있고, C1-8 알킬렌기, C2-8 알케닐렌기 및 C2-8 알키닐렌기 각각은 1 내지 8개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 것인 의약 조성물.;

[8] 항목 [1] 내지 [7] 중 어느 한 항목에 있어서, R⁵가 C3-6 탄소환 고리 또는 3원 내지 6원 복소환 고리를 나타내고, 여기서 C3-6 탄소환 고리 및 3원 내지 6원 복소환 고리 각각은 1 내지 5개의 R²²로 치환될 수 있는 것인 의약 조성물;

[9] 항목 [1] 내지 [8] 중 어느 한 항목에 있어서, 고리 A가 벤젠 고리 또는 피롤 고리인 의약 조성물;

[10] 항목 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항목에 있어서, 고리 A가 피롤 고리이고 Y가 결합인 의약 조성물;

[11] 항목 [1] 내지 [9] 중 어느 한 항목에 있어서, 고리 A가 벤젠 고리이고 Y가 산소 원자인 의약 조성물;

[12] 항목 [1]에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:

(1) rel-(1R,2S)-2-[3-({[1-sec-부틸-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐]아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(2) rel-(1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(3) rel-(1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-5-메틸페닐}사이클로프로판카르복실산;

(4) rel-(1R,2R)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-5-메틸페닐}사이클로프로판카르복실산;

(5) rel-(1R,2S)-2-{5-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(6) rel-(1R,2R)-2-{5-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(7) (1S,2R)-2-[3-({[1-이소프로필-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(8) (1R,2R)-2-[3-({[1-이소프로필-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(9) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-메톡시페닐}사이클로프로판카르복실산;

(10) (1S,2R)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(11) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(12) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-클로로페닐}사이클로프로판카르복실산;

(13) (1R,2S)-2-{3-[({5-[2-(벤질옥시)에틸]-1-[(2S)-2-부타닐]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(14) rel-(1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(2-플루오로-4-피리디닐)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(15) (1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(2-클로로-6-플루오로-4-피리디닐)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(16) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-[2-(2-클로로-3,5-디플루오로펜옥시)에틸]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(17) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-[2-(2,4-디플루오로펜옥시)에틸]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(18) (1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(19) rel-(1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(20) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3-페닐프로필)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(21) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(22) rel-(1R,2S)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산;

(23) rel-(1R,2R)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산;

(24) (1R,2S)-2-[2-클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(25) (1R,2S)-2-(4-클로로-3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산;

(26) rel-(1R,2S)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산;

(27) rel-(1R,2R)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산;

(28) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(29) (1S,2R)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(30) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(31) (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-사이클로프로필에톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(32) (1R,2S)-2-{3-[(2,6-디메틸-4-프로폭시벤조일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(33) (1R,2S)-2-[3-{[4-(헥실옥시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(34) (1R,2S)-2-[3-{[4-(벤질옥시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(35) (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(36) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(37) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-푸릴)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(38) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-클로로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(39) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3-클로로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(40) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(41) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(42) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(43) (1R,2S)-2-[3-({4-[(6-클로로-2-피라지닐)옥시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(44) (1R,2S)-2-[3-{[4-(6-플루오로-3-피리디닐)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(45) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(46) 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산;

(47) 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;

(48) 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판산;

(49) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로부탄카르복실산; 및

(50) (1R,2R)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸사이클로프로판카르복실산;

[13] 항목 [1]에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:

(1) (1R,2S)-2-[3-{[2-메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(2) (1R,2S)-2-[3-{[2-클로로-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(3) (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(4) (1R,2S)-2-[3-{[4-(1H-인다졸-5-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(5) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐메톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(6) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(3-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(7) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(4-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(8) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(9) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(10) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(11) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(12) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(13) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(14) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(15) (1R,2S)-2-{3-[(2,6-디메틸-4-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}벤조일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;

(16) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(17) rel-(1R,2S)-2-(3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산;

(18) (1R,2S)-2-[3-{[4-(벤질옥시)-2-이소프로필벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(19) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(20) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-4-(3-페닐프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(21) (1R,2S)-2-[3-{[3-(벤질옥시)-2-이소프로필벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(22) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-3-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(23) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-3-(3-페닐프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(24) (1R,2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)-3-{[2,3,5-트리메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐]사이클로프로판카르복실산;

(25) (1R,2S)-2-[3-({[3-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(26) (1R,2S)-2-[3-({[5-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(27) (1R,2S)-2-[3-({[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)페닐]카르보노티오일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(28) (1R,2S)-2-[3-({[4-(2-사이클로프로필에톡시)-2,6-디메틸페닐]카르보노티오일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(29) (1R,2S)-2-[3-({[2-sec-부틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

(30) (1R,2S)-2-[3-({[2-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산; 및

(31) (1R,2S)-2-[3-({[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;

[14] 항목 [1] 내지 [13] 중 어느 한 항목에 있어서, 의약 조성물이 EP₂ 수용체 안타고니스트인 의약 조성물;

[15] 항목 [1] 내지 [14] 중 어느 한 항목에 있어서, 의약 조성물이 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제인 의약 조성물;

[16] 항목 [15]에 있어서, EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환이 자궁내막증, 자궁 근종, 월경과다증, 선근증, 월경통, 만성 골반 통증 증후군, 암, 염증성 통증, 신경병증 통증, 두통, 편두통, 수술후 통증, 간질성 방광염, 평활근종, 과민성 대장 증후군, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 류마티스, 골관절염, 통풍, 알레르기성 질환, 고혈압, 뇌 기능장애, 허혈, 뇌졸중, 신장 질환, 이식 거부반응, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 보통 여드름, 천식, 전립선염, 사구체신염, 사르코이드증, 혈관염, 또는 자가면역 질환인 의약 조성물;

[17] 항목 [15] 또는 [16]에 있어서, EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환이 암이고, 암이 유방암, 난소암, 결장직장암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 림프종, 포도막 흑색종, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 십이지장암, 간세포 암종, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신장 세포 암종, 신우/요관암, 방광암, 음경암, 고환암, 자궁암, 질암, 외음부암, 피부암, 악성 골 종양, 연조직 육종, 연골육종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 뇌 종양 또는 다발성 골수종인 의약 조성물;

[18] 항목 [17]에 있어서, 암이 유방암, 난소암, 결장직장암, 폐암, 또는 위암인 의약 조성물;

[19] 항목 [14] 내지 [18] 중 어느 한 항목에 있어서, 의약 조성물이 알킬화제, 항대사제, 항암 항생제, 식물 유래 제제, 호르몬제, 백금 화합물, 토포이소머라제 억제제, 키나제 억제제, 항-CD20 항체, 항-HER2 항체, 항-EGFR 항체, 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제, HDAC 억제제 및 면역조정 약물로부터 선택되는 적어도 하나와 조합하여 투여되는 것인 의약 조성물;

[20] 항목 [1]에서 인용된 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제;

[21] EP₂ 수용체 안타고니스트의 제조를 위한 항목 [1]에서 인용된 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도;

[22] EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물의 제조를 위한 항목 [1]에서 인용된 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도;

[23] EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제의 제조를 위한 항목 [1]에서 인용된 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도 등.

본 발명의 화합물은 EP₂ 수용체에 대해 강력한 길항 활성을 가지며, 또한 우수한 약동학 특성(예: 용해도 및 간 마이크로솜 안정성)을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제 등으로서 유용하다.

도 1은 마우스 결장직장암 세포주 CT26의 동종이계 이식 모델에서 본 발명의 화합물의 항종양 효과를 나타낸다.

이하, 본 발명을 상세히 설명할 것이다.

본원에 사용된 용어 "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.

본원에 사용된 용어 "C1-4 알킬기"은 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬기"는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 펜틸기, 헥실기 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C2-6 알케닐기"는, 예컨대 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 C2-6 알케닐기를 지칭하고, 이의 예는 에테닐기, 프로페닐기, 부테닐기, 부타디에닐기, 펜테닐기, 펜타디에닐기, 헥세닐기, 헥사디에닐기 및 그의 이성체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C2-6 알키닐기"는, 예컨대 1 내지 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-6 알키닐기를 지칭하고, 이의 예는 에티닐기, 프로피닐기, 부티닐기, 부타디이닐기, 펜티닐기, 펜타디이닐기, 헥시닐기, 헥사디이닐기, 및 그의 이성체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C1-4 알킬렌기"는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C1-8 알킬렌기"는 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기, 부틸렌기, 펜틸렌기, 헥실렌기, 헵틸렌기, 옥틸렌기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C2-8 알케닐렌기"는, 예컨대 1 또는 2개의 이중 결합을 갖는 C2-8 알케닐렌기를 지칭하고, 이의 예는 에테닐렌기, 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 부타디에닐렌기, 펜테닐렌기, 펜타디에닐렌기, 헥세닐렌기, 헥사디에닐렌기, 헵테닐렌기, 헵타디에닐렌기, 옥테닐렌기, 옥타디에닐렌기 및 그의 이성체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C2-8 알키닐렌기"은, 예컨대 1 내지 2개의 삼중 결합을 갖는 C2-8 알키닐렌기를 지칭하고, 이의 예는 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 부타디이닐렌기, 펜티닐렌기, 펜타디닐렌기, 헥시닐렌기, 헥사디이닐렌기, 헵티닐렌기, 헵타디이닐렌기, 옥티닐렌기, 옥타디이닐렌기, 및 그의 이성체를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "C1-4 알콕시기"는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C1-6 알콕시기"는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 부톡시기, 펜틸옥시기, 헥실옥시기, 또는 그의 이성체를 지칭한다.

본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬티오기"는 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 부틸티오기, 펜틸티오기, 헥실티오기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬술피닐기"는 메틸술피닐기, 에틸술피닐기, 프로필술피닐기, 부틸술피닐기, 펜틸술피닐기, 헥실술피닐기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C1-6 알킬술포닐기"는 메틸술포닐기, 에틸술포닐기, 프로필술포닐기, 부틸술포닐기, 펜틸술포닐기, 헥실술포닐기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C3-6 사이클로알킬기"는 사이클로프로필기, 사이클로부틸기, 사이클로펜틸기, 또는 사이클로헥실기이다.

본원에 사용된 용어 "C3-6 사이클로알킬옥시기"는 사이클로프로필옥시기, 사이클로부틸옥시기, 사이클로펜틸옥시기, 또는 사이클로헥실옥시기이다.

본원에 사용된 용어 "C3-6 사이클로알킬티오기"는 사이클로프로필티오기, 사이클로부틸티오기, 사이클로펜틸티오기, 또는 사이클로헥실티오기이다.

본원에 사용된 용어 "C3-6 사이클로알킬술피닐기"는 사이클로프로필술피닐기, 사이클로부틸술피닐기, 사이클로펜틸술피닐기, 또는 사이클로헥실술피닐기이다.

본원에 사용된 용어 "C3-6 사이클로알킬술포닐기"는 사이클로프로필술포닐기, 사이클로부틸술포닐기, 사이클로펜틸술포닐기, 또는 사이클로헥실술포닐기이다.

본원에 사용된 용어 "C1-6 알콕시카르보닐기"는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 펜틸옥시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C1-4 아실기"는 메타노일기, 에타노일기, 프로파노일기, 부타노일기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C2-6 아실기"는 에타노일기, 프로파노일기, 부타노일기, 펜타노일기, 헥사노일기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C2-6 아실옥시기"는 에타노일옥시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기, 펜타노일옥시기, 헥사노일옥시기, 또는 그의 이성체이다.

본원에 사용된 용어 "C3-6 포화 탄소환 고리"는, 예컨대 사이클로프로판 고리, 사이클로부텐 고리, 사이클로펜탄 고리, 또는 사이클로헥산 고리이다.

본원에 사용된 용어 "5원 질소-함유 방향족 복소환 고리"는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 방향족 복소환 고리를 지칭하고, 이의 예는 피롤 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 피라졸 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 및 이소티아졸 고리를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "5원 내지 6원 질소-함유 방향족 복소환 고리"는 1개 이상의 질소 원자를 함유하는 5원 또는 6원 방향족 복소환 고리를 지칭하고, 이의 예는 피롤 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 및 이소티아졸 고리를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "5원 내지 6원 고리"는 C5-6 탄소환 고리 또는 5원 내지 6원 복소환 고리를 지칭한다.

C5-6 탄소환 고리의 예는 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로펜타디엔, 사이클로헥사디엔, 및 벤젠을 포함한다.

5원 내지 6원 복소환 고리의 예는 피롤 고리, 이미다졸 고리, 트리아졸 고리, 테트라졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 피라진 고리, 피리미딘 고리, 피리다진 고리, 푸란 고리, 피란 고리, 티오펜 고리, 티오피란 고리, 옥사졸 고리, 이속사졸 고리, 티아졸 고리, 이소티아졸 고리, 푸라잔 고리, 옥사디아졸 고리, 옥사진 고리, 옥사디아진 고리, 티아디아졸 고리, 티아진 고리, 티아디아진 고리, 피롤린 고리, 피롤리딘 고리, 이미다졸린 고리, 이미다졸리딘 고리, 트리아졸린 고리, 트리아졸리딘 고리, 테트라졸린 고리, 테트라졸리딘 고리, 피라졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 디히드로피리딘 고리, 테트라히드로피리딘 고리, 피페리딘 고리, 디히드로피라진 고리, 테트라히드로피라진 고리, 피페라진 고리, 디히드로피리미딘 고리, 테트라히드로피리미딘 고리, 퍼히드로피리미딘 고리, 디히드로피리다진 고리, 테트라히드로피리다진 고리, 퍼히드로피리다진 고리, 디히드로푸란 고리, 테트라히드로푸란 고리, 디히드로피란 고리, 테트라히드로피란 고리, 디히드로티오펜 고리, 테트라히드로티오펜 고리, 디히드로티오피란 고리, 테트라히드로티오피란 고리, 디히드로옥사졸 고리, 테트라히드로옥사졸(옥사졸리딘) 고리, 디히드로이속사졸 고리, 테트라히드로이속사졸(이속사졸리딘) 고리, 디히드로티아졸 고리, 테트라히드로티아졸(티아졸리딘) 고리, 디히드로이소티아졸 고리, 테트라히드로이소티아졸(이소티아졸리딘) 고리, 디히드로푸라잔 고리, 테트라히드로푸라잔 고리, 디히드로옥사디아졸 고리, 테트라히드로옥사디아졸(옥사디아졸리딘) 고리, 디히드로옥사진 고리, 테트라히드로옥사진 고리, 디히드로옥사디아진 고리, 테트라히드로옥사디아진 고리, 디히드로티아디아졸 고리, 테트라히드로티아디아졸(티아디아졸리딘) 고리, 디히드로티아진 고리, 테트라히드로티아진 고리, 디히드로티아디아진 고리, 테트라히드로티아디아진 고리, 모르폴린 고리, 티오모르폴린 고리, 옥사티안 고리, 디옥솔란 고리, 디옥산 고리, 디티올란 고리, 및 디티안 고리를 포함한다.

본원에 사용된 용어 "5원 내지 6원 환상기"는 5원 내지 6원 고리로부터 형성되고 결합 상대에 따른 원자가(예를 들어, 1가 또는 2가)를 갖는 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C5-6 탄소환 고리" 및 "5원 내지 6원 복소환 고리"는 각각 "C5-6 탄소환기" 및 "5원 내지 6원 복소환기"를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "3원 내지 6원 고리"는 C3-6 탄소환 고리 또는 3원 내지 6원 복소환 고리를 지칭한다.

C3-6 탄소환 고리의 예는 사이클로프로판 고리, 사이클로부탄 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로부텐 고리, 사이클로펜텐 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로부타디엔 고리, 사이클로펜타디엔 고리, 사이클로헥사디엔 고리, 및 벤젠 고리를 포함한다.

3원 내지 6원 복소환 고리는 아지리딘, 아제티딘, 옥시란, 옥세탄, 티이란, 티에탄, 상술된 5원 내지 6원 복소환 고리 등이다.

본원에 사용된 용어 "3원 내지 6원 환상기"는 3원 내지 6원 고리로부터 형성되고 결합 상대에 따른 원자가(예를 들어, 1가 또는 2가)를 갖는 기를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "C3-6 탄소환 고리" 및 "3원 내지 6원 복소환 고리"는 각각 "C3-6 탄소환기" 및 "3원 내지 6원 복소환기"를 나타낸다.

본원에 사용된 용어 "C3-10 탄소환 고리"는, 예컨대 사이클로프로판 고리, 사이클로부탄 고리, 사이클로펜탄 고리, 사이클로헥산 고리, 사이클로헵탄 고리, 사이클로옥탄 고리, 사이클로노난 고리, 사이클로데칸 고리, 사이클로부텐 고리, 사이클로펜텐 고리, 사이클로헥센 고리, 사이클로헵텐 고리, 사이클로옥텐 고리, 사이클로노넨 고리, 사이클로데센 고리, 사이클로부타디엔 고리, 사이클로펜타디엔 고리, 사이클로헥사디엔 고리, 사이클로헵타디엔 고리, 사이클로옥타디엔 고리, 벤젠 고리, 펜탈렌 고리, 퍼히드로펜탈렌 고리, 아줄렌 고리, 퍼히드로아줄렌 고리, 인덴 고리, 퍼히드로인덴 고리, 인단 고리, 나프탈렌 고리, 디히드로나프탈렌 고리, 테트라히드로나프탈렌 고리, 및 퍼히드로나프탈렌 고리이다.

본원에 사용된 용어 "3원 내지 10원 복소환 고리"는, 예컨대 상술된 5원 내지 6원 복소환 고리, 및 아지리딘 고리, 아제티딘 고리, 옥시란 고리, 옥세탄 고리, 티이란 고리, 티에탄 고리, 아제핀 고리, 디아제핀 고리, 옥세핀 고리, 티에핀 고리, 옥사제핀 고리, 옥사디아제핀 고리, 티아제핀 고리, 티아디아제핀 고리, 인돌 고리, 이소인돌 고리, 인돌리진 고리, 벤조푸란 고리, 이소벤조푸란 고리, 벤조티오펜 고리, 이소벤조티오펜 고리, 디티아나프탈렌 고리, 인다졸 고리, 퀴놀린 고리, 이소퀴놀린 고리, 퀴놀리진 고리, 푸린 고리, 프탈라진 고리, 프테리딘 고리, 나프티리딘 고리, 퀴녹살린 고리, 퀴나졸린 고리, 신놀린 고리, 벤족사졸 고리, 벤조티아졸 고리, 벤조이미다졸 고리, 크로멘 고리, 벤조푸라잔 고리, 벤조티아디아졸 고리, 벤조트리아졸 고리, 디히드로아제핀 고리, 테트라히드로아제핀 고리, 퍼히드로아제핀 고리, 디히드로디아제핀 고리, 테트라히드로디아제핀 고리, 퍼히드로디아제핀 고리, 디히드로옥세핀 고리, 테트라히드로옥세핀 고리, 퍼히드로옥세핀 고리, 디히드로티에핀 고리, 테트라히드로티에핀 고리, 퍼히드로티에핀 고리, 디히드록사제핀 고리, 테트라히드록사제핀 고리, 퍼히드록사제핀 고리, 디히드록사디아제핀 고리, 테트라히드록사디아제핀 고리, 퍼히드록사디아제핀 고리, 디히드로티아제핀 고리, 테트라히드로티아제핀 고리, 퍼히드로티아제핀 고리, 디히드로티아디아제핀 고리, 테트라히드로티아디아제핀 고리, 퍼히드로티아디아제핀 고리, 인돌린 고리, 이소인돌린 고리, 디히드로벤조푸란 고리, 퍼히드로벤조푸란 고리, 디히드로이소벤조푸란 고리, 퍼히드로이소벤조푸란 고리, 디히드로벤조티오펜 고리, 퍼히드로벤조티오펜 고리, 디히드로이소벤조티오펜 고리, 퍼히드로이소벤조티오펜 고리, 디히드로인다졸 고리, 퍼히드로인다졸 고리, 디히드로퀴놀린 고리, 테트라히드로퀴놀린 고리, 퍼히드로퀴놀린 고리, 디히드로이소퀴놀린 고리, 테트라히드로이소퀴놀린 고리, 퍼히드로이소퀴놀린 고리, 디히드로프탈라진 고리, 테트라히드로프탈라진 고리, 퍼히드로프탈라진 고리, 디히드로나프티리딘 고리, 테트라히드로나프티리딘 고리, 퍼히드로나프티리딘 고리, 디히드로퀴녹살린 고리, 테트라히드로퀴녹살린 고리, 퍼히드로퀴녹살린 고리, 디히드로퀴나졸린 고리, 테트라히드로퀴나졸린 고리, 퍼히드로퀴나졸린 고리, 디히드로신놀린 고리, 테트라히드로신놀린 고리, 퍼히드로신놀린 고리, 벤조옥사티안 고리, 디히드로벤조옥사진 고리, 디히드로벤조티아진 고리, 피라지노모르폴린 고리, 디히드로벤족사졸 고리, 퍼히드로벤족사졸 고리, 디히드로벤조티아졸 고리, 퍼히드로벤조티아졸 고리, 디히드로벤조이미다졸 고리, 퍼히드로벤조이미다졸 고리, 디옥사인단 고리, 벤조디옥산 고리, 크로만 고리, 벤조디티올란 고리, 벤조디티안 고리, 아자스피로[4.4]노난 고리, 옥사자스피로[4.4]노난 고리, 디옥사스피로[4.4]노난 고리, 아자스피로[4.5]데칸 고리, 티아스피로[4.5]데칸 고리, 디티아스피로[4.5]데칸 고리, 디옥사스피로[4.5]데칸 고리, 옥사자스피로[4.5]데칸 고리, 아자비사이클로[3.2.1]옥탄 고리, 및 옥사비시클로[3.2.1]옥탄 고리이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 일반식 (I)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 일반식 (I-a)로 표시되는 화합물:

(식 중, 고리 A-1는 벤젠 고리 또는 5원 질소-함유 방향족 복소환 고리를 나타내고, 다른 기호는 상술된 바와 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-b)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-c)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더욱 바람직하게는 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-d)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-e)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-f)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-g)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-h)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-B)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-i)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-j)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-k)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 또 다른 바람직한 실시양태는 일반식 (I-L)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더욱 바람직하게는 일반식 (I-m)으로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더욱 바람직하게는 일반식 (I-n)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더욱 바람직하게는 일반식 (I-o)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더욱 바람직하게는 일반식 (I-p)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더욱 바람직하게는 일반식 (I-q)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 더욱더 바람직하게는 일반식 (I-C)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 일반식 (II)로 표시되는 화합물:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, R¹은 바람직하게는 -COOR¹⁰ 또는 -CONR¹⁴R¹⁵, 더욱 바람직하게는 -COOR¹⁰, 더욱더 바람직하게는 -COOH이다.

본 발명에서, R¹⁰은 바람직하게는 수소 원자이다.

본 발명에서, R²는 바람직하게는 수소 원자이다.

본 발명에서, R³은 바람직하게는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기이다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기에서 할로겐 원자는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자, 바람직하게는 불소 원자이다. 할로겐 원자의 수는, 예를 들어 1 내지 6개이다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기에서 할로겐 원자는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자, 바람직하게는 불소 원자이다. 할로겐 원자의 수는, 예를 들어 1 내지 6개이다. 본 발명에서, R³은 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 메톡시기, 또는 트리플루오로메틸기, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.

본 발명에서, R^3a, R^3b 및 R^3c 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타낸다. R^3a, R^3b 및 R^3c의 조합에 대해, R^3b는 수소 원자 이외의 치환기일 수 있고 R^3a 및/또는 R^3c는 수소 원자일 수 있거나; 또는 R^3c는 수소 원자 이외의 치환기일 수 있고 R^3a 및/또는 R^3b는 수소 원자일 수 있거나; 또는 R^3a 및 R^3b는 각각 수소 원자 이외의 치환기일 수 있고 R^3c는 수소 원자일 수 있거나; 또는 R^3a 및 R^3c는 각각 수소 원자 이외의 치환기일 수 있고 R^3b는 수소 원자일 수 있거나; 또는 R^3b 및 R^3c는 각각 수소 원자 이외의 치환기일 수 있고 R^3a는 수소 원자일 수 있다. R^3a 내지 R^3c는 각각 수소 원자 이외의 치환기일 수 있다. 바람직하게는, R^3a는 수소 원자 이외의 치환기이고 R^3b 및/또는 R^3c는 수소 원자이다. 더욱 바람직하게는, R^3a는 수소 원자 이외의 치환기이고, R^3b 및 R^3c는 각각 수소 원자이다. 수소 원자 이외의 치환기는 바람직하게는 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시기, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 메틸기, 메톡시기, 또는 트리플루오로메틸기, 가장 바람직하게는 트리플루오로메틸기이다.

본 발명에서, R⁴는 바람직하게는 할로겐 원자, C1-6 알킬기, 또는 C1-6 알콕시기, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기, 더욱더 바람직하게는 메틸기이다.

본 발명에서, R⁵는 바람직하게는 수소 원자, C3-6 탄소환 고리, 또는 3원 내지 6원 복소환 고리, 더욱 바람직하게는 C3-6 탄소환 고리 또는 3원 내지 6원 복소환 고리, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 사이클로프로판 고리, 벤젠 고리, 또는 5원 내지 6원 복소환 고리, 더욱 바람직하게는 사이클로프로판 고리, 벤젠 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리, 또는 테트라히드로피란 고리, 가장 바람직하게는 벤젠 고리이다. R⁵는 1 내지 5개의 R²²로 치환될 수 있다.

본 발명에서, R²²는 바람직하게는 할로겐 원자, 히드록시기, 또는 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 히드록시기, 또는 메틸기이다.

본 발명에서, R⁶은 바람직하게는 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기이다. 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기에서 할로겐 원자는, 예를 들어 불소 원자, 염소 원자 또는 브롬 원자, 바람직하게는 불소 원자이다. 할로겐 원자의 수는, 예를 들어 1 내지 6개이다. 본 발명에서, R⁶은 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기, 더욱더 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필기, 특히 바람직하게는 메틸기이다.

본 발명에서, R^6a는 바람직하게는 할로겐 원자, 또는 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬기, 더욱 바람직하게는 C1-6 알킬기, 더욱더 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필기, 특히 바람직하게는 메틸기이다.

본 발명에서, R⁷은 바람직하게는 C1-6 알킬기 또는 3원 내지 6원 환상기, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 2-부틸, 3-펜틸 또는 사이클로프로필기, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 3-펜틸 또는 2-부틸기, 더욱더 바람직하게는 2-부틸기이다. 고리 A에서 기호

가 이중 결합인 경우, R⁷는 존재하지 않는다.

본 발명에서, R^7a는 바람직하게는 C1-6 알킬기 또는 3원 내지 6원 환상기, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 2-부틸, 3-펜틸, 또는 사이클로프로필기, 더욱 바람직하게는 이소프로필, 3-펜틸, 또는 2-부틸기, 더욱더 바람직하게는 2-부틸기이다. 고리 A에서 기호

가 이중 결합인 경우, R⁷는 존재하지 않는다.

본 발명에서, R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹은 바람직하게는 독립적으로 수소 원자 또는 C1-4 알킬기를 나타낸다.

본 발명에서, Q는 바람직하게는 산소 원자이다.

본 발명에서, L¹은 바람직하게는

(식 중, *는 벤젠 고리 또는 R¹에 대한 결합 부위를 나타내고, 결합의 방향은 어느 하나의 방향일 수 있음), 더욱 바람직하게는

(식 중, *는 벤젠 고리 또는 R¹에 대한 결합 부위를 나타내고, 결합의 방향은 어느 하나의 방향일 수 있음)이고, 본 발명에서, L¹은 바람직하게는 C3-6 포화 탄소환 고리이다.

본 발명에서, 고리 A는 바람직하게는 벤젠 고리 또는 5원 질소-함유 방향족 복소환 고리, 더욱 바람직하게는 벤젠, 피롤 또는 피라졸 고리, 특히 바람직하게는 벤젠 또는 피롤 고리이다.

본 발명에서, Y는 바람직하게는 결합 또는 산소 원자이다.

본 발명에서, 고리 A와 Y의 조합은 바람직하게는 고리 A는 벤젠 고리이고 Y는 산소 원자인 조합, 또는 고리 A는 5원 질소-함유 방향족 복소환 고리 (더욱 바람직하게는 피롤 또는 피라졸 고리, 특히 바람직하게는 피롤 고리)이고 Y는 결합인 조합이다.

본 발명에서, L²는 바람직하게는 결합 또는 하나의 탄소 원자(즉, -CH₂-)가 산소 원자로 대체될 수 있거나 또는 2개의 인접한 탄소 원자 사이에 1개의 산소 원자가 포함될 수 있는 C1-8 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 하나의 탄소 원자(즉, -CH₂-)가 산소 원자로 대체될 수 있거나 또는 2개의 인접한 탄소 원자 사이에 1개의 산소 원자가 포함될 수 있는 C1-8 알킬렌기, 더욱더 바람직하게는 에틸렌기, 프로필렌기, -OCH₂CH₂- 또는 -CH₂OCH₂CH₂-이다.

본 발명에서, 고리 A-1은 벤젠, 피롤, 또는 피라졸 고리, 더욱 바람직하게는 벤젠 또는 피롤 고리이다.

본 발명에서, p는 바람직하게는 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 1이다.

본 발명에서, m은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 더욱 바람직하게는 0 또는 1이다.

본 발명에서, n은 바람직하게는 1, 2 또는 3, 더욱 바람직하게는 1이다.

본 발명에서, 상술된 일반식 (I-A), 일반식 (I), 일반식 (I-1), 일반식 (I-a), 일반식 (I-b), 일반식 (I-c), 일반식 (I-d), 일반식 (I-e), 일반식 (I-f), 일반식 (I-g), 일반식 (I-h), 일반식 (I-i), 일반식 (I-j), 일반식 (I-k), 일반식 (I-L), 일반식 (I-m), 일반식 (I-n), 일반식 (I-o), 일반식 (I-p), 일반식 (I-q), 일반식 (I-B), 일반식 (I-C) 또는 일반식 (II)에서, L²는, 각각 독립적으로, 바람직하게는 결합 또는 하나의 탄소 원자(즉, -CH₂-)가 산소 원자로 대체될 수 있거나 또는 2개의 인접한 탄소 원자 사이에 1개의 산소 원자가 포함될 수 있는 C1-8 알킬렌기, 더욱 바람직하게는 하나의 탄소 원자(즉, -CH₂-)가 산소 원자로 대체될 수 있거나 또는 2개의 인접한 탄소 원자 사이에 1개의 산소 원자가 포함될 수 있는 C1-8 알킬렌기, 더욱더 바람직하게는 에틸렌기, 프로필렌기, -OCH₂CH₂- 또는 -CH₂OCH₂CH₂-이고; R⁵는 바람직하게는 C3-6 탄소환 고리 또는 3원 내지 6원 복소환 고리이고, 여기서 C3-6 탄소환 고리 및 3원 내지 6원 복소환 고리 각각은 1 내지 5개의 R²²로 치환될 수 있으며; R¹은 바람직하게는 -COOH이고; R²는 바람직하게는 수소 원자이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q, 고리 A, L¹, L², X, Y, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 고리 A, L¹, L², X, Y, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-1)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R³⁸, R⁴⁰, 고리 A, L², X, Y, p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-a)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 고리 A-1, L¹, L², X, Y, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-b)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, L¹, L², Y, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-c)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, L¹, L², n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-d)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R³⁸, R⁴⁰, 고리 A-1, L², X, Y, p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-e)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R³⁸, R⁴⁰, L², Y, p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-f)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R³⁸, R⁴⁰, L², p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-g)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, Q, 고리 A, L¹, L², X^a, Y, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-h)에서, R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, Q, 고리 A, L¹, L², X, Y 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-i)에서, R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, Q, 고리 A-1, L¹, L², X^a, Y 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-j)에서, R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, R^6a, Q, L¹, L², Y 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-k)에서, R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, R^7a, Q, L¹, L² 및 m is 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-L)에서, R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, R^6a, Q, L¹, L² 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-m)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R³⁸, R⁴⁰, Q, 고리 A, L², X, Y, p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-n)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R³⁸, R⁴⁰, Q, 고리 A-1, L², X, Y, p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-o)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R³⁸, R⁴⁰, Q, L², Y, p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-p)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁷, R³⁸, R⁴⁰, Q, L², p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-q)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R³⁸, R⁴⁰, Q, L², p, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-B)에서, R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, Q, 고리 A, L¹, L², X^a, Y 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-C)에서, R¹, R², R^3a, R^3b, R^3c, R⁴, R⁵, R³⁸, R⁴⁰, 고리 A, L², X^a, Y, p 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (II)에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, 고리 A, L¹, L², X, Y, n 및 m의 조합은 바람직하게는 개별 기호에 대해 바람직한 것으로 각각 정의된 구성원의 조합이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)의 가장 바람직한 다른 실시양태는 하기 언급된 "실시예" 섹션에서 기재된 실시예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명에서, 일반식 (I-A)의 가장 바람직한 또 다른 실시양태는 (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.

본 발명의 화합물에서, 이성체는 달리 명시되지 않는 한, 이들 이성체 모두를 포함한다. 예컨대, 알킬기, 알콕시기 및 알킬렌기는 각각 이의 선형 및 분지형을 모두 포함한다. 또한, 이중 결합, 고리 또는 축합 고리에 있어서의 이성체 (E-, Z-, 시스- 또는 트랜스-형태), 비대칭 탄소 등의 존재로 인한 이성체(R- 또는 S- 형태, α- 또는 β-배치, 거울상이성체, 부분입체이성체), 광학 회전을 갖는 광학 이성체(D-, L-, d- 또는 l-형태), 크로마토그래피 분리에 의해 수득된 극성체(고극성체, 저극성체), 평형 화합물 및 회전 이성체, 및 임의의 혼합비의 이들의 혼합물 및 라세미 혼합물도 본 발명의 화합물의 범위에 포함된다. 본 발명의 화합물에서, 이성체는 모든 호변이성체를 포함한다.

본 발명에서, 당업자에게 명백한 바와 같이, 달리 언급되지 않는 한, 기호:

는 지면의 반대쪽(즉, α-배치)에 결합하고 있는 것을 의미하고, 기호:

는 지면의 앞쪽(즉 β-배치)에 결합하고 있는 것을 의미하고, 기호:

는 결합이 임의의 혼합비의 α-배치와 β-배치의 혼합임을 의미한다.

[염]

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은 공지된 방법에 의해 이의 염으로 전환될 수 있다.

염은 약학적으로 허용되는 염이다.

염은 바람직하게는 수용성이다.

약학적으로 허용되는 염의 예는 산부가염, 알칼리금속염, 알칼리토금속염, 암모늄염 및 아민염을 포함한다.

산부가염의 예는 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염 및 질산염과 같은 무기산염; 및 아세트산염, 락트산염, 타르타르산염, 벤조산 염, 시트르산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 트리플루오로아세트산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 이세티온산염, 글루쿠론산염 및 글루콘산염과 같은 유기산염을 포함한다.

알칼리금속염의 예는 칼륨염 및 나트륨염을 포함한다.

알칼리토금속염의 예는 칼슘염 및 마그네슘염을 포함한다.

암모늄염의 예는 테트라메틸암모늄염을 포함한다.

아민염의 예는 테트라에틸아민염, 메틸아민염, 디메틸아민염, 사이클로펜틸아민염, 벤질아민염, 펜에틸아민염, 피페리딘 염, 모노에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염, 리신염, 아르기닌염 및 N-메틸-D-글루카민염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 임의의 방법에 의해 이의 N-옥사이드 형태로 전환될 수 있다. 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 N-옥사이드 형태는 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 질소 원자가 산화되는 구조를 갖는 화합물이다.

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 비용매화된 형태 또는 물 및 에탄올과 같은 약학적으로 허용되는 용매로 용매화된 형태로 존재할 수 있다. 용매화물은 바람직하게는 수화물이다. 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 염은 용매화물로 전환될 수 있다.

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은 적절한 공결정 형성제로 공결정으로 형성될 수 있다. 공결정은 바람직하게는 약학적으로 허용되는 공결정 형성제로 형성되는 약학적으로 허용되는 것이다. 공결정은 전형적으로 이온 결합과는 다른 분자간 상호 작용을 통해 결합된 적어도 2개의 다른 분자에 의해 형성된 결정으로 정의된다. 공결정은 중성 분자와 염의 복합체일 수 있다. 공결정은 용융-결정화, 용매로부터의 재결정화 및 모든 성분을 함께 물리적으로 분쇄하는 것과 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 공결정 형성제의 예는 WO2006/007448에 기재된 화합물을 포함한다.

본 발명에서, 본 발명의 화합물에 대한 모든 진술은 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물, 또는 이의 염, N-옥사이드, 용매화물(예: 수화물) 또는 공결정, 또는 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 염의 N-옥사이드, 용매화물(예: 수화물) 또는 공결정을 포함한다.

[프로드럭]

용어 "일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드럭"은 생체내에서 효소, 위산 등과의 반응을 통해 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭한다. 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드럭의 예는, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물이 아미노기를 갖는 경우, 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 인산화된 구조를 갖는 화합물(예: 일반식 (I-A)로 표시되는 상응하는 화합물의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화, 아세톡시메틸화 또는 tert-부틸화된 구조를 갖는 화합물); 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물이 히드록실기를 갖는 경우, 히드록실기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 구조를 갖는 화합물(예: 일반식 (I-A)로 표시되는 상응하는 화합물의 히드록실기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르닐화된 구조를 갖는 화합물); 및 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물이 카르복실기를 갖는 경우, 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 구조를 갖는 화합물(예: 일반식 (I-A)로 표시되는 상응하는 화합물의 카르보닐기가 에틸-에스테르화, 페닐-에스테르화, 카르복시메틸-에스테르화, 디메틸아미노메틸-에스테르화, 피발로일옥시메틸-에스테르화, 1-{(에톡시카르보닐)옥시}에틸-에스테르화, 프탈리딜-에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸-에스테르화, 1-{[(시클로헥실옥시)카르보닐]옥시}에틸-에스테르화 또는 메틸아드미드화된 구조를 갖는 화합물)을 포함한다. 이들 화합물은 공지된 방법으로 생성될 수 있다. 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드럭은 수화물 및 비수화물 중 어느 하나일 수 있다. 대안적으로, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물의 프로드럭은 문헌("Development of Pharmaceuticals", vol. 7, "Design of Molecules", pages: 163-198, 1990, Hirokawa-Shoten Ltd.)에서 언급된 생리학적 조건 하에서 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물로 전환할 수 있는 화합물일 수 있다.

또한, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물을 구성하는 원자 각각은 이의 동위원소(예: ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁶N, ¹⁷O, ¹⁸O, ¹⁸F, ³⁵S, ³⁶Cl, ⁷⁷Br, ¹²⁵I)로 치환될 수 있다.

[본 발명의 화합물의 생성 방법]

본 발명의 화합물은 문헌(Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018))에 기재된 방법과 같은 공지된 방법의 적합한 변형 방법 및 "실시예" 섹션에서 언급된 방법에 의해 또는 이들 방법들의 조합에 의해 생성될 수 있다. 출발 원료는 염의 형태로 사용될 수 있다. 수행될 반응의 순서는 도입되는 보호기의 유형 및 반응 조건에 따라 적절하게 변경될 수 있다.

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물은 반응식 1을 통해 생성될 수 있다.

<반응식 1>

(반응식 1에서 R^1-1은 보호될 수 있는 R¹을 나타내고; 다른 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

반응식 1에서, 반응 1-1은 아미드화 반응이다. 아미드화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 하기 방법을 포함한다:

(1) 산 할라이드를 사용하는 방법;

(2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법; 및

(3) 축합제를 사용하는 방법.

이들 방법을 구체적으로 하기와 같이 설명될 것이다:

(1) 산 할라이드를 사용하는 방법은, 예컨대 유기 용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란)에서 또는 용매 없이 -20℃에서 환류 온도로 카르복실산과 산 할로겐화제(예: 옥살릴 클로라이드, 티오닐 클로라이드)를 반응시켜 산 할라이드를 생성한 다음, 유기 용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란)에서 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 0 내지 40℃의 온도에서 산 할라이드를 아민과 반응시켜 수행된다. 방법은 또한 유기 용매(예: 디옥산, 테트라히드로푸란)에서 알칼리 수용액(예: 중탄산나트륨 수용액 또는 수산화나트륨 용액)을 사용하여 0 내지 40℃에서 산 할라이드를 아민과 반응시켜 수행될 수 있다.

(2) 혼합 산 무수물을 사용하는 방법은, 예컨대 유기 용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란)에서 또는 용매 없이 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민) 존재 하에 0 내지 40℃에서 카르복실산을 산 할라이드(예: 피발로일 클로라이드, 토실 클로라이드, 메실 클로라이드) 또는 산 유도체(예: 에틸 클로로포르메이트, 이소부틸클로로포르메이트)와 반응시켜 혼합 산 무수물을 생성한 다음, 유기 용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란)에서 0 내지 40℃에서 혼합 산 무수물을 아민과 반응시켜 수행될 수 있다.

(3) 축합제를 사용하는 방법은, 예컨대 유기 용매(예: 클로로포름, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란)에서 또는 용매 없이 또는 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘)의 존재 또는 부재 하에 축합제(예: 1,3-디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드(EDC), 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI), 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드, 1-프로판포스폰산 환상 무수물, PPA)를 사용하고 1-히드록시벤즈트리아졸(HOBt)를 사용하거나 사용하지 않고 0 내지 40℃에서 카르복실산을 아민과 반응시켜 수행될 수 있다.

이들 반응 (1), (2) 및 (3) 각각은 무수 조건 하에서 불활성 기체(예: 아르곤, 질소) 분위기에서 수행되는 것이 바람직하다.

반응식 1에서, 반응 1-2는 티올화 반응이다. 티올화 반응은 공지되어 있으며, 유기 용매(예: 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 피리딘)에서 염기(예: 중탄산나트륨)의 존재 또는 부재 하에 티올화 시약(예: 라웨슨(Lawesson) 시약(예: (2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디술파이드), 사인 데카술파이드, 이인 펜타술파이드, 황화수소, 황) 및 포스핀 시약(예: 트리클로로포스페이트)의 존재 또는 부재 하에 실온 내지 환류 온도에서 일반식 1c로 표시되는 화합물을 반응시켜 생성될 수 있다.

반응식 1에서, 일반식 1c 또는 1d로 표시되는 화합물은 임의적으로 탈보호 반응시켜 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물을 생성한다.

카르복실기에 대한 보호기의 예는 메틸기, 에틸기, tert-부틸기, 트리클로로에틸기, 벤질(Bn)기, 펜아실기, p-메톡시벤질기, 트리틸기, 및 2-클로로트리틸기를 포함한다.

아미노기 또는 테트라졸릴기에 대한 보호기의 예는 벤질옥시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 1-메틸-1-(4-비페닐)에톡시카르보닐(Bpoc)기, 트리플루오로아세틸기, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 벤질옥시메틸(BOM)기, 및 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸(SEM)기를 포함한다.

히드록실기 또는 히드록삼산기에 대한 보호기의 예는 메틸기, 트리틸기, 메톡시메틸(MOM)기, 1-에톡시에틸(EE)기, 메톡시에톡시메틸(MEM)기, 2-테트라히드로피라닐(THP)기, 트리메틸실릴(TMS)기, 트리에틸실릴(TES)기, tert-부틸디메틸실릴(TBDMS)기, tert-부틸디페닐실릴(TBDPS)기, 아세틸(Ac)기, 피발로일기, 벤조일기, 벤질(Bn)기, p-메톡시벤질기, 알릴옥시카르보닐(Alloc)기, 및 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐(Troc)기를 포함한다.

탈보호 반응은 공지되어 있으며, 하기 방법으로 수행될 수 있다. 예컨대 하기 방법이 언급될 수 있다.

(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응;

(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응;

(3) 수소화분해에 의한 탈보호 반응;

(4) 실릴기의 탈보호 반응;

(5) 금속을 이용한 탈보호 반응; 및

(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응.

이들 방법은 구체적으로 하기와 같이 설명될 것이다.

(1) 알칼리 가수분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예: 메탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산)에서 알칼리금속의 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬), 알칼리토금속의 수산화물(예: 수산화바륨, 수산화칼슘), 카르보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨) 또는 이의 수용액 또는 이의 혼합물을 사용하여 0 내지 40℃에서 수행될 수 있다.

(2) 산성 조건 하에서의 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예: 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 에틸 아세테이트, 메탄올, 이소프로필 알콜, 테트라히드로푸란, 아니솔) 중, 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토스산(tosic acid)) 또는 무기산(예: 염산, 황산) 또는 이의 혼합물(예: 브롬화수소/아세트산)에서 2,2,2-트리플루오로에탄올의 존재 또는 부재 하에서 0 내지 100℃에서 수행될 수 있다.

(3) 수소화분해에 의한 탈보호 반응은, 예컨대 용매(예: 에테르계 용매(예: 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르)), 알콜계 용매(예: 메탄올, 에탄올), 벤젠계 용매(예: 벤젠, 톨루엔), 케톤계 용매(예: 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 니트릴계 용매(예: 아세토니트릴), 아미드계 용매(예: N,N-디메틸포름아미드), 물, 에틸아세테이트, 아세트산 또는 이들 용매 중 둘 이상으로 구성된 혼합 용매에서 촉매(예: 팔라듐-탄소, 팔라듐 블랙, 수산화팔라듐-탄소, 산화 백금, 레이니 니켈)의 존재 하에 수소 분위기 하에 주위 압력 하에 또는 암모늄 포르메이트의 압력 하에 또는 존재 하에 0 내지 200℃에서 수행될 수 있다.

(4) 실릴기의 탈보호 반응은, 예컨대 물에 혼화되는 유기 용매(예: 테트라히드로푸란, 아세토니트릴)에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 사용하여 0 내지 40℃에서 수행될 수 있다. 대안적으로, 탈보호 반응은 또한, 예컨대 유기산(예: 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-토스산) 또는 무기산(예: 염산, 황산) 또는 이의 혼합물(예: 브롬화수소/아세트산)에서 -10 내지 100℃에서 수행될 수 있다.

(5) 금속을 이용한 탈보호 반응은, 예컨대 산성 용매(예: 아세트산 혼합 용액, pH 4.2 내지 7.2의 버퍼 용액, 또는 THF와 같은 유기 용매와의 이의 용액)에서 아연 분말의 존재 하에 0 내지 40℃에서 임의적으로 초음파을 적용하면서 수행될 수 있다

(6) 금속 착체를 이용한 탈보호 반응은, 예컨대 유기 용매(예: 디클로로메탄, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 에탄올), 물 또는 혼합 용매에서 트래핑 시약(예: 트리부틸틴 히드라이드, 트리에틸실란, 디메돈, 모르폴린, 디에틸아민, 피롤리딘), 유기산(예: 아세트산, 포름산, 2-에틸 헥사노산) 및/또는 유기산염(예: 나트륨 2-에틸헥사노에이트, 칼륨 2-에틸헥사노에이트)의 존재 하에 포스핀계 시약(예: 트리페닐포스핀)의 존재 또는 부재 하에 금속 착체(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐 아세테이트(II), 클로로트리스(트리페닐포스핀)로듐(I))를 사용하여 0 내지 40℃에서 수행될 수 있다.

상술된 방법에 더하여, 탈보호 반응은 또한, 예컨대 문헌(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 5th Edition, 2014)에 기재된 방법에 의해 수행될 수 있다.

일반식 1a로 표시되는 카르복실산의 전형적인 예는 반응식 2를 통해 생성될 수 있다.

<반응식 2>

(반응식 2에서, R^x는 카르복실산에 대한 보호기를 나타내고; Z¹은 히드록시기 또는 티올기를 나타내고; Z²는 할로겐 원자 또는 히드록시기를 나타내고; Z³은 H₂C=CH-기, 히드록시기, 아미노기, 보론산기, 보론산 에스테르기, 트리알킬주석기, 트리알킬실란기 또는 할로겐화 아연기를 나타내고; 다른 기호는 상술된 바와 동일한 의미를 가짐)

반응식 2에서, 반응 2는 공지되어 있다. Z²가 할로겐 원자인 경우, 할로겐 치환 반응에 의해 일반식 2c로 표시되는 화합물이 생성될 수 있다.

할로겐 치환 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 유기 용매(예: 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 클로로포름, 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 메틸 t-부틸 에테르)에서 알칼리금속 수산화물(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬), 알칼리토금속 수산화물(예: 수산화바륨, 수산화칼슘) 또는 카르보네이트(예: 탄산나트륨, 탄산칼륨) 또는 이의 수용액 또는 이의 혼합물의 존재 하에 0 내지 100℃에서 반응시켜 수행될 수 있다.

반응식 2에서, Z¹이 히드록시기 또는 티올기이고 Z²가 히드록시기인 경우, 일반식 2c로 표시되는 화합물은 미츠노부(Mitsunobu) 반응에 의해 생성될 수 있다.

미츠노부 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 유기 용매(예: 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔)에서 아조 화합물(예: 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD), 디이소프로필 아조디카르복실레이트, 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리딘, 1,1'-아조비스(N,N-디메틸포름아미드)) 및 포스핀 화합물(예: 트리페닐포스핀, 트리부틸포스핀, 트리메틸포스핀, 중합체 지지된 트리페닐포스핀)의 존재 하에 0 내지 60℃에서 상응하는 알콜 화합물과 반응시켜 달성될 수 있다.

일반식 2c로 표시되는 화합물을 생성하는 또 다른 방법으로, 일반식 2c로 표시되는 화합물은 일반식 2d로 표시되는 화합물을 트리플레이팅(triflating)한 다음 생성된 생성물을 팔라듐 촉매를 사용하여 일반식 2f로 표시되는 화합물과 커플링하여 생성될 수 있다.

트리플레이팅은 공지되어 있으며, 전형적으로 유기 용매(예: 디클로로메탄, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔)에서 염기(예: 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘, 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드 또는 트리플루오로메탄술폰산 무수물을 반응시켜 달성될 수 있다.

팔라듐 촉매를 사용하는 커플링 반응의 예는 스즈키(Suzuki) 커플링, 스틸레(Stille) 커플링, 부쉬왈드(Buchwald) 커플링, 네기시(Negishi) 커플링, 헥크(Heck) 커플링 및 히야마(Hiyama) 커플링을 포함한다.

이들 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 유기 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤)에서 염기(예: 나트륨 에틸레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산탈륨, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드)) 또는 이의 수용액 또는 이의 혼합물 및 촉매(예: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(Pd(PPh₃)₄), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(PdCl₂(PPh₃)₂), 팔라듐 아세테이트(Pd(OAc)₂), 팔라듐 블랙, 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(PdCl₂(dppf)₂), 디알릴팔라듐 클로라이드(PdCl₂(알릴)₂), 페닐비스(트리페닐포스핀)팔라듐 요오다이드(PhPdI(PPh₃)₂))의 존재 하에 실온 내지 120℃에서 반응시켜 달성될 수 있다.

상기 일반식 1a로 표시되는 카르복실산은 일반식 2c로 표시되는 화합물을 사용하여 상술된 카르복실기 탈보호 반응에 의해 생성될 수 있다.

일반식 1b로 표시되는 아민 화합물의 전형적인 예는 반응식 3을 통해 생성될 수 있다.

<반응식 3>

(식 중, Z⁴는 할로겐 원자를 나타내고; 다른 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

반응식 3에서, 니트로기를 환원시키는 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 물과 혼화성인 용매(예: 에탄올, 메탄올, 테트라히드로푸란)에서 산(예: 염산, 브롬화수소산, 염화암모늄, 아세트산, 암모늄 포르메이트)의 존재 또는 부재 하에 금속 시약(예: 아연, 철, 주석, 염화주석, 염화철, 사마륨, 인듐, 수소화붕소나트륨-염화니켈)을 사용하여 0 내지 150℃에서 달성될 수 있다.

반응식 3에서, 일반식 3d 또는 일반식 1b로 표시되는 화합물은 팔라듐 촉매를 이용한 커플링 반응을 상술된 바와 동일한 반응 조건으로 수행하여 생성될 수 있다.

반응식 3에서 환원적 아미노화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 유기 용매(예: 디클로로에탄, 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 아세트산, 및 이의 혼합물)에서 환원제(예: 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨)의 존재 하에 0 내지 40℃의 온도에서 달성되어 일반식 3f 또는 일반식 1b로 표시되는 화합물을 생성할 수 있다.

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 중, Q가 산소 원자이고 L¹이 C3-6 포화 탄소환 고리인 화합물, 즉, 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물은 반응식 4를 통해 생성될 수 있다:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

<반응식 4>

(식 중, -B(OR^Y)²는 보론산 또는 보론산 에스테르(예: 디메틸 보로네이트 에스테르, 디옥사보롤란, 4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란, 디옥사보리난, 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난)를 나타내고; 다른 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

반응식 4에서, 반응 4-1은 공지되어 있으며, 일반식 4b로 표시되는 화합물은 일반식 3f로 표시되는 화합물 및 일반식 4a로 표시되는 화합물을 스즈키 커플링 반응 조건에 적용하여 생성될 수 있다. 일반식 4b로 표시되는 화합물을 생성하는 대안적 방법으로, 일반식 4b로 표시되는 아민 화합물은 일반식 3f로 표시되는 화합물을 반응 4-2에 의해 일반식 4c로 표시되는 보론산 에스테르로 전환한 다음 일반식 4d로 표시되는 화합물을 사용하여 반응 4-3을 수행하여 생성될 수 있다.

반응 4-2는 공지되어 있으며, 예컨대 비스(피나콜라토)디보론을 사용하여 스즈키 커플링 반응을 수행하여 생성될 수 있다.

반응 4-3은 공지되어 있으며, 일반식 4b로 표시되는 화합물은 일반식 4c로 표시되는 화합물 및 일반식 4d로 표시되는 화합물을 스즈키 커플링 반응시켜 생성될 수 있다.

일반식 4b로 표시되는 화합물 및 일반식 1a로 표시되는 카르복실산 화합물은 상술된 방법으로 아미드화되어 일반식 4e로 표시되는 화합물을 생성한다.

일반식 4e로 표시되는 화합물은 임의적으로 탈보호되어 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물을 생성한다.

또한, 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물은 일반식 1a로 표시되는 화합물 및 일반식 3f로 표시되는 화합물을 아미드화한 다음, 생성된 생성물을 일반식 4a로 표시되는 화합물과 반응 4-1을 수행한 다음, 임의적으로 생성된 생성물을 탈보호하여 생성될 수 있다.

또한, 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물은 일반식 1a로 표시되는 화합물 및 일반식 3f로 표시되는 화합물을 아미드화한 다음, 반응 4-2를 수행하고, 이어서 생성된 생성물 및 일반식 4d로 표시되는 화합물로 반응 4-3을 수행하고, 이어서 임의적으로 생성된 생성물을 탈보호하여 생성될 수 있다.

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 중, Q가 산소 원자, 고리 A가 5원 질소 함유 방향족 복소환 고리이고, X가 NR⁷이고, Y가 결합이고, L¹이 C3-6 포화 탄소환 고리인 화합물, 즉 일반식 (I-2)로 표시되는 화합물은 하기에 나타낸 반응식 5에 의해 생성될 수 있다:

(식 중, X¹ 및 X²는 각각 독립적으로 CH, CR⁴ 또는 질소 원자를 나타내고; 다른 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

<반응식 5>

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

반응 5-1은 공지되어 있으며, 노르보르넨을 사용한 C-H 활성화 반응에 의해 달성될 수 있다. 예컨대, 문헌(Angewandte Chemie-International Edition, 2013, vol.52,#23, p.6080-6083)에 기재된 바와 같이, 일반식 5c로 표시되는 화합물은 일반식 5a로 표시되는 화합물 및 일반식 5b로 표시되는 화합물을 사용하여 유기 용매(예: N,N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴)에서 염기(예: 탄산칼륨, 중탄산칼륨)의 존재 하에 노르보르넨 및 팔라듐 촉매(예: 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II))를 첨가하여 70℃ 내지 90℃의 온도에서 반응을 수행하여 생성될 수 있다.

반응식 5에서, 반응 5-2는 공지되어 있으며, 일반식 5e로 표시되는 화합물은 할로겐 치환 반응 또는 미츠노부 반응을 수행하여 생성될 수 있다.

일반식 5e로 표시되는 화합물에 대한 카르복실산 탈보호, 아미드화 및 탈보호 반응은 상술한 바와 동일한 절차에 의해 수행될 수 있다.

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 중, Q가 산소 원자이고, 고리 A가 5원 질소 함유 방향족 복소환 고리이고, X가 CR⁶이고, Y가 결합이고, L¹이 C3-6 포화 탄소환 고리인 화합물, 즉 일반식 (I-3)으로 표시되는 화합물은 반응식 5에서 일반식 5f로 표시되는 화합물을 일반식 6d로 표시되는 화합물로 대체하여 생성될 수 있다:

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐). 일반식 6d (I-A)로 표시되는 화합물은 반응식 6을 통해 생성될 수 있다.

<반응식 6>

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

반응식 6에서, 할로겐 치환 반응 및 카르복실산 탈보호 반응은 상술된 바와 동일한 조건 하에서 수행될 수 있다.

일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 중, Q가 산소 원자이고, 고리 A가 벤젠 고리이고, Y가 산소 원자이고, L¹이 C3-6 포화 탄소환 고리인 화합물, 즉 일반식 (I-4)은 하기에 나타낸 반응식 7에 의해 생성될 수 있다:

(식 중, X¹, X² 및 X³은 각각 독립적으로 CH 또는 CR⁴를 나타내고; 다른 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

<반응식 7>

(식 중, 모든 기호는 상술된 것과 동일한 의미를 가짐)

반응식 7에서, 반응 7은 공지되어 있다. Z³이 히드록시기인 경우, 일반식 7c로 표시되는 화합물은 상술한 미츠노부 반응을 수행하여 생성될 수 있다.

Z²가 히드록시기이고 Z³이 할로겐 원자인 경우, 일반식 7c로 표시되는 화합물은 울만(Ullmann) 에테르화 반응에 의해 생성될 수 있다.

울만 에테르화 반응은 공지되어 있으며, 예컨대 유기 용매(예: 벤젠, 톨루엔, 디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메탄올, 아세토니트릴, 디메톡시에탄, 아세톤)에서 포스포 리간드(예: 트리페닐포스핀, 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐(크산트포스)), 염기(예: 나트륨 에틸레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 탄산나트륨, 중탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산탈륨, 인산삼칼륨, 불화세슘, 수산화바륨, 테트라부틸암모늄 플루오라이드) 또는 이의 수용액 또는 이의 혼합물 및 촉매(예: 요오드화구리)의 존재 하에 실온 내지 130℃에서 반응시켜 달성될 수 있다.

반응식 7에서, 일반식 7c로 표시되는 화합물의 카르복실산 탈보호, 아미드화 및 탈보호 반응은 상술된 바와 동일한 방법으로 수행될 수 있다.

본 명세서에서 언급된 개별 반응에서 출발 원료로 사용되는 일반식 2a, 일반식 2b, 일반식 2d, 일반식 2f, 일반식 3a, 일반식 3c, 일반식 3e, 일반식 4a, 일반식 4d, 일반식 5a, 일반식 5b, 일반식 5d, 일반식 6a, 일반식 6b 및 일반식 7a로 표시되는 화합물은 공지되어 있거나, 문헌("Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018))에 기재된 방법 등과 같은 공지된 방법, 또는 각각 공지된 방법의 변형인 방법들의 조합을 사용하여 쉽게 생성될 수 있다.

본 발명에서 사용된 아미노기, 카르복시기 또는 히드록시기를 갖는 각각의 화합물은 임의적으로 이들 기에 일반적으로 사용되는 보호기, 예컨대 문헌("T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 5th Edition, 2014")에 기재된 보호기로 보호된 화합물을 사용하여 적합한 반응을 수행한 다음, 공지된 탈보호 반응을 수행하여 생성될 수 있다.

본 발명에서 사용되는 화합물 중, 각각 광학 활성을 갖는 화합물은 각각 광학 활성을 갖는 출발 원료 또는 시약을 사용하거나, 라세미 형태의 생성을 위한 중간체를 광학적으로 분해한 다음, 생성된 생성물을 본 발명의 화합물로 변환하거나, 본 발명의 화합물의 라세미 형태를 광학적으로 분해하여 생성될 수 있다.

광학적 분해는 공지되어 있으며, 이의 예는 다른 광학 활성 화합물과 함께 염, 복합체 등을 형성하고, 염, 복합체 등을 재결정화한 다음, 원하는 화합물을 단리하는 방법, 및 원하는 화합물을 키랄 컬럼 등을 사용하여 직접 분리하는 방법을 포함한다.

본 명세서에 언급된 각각의 반응에서, 가열을 포함하는 반응은 당업자에게 명백한 바와 같이 수조, 오일조, 모래조 또는 마이크로파를 사용하여 수행될 수 있다.

본 명세서에 언급된 각각의 반응에서, 고분자량 중합체(예: 폴리스티렌, 폴리아크릴아미드, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 글리콜)에 지지된 고체상 지지 시약도 적절하게 사용될 수 있다.

본 명세서에 언급된 각각의 반응에서, 반응 생성물은 주위 압력 하 또는 감압 하에서의 증류, 실리카겔 또는 규산마그네슘을 이용한 고성능 액체 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 이온 교환 수지, 스캐빈저 수지, 컬럼 크로마토그래피, 세척 및 재결정과 같은 통상적인 정제 방법에 의해 정제될 수 있다. 정제는 모든 반응에 대해 수행될 수 있거나 여러 반응이 완료된 후에 수행될 수 있다.

[독성]

본 발명의 화합물은 독성이 낮으므로, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 안전하게 의약으로 사용될 수 있다.

[의약 조성물]

본 발명의 목적은 EP₂ 수용체에 대해 강력한 길항 활성을 갖고 따라서 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환에 대한 예방 및/또는 치료 제제로서 유용한 화합물을 포함하는 의약 조성물을 발견하는 것이다.

본 발명의 화합물은 EP₂ 수용체에 대해 강력한 길항 활성을 발휘할 수 있으므로, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 EP₂ 수용체 안타고니스트로서 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 의약 조성물로서 또는 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제로서 유용하다. 질환의 예는 자궁내막증, 자궁 근종, 월경과다증, 선근증, 월경통, 만성 골반 통증 증후군, 암, 염증성 통증, 신경병증 통증, 두통, 편두통, 수술후 통증, 간질성 방광염, 평활근종, 과민성 대장 증후군, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 류마티스, 골관절염, 통풍, 알레르기성 질환, 고혈압, 뇌 기능장애, 허혈, 뇌졸중, 신장 질환, 이식 거부반응, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 보통 여드름, 천식, 전립선염, 사구체신염, 사르코이드증, 혈관염 및 자가면역 질환을 포함한다.

보다 구체적으로, 암의 예는 유방암, 난소암, 결장직장암(예: 결장암), 폐암(예: 비소세포 폐암), 전립선암, 두경부암(예: 구강 편평세포 암종, 두경부 편평세포 암종, 인두암, 후두암, 설암, 갑상선암, 청각신경집종), 림프종(예: B 세포 림프종, T 세포 림프종 ), 포도막 흑색종, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 십이지장암, 간세포 암종, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신장 세포 암종, 신우/요관암, 방광암, 음경암, 고환암, 자궁암, 질암, 외음부암, 피부암(예: 악성 흑색종), 악성 골 종양, 연조직 육종, 연골육종, 백혈병(예: 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병), 골수이형성 증후군, 뇌 종양 및 다발성 골수종을 포함한다. 암은 바람직하게는 유방암, 난소암, 결장직장암, 폐암, 또는 위암이다.

자가 면역 질환의 예는 근위축성 측삭 경화증(ALS), 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 전신성 홍반성 루푸스 및 AIDS를 포함한다. 알레르기성 질환의 예는 알레르기성 결막염, 알레르기성 비염, 접촉성 피부염 및 건선을 포함한다. 두통의 예는 편두통, 긴장성 두통 또는 이의 혼합성 두통 및 군발성 두통을 포함한다.

본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 일반적으로 약학적으로 허용되는 담체를 포함한다. 상술된 질환의 예방 및/또는 치료 목적으로 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물의 사용에 있어서, 활성 성분으로 작용하는 본 발명의 화합물은 일반적으로 다양한 첨가제 또는 용매와 같은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 제제로 제형화되고, 경구 또는 비경구 용량 형태로 전신 또는 국소 투여된다. 본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 약물의 제형에 일반적으로 사용되는 물질을 지칭하며, 활성 성분과는 다르다. 약학적으로 허용되는 담체는 바람직하게는 투여되는 제제에 함유된 양으로 어떠한 약리학적 활성도 발휘하지 않고 무독성이며 활성 성분의 치료 효과를 방해할 수 없는 물질이다. 약학적으로 허용되는 담체는 또한 활성 성분 및 제제의 유용성 증가, 제제의 생성 촉진, 품질 안정화, 유용성 개선 등의 목적으로 사용될 수 있다. 보다 구체적으로, 예컨대 문헌("Japanese Pharmaceutical Excipients Directory" (edited by Japan Pharmaceutical Excipients Council), published in 2000 by Yakuji Nippo Limited)에 기재된 물질은 사용 목적에 따라 적절하게 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 의약 조성물이 약학적 활성량으로 대상체(바람직하게는 포유동물, 보다 바람직하게는 인간, 더욱더 바람직하게는 인간 환자)에게 투여되는 것인 의약 조성물일 수 있다.

투여되는 본 발명의 화합물의 양은 연령, 체중, 임상 상태, 원하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 달라지므로 불가피하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 환자당 0.1 mg 내지 1000 mg의 단일 용량으로 경구 투여되거나, 환자당 0.01 mg 내지 100 mg의 단일 용량으로 비경구 투여되거나 지속적으로 정맥내 투여된다.

상술된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 투여량은 다양한 요인에 따라 달라진다. 따라서, 일부 경우에는 상술된 투여량보다 더 적은 용량으로 투여해도 충분할 수 있고, 일부 경우에는 상술된 용량보다 더 많은 용량의 투여가 필요할 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 다양한 용량 형태로 제형화될 수 있다. 용량 형태의 예는 경구 투여용 제제(예: 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액체 제제, 시럽제, 구강 젤리제), 구강 투여용 제제(예: 구강용 정제, 구강 투여용 스프레이제, 구강 투여용 반고체 제제, 가글제), 주사 제제(예: 주사제), 투석용 제제(예: 투석용 약), 흡입용 제제(예: 흡입제), 안과 제제(예: 점안액, 눈 연고제), 이과 제제(예: 점이제), 비과 제제(예: 점비제), 직장 제제(예: 좌제, 직장 반고체 제제, 관장제), 질 제제(예: 질 정제, 질 좌제) 및 피부용 제제(예: 외부 적용을 위한 고체 제제, 외부 적용을 위한 액제, 스프레이제, 연고제, 크림제, 젤제, 접착성 피부 패치제)를 포함한다.

[경구 투여용 제제]

경구 투여용 제제의 예는 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 경구 액제, 시럽제 및 경구 젤리제를 포함한다. 경구 투여용 제제는 하기를 포함한다: 제제로부터 활성 성분의 방출성에 대해 특별히 제어되지 않는 급속 붕해 제제; 및 장용 제제 및 서방성 제제와 같은 특정 제제 설계 및 제제 방법에 의해 의도된 용도에 따라 제제로부터 활성 성분의 방출성을 제어하는 제어된 방출 제제를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "장용 제제"는, 예컨대 위에서 활성 성분의 분해를 방지하거나 위에 대한 활성 성분의 과민 작용을 감소시키기 위한 목적으로 위에서는 활성 성분을 방출하지 않고 주로 소장에서 활성 성분을 방출하도록 설계된 제제를 지칭하며, 일반적으로 산 불용성 장용 베이스를 사용하여 코팅막을 제공하여 제조된다. 용어 "서방성 제제"는 빈번한 투여 시간을 감소시키거나 부작용을 감소시킬 목적으로 제제가 방출될 제제로부터 활성 성분의 방출 속도, 시간 및 부위가 제어되는 제제를 지칭하며, 일반적으로 적절한 서방제를 사용하여 제조될 수 있다. 경구 투여용 제제 중, 캡슐제, 과립제, 정제 등은, 예컨대 제제의 섭취를 용이하게 하거나 활성 성분의 분해를 방지하기 위한 목적으로 당, 당 알콜, 중합체성 화합물 등으로 제조된 코팅 필름과 함께 제공될 수 있다.

(1) 정제

정제는 경구 투여되는 특정 형상을 갖는 고체 제제이다. 정제의 예는 소위 "정제", 예컨대 비코팅 정제, 필름 코팅 정제, 당 코팅 정제, 다층 정제, 및 유핵 정제; 및 경구로 빠르게 붕해되는 정제, 씹을 수 있는 정제, 발포성 정제, 분산성 정제 및 용해성 정제를 포함한다. 비코팅 정제의 생성을 위해, 일반적으로 하기의 (a), (b) 및 (c) 기술 중 하나가 사용된다:

(a) 부형제, 결합제 및 붕해제와 같은 첨가제를 활성 성분에 첨가하고, 생성된 혼합물을 균질하게 교반하고, 교반된 혼합물을 물 또는 결합제를 함유하는 용액을 사용하여 적절한 방법으로 과립화한 다음, 윤활제 등을 과립에 첨가하고, 과립을 압축 성형함;

(b) 부형제, 결합제 및 붕해제와 같은 첨가제를 활성 성분에 첨가하고, 생성된 균질 혼합물을 직접적으로 압축 성형하거나; 또는 첨가제를 사용하여 미리 제조된 과립에 활성 성분, 윤활제 등을 첨가하고, 생성된 혼합물을 균질하게 교반하고, 생성된 생성물을 압축 성형함; 및

(c) 부형제 및 결합제와 같은 첨가제를 활성 성분에 첨가하고, 생성된 혼합물을 균질하게 교반한 다음, 용매로 습윤시켜 니딩된(kneaded) 제품을 생성하고, 니딩된 제품을 특정 몰드에 붓고, 생성된 생성물을 적절한 방법으로 건조시킴.

필름 코팅 정제는 일반적으로 비코팅된 정제에 중합체성 화합물과 같은 적절한 코팅제를 사용하여 얇은 코팅 필름을 제공함으로써 생성될 수 있다. 당 코팅된 정제는 일반적으로 비코팅된 정제에 당 또는 당 알콜을 포함하는 코팅제를 사용하여 코팅 필름을 제공함으로써 생성될 수 있다. 다층 정제는 조성이 다른 과립체를 적절한 방법으로 층으로 겹쳐 생성될 수 있으며, 생성된 생성물은 압축 성형된다. 유핵 정제는 내부 코어 정제를 내부 코어 정제와 다른 조성을 갖는 외층으로 덮음으로써 생성될 수 있다. 정제는 공지된 적절한 기술을 사용하여 장용 정제 또는 제어 방출 정제로 제조될 수 있다. 구강 신속 붕해 정제, 씹을 수 있는 정제, 발포성 정제, 분산성 정제 및 용해성 정제는 각각 첨가제를 적절히 선택하여 특정 기능을 부여한 정제이며, 상술된 바와 동일한 정제 생성 기술로 생성될 수 있다. 이와 관련하여, 용어 "구강 신속 붕해 정제"는 섭취 시 구강 내에서 빠르게 용해 또는 붕해될 수 있는 정제를 지칭하고; 용어 "씹을 수 있는 정제"는 섭취 시 씹는 정제를 지칭하고; 용어 "발포성 정제"는 거품을 제공하면서 물에 용해 또는 분산될 수 있는 정제를 지칭하고; 용어 "분산성 정제"는 섭취 시 물에 분산되는 정제를 지칭하고; 용어 "용해성 정제"는 섭취 시 물에 용해되는 정제를 지칭한다. 발포성 정제는 적절한 산성 물질, 카르보네이트 염, 비카르보네이트 염 등을 첨가제로 사용하여 생성될 수 있다.

(2) 캡슐제

캡슐제는 캡슐에 충전하거나 캡슐 기재로 코팅 및 성형하여 제조되는 제제이며, 경질 캡슐제, 연질 캡슐제 등을 포함한다. 경질 캡슐제는 활성 성분에 부형제와 같은 첨가제를 첨가한 다음 혼합물을 균질하에 교반하여 제조된 물질 또는 적절한 방법에 의한 물질의 과립 또는 성형된 생성물을 임의의 변형 없이 또는 약간 성형한 후 캡슐에 충전함으로서 생성될 수 있다. 연질 캡슐제는 활성 성분에 첨가제를 첨가하여 제조된 물질을 글리세린, D-소르비톨 등을 첨가하여 가소성이 증가된 젤라틴 등과 같은 적절한 캡슐 베이스를 이용하여 소정의 형상으로 코팅 및 성형하여 생성될 수 있다. 캡슐제는 공지된 적절한 기술을 사용하여 장용 캡슐제 또는 서방성 캡슐제로 제조될 수 있다. 착색제 또는 보존제가 캡슐 베이스에 첨가될 수 있다.

(3) 과립제

과립제는 과립으로 과립화된 제제이며, 소위 "과립제", 발포성 과립제 등을 포함한다. 과립제 생성을 위해, 일반적으로 하기의 (a), (b) 및 (c) 기술 중 임의의 하나가 사용된다:

(a) 부형제, 결합제, 붕해제 등의 첨가제가 분말상 활성 성분에 첨가되고, 생성된 혼합물은 균질하게 교반되고, 교반된 혼합물은 적절한 방법으로 과립화됨;

(b) 부형제와 같은 첨가제가 먼저 과립 형태로 제조된 활성 성분에 첨가되고, 생성된 혼합물은 균질하게 교반됨; 및

(c) 부형제와 같은 첨가제가 먼저 과립 형태로 제조된 활성 성분에 첨가되고, 생성된 혼합물은 균질하게 교반되고, 교반된 생성물은 적절한 방법으로 과립제로 제조됨.

과립제는 코팅이 제공될 수 있거나, 공지된 적절한 기술을 사용하여 장용 과립제 또는 서방성 과립제로 제조될 수 있다. 발포성 과립제는 적절한 산성 물질, 적절한 카르보네이트 염, 적절한 비카르보네이트 염 등을 첨가제로 사용하여 생성될 수 있다. 용어 "발포성 과립제"는 거품을 빠르게 형성하면서 물에 용해 또는 분산될 수 있는 과립을 지칭한다. 과립제는 과립의 크기를 제어하여 미세 과립 형태로 존재할 수 있다.

(4) 산제

산제는 분말 제제이며, 일반적으로 활성 성분에 부형제 또는 다른 첨가제를 첨가한 다음 생성된 혼합물을 균질하게 교반하여 생성될 수 있다.

(5) 경구 액제

경구 액제는 액체 또는 유동성의 점성 젤-유사 제제이며, 일반적인 소위 "경구 액제"뿐만 아니라 엘릭시르, 현탁제, 에멀젼 및 레모네이드를 포함한다. 경구 액제는 일반적으로 활성 성분에 첨가제 및 정제수를 첨가한 다음 생성된 혼합물을 교반하여 이들 성분을 균질하게 용해, 유화 또는 현탁시킨 다음, 임의적으로 생성된 용액을 여과함으로써 생성될 수 있다. 엘릭시르는 에탄올을 함유하고 단맛 및 향기로운 풍미를 갖는 투명한 액체-유사 경구 액제이며, 일반적으로 에탄올, 정제수, 방향제, 백설탕 및 다른 당 또는 감미제를 고체 활성 성분 또는 이의 침출 용액에 첨가 및 용해시킨 다음 생성된 용액을 여과 또는 다른 방법으로 투명하게 하여 생성될 수 있다. 현탁제는 활성 성분이 미세하게 균질하게 현탁된 경구 액제이며, 일반적으로 고체 활성 성분에 현탁화제 또는 다른 첨가제 및 정제수 또는 오일을 첨가한 다음 생성된 혼합물을 적절한 방법으로 현탁하여 용액을 완전히 균질하게 하여 생성될 수 있다. 에멀젼은 활성 성분이 미세하게 균질하게 유화된 경구 액제이며, 일반적으로 유화제 및 정제수를 액체 활성 성분에 첨가한 다음 생성된 혼합물을 적절한 방법으로 유화하여 용액을 완전히 균질하게 하여 생성될 수 있다. 레모네이드는 단맛 및 신맛을 갖는 투명한 액체-유사 경구 액제이다.

(6) 시럽제

시럽제는 점성이 있는 액체 형태 또는 고체 형태를 가지며 당 또는 감미제를 함유하는 제제이며, 시럽용 제제를 포함한다. 시럽제는 일반적으로 활성 성분을 백설탕 또는 다른 당 또는 감미제 또는 단순 시럽의 용액에 첨가한 다음, 이들 성분을 용해, 교반, 현탁 또는 유화시키고, 이어서 임의적으로 생성된 용액을 끓인 다음, 용액을 가열하면서 여과하여 생성될 수 있다. 시럽용 제제는 물을 첨가하면 시럽으로 제조될 수 있는 과립 또는 분말 제제를 지칭하며, 때때로 "드라이 시럽"으로 불린다. 시럽용 제제는 일반적으로 당 또는 감미제를 첨가제로 사용하여 과립 또는 분말을 생성하는 기술에 따라 생성될 수 있다.

(7) 경구 젤리제

경구 젤리제는 성형된 유동성이 없는 겔-유사 제제이며, 일반적으로 첨가제 및 중합체성 겔 베이스를 활성 성분에 첨가한 다음, 이들 성분을 교반하고, 이어서 생성된 혼합물을 적절한 방법으로 젤라틴화하고, 이어서 생성된 생성물을 소정의 형상으로 성형하여 생성될 수 있다.

[주사용 제제]

(1) 주사제

주사제는 피하 또는 근육내로 투여될 수 있거나 생체내에서 혈관과 같은 조직 또는 기관에 직접적으로 투여될 수 있는 용액, 현탁액 또는 에멀젼이거나, 사용 시 용해 또는 현탁될 수 있는 고체 무균 제제이다. 주사제는 일반적인 소위 "주사제"뿐만 아니라 동결 건조된 주사제, 분말 주사제, 사전 충전된 주사기, 카트리지, 주입 액제, 이식 가능한 주사제 및 지속성 주사제를 포함한다. 주사제 생성을 위해, 일반적으로 하기 (a) 및 (b) 기술 중 임의의 하나가 사용된다:

(a) 활성 성분 또는 활성 성분과 첨가제의 혼합물은 주사용수 또는 다른 물 기반 용매, 비-물 기반 용매 등에 균질하게 용해, 현탁 또는 유화된 다음, 생성된 용액은 주사용 용기에 포장되고, 이어서 용기는 밀봉되고 멸균됨; 및

(b) 활성 성분 또는 활성 성분과 첨가제의 혼합물은 주사용수 또는 다른 물 기반 용매, 비-물 기반 용매 등에 균질하게 용해, 현탁 또는 유화된 다음, 생성된 용액은 무균적으로 여과되거나 용액은 무균적으로 제조되고 균질하게 되고, 이어서 생성된 용액은 주사용 용기에 포장되고, 이어서 용기는 밀봉됨.

동결 건조된 주사제는 일반적으로 활성 성분 또는 활성 성분과 부형제를 포함한 첨가제의 혼합물을 주사용수에 용해시킨 다음, 생성된 용액을 무균적으로 여과하고, 이어서 여과된 용액을 주사용 용기에 포장하고, 이어서 용액을 동결 건조하거나 여과된 용액을 특수 용기에서 동결 건조하고, 이어서 동결 건조된 생성물을 용기에 직접적으로 포장하여 생성될 수 있다. 분말 주사제는 일반적으로 무균 여과 후 결정화된 분말 또는 멸균 처리된 분말과 첨가제의 혼합물을 주사 용기에 포장하여 생성될 수 있다. 사전 충전된 주사기는 일반적으로 주사용 주사기에 활성 성분을 포장하거나, 활성 성분 및 첨가제를 사용하여 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제조한 다음, 주사용 주사기에 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포장하여 생성될 수 있다. 카트리지는 약물 용액이 포장된 카트리지가 사용 시 특수 주사용 주사기에 설치되는 형태를 갖는 주사제이다. 약물 용액이 포장된 카트리지는 일반적으로 활성 성분을 카트리지에 포장하거나, 활성 성분 및 첨가제를 사용하여 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 제조한 다음, 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 카트리지에 포장하여 생성될 수 있다. 주입 액제는 정맥내로 투여하기 위한 주사제이며, 일반적으로 부피가 100 mL 이상이다. 이식 가능한 주사제는 장기간 동안 활성 성분을 방출할 목적으로 투여되는 고체 또는 겔-유사 주사제이며, 이식용 도구를 사용하거나 수술 치료에 의해 사용하여 피하, 근육내 등으로 적용될 수 있다. 이식 가능한 주사제는 일반적으로 생분해성 중합체성 화합물을 사용하고 생분해성 중합체성 화합물을 펠릿, 미소구체 또는 겔-유사 형태로 형성함으로써 생성될 수 있다. 지속성 주사제는 활성 성분을 장기간 방출할 목적으로 근육 등에 적용될 수 있는 주사제를 지칭하며, 일반적으로 식물성유 등에 활성 성분을 용해 또는 현탁시키거나 생분해성 중합체성 화합물을 사용하여 미소구체의 현탁액을 제조함으로써 생성될 수 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 하기 목적을 위해 다른 약물과 조합하여 투여되는 것인 의약 조성물 (또는 병용 약물)일 수 있다:

(1) 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과의 보완 및/또는 증강;

(2) 화합물의 약동학/흡수 개선, 투여될 본 발명의 화합물의 양 감소; 및/또는

(3) 본 발명의 화합물의 부작용 완화.

의약 조성물 (또는 병용 약물)은 두 성분이 단일 제제로 혼합된 혼합 제제의 형태일 수 있거나, 각각의 성분이 개별 제제에 포함된 별도로 투여되는 제제의 형태일 수 있다. 별도로 투여되는 제제의 형태의 경우, 투여는 동시 투여 및 시차 투여를 포함한다. 시차 투여의 경우, 본 발명의 화합물을 먼저 투여하고 나중에 다른 약물을 투여하거나, 다른 약물을 먼저 투여하고 나중에 본 발명의 화합물을 투여하는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물의 투여 방법 및 다른 약물의 투여 방법은 동일하거나 상이할 수 있다.

의약 조성물 (또는 병용 약물)을 사용하여 예방 및/또는 치료될 질환은 특별히 제한되지 않으며, 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과가 보완되거나 질환에 대해 강화될 수 있는 한 어떠한 질환도 사용될 수 있다.

암에 대한 본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강하기 위한 다른 약물의 예는 알킬화제, 항대사제, 항암 항생제, 식물 유래 제제, 호르몬제, 백금 화합물, 토포이소머라제 억제제, 키나제 억제제, 항-CD20 항체, 항-HER2 항체, 항-EGFR 항체, 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제, HDAC 억제제 및 면역조정 약물을 포함한다.

알킬화제의 예는 시클로포스파미드, 이포스파미드, 다카르바진, 테모졸로미드, 니무스틴 히드로클로라이드, 라니무스틴, 벤다무스틴, 티오테파 및 카르보쿠 온을 포함한다.

항대사제의 예는 메토트렉세이트, 페메트렉세드, 플루오로우라실, 테가푸르, 테가푸르·우라실, 테가푸르·기메스타트·칼륨 오타스타트, 독시플루리딘, 카페시타빈, 시타라빈, 젬시타빈 히드로클로라이드, 플루다라빈, 넬라라빈, 카르모푸르, 및 프로카르바진 히드로클로라이드를 포함한다.

항암 항생제의 예는 미토마이신 C, 독소루비신 히드로클로라이드, 아클라루비신 히드로클로라이드, 피라루비신 히드로클로라이드, 에피루비신, 크로모마이신 A3, 블레오마이신, 페플로마이신 술페이트, 및 테라루비신을 포함한다.

식물 유래 제제의 예는 이리노테칸 히드로클로라이드, 에토포시드, 빈크리스틴 술페이트, 빈블라스틴 술페이트, 빈데신 술페이트, 비노렐빈 디타르트레이트, 도세탁셀 수화물, 에리불린 마실레이트, 및 파클리탁셀을 포함한다.

호르몬제의 예는 에스트라무스틴 포스페이트 나트륨, 플루타미드, 비칼루타미드, 고세렐린 아세테이트, 류프로렐린 아세테이트, 타목시펜 시트레이트, 토레미펜 시트레이트, 아나스트로졸, 레트로졸, 엑세메스탄, 메피티오스탄, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 에피티오스타놀, 포스페스트롤, 파드로졸 히드로클로라이드 수화물, 아비라테론, 풀베스트란트, 및 아미노글루테티미드를 포함한다.

백금 화합물의 예는 카보플라틴, 시스플라틴, 네다플라틴, 및 옥살리플라틴을 포함한다.

토포이소머라제 억제제의 예는 토포테칸 및 소부족산을 포함한다.

키나제 억제제의 예는 EGFR 억제제인 에를로티닙, 게피티닙 및 아파티닙, HER2 억제제인 라파티닙, BCR-ABL 억제제인 이마티닙, ALK 억제제인 크리조티닙, 멀티키나제 억제제인 레고라페닙, 및 다사티닙을 포함한다.

항-CD20 항체의 예는 리툭시맙, 이브리투모맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 및 오크렐리주맙을 포함한다.

항-HER2 항체의 예는 트라스투주맙, 트라스투주맙-엠탄신, 및 페르투주맙을 포함한다.

항 EGFR 항체의 예는 세툭시맙 및 파니투무맙을 포함한다.

항-VEGF 항체의 예는 베바시주맙이다.

프로테아좀 억제제의 예는 보르테조밉이다.

HDAC 억제제의 예는 보리노스타트이다.

면역조정 약물의 예는 탈리도미드, 레날리도미드, 포말리도미드, BCG 및 인터페론 제제를 포함한다.

이들 다른 약물 중 임의의 둘 이상을 조합하여 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물의 예방 및/또는 치료 효과를 보완 및/또는 증강할 수 있는 다른 약물은 지금까지 발견된 약물뿐만 아니라 상술된 메카니즘에 근거하여 향후 발견될 약물을 포함한다.

달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어 및 약어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.

본 명세서에서, 명시적으로 인용된 모든 특허 문헌 및 비특허 문헌의 전체 내용은 본원에 참조로 포함된다.

[합성예]

크로마토그래피에 의한 분리와 관련된 섹션에서 언급되거나 TLC 데이터에서 괄호 안에 표시된 용매는 사용된 용출 용매 또는 전개 용매이며, 여기서 비율은 부피로 표시된다.

NMR 데이터에서 괄호 안에 표시된 물질은 측정에 사용되는 용매이다.

본 명세서에서 사용된 각각의 화합물은 일반적으로 IUPAC 명명 규칙에 따라 명명되는 컴퓨터 프로그램 "ACD/Name"(등록 상표)을 사용하여 명명되거나, 켐드로우 울트라(Chemdraw Ultra)(버전 12.0, 캠브리지소프트 코포레이션(CambridgeSoft Corporation)에 의해 제조됨)를 사용하여 명명되거나, IUPAC 명명법에 따라 명명된다.

LC-MS/ELSD는 하기 조건하에 수행되었다.

조건 A;

컬럼: 워터스 트리아트(Waters Triart) C₁₈ (입자 직경: 1.9 × 10^-6 m; 컬럼 길이: 30 × 2.0 mm I.D.); 유속: 1.0 mL/min; 컬럼 온도: 30℃; 이동상 (A): 0.1% 트리플루오로아세트산 수용액(이하 "TFA"로도 약칭됨); 이동상 (B): 0.1% TFA-아세토니트릴 용액; 구배((이동상 A): (이동상 B) 비율): [0분] 95 : 5; [0.1분] 95 : 5; [1.2분] 5 : 95; [1.4분] 5 : 95; [1.41분] 95 : 5; [1.5분] 95 : 5; 검출기: UV (PDA), ELSD, MS.

조건 B;

컬럼: 워터스 트리아트 C₁₈ (입자 직경: 1.9 × 10^-6 m; 컬럼 길이: 30 × 2.0 mm I.D.); 유속: 1.0 mL/min; 컬럼 온도: 30℃; 이동상 (A): 0.1% TFA; 이동상 (B): 0.1% TFA-아세토니트릴 용액; 구배((이동상 A) : (이동상 B) 비율): [0분] 95 : 5; [0.15분] 95 : 5; [1.15분] 5 : 95; [2.80분] 5 : 95; [2.81분] 95 : 5; [3분] 95 : 5; 검출기: UV(PDA), ELSD, MS.

조건 C;

컬럼: ACQUITY UPLC BEH C₁₈ (입자 직경: 1.7 × 10^-6 m; 컬럼 길이: 50 × 2.1 mm I.D.); 유속: 0.6 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 이동상 (A): 0.1% TFA; 이동상 (B): 0.1% TFA-아세토니트릴 용액; 구배((이동상 A) : (이동상 B) 비율): [0분] 97 : 3; [0.4분] 97 : 3; [2.5분] 2 : 98; [3.5분] 2 : 98; [4.01분] 97 : 3; 검출기: UV (PDA), ELSD, MS.

조건 D;

컬럼: 엑스브리지(Xbridge) C₁₈ (입자 직경: 3.5 × 10^-6 m; 유속: 1.000 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 이동상 (A): 10 mM 중탄산암모늄 수용액; 이동상 (B): 아세토니트릴; 구배((이동상 A) : (이동상 B) 비율): [0분] 95 : 5; [0.8분] 95 : 5; [5분] 2 : 98; [6분] 2 : 98; [8.01분] 95 : 5; 검출기: UV( PDA), ELSD, MS.

조건 E;

컬럼: ACQUITY UPLC BEH C₁₈ (입자 직경: 1.7 × 10^-6 m; 컬럼 길이: 50 × 2.1 mm); 유속: 0.6 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 이동상 (A): 0.05% TFA; 이동상 (B): 0.05% TFA-아세토니트릴 용액; 구배((이동상 A) : (이동상 B) 비율): [0분] 97 : 3; [0.4분] 97 : 3; [2.5분] 2 : 98; [3.5분] 2 : 98; [3.8분] 97 : 3; 검출기: UV (PDA), ELSD, MS.

조건 F;

컬럼: ACQUITY UPLC BEH C₁₈ (입자 직경: 1.7 × 10^-6 m; 컬럼 길이: 50 × 2.1 mm); 유속: 0.6 mL/min; 컬럼 온도: 35℃; 이동상 (A): 0.07% TFA; 이동상 (B): 0.07% TFA-아세토니트릴 용액; 구배((이동상 A) : (이동상 B) 비율): [0분] 97 : 3; [0.4분] 97 : 3; [2.5분] 2 : 98; [3.5분] 2 : 98; [3.8분] 97 : 3; 검출기: UV (PDA), ELSD, MS.

HPLC 보유 시간은 달리 명시되지 않는 한 LC-MS/ELSD에서 언급된 조건 A 하에서의 보유 시간을 나타낸다.

마이크로파 반응 장치로서, 바이오티지(Biotage)에서 제조된 "개시제 60 EXP"가 사용되었다.

고성능 액체 크로마토그래피(이하 "HPLC"로도 약칭됨)에 의한 분취 정제는 하기 조건 하에 수행되었다.

이동상 A (0.1% TFA): 이동상 B (0.1% TFA/아세토니트릴) = 95 : 5 → 5 : 95

참조 실시예 1: 에틸 5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트

비사이클로[2.2.2]-2-헵탄(이하 "노르보르넨"으로도 약칭됨)(CAS 번호: 498-66-8, 3.40 g), 중탄산칼륨(5.40 g) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(CAS 번호: 14592-56-4, 230 mg)을 N,N-디메틸아세트아미드(이하 "DMA"로도 약칭됨)(3 mL) 중의 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트(CAS 번호: 2199-43-1, 2.50 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 초음파로 탈기하였다. 1-브로모-3-페닐프로판(CAS 번호: 637-59-2, 7.20 g)을 반응 혼합 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 20시간 동안 90℃에서 교반하였다. 반응 용액을 (에틸 아세테이트) : 헥산(1 : 1)으로 희석하고, 생성된 용액을 셀라이트(Celite)(상품명)를 통해 여과시켰다. 여과액을 포화 염화암모늄 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5 → 3 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(3.82 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.12;

MS(ESI, Pos.): 258(M+H)⁺.

참조 실시예 2: 에틸 1-(부탄-2-일)-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르복실레이트

2-부탄올(0.78 g) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(이하 "CMBP"로도 약칭됨)(CAS 번호: 157141-27-0, 0.76 g)을 톨루엔(5 mL) 중의 참조 실시예 1에서 생성된 화합물(0.27 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로파 장치를 이용하여 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 100 : 0 → 9 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.24 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.34;

MS(ESI, Pos.): 314(M+H)⁺.

참조 실시예 3: 1-(부탄-2-일)-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르복실산

메탄올(2 mL) 및 50% 수산화칼륨 수용액(1 mL)을 1,2-디메톡시에탄(이하 "DME"로도 약칭됨)(2 mL) 중의 참조 실시예 2에서 생성된 화합물(0.24 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 공기 중에서 냉각시키고, 이어서 1N 염산으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5 → 4 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.18 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.13;

MS(ESI, Pos.): 286(M+H)⁺.

참조 실시예 3-1 내지 3-2:

2-부탄올 대신 각각의 해당하는 알콜을 사용하여 참조 실시예 2 → 참조 실시예 3에서와 동일한 반응을 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물을 생성하였다.

참조 실시예 3-1: 1-[(2S)-부탄-2-일]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.10;

MS(ESI, Pos.): 286(M+H)⁺.

참조 실시예 3-2: 5-(3-페닐프로필)-1-(프로판-2-일)-1H-피롤-2-카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.10;

MS(ESI, Pos.): 272(M+H)⁺.

참조 실시예 4: 에틸 rel-(1R,2S)-2-[3-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트 라세미 혼합물

에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카르복실레이트(CAS 번호: 1215107-29-1, 3 g), 2M 인산칼륨 수용액(18.8 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물(CAS 번호: 95464-05-4, 1 g)을 1,4-디옥산(60 mL) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(CAS 번호: 703-91-3, 3 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.8 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.03;

MS(ESI, Pos.): 273(M+H)⁺.

참조 실시예 5: 5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-(트리플루오로메틸)아닐린

칼륨 아세테이트(1.2 g) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물(340 mg)을 디메틸 술폭사이드(이하 "DMSO"로도 약칭됨)(10 mL) 중의 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1 g) 및 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론(CAS 번호: 201733-56-4, 1.9 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 생성된 용액을 2-메톡시-2-메틸프로판(이하 "MTBE"로도 약칭됨)으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1 g)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.55, 3.76, 4.06-4.15, 7.16-7.21, 7.39-7.42.

참조 실시예 6: 에틸 (1R,2S)-2-[3-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

2M 탄산세슘 수용액(2.2 mL) 및 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐)(2'-아미노비페닐-2-일)팔라듐(II)(이하 "XPhos Pd G2"로도 약칭됨)(CAS 번호: 1310584-14-5, 236 mg)을 1,4-디옥산(10 mL) 중의 참조 실시예 5에서 생성된 화합물(491 mg) 및 에틸 (1S,2S)-2-요오도사이클로프로판카르복실레이트(CAS 번호: 1629125-76-3, 400 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카)(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1) 및 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(110 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.95;

MS(ESI, Pos.): 274(M+H)⁺.

참조 실시예 7: 에틸 (1R,2S)-2-[5-아미노-2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

N-클로로숙신이미드(CAS 번호: 128-09-6, 37 mg)를 DMF(1 mL) 중의 참조 실시예 6에서 생성된 화합물(50 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(13 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.02;

MS(ESI, Pos.): 308(M+H)⁺.

참조 실시예 8: 에틸 rel-(1R,2S)-2-[3-{[1-(부탄-2-일)-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트 라세미 혼합물

N,N-디이소프로필에틸아민(이하 "DIPEA"로도 약칭됨)(CAS 번호: 7087-68-5, 135 mg) 및 클로로-N,N,N',N'-테트라메틸포름아미디늄-헥사플루오로포스페이트(이하 "TCFH"로도 약칭됨)(CAS 번호: 94790-35-9, 147 mg)를 디클로로메탄(1 mL) 중의 참조 실시예 4에서 생성된 화합물(105 mg) 및 참조 실시예 3에서 생성된 화합물(100 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 생성물을 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(100 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.39;

MS(ESI, Pos.): 541(M+H)⁺.

실시예 1: rel-(1R,2S)-2-[3-({[1-sec-부틸-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐]아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산 라세미 혼합물

5N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 테트라히드로푸란(이하 "THF"로도 약칭됨)(2.5 mL) 및 메탄올(2.5 mL) 중의 참조 실시예 8에서 생성된 화합물(95 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 중화시키고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(82 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.22;

MS(ESI, Pos.): 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.58-0.82, 1.34-1.53, 1.61-2.22, 2.54-2.81, 4.63-5.18, 5.93-6.04, 6.58-6.71, 7.07-7.13, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.46-7.54, 7.86-7.97, 8.06-8.18.

참조 실시예 9: N-[5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-1-[(2S)-부탄-2-일]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르복사미드

참조 실시예 8에서와 동일한 반응을 참조 실시예 4에서 생성된 화합물 대신 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린을 사용하고, 또한 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 3-1에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.43;

MS(ESI, Pos.): 507(M+H)⁺.

참조 실시예 10: 에틸 2-[3-({1-[(2S)-부탄-2-일]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카르복실레이트(94 mg), 2M 인산칼륨 수용액(0.59 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물(96 mg)을 1,4-디옥산(2 mL) 중의 참조 실시예 9에서 생성된 화합물(200 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로파 장치를 사용하여 120℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

실시예 2: rel-(1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산 부분입체이성체 혼합물

5N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 참조 실시예 10에서 생성된 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 이어서 감압 하에 농축시키고, 이어서 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(45 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.22;

MS(ESI, Pos.): 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.76, 1.36-1.45, 1.51, 1.62-1.72, 1.73-1.87, 1.90-2.14, 2.57-2.79, 4.58-5.27, 5.98, 6.65, 7.03, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.47, 7.94, 8.22.

실시예 2-1 내지 2-4:

참조 실시예 9 → 참조 실시예 10 → 실시예 2에서와 동일한 절차를 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린 대신 각각의 해당하는 아닐린 유도체를 사용하고, 또한 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카르복실레이트 또는 해당하는 보론산 에스테르를 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 2-1: rel-(1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-5-메틸페닐}사이클로프로판카르복실산 부분입체이성체 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.36;

MS(ESI, Pos.): 459(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.68-0.81, 1.31-1.39, 1.50, 1.61-1.87, 1.96-2.12, 2.26-2.30, 2.51-2.80, 4.21-5.10, 5.95, 6.61, 6.83, 7.11-7.36, 7.58.

실시예 2-2: rel-(1R,2R)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-5-메틸페닐}사이클로프로판카르복실산 부분입체이성체 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.38;

MS(ESI, Pos.): 459(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.76, 1.36-1.47, 1.52, 1.57-1.66, 1.71-2.08, 2.31, 2.49-2.61, 2.65-2.81, 4.43-5.37, 5.95, 6.59, 6.65, 7.09-7.36, 7.49-7.57.

실시예 2-3: rel-(1R,2S)-2-{5-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산 부분입체이성체 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.41;

MS(ESI, Pos.): 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.73-0.80, 1.42-1.57, 1.95-2.09, 2.14-2.28, 2.61-2.87, 4.32-5.33, 5.97, 6.67, 7.17-7.36, 7.42, 7.54-7.59, 7.62-7.78.

실시예 2-4: rel-(1R,2R)-2-{5-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산 부분입체이성체 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.43;

MS(ESI, Pos.): 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.77, 1.47-1.57, 1.63-1.88, 1.90-2.08, 2.63-2.93, 4.26-5.25, 5.98, 6.66, 7.12-7.34, 7.39, 7.44-7.50, 7.57-7.62, 7.68.

실시예 3-1 내지 3-2:

참조 실시예 2 → 참조 실시예 3 → 참조 실시예 9 → 참조 실시예 10 → 실시예 1에서와 동일한 반응을 2-부탄올 대신 이소프로판올을 사용하고, 또한 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카르복실레이트 대신 각각의 해당하는 보론산 에스테르를 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 3-1: (1S,2R)-2-[3-({[1-이소프로필-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.19;

MS(ESI, Pos.): 499(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.39-1.47, 1.52, 1.64-1.74, 1.96-2.13, 2.58-2.80, 5.00-5.21, 5.97, 6.65, 6.90-7.17, 7.17-7.24, 7.28-7.36, 7.48, 7.95, 8.26.

실시예 3-2: (1R,2R)-2-[3-({[1-이소프로필-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.21;

MS(ESI, Pos.): 499(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.45-1.51, 1.54, 1.66-1.76, 1.96-2.09, 2.60-2.83, 5.05-5.18, 5.97, 6.65, 6.89, 7.18-7.24, 7.28-7.34, 7.51, 7.98, 8.17.

참조 실시예 11: 4-요오도-1-메톡시-2-니트로벤젠

메탄올(7.3 mL) 중의 나트륨 메톡사이드의 28% 용액을 메탄올(10 mL) 중의 1-플루오로-4-요오도-2-니트로벤젠(CAS 번호: 364-75-0, 3.2 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(3.3 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.94;

¹H-NMR(CDCl₃): δ3.95, 6.87, 7.81, 8.12.

참조 실시예 12: 5-요오도-2-메톡시아닐린

물(1 mL) 및 철 분말(1.4 g)을 아세트산(10 mL) 중의 참조 실시예 11에서 생성된 화합물(2.3 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 MTBE 및 헥산으로 희석하고, 생성된 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시켰다. 여과액을 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(NH 실리카)(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.8 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.63;

MS(ESI, Pos.): 250(M+H)⁺.

참조 실시예 13: 1-[(2S)-부탄-2-일]-N-(5-요오도-2-메톡시페닐)-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르복사미드

참조 실시예 8에서와 동일한 반응을 참조 실시예 4에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 12에서 생성된 화합물을 사용하고 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 3-1에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성을 갖는 표제 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.41;

MS(ESI, Pos.): 517(M+H)⁺.

참조 실시예 14: 1-[(2S)-부탄-2-일]-N-[5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-메톡시페닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르복사미드

칼륨 아세테이트(28 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물(8 mg)을 DMSO(1 mL) 중의 참조 실시예 13에서 생성된 화합물(50 mg) 및 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론(43 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 MTBE로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(35 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.14.

참조 실시예 15: 에틸 (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-메톡시페닐}사이클로프로판카르복실레이트

2M 탄산세슘 수용액(0.17 mL) 및 XPhos Pd G2(11 mg)를 1,4-디옥산(1 mL) 중의 참조 실시예 14의 화합물(35 mg) 및 에틸 (1S,2S)-2-요오도사이클로프로판카르복실레이트(22.3 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

실시예 4: (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-메톡시페닐}사이클로프로판카르복실산

메탄올(1 mL) 및 5N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 참조 실시예 15에서 수득된 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 5N 염산으로 중화시키고, 이어서 MTBE로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(3 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.39;

MS(ESI, Pos.): 475(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.72-0.81, 1.33-1.44, 1.48-1.55, 1.62-1.71, 1.75-2.16, 2.59-2.79, 3.83-3.87, 4.62-5.16, 5.93-5.99, 6.59-6.66, 6.75-6.81, 6.87-6.94, 7.14-7.24, 7.27-7.35, 8.17-8.27, 8.32-8.36.

참조 실시예 16: (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 rel-(1R,2S)-2-[3-({1-[(2S)-부탄-2-일]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트 부분입체이성체 혼합물

DIPEA(63 mg), L-멘톨(45 mg), 4-디메틸아미노피리딘(이하 "DMAP"로도 약칭됨) 및 1-(클로로-1-피롤리디닐메틸렌)피롤리디늄 헥사플루오로포스페이트(이하 "CyCIU"로도 약칭됨)(CAS 번호: 135540-11-3, 65 mg)를 디클로로메탄(1 mL) 및 아세토니트릴(1 mL) 중의 실시예 2에서 생성된 화합물(50 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 후속 분해에 사용하였다.

참조 실시예 16-1 내지 16-2: 분해

참조 실시예 16에서 생성된 혼합물을 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물을 생성하였다.

참조 실시예 16-1: (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 (1S,2R)-2-[3-({1-[(2S)-부탄-2-일]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

HPLC 보유 시간(분): 1.67 (조건 B);

MS(ESI, Pos.): 651(M+H)⁺.

참조 실시예 16-2: (1R,2S,5R)-5-메틸-2-(프로판-2-일)사이클로헥실 (1R,2S)-2-[3-({1-[(2S)-부탄-2-일]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

HPLC 보유 시간(분): 1.70 (조건 B);

MS(ESI, Pos.): 651(M+H)⁺.

실시예 5: (1S,2R)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산

5N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 메탄올(1 mL) 및 THF(1 mL) 중의 실시예 16-1에서 생성된 화합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(16 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.29;

MS(ESI, Pos.): 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.72-0.81, 1.17-1.47, 1.48-1.54, 1.63-1.87, 1.92-2.16, 2.58-2.80, 4.38-4.84, 5.95-6.01, 6.62-6.68, 7.03-7.08, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.44-7.51, 7.91-7.98, 8.19-8.24.

실시예 6: (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산

5N 수산화나트륨 수용액(1 mL)을 메탄올(1 mL) 및 THF(1 mL) 중의 참조 실시예 16-2에서 생성된 화합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(11 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.29;

MS(ESI, Pos.): 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.76, 1.37-1.46, 1.52, 1.62-1.72, 1.73-1.86, 1.89-2.17, 2.56-2.82, 4.34-5.29, 5.98, 6.65, 7.02, 7.17-7.24, 7.27-7.35, 7.47, 7.94, 8.22.

실시예 7: (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-클로로페닐}사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 9 → 참조 실시예 10 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 4에서 생성된 화합물 대신 5-브로모-2-클로로아닐린을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.41;

MS(ESI, Pos.): 479(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ0.62-0.69, 1.11-1.51, 1.63-2.12, 2.34-2.80, 4.58-5.26, 5.88-6.00, 6.83-6.88, 6.97-7.07, 7.12-7.41, 7.50-7.56, 9.20-9.24, 11.90.

참조 실시예 17: 에틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-1H-피롤-2-카르복실레이트

중탄산칼륨(80 g), 2-브로모에톡시메틸벤젠(CAS 번호: 1462-37-9, 57 g) 및 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(3.5 g)을 DMA(265 mL) 중의 에틸 1H-피롤-2-카르복실레이트(37 g) 및 노르보르넨(50 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 8 : 1 → 6 : 1)로 정제하였다. 생성된 잔류물을 헵탄에 용해시키고, 생성된 용액을 메탄올/물(1 : 1) 혼합 용액으로 세척하고, 헵탄층을 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 99 : 1 → 6 : 4)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(11 g)을 생성하였다.

TLC: Rf 0.34 (헥산 : (에틸 아세테이트) = 5 : 1);

HPLC 보유 시간(분): 1.04;

MS(ESI, Pos.): 274(M+H)⁺.

참조 실시예 18: 에틸 5-[2-(벤질옥시)에틸]-1-[(2S)-부탄-2-일]-1H-피롤-2-카르복실레이트

(R)-(-)-2-부탄올(CAS 번호 14898-79-4, 12 mL) 및 CMBP(12 mL)를 톨루엔(22 mL) 중의 참조 실시예 17에서 생성된 화합물(6 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 마이크로파 장치를 사용하여 130℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(4.6 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.32;

MS(ESI, Pos.): 330(M+H)⁺.

참조 실시예 19: 5-[2-(벤질옥시)에틸]-1-[(2S)-부탄-2-일]-1H-피롤-2-카르복실산

50% 수산화칼륨 수용액(2.7 mL)을 1-메틸피롤리디논(이하 "NMP"로도 약칭됨)(8 mL) 및 메탄올(2.7 mL) 중의 참조 실시예 18에서 생성된 화합물(3 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 85℃에서 1시간 동안 교반하였다. MTBE를 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 얼음 상에서 냉각시키고, 이어서 10% 인산 수용액으로 pH 5로 조정하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(2.7 g)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.69-0.80, 1.45-1.55, 1.74-1.92, 1.96-2.08, 2.91-3.11, 3.69-3.78, 4.53-4.59, 5.16-5.92, 5.95-6.02, 7.09-7.15, 7.27-7.40.

참조 실시예 20: 에틸 (1R,2S)-2-{3-[({5-[2-(벤질옥시)에틸]-1-[(2S)-2-부타닐]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실레이트

참조 실시예 8에서와 동일한 절차를 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 19에서 생성된 화합물을 사용하고, 또한 참조 실시예 4에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 6에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(305 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.27;

MS(ESI, Pos.): 557(M+H)⁺.

실시예 8: (1R,2S)-2-{3-[({5-[2-(벤질옥시)에틸]-1-[(2S)-2-부타닐]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산

실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 8에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 20에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.13;

MS(ESI, Pos.): 529(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.61-0.70, 1.05-1.31, 1.33-1.46, 1.80-2.03, 2.20-2.39, 2.93-3.02, 3.69-3.75, 4.53-4.57, 4.64-4.95, 5.94-5.98, 6.61-6.66, 7.13-7.39, 7.41-7.48, 7.57-7.64, 7.80-7.87.

참조 실시예 21: 에틸 1-[(2S)-부탄-2-일]-5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-카르복실레이트

수산화팔라듐(CAS 번호: 12135-22-7, 300 mg)을 에틸 아세테이트(30 mL) 중의 참조 실시예 18에서 생성된 화합물(1.5 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 6시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에서 정제 없이 그대로 사용하였다.

참조 실시예 22: 에틸 1-[(2S)-부탄-2-일]-5-{2-[(2-플루오로피리딘-4-일)옥시]에틸}-1H-피롤-2-카르복실레이트

CMBP(2.2 g)를 톨루엔(15 mL) 중의 참조 실시예 21에서 생성된 반응 혼합물 및 2-플루오로피리딘-4-올(CAS 번호: 22282-69-5, 1 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.95 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.20;

MS(ESI, Pos.): 335(M+H)⁺.

참조 실시예 23: 1-[(2S)-부탄-2-일]-5-{2-[(2-플루오로피리딘-4-일)옥시]에틸}-1H-피롤-2-카르복실산

5N 수산화나트륨 수용액(5 mL)을 NMP(15 mL) 중의 참조 실시예 22에서 생성된 화합물(0.95 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 MTBE로 세척하고, 수층을 5% 인산 수용액으로 중화시키고, 이어서 MTBE로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디올 실리카(Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex DIOL60)를 사용하면서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1) 및 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.19 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.95;

MS(ESI, Pos.): 307(M+H)⁺.

실시예 9: rel-(1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(2-플루오로-4-피리디닐)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산 부분입체이성체 혼합물

참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 23에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.11;

MS(ESI, Pos.): 534(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ0.70, 1.20-1.28, 1.32-1.39, 1.42-1.57, 1.71-1.87, 2.04-2.12, 2.63-2.74, 3.12-3.20, 4.35-4.41, 4.68-5.27, 6.05, 6.81, 6.92-6.96, 7.29, 7.36-7.41, 7.61, 8.04, 9.44, 11.98.

참조 실시예 24: 에틸 (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(2-히드록시에틸)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실레이트

디클로로메탄(CAS 번호: 10294-33-4, 0.6 mL) 중의 1M 삼브롬화붕소의 용액을 얼음 냉각 하에 디클로로메탄(10 mL) 중의 참조 실시예 20에서 생성된 화합물(220 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 중탄산나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 1 : 9 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(140 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.02;

MS(ESI, Pos.): 467(M+H)⁺.

참조 실시예 25: 에틸 (1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(2-클로로-6-플루오로-4-피리디닐)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실레이트

2-클로로-6-플루오로피리딘-4-올(CAS 번호: 1807206-99-0, 0.3 g) 및 CMBP(0.5 g)를 톨루엔(20 mL) 중의 참조 실시예 24에서 생성된 화합물(0.8 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 3 : 97 → 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.9 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.43;

MS(ESI, Pos.): 596(M+H)⁺.

실시예 10: (1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(2-클로로-6-플루오로-4-피리디닐)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

황산(2 mL)을 1,4-디옥산(10 mL) 중의 참조 실시예 25에서 생성된 화합물(900 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 48시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(300 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.31;

MS(ESI, Pos.): 568(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ0.67-0.73, 1.21-1.29, 1.33-1.41, 1.43-1.50, 1.51-1.58, 1.71-1.84, 2.03-2.20, 2.63-2.73, 3.10-3.19, 4.39-4.45, 4.94-5.44, 6.02-6.07, 6.77-6.84, 6.87-6.93, 7.15-7.20, 7.25-7.31, 7.37-7.40, 7.61, 9.42-9.46, 11.98.

실시예 10-1 내지 10-3:

참조 실시예 25 → 실시예 10에서와 동일한 절차를 2-클로로-6-플루오로피리딘-4-올 대신 각각의 해당하는 알콜을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 10-1: (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-[2-(2-클로로-3,5-디플루오로펜옥시)에틸]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.37;

MS(ESI, Pos.): 585(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.83, 1.42-1.53, 1.61, 1.68-1.80, 1.83-1.97, 2.02-2.16, 2.63-2.77, 3.26-3.33, 4.22-4.30, 4.71-5.33, 6.07-6.14, 6.47-6.62, 6.65-6.70, 7.11-7.16, 7.50-7.56, 7.90-7.97, 8.14-8.20.

실시예 10-2: (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-[2-(2,4-디플루오로펜옥시)에틸]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.32;

MS(ESI, Pos.): 551(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.82, 1.41-1.52, 1.59, 1.69-1.77, 1.83-1.95, 1.98-2.25, 2.61-2.76, 3.16-3.29, 4.27, 4.69-5.28, 6.08, 6.67, 6.74-6.98, 7.12, 7.48-7.55, 7.94, 8.18.

실시예 10-3: (1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.14;

MS(ESI, Pos.): 519(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ 0.82, 1.40-1.51, 1.58, 1.67-1.75, 1.78-1.92, 1.95-2.21, 2.60-2.74, 3.15, 3.84, 4.14, 4.66-5.21, 6.03, 6.66, 7.06-7.16, 7.48-7.56, 7.94, 8.19.

참조 실시예 26: 메틸 2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조에이트

탄산칼륨(5.8 g) 및 2-브로모에틸벤젠(CAS 번호: 103-63-9, 7.7 g)을 DMF(10 mL) 중의 메틸 4-히드록시-2,6-디메틸벤조에이트(CAS 번호: 83194-70-1, 2.5 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가량의 2-브로모에틸벤젠(1.4 g) 및 탄산칼륨(1 g)을 용액에 추가로 첨가하고, 생성된 용액을 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 7 : 3)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(3.3 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.15;

MS(ESI, Pos.): 285(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.29, 3.08, 3.88, 4.16, 6.56, 7.11-7.46.

참조 실시예 27: 2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조산

50% 수산화칼륨 수용액(4 mL)을 NMP(2 mL) 중의 참조 실시예 26에서 생성된 화합물(2 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 세척하고, 이어서 염산으로 산성화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 슬러리 세척하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.83 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.98;

MS(ESI, Pos.): 271(M+H)⁺.

실시예 11: rel-(1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산 라세미 혼합물

참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 27에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.15;

MS(ESI, Pos.): 498(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.47, 1.66-1.77, 2.11-2.22, 2.35, 2.62-2.74, 3.10, 4.17, 6.60, 7.14, 7.21-7.37, 7.43-7.54, 8.27.

실시예 11-1 내지 11-3:

참조 실시예 26 → 참조 실시예 27 → 참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 메틸 4-히드록시-2,6-디메틸벤조에이트 대신 각각의 해당하는 페놀을 사용하고, 또한 참조 실시예 4에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 6에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 11-1: (1R,2S)-2-[3-{[2-메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.28 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 484(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ0.95-1.02, 1.21-1.29, 1.70-1.79, 2.04-2.13, 2.40, 3.05, 4.24, 6.83-6.89, 7.20-7.27, 7.29-7.43, 7.44-7.52, 9.76.

실시예 11-2: (1R,2S)-2-[3-{[2-클로로-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.31 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 504(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.36-1.41, 1.51-1.59, 2.07-2.15, 2.64-2.75, 3.05, 4.29, 7.02-7.07, 7.05, 7.21-7.28, 7.29-7.37, 7.42-7.52, 7.65, 10.06, 12.01.

실시예 11-3: (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.32 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 538(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.30-1.38, 1.45-1.56, 2.02-2.13, 2.56-2.69, 3.08, 4.35, 7.20-7.41, 7.55-7.67, 10.19, 12.01.

참조 실시예 28: 메틸 2,6-디메틸-4-[(1E)-3-페닐프로프-1-엔-1-일]벤조에이트

알릴벤젠(CAS 번호:300-57-2, 0.73 g), 팔라듐 아세테이트(CAS 번호:3375-31-3, 46 mg), 트리-2-톨릴포스핀(CAS 번호: 6163-58-2, 0.19 g) 및 DIPEA(1.6 g)를 DMF(1 mL) 중의 메틸 4-브로모-2,6-디메틸벤조에이트(CAS 번호: 90841-46-6, 1 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 6시간 동안에 이어 120℃에서 3시간 동안 질소 분위기 하에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 7 : 3 → 2 : 3)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.1 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.27;

MS(ESI, Pos.): 281(M+H)⁺.

참조 실시예 29: 메틸 2,6-디메틸-4-(3-페닐프로필)벤조에이트

수산화팔라듐(45 mg)을 에틸 아세테이트(1 mL) 중의 참조 실시예 28에서 생성된 화합물(180 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1.5시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 100 : 0 → 95 : 5)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(160 mg)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.87-1.97, 2.29, 2.57, 2.64, 3.90, 6.85, 7.15-7.23, 7.25-7.32.

참조 실시예 30: 2,6-디메틸-4-(3-페닐프로필)벤조산

물(2 mL) 및 수산화칼륨(600 mg)을 NMP(2 mL) 중의 참조 실시예 29에서 생성된 화합물(160 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 120℃에서 21시간 동안 교반하였다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가하여 반응 용액을 산성화시키고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(210 mg)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.89-1.97, 2.40, 2.59, 2.65, 6.88, 7.15-7.24, 7.26-7.33.

참조 실시예 31: 4-(아세틸옥시)-2,6-디메틸벤조산

아세트산 무수물(2 mL) 및 피리딘 (1.8 mL)을 에틸 아세테이트(18 mL) 중의 4-히드록시-2,6-디메틸벤조산(CAS 번호: 75056-97-2, 3 g)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 묽은 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산 및 에틸 아세테이트로 슬러리 세척하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(2.9 g)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ 2.30, 2.45, 6.82.

참조 실시예 32: 벤질 4-히드록시-2,6-디메틸벤조에이트

탄산칼륨(50 g) 및 벤질 브로마이드 (43 g)를 DMF(175 mL) 중의 참조 실시예 31에서 생성된 화합물(50 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 메탄올(125 mL) 및 탄산칼륨(50 g)을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산 및 물로 세척하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 슬러리 세척하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(57 g)을 생성하였다.

TLC: Rf 0.60 (헥산:(에틸 아세테이트) = 2:1);

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ2.13, 3.32, 5.27, 6.44, 7.31-7.48, 9.63.

참조 실시예 33: 벤질 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조에이트

톨루엔(2.2M, 4.3 mL) 중의 2-(2,4-디플루오로페닐)에탄올(CAS 번호: 81228-02-6, 1 g), 트리페닐포스핀(2.5 g) 및 디에틸 아조디카르복실레이트(이하 "DEAD"로도 약칭됨)의 용액을 THF(10 mL) 중의 참조 실시예 32에서 생성된 화합물(1.6 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 이어서, 톨루엔(2.2 M, 2 mL) 중의 DEAD의 용액을 용액에 추가로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5 → 75 : 25)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.8 g)을 생성하였다.

TLC: Rf 0.79 (헥산 : (에틸 아세테이트) = 3 : 1).

참조 실시예 34: 4-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조산

10% 팔라듐/탄소(0.6 g)를 메탄올(20 mL) 중의 참조 실시예 33에서 생성된 화합물(1.8 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3.5시간 동안 수소 분위기에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 여과액 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.4 g)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ2.40, 3.08, 4.15, 6.57, 6.76-6.88, 7.17-7.28.

참조 실시예 35: 에틸 (1R,2S)-2-{3-[2,6-디메틸-4-(3-페닐프로필)벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판-1-카르복실레이트

티오닐 클로라이드(0.01 mL)를 톨루엔(1 mL) 중의 참조 실시예 30에서 생성된 화합물(23 mg)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 아세토니트릴(1 mL)에 용해시켰다. 참조 실시예 6에서 생성된 화합물(20 mg)을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 후속 반응에 사용하였다.

실시예 12: (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3-페닐프로필)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 8에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 35에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.32;

MS(ESI, Pos.): 496(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.46-1.54, 1.67-1.79, 1.89-2.00, 2.16-2.24, 2.36, 2.56-2.74, 6.90, 7.15-7.23, 7.26-7.32, 7.46-7.57, 8.17.

실시예 13: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 35 → 실시예 12에서와 동일한 절차를 참조 실시예 30에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 34에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.27;

MS(ESI, Pos.): 534(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.46-1.56, 1.75, 2.15-2.27, 2.35, 2.66-2.78, 3.09, 4.15, 6.59, 6.76-6.89, 7.16-7.32, 7.46-7.57, 8.23.

참조 실시예 36: 에틸 2-(2,3-디클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트

에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카르복실레이트(197 mg), 2M 인산칼륨 수용액(1.2 mL) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물(134 mg)을 1,4-디옥산(6 mL) 중의 1-브로모-2,3-디클로로-4-플루오로벤젠(CAS 번호: 1093092-14-8, 200 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 97 : 3 → 3 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물을 함유하는 혼합물(150 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.12, 1.17;

MS(ESI, Pos.): 277(M+H)⁺.

참조 실시예 37: 에틸 2-(2,3-디클로로-4-플루오로-5-니트로 페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트

농축 황산(0.15 mL)과 발연 질산(0.07 mL)의 혼합물을 얼음 냉각 하에서 농축 황산(0.15 mL) 중의 참조 실시예 36에서 생성된 혼합물(150 mg)의 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 상에 붓고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 정제 없이 후속 반응에 그대로 사용하였다.

참조 실시예 38: 에틸 2-(5-아미노-2,3-디클로로-4-플루오로페닐)사이클로프로판-1-카르복실레이트

참조 실시예 12에서와 동일한 절차를 참조 실시예 11에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 37에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 표제 화합물을 함유하는 혼합물을 생성하였다.

실시예 14-1 내지 14-2:

참조 실시예 35 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 30에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 27에서 생성된 화합물을 사용하고, 또한 참조 실시예 6에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 38에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 14-1: rel-(1R,2S)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산 라세미 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.31;

MS(ESI, Pos.): 516(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.53-1.60, 1.69-1.77, 2.23-2.31, 2.34, 2.57-2.66, 3.10, 4.18, 6.60, 7.20-7.37, 7.39-7.43, 8.37.

실시예 14-2: rel-(1R,2R)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산 라세미 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.32;

MS(ESI, Pos.): 516 (M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.50-1.62, 1.68-1.81, 1.85-1.94, 2.33, 2.74-2.87, 3.10, 4.18, 6.61, 7.21-7.38, 7.44, 8.25.

참조 실시예 39: 에틸 (1R,2S)-2-{2-클로로-5-[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판-1-카르복실레이트

DIPEA(4 mg) 및 옥시염화인(3 mg)을 아세토니트릴(0.5 mL) 중의 참조 실시예 27에서 생성된 화합물(8 mg) 및 참조 실시예 7에서 생성된 화합물(6 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5 → 4 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(6 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.25;

MS(ESI, Pos.): 560(M+H)⁺.

실시예 15: (1R,2S)-2-[2-클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

5N 수산화나트륨 수용액(0.05 mL)을 메탄올(0.3 mL) 중의 참조 실시예 39에서 생성된 화합물(6 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 추가량의 5N 수산화나트륨 수용액(0.05 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 3시간 동안 교반하였다. DME(0.1 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반하였다. 추가량의 5N 수산화나트륨 수용액(0.1 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 함유하는 혼합물(4 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.12;

MS(ESI, Pos.): 532(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl_{3: δ}1.54-1.62, 1.67-1.76, 2.22-2.37, 2.59-2.66, 3.10, 4.16-4.20, 6.59, 7.18-7.37, 7.45, 7.59, 8.30.

실시예 16: (1R,2S)-2-(4-클로로-3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 8 → 참조 실시예 14 → 참조 실시예 15 → 참조 실시예 35 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 4에서 생성된 화합물 대신 5-브로모-2-클로로아닐린을 사용하고, 또한 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 27에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

MS(ESI, Pos.): 464(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.21-1.27, 1.30-1.36, 1.42-1.49, 2.00-2.07, 2.28-2.32, 2.99-3.05, 4.19, 6.67, 7.06-7.10, 7.19-7.24, 7.28-7.34, 7.36-7.41, 7.49, 9.90, 11.94.

실시예 17-1 내지 17-2:

참조 실시예 12 → 참조 실시예 35 → 참조 실시예 10 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 11에서 생성된 화합물 대신 3-브로모-4,5-디클로로니트로벤젠을 사용하고, 또한 참조 실시예 30에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 27에서 생성된 화합물을 사용하고, 또한 에틸 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)사이클로프로판카르복실레이트 대신 해당하는 보론산 에스테르를 사용하여 수행하였으며, 이어서 HPLC로의 분취 정제를 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 17-1: rel-(1R,2S)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산 라세미 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.30;

MS(ESI, Pos.): 498(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.44-1.69, 2.32, 2.56-2.70, 3.07-3.12, 4.13-4.19, 6.58, 7.20-7.38, 7.91.

실시예 17-2: rel-(1R,2R)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산 라세미 혼합물

HPLC 보유 시간(분): 1.32;

MS(ESI, Pos.): 498(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.39-1.49, 1.67-1.73, 1.81-1.88, 2.32, 2.73-2.90, 3.10, 4.17, 6.59, 7.19-7.42, 7.72.

참조 실시예 40: N-[5-브로모-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드

DIPEA(0.72 g) 및 옥시염화인(0.62 g)을 아세토니트릴(10 mL) 중의 참조 실시예 27에서 생성된 화합물(1 g) 및 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린(1.1 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 추가량의 옥시염화인(0.12 g)을 반응 용액에 추가로 첨가하고, 생성된 용액을 6시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(10 mL)을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 10분 동안 교반하였다. 침전물을 여과시키고, 헥산으로 세척하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.5 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.26;

MS(ESI, Pos.): 492(M+H)⁺.

참조 실시예 41: N-[5-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드

비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론(459 mg) 및 칼륨 아세테이트(300 mg)를 DME(5 mL) 중의 참조 실시예 40에서 생성된 화합물(500 mg)의 용액에 첨가하고, 이어서 생성된 용액을 탈기시키고, 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드-디클로로메탄 부가물(83 mg)을 용엑에 첨가하고, 생성된 용액을 88℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 MTBE로 희석하고, 생성된 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시켰다. 여과액을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5 → 1 : 4)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(508 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.03.

참조 실시예 42: 에틸 (1R,2S)-2-{3-[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판-1-카르복실레이트

에틸 (1S,2S)-2-요오도사이클로프로판카르복실레이트(185 mg) 및 2M 탄산세슘 수용액(1.2 mL)을 1,4-디옥산(5.4 mL) 중의 참조 실시예 41에서 생성된 화합물(488 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 탈기시키고, 이어서 XPhos Pd G2(122 mg)를 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 MTBE로 희석하고, 생성된 용액을 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(316 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.20;

MS(ESI, Pos.): 526(M+H)⁺.

실시예 18: (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

5N 수산화나트륨 수용액(1.5 mL)을 얼음 냉각 하에 THF(1.5 mL) 및 메탄올(1.5 mL) 중의 참조 실시예 42에서 생성된 화합물(500 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 헥산으로 세척하였다. 5N 염산을 수층에 첨가하여 수층을 중화시키고, 생성된 용액을 MTBE로 추출하였다. 생성된 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 95 : 5 → 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(395 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.06;

MS(ESI, Pos.): 498(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.39-1.51, 1.64-1.75, 2.09-2.21, 2.34, 2.62-2.73, 3.10, 4.15-4.21, 6.59, 7.11-7.18, 7.22-7.37, 7.45-7.53, 8.24.

실시예 19: (1S,2R)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 42 → 실시예 18에서와 동일한 절차를 에틸 (1S,2S)-2-요오도사이클로프로판카르복실레이트 대신 해당하는 요오드 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.08;

MS(ESI, Pos.): 498(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.43-1.53, 1.68-1.77, 2.10-2.21, 2.34, 2.63-2.76, 3.10, 4.17, 6.59, 7.17, 7.22-7.36, 7.47-7.58, 8.22.

참조 실시예 43: 에틸 (1R,2S)-2-{3-[4-(아세틸옥시)-2,6-디메틸벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판-1-카르복실레이트

티오닐 클로라이드(0.4 mL) 및 DMF(42 mg)를 톨루엔(5 mL) 중의 참조 실시예 31에서 생성된 화합물(914 mg)의 현탁액에 첨가하고, 생성된 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 아세토니트릴 중의 참조 실시예 6에서 생성된 화합물(1 g)의 용액을 생성된 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 55℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 헥산 및 MTBE로 희석하고, 이어서 1N 수산화나트륨 수용액, 5N 염산 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.4 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.03;

MS(ESI, Pos.): 464(M+H)⁺.

참조 실시예 44: 에틸 (1R,2S)-2-[3-(4-히드록시-2,6-디메틸벤즈아미드)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

탄산칼륨(1.3 g)을 에탄올(40 mL) 중의 참조 실시예 43에서 생성된 화합물(1.4 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 여과액 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.1 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.94;

MS(ESI, Pos.): 422(M+H)⁺.

실시예 20: (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄올(CAS 번호: 176661-75-9, 12 mg) 및 CMBP(17 mg)를 톨루엔(0.5 mL) 중의 참조 실시예 44의 화합물(20 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 추가량의 CMBP(17 mg)를 반응 용액에 추가로 첨가하고, 생성된 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 응축시켜 생성된 잔류물을 메탄올(0.3 mL)에 용해시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(0.05 mL)을 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 중화시키고, 이어서 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(4 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.05;

MS(ESI, Pos.): 502(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.45-1.53, 1.71-1.78, 2.15-2.23, 2.36, 2.64-2.76, 2.93, 3.87, 4.04-4.11, 6.61, 7.18, 7.27, 7.40, 7.48, 7.53, 8.29.

실시예 20-1 내지 20-23:

실시예 20에서와 동일한 절차를 2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에탄올 대신 각각의 해당하는 알콜을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 20-1: (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-사이클로프로필에톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.24;

MS(ESI, Pos.): 462(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.09-0.17, 0.47-0.53, 0.77-0.91, 1.44-1.55, 1.65-1.78, 2.20, 2.36, 2.63-2.75, 4.04, 6.62, 7.20, 7.46-7.58, 8.18.

실시예 20-2: (1R,2S)-2-{3-[(2,6-디메틸-4-프로폭시벤조일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.19;

MS(ESI, Pos.): 436(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.04, 1.45-1.53, 1.66-1.87, 2.11-2.26, 2.35, 2.62-2.74, 3.93, 6.60, 7.20, 7.44-7.58, 8.17.

실시예 20-3: (1R,2S)-2-[3-{[4-(헥실옥시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.14;

MS(ESI, Pos.): 478(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.86-0.98, 1.04-1.16, 1.03-1.55, 1.72-1.83, 1.84-1.95, 2.19-2.31, 3.95, 6.53, 7.07-7.14, 7.31-7.39, 7.46-7.57, 7.67-7.76.

실시예 20-4: (1R,2S)-2-[3-{[4-(벤질옥시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.22;

MS(ESI, Pos.): 484(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.43-1.55, 1.73, 2.14-2.27, 2.36, 2.65-2.76, 5.07, 6.69, 7.20, 7.31-7.46, 7.49-7.59, 8.17.

실시예 20-5: (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.07;

MS(ESI, Pos.): 452(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.35-1.43, 1.49-1.59, 2.05-2.15, 2.30, 2.63-2.79, 3.30, 3.60-3.68, 4.08, 6.67, 7.27-7.34, 7.44, 7.58-7.68, 9.95, 12.03.

실시예 20-6: (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.21;

MS(ESI, Pos.): 506(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.22-1.76, 1.80-1.96, 2.15-2.24, 2.35, 2.63-2.77, 3.35-3.60, 3.91-4.18, 6.62, 7.19, 7.46-7.57, 8.19.

실시예 20-7: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-푸릴)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.20;

MS(ESI, Pos.): 488(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.45-1.55, 1.69-1.76, 2.16-2.23, 2.35, 2.62-2.77, 3.13, 4.22, 6.15, 6.32, 6.61, 7.20, 7.29-7.40, 7.44-7.59, 8.18.

실시예 20-8: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-클로로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.30;

MS(ESI, Pos.): 532(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.43-1.53, 1.67-1.78, 2.18, 2.34, 2.61-2.74, 3.24, 4.20, 6.61, 7.14-7.26, 7.32-7.42, 7.44-7.50, 7.50-7.56, 8.22.

실시예 20-9: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3-클로로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.30;

MS(ESI, Pos.): 532(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.44-1.55, 1.67-1.77, 2.16-2.24, 2.35, 2.65-2.74, 3.07, 4.17, 6.59, 7.14-7.31, 7.45-7.55, 8.20.

실시예 20-10: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 0.84;

MS(ESI, Pos.): 488(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.46-1.55, 1.69-1.78, 2.17-2.27, 2.33, 2.65-2.74, 4.28-4.34, 4.52-4.59, 6.55, 7.19-7.30, 7.37, 7.48, 7.53-7.57, 8.18, 8.96.

실시예 20-11: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.26;

MS(ESI, Pos.): 534(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.45-1.56, 1.67-1.79, 2.15-2.26, 2.34, 2.65-2.76, 3.18, 4.16, 6.60, 6.83-6.94, 7.14-7.25, 7.45-7.57, 8.19.

실시예 20-12: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.27;

MS(ESI, Pos.): 534(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.57-1.58, 1.70-1.79, 2.15-2.28, 2.36, 2.68-2.78, 3.07, 4.17, 6.60, 6.65-6.73, 6.78-6.88, 7.17-7.23, 7.50, 7.55, 8.23.

실시예 20-13: (1R,2S)-2-[3-{[4-(1H-인다졸-5-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.09;

MS(ESI, Pos.): 524(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.35-1.47, 1.51-1.60, 2.32, 2.65-2.74, 5.21, 6.79, 7.31-7.36, 7.40-7.48, 7.54-7.60, 7.65,7.84, 8.09, 9.95, 12.62-13.37.

실시예 20-14: (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐메톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.33;

MS(ESI, Pos.): 538(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.34-1.46, 1.49-1.58, 1.62-2.02, 2.04-2.20, 2.28-2.35, 2.65-2.80, 3.16-3.28, 3.99-4.10, 4.15-4.22, 6.73, 7.07-7.19, 7.29-7.37, 7.46, 7.61-7.70, 9.94, 12.1.

실시예 20-15: (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(3-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 0.89;

MS(ESI, Pos.)499:(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.35-1.46, 1.50-1.58, 2.04-2.20, 2.31, 2.62-2.77, 3.21, 4.29, 6.68, 7.31-7.39, 7.45, 7.66, 7.81, 8.27-8.30, 8.70, 8.80 9.93, 11.48-12.44.

실시예 20-16: (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(4-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 0.88;

MS(ESI, Pos.): 499(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.38-1.43, 1.50-1.59, 2.07-2.18, 2.31, 2.66-2.75, 3.16-3.19, 4.31, 6.68, 7.34,7.45, 7.60, 7.66, 8.63, 9.94, 11.70-12.35.

실시예 20-17: (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 0.90;

MS(ESI, Pos.): 499(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.34-1.44, 1.49-1.59, 2.05-2.17, 2.31, 2.66-2.79, 3.36, 4.40, 6.67, 7.30-7.38, 7.45, 7.66, 7.73-7.85, 8.09-8.36, 8.73, 9.93, 12.03.

실시예 20-18: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.05;

MS(ESI, Pos.): 522(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.33-1.47, 1.50-1.59, 2.05-2.18, 2.31, 2.67-2.75, 4.25-4.31, 4.33-4.39, 6.66, 6.91-6.96, 7.30-7.37, 7.38-7.41, 7.44-7.48, 7.65, 9.95.

실시예 20-19: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.25;

MS(ESI, Pos.): 516(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.33-1.45, 1.48-1.59, 2.10-2.16, 2.31, 2.63-2.77, 3.08, 4.21, 6.68, 7.12-7.23, 7.25-7.38, 7.39-7.49, 7.65, 9.95, 12.10.

실시예 20-20: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.24;

MS(ESI, Pos.): 516(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.34-1.46, 1.48-1.60, 2.05-2.19, 2.31, 2.64-2.78, 3.07, 4.22, 6.69, 7.02-7.10, 7.15-7.24, 7.30-7.40, 7.45, 7.65, 9.95, 12.10.

실시예 20-21: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.23;

MS(ESI, Pos.): 516(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.38-1.45, 1.50-1.61, 2.08-2.17, 2.31, 2.64-2.73, 3.03, 4.19, 6.68, 7.11-7.19, 7.29-7.42, 7.45, 7.65, 9.94, 12.06.

실시예 20-22: (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.17;

MS(ESI, Pos.): 490(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.38-1.46, 1.50-1.58, 2.07-2.17, 2.33, 2.68-2.74, 2.74-2.85, 4.22, 6.72, 7.34, 7.46, 7.66, 9.98, 12.02.

실시예 20-23: (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.20;

MS(ESI, Pos.): 504(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.21, 1.36-1.48, 1.50-1.62, 2.07-2.18, 2.33, 2.64-2.74, 2.82-3.02, 4.03-4.19, 6.72, 7.30-7.37, 7.46, 7.66, 9.97, 11.99.

참조 실시예 45: 에틸 (1R,2S)-2-[3-{4-[(6-클로로피라진-2-일)옥시]-2,6-디메틸벤즈아미드}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

2,6-디클로로피라진(CAS 번호: 4774-14-5, 21 mg) 및 탄산칼륨(25 mg)을 DMF(1 mL) 중의 참조 실시예 44에서 생성된 화합물(50 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 MTBE로 희석하고, 생성된 용액을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

실시예 21: (1R,2S)-2-[3-({4-[(6-클로로-2-피라지닐)옥시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

물(0.2 mL) 및 농축 황산(0.05 mL)을 1,4-디옥산(0.2 mL) 중의 참조 실시예 45에서 생성된 미정제(crude) 생성물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(30 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.16;

MS(ESI, Pos.): 506(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.46-1.55, 1.70-1.77, 2.16-2.24, 2.41, 2.66-2.76, 6.89, 7.21, 7.53-7.59, 8.20, 8.31, 8.32.

실시예 21-1 내지 21-2:

참조 실시예 45 → 실시예 21에서와 동일한 절차를 2,6-디클로로피라진 대신 각각의 해당하는 클로로 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 21-1: (1R,2S)-2-{3-[(2,6-디메틸-4-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}벤조일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.21;

MS(ESI, Pos.): 539(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.37-1.47, 1.52-1.61, 2.09-2.19, 2.37, 2.66-2.80, 6.98, 7.27-7.43, 7.48, 7.68, 8.02-8.27, 10.22, 12.05.

실시예 21-2: (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 1.06;

MS(ESI, Pos.): 511(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.39-1.46, 1.52-1.59, 2.10-2.17, 2.39, 2.69-2.81, 6.38, 6.83, 7.03, 7.36, 7.49, 7.68, 8.08, 9.08, 10.27, 12.16.

참조 실시예 46: 에틸 (1R,2S)-2-[3-{2,6-디메틸-4-[(트리플루오로메탄술포닐)옥시]벤즈아미드}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판-1-카르복실레이트

1,1,1-트리플루오로-N-(트리플루오로메틸술포닐)메탄술폰아미드(CAS 번호: 37595-74-7, 127 mg) 및 트리에틸아민(72 mg)을 THF(3 mL) 중의 참조 실시예 44에서 생성된 화합물(100 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 88시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물로 세척하고,이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 97 : 3 → 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(120 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.14;

MS(ESI, Pos.): 554(M+H)⁺.

참조 실시예 47: 에틸 (1R,2S)-2-{3-[4-(6-플루오로피리딘-3-일)-2,6-디메틸벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판-1-카르복실레이트

2-플루오로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(CAS 번호: 444120-95-0, 127 mg), 2M 탄산세슘 수용액(0.08 mL) 및 XPhos Pd G2(8 mg)를 1,4-디옥산(3 mL) 중의 참조 실시예 46에서 생성된 화합물(30 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 2.5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고, 이어서 물로 세척하고,이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.07;

MS(ESI, Pos.): 501(M+H)⁺.

실시예 22: (1R,2S)-2-[3-{[4-(6-플루오로-3-피리디닐)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

5N 수산화나트륨 수용액(0.3 mL)을 메탄올(1 mL) 중의 참조 실시예 47에서 생성된 화합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 이어서 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(12 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.13;

MS(ESI, Pos.): 473(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.46-1.58, 1.71-1.80, 2.16-2.28, 2.47, 2.66-2.78, 7.01-7.09, 7.18-7.27, 7.52-7.61, 7.94-8.03, 8.21, 8.43.

참조 실시예 48: 2-{4-[(4-메톡시벤질)옥시]페닐}에탄올

탄산칼륨(3 g) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(CAS 번호: 824-94-2, 2.5 g)를 DMF(10 mL) 중의 4-(2-히드록시에틸)페놀(CAS 번호: 501-94-0, 2 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 14시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 침전물을 여과시켰다. 생성된 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 생성된 용액을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(3.4 g)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ2.81, 3.75-3.90, 4.97, 6.85-6.98, 7.11-7.19, 7.33-7.38.

참조 실시예 49: (1R,2S)-2-{3-[4-(2-{4-[(4-메톡시페닐)메톡시]페닐}에톡시)-2,6-디메틸벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판-1-카르복실산

참조 실시예 48에서 생성된 화합물(25 mg) 및 CMBP(17 mg)를 톨루엔(0.5 mL) 중의 참조 실시예 44에서 생성된 화합물(20 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 27시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 메탄올(0.3 mL), THF(0.3 mL) 및 5N 수산화나트륨 수용액(0.05 mL)을 잔류물에 첨가하고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 21시간 동안 추가로 교반하였다. 반응 용액을 5N 염산으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

실시예 23: (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

아세트산(1 mL) 중의 참조 실시예 49에서 생성된 미정제 생성물의 용액을 150℃에서 15분 동안 가열하면서 마이크로파 반응 장치를 사용하여 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Fuji Silysia Chemical Ltd., Chromatorex DIOL60, 헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(18 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.13;

MS(ESI, Pos.): 514(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.43-1.51, 1.64-1.75, 2.17, 2.34, 2.63-2.72, 3.02, 4.13, 6.59, 6.75-6.82, 7.08-7.20, 7.45-7.49, 7.50-7.55, 8.16-8.24.

참조 실시예 50: 에틸 (2E)-3-{3-[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}프로프-2-에노에이트

에틸 아크릴레이트(18 mg), DIPEA(24 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(CAS 번호: 14221-01-3, 14 mg)을 1,4-디옥산(1 mL) 중의 참조 실시예 40에서 생성된 화합물(30 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1 → 0 : 1)로 정제하여 표제 화합물을 생성하고, 표제 화합물을 후속 반응에 사용하였다.

참조 실시예 51: (2E)-3-{3-[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드]-4-(트리플루오로메틸)페닐}프로프-2-엔산

2N 수산화나트륨 수용액(0.5 mL)을 THF/메탄올(1 mL) 중의 참조 실시예 50에서 생성된 화합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 2N 염산으로 중화시키고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에서 정제 없이 그대로 사용하였다.

실시예 24: 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산

수산화팔라듐(3 mg)을 THF(1 mL) 중의 참조 실시예 51에서 생성된 잔류물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 수소 분위기 하에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 HPLC로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(0.62 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.20;

MS(ESI, Pos.): 486(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ2.30, 2.56-2.62, 2.92, 3.02, 4.19, 6.66, 7.19-7.25, 7.28-7.34, 7.34-7.37, 7.41, 7.67, 9.92, 12.11-12.32.

실시예 24-1 내지 24-2:

참조 실시예 50 → 참조 실시예 51 → 실시예 24에서와 동일한 절차를 에틸 아크릴레이트 대신 에틸 크로토네이트 또는 에틸 메타크릴레이트를 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 24-1: 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산

HPLC 보유 시간(분): 1.23;

MS(ESI, Pos.): 500(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.24, 2.30, 2.55-2.63, 2.96-3.05, 3.20-3.29, 4.19, 6.66, 7.17-7.25, 7.28-7.35, 7.38-7.43, 7.66-7.69, 9.91, 12.06-12.24.

실시예 24-2: 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판산

HPLC 보유 시간(분): 1.23;

MS(ESI, Pos.): 500(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.08, 2.29, 2.64-2.78, 2.94-3.04, 4.15-4.23, 6.66, 7.18-7.25, 7.27-7.36, 7.39, 7.67, 9.92, 12.25.

참조 실시예 52: N-[5-요오도-2-(트리플루오로메틸)페닐]-2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤즈아미드

참조 실시예 43에서와 동일한 절차를 참조 실시예 31에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 27에서 생성된 화합물을 사용하고, 또한 참조 실시예 6에서 생성된 화합물 대신 5-요오도-2-(트리플루오로메틸)아닐린(CAS 번호: 1544-89-4)을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.45 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.25;

MS(ESI, Pos.): 540(M+H)⁺.

참조 실시예 53: 2-메틸-2-프로파닐[1-(디메틸아미노)-1-옥소-3-페닐-2-프로파닐]카르바메이트

1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(CAS 번호: 25952-53-8, 5.7 g) 및 DIPEA(10 mL)를 얼음 냉각 하에 디클로로메탄(200 mL) 중의 2-({[(2-메틸-2-프로파닐)옥시]카르보닐}아미노)-3-페닐프로판산(CAS 번호: 13734-34-4, 6.6 g), 1-히드록시벤조트리아졸(CAS 번호: 2592-95-2, 3.4 g) 및 디메틸아민 히드로클로라이드(CAS 번호: 506-59-2, 4.5 g)의 용액에 첨가하고,생성된 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 10% 시트르산 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

참조 실시예 54: 2-아미노-N,N-디메틸-3-페닐프로판아미드 히드로클로라이드

참조 실시예 53에서 생성된 미정제 생성물을 에틸 아세테이트(25 mL) 중의 4N 염산의 용액에 용해시키고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 에틸 아세테이트(10 mL) 중의 4N 염산 용액 추가량을 용액에 추가로 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.45 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.49;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ2.63, 2.79, 2.88-3.00, 3.00-3.10, 4.50-4.61, 7.14-7.24, 7.27-7.42, 8.24.

참조 실시예 55: (2S)-N1,N1-디메틸-3-페닐-1,2-프로판디아민

THF(30 mL) 중의 참조 실시예 54에서 생성된 화합물(3 g)의 현탁액을 얼음 냉각 하에 THF(20 mL) 중의 수소화알루미늄리튬(0.94 g)의 현탁액에 적가하고, 생성된 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 얼음 상에서 냉각시키고, 이어서 정제수(1 mL), 4N 수산화나트륨 수용액(1 mL) 및 정제수(3 mL)를 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 황산마그네슘 무수물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 생성된 용액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과시키고, 이어서 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(2.2 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.34;

MS(ESI, Pos.): 179(M+H)⁺;

참조 실시예 56: N-[(2S)-1-(디메틸아미노)-3-페닐-2-프로파닐]아세트아미드

아세틸 클로라이드(1 mL)를 얼음 냉각 하에 디클로로메탄(20 mL) 중의 참조 실시예 55에서 생성된 화합물(2.1 g)에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5분 동안 교반하고, 반응 용액 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MTBE에 용해시키고, 생성된 용액을 5N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산으로 슬러리 세척하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.5 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 0.50;

MS(ESI, Pos.): 221(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.97, 2.12-2.23, 2.26-2.36, 2.72-2.90, 2.93-3.04, 4.08-4.27, 5.50-5.65, 7.11-7.40.

실시예 25: (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로부탄카르복실산

사이클로부탄카르복실산(CAS 번호: 3721-95-7, 19 mg), 탄산은(25 mg), 탄산나트륨(15 mg), 참조 실시예 56에서 생성된 화합물(4 mg) 및 팔라듐 아세테이트(25 mg)를 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로-2-프로판올(CAS 번호: 29463-77-2, 0.5 mL) 중의 참조 실시예 52에서 생성된 화합물(50 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 85℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 97 : 3 → 0 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물(10 mg)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.12;

MS(ESI, Pos.): 512(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ2.22-2.48, 2.58-2.74, 3.10, 3.58-3.70, 4.03-4.24, 6.60, 7.18, 7.23-7.39, 7.47, 7.57, 8.14.

실시예 26: (1R,2R)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸사이클로프로판카르복실산

실시예 25에서와 동일한 절차를 사이클로부탄카르복실산 대신 1-메틸사이클로프로판-1-카르복실산(CAS 번호: 6914-76-7)을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 1.30;

MS(ESI, Pos.): 512(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ1.23-1.30, 1.52, 1.92-2.00, 2.35, 2.41-2.49, 3.10, 4.18, 6.60, 7.12-7.20, 7.20-7.37, 7.44-7.54, 8.13.

실시예 27: rel-(1R,2S)-2-(3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산 라세미 혼합물

참조 실시예 40 → 참조 실시예 4 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 5-브로모-2-(트리플루오로메틸)아닐린 대신 5-브로모-2-메틸아닐린(CAS 번호: 39478-78-9)을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.19 (조건 B);

MS(ESI, Pos.): 444(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.20-1.45, 1.75-2.02, 2.21, 2.31, 3.03, 4.20, 6.68, 6.94-6.99, 7.05-7.11, 7.20-7.37, 9.65.

참조 실시예 57: 메틸 4-(벤질옥시)-2-브로모벤조에이트

탄산칼륨(4.78 g) 및 벤질 브로마이드(2.1 mL)를 DMF(20 mL) 중의 메틸 2-브로모-4-히드록시벤조에이트(CAS 번호: 101085-03-4, 4.0 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.38; (조건 E)

MS(ESI, Pos.): 321(M+H)⁺.

참조 실시예 58: 메틸 4-(벤질옥시)-2-이소프로페닐벤조에이트

에탄올(15 mL) 및 물(3.6 mL) 중의 참조 실시예 57에서 생성된 화합물의 용액을 탈기시키고, 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(CAS 번호: 126726-62-3, 2.64 g), 2,6-디-tert-부틸-4-메틸페놀(CAS 번호: 128-37-0, 0.58 g), 팔라듐 아세테이트(0.44 g), 트리사이클로헥실포스핀(CAS 번호: 2622-14-2, 0.37 g) 및 인산칼륨(8.32 g)을 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물로 희석하고, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(3 g)을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.46; (조건 E)

MS(ESI, Pos.): 283(M+H)⁺.

참조 실시예 59: 메틸 4-(벤질옥시)-2-이소프로필 벤조에이트

산화백금(CAS 번호: 1314-15-4, 10 mg)을 메탄올(2.4 mL) 중의 참조 실시예 58에서 생성된 화합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 수소 분위기에서 교반하였다. 반응 용액을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.56; (조건 E)

MS(ESI, Pos.): 285(M+H)⁺.

참조 실시예 60: 4-(벤질옥시)-2-이소프로필벤조산

수산화리튬 수화물(CAS 번호: 1310-66-3, 88 mg)을 메탄올(0.5 mL), THF(0.5 mL) 및 물(0.5 mL) 중의 참조 실시예 59에서 생성된 화합물의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 농축시키고, 이어서 염산으로 산성화시키고,, 이어서 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.20; (조건 E)

MS(ESI, Pos.): 271(M+H)⁺.

실시예 28: (1R,2S)-2-[3-{[4-(벤질옥시)-2-이소프로필벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 60에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.36 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 498(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.20, 1.31-1.40, 1.51-1.59, 2.03-2.12, 2.62-2.71, 3.33-3.45, 5.17, 6.93-6.96, 7.01, 7.30-7.51, 7.63, 9.91, 12.02.

실시예 28-1 내지 28-2

참조 실시예 57 → 참조 실시예 58 → 참조 실시예 59 → 참조 실시예 60 → 참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 벤질 브로마이드 대신 각각의 해당하는 브로모 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 28-1: (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.42 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 512(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.20, 1.30-1.38, 1.49-1.56, 2.01-2.13, 2.55-2.66, 3.06, 3.33-3.45, 4.25, 6.83-6.94, 7.20-7.27, 7.29-7.45, 7.62, 9.89.

실시예 28-2: (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-4-(3-페닐프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.52 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 526(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.19, 1.32-1.41, 1.51-1.59, 1.99-2.14, 2.60-2.72, 2.77, 3.34-3.49, 4.04, 6-83-6.89, 6.93, 7.16-7.46, 7.64, 9.91, 11.83.

실시예 29-1 내지 29-3

참조 실시예 57 → 참조 실시예 58 → 참조 실시예 59 → 참조 실시예 60 → 참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 메틸 2-브로모-4-히드록시벤조에이트 대신 메틸 2-브로모-3-히드록시벤조에이트(CAS 번호: 1260783-82-1)를 사용하고, 또한 벤질 브로마이드 대신 각각의 해당하는 브로모 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 29-1: (1R,2S)-2-[3-{[3-(벤질옥시)-2-이소프로필벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 4.96 (조건 D);

MS(ESI, Pos.): 498(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.17-1.55, 1.91-2.04, 2.40-2.59, 3.11-3.25, 5.18, 6.97, 7.15, 7.21-7.53, 7.59, 10.02.

실시예 29-2: (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-3-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.42 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 512(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.21, 1.25-1.34, 1.45-1.53, 2.00-2.09, 2.51-2.62, 3.07-3.27, 4.26, 6.93, 7.08, 7.19-7.43, 7.60, 8.47, 9.97.

실시예 29-3: (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-3-(3-페닐 프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.52 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 526(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.33-1.42, 1.51-1.62, 2.03-2.15, 2.61-2.87, 3.22-3.30, 4.00, 6.95, 7.03, 7.18-7.36, 7.44, 7.64, 10.02, 11.73.

참조 실시예 61: 4-브로모-2,3,6-트리메틸페놀

디클로로메탄(30 mL) 중의 브롬(1.6 mL) 용액을 디클로로메탄(60 mL) 중의 2,3,6-트리메틸페놀(CAS 번호: 2416-94-6, 4.0 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 이어서 티오황산나트륨 용액을 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(5.9 g)을 생성하였다

¹H-NMR(CDCl₃): δ2.19, 2.21, 2.34, 4.56, 7.18.

참조 실시예 62: 1-브로모-2,3,5-트리메틸-4-(2-페닐에톡시)벤젠

2-페닐 에탄올(1.36 g) 및 트리페닐포스핀(4.87 g)을 THF(20 mL) 중의 참조 실시예 61에서 생성된 화합물(2.0 g)의 용액에 첨가하였다. 이어서, DEAD(3.23g, 톨로엔 중의 40% 용액)를 용액에 적가하고, 생성된 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피((석유 에테르) : (에틸 아세테이트) = 9 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(1.5 g)을 생성하였다.

¹H-NMR(CDCl₃): δ2.11, 2.14, 2.30, 3.09, 3.89, 7.20-7.22, 7.27-7.32.

참조 실시예 63: 2,3,5-트리메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조산

헥산 중의 n-부틸리튬(2.5 mol/L, 0.46 mL)의 용액을 -78℃에서 THF(6 mL) 중의 참조 실시예 62에서 생성된 화합물(0.3 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응 용액을 이산화탄소 가스로 -78℃에서 5분 동안 퍼징하고, 이어서 -78℃에서 20분 동안 교반하였다. 염산을 반응 용액에 첨가하여 반응을 종결시키고, 이어서 반응 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.59 (조건 F);

MS(ESI, Pos.): 285(M+H)⁺.

실시예 30: (1R,2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)-3-{[2,3,5-트리메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐]사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 66에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.42 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 512(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.31-1.36, 1.50-1.56, 2.04-2.13, 2.23, 2.55-2.66, 3.07, 3.93, 7.12, 7.22-7.26, 7.30-7.39, 7.42, 7.62, 9.90.

참조 실시예 64: (1) 메틸 3-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트, 및 (2) 메틸 5-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-카르복실레이트

탄산칼륨(0.985 g) 및 1-브로모-3-페닐프로판(1.42 g)을 DMF(5 mL) 중의 메틸 3-이소프로필-1H-피라졸-4-카르복실레이트(CAS 번호: 1186537-97-2, 0.4 g)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 냉각된 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피((석유 에테르) : (에틸 아세테이트) = 88 : 12)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(0.41 g, 혼합물)을 생성하였다.

MS(ESI, Pos.): 287(M+H)⁺.

실시예 31-1 내지 31-2

참조 실시예 27 → 실시예 11에서와 동일한 절차를 참조 실시예 26에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 64에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 31-1: (1R,2S)-2-[3-({[3-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.26 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 500(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.15-1.21, 1.31-1.42, 1.50-1.58, 2.04-2.13, 2.55-2.73, 3.44-3.53, 4.09, 7.16-7.41, 7.62, 8.26, 9.37, 12.00.

실시예 31-2: (1R,2S)-2-[3-({[5-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

HPLC 보유 시간(분): 2.25 (조건 C);

MS(ESI, Pos.): 500(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ1.16-1.32, 1.38-1.48, 1.90-2.09, 2.38-2.51, 2.59-2.68, 4.15, 7.15-7.25, 7.26-7.37, 7.56, 7.95, 9.53.

참조 실시예 65: 에틸 (1R,2S)-2-[3-({[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)페닐]카르보노티오일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실레이트

오황화인(CAS 번호: 1314-80-3, 42 mg)을 0℃에서 벤젠(CAS 번호: 71-43-2, 2 mL) 중의 참조 실시예 42에서 생성된 화합물(50 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 얼음 냉각된 물을 반응 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 후속 반응에 정제 없이 사용하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.93 (조건 F);

MS(ESI, Pos.): 542(M+H)⁺;

실시예 32: (1R,2S)-2-[3-({[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)페닐]카르보노티오일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

실시예 18에서와 동일한 절차를 참조 실시예 42에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 65에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.39 (조건 F);

MS(ESI, Pos.): 514(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d6): δ1.21-1.34, 1.66-1.82, 2.28, 2.32-2.61, 3.01, 4.13, 6.45, 6.81-6.92, 7.05-7.14, 7.19-7.27, 7.29-7.36.

실시예 33: (1R,2S)-2-[3-({[4-(2-사이클로프로필에톡시)-2,6-디메틸페닐]카르보노티오일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 65 → 실시예 18에서와 동일한 절차를 참조 실시예 42에서 생성된 화합물 대신 실시예 20-1에 대한 중간체인 에틸 (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-사이클로프로필에톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실레이트를 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

HPLC 보유 시간(분): 2.36 (조건 F);

MS(ESI, Pos.): 478(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d6): δ0.10-0.15, 0.41-0.47, 0.78-0.89, 1.37-1.44, 1.51-1.56, 1.59-1.66, 2.10-2.15, 2.34, 2.35, 2.67-2.75, 4.03, 6.68, 7.38-7.44, 7.68-7.73, 11.73, 12.02.

참조 실시예 66: 에틸 2-sec-부틸-1H-피롤-3-카르복실레이트

수성 암모니아(28% NH₃ 수용액, 3.2 mL) 및 물(3.2 mL)을 에틸 4-메틸-3-옥소헥사노에이트(CAS 번호: 98192-72-4,1.0 g) 및 2-클로로아세트알데히드 수용액(CAS 번호: 107-20-0, 50 wt%, 0.815 mL)의 혼합 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 70℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 이어서 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 9 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(300 mg)을 생성하였다.

LC-MS m/z 196(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.91, 1.28, 1.37, 1.58-1.70, 3.65-3.73, 4.24-4.33, 6.58-6.61, 6.61-6.63, 8.19.

참조 실시예 67: 에틸 2-sec-부틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-카르복실레이트

탄산세슘(0.184 g)을 DMF(1 mL) 중의 참조 실시예 66에서 생성된 화합물(110 mg) 및 (3-브로모프로필)벤젠(123 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 이어서 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 8 : 2)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(98 mg)을 생성하였다.

LC-MS m/z 314(M+H)⁺;

¹H-NMR(CDCl₃): δ0.82, 1.32-1.40, 1.74, 1.88, 2.00-2.12, 2.68, 3.23, 3.84-3.97, 4.25, 6.46, 6.59, 7.16-7.21, 7.21-7.27, 7.31-7.36.

참조 실시예 68: 2-sec-부틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-카르복실산

10N NaOH 수용액(0.1 mL)을 THF/메탄올(1 : 1, 1 mL) 중의 참조 실시예 67에서 생성된 화합물(126 mg)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 80℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 실온으로 냉각시키고, 아세트산(0.2 mL)을 여기에 첨가하였다. 이어서, 디클로로메탄(5 mL) 및 물(5 mL)을 생성된 용액에 첨가하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세척하고, 이어서 황산나트륨 무수물 상에서 건조시키고, 건조된 생성물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥산 : (에틸 아세테이트) = 1 : 1)로 정제하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 표제 화합물(90 mg)을 생성하였다.

LC-MS m/z 286(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d6): δ0.71, 1.25, 1.63, 1.80, 1.89-2.06, 2.61, 3.20-3.39, 3.93, 6.37, 6.66, 7.18-7.26, 7.31.

실시예 34: (1R,2S)-2-[3-({[2-sec-부틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 참조 실시예 3에서 생성된 화합물 대신 참조 실시예 68에서 생성된 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

LC-MS m/z 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d6): δ0.72, 1.16-1.31, 1.38, 1.47-1.58, 1.58-1.69, 1.78, 1.88-2.03, 2.03-2.20, 2.59-2.75, 3.32, 3.94, 6.54, 6.73, 7.19-7.28, 7.28-7.34, 7.50, 7.60, 8.94.

실시예 34-1 내지 34-2

참조 실시예 66 → 참조 실시예 67 → 참조 실시예 68 → 참조 실시예 8 → 실시예 1에서와 동일한 절차를 에틸 4-메틸-3-옥소헥사노에이트 대신 각각의 해당하는 화합물을 사용하여 수행하였다. 이러한 방식으로, 하기 물리적 특성 값을 갖는 본 발명의 화합물을 생성하였다.

실시예 34-1: (1R,2S)-2-[3-({[2-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

LC-MS m/z 499(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d6): δ1.27, 1.38, 1.51-1.56, 1.97, 2.07-2.13, 2.58-2.71, 3.35-3.59, 3.95, 6.52, 6.70, 7.18-7.28, 7.28-7.34, 7.51, 7.60, 8.95.

실시예 34-2: (1R,2S)-2-[3-({[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산

LC-MS m/z 513(M+H)⁺;

¹H-NMR(DMSO-d6): δ1.30-1.35, 1.38, 1.49, 1.98-2.16, 2.57-2.63, 2.70, 3.99-4.16, 6.09, 6.76, 7.20-7.25, 7.25-7.31, 7.31-7.37, 7.42, 7.60, 9.39.

약리학적 실험 실시예:

약리학적 실험 실시예 1: 프로스타노이드 수용체을 발현하는 세포를 사용한 EP₂ 길항 활성 측정 실험

인간 EP₂ 수용체가 발현된 각각의 CHO 세포는 문헌(Nishigaki et al,. FEBS Letters, vol. 364, pp. 339-341, 1995)의 방법에 따라 제조되었으며, 이어서 1.5 x 10⁷개 세포/mL/바이알의 농도로 CELLBANKER2(Nippon Zenyaku Kogyo Co., Ltd.)에서 냉동보존되었다. 이렇게 제조된 CHO 세포를 실험에 사용하였다. 세포를 해동시킨 다음, 5 x 10⁵개 세포/mL 농도로 검정 배지(1 mmol/L IBMX, 2 μmol/L 디클로페낙을 함유하는 D-PBS)에 현탁시켰다. 최종 농도가 10 nmol/L인 PGE₂ 단독 또는 PGE₂ 및 시험 화합물을 함유하는 용액(10 μL)을 세포 현탁액(10 μL)에 첨가하여 반응을 개시하였다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후, cAMP Gs 다이나믹(Dynamic) 키트(CISBIO)에 기재된 방법에 따라 세포의 cAMP의 양을 정량하였다.

시험 화합물의 길항 활성(IC₅₀ 값)은 PGE₂ 단독 사용 시 준최대의 cAMP 생성 활성이 관찰된 농도인 10 nM에서 반응 억제 백분율로 계산되었다. 이러한 방식으로 IC₅₀ 값이 결정되었다.

약리학적 실험에 따르면, 본 발명의 화합물이 EP₂ 수용체에 대해 강력한 길항 활성을 갖는다는 것이 입증되었다. 예컨대, 본 발명의 일부 화합물의 IC₅₀ 값이 표 1에 제시되어 있다.

특허 문헌 1의 실시예 43의 화합물의 EP₂ 수용체에 대한 길항 활성은 > 10000 nM이었다.

약리학적 실험 실시예 2: 마우스 결장직장암 세포주 CT26의 동종이계 이식 모델에서의 항종양 효과

본 발명의 화합물의 항종양 효과는 마우스 결장직장암 세포주인 CT26의 동종이계 이식 모델에서 평가되었다. CT26은 CO₂ 인큐베이터에서 10 vol%의 열 불활성화된 소 태아 혈청(FBS), 100 단위/mL의 페니실린 및 100 μg/mL의 스트렙토마이신이 보충된 RPMI-1640 배지에서 배양되었다. 이식 당일, 배양 상청액을 제거하고, CT26을 포스페이트 완충된 식염수(이하 "PBS"로도 약칭됨)로 세척한 다음 수집하였다. 수집된 CT26을 PBS에 현탁하여 이식용 세포로 사용하였다. 이식을 위해 300,000개의 세포를 암컷 Balb/C 마우스(Charles River Laboratories Japan)의 오른쪽 등에 피하 이식하였다. 이식 4일 후, 마우스를 각각 10개의 케이스를 포함하는 배지 그룹과 화합물 A 그룹의 두 그룹으로 나누었다. 배지 및 화합물 A(즉, 본 발명의 화합물)는 각각 이식 4일째에 1일 1회, 이식 5일째부터 25일째까지의 기간에 1일 2회, 1회 용량당 10 mg/kg의 용량으로 마우스에게 반복적으로 투여되었다. 종양 부피(mm³)에 대하여, 전자 캐리퍼를 사용하여 종양의 더 짧은 직경 및 더 긴 직경을 측정하였고, 종양 부피는 하기 수학식 1에 따라 계산되었다. 본 실험에서, 투여 기간에 종양에 궤양이 발생한 마우스는 궤양 형성 시점 시 또는 이후의 평가에서 제외되었다.

[수학식 1]

종양 부피 = [(더 짧은 지름)² × (더 긴 지름)]/2

그 결과, 본 발명의 화합물은 종양의 성장을 억제하는 효과가 있었다. 예컨대, 실시예 18의 화합물을 화합물 A로 선택했을 때, 이식 25일째에 화합물 A 투여 그룹의 종양 부피는 도 1에 도시된 바와 같이 배지 투여 그룹에 비해 현저히 작았다.

약동학 실험 1: 간 마이크로솜 안정성 시험

(1) 시험 물질 용액의 제조

DMSO(10 mMol/L; 5 μL)의 시험 물질 용액을 50% 아세토니트릴 수용액(195 μL)으로 희석하여 250 μmol/L의 시험 물질 용액을 제조하였다.

(2) 표준 샘플 제조(반응 개시 직후 샘플)

NADPH-코-팩터(NADPH-Co-Factor)(BD-Bioscience) 및 1 mg/mL의 래트 및 인간 간 마이크로솜을 함유하는 0.1-mol/L 포스페이트 완충된 식염수(pH 7.4)(245 μL)를 수조를 사용하여 37℃로 가온된 반응 용기에 첨가하고, 용액을 5분 동안 사전 인큐베이션하였다. 시험 물질 용액(5 μL)을 용액에 첨가하여 반응을 개시하였다(최종 농도: 1 μmol/L). 반응 개시 직후, 반응 용액의 분취량(20 μL)을 수집하고, 용액을 아세토니트릴(내부 표준 물질로 칸데사르탄 함유)(180 μL)에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응이 종결된 용액(즉, 반응 개시 직후의 샘플 용액, 20 μL)을 단백질 제거용 필터 플레이트에서 50% 아세토니트릴(180 μL)과 함께 교반하고, 생성된 용액을 흡인 여과시키고, 여과액을 표준 샘플로 사용하였다.

(3) 반응 샘플 제조(반응 60분 후 샘플)

반응 용액을 37℃에서 60분 동안 인큐베이션한 후, 반응 용액의 분취량(20 μL)을 수집하고, 아세토니트릴(내부 표준 물질로 칸데사르탄 함유)(180 μL)에 첨가하여 반응을 종결시켰다. 반응이 종결된 용액(즉, 60분 동안 반응된 샘플 용액, 20 μL)을 단백질 제거용 필터 플레이트에서 50% 아세토니트릴(180 μL)과 함께 교반하고, 생성된 용액을 흡인 여과시키고, 여과액을 표준 샘플로 사용하였다.

(4) 평가 방법

하기 식에 따라 LC-MS/MS에서 수득된 피크 면적을 이용하여 표준 샘플의 시험 물질의 양(X) 및 반응 샘플의 시험 물질의 양(Y)으로부터 시험 물질의 잔류 비율(%)을 계산하였다.

잔류 비율(%) = (Y/X) × 100

X: 표준 샘플의 시험 물질의 양 (비율 = (시험 물질의 피크 면적)/(내부 표준 물질의 피크 면적))

Y: 반응 샘플의 시험 물질의 양 (비율 = (시험 물질의 피크 면적)/(내부 표준 물질의 피크 면적))

(5) 결과

본 발명의 화합물은 인간 간 마이크로솜에 대해 높은 안정성을 갖는다는 것이 입증되었다.

약동학 실험 실시예 2: 용해도 측정 시험

(1) 교정 곡선용 용액 제조

DMSO 중의 시험 물질(10 mMol/L)의 용액을 아세토니트릴로 희석한 후 내부 표준 물질로 니카르디핀을 함유하는 아세토니트릴을 희석된 용액에 첨가하여 각각 5, 20 및 100 nmol/L의 농도를 갖는 용액을 제조하여 교정 곡선용 용액을 제조하였다.

(2) 샘플 용액 제조

DMSO 중의 시험 물질(10 mMol/L; 5 μL)의 용액을 일본 약전에서 정의된 용액 II(495 μL)에 첨가한 다음, 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이어서 용해를 위해 필터 플레이트에 용액을 놓은 다음, 용액을 흡인 여과시키고, 여과액(10 μL)을 아세토니트릴로 희석한 다음, 내부 표준 물질(니카르디핀)을 함유하는 아세토니트릴을 용액에 첨가하여 샘플 용액을 제조하였다.

(3) 평가

교정 곡선용 용액 및 샘플 용액(5 μL)을 각각 LC-MS(Thermo Scientific; Q Exactive Focus)에 주입하여 정량화(정량화 범위: 5 내지 100 nmol/L)를 수행하였다. 용해도는 정량화 값에 1000을 곱하여 계산되었다. 정량화 범위 이하의 값이 수득되면, 용해도는 < 5 μmol/L로 결정되었다. 정량화 범위 이상의 값이 수득되면, 용해도는 100 μmol/L로 결정되었다.

(4) 결과

본 발명의 화합물이 만족스러운 용해도를 갖는다는 것이 입증되었다.

[제형 실시예]

제형 실시예

하기에 나타낸 성분을 통상적인 방식으로 함께 혼합하고, 혼합물을 정제로 압축하였다. 이러한 방식으로, 각각 정제당 활성 성분 10 mg을 함유하는 10,000개의 정제가 생성되었다.

(1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-클로로페닐}사이클로프로판카르복실산: 100 g

카르복시메틸 셀룰로스 칼륨(붕해제): 20 g

마그네슘 스테아레이트(윤활제): 10 g

미결정 셀룰로스: 870 g

본 발명의 화합물은 EP₂ 수용체에 대해 길항 활성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물을 포함하는 의약 조성물은 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제로서 유용하다.

Claims (16)

1. 하기 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물:
   

   

   
   (식 중,
   L¹은 -(CR³⁸R³⁹)-(CR⁴⁰R⁴¹)-을 나타내고;
   R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, 또는 (3) C1-4 알킬기를 나타내고;
   R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹ 각각에서 C1-4 알킬기는 독립적으로 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
   R³⁸, R³⁹, R⁴⁰ 및 R⁴¹로부터 선택되는 2개의 치환기 각각이 C1-4 알킬기인 경우, 2개의 치환기는 치환기가 결합되는 탄소 원자와 함께 C3-6 포화 탄소환 고리를 형성할 수 있고;
   L²는 (1) 결합, (2) C1-8 알킬렌기, (3) C2-8 알케닐렌기, 또는 (4) C2-8 알키닐렌기를 나타내고, C1-8 알킬렌기, C2-8 알케닐렌기 및 C2-8 알키닐렌기에서 1 또는 2개의 탄소 원자(-CH₂-(들))는 독립적으로 산소 원자(-O-) 또는 산화될 수 있는 황 원자(-S-, -SO-, 또는 -SO₂-)로 대체 또는 부가될 수 있고, C1-8 알킬렌기, C2-8 알케닐렌기 및 C2-8 알키닐렌기 각각은 1 내지 8개의 할로겐 원자로 치환될 수 있고;
   Y는 (1) 결합, (2) 산소 원자, 또는 (3) 산화될 수 있는 황 원자를 나타내고;
   R¹은 (1) -COOR¹⁰, (2) -SO₃H, (3) -SO₂NHR¹¹, (4) -CONHSO₂R¹², (5) -SO₂NHCOR¹³, (6) -CONR¹⁴R¹⁵, (7) 테트라졸릴기, 또는 (8) 히드록삼산기를 나타내고;
   R¹⁰, R¹¹, R¹², R¹³, R¹⁴ 및 R¹⁵는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;
   R²는 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;
   R³은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 3원 내지 6원 환상기, (7) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (8) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R³에서 (2) 내지 (8) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁶으로 치환될 수 있고;
   복수의 R³이 존재하는 경우, 복수의 R³은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   R¹⁶은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR¹⁷R¹⁸을 나타내고;
   복수의 R¹⁶이 존재하는 경우, 복수의 R¹⁶은 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   R¹⁷ 및 R¹⁸은 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;
   R⁴는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 3원 내지 6원 환상기, (7) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (8) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R⁴에서 (2) 내지 (8) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁹로 치환될 수 있고;
   복수의 R⁴가 존재하는 경우, 복수의 R⁴는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   R¹⁹는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR²⁰R²¹을 나타내고;
   R²⁰ 및 R²¹은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;
   복수의 R¹⁹가 존재하는 경우, 복수의 R¹⁹는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   R⁵는 (1) 수소 원자, (2) C3-10 탄소환 고리, 또는 (3) 3원 내지 10원 복소환 고리를 나타내고, C3-10 탄소환 고리 및 3원 내지 10원 복소환 고리 각각은 1 내지 5개의 R²²로 치환될 수 있고;
   L²가 결합을 나타내는 경우, R⁵는 수소 원자가 아니고;
   R²²는 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) C3-6 사이클로알킬기, (5) C1-6 알콕시기, (6) C3-6 사이클로알킬옥시기, (7) C2-6 아실기, (8) C2-6 아실옥시기, (9) C1-6 알킬티오기, (10) C3-6 사이클로알킬티오기, (11) C1-6 알킬술피닐기, (12) C3-6 사이클로알킬술피닐기, (13) C1-6 알킬술포닐기, (14) C3-6 사이클로알킬술포닐기, (15) C1-6 알콕시카르보닐기, (16) 5원 내지 6원 환상기, (17) (5원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-, (18) (5원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-O-기, (19) (5원 내지 6원 환상기)-C1-4 아실기, (20) 할로겐 원자, (21) 히드록시기, (22) 니트로기, (23) 시아노기, (24) -NR²³R²⁴, (25) -CONR²⁵R²⁶ 또는 (26) -SO₂NR²⁷R²⁸을 나타내고;
   R²³, R²⁴, R²⁵, R²⁶, R²⁷ 및 R²⁸은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 아실기 또는 (4) C1-6 알킬술포닐기를 나타내고;
   R²²에서 (1) 내지 (19) 기 각각은 1 내지 9개의 R²⁹로 치환될 수 있고;
   복수의 R²²가 존재하는 경우, 복수의 R²²는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   R²⁹는 (1) C1-4 알킬기, (2) C1-4 알콕시기, (3) C2-6 아실기, (4) C3-6 사이클로알킬기, (5) 히드록시기, (6) -NR³⁰R³¹ 또는 (7) 할로겐 원자를 나타내고;
   R³⁰ 및 R³¹은 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;
   복수의 R²⁹가 존재하는 경우, 복수의 R²⁹는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   Q는 (1) 산소 원자 또는 (2) 황 원자를 나타내고;
   X는 (1) CR⁶ 또는 (2) NR⁷을 나타내고;
   R⁶은 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) 3원 내지 6원 환상기, (7) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (8) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R⁶에서 (2) 내지 (8) 각각은 1 내지 9개의 R³²로 치환될 수 있고;
   R³²는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR³³R³⁴를 나타내고;
   R³³ 및 R³⁴는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;
   복수의 R³²가 존재하는 경우, 복수의 R³²는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   R⁷은 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) 3원 내지 6원 환상기, 또는 (5) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R⁷은 1 내지 9개의 R³⁵로 치환될 수 있고;
   R³⁵는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-4 알킬기, (3) C1-4 알콕시기, (4) C2-6 아실기, (5) C3-6 사이클로알킬기, (6) 히드록시기, 또는 (7) -NR³⁶R³⁷을 나타내고;
   R³⁶ 및 R³⁷은 각각 독립적으로 (1) 수소 원자 또는 (2) C1-4 알킬기를 나타내고;
   복수의 R³⁵가 존재하는 경우, 복수의 R³⁵는 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
   고리 A는 (1) 벤젠 고리, 또는 (2) 5원 내지 6원 질소-함유 방향족 복소환 고리를 나타내고;
   고리 A에서 기호

   

   는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고;
   n은 1 내지 4의 정수를 나타내고;
   m은 0 내지 3의 정수를 나타내고,
   단, 3-[3-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-4-프로폭시페닐]프로판산,
   메틸 3-[5-({[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노-2-클로로페닐]프로파노에이트,
   3-[5-({[1-tert-부틸-5-(4-플루오로페닐-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노-2-클로로페닐]프로판산,
   α-에틸-3-[N-(1'-페닐-5'-메틸-1',2',3'-트리아졸카르보닐)]아미노-2,4,6-트리요오도히드로신남산, 및
   α-에틸-3-{N-(1'-(4"-요오도페닐)-5'-메틸-1,2,3-트리아졸카르보닐]}아미노-2,4,6-트리요오도히드로신남산은 제외됨).
2. 제1항에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:
   

   

   
   (식 중, 모든 기호는 제1항에 인용된 것과 동일한 의미를 가짐).
3. 제1항에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I-B)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:
   

   

   
   (식 중,
   X^a는 CR^6a 또는 NR^7a를 나타내고;
   R^6a는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (7) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R^6a에서 (2) 내지 (7) 각각은 1 내지 9개의 R³²로 치환될 수 있고;
   R^7a는 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) 3원 내지 6원 환상기, 또는 (5) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R^7a는 1 내지 9개의 R³⁵로 치환될 수 있고;
   R^3a, R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기, (4) C2-6 알케닐기, (5) C2-6 알키닐기, (6) C1-6 알콕시기, (7) 3원 내지 6원 환상기, (8) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (9) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R^3a, R^3b 및 R^3c에서 (3) 내지 (9) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁶으로 치환될 수 있고;
   R^3a, R^3b 및 R^3c 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
   제1항에서 인용된 것과 동일한 기호는 제1항에서 인용된 것과 동일한 의미를 갖고;
   단, 3-[3-[(2,6-디메톡시벤조일)아미노]-4-프로폭시페닐]프로판산은 제외됨).
4. 제1항에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I-1)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:
   

   

   
   (식 중, p는 1 내지 4의 정수를 나타내고; 다른 기호는 제1항에서 인용된 것과 동일한 의미를 가짐).
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기 일반식 (I-C)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:
   

   

   
   (식 중,
   X^a는 CR^6a 또는 NR^7a를 나타내고;
   R^6a는 (1) 할로겐 원자, (2) C1-6 알킬기, (3) C2-6 알케닐기, (4) C2-6 알키닐기, (5) C1-6 알콕시기, (6) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (7) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R^6a에서 (2) 내지 (7) 각각은 1 내지 9개의 R³²로 치환될 수 있고;
   R^7a는 (1) C1-6 알킬기, (2) C2-6 알케닐기, (3) C2-6 알키닐기, (4) 3원 내지 6원 환상기, 또는 (5) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R^7a는 1 내지 9개의 R³⁵로 치환될 수 있고;
   R^3a, R^3b 및 R^3c는 각각 독립적으로 (1) 수소 원자, (2) 할로겐 원자, (3) C1-6 알킬기, (4) C2-6 알케닐기, (5) C2-6 알키닐기, (6) C1-6 알콕시기, (7) 3원 내지 6원 환상기, (8) (3원 내지 6원 환상기)-O-, 또는 (9) (3원 내지 6원 환상기)-(C1-4 알킬렌)-을 나타내고;
   R^3a, R^3b 및 R^3c에서 (3) 내지 (9) 각각은 1 내지 9개의 R¹⁶으로 치환될 수 있고;
   R^3a, R^3b 및 R^3c 중 적어도 하나는 수소 원자 이외의 치환기를 나타내고;
   p는 1 내지 4의 정수를 나타내고;
   제1항에서 인용된 것과 동일한 기호는 제1항에서 인용된 것과 동일한 의미를 가짐).
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 벤젠 고리 또는 5원 질소-함유 방향족 복소환 고리인 의약 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 피롤 고리이고 Y가 결합인 의약 조성물.
8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A가 벤젠 고리이고 Y가 산소 원자인 의약 조성물.
9. 제1항에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:
   (1) rel-(1R,2S)-2-[3-({[1-sec-부틸-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-카르보닐]아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (2) rel-(1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (3) rel-(1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-5-메틸페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (4) rel-(1R,2R)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-5-메틸페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (5) rel-(1R,2S)-2-{5-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (6) rel-(1R,2R)-2-{5-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-2-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (7) (1S,2R)-2-[3-({[1-이소프로필-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (8) (1R,2R)-2-[3-({[1-이소프로필-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (9) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-메톡시페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (10) (1S,2R)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (11) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (12) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-(3-페닐프로필)-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-클로로페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (13) (1R,2S)-2-{3-[({5-[2-(벤질옥시)에틸]-1-[(2S)-2-부타닐]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (14) rel-(1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(2-플루오로-4-피리디닐)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (15) (1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(2-클로로-6-플루오로-4-피리디닐)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (16) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-[2-(2-클로로-3,5-디플루오로펜옥시)에틸]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (17) (1R,2S)-2-{3-[({1-[(2S)-2-부타닐]-5-[2-(2,4-디플루오로펜옥시)에틸]-1H-피롤-2-일}카르보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (18) (1R,2S)-2-[3-{[(1-[(2S)-2-부타닐]-5-{2-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)옥시]에틸}-1H-피롤-2-일)카르보닐]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (19) rel-(1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (20) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3-페닐프로필)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (21) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2,4-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (22) rel-(1R,2S)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산;
   (23) rel-(1R,2R)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-플루오로페닐)사이클로프로판카르복실산;
   (24) (1R,2S)-2-[2-클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (25) (1R,2S)-2-(4-클로로-3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산;
   (26) rel-(1R,2S)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산;
   (27) rel-(1R,2R)-2-(2,3-디클로로-5-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐)사이클로프로판카르복실산;
   (28) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (29) (1S,2R)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (30) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (31) (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-사이클로프로필에톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (32) (1R,2S)-2-{3-[(2,6-디메틸-4-프로폭시벤조일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
   (33) (1R,2S)-2-[3-{[4-(헥실옥시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (34) (1R,2S)-2-[3-{[4-(벤질옥시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (35) (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-메톡시에톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (36) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(테트라히드로-2H-피란-2-일)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (37) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-푸릴)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (38) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-클로로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (39) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3-클로로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (40) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(1H-이미다졸-1-일)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (41) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2,6-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (42) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3,5-디플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (43) (1R,2S)-2-[3-({4-[(6-클로로-2-피라지닐)옥시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (44) (1R,2S)-2-[3-{[4-(6-플루오로-3-피리디닐)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (45) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(4-히드록시페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
   (46) 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산;
   (47) 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]부탄산;
   (48) 3-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-2-메틸프로판산;
   (49) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로부탄카르복실산; 및
   (50) (1R,2R)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]-1-메틸사이클로프로판카르복실산.
10. 제1항에 있어서, 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이 화합물의 약학적으로 허용되는 염인 의약 조성물:
    (1) (1R,2S)-2-[3-{[2-메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (2) (1R,2S)-2-[3-{[2-클로로-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (3) (1R,2S)-2-[3-{[4-(2-페닐에톡시)-2-(트리플루오로메틸)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (4) (1R,2S)-2-[3-{[4-(1H-인다졸-5-일메톡시)-2,6-디메틸벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (5) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로-1-나프탈레닐메톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (6) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(3-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (7) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(4-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (8) (1R,2S)-2-[3-({2,6-디메틸-4-[2-(2-피리디닐)에톡시]벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (9) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-클로로-1H-이미다졸-1-일)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (10) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(2-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (11) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(3-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (12) (1R,2S)-2-[3-({4-[2-(4-플루오로페닐)에톡시]-2,6-디메틸벤조일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (13) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (14) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (15) (1R,2S)-2-{3-[(2,6-디메틸-4-{[6-(트리플루오로메틸)-2-피리디닐]옥시}벤조일)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}사이클로프로판카르복실산;
    (16) (1R,2S)-2-[3-{[2,6-디메틸-4-(피라졸로[1,5-a]피리미딘-5-일옥시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (17) rel-(1R,2S)-2-(3-{[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-메틸페닐)사이클로프로판카르복실산;
    (18) (1R,2S)-2-[3-{[4-(벤질옥시)-2-이소프로필벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (19) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (20) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-4-(3-페닐프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (21) (1R,2S)-2-[3-{[3-(벤질옥시)-2-이소프로필벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (22) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-3-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (23) (1R,2S)-2-[3-{[2-이소프로필-3-(3-페닐프로폭시)벤조일]아미노}-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (24) (1R,2S)-2-[4-(트리플루오로메틸)-3-{[2,3,5-트리메틸-4-(2-페닐에톡시)벤조일]아미노}페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (25) (1R,2S)-2-[3-({[3-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (26) (1R,2S)-2-[3-({[5-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피라졸-4-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (27) (1R,2S)-2-[3-({[2,6-디메틸-4-(2-페닐에톡시)페닐]카르보노티오일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (28) (1R,2S)-2-[3-({[4-(2-사이클로프로필에톡시)-2,6-디메틸페닐]카르보노티오일}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (29) (1R,2S)-2-[3-({[2-sec-부틸-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산;
    (30) (1R,2S)-2-[3-({[2-이소프로필-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산; 및
    (31) (1R,2S)-2-[3-({[2-(2-메틸-2-프로파닐)-1-(3-페닐프로필)-1H-피롤-3-일]카르보닐}아미노)-4-(트리플루오로메틸)페닐]사이클로프로판카르복실산.
11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 EP₂ 수용체 안타고니스트인 의약 조성물.
12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제인 의약 조성물.
13. 제12항에 있어서, EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환이 자궁내막증, 자궁 근종, 월경과다증, 선근증, 월경통, 만성 골반 통증 증후군, 암, 염증성 통증, 신경병증 통증, 두통, 편두통, 수술후 통증, 간질성 방광염, 평활근종, 과민성 대장 증후군, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 류마티스, 골관절염, 통풍, 알레르기성 질환, 고혈압, 뇌 기능장애, 허혈, 뇌졸중, 신장 질환, 이식 거부반응, 죽상동맥경화증, 허혈성 심장 질환, 보통 여드름, 천식, 전립선염, 사구체신염, 사르코이드증, 혈관염, 또는 자가면역 질환인 의약 조성물.
14. 제12항 또는 제13항에 있어서, EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환이 암이고, 암이 유방암, 난소암, 결장직장암, 폐암, 전립선암, 두경부암, 림프종, 포도막 흑색종, 흉선종, 중피종, 식도암, 위암, 십이지장암, 간세포 암종, 담관암, 담낭암, 췌장암, 신장 세포 암종, 신우/요관암, 방광암, 음경암, 고환암, 자궁암, 질암, 외음부암, 피부암, 악성 골 종양, 연조직 육종, 연골육종, 백혈병, 골수이형성 증후군, 뇌 종양 또는 다발성 골수종인 의약 조성물.
15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 의약 조성물이 알킬화제, 항대사제, 항암 항생제, 식물 유래 제제, 호르몬제, 백금 화합물, 토포이소머라제 억제제, 키나제 억제제, 항-CD20 항체, 항-HER2 항체, 항-EGFR 항체, 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제, HDAC 억제제 및 면역조정 약물로부터 선택되는 적어도 하나와 조합하여 투여되는 것인 의약 조성물.
16. 제1항에 인용된 일반식 (I-A)로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, EP₂ 수용체의 활성화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료 제제.

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