WO2022138793A1 - Ｅｐ２受容体拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬および／またはｅｐ４受容体拮抗薬との組み合わせ - Google Patents

Ｅｐ２受容体拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬および／またはｅｐ４受容体拮抗薬との組み合わせ Download PDF

Info

Publication number
WO2022138793A1
WO2022138793A1 PCT/JP2021/047780 JP2021047780W WO2022138793A1 WO 2022138793 A1 WO2022138793 A1 WO 2022138793A1 JP 2021047780 W JP2021047780 W JP 2021047780W WO 2022138793 A1 WO2022138793 A1 WO 2022138793A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
amino
phenyl
trifluoromethyl
group
cancer
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/047780
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
和彦 竹田
透 小谷
優希 伊佐治
高正 川口
Original Assignee
小野薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 小野薬品工業株式会社 filed Critical 小野薬品工業株式会社
Publication of WO2022138793A1 publication Critical patent/WO2022138793A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4409—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 4, e.g. isoniazid, iproniazid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Prostaglandin E 2 is known as a metabolite in the arachidonic acid cascade, and has cytoprotective action, uterine contraction action, pain threshold lowering action, gastrointestinal peristaltic motility promoting action, wakefulness action, and gastric acid. It is known to have a secretory inhibitory effect, a blood pressure lowering effect, a diuretic effect, and the like.
  • PGE2 receptors have subtypes with different roles, and are called EP1 receptor, EP2 receptor, EP3 receptor , and EP4 receptor (Non - Patent Document 1 ).
  • the EP2 receptor is known to be involved in the relaxation of the cricoid muscles of the trachea and ileum and the dilation of various blood vessels because it is involved in the signal of cAMP.
  • the EP2 receptor is also known to be involved in the expression of PI3K, Akt, or GSK-3 ⁇ and in IL-1 ⁇ , IL-6, IL-12, IL-23, and IL-27.
  • EP 2 receptors suppress MCP-1 production from macrophages, suppress TNF- ⁇ , IL-2, and IFN- ⁇ production from lymphocytes, and anti-inflammatory, vasodilation, and angiogenesis by enhancing IL-10 production.
  • EP 2 receptors are thought to be involved in cancer immunosuppression via bone marrow-derived immunosuppressive cells (Myeloid Derived Suppressor Cells), regulatory T cells, and natural killer cells.
  • the EP 2 receptor is involved in anti-inflammatory, neuroprotective, and antitumor effects, and a compound that strongly binds to the EP 2 receptor and has an antagonistic effect is the EP 2 receptor.
  • Diseases caused by activation of the body such as endometriosis, uterine myoma, menorrhagia, adenomyosis, difficulty menstruation, chronic pelvic pain syndrome, cancer, inflammatory pain, neurogenic pain, headache, migraine , Postoperative pain, interstitial cystitis, smooth myoma, hypersensitive colon syndrome, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, muscular atrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, rheumatism, osteoarthritis, gout, allergic disease, Hypertension, cerebral disorders, ischemia, stroke, renal disease, transplant rejection, atherosclerosis, ischemic heart disease, acne vulgaris, asthma, prostatic inflammation, glomerular nephritis, sarcoidosis, vasculitis, and autoi
  • EP4 receptors suppress MCP-1 production from macrophages, suppress TNF- ⁇ , IL-2, and IFN- ⁇ production from lymphocytes, and anti-inflammatory, vasodilation, and angiogenesis by enhancing IL-10 production. It is thought to be involved in the suppression of elastic fiber formation and the regulation of MMP-9 expression. In addition, EP4 receptors are thought to be involved in cancer immunosuppression via bone marrow-derived immunosuppressive cells (Myeloid Derived Suppressor Cells), regulatory T cells and natural killer cells.
  • Myeloid Derived Suppressor Cells Myeloid Derived Suppressor Cells
  • the compound that strongly binds to the EP4 receptor and has an antagonistic effect is a disease caused by activation of the EP4 receptor, for example, bone disease, cancer, systemic granuloma, immune disease, allergy, atopy. , Asthma, alveolar pyorrhea, gingivalitis, periodontal disease, Alzheimer's disease, Kawasaki disease, burns, multi-organ failure, chronic headache, pain, vasculitis, venous insufficiency, venous aneurysm, aneurysm, aortic aneurysm, hemorrhoid fistula, urinary dysfunction , Stress, endometriosis, uterine adenomyosis, neonatal arterial duct patency, cholelithiasis, etc. are considered to be useful for the treatment of diseases (Non-Patent Document 5-10).
  • Patent Document 1 the compound represented by the following general formula (A) described in Patent Document 1 is used for the treatment of diseases related to SRS-A, for example, allergic diseases, ischemic heart diseases, inflammation and the like. ing.
  • AA represents a hydrogen atom, a phenyl group, or a phenoxy group
  • nA represents an integer from 3 to 10
  • R 1A represents a hydrogen atom or a lower alkoxy group
  • X 1A represents -CO-Y 2A- (Y 2A is -NH-, etc.) and the like;
  • R 2A represents a hydrogen atom, a halogen, a lower haloalkyl group, etc.
  • X 2A represents ⁇ Y 3A ⁇ Y 4A ⁇
  • Y 3A represents a single bond or the like
  • Y 4A represents an alkylene group consisting of 1 to 6 carbon atoms or the like;
  • DA represents a carboxy group, a lower alkoxycarbonyl group, etc. (a part of the definition of the group is excerpted)).
  • EP 2 antagonist for example, a compound represented by the following general formula (B) in Patent Document 2, a compound represented by the following general formula (C) in Patent Document 3, and the like are known.
  • AB represents NR 5B , etc .
  • UB stands for CX 5B or N
  • WB stands for CX 6B or N
  • n B represents 1, 2, 3, or 4
  • R 1B represents a carbocycle, aryl, heterocycle, etc .
  • X 1B , X 2B , X 3B , X 4B may be the same or different, respectively, and represent hydrogen atoms, alkyl groups, halogens, etc .
  • R 5B represents a hydrogen atom, an alkyl group, etc .
  • X 5B and X 6B may be the same or different, respectively, and represent a hydrogen atom, an alkyl group, or the like. (A part of the definition of the group is excerpted.)).
  • Ac represents a heteroaryl group of C5-12 that may be substituted;
  • R'c represents -S (O) p -C1 to C6 alkyl groups, etc., and p is 0 to 2;
  • R 1c represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl group, etc .;
  • R 2c , R 3c , R 4c represent hydrogen atoms or halogens, respectively;
  • Y c represents ⁇ (CH 2 ) n ⁇ , and n is 2 or 3 (a part of the definition of the group is excerpted).
  • Patent Document 4 describes methyl 3- [5-( ⁇ [1-tert-butyl-5-(4-fluorophenyl-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino-2-chlorophenyl] methyl propanoate, and 3). -[5-( ⁇ [1-tert-Butyl-5- (4-fluorophenyl-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino-2-chlorophenyl] propanoic acid] propanoic acid is described.
  • Ipilimumab inhibitor is a new therapeutic method that cancels the immunosuppressive mechanism and activates the immune response to cancer.
  • anti-CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte-associated antibody
  • the antibody ipilimumab and the anti-PD-1 (programmed cell death-1) antibody nivolumab and pembrolizumab have been approved in Japan and overseas and are used in cancer treatment. ..
  • One of the purposes of this disclosure is to provide an effective cancer treatment method.
  • the present inventors have conducted a compound represented by the general formula (IA) described later, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof and an immune checkpoint. It has been found that a combination with an inhibitor and / or an EP4 receptor antagonist (hereinafter, may be abbreviated as the combination of the present invention) may be an effective cancer treatment method.
  • L 1 represents-(CR 38 R 39 )-(CR 40 R 41 )-and represents R 38 , R 39 , R 40 and R 41 independently represent (1) a hydrogen atom, (2) a halogen atom, or (3) a C1-4 alkyl group, respectively.
  • the C1-4 alkyl groups in R 38 , R 39 , R 40 and R 41 may each be independently substituted with at least one halogen atom.
  • the two substituents selected from R 38 , R 39 , R 40 and R 41 are C1-4 alkyl groups, they may be combined with the carbon atom to be bonded to form a C3-6 saturated carbon ring.
  • L 2 represents (1) a bond, (2) a C1-8 alkylene group, (3) a C2-8 alkenylene group, or (4) a C2-8 alkynylene group, and the C1-8 alkylene group and C2-8.
  • the one or two carbon atoms ( -CH2- ) in the alkenylene group and the C2-8 alkynylene group are oxygen atoms (-O-) or sulfur atoms that may be oxidized (-S-, -SO-). , Or may be replaced with -SO 2- ) (or added as -CH2 -O-), the C1-8 alkylene group, the C2-8 alkenylene group, and the C2-8 alkynylene group.
  • Y represents (1) a bond, (2) an oxygen atom, or (3) a sulfur atom that may be oxidized.
  • R 1 is (1) -COOR 10 , (2) -SO 3 H, (3) -SO 2 NHR 11 , (4) -CONHSO 2 R 12 , (5) -SO 2 NHCOR 13 , (6)- Represents CONR 14 R 15 , (7) tetrazolyl group, or (8) hydroxamic acid group (-CONHOH).
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and R 15 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively.
  • R 2 represents (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group.
  • R 3 is (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 Represents a -6-membered cyclic group, (7) (3-6-membered cyclic group) -O-, or (8) (3-6 membered cyclic group)-(C1-4alkylene)-.
  • (2) to (8) in R 3 may be replaced with 1 to 9 R 16s .
  • the plurality of R3s may be the same or different from each other.
  • R 16 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6). Represents a hydroxyl group, or (7) -NR 17 R 18 When there are a plurality of R 16s , the plurality of R 16s may be the same or different from each other. R 17 and R 18 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively.
  • R4 has (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 Represents a -6-membered cyclic group, (7) (3-6-membered cyclic group) -O-, or (8) (3-6 membered cyclic group)-(C1-4alkylene)-.
  • (2) to (8) in R4 may be replaced with 1 to 9 R19s .
  • the plurality of R4s may be the same or different from each other.
  • R 19 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6).
  • R 20 and R 21 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively.
  • the plurality of R 19s may be the same or different from each other.
  • R 5 represents (1) hydrogen atom, (2) C3-10 membered ring, or (3) 3-10 membered heterocycle, and the C3-10 membered ring and 3-10 membered heterocycle are 1 to 5 It may be replaced with R 22 pieces. However, when L 2 is a bond, R 5 is not a hydrogen atom and is not a hydrogen atom.
  • R 22 has (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) C3-6 cycloalkyl group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) C3-6 cycloalkyloxy group, (7) C2-6 acyl group, (8) C2-6 acyloxy group, (9) C1-6 alkylthio group, (10) C3-6 cycloalkylthio group, (11) ) C1-6 alkylsulfinyl group, (12) C3-6cycloalkylsulfinyl group, (13) C1-6alkylsulfonyl group, (14) C3-6cycloalkylsulfonyl group, (15) C1-6 alkoxycarbonyl group, (16) 5-6 membered cyclic group, (17) (5-6 membered cyclic group)-(C1-4alkylene)-, (18) (5-6 membered cyclic group)-(C1-4alkylene) -O -Group, (19) (5
  • R 23 , R 24 , R 25 , R 26 , R 27 and R 28 independently have (1) a hydrogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 acyl group or (4).
  • ) Represents a C1-6 alkylsulfonyl group
  • the groups (1) to (19) in R 22 may be substituted with 1 to 9 R 29s .
  • R 29 is composed of (1) C1-4 alkyl group, (2) C1-4 alkoxy group, (3) C2-6 acyl group, (4) C3-6 cycloalkyl group, (5) hydroxyl group, and (6)-.
  • R 30 and R 31 independently represent (1) a hydrogen atom or (2) a C1-4 alkyl group, respectively.
  • the plurality of R 29s may be the same or different from each other.
  • Q represents (1) oxygen atom or (2) sulfur atom
  • X represents (1) CR 6 or (2) NR 7 .
  • R 6 has (1) a halogen atom, (2) a C1-6 alkyl group, (3) a C2-6 alkenyl group, (4) a C2-6 alkynyl group, (5) a C1-6 alkoxy group, and (6) 3 Represents a -6-membered cyclic group, (7) (3-6-membered cyclic group) -O-, or (8) (3-6 membered cyclic group)-(C1-4alkylene)-. (2) to (8) in R 6 may be replaced with 1 to 9 R 32 .
  • R 32 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6).
  • R 7 is a (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) 3-6 membered cyclic group, or (5) (3-6 member).
  • Cyclic group)-(C1-4alkylene)-represents R 7 may be replaced by 1 to 9 R 35s .
  • R35 has (1) a halogen atom, (2) a C1-4 alkyl group, (3) a C1-4 alkoxy group, (4) a C2-6 acyl group, (5) a C3-6 cycloalkyl group, and (6).
  • the plurality of R 35s may be the same or different from each other.
  • Ring A represents (1) a benzene ring or (2) a 5-6 member nitrogen-containing aromatic heterocycle. In ring A
  • n represents an integer from 1 to 4 and represents m represents an integer from 0 to 3 and represents However, 3- [3-[(2,6-dimethoxybenzoyl) amino] -4-propoxyphenyl] propionic acid, Methyl 3- [5-( ⁇ [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino-2-chlorophenyl] methyl propanoate, 3- [5-( ⁇ [1-tert-butyl-5- (4-fluorophenyl-1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino-2-chlorophenyl] propanoic acid, ⁇ -Ethyl-3- [N- (1'-phenyl-5'-methyl-1', 2', 3'-triazolecarbonyl)] amino-2,4,6-triiodohydrocinnamic acid, and ⁇ -Ethy
  • a cancer therapeutic agent administered in combination with an immune checkpoint inhibitor and / or an EP4 receptor antagonist means before administration of an immune checkpoint inhibitor and / or an EP4 receptor antagonist. , Includes cancer therapeutics administered at the same time as, after, or before and after administration.
  • a cancer therapeutic agent or a pharmaceutical composition, or a pharmaceutical composition for preventing and / or treating cancer, which comprises.
  • EP4 receptor antagonist administered in combination with the compound represented by the general formula (IA) described in [1] above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a cancer therapeutic agent or pharmaceutical composition, or pharmaceutical composition for preventing and / or treating cancer, which comprises a drug.
  • R 6a includes (1) halogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) C2-6 alkenyl group, (4) C2-6 alkynyl group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) ( Represents a 3-6-membered cyclic group) -O-, or (7) (3-6-membered cyclic group)-(C1-4alkylene)-. (2) to (7) in R 6a may be replaced with 1 to 9 R 32 .
  • R 7a is a (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) 3-6 membered cyclic group, or (5) (3-6 member).
  • Cyclic group)-(C1-4alkylene)-represents R 7a may be replaced by 1 to 9 R 35s .
  • R 3a , R 3b and R 3c are independently (1) hydrogen atom (2) halogen atom, (3) C1-6 alkyl group, (4) C2-6 alkenyl group, (5) C2-6 alkynyl group, respectively. , (6) C1-6 alkoxy group, (7) 3-6 membered cyclic group, (8) (3-6 membered cyclic group) -O-, or (9) (3-6 membered cyclic group)-(C1).
  • -4alkylene)-represents (3) to (9) in R 3a , R 3b and R 3c may be replaced with 1 to 9 R 16s .
  • R 3a , R 3b and R 3c represents a substituent other than a hydrogen atom, and the other symbols have the same meanings as the symbols described in [1] above.
  • 3- [3-[(2,6-dimethoxybenzoyl) amino] -4-propoxyphenyl] propionic acid is excluded.
  • R 6a includes (1) halogen atom, (2) C1-6 alkyl group, (3) C2-6 alkenyl group, (4) C2-6 alkynyl group, (5) C1-6 alkoxy group, (6) ( Represents a 3-6-membered cyclic group) -O-, or (7) (3-6-membered cyclic group)-(C1-4alkylene)-. (2) to (7) in R 6a may be replaced with 1 to 9 R 32 .
  • R 7a is a (1) C1-6 alkyl group, (2) C2-6 alkenyl group, (3) C2-6 alkynyl group, (4) 3-6 membered cyclic group, or (5) (3-6 member).
  • Cyclic group)-(C1-4alkylene)-represents R 7a may be replaced by 1 to 9 R 35s .
  • R 3a , R 3b and R 3c are independently (1) hydrogen atom (2) halogen atom, (3) C1-6 alkyl group, (4) C2-6 alkenyl group, (5) C2-6 alkynyl group, respectively. , (6) C1-6 alkoxy group, (7) 3-6 membered cyclic group, (8) (3-6 membered cyclic group) -O-, or (9) (3-6 membered cyclic group)-(C1).
  • -4alkylene)-represents (3) to (9) in R 3a , R 3b and R 3c may be replaced with 1 to 9 R 16s .
  • R 3a , R 3b and R 3c represents a substituent other than a hydrogen atom.
  • p represents an integer from 1 to 4 and represents Other symbols have the same meanings as the symbols described in [1] above. ), The compound according to any one of the above [1], [2-1], [2-2], [2-3], [2-4] and [2-5]. Cancer treatment,
  • Ring A is a pyrrole ring and Y is a bond.
  • Ring A is a benzene ring and Y is an oxygen atom.
  • Y is an oxygen atom.
  • the compound represented by the general formula (IA), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is an EP2 receptor antagonist, as described above [1] and [2-1]. , [2-2], [2-3], [2-4], [2-5], and the cancer therapeutic agent according to any one of [3] to [8].
  • the compound represented by the general formula (IA) is (1) rel- (1R, 2S) -2- [3-( ⁇ [1-sec-butyl-5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-carbonyl] amino) -4- (trifluoro) Methyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid, (2) rel- (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) Amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropanecarboxylic acid, (3) rel- (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) Amino] -5- (tri
  • the compound represented by the general formula (IA) is (1) (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-methyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid, (2) (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-chloro-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid, (3) (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [4- (2-phenylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid , (4) (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [4- (1H-indazole-5-ylmethoxy) -2,6-dimethylbenzoyl]
  • a cancer therapeutic agent (or pharmaceutical composition, or prophylaxis and / or treatment) comprising an EP4 receptor antagonist, administered in combination with a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
  • Pharmaceutical composition for comprising an EP4 receptor antagonist, administered in combination with a pharmaceutically acceptable salt or a hydrate thereof.
  • Immune checkpoint inhibitors include CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, CD160, CD39, CD73, A2aR, KIR, VISTA, The above-mentioned [1], [2-1], [2-3], [2-4], [3], which are inhibitors of immune checkpoint molecules selected from the group consisting of IDO1, ArginaseI, TIGIT and CD115.
  • the cancer therapeutic agent according to any one of [13], [15] and [16].
  • the immune checkpoint inhibitor is an anti-PD-1 antibody, described above [1], [2-1], [2-3], [2-4], [3] to [13], [15]. ], The cancer therapeutic agent according to any one of [16] and [18].
  • the EP4 receptor antagonist is a compound represented by the general formula (I) described in WO2016 / 111347, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • the cancer therapeutic agent according to any one of [2-2], [2-3], [2-5], [3] to [12], [14], [15] and [17].
  • the EP4 receptor antagonist is 4- [ 4 -cyano-2-( ⁇ (2'R, 4S) -6-[(propane-2-yl) carbamoyl] -2,3-dihydrospiroyl].
  • Agent
  • Cancers include breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, prostate cancer, head and neck cancer, lymphoma, vaginal malignant melanoma, thoracic adenoma, mesotheloma, esophageal cancer, gastric cancer, duodenum.
  • Cancer hepatocellular carcinoma, bile duct cancer, bile cancer, pancreatic cancer, renal cancer, bladder cancer, penis cancer, testicular cancer, uterine cancer, vaginal cancer, genital cancer, skin Cancer, malignant bone tumor, soft sarcoma, chondrosarcoma, leukemia, myelopathy syndrome, brain tumor or multiple myeloma, said [1], [2-1], [2-2], [2-3]. , [2-4], [2-5], and the agent according to any one of [3] to [27].
  • the cancer is breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, pancreatic cancer or stomach cancer, described above [1], [2-1], [2-2], [2-3], The agent according to any one of [2-4], [2-5], and [3] to [28].
  • [30-4] The drug according to any one of the above [30], [30-1], [30-2] and [30-3] for preventing and / or treating cancer.
  • An effective amount of the compound represented by the general formula (IA) described in [1] above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof is administered to a patient in need of cancer treatment.
  • a method of treating a cancer which comprises administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and / or an EP4 receptor antagonist.
  • a cancer treatment method comprising administering to a cancer treatment method, wherein the method further comprises administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor.
  • a cancer treatment method comprising administering to, the method further comprising administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor and an effective amount of an EP4 receptor antagonist.
  • a cancer treatment method comprising administering an effective amount of an immune checkpoint inhibitor to a patient in need of cancer treatment, wherein the method is the general formula (I-) described in the above [1].
  • a method of treating a cancer further comprising administering an effective amount of the compound shown in A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • a cancer treatment method comprising administering an effective amount of an EP4 receptor antagonist to a patient in need of cancer treatment, wherein the method is the general formula (I) described in the above [1].
  • -A method of treating a cancer further comprising administering an effective amount of the compound shown in A), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • an EP4 receptor antagonist pharmaceutically thereof.
  • the combination of the present invention is useful for cancer treatment.
  • compound A is the compound of Example 18.
  • the combined effect of the compound (Compound A: EP2 receptor antagonist) used in the present invention and the anti-PD-1 antibody in the allogeneic transplantation model of the mouse colon cancer cell line MC38 is shown.
  • the combination indicates a combination group with compound A (compound of Example 18) and anti-mouse PD-1 antibody 4H2.
  • the combined effect of the compound (Compound A: EP 2 receptor antagonist) and the EP 4 receptor antagonist (Compound B) used in the present invention in the allogeneic transplantation model of the mouse colon cancer cell line MC38 is shown.
  • compound A is the compound of Example 18, and compound B is the compound described in Example 2-13 of WO2016 / 111347.
  • the combined effect of the compound (Compound A: EP 2 receptor antagonist) and the EP 4 receptor antagonist (Compound B) used in the present invention in the allogeneic transplantation model of the mouse colon cancer cell line CT26 is shown.
  • the X-axis represents the tumor volume
  • the Y-axis represents the number of days after transplantation
  • compound A is the compound of Example 18
  • compound B is the compound described in Example 2-13 of WO2016 / 111347. be.
  • the compound used in the present invention has a general formula (IA) :.
  • the compound used in the present invention is an EP 2 receptor antagonist having EP 2 receptor antagonist activity.
  • the halogen atom is a fluorine, chlorine, bromine, and iodine atom.
  • the C1-4 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkyl group is a methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl group, and isomers thereof.
  • the C2-6 alkenyl group means, for example, a C2-6 alkenyl group having one or two double bonds, specifically, ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, pentadienyl, hexenyl. , Hexadienyl groups, and their isomers.
  • the C2-6 alkynyl group means, for example, a C2-6 alkynyl group having one or two triple bonds, specifically, ethynyl, propynyl, butynyl, butadynyl, pentynyl, pentadiynyl, hexynyl, and the like. Hexadynyl groups and their isomers.
  • the C1-4 alkylene group is a methylene, ethylene, propylene, butylene group, and isomers thereof.
  • the C1-8 alkylene group is methylene, ethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene, heptylene, octylene group, and isomers thereof.
  • the C2-8 alkenylene group means, for example, a C2-6 alkenylene group having one or two double bonds, and is composed of ethenylene, propenylene, butenylene, butadienylene, pentenylene, pentadienylene, hexenylene, hexadienylene, and heptenylene. , Heptadienylene, octenylene, octadienylene, and their isomers.
  • the C2-8 alkynylene group means, for example, a C2-8 alkynylene group having one or two triple bonds, specifically, ethynylene, propinilen, butinilen, butaziinylene, pentynylene, pentadiinylene, hexynylene, and the like. Hexadinirene, heptinylene, heptadiinylene, octinilen, octadiinylene groups, and isomers thereof.
  • the C1-4 alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkoxy group is methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, pentyloxy, hexyloxy group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkylthio group is a methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkylsulfinyl group is methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl, hexylsulfinyl group, and isomers thereof.
  • the C1-6 alkylsulfonyl group is a methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, butylsulfonyl, pentylsulfonyl, hexylsulfonyl group, and isomers thereof.
  • the C3-6 cycloalkyl group is cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl group.
  • the C3-6 cycloalkyloxy group is cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, and cyclohexyloxy group.
  • the C3-6 cycloalkylthio group is cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, and cyclohexylthio group.
  • the C3-6 cycloalkylsulfinyl group is cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl, cyclopentylsulfinyl, and cyclohexylsulfinyl group.
  • the C3-6 cycloalkylsulfonyl group is a cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl, cyclopentylsulfonyl, and cyclohexylsulfonyl group.
  • the C1-6 alkoxycarbonyl group is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, hexyloxycarbonyl group, and isomers thereof.
  • the C1-4 acyl group is a methanoyl, etanoyl, propanoyl, butanoyl group, and isomers thereof.
  • the C2-6 acyl group is an etanoyl, propanoyl, butanoyl, pentanoyl, hexanoyl group, and isomers thereof.
  • the C2-6 acyloxy group is etanoyloxy, propanoyloxy, butanoyloxy, pentanoyloxy, hexanoyloxy group, and isomers thereof.
  • the C3-6 saturated carbocycle is, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane ring.
  • the 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle means a 5-membered aromatic heterocycle containing one or more nitrogen atoms, and specifically, pyrol, imidazole, triazole, pyrazole, oxazole, and iso. Oxazole, thiazole, and isothiazole rings and the like.
  • the 5-6-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle means a 5- or 6-membered aromatic heterocycle containing one or more nitrogen atoms, and specifically, pyrol, imidazole, triazole, and the like.
  • the 5-6 member ring represents a C5-6 carbocycle and a 5-6 member heterocycle.
  • Examples of the C5-6 carbocycle include cyclopentane, cyclohexane, cyclopentene, cyclohexene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, and benzene.
  • Examples of the 5-6 member heterocycle include pyrol, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, furan, pyran, thiophene, thiopyran, oxazole, isooxazole, thiazole, isothiazole, flazan, and oxadiazole.
  • Diazole (oxadiazazole), dihydrooxazine, tetrahydrooxazine, dihydrooxadiazine, tetrahydrooxadiazole, dihydrothiazazole, tetrahydrothiazazole (thiadiazolidine), dihydrothiazine, tetrahydrothiazine, dihydrothiazidine, tetrahydroti Asiadin, morpholine, thiomorpholin, oxatian, dioxolan, dioxane, dithiolane, and ditian ring.
  • the 5-6-membered cyclic group is a group composed of a 5-6-membered ring and having a valence (for example, monovalent or divalent) depending on the partner to be bonded.
  • a valence for example, monovalent or divalent
  • C5-6 carbocycle and 5-6 member heterocycle may mean C5-6 carbocycle group and 5-6 member heterocyclic ring group, respectively.
  • the 3-6 member ring represents a C3-6 carbocycle and a 3-6 member heterocycle.
  • the C3-6 carbocycle is cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, benzene ring and the like.
  • the 3-6 membered heterocycle includes aziridine, azetidine, oxylan, oxetane, thielan, thietan, and the 5-6 membered heterocycle.
  • the 3-6-membered cyclic group is a group composed of a 3-6-membered ring and having a valence (for example, monovalent or divalent) depending on the partner to be bonded.
  • a valence for example, monovalent or divalent
  • C3-6 carbocyclic ring and 3-6 membered heterocyclic ring may mean C3-6 carbocyclic ring group and 3-6 membered heterocyclic ring group, respectively.
  • the C3-10 carbocycle is referred to as, for example, cyclopropane, cyclobutene, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptan, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononen, cyclodecene, and the like.
  • a hydronaphthalene ring for example, a hydronaphthalene ring.
  • the 3-10-membered heterocycle includes, for example, the 5-6-membered heterocycle and aziridin, azetidin, oxylan, oxetane, thiirane, thietan, azepine, diazepine, oxepine, thiepine, oxazepine, oxadiazepine, thiazepine.
  • the compound represented by the general formula (IA) is preferably the general formula (I) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is preferably the general formula (IA) :.
  • ring A-1 represents a benzene ring or a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the compound represented by the general formula (IA) is more preferably the general formula (I-1) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is more preferably the general formula (Im) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is more preferably the general formula (In) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is more preferably the general formula (IO) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is more preferably the general formula (Ip) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is more preferably the general formula (Iq) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is more preferably the general formula (IC) :.
  • the compound represented by the general formula (IA) is preferably the general formula (II) :.
  • R 1 is preferably -COOR 10 or -CONR 14 R 15 , more preferably -COOR 10 , and even more preferably -COOH.
  • R 10 is preferably a hydrogen atom.
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • R3 is preferably a halogen atom, a C1-6 alkyl group optionally substituted with at least one halogen atom, or a C1-6 alkoxy group optionally substituted with at least one halogen atom.
  • the halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, preferably a fluorine atom, and the number of halogen atoms is For example, 1 to 6 pieces.
  • the halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, preferably a fluorine atom, and the number of halogen atoms is For example, 1 to 6 pieces.
  • the R3 is more preferably a fluorine atom , a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, or a trifluoromethyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
  • R 3a , R 3b , and R 3c represents a substituent other than a hydrogen atom.
  • R 3b may be a substituent other than a hydrogen atom
  • R 3a and / or R 3c may be a hydrogen atom
  • R 3c may be a substituent other than a hydrogen atom.
  • R 3a and / or R 3b may be hydrogen atoms
  • R 3a and R 3b may be substituents other than hydrogen atoms
  • R 3c may be hydrogen atoms
  • R 3a and R 3c may be.
  • R 3b may be a hydrogen atom
  • R 3b and R 3c may be a substituent other than a hydrogen atom
  • R 3a may be a hydrogen atom
  • R 3a to R may be used.
  • 3c may be a substituent other than a hydrogen atom, but preferably R 3a is a substituent other than a hydrogen atom, and R 3b and / or R 3c is a hydrogen atom. More preferably, R 3a is a substituent other than a hydrogen atom, and R 3b and R 3c are hydrogen atoms.
  • the substituent other than the hydrogen atom is preferably a halogen atom, a C1-6 alkyl group optionally substituted with at least one halogen atom, or a C1-6 alkoxy optionally substituted with at least one halogen atom. It is a group, more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, a methyl group, a methoxy group, or a trifluoromethyl group, and most preferably a trifluoromethyl group.
  • R4 is preferably a halogen atom, a C1-6 alkyl group, or a C1-6 alkoxy group, more preferably a C1-6 alkyl group, and even more preferably a methyl group.
  • R5 is preferably a hydrogen atom, a C3-6 carbocycle, or a 3-6 membered heterocycle, more preferably a C3-6 carbocycle, or a 3-6 membered heterocycle, or more preferably.
  • R 22 is preferably a halogen atom, a hydroxyl group, or a C1-6 alkyl, and more preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a hydroxyl group, or a methyl group.
  • R6 is preferably a halogen atom, or a C1-6 alkyl group which may be substituted with at least one halogen atom.
  • the halogen atom is, for example, a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom, preferably a fluorine atom, and the number of halogen atoms is For example, 1 to 6 pieces.
  • R 6 is more preferably a C1-6 alkyl group, more preferably a methyl or isopropyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 6a is preferably a halogen atom, or a C1-6 alkyl group optionally substituted with at least one halogen atom, more preferably a C1-6 alkyl group, still more preferably methyl or. It is an isopropyl group, particularly preferably a methyl group.
  • R7 is preferably a C1-6 alkyl group or a 3-6-membered cyclic group, more preferably an isopropyl, 2-butyl, 3-pentyl, or cyclopropyl group, and more preferably an isopropyl, 3 -Pentyl, or 2-butyl group, more preferably 2-butyl group.
  • ring A is preferably a C1-6 alkyl group or a 3-6-membered cyclic group, more preferably an isopropyl, 2-butyl, 3-pentyl, or cyclopropyl group, and more preferably an isopropyl, 3 -Pentyl, or 2-butyl group, more preferably 2-butyl group.
  • R 7 does not exist.
  • R 7a is preferably a C1-6 alkyl group or a 3-6-membered cyclic group, more preferably an isopropyl, 2-butyl, 3-pentyl, or cyclopropyl group, and more preferably an isopropyl, 3 -Pentyl, or 2-butyl group, more preferably 2-butyl group.
  • ring A is preferably a C1-6 alkyl group or a 3-6-membered cyclic group, more preferably an isopropyl, 2-butyl, 3-pentyl, or cyclopropyl group, and more preferably an isopropyl, 3 -Pentyl, or 2-butyl group, more preferably 2-butyl group.
  • R 7a does not exist.
  • R 38 , R 39 , R 40 , and R 41 are preferably independent hydrogen atoms or C1-4 alkyl groups, respectively.
  • Q is preferably an oxygen atom.
  • L1 is preferable.
  • L1 is preferably a C3-6 saturated carbocycle.
  • the ring A is preferably a benzene ring or a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle, more preferably a benzene, pyrrole, or pyrazole ring, and particularly preferably a benzene or pyrrole ring.
  • Y is preferably a bond or an oxygen atom.
  • the combination of rings A and Y is preferably a combination in which ring A is a benzene ring and Y is an oxygen atom, and ring A is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle (more preferably a pyrrole or pyrazole ring, particularly preferably. Pyrrole ring), a combination in which Y is a bond.
  • L 2 is preferably a bond, or a C1-8 alkylene group (or two adjacent C1-8 alkylene groups) in which one carbon atom (-CH 2- ) may be replaced by an oxygen atom (-O-). It is a C1-8 alkylene group which may contain one oxygen atom between carbon atoms), and more preferably one carbon atom ( -CH2- ) is replaced with an oxygen atom (-O-). It may be a C1-8 alkylene group (or a C1-8 alkylene group which may contain one oxygen atom between two adjacent carbon atoms), more preferably ethylene, propylene, -OCH 2 CH 2 . -Or-CH 2 OCH 2 CH 2- .
  • the ring A-1 is preferably a benzene, pyrrole, or pyrazole ring, and more preferably a benzene or pyrrole ring.
  • p is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • m is preferably 0, 1, or 2, and more preferably 0 or 1.
  • n is preferably 1, 2, or 3, and more preferably 1.
  • a C1-8 alkylene group (or one oxygen atom between two adjacent carbon atoms) in which the hand or one carbon atom (-CH 2- ) may be replaced by an oxygen atom (-O-).
  • C1-8 alkylene group which may be contained more preferably one carbon atom ( -CH2- ) may be replaced by an oxygen atom (-O-) C1-8 alkylene group (or 2).
  • R 1 is preferably —COOH
  • R 2 is preferably a hydrogen atom.
  • the general formula (IA) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q, rings A, L 1 , L 2 , X, Y, n, and It is a combination of each preferred definition of m.
  • the general formula (I) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , rings A, L 1 , L 2 , X, Y, n, and m, respectively.
  • the general formula (I-1) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 38 , R 40 , ring A, L 2 , X, Y, p, as described above. It is a combination of preferred definitions of n and m, respectively.
  • the general formula (Ia) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , rings A-1, L 1 , L 2 , X, Y, n, and It is a combination of each preferred definition of m.
  • the general formula (Ib) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , L 1 , L 2 , Y, n, and m, respectively.
  • the general formula (Ic) is preferably the preferred definition of each of R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , L 1 , L 2 , n, and m described above. It is a combination of.
  • the general formula (Id) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 38 , R 40 , ring A-1, L 2 , X, Y, as described above. It is a combination of preferred definitions of p, n, and m.
  • the general formula (I-e) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 38 , R 40 , L 2 , Y, p, n, and so on.
  • m are the preferred combinations of definitions for each.
  • the general formula (If) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 38 , R 40 , L 2 , p, n, and m. Is a combination of the preferred definitions of each of the above.
  • the general formula (Ig) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Q, rings A, L 1 , L 2 , X a , Y, n, and so on.
  • m are the preferred combinations of definitions for each.
  • the general formula (Ih) is preferably R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5 , Q, rings A, L 1 , L 2 , X. , Y, and m are the preferred combinations of definitions.
  • the general formula (Ii) is preferably R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5 , Q, rings A-1, L 1 , L 2 above. , X a , Y, and m, each of which is a preferred combination of definitions.
  • the general formula (Ij) is preferably R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5 , R 6a , Q, L 1 , L 2 , Y. , And m, respectively, a preferred combination of definitions.
  • the general formula (Ik) is preferably R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5 , R 7a , Q, L 1 , L 2 , and It is a combination of each preferred definition of m.
  • the general formula (IL) is preferably R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5 , R 6a , Q, L 1 , L 2 , and It is a combination of each preferred definition of m.
  • the general formula (Im) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 38 , R 40 , Q, rings A, L 2 , X, Y, and so on. It is a combination of preferred definitions of p, n, and m.
  • the general formula (In) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 38 , R 40 , Q, rings A-1, L 2 , X, and so on. It is a combination of preferred definitions of Y, p, n, and m.
  • the general formula (I-o) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 38 , R 40 , Q, L 2 , Y, p, as described above. It is a combination of preferred definitions of n and m, respectively.
  • the general formula (Ip) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , R 38 , R 40 , Q, L 2 , p, n, as described above.
  • m are the preferred combinations of definitions for each.
  • the general formula (Iq) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 38 , R 40 , Q, L 2 , p, n, as described above.
  • m are the preferred combinations of definitions for each.
  • the general formula (IB) is preferably R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5 , Q, rings A, L 1 , L 2 , X.
  • the general formula (IC) is preferably R 1 , R 2 , R 3a , R 3b , R 3c , R 4 , R 5 , R 38 , R 40 , rings A, L 2 , X a , Y, p, and m are each a preferred combination of definitions.
  • the general formula (II) is preferably R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , rings A, L 1 , L 2 , X, Y, n, and m, respectively.
  • the most preferable as another embodiment of the general formula (IA) is the example compound described in the examples below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • isomers include all of them unless otherwise specified.
  • alkyl groups, alkoxy groups, alkylene groups and the like include linear and branched chains.
  • R isomers
  • S isomers ⁇ , ⁇ isomers, enantiomers, diastereomers
  • D L, d, l
  • chromatographically separated polar bodies high polar and low polar
  • equilibrium compounds rotational isomers, mixtures of any proportions thereof
  • All racemic mixtures are included in this disclosure.
  • the present disclosure also includes all isomers due to tautomerism.
  • the salt is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the salt is preferably water-soluble.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include acid addition salts, alkali metal salts, alkaline earth metal salts, ammonium salts, amine salts and the like.
  • the acid addition salt examples include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, inorganic acid salts such as nitrate, or acetate, lactate, tartrate, and benzoic acid.
  • Organic acid salts such as salts, citrates, methanesulfonates, ethanesulfonates, trifluoroacetates, benzenesulfonates, toluenesulfonates, isethionates, glucronates, or gluconates Can be mentioned.
  • alkali metal salt examples include potassium salt and sodium salt.
  • alkaline earth metal salts examples include calcium salts and magnesium salts.
  • ammonium salt examples include tetramethylammonium salt and the like.
  • amine salt examples include triethylamine salt, methylamine salt, dimethylamine salt, cyclopentylamine salt, benzylamine salt, phenethylamine salt, piperidine salt, monoethanolamine salt, diethanolamine salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt and lysine.
  • amine salts examples include salts, arginine salts, and N-methyl-D-glucamine salts.
  • the compound used in the present invention can be converted into an N-oxide compound by any method.
  • the N-oxide compound represents a compound in which the nitrogen atom represented by the general formula (IA) is oxidized.
  • the compound represented by the general formula (IA) and a pharmaceutically acceptable salt thereof may be present in a non-solvate form, or are solvated with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol. It may exist in the form of the above.
  • the solvate is preferably a hydrate.
  • the compound represented by the general formula (IA) and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be converted into a solvate by a known method.
  • the compound represented by the general formula (IA) can form a co-crystal with an appropriate co-crystal forming agent.
  • a pharmaceutically acceptable one formed with a pharmaceutically acceptable co-crystal forming agent is preferable.
  • a co-crystal is typically defined as a crystal in which two or more different molecules are formed by an intramolecular interaction different from that of an ionic bond. Further, the co-crystal may be a complex of a neutral molecule and a salt.
  • Cocrystals can be prepared by known methods, eg, by melt crystallization, by recrystallization from a solvent, or by physically grinding the components together. Suitable co-crystal forming agents include those described in WO2006 / 007448.
  • references to the compounds used in the present invention are the compounds represented by the general formula (IA), pharmaceutically acceptable salts thereof, N-oxides thereof, solvates thereof (eg, water). Japanese products), or co-crystals thereof, or N-oxides of salts of compounds represented by the general formula (IA), solvates thereof (eg, hydrates), or co-crystals thereof.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (IA) refers to a compound that is converted into the compound represented by the general formula (IA) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in vivo.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (IA) for example, when the compound represented by the general formula (IA) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated.
  • the amino group of the compound represented by the general formula (IA) is eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl).
  • a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, or booxidized for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (IA) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, Fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonylated compound, etc.; when the compound represented by the general formula (IA) has a carboxy group, the carboxy group is esterified and amidated.
  • the carboxy group of the compound represented by the general formula (IA) is ethyl esterified, phenyl esterified, carboxymethyl esterified, dimethylaminomethyl esterified, pivaloyloxymethyl esterified, 1- ⁇ (ethoxy).
  • These compounds can be produced by methods known per se.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (IA) may be either a hydrated substance or a non-hydrated substance. Further, the prodrug of the compound represented by the general formula (IA) is used under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, "Development of Pharmaceuticals", Vol. 7, “Molecular Design", pp. 163 to 198. It may be changed to the compound represented by the general formula (IA).
  • each atom constituting the compound represented by the general formula (IA) is an isotope thereof (for example, 2H , 3H , 11C , 13C , 14C , 15N , 16N , 17O , It may be substituted with 18 O, 18 F, 35 S, 36 Cl, 77 Br, 125 I, etc.).
  • the compound used in the present invention is a known method, for example, a method shown below, a method according to these methods, Comprehensive Organic Transitions: A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition (Richard). ), The method shown in Examples, etc. may be appropriately improved and used in combination. Salt may be used as a starting material. The order in which each reaction is carried out can be appropriately changed depending on the protecting groups and reaction conditions introduced.
  • the compound used in the present invention represented by the general formula (IA) can be produced by the reaction process formula 1.
  • reaction 1-1 represents R 1 which may be protected, and other symbols have the same meanings as described above.
  • reaction 1-1 is an amidation reaction.
  • the amidation reaction is known, for example, (1) Method using acid halide, (2) Method using mixed acid anhydride, (3) Method using a condensing agent, And so on.
  • (1) In the method using acid halide for example, the carboxylic acid is mixed with an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and -20.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl chloride, etc.
  • organic solvent chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • the reaction was carried out at ° C to reflux temperature, and the obtained acid halide was subjected to an amine and an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.). It is carried out by reacting at a temperature of 0 to 40 ° C. Further, the obtained acid halide can be carried out by reacting the obtained acid halide with an amine at 0 to 40 ° C. using an alkaline aqueous solution (such as sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution) in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.).
  • an alkaline aqueous solution such as sodium bicarbonate solution or sodium hydroxide solution
  • the carboxylic acid is used in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or without a solvent, and the base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl, etc.) is used.
  • the base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropyl, etc.
  • the mixture was reacted with an acid halide (pivaloyl chloride, tosilculolide, meshyllolide, etc.) or an acid derivative (ethyl chloroate, isobutyl chloroate, etc.) at 0 to 40 ° C.
  • a carboxylic acid and an amine are mixed in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or in a solvent-free base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline, etc.).
  • a solvent-free base pyridine, triethylamine, dimethylaniline, etc.
  • condensing agents (1,3-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1'.
  • reaction 1-2 is a thiolation reaction.
  • the thiolation reaction is known, and the compound represented by the general formula 1c is subjected to an organic solvent (for example, tetrahydrofuran, toluene, benzene, acetonitrile, dichloromethane, pyridine, etc.) in the presence or absence of a base (sodium hydrogen carbonate, etc.).
  • an organic solvent for example, tetrahydrofuran, toluene, benzene, acetonitrile, dichloromethane, pyridine, etc.
  • a base sodium hydrogen carbonate, etc.
  • Lawesson's reagent eg, 2,4-bis (4-methoxyphenyl) -1,3,2,4-dithiadiphosfetan-2,4-disulfide
  • tetraphosphorus decasulfide di It can be produced by reacting phosphorus pentasulfide, hydrogen sulfide, sulfur, etc. with or without a phosphine reagent (for example, trichlorophosphate, etc.) at room temperature to reflux temperature.
  • the compound represented by the general formula (IA) can be produced by subjecting the compound represented by the general formula 1c or 1d to a deprotection reaction as necessary in the reaction step formula 1.
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include methyl, ethyl, tert-butyl, trichloroethyl, benzyl (Bn), phenacyl, p-methoxybenzyl, trityl, 2-chlorotrityl and the like.
  • Examples of the protecting group of the amino group or the tetrazolyl group include a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, an allyloxycarbonyl (Allloc) group and a 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group. , Trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group and the like. ..
  • Protecting groups for hydroxyl or hydroxamic acid groups include, for example, methyl, trityl, methoxymethyl (MOM), 1-ethoxyethyl (EE), methoxyethoxymethyl (MEM), 2-tetrahydropyranyl (THP), trimethylsilyl (TMS). ), Triethylsilyl (TES), tert-butyldimethylsilyl (TBDMS), tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS), acetyl (Ac), pivaloyl, benzoyl, benzyl (Bn), p-methoxybenzyl, allyloxycarbonyl (Allloc). ), 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl (Troc) and the like.
  • MOM methoxymethyl
  • EE 1-ethoxyethyl
  • MEM methoxyethoxymethyl
  • TMS trimethylsilyl
  • the deprotection reaction is known and can be carried out by the following method. for example, (1) Deprotection reaction by alkaline hydrolysis, (2) Deprotection reaction under acidic conditions, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) A deprotection reaction using a metal complex and the like can be mentioned.
  • the deprotection reaction by alkaline hydrolysis is carried out, for example, in an organic solvent (for example, methanol, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), an alkali metal hydroxide (for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), and the like.
  • Alkaline earth metal hydroxides eg, barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • aqueous solutions thereof, or mixtures thereof are used at 0-40 ° C. It is.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out in an organic solvent (eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.) and an organic acid (eg, acetic acid, trifluoroacetic acid, etc.). , Methanesulfonic acid, p-tosylic acid, etc.), or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or mixtures thereof (eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.), the presence of 2,2,2-trifluoroethanol. It is carried out at 0 to 100 ° C. under or in the absence.
  • an organic solvent eg, dichloromethane, chloroform, dioxane, ethyl acetate, methanol, isopropyl alcohol, tetrahydrofuran, anisole, etc.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis is, for example, a solvent (for example, ether type (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), an alcohol type (for example, methanol, ethanol, etc.), a benzene type (for example, for example).
  • a solvent for example, ether type (for example, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethyl ether, etc.), an alcohol type (for example, methanol, ethanol, etc.), a benzene type (for example, for example).
  • Benzene, toluene, etc. ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, etc.), amides (eg, N, N-dimethylformamide, etc.), water, e
  • a catalyst eg, palladium-carbon, palladium black, palladium-carbon hydroxide, platinum oxide, lane nickel, etc.
  • a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure, or in the presence of ammonium formate, in the above mixed solvent, etc. It is carried out at 0 to 200 ° C.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out at 0 to 40 ° C. using, for example, tetrabutylammonium fluoride in an organic solvent miscible with water (for example, tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.).
  • organic acids eg acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-tosyl acid, etc.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • mixtures thereof eg, hydrogen bromide / acetic acid, etc.
  • the deprotection reaction using a metal complex is carried out in, for example, an organic solvent (for example, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof, and a trap reagent.
  • an organic solvent for example, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, dioxane, ethanol, etc.
  • tributyltin hydride triethylsilane, dimedone, morpholine, diethylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids eg, acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • organic acid salts eg, 2-ethylhexanoic acid
  • a metal complex eg, tetraxtriphenylphosphine palladium (0), bis dichloride.
  • a typical example of the carboxylic acid represented by the general formula 1a can be produced by the reaction process formula 2.
  • R x represents a protective group of a carboxylic acid
  • Z 1 represents a hydroxyl group or a thiol group
  • Z 2 represents a halogen atom or a hydroxyl group
  • reaction 2 is known, and when Z 2 is a halogen atom, the compound represented by the general formula 2c can be produced by a halogen substitution reaction.
  • Halogen substitution reactions are known, for example, in organic solvents (dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.) and alkali metal hydroxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.).
  • organic solvents dimethylformamide, dimethylsulfoxide, chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, methyl t-butyl ether, etc.
  • alkali metal hydroxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • Lithium hydroxide, etc. hydroxides of alkaline earth metals (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or aqueous solutions thereof, or a mixture thereof, 0 to 100 ° C. It is done by reacting with.
  • the compound represented by the general formula 2c can be produced by the Mitsunobu reaction.
  • the Mitsunobu reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene, etc.), an azo compound (diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate, 1,1'-( Azodicarbonyl) dipiperidin, 1,1'-azobis (N, N-dimethylformamide), etc.) and phosphine compounds (triphenylphosphine, tributylphosphine, trimethylphosphine, polymer-supported triphenylphosphine, etc.) It is carried out by reacting with the compound at 0 to 60 ° C.
  • the compound represented by the general formula 2d is triflated and then subjected to a coupling reaction with the compound represented by the general formula 2f using a palladium catalyst. be able to.
  • Triflation is known and typically in bases (eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.) in organic solvents (eg, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene). It can be carried out by reacting 1,1,1-trifluoro-N- (trifluoromethylsulfonyl) methanesulfonamide or trifluoromethanesulfonic acid anhydride in the presence of.
  • bases eg, pyridine, triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, diisopropylethylamine, etc.
  • organic solvents eg, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, acetonitrile, benzene, toluene.
  • Examples of the coupling reaction using the palladium catalyst include Suzuki coupling, Stille coupling, Buchwald coupling, Negishi coupling, Heck reaction and Hiyama coupling.
  • Triethylamine sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tallium carbonate, tripotassium phosphate, cesium fluoride, palladium hydroxide, tetrabutylammonium fluoride, etc.)
  • the carboxylic acid represented by the general formula 1a can be produced by carrying out the deprotection reaction of the carboxyl group using the compound represented by the general formula 2c.
  • a typical example of the amine compound represented by the general formula 1b can be produced by the reaction process formula 3.
  • Z 4 represents a halogen atom, and other symbols have the same meanings as described above.
  • the reduction reaction of the nitro group is known.
  • an acid hydrobromic acid, ammonium chloride, acetic acid, ammonium formate, etc.
  • a solvent ethanol, methanol, tetrahydrofuran, etc.
  • metal reagents zinc, iron, tin, tin chloride, iron chloride, samarium, indium, sodium boron hydride-nickel chloride, etc.
  • the coupling reaction using a palladium catalyst can produce a compound represented by the general formula 3d or the general formula 1b by subjecting it to the same reaction conditions as described above.
  • the reducing amination reaction is known, for example, in an organic solvent (dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and a mixture thereof, etc.), a reducing agent (sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, cyanoborohydride, etc.). It is carried out at a temperature of 0 to 40 ° C. in the presence of sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, etc.) to produce a compound represented by the general formula 3f or the general formula 1b.
  • an organic solvent dichloroethane, dichloromethane, dimethylformamide, acetic acid and a mixture thereof, etc.
  • a reducing agent sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, cyanoborohydride, etc.
  • Reaction 4-1 is known in the reaction step formula 4, and is represented by the general formula 4b by subjecting the compound represented by the general formula 3f and the compound represented by the general formula 4a to the conditions of the Suzuki coupling reaction described above. Can be produced.
  • the compound represented by the general formula 3f is converted into the boronic acid ester represented by the general formula 4c by the reaction 4-2, and then the compound represented by the general formula 4d is obtained.
  • the reaction 4-3 By carrying out the reaction 4-3 using the above, the amine compound represented by the general formula 4b can be produced.
  • Reaction 4-2 is known and can be produced, for example, by performing a Suzuki coupling reaction using bis (pinacolato) diboron.
  • Reaction 4-3 is known, and the compound represented by the general formula 4b can be produced by subjecting the compound represented by the general formula 4c and the compound represented by the general formula 4d to the Suzuki coupling reaction.
  • the compound represented by the general formula 4e By amidating the amine compound represented by the general formula 4b and the carboxylic acid compound represented by the general formula 1a by the above method, the compound represented by the general formula 4e can be produced.
  • the compound represented by the general formula (I-1) is obtained by amidating the compound represented by the general formula 1a and the compound represented by the general formula 3f, and then performing a reaction 4-1 with the compound represented by the general formula 4a. It can also be manufactured by deprotecting if necessary.
  • the compound represented by the general formula (I-1) is a compound represented by the general formula 4d after amidating the compound represented by the general formula 1a and the compound represented by the general formula 3f and then performing a reaction 4-2. It can also be produced by carrying out the reaction 4-3 with and deprotecting if necessary.
  • Q is an oxygen atom
  • ring A is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • X is NR 7
  • Y is a bond
  • L 1 Is a C3-6 saturated carbocycle, that is, the general formula (I-2) :.
  • X 1 and X 2 independently represent CH, CR 4 , or nitrogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • the compounds represented by the above are the reaction steps shown below. It can be manufactured by the formula 5.
  • Reaction 5-1 is known and can be carried out by a CH activation reaction using norbornene.
  • norbornene For example, Angewandte Chemie-International Edition, 2013, vol. 52, # 23, p.
  • the compound represented by the general formula 5c is an organic solvent (for example, N, N dimethylacetamide, using the compound represented by the general formula 5a and the compound represented by the general formula 5b.
  • a base eg, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, etc.
  • norbornene and a palladium catalyst eg, bis (acetonitrile) dichloropalladium (II), etc.
  • the temperature is 70 ° C. to 90 ° C. It can be manufactured by carrying out the reaction in.
  • Reaction 5-2 is known in the reaction step formula 5, and the compound represented by the general formula 5e can be produced by subjecting it to the halogen substitution reaction or the Mitsunobu reaction.
  • Q is an oxygen atom
  • ring A is a 5-membered nitrogen-containing aromatic heterocycle
  • X is CR 6
  • Y is a bond
  • L 1 Is a C3-6 saturated carbocycle, that is, the general formula (I-3) :.
  • the compound represented by the general formula 6d can be produced by the reaction step formula 6.
  • reaction step formula 6 the halogen substitution reaction and the carboxylic acid deprotection reaction can be carried out under the same conditions as described above.
  • Q is an oxygen atom
  • ring A is a benzene ring
  • Y is an oxygen atom
  • L 1 is a C3-6 saturated carbocycle, that is, , General formula (I-4):
  • reaction step formula 7 the reaction 7 is known, and when Z 3 is a hydroxyl group, the compound represented by the general formula 7c can be produced by carrying out the above-mentioned Mitsunobu reaction.
  • the compound represented by the general formula 7c can be produced by an Ulmann etherification reaction.
  • This Ulman etherification reaction is known, for example, in an organic solvent (benzene, toluene, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, etc.) and a phosphine ligand (triphenylphosphine, 4,5-bis).
  • organic solvent benzene, toluene, dimethylformamide, dioxane, tetrahydrofuran, methanol, acetonitrile, dimethoxyethane, acetone, etc.
  • a phosphine ligand triphenylphosphine, 4,5-bis
  • the deprotection, amidation and deprotection reactions of the carboxylic acid with respect to the compound represented by the general formula 7c can be carried out by the same method as described above.
  • the general formula 2a, the general formula 2b, the general formula 2d, the general formula 2f, the general formula 3a, the general formula 3c, the general formula 3e, the general formula 4a, and the general formula 4a respectively, used as starting materials.
  • the compounds represented by 4d, general formula 5a, general formula 5b, general formula 5d, general formula 6a, general formula 6b and general formula 7a are known or known methods, for example, Comprehensive Organic Transitions: A Guide to Chemical. It can be easily manufactured by using a combination of the methods described in Group Preparations, 3rd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 2018), or a method obtained by partially modifying a known method. ..
  • the compound used in the present invention having an amino group, a carboxy group, or a hydroxyl group is, if necessary, a protecting group commonly used for these groups, for example, T.I. W. It can be produced by performing a known deprotection reaction after an appropriate reaction step using a compound protected by the protecting group described in Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 5th Edition, 2014. can.
  • the optically active compound is produced by using an optically active starting material or a reagent, or a racemic production intermediate is optically resolved, and then the compound used in the present invention is obtained. It can be produced by derivation or by optical resolution of a racemic compound used in the present invention.
  • This optical resolution is known.
  • a salt / complex or the like is formed with another optically active compound, recrystallized, and then the target compound is isolated or directly separated using a chiral column or the like. How to do it.
  • reaction involving heating can be carried out by using a water bath, an oil bath, a sand bath or a microwave, as will be obvious to those skilled in the art.
  • a solid phase supporting reagent supported on a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • a high molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, etc.
  • the reaction product is a conventional purification means, such as distillation under normal pressure or reduced pressure, high speed liquid chromatography with silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin, etc. It can be purified by a scavenger resin or a method such as column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed on a reaction-by-reaction basis or after several reactions have been completed.
  • the compound used in the present invention is usually formulated with a pharmaceutically acceptable carrier such as various additives or solvents, and then administered systemically or topically, orally or parenterally.
  • the pharmaceutically acceptable carrier means a substance other than the active ingredient, which is generally used for pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutically acceptable carrier preferably has no pharmacological action at the dose of the preparation, is harmless, and does not interfere with the therapeutic effect of the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can also be used for the purpose of enhancing the usefulness of the active ingredient and the preparation, facilitating the formulation, stabilizing the quality, or improving the usability.
  • a substance as described in Yakuji Nippo Co., Ltd. 2016 "Pharmaceutical Additives Dictionary 2016" (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association) may be appropriately selected according to the purpose.
  • Examples of the dosage form used for administration include oral preparations (eg, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.), oral preparations (eg, oral tablets, etc.). Oral sprays, semi-solids for the oral cavity, gargling agents, etc.), injection formulations (eg, injections, etc.), dialysis formulations (eg, dialysis agents, etc.), inhalation formulations (eg, inhalants, etc.), Ophthalmic preparations (eg, eye drops, ointment, etc.), otologic preparations (eg, ear drops, etc.), nasal preparations (eg, nasal drops, etc.), rectal preparations (eg, suppositories, etc.) Semi-solid preparations for the rectal, intestinal injections, etc.), vaginal preparations (eg, vaginal tablets, suppositories for vagina, etc.), and skin preparations (eg, solids for external use, liquids for external
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually once a day in the range of 1 ng to 1000 mg per adult. Orally administered several times, or parenterally administered once to several times daily in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult, or 1 to 24 hours daily. It is continuously administered intravenously. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • an immune checkpoint molecule means a molecule that exerts an immunosuppressive function by transmitting an inhibitory co-signal.
  • the immune checkpoint molecule include CTLA-4, PD-1, PD-L1 (programmed cell date-ligand 1), PD-L2 (programmed cell death-ligand 2), LAG-3 (Lymphometry activation 3), and T.
  • T cell immunoglobulin and mucin-3 T cell immunoglobulin and mucin-3
  • BTLA Band T lympho-cyte attenuator
  • A2aR adenosine A2a receiver
  • TIGIT T cell immunoglobulin and ITIM domine
  • the molecule is not particularly limited as long as it has a function consistent with the definition.
  • the immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present invention is a substance that inhibits the function of the immune checkpoint molecule.
  • the immune checkpoint inhibitor may be a small molecule or an antibody as long as it is a substance capable of suppressing the function (signal) of the immune checkpoint molecule, and is not particularly limited.
  • the immune checkpoint inhibitor is preferably an inhibitor of a human immune checkpoint molecule, and more preferably a neutralizing antibody against the human immune checkpoint molecule.
  • Immune checkpoint inhibitors consist of, for example, CTLA-4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG-3, TIM3, BTLA, B7H3, B7H4, 2B4, CD160, A2aR, KIR, VISTA and TIGIT. Inhibitors of immune checkpoint molecules selected from the group. Examples of immune checkpoint inhibitors are given below, but immune checkpoint inhibitors are not limited to these.
  • immune checkpoint inhibitor examples include anti-CTLA-4 antibody (eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, Zalifrolimab (AGEN-1884)), anti-PD-1 antibody (eg, nivolumab (registered)).
  • anti-CTLA-4 antibody eg, Ipilimumab (YERVOY®), Tremerimumab, Zalifrolimab (AGEN-1884)
  • anti-PD-1 antibody eg, nivolumab (registered)
  • Chemiplimumab (REGN-2810), Pembrolizumab (KEYTRUDA®), Spartanzumab (PDR-001), Tisslelizumab (BGB-A317), AMP-514 (MEDI0680), Pro IBI-308), Toriparimab (JS-001), Sasanlimab (PF-60801591), Dostarlimab (ANB011 / TSR-042), Camrelizumab (SHR-1210), Genolizumab (CBT-381), Genolizumab (CBT-381) 244C8, GLS010, Retifanlimab (MGA012), Balstilimab (AGEN2034), CS1003, Serplelimab (HLX10), BAT-1306, AK105, AK103, BI 754091, LZM009, CMAB819 , ISU106, Budigalimab (ABBV181), CX-188, Celerimab (ABBV181)
  • AK104 ZKAB001, FAZ053, CBT-502 (TQB2450), JS003 and CX-072)
  • anti-PD-L2 antibody eg rHIgM12B7
  • PD-L1 fusion protein eg, PD-L 2 fusion proteins
  • anti-Tim-3 antibody eg, MBG453
  • anti-LAG-3 antibody eg, BMS-986016, LAG525)
  • anti-KIR antibody eg, Lilylumab
  • IDO1 eg, eg, Lilylumab
  • Epacadostat, Linrodost and the like.
  • Antibodies comprising the heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR) of the known antibodies are also an aspect of immune checkpoint inhibitors.
  • further embodiments of anti-PD-1 antibodies include antibodies comprising, for example, nivolumab heavy and light chain complementarity determining regions (CDRs) or variable regions (VR).
  • the immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present invention is preferably anti-CTLA-4 antibody, anti-PD-1 antibody, anti-PD-L1 antibody, anti-PD-L2 antibody, PD-L1 fusion protein, PD-L2 fusion. It is a protein. More preferably, it is an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, an anti-PD-L2 antibody, a PD-L1 fusion protein, and a PD-L2 fusion protein. Particularly preferred is an anti-PD-1 antibody.
  • the anti-PD-1 antibody is preferably Nivolumab, Cemiplimab, Pembrolizumab, Spatalizumab, Tisslelizumab, Tremelimumab, Sintilimab and Camrelizumab, and the anti-PD-LavMab Yes
  • the anti-CTLA-4 antibody is preferably Ipilimumab and Tremelimumab.
  • the anti-PD-1 antibody is more preferably Nivolumab, Cemiplimab and Pembrolizumab, and even more preferably Nivolumab.
  • An antibody or fusion protein of any one or any plurality of these immune checkpoint inhibitors can be used in combination with the compound ( EP2 receptor antagonist) used in the present invention according to the present disclosure.
  • the immune checkpoint inhibitor can be produced by a known method.
  • Nivolumab can be produced according to the method described in WO2006 / 121168
  • Pembrolizumab can be produced according to the method described in WO2008 / 156712
  • BMS-936559 can be produced according to WO2007 / 005874.
  • Ipilimumab can be produced according to the method described in WO2001 / 014424.
  • the dose of the immune checkpoint inhibitor used in the combination of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is adjusted to bring about the optimum desired effect.
  • about 1 to 10 mg / kg (body weight) or about 200 to 1200 mg once as an active ingredient of an immune checkpoint inhibitor is applied at intervals of 2 to 4 weeks for about 30 minutes to about 60 minutes or about 60 minutes or more.
  • the administration interval may be, for example, 2 weeks, 3 weeks or 4 weeks, and the single administration time may be, for example, about 30 minutes, about 60 minutes or about 60 minutes or more.
  • the immune checkpoint inhibitor is nivolumab, which is an anti-PD-1 antibody
  • it is administered at the following dosage and administration. That is, for patients with malignant melanoma, Nivolumab is administered by intravenous drip infusion at 3 mg / kg (body weight) once at 2-week intervals or 2 mg / kg (body weight) at 3-week intervals.
  • Nivolumab is administered by intravenous drip infusion at 3 mg / kg (body weight) once at 2-week intervals or 2 mg / kg (body weight) at 3-week intervals.
  • renal cell cancer classical Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, gastric cancer and malignant pleural mesothelioma
  • 3 mg / kg (body weight) of nivolumab was instilled at 2-week intervals. Injection is administered.
  • malignant melanoma for example, malignant melanoma, non-small cell lung cancer, renal cell cancer, classical Hodgkin lymphoma, urinary tract epithelial cancer, MSI-H or dMMR-positive colorectal cancer (children over 12 years old).
  • gastric cancer hepatocellular carcinoma, small cell lung cancer, esophageal cancer and malignant pleural mesenteric carcinoma
  • 480 mg of nivolumab at 2 week intervals or A single dose of 480 mg is administered by intravenous drip infusion at 4-week intervals.
  • Nivolumab As another dosage and administration, for example, for children with classical Hodgkin lymphoma, 3 mg / kg (body weight) is administered by intravenous drip infusion at 2-week intervals as Nivolumab. In addition, for children weighing 40 kg or more, as Nivolumab, 240 mg once may be administered by intravenous drip infusion at intervals of 2 weeks, or 480 mg once at intervals of 4 weeks. Furthermore, as another dosage and administration, for example, in combination with Ipilimumab, 1 mg / kg (body weight) of Nivolumab is intravenously infused four times at 3 week intervals to patients with malignant melanoma, and then Nivolumab.
  • 3 mg / kg (body weight) is intravenously infused at 2-week intervals, or 80 mg of Nivolumab is infused 4 times at 3-week intervals, and then 240 mg of Nivolumab is infused at 2-week intervals. Or 480 mg once may be infused intravenously at 4-week intervals.
  • 240 mg of nivolumab is intravenously infused four times at 3 week intervals to patients with renal cell carcinoma or colorectal cancer, and then 240 mg of nivolumab is administered once for 2 weeks. Intravenous infusion of 480 mg at intervals or once every 4 weeks may be performed.
  • 240 mg of nivolumab may be infused intravenously at 2-week intervals or 360 mg at 3-week intervals in combination with Ipilimumab. be.
  • Nivolumab was intravenously infused four times at 3-week intervals to patients with non-small cell lung cancer, renal cell carcinoma, or colorectal cancer, and then 1 as Nivolumab.
  • 240 mg of each dose is infused at 2-week intervals or 480 mg of each dose is infused at 4-week intervals.
  • Pembrolizumab which is the same anti-PD-1 antibody
  • it is administered at the following dosage and administration. That is, malignant melanoma, non-small cell lung cancer, classical Hodgkin lymphoma, head and neck cancer, MSI-H or dMMR positive solid tumor or colon cancer, urinary tract epithelial cancer, esophageal squamous epithelial cancer, renal cells.
  • malignant melanoma non-small cell lung cancer
  • classical Hodgkin lymphoma, head and neck cancer MSI-H or dMMR positive solid tumor or colon cancer
  • urinary tract epithelial cancer esophageal squamous epithelial cancer
  • renal cells esophageal squamous epithelial cancer
  • Pembrolizumab As another dosage and administration, for example, for patients with classical Hodgkin lymphoma, MSI-H or dMMR-positive solid tumor or colorectal cancer and primary mediastinal B-cell lymphoma in children over 2 years old, Pembrolizumab As a result, 2 mg / kg (body weight) (up to 200 mg once) is administered by intravenous drip infusion at intervals of 3 weeks.
  • Avelumab which is an anti-PD-L1 antibody
  • 10 mg / kg (body weight) of Avelumab is given to patients with Merkel cell carcinoma, urinary tract epithelial cancer, and renal cell carcinoma. Is administered by intravenous drip infusion at 2-week intervals.
  • the same PD-L1 antibody, atezolizumab was administered to patients with non-small cell lung cancer, small cell lung cancer, hepatocellular carcinoma, and urinary tract epithelial cancer by intravenous drip infusion of 1200 mg of atezolizumab once at 3-week intervals.
  • 840 mg of atezolizumab is administered by intravenous drip infusion at 2-week intervals to patients with triple-negative lung cancer.
  • Durvalumab the same PD-L1 antibody, Durvalumab was given to patients with non-small cell lung cancer and urinary tract epithelial cancer as Durvalumab once at 10 mg / kg (body weight) by intravenous drip infusion at 2-week intervals.
  • 1500 mg of Durvalumab was administered by intravenous drip infusion four times at 3-week intervals.
  • 1500 mg is administered by intravenous drip infusion at intervals of 4 weeks.
  • the single dose is 20 mg / kg (body weight).
  • Ipilimumab which is an anti-CTLA-4 antibody
  • 3 mg / kg (body weight) of Ipilimumab was instilled 4 times at 3 week intervals for patients with malignant melanoma, either alone or in combination with Nivolumab.
  • 1 mg / kg (body weight) of Ipilimumab is intravenously infused at 6-week intervals.
  • the above dosage can also be used in the combination of the present invention.
  • EP4 antagonist used in the combination of the present invention is not particularly limited as long as it is a compound having an EP4 antagonist action, but in one embodiment, AN0025, E7046, IK-007, RMX-1002, pharmaceutical, AAT-007, CR6086, INV-1120, BYD-001, TT-038, DT095895, P-001, ER-819762, MK-2894, MF498, evatanepag, CJ-042794, EP4A, BGC20 CJ-023423, GW627368, AH23848, DT-9081, or WO2016 / 111347, WO2001 / 062708, WO2002 / 020462, WO2002 / 032900, WO2002 / 050031, WO2002 / 050032, WO2002 / 050033, WO2002 / 016311, WO2003 / 086390, WO /
  • the EP4 receptor antagonist used in the combination of the present invention is preferably the compound described in WO2016 / 111347 (the compound represented by the general formula of the invention, Examples, pharmaceutically acceptable salts thereof, or water thereof. (Including Japanese products), more preferably the general formula (I) described in WO2016 / 111347, the compound represented by the general formula (I-2), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof. More preferably, it is the compound described in the Examples described in WO2016 / 111347, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof.
  • EP4 receptor antagonist used in the combination of the present invention is the following structural formula described in Example 2-13 of WO2016 / 111347.
  • EP4 antagonists can be used in combination with the compound used in the present invention (EP2 receptor antagonist) according to the present disclosure.
  • the EP4 antagonist can be produced by a known method, for example, the compound described in WO2016 / 111347 can be produced according to the method described in WO2016 / 111347.
  • the EP4 antagonist is usually formulated with a pharmaceutically acceptable carrier such as various additives or solvents and then administered systemically or topically, orally or parenterally.
  • a pharmaceutically acceptable carrier means a substance other than the active ingredient, which is generally used for pharmaceutical preparations.
  • the pharmaceutically acceptable carrier preferably has no pharmacological action at the dose of the preparation, is harmless, and does not interfere with the therapeutic effect of the active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable carrier can also be used for the purpose of enhancing the usefulness of the active ingredient and the preparation, facilitating the formulation, stabilizing the quality, or improving the usability.
  • a substance as described in Yakuji Nippo Co., Ltd. 2016 "Pharmaceutical Additives Dictionary 2016" (edited by Japan Pharmaceutical Additives Association) may be appropriately selected according to the purpose.
  • Examples of the dosage form used for administration include oral preparations (eg, tablets, capsules, granules, powders, oral solutions, syrups, oral jelly, etc.), oral preparations (eg, oral tablets, etc.). Oral sprays, semi-solids for the oral cavity, gargling agents, etc.), injection formulations (eg, injections, etc.), dialysis formulations (eg, dialysis agents, etc.), inhalation formulations (eg, inhalants, etc.), Ophthalmic preparations (eg, eye drops, ointment, etc.), otologic preparations (eg, ear drops, etc.), nasal preparations (eg, nasal drops, etc.), rectal preparations (eg, suppositories, etc.) Semi-solid preparations for the rectal, intestinal injections, etc.), vaginal preparations (eg, vaginal tablets, suppositories for vagina, etc.), and skin preparations (eg, solids for external use, liquids for external
  • the dose of the compound used in the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually once a day in the range of 1 ng to 1000 mg per adult. Orally administered several times, or parenterally administered once to several times daily in the range of 0.1 ng to 100 mg per adult, or 1 to 24 hours daily. It is continuously administered intravenously. Of course, as described above, since the dose varies depending on various conditions, a dose smaller than the above dose may be sufficient, or administration beyond the range may be necessary.
  • the combination of the present invention is useful for cancer treatment.
  • the cancers include, for example, breast cancer, ovarian cancer, colon cancer (eg, colon cancer), lung cancer (eg, non-small cell lung cancer), prostate cancer, head and neck cancer (eg, head and neck cancer).
  • the combination of the present invention is particularly effective for cancer patients whose therapeutic effect is not sufficient with an immune checkpoint inhibitor, an EP4 receptor antagonist or an EP2 receptor antagonist alone. It can be expected to maximize the tumor effect.
  • the combination of the present invention makes it possible to reduce the dose of each drug and administer it, which is expected to reduce side effects.
  • the combination of the present invention can be applied to the treatment of metastatic cancer and the suppression of metastasis.
  • the combination of the present invention in one aspect, suppresses recurrence.
  • treatment is associated with reduction in tumor size, suppression of tumor growth (delay or arrest), suppression of tumor metastasis (delay or arrest), suppression of recurrence (prevention or delay), and cancer. It means producing at least one of alleviations of one or more symptoms.
  • the combination of the present invention is used in one aspect for the treatment of breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, pancreatic cancer or gastric cancer.
  • Combined administration in the combination of the present invention includes simultaneous administration of each drug in the same or different dosage forms, or separate administration of each drug (eg, sequential administration).
  • the combinations of the present invention are further for (1) complementing and / or enhancing therapeutic effects, (2) improving kinetics / absorption, reducing doses, and / or (3) reducing side effects. May be used in combination with the following drugs (eg, known anti-cancer treatments).
  • agents for complementing and / or enhancing the therapeutic effects of the combinations of the invention include, for example, alkylating agents, antimetabolites, anticancer antibiotics, plant preparations, hormonal agents, platinum compounds, etc.
  • alkylating agents include topoisomerase inhibitors, kinase inhibitors, anti-CD20 antibodies, anti-HER2 antibodies, anti-EGFR antibodies, anti-VEGF antibodies, proteasome inhibitors, HDAC inhibitors, immunomodulators and the like.
  • Other drugs may be administered in combination of any two or more.
  • the solvent in parentheses shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • ACD / Name registered trademark
  • Chemdraw Ultra version 12.0, manufactured by Cambridge Soft
  • LC-MS / ELSD was performed under the following conditions.
  • Condition A Column: Waters Triart C 18 (particle size: 1.9 x 10 -6 m; column length: 30 x 2.0 mm ID); flow velocity: 1.0 mL / min; column temperature: 30 ° C.; mobile phase (A): 0.1 % Trifluoroacetic acid aqueous solution (hereinafter abbreviated as TFA); mobile phase (B): 0.1% TFA-acetoform solution; gradient (state the ratio of mobile phase (A): mobile phase (B)): [0 minutes ] 95: 5; [0.1 minutes] 95: 5; [1.2 minutes] 5:95; [1.4 minutes] 5:95; [1.41 minutes] 95: 5; [1.5 minutes] ] 95: 5; Detector: UV (PDA), ELSD, MS.
  • TFA Trifluoroacetic acid aqueous solution
  • HPLC retention time indicates the retention time under the condition A described in the LC-MS / ELSD unless otherwise specified.
  • Initiator 60 EXP manufactured by Biotage was used as the microwave reactor.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • Reference Example 2 Ethyl 1- (butane-2-yl) -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-carboxylate A solution of the compound (0.27 g) prepared in Reference Example 1 in toluene (5 mL). 2-Butanol (0.78 g) and cyanomethylenetributylphosphorane (hereinafter abbreviated as CMBP) (CAS number: 157141-27-0, 0.76 g) were added to the mixture, and the mixture was added to the mixture at 130 ° C. for 3 hours using a microwave device. Stirred.
  • CMBP cyanomethylenetributylphosphorane
  • Reference example 3-1 to 3-2 By carrying out the same reaction as in Reference Example 2 ⁇ Reference Example 3 using the corresponding alcohol compound instead of 2-butanol, a title compound having the following physical property values was obtained.
  • DIPEA Diisopropylethylamine
  • TCPH chloro-N, N, N', N'-tetramethylformamidinium hexafluorophosphate
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added to a solution of the compound (95 mg) prepared in Reference Example 8 in tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) (2.5 mL) and methanol (2.5 mL), and 3.5 at room temperature. Stir for hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (82 mg) having the following physical characteristics.
  • Example 2 rel- (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl ⁇ ) Amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropanecarboxylic acid diastereomeric mixture
  • Examples 2-1 to 2-4 Ethyl 2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclo using the corresponding aniline derivative instead of 5-bromo-2- (trifluoromethyl) aniline
  • Example 2 using propanecarboxylate or the corresponding boronic acid ester, a title compound having the following physical properties was obtained.
  • Example 2-2 rel- (1R, 2R) -2- ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ Carbonyl) Amino] -5-Methylphenyl ⁇ Cyclopropane Carboxylic Acid Diastereomer Mixture
  • Example 2-4 rel- (1R, 2R) -2- ⁇ 5-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl ⁇ Carbonyl) Amino] -2- (Trifluoromethyl) Phenyl ⁇ Cyclopropane Carboxylic Acid Diastereomer Mixture
  • Examples 3-1 to 3-2 Isopropanol is used instead of 2-butanol, and the corresponding boronic acid ester is used instead of ethyl 2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) cyclopropanecarboxylate. 2 ⁇ Reference Example 3 ⁇ Reference Example 9 ⁇ Reference Example 10 ⁇ The same reaction as in Example 1 was carried out to obtain a title compound having the following physical property values.
  • Example 3-2 (1R, 2R) -2- [3-( ⁇ [1-isopropyl-5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Reference Example 12 5-Iodine-2-methoxyaniline Water (1 mL) and iron powder (1.4 g) were added to a solution of the compound (2.3 g) prepared in Reference Example 11 in acetic acid (10 mL), and the temperature was 50 ° C. for 6 hours. Stirred. The reaction mixture was diluted with MTBE and hexane and filtered through Cerite (trade name). The filtrate was washed with 2N aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 13 1-[(2S) -butane-2-yl] -N- (5-iodo-2-methoxyphenyl) -5- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-2-carboxamide Reference Example 4
  • the same reaction as in Reference Example 8 is carried out by using the compound produced in Reference Example 12 instead of the compound produced in Reference Example 3 and using the compound produced in Reference Example 3-1 instead of the compound produced in Reference Example 3.
  • a title compound having the following physical properties was obtained.
  • Example 8 (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[( ⁇ 5- [2- (benzyloxy) ethyl] -1-[(2S) -2-butanyl] -1H-pyrrole-2-yl ⁇ Carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropanecarboxylic acid
  • Reference Example 22 Ethyl 1-[(2S) -butane-2-yl] -5- ⁇ 2-[(2-fluoropyridin-4-yl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-carboxylate
  • Reference example CMBP (2.2 g) was added to a solution of the reaction mixture prepared in No. 21 and 2-fluoropyridine-4-ol (CAS No .: 22282-69-5, 1 g) in toluene (15 mL), and the mixture was stirred at 90 ° C. for 2 hours.
  • Reference Example 23 1-[(2S) -butane-2-yl] -5- ⁇ 2-[(2-fluoropyridin-4-yl) oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-carboxylic acid Reference Example 22 A 5N aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) was added to an NMP (15 mL) solution of the compound (0.95 g) prepared in 1 above, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours. After washing the reaction solution with MTBE, the aqueous layer was neutralized with a 5% aqueous phosphoric acid solution and extracted with MTBE.
  • Example 9 rel- (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-fluoro-4-pyridinyl) oxy] ethyl] ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid diastereomeric mixture
  • Example 1 Using the compound produced in Reference Example 23 instead of the compound produced in Reference Example 3, the same operation as in Reference Example 8 ⁇ Example 1 was carried out to obtain a title compound having the following physical property values.
  • Example 10 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(2-chloro-6-fluoro-4-pyridinyl) oxy) ] Ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Examples 10-1 to 10-3 By performing the same operation as in Reference Example 25 ⁇ Example 10 using the corresponding alcohol compound instead of 2-chloro-6-fluoropyridin-4-ol, the title compound having the following physical property values was obtained. ..
  • Example 10-1 (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (2-chloro-3,5-difluorophenoxy) ethyl ] -1H-Pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropanecarboxylic acid HPLC retention time (minutes): 1.37; MS (ESI, Pos.): 585 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.83, 1.42-1.53, 1.61, 1.68-1.80, 1.83-1.97, 2.02-2.16, 2.63-2.77, 3.26-3.33, 4.22-4.30, 4.71-5.33, 6.07-6.14 , 6.47-6.62, 6.65-6.70, 7.11-7.16, 7.50-7.56, 7.90-7.97, 8.14-8.20.
  • Example 10-2 (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[( ⁇ 1-[(2S) -2-butanyl] -5- [2- (2,4-difluorophenoxy) ethyl] -1H- Pyrrole-2-yl ⁇ carbonyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropanecarboxylic acid HPLC retention time (minutes): 1.32; MS (ESI, Pos.): 551 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.82, 1.41-1.52, 1.59, 1.69-1.77, 1.83-1.95, 1.98-2.25, 2.61-2.76, 3.16-3.29, 4.27, 4.69-5.28, 6.08, 6.67, 6.74 -6.98, 7.12, 7.48-7.55, 7.94, 8.18.
  • Example 10-3 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [(1-[(2S) -2-butanyl] -5- ⁇ 2-[(1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) ) Oxy] ethyl ⁇ -1H-pyrrole-2-yl) carbonyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid HPLC retention time (minutes): 1.14; MS (ESI, Pos.): 519 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.82, 1.40-1.51, 1.58, 1.67-1.75, 1.78-1.92, 1.95-2.21, 2.60-2.74, 3.15, 3.84, 4.14, 4.66-5.21, 6.03, 6.66, 7.06- 7.16, 7.48-7.56, 7.94, 8.19.
  • Example 11 rel- (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic Acid racemic mixture
  • Example 1 Using the compound produced in Reference Example 27 instead of the compound produced in Reference Example 3, the same operation as in Reference Example 8 ⁇ Example 1 was carried out to obtain a title compound having the following physical property values.
  • Examples 11-1 to 11-3 Reference Example 26 ⁇ Reference Example 27 using the corresponding phenolic compound in place of methyl 4-hydroxy-2,6-dimethylbenzoate and the compound produced in Reference Example 6 in place of the compound produced in Reference Example 4. ⁇ Reference Example 8 ⁇ The title compound having the following physical property values was obtained by performing the same operation as in Example 1.
  • Example 11-1 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-methyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 11-2 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-chloro-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 11-3 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [4- (2-phenylethoxy) -2- (trifluoromethyl) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclo Propane carboxylic acid
  • Reference Example 28 Methyl 2,6-dimethyl-4-[(1E) -3-phenylprop-1-en-1-yl] Benzeneart 4-bromo-2,6-dimethylmethyl benzoate (CAS number: 90841) -46-6, 1 g) DMF (1 mL) solution with allylbenzene (CAS number: 300-57-2, 0.73 g), palladium acetate (CAS number: 3375-31-3, 46 mg), tri-2- Trillphosphine (CAS No .: 6163-58-2, 0.19 g) and DIPEA (1.6 g) were added and stirred at 90 ° C. for 6 hours and 120 ° C. for 3 hours under a nitrogen atmosphere.
  • Reference Example 30 2,6-dimethyl-4- (3-phenylpropyl) benzoic acid Water (2 mL) and potassium hydroxide (600 mg) are added to the NMP (2 mL) solution of the compound (160 mg) prepared in Reference Example 29. The mixture was stirred at 120 ° C. for 21 hours. 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture to make it acidic, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (210 mg) having the following physical characteristics. 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.89-1.97, 2.40, 2.59, 2.65, 6.88, 7.15-7.24, 7.26-7.33.
  • Reference Example 31 4- (Acetyloxy) -2,6-dimethylbenzoic acid 4-hydroxy-2,6-dimethylbenzoic acid (CAS number: 75056-97-2, 3 g) suspension in ethyl acetate (18 mL) Acetic anhydride (2 mL) and pyridine (1.8 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 32 Benzyl 4-hydroxy-2,6-dimethylbenzoart Add potassium carbonate (50 g) and benzyl bromide (43 g) to a DMF (175 mL) solution of the compound (50 g) prepared in Reference Example 31 for 3 hours at room temperature. Stirred. Methanol (125 mL) and potassium carbonate (50 g) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with 5N hydrochloric acid and water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 33 Benzyl 4- [2- (2,4-difluorophenyl) ethoxy] -2,6-dimethylbenzoart
  • THF 10 mL
  • 2- ( 2,4-Difluorophenyl) Ethanol CAS number: 81228-02-6, 1 g
  • triphenylphosphine 2.5 g
  • diethylazodicarboxylate (hereinafter abbreviated as DEAD) in toluene (2.2 M, 4.3 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Reference Example 34 4- [2- (2,4-difluorophenyl) ethoxy] -2,6-dimethylbenzoic acid 10% palladium / in a solution of the compound (1.8 g) prepared in Reference Example 33 in methanol (20 mL). Carbon (0.6 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction mixture was filtered through Cerite (trade name), and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.4 g) having the following physical characteristics. 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.40, 3.08, 4.15, 6.57, 6.76-6.88, 7.17-7.28.
  • Example 12 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (3-phenylpropyl) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 13 (1R, 2S) -2- [3-( ⁇ 4- [2- (2,4-difluorophenyl) ethoxy] -2,6-dimethylbenzoyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) Phenyl] Cyclopropane Carboxylic Acid
  • Reference Example 38 Ethyl 2- (5-amino-2,3-dichloro-4-fluorophenyl) cyclopropane-1-carboxylate Using the compound prepared in Reference Example 37 instead of the compound prepared in Reference Example 11. By performing the same operation as in Reference Example 12, a mixture containing the title compound was obtained.
  • Examples 14-1 to 14-2 Using the compound produced in Reference Example 27 instead of the compound produced in Reference Example 30, and using the compound produced in Reference Example 38 instead of the compound produced in Reference Example 6, Reference Example 35 ⁇ the same as in Example 1. After performing the above-mentioned operation, the title compound having the following physical property values was obtained by preparative purification by HPLC.
  • Example 14-1 rel- (1R, 2S) -2- (2,3-dichloro-5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4-fluorophenyl ) Cyclopropane Carboxylic Acid Racemic Mixture
  • Example 14-2 rel- (1R, 2R) -2- (2,3-dichloro-5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4-fluorophenyl ) Cyclopropane Carboxylic Acid Racemic Mixture
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.05 mL) was added to a solution of the compound (6 mg) prepared in Reference Example 39 in methanol (0.3 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.05 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 3 hours.
  • DME (0.1 mL) was added and the mixture was stirred for 1 hour.
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL) was added to the reaction mixture, and the mixture was stirred for 22 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • Examples 17-1 to 17-2 3-bromo-4,5-dichloronitrobenzene was used in place of the compound prepared in Reference Example 11, and the compound prepared in Reference Example 27 was used in place of the compound prepared in Reference Example 30, and ethyl 2- (4,4) was used. , 5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) Using the corresponding boronic acid ester instead of cyclopropanecarboxylate Reference Example 12 ⁇ Reference Example 35 ⁇ Reference Example 10 ⁇ Example 1 After performing the same operation as above, the title compound having the following physical property values was obtained by preparative purification by HPLC.
  • Example 17-1 rel- (1R, 2S) -2- (2,3-dichloro-5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ phenyl) cyclopropanecarboxylic Acid racemic mixture
  • Example 17-2 rel- (1R, 2R) -2- (2,3-dichloro-5- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ phenyl) cyclopropanecarboxylic Acid racemic mixture
  • Reference Example 40 N- [5-bromo-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide
  • DIPEA 0.72 g
  • phosphorus oxychloride 0.62 g
  • Phosphoryl oxychloride 0.12 g was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 6 hours.
  • a 5N aqueous sodium hydroxide solution (1.5 mL) was added to a solution of the compound (500 mg) prepared in Reference Example 42 in THF (1.5 mL) and methanol (1.5 mL) under ice-cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 1 hour. .. Water was added to the reaction solution, and the mixture was washed with hexane. 5N hydrochloric acid was added to the aqueous layer to neutralize the mixture, and the mixture was extracted with MTBE. The obtained organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 18 By performing the same operation as in Reference Example 42 ⁇ Example 18 using the corresponding iodine compound instead of ethyl (1S, 2S) -2-iodocyclopropanecarboxylate, the title compound having the following physical property values was obtained. .. HPLC retention time (minutes): 1.08; MS (ESI, Pos.): 498 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.43-1.53, 1.68-1.77, 2.10-2.21, 2.34, 2.63-2.76, 3.10, 4.17, 6.59, 7.17, 7.22-7.36, 7.47-7.58, 8.22.
  • the reaction mixture was diluted with hexane and MTBE, washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution, 5N hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Examples 20-1 to 20-23 By performing the same operation as in Example 20 using the corresponding alcohol compound instead of 2- (1-methyl-1H-pyrazole-4-yl) ethanol, the title compound having the following physical property values was obtained. ..
  • Example 20-1 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [4- (2-cyclopropylethoxy) -2,6-dimethylbenzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropane carboxylic acid
  • Example 20-2 (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[(2,6-dimethyl-4-propoxybenzoyl) amino] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ cyclopropanecarboxylic acid HPLC retention time ( Minutes): 1.19; MS (ESI, Pos.): 436 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.04, 1.45-1.53, 1.66-1.87, 2.11-2.26, 2.35, 2.62-2.74, 3.93, 6.60, 7.20, 7.44-7.58, 8.17.
  • Example 20-3 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [4- (hexyloxy) -2,6-dimethylbenzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid HPLC Retention time (minutes): 1.14; MS (ESI, Pos.): 478 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 0.86-0.98, 1.04-1.16, 1.03-1.55, 1.72-1.83, 1.84-1.95, 2.19-2.31, 3.95, 6.53, 7.07-7.14, 7.31-7.39, 7.46-7.57 , 7.67-7.76.
  • Example 20-4 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [4- (benzyloxy) -2,6-dimethylbenzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid HPLC Retention time (minutes): 1.22; MS (ESI, Pos.): 484 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.43-1.55, 1.73, 2.14-2.27, 2.36, 2.65-2.76, 5.07, 6.69, 7.20, 7.31-7.46, 7.49-7.59, 8.17.
  • Examples 20-8 (1R, 2S) -2- [3-( ⁇ 4- [2- (2-chlorophenyl) ethoxy] -2,6-dimethylbenzoyl ⁇ amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl ] Cyclopropane Carboxylic Acid HPLC Retention Time (minutes): 1.30; MS (ESI, Pos.): 532 (M + H) + ; 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 1.43-1.53, 1.67-1.78, 2.18, 2.34, 2.61-2.74, 3.24, 4.20, 6.61, 7.14-7.26, 7.32-7.42, 7.44-7.50, 7.50-7.56, 8.22 ..
  • Examples 21-1 to 21-2 By performing the same operation as in Reference Example 45 ⁇ Example 21 using the corresponding chloroform instead of 2,6-dichloropyrazine, a title compound having the following physical property values was obtained.
  • Example 21-1 (1R, 2S) -2- ⁇ 3-[(2,6-dimethyl-4- ⁇ [6- (trifluoromethyl) -2-pyridinyl] oxy ⁇ benzoyl) amino] -4- (Trifluoromethyl) Phenyl ⁇ Cyclopropane Carboxylic Acid
  • Example 21-2 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (pyrazolo [1,5-a] pyrimidin-5-yloxy) benzoyl] amino ⁇ -4-( Trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Reference Example 48 Carbonated in a DMF (10 mL) solution of 2- ⁇ 4-[(4-methoxybenzyl) oxy] phenyl ⁇ ethanol 4- (2-hydroxyethyl) phenol (CAS number: 501-94-0, 2 g). Potassium (3 g) and 4-methoxybenzyl chloride (CAS number: 824-94-2, 2.5 g) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 14 hours. Water was added to the reaction solution, and the precipitated precipitate was collected by filtration.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, methanol (0.3 mL), THF (0.3 mL) and 5N aqueous sodium hydroxide solution (0.05 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 2 hours and then at room temperature for 21 hours. did.
  • the reaction mixture was neutralized with 5N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • the acetic acid (1 mL) solution of the crude product obtained in Reference Example 49 was heated and stirred at 150 ° C. for 15 minutes using a microwave reactor.
  • the title compound (18 mg) having the title compound was obtained.
  • Reference Example 51 (2E) -3- ⁇ 3- [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide] -4- (trifluoromethyl) phenyl ⁇ prop-2-enoic acid
  • a 2N aqueous sodium hydroxide solution (0.5 mL) was added to a THF / methanol (1 mL) solution of the produced compound, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with 2N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was not purified and used as it was in the next reaction.
  • Examples 24-1 to 24-2 By performing the same operation as in Reference Example 50 ⁇ Reference Example 51 ⁇ Example 24 using ethyl crotonate or ethyl methacrylate instead of ethyl acrylate, the title compound having the following physical property values was obtained.
  • Reference Example 52 N- [5-iodo-2- (trifluoromethyl) phenyl] -2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzamide
  • Reference Example 27 instead of the compound prepared in Reference Example 31.
  • 5-iodo-2- (trifluoromethyl) aniline (CAS number: 1544-89-4) was used in place of the compound prepared in Reference Example 6, and the same operation as in Reference Example 43 was performed. By doing so, a title compound (1.45 g) having the following physical property values was obtained.
  • the reaction mixture was washed with a 10% aqueous citric acid solution and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was not purified and used in the next reaction.
  • Reference Example 54 2-Amino-N, N-dimethyl-3-phenylpropanamide hydrochloride The crude product prepared in Reference Example 53 was dissolved in an ethyl acetate solution (25 mL) of 4N hydrochloric acid and stirred at room temperature for 5 minutes. .. An ethyl acetate solution (10 mL) of 4N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The precipitate was collected by filtration to give the title compound (1.45 g) having the following physical characteristic values.
  • Reference Example 55 (2S) -N1, N1-dimethyl-3-phenyl-1,2-propanediamine Lithium aluminum hydride (0.94 g) in THF (20 mL) suspension under ice-cooling, Reference Example 54 A THF (30 mL) suspension of the compound (3 g) prepared in 1 was added dropwise and stirred at 50 ° C. for 2 hours. The reaction mixture was ice-cooled, purified water (1 mL), 4N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) and purified water (3 mL) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Reference Example 56 N-[(2S) -1- (dimethylamino) -3-phenyl-2-propanol] acetamide
  • the compound (2.1 g) prepared in Reference Example 55 was added to dichloromethane (20 mL) under ice-cooling. Acetyl chloride (1 mL) was added, the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was dissolved in MTBE, washed with 5N aqueous sodium hydroxide solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was slurry-washed with hexane to give the title compound (1.5 g) having the following physical characteristics.
  • Example 27 rel- (1R, 2S) -2- (3- ⁇ [2,6-dimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4-methylphenyl) cyclopropanecarboxylic acid racemic mixture
  • Reference Example 40 Reference Example 4 ⁇ Same as Example 1 using 5-bromo-2-methylaniline (CAS number: 39478-78-9) instead of 5-bromo-2- (trifluoromethyl) aniline.
  • the title compound having the following physical property values was obtained by performing the above operation.
  • Reference Example 58 Methyl 4- (benzyloxy) -2 -isopropenyl benzoart A solution of the compound prepared in Reference Example 57 in ethanol (15 mL) and water (3.6 mL) was degassed to remove 2-isopropenyl-4.
  • Reference Example 59 Methyl 4- (benzyloxy) -2-isopropylbenzoart Platinum oxide (CAS number: 1314-15-4, 10 mg) was added to a solution of the compound prepared in Reference Example 58 in methanol (2.4 mL). The mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a hydrogen atmosphere. The reaction solution was filtered through cerite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification. HPLC retention time (minutes): 2.56; (Condition E) MS (ESI, Pos.): 285 (M + H) + .
  • Reference Example 60 4- (benzyloxy) -2-isopropylbenzoic acid Lithium hydroxide water in a solution of the compound prepared in Reference Example 59 in methanol (0.5 mL), THF (0.5 mL), and water (0.5 mL).
  • a Japanese product (CAS No. 1310-66-3, 88 mg) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 16 hours.
  • the reaction mixture was concentrated, acidified with hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was used for the next reaction without purification.
  • Example 28 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [4- (benzyloxy) -2-isopropylbenzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 60 The compound produced in Reference Example 60 was used in place of the compound produced in Example 3, and the same operation as in Reference Example 8 ⁇ Example 1 was carried out to obtain a title compound having the following physical property values.
  • Example 28-1 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-isopropyl-4- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 28-2 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-isopropyl-4- (3-phenylpropoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Examples 29-1 to 29-3 Methyl 2-bromo-3-hydroxybenzoate (CAS No .: 1260783-82-1) was used in place of methyl 2-bromo-4-hydroxybenzoate, and the corresponding bromo compound was used in place of benzyl bromide or benzyl bromide.
  • Example 29-1 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [3- (benzyloxy) -2-isopropylbenzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 29-2 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-isopropyl-3- (2-phenylethoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 29-3 (1R, 2S) -2- [3- ⁇ [2-isopropyl-3- (3-phenylpropoxy) benzoyl] amino ⁇ -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Reference Example 61 4-bromo- 2,3,6-trimethylphenol 2,3,6-trimethylphenol (CAS number: 2416-94-6, 4.0 g) in a solution of bromine (1. A solution of 6 mL) in dichloromethane (30 mL) was added and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, a sodium thiosulfate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (5.9 g) having the following physical properties. 1 1 H-NMR (CDCl 3 ): ⁇ 2.19, 2.21, 2.34, 4.56, 7.18.
  • Reference Example 62 1-bromo-2,3,5-trimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzene 2-phenylethanol (1) in a THF (20 mL) solution of the compound (2.0 g) prepared in Reference Example 61. .36 g) and triphenylphosphine (4.87 g) were added. Then, DEAD (3.23 g, 40% toluene solution) was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. Water was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 63 2,3,5-trimethyl-4- (2-phenylethoxy) benzoic acid n-butyllithium at ⁇ 78 ° C. in a solution of the compound (0.3 g) prepared in Reference Example 62 in THF (6 mL). Hexane solution (2.5 mol / L, 0.46 mL) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 15 minutes. The reaction mixture was aerated with carbon dioxide gas at ⁇ 78 ° C. for 5 minutes and stirred at ⁇ 78 ° C. for 20 minutes. Hydrochloric acid was added to the reaction solution to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Reference Example 64 (1) Methyl 3-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrazole-4-carboxylate, and (2) Methyl 5-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H- Pyrazole-4-carboxylate Methyl 3-isopropyl-1H-Pyrazole-4-carboxylate (CAS number: 1186537-97-2, 0.4 g) in a DMF (5 mL) solution with potassium carbonate (0.985 g), 1- Bromo-3-phenylpropane (1.42 g) was added and stirred at 60 ° C. for 16 hours.
  • Example 31-1 (1R, 2S) -2- [3-( ⁇ [3-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 31-2 (1R, 2S) -2- [3-( ⁇ [5-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrazole-4-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Reference Example 66 Ethyl 2-sec-butyl-1H-pyrrole-3-carboxylate ethyl 4-methyl-3-oxohexanoate (CAS number: 98192-72-4, 1.0 g) and 2-chloroacetaldehyde aqueous solution. Add ammonia water (28% NH 3 aqueous solution, 3.2 mL) and water (3.2 mL) to the mixed solution (CAS No .: 107-20-0, 50 wt%, 0.815 mL) and stir at 70 ° C. for 20 hours. did. The reaction mixture was cooled to room temperature and diluted with water and ethyl acetate.
  • Reference Example 67 Ethyl 2-sec-Butyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-carboxylate of the compound (110 mg) and (3-bromopropyl) benzene (123 mg) prepared in Reference Example 66.
  • Cesium carbonate (0.184 g) was added to the DMF (1 mL) solution, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours.
  • Reference Example 68 2-sec-butyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-carboxylic acid
  • a THF / methanol (1: 1, 1 mL) solution of the compound (126 mg) prepared in Reference Example 67 was added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 20 hours.
  • the reaction was cooled to room temperature and acetic acid (0.2 mL) was added.
  • dichloromethane (5 mL) and water (5 mL) were added.
  • the organic layer was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 34-1 (1R, 2S) -2- [3-( ⁇ [2-isopropyl-1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl ⁇ amino) -4- (tri) Fluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • Example 34-2 (1R, 2S) -2- [3-( ⁇ [2- (2-methyl-2-propanol) -1- (3-phenylpropyl) -1H-pyrrole-3-yl] carbonyl] ⁇ Amino) -4- (trifluoromethyl) phenyl] cyclopropanecarboxylic acid
  • the cells were thawed and suspended in assay medium (D-PBS connecting 1 mmol / L IBMX, 2 ⁇ mol / L Diclofenac) to a concentration of 5x10 5 cells / mL.
  • assay medium D-PBS connecting 1 mmol / L IBMX, 2 ⁇ mol / L Diclofenac
  • the reaction was started by adding PGE 2 alone at a final concentration of 10 nmol / L or a solution containing the test compound (10 ⁇ L) to the cell suspension (10 ⁇ L), and the reaction was carried out at room temperature for 1 hour, and then cAMP Gs Dynamic.
  • the amount of intracellular cAMP was quantified according to the method described in kit (manufactured by CISBIO).
  • the antagonist action (IC 50 value) of the test compound was calculated as an inhibition rate for a reaction of 10 nM, which is a concentration showing a submaximal cAMP production action by PGE 2 alone, and an IC 50 value was obtained.
  • the compound used in the present invention has strong EP2 receptor antagonistic activity.
  • the IC50 values of some compounds were as shown in Table 1 below.
  • Example 43 compound described in Patent Document 1 was> 10000 nM.
  • mice Under anesthesia, 300,000 cells for transplantation were subcutaneously transplanted into the right back of a female Balb / C mouse (Charles River Laboratories, Japan). Four days after transplantation, the mice were assigned to two groups, a medium group and a compound A group, with 10 mice each. 10 mg / kg of the compound used in the present invention as a vehicle and compound A was repeatedly administered to mice once on the 4th day of transplantation and twice a day from the 5th day to the 25th day of transplantation. For the tumor volume (mm 3 ), the minor axis and the major axis of the tumor were measured using an electronic caliper, and the tumor volume was calculated by the following formula 1. Mice in which ulcers were formed in the tumor during the administration period were excluded from the evaluation after that time.
  • the compound used in the present invention had an inhibitory effect on tumor growth.
  • the tumor volume on the 25th day of transplantation of the compound A-administered group was significantly smaller than that of the medium-administered group as shown in FIG.
  • MC38 On the day of transplantation, after removing the culture supernatant, MC38 was washed with PBS and recovered. The recovered MC38 was suspended in PBS to prepare cells for transplantation. Under anesthesia, 200,000 cells for transplantation were subcutaneously transplanted into the right abdomen of female C57BL / 6 mice. On the 9th day of transplantation, 10 mice were assigned to each of three groups: a medium group, an anti-mouse PD-1 antibody alone group, and a combination group (compound A and anti-mouse PD-1 antibody). Compound A was orally administered at 100 mg / kg once on the 9th day of transplantation and twice a day from the 10th day to the 29th day of transplantation to mice in the compound A combination group.
  • Anti-mouse PD-1 antibody was transplanted at a dose of 20 mg / kg on day 9 and at a dose of 10 mg / kg on days 15, 21 and 27. Was administered intraperitoneally. Distilled water was repeatedly orally administered to the mice in the vehicle group and the anti-mouse PD-1 antibody group for the same period as in Compound A. In addition, PBS was intraperitoneally administered to the mice of the vehicle group and the compound A group at the same time as the anti-mouse PD-1 antibody. The tumor volume (mm 3 ) was calculated by the following formula by measuring the minor axis and the major axis of the tumor using an electronic caliper.
  • the combined use of the compound used in the present invention and the anti-PD-1 antibody showed a stronger tumor growth inhibitory effect than the anti-PD-1 antibody alone.
  • the compound of Example 18 is selected as the compound A and the anti-PD-1 antibody 4H2 is selected as the anti-PD-1 antibody
  • the time course of the tumor volume of each group is shown in FIG. 2, and the results of the tumor disappearance cases are shown. Shown in 2.
  • the anti-PD-1 antibody 4H2 can be obtained according to the method described in WO2006 / 121168.
  • MC38 On the day of transplantation, after removing the culture supernatant, MC38 was washed with PBS and recovered. The recovered MC38 was suspended in PBS to prepare cells for transplantation. Under anesthesia, 200,000 cells for transplantation were subcutaneously transplanted into the right abdomen of female C57BL / 6 mice. On the 8th day of transplantation, the mouse was used as a vehicle group, a compound (Compound A: EP 2 receptor antagonist) alone group, an EP 4 receptor antagonist (Compound B) alone group, and an EP 2 receptor antagonist used in the present invention. Eight patients were assigned to each of the four groups of the drug and EP4 receptor antagonist combination group.
  • Compound A EP 2 receptor antagonist
  • Compound B an EP 4 receptor antagonist
  • the EP 2 receptor antagonist and the EP 4 receptor antagonist were orally administered once on the 8th day of transplantation and twice a day from the 9th day to the 11th day of transplantation to the mice in the combination group. Distilled water was repeatedly orally administered to the mice in the vehicle group for the same period.
  • the tumor volume (mm 3 ) was calculated by the following formula by measuring the minor axis and the major axis of the tumor using an electronic caliper. The body weight of the mice was measured at least 3 times a week, and the general condition was observed at least 5 times a week.
  • the combined use of the compound used in the present invention and the EP4 receptor antagonist showed a stronger tumor growth inhibitory effect than each compound alone.
  • the compound of Example 18 as compound A and the compound described in Example 2-13 of WO2016 / 111347 as an EP4 receptor antagonist (compound B) (4- [ 4 -cyano-2-( ⁇ (. 2'R, 4S) -6-[(Propane-2-yl) carbamoyl] -2,3-dihydrospiro [1-benzopyran-4,1'-cyclopropane] -2'-carbonyl ⁇ amino) phenyl] butane
  • FIG. 3 shows the time course of the tumor volume of each group when (acid) was selected.
  • MC38 On the day of transplantation, after removing the culture supernatant, MC38 is washed with PBS and collected. The recovered MC38 is suspended in PBS and used as cells for transplantation. Under anesthesia, 200,000 transplantation cells are subcutaneously transplanted into the right abdomen of female C57BL / 6 mice. On the 13th day of transplantation, the mouse was used as a vehicle group, an anti-mouse PD-1 antibody alone group, an anti-mouse PD-1 antibody and an EP4 receptor antagonist combination group, and an anti-mouse PD-1 antibody and EP4 receptor antagonist. Twelve patients will be assigned to each of the four groups of the drug and EP2 receptor antagonist combination group.
  • the EP 2 receptor antagonist and the EP 4 receptor antagonist are orally administered once on the 13th day of transplantation and twice a day from the 14th day to the 34th day of transplantation to the mice in the combination group.
  • Anti-mouse PD-1 antibody was transplanted at a dose of 20 mg / kg on day 13 of transplantation, and at a dose of 10 mg / kg on days 19, 25 and 31 of transplantation. Is administered intraperitoneally. Distilled water is repeatedly orally administered to the mice in the vehicle group and the anti-mouse PD - 1 antibody group for the same period as the EP2 receptor antagonist.
  • PBS is intraperitoneally administered to mice in the vehicle group and the EP2 receptor antagonist group at the same time as the anti-mouse PD-1 antibody.
  • the tumor volume (mm 3 ) is calculated by measuring the minor axis and the major axis of the tumor using an electronic caliper and using the following formula. Mice are weighed at least 3 times a week and general condition observations are performed at least 5 times a week. At the end of the evaluation, the stomach, small intestine (duodenum, jejunum, ileum), Peyer's patch (ileum), large intestine (cecum, colon, rectum) and macroscopically abnormal sites were fixed / stored with 10 vol% buffered formarin solution, and histopathologically Carry out an inspection.
  • HBSS Hanks balanced salt solution
  • the vehicle, EP 2 receptor antagonist and EP 4 receptor antagonist were orally administered to mice once on the 7th and 28th days of transplantation and twice daily from the 8th day to the 27th day of transplantation. ..
  • the tumor volume (mm 3 ) was calculated by the following formula by measuring the minor axis and the major axis of the tumor using an electronic caliper. Mice in which ulcers were formed in the tumor during the administration period were excluded from the evaluation after that time.
  • the combined use of the compound used in the present invention and the EP4 receptor antagonist showed a stronger tumor growth inhibitory effect than each compound alone.
  • the compound of Example 18 as compound A and the compound described in Example 2-13 of WO2016 / 111347 as an EP4 receptor antagonist (compound B) (4- [ 4 -cyano-2-( ⁇ (. 2'R, 4S) -6-[(Propane-2-yl) carbamoyl] -2,3-dihydrospiro [1-benzopyran-4,1'-cyclopropane] -2'-carbonyl ⁇ amino) phenyl] butane
  • FIG. 4 shows the time course of the tumor volume of each group when (acid) was selected.
  • reaction sample (sample after 60 minutes of reaction) After incubating the reaction solution at 37 ° C. for 60 minutes, 20 ⁇ L of this reaction solution was collected and added to 180 ⁇ L of acetonitrile (containing the internal standard candesartan). , Stopped the reaction. The solution in which this reaction was stopped (20 ⁇ L; the sample solution reacted for 60 minutes) was stirred with 50% acetonitrile (180 ⁇ L) on the deproteinization filter plate, and then suction filtered to obtain a filtrate as a reaction sample.
  • acetonitrile containing the internal standard candesartan
  • the combination of the present invention exerts a strong antitumor effect and is therefore useful for cancer treatment.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本願の課題は、有効ながん治療法を提供することにある。　一般式（Ｉ－Ａ） （式中、すべての記号は、明細書記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、それらの水和物と免疫チェックポイント阻害薬（たとえば、抗ＰＤ－１抗体など）および／またはＥＰ４受容体拮抗薬との組み合わせを提供する。本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮するため、がん治療に有用である。

Description

ＥＰ２受容体拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬との組み合わせ
　本開示は、一般式（Ｉ－Ａ）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、全ての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物（以下、本発明に用いられる化合物と略記することがある。）と免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬との併用療法に関する。
　プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、アラキドン酸カスケード中の代謝産物として知られており、細胞保護作用、子宮収縮作用、疼痛閾値の低下作用、消化管の蠕動運動促進作用、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
　ＰＧＥ２受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在し、ＥＰ１受容体、ＥＰ２受容体、ＥＰ３受容体、ＥＰ４受容体と呼ばれている（非特許文献１）。
　これらのサブタイプのうち、ＥＰ２受容体はｃＡＭＰのシグナルに関与していることから、気管や回腸の輪状筋の弛緩や、種々の血管の拡張に関与していることが知られている。また、ＥＰ２受容体はＰＩ３Ｋ、Ａｋｔ、またはＧＳＫ－３βの発現や、ＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、ＩＬ－２３、ＩＬ－２７に関与していることが知られている。さらに、ＥＰ２受容体はマクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。そのほか、ＥＰ２受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ　Ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
　これらより、ＥＰ２受容体は抗炎症作用、神経保護作用、抗腫瘍効果に関与していることが知られており、ＥＰ２受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ２受容体の活性化による疾患、例えば、子宮内膜症、子宮筋腫、月経過多、腺筋症、月経困難症、慢性骨盤痛症候群、がん、炎症性疼痛、神経因性疼痛、頭痛、片頭痛、術後の痛み、間質性膀胱炎、平滑筋腫、過敏性大腸症候群、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、リウマチ、骨関節炎、痛風、アレルギー性疾患、高血圧、脳障害、虚血、脳卒中、腎疾患、移植拒絶反応、アテローム性動脈硬化症、虚血性心疾患、尋常性ざ瘡、喘息、前立腺炎、糸球体腎炎、サルコイドーシス、血管炎、及び自己免疫疾患等の予防および／または治療に有用であると考えられる（非特許文献２－４）。
　ＥＰ４受容体は、マクロファージからのＭＣＰ－１産生抑制、リンパ球からのＴＮＦ－α、ＩＬ－２、およびＩＦＮ－γ産生抑制、ならびにＩＬ－１０産生増強による抗炎症、血管拡張、血管新生、弾性線維の形成抑制、ＭＭＰ－９発現制御に関与していると考えられている。さらに、ＥＰ４受容体は、骨髄（ミエロイド）由来免疫抑制細胞（Ｍｙｅｌｏｉｄ　Ｄｅｒｉｖｅｄ　Ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　Ｃｅｌｌｓ）、制御性Ｔ細胞およびナチュラルキラー細胞を介したがん免疫制御にも関与していると考えられている。
　これらのことより、ＥＰ４受容体に強く結合し、拮抗作用を有する化合物は、ＥＰ４受容体の活性化による疾患、例えば、骨疾患、がん、全身性肉芽腫、免疫疾患、アレルギー、アトピー、喘息、歯槽膿漏、歯肉炎、歯周病、アルツハイマー、川崎病、熱傷、多臓器不全、慢性頭痛、疼痛、血管炎、静脈不全、静脈瘤、動脈瘤、大動脈瘤、痔瘻、尿崩症、ストレス、子宮内膜症、子宮腺筋症、新生児動脈管開存症、胆石症等の疾患治療に有用であると考えられる（非特許文献５－１０）。
　一方、特許文献１に記載の下記一般式（Ａ）で示される化合物は、ＳＲＳ－Ａに関連する疾患、例えばアレルギー性疾患、虚血性心疾患、または炎症などの治療に用いられることが記載されている。
　一般式（Ａ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、ＡＡは、水素原子、フェニル基、またはフェノキシ基を表し；
ｎＡは、３から１０の整数を表し；
Ｒ１Ａは、水素原子または低級アルコキシ基を表し；
Ｘ１Ａは、－ＣＯ－Ｙ２Ａ－（Ｙ２Ａは、－ＮＨ－等）等を表し；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
等を表し、Ｒ２Ａは、水素原子、ハロゲン、低級ハロアルキル基等を表し、
Ｘ２Ａは、－Ｙ３Ａ－Ｙ４Ａ－を表し、Ｙ３Ａは、単結合等を表し、Ｙ４Ａは、１～６個の炭素原子からなるアルキレン基等を表し；
ＤＡは、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基等を表す（基の定義を一部抜粋した。））である。
　また、ＥＰ２拮抗薬として、例えば、特許文献２中の下記一般式（Ｂ）で示される化合物や、特許文献３中の下記一般式（Ｃ）で示される化合物等が知られている。
　一般式（Ｂ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　（式中、ＡＢはＮＲ５Ｂ等を表し；
ＵＢは、ＣＸ５ＢまたはＮを表し；
ＷＢは、ＣＸ６ＢまたはＮを表し；
ｎＢは、１、２、３、または４を表し；
Ｒ１Ｂは、炭素環、アリール、ヘテロ環などを表し；
Ｘ１Ｂ、Ｘ２Ｂ、Ｘ３Ｂ、Ｘ４Ｂはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子、アルキル基、ハロゲン等を表し；
Ｒ５Ｂは、水素原子またはアルキル基等を表し；
Ｘ５Ｂ、Ｘ６Ｂはそれぞれ同じでも異なっていてもよく、水素原子またはアルキル基等を表す。（基の定義を一部抜粋した。））である。
　一般式（Ｃ）は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　（式中、Ａｃは置換されていてもよいＣ５～１２のヘテロアリール基を表し；
Ｒ’ｃは‐Ｓ（Ｏ）ｐ－Ｃ１～Ｃ６アルキル基などを表し、ｐは０～２であり；
Ｒ１ｃは水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基などを表し；
Ｒ２ｃ、Ｒ３ｃ、Ｒ４ｃはそれぞれ水素原子またはハロゲン等を表し；
Ｘｃは、－Ｃ＝Ｃ－等を表し；
Ｙｃは、－（ＣＨ２）ｎ－を表し、ｎは２または３である（基の定義を一部抜粋した。））である。
　特許文献４には、３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸メチル、および３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸が記載されている。
　しかし、いずれの先行技術文献にも、後記する本発明の組み合わせについて記載も示唆もない。
　一方、がん細胞やがんの微小環境には、がんに対する免疫応答を妨げる種々の免疫チェックポイント分子が存在する。免疫チェックポイント阻害薬は、免疫抑制機構を解除し、がんに対する免疫反応を活性化する新たな治療法であり、既に、免疫チェックポイント阻害薬として、抗ＣＴＬＡ－４（ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ａｎｔｉｇｅｎ－４）抗体のイピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）や抗ＰＤ－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－１）抗体のニボルマブ（ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）およびペンブロリズマブ（ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）等が国内外で承認を得て、がん治療で使用されている。
国際公開第１９８６／００５７７９号パンフレット 国際公開第２０１２／１７７６１８号パンフレット 国際公開第２００８／１５２０９７号パンフレット 国際公開第２００７／０５２８４３号パンフレット
ジャーナル・オブ・リピッド・メディエーターズ・アンド・セル・シグナリング（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｌｉｐｉｄ　Ｍｅｄｉａｔｏｒｓ　ａｎｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ）、第１２巻、３７９－３９１ページ、１９９５年 ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第５７巻、４４５４－４４６５ページ、２０１４年 トレンズ・イン・ファーマコロジカル・サイエンス（Ｔｒｅｎｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第３４巻、４１３－４２３ページ、２０１３年 インターナショナル・ジャーナル・オブ・モレキュラー・メディシン（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ）第４２巻　１２０３－１２１４ページ、２０１８年 ファーマコロジカル・レビューズ（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｒｅｖｉｅｗｓ）、第６５巻、１０１０－１０５２ページ、７月、２０１３年 第１０５回　米国がん研究会議（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｆｏｒ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＡＡＣＲ））、要旨番号：ＬＢ－２６５、プレゼンテーション標題：ＯＮＯ－ＡＥ３－２０８　ｉｎｈｉｂｉｔｓ　ｍｙｅｌｏｉｄ　ｄｅｒｉｖｅｄ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｃｅｌｌｓ　ａｎｄ　ｇｌｉｏｍａ　ｇｒｏｗｔｈ、プレゼンテーション日時：２０１４年４月８日 フェブス・レターズ（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）、第３６４巻、３３９－３４１ページ、１９９５年 キャンサー・サイエンス（Ｃａｎｃｅｒ　Ｓｃｉｅｎｃｅ）、第１０５巻、１１４２－１１５１ページ、２０１４年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第７０巻、１６０６－１６１５ページ、２０１０年 キャンサー・リサーチ（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ）、第６２巻、２８－３２ページ、２００２年
　本開示の目的の１つは、有効ながん治療法を提供することである。
　本発明者らは、前記課題を解決するため、鋭意研究した結果、後述の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその水和物と免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬との組み合わせ(以下、本発明の組み合わせと略記することがある。）が有効ながん治療法となり得ることを見出した。
　すなわち、本開示は、下記の実施態様を包含する。
〔１〕　免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、一般式（Ｉ－Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、
Ｌ１は－（ＣＲ３８Ｒ３９）－（ＣＲ４０Ｒ４１）－を表し、
Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１中のＣ１－４アルキル基は、それぞれ独立して、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１から選択される２個の置換基がＣ１－４アルキル基の時、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環を形成してもよく、
Ｌ２は、（１）結合手、（２）Ｃ１－８アルキレン基、（３）Ｃ２－８アルケニレン基、または（４）Ｃ２－８アルキニレン基を表し、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の炭素原子（－ＣＨ２－）は、酸素原子（－Ｏ－）または酸化されていてもよい硫黄原子（－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－）で置き換わっていても（または－ＣＨ２－Ｏ－のように付加されていても）よく、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基は１～８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
Ｙは、（１）結合手、（２）酸素原子、または（３）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
Ｒ１は、（１）－ＣＯＯＲ１０、（２）－ＳＯ３Ｈ、（３）－ＳＯ２ＮＨＲ１１、（４）－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２、（５）－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１３、（６）－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（７）テトラゾリル基、または（８）ヒドロキサム酸基（－ＣＯＮＨＯＨ）を表し、
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ２は、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ３中の（２）～（８）は１～９個のＲ１６で置換されていてもよく、
Ｒ３が複数の場合、複数のＲ３は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ１６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
Ｒ１６が複数の場合、複数のＲ１６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ４中の（２）～（８）は１～９個のＲ１９で置換されていてもよく、
Ｒ４が複数の場合、複数のＲ４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ１９は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ２０Ｒ２１を表し、
Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ１９が複数の場合、複数のＲ１９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ５は、（１）水素原子、（２）Ｃ３－１０炭素環、または（３）３－１０員複素環を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、１～５個のＲ２２で置換されていてもよく、
但し、Ｌ２が結合手の場合は、Ｒ５は水素原子でなく、
Ｒ２２は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２－６アシル基、（８）Ｃ２－６アシルオキシ基、（９）Ｃ１－６アルキルチオ基、（１０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、（１６）５－６員環状基、（１７）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（１８）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－基、（１９）（５－６員環状基）－Ｃ１－４アシル基、（２０）ハロゲン原子、（２１）水酸基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）－ＮＲ２３Ｒ２４、（２５）－ＣＯＮＲ２５Ｒ２６または（２６）－ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
Ｒ２２のうち（１）～（１９）の基は、１～９個のＲ２９で置換されていてもよく、
Ｒ２２が複数の場合、複数のＲ２２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ２９は、（１）Ｃ１－４アルキル基、（２）Ｃ１－４アルコキシ基、（３）Ｃ２－６アシル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）水酸基、（６）－ＮＲ３０Ｒ３１または（７）ハロゲン原子を表し、
Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ２９が複数の場合、複数のＲ２９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｑは（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表し、
Ｘは（１）ＣＲ６または（２）ＮＲ７を表し、
Ｒ６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ６中の（２）～（８）は１～９個のＲ３２で置換されていてもよく、
Ｒ３２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ３３Ｒ３４を表し、
Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３２が複数の場合、複数のＲ３２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
Ｒ７は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ７は１～９個のＲ３５で置換されていてもよく、
Ｒ３５は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ３６Ｒ３７を表し、
Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
Ｒ３５が複数の場合、複数のＲ３５は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
環Ａは、（１）ベンゼン環、または（２）５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
環Ａ中の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
は、単結合または二重結合を表し、
ｎは１～４の整数を表し、
ｍは０～３の整数を表し、
ただし、３－［３－［（２，６－ジメトキシベンゾイル）アミノ］－４－プロポキシフェニル］プロパン酸、
３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸メチル、
３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸、
α－エチル－３－［Ｎ－（１’－フェニル－５’－メチル－１’，２’，３’－トリアゾールカルボニル）］アミノ－２，４，６－トリヨードヒドロシンナム酸、および
α－エチル－３－｛Ｎ－（１’－（４”－ヨードフェニル）－５’－メチル－１，２，３－トリアゾールカルボニル］｝アミノ－２，４，６－トリヨードヒドロシンナム酸は除外される。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
　ここで、「免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与されるがん治療剤」とは、免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬の投与の前、投与と同時、投与の後、または投与の前および後に投与されるがん治療剤を包含する、
〔２－１〕　免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される、前記〔１〕記載のがん治療剤、
〔２－２〕　ＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、前記〔１〕記載のがん治療剤、
〔２－３〕　免疫チェックポイント阻害薬およびＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、前記〔１〕記載のがん治療剤、
　ここで、「免疫チェックポイント阻害薬およびＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される」とは、免疫チェックポイント阻害薬、ＥＰ４受容体拮抗薬、およびがん治療剤が、任意の順序でまたは同時に投与される態様を包含する、
〔２－４〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、免疫チェックポイント阻害薬を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔２－５〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、ＥＰ４受容体拮抗薬を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔３〕　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、すべての記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕および〔２－５〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔４〕　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、一般式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、ＸａはＣＲ６ａまたはＮＲ７ａを表し、
Ｒ６ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）（３－６員環状基）－Ｏ－、または（７）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ６ａ中の（２）～（７）は１～９個のＲ３２で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ７ａは１～９個のＲ３５で置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立して（１）水素原子（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、（４）Ｃ２－６アルケニル基、（５）Ｃ２－６アルキニル基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）３－６員環状基、（８）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（９）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃ中の（３）～（９）は１～９個のＲ１６で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表し、その他の記号は、前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表し、
ただし、３－［３－［（２，６－ジメトキシベンゾイル）アミノ］－４－プロポキシフェニル］プロパン酸は除外される。）で示される化合物である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕および〔２－５〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔５〕　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、ｐは１～４の整数を表し、その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕および〔２－５〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、、
〔６〕　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、一般式（Ｉ－Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、ＸａはＣＲ６ａまたはＮＲ７ａを表し、
Ｒ６ａは、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）（３－６員環状基）－Ｏ－、または（７）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ６ａ中の（２）～（７）は１～９個のＲ３２で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）（３－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ７ａは１～９個のＲ３５で置換されていてもよく、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃはそれぞれ独立して（１）水素原子（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１－６アルキル基、（４）Ｃ２－６アルケニル基、（５）Ｃ２－６アルキニル基、（６）Ｃ１－６アルコキシ基、（７）３－６員環状基、（８）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（９）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃ中の（３）～（９）は１～９個のＲ１６で置換されていてもよく、
ただし、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表し、
ｐは１～４の整数を表し、
その他の記号は前記〔１〕記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕および〔２－５〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔７〕　環Ａがピロール環であり、Ｙが結合手である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕、〔２－５〕、および〔３〕～〔６〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔８〕　環Ａがベンゼン環であり、Ｙが酸素原子である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕、〔２－５〕、および〔３〕～〔６〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔９〕　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物がＥＰ２受容体拮抗薬である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕、〔２－５〕、および〔３〕～〔８〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔１０〕　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、
（１）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［１－ｓｅｃ－ブチル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（５）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（７）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（８）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１０）（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－クロロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１９）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［２－クロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２９）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－プロポキシベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（３３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ヘキシルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－メトキシエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フリル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［（６－クロロ－２－ピラジニル）オキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４６）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
（４７）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸、
（４８）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸、
（４９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸、または
（５０）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチルシクロプロパンカルボン酸である前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕および〔２－５〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔１１〕　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、
（１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－メチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－クロロ－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（３－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（４－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
（１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
（１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（１９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［３－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルフェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（２９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
（３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、または
（３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－（２－メチル－２－プロパニル）－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸である前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕および〔２－５〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔１２〕　免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔１３〕　免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔１４〕　ＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔１５〕　免疫チェックポイント阻害薬およびＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔１６〕　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、免疫チェックポイント阻害薬を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔１７〕　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、ＥＰ４受容体拮抗薬を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔１８〕　免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－３〕、〔２－４〕、〔３〕～〔１３〕、〔１５〕および〔１６〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔１９〕　免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ－１抗体である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－３〕、〔２－４〕、〔３〕～〔１３〕、〔１５〕、〔１６〕および〔１８〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔２０〕　ＥＰ４受容体拮抗薬が、ＷＯ２０１６／１１１３４７に記載の一般式（I）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である、前記〔１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－５〕、〔３〕～〔１２〕、〔１４〕、〔１５〕および〔１７〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔２１〕　ＥＰ４受容体拮抗薬が、４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である、前記〔１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－５〕、〔３〕～〔１２〕、〔１４〕、〔１５〕、〔１７〕および〔２０〕のいずれか１項に記載のがん治療剤、
〔２２〕　抗PD-1抗体および／または４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔２３〕　抗PD-1抗体と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔２４〕　４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔２５〕　抗PD-1抗体および４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔２６〕　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、抗PD-1抗体を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔２７〕　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤（あるいは医薬組成物、または、がんを予防および／または治療するための医薬組成物）、
〔２８〕　がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫である、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕、〔２－５〕、および〔３〕～〔２７〕のいずれか１項に記載の剤、
〔２９〕　がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、膵臓がんまたは胃がんである、前記〔１〕、〔２－１〕、〔２－２〕、〔２－３〕、〔２－４〕、〔２－５〕、および〔３〕～〔２８〕のいずれか１項に記載の剤、
〔３０〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬とを組み合わせてなる医薬（または治療キット）、
　ここで、「組み合わせてなる医薬」とは、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬とが、別々の単位剤型に含まれる態様を包含する、
〔３０－１〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と免疫チェックポイント阻害薬とを組み合わせてなる医薬（または治療キット）、
〔３０－２〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物とＥＰ４受容体拮抗薬とを組み合わせてなる医薬（または治療キット）、
〔３０－３〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と、免疫チェックポイント阻害薬およびＥＰ４受容体拮抗薬とを組み合わせてなる医薬（または治療キット）、
〔３０－４〕　がんを予防および／または治療するための、前記〔３０〕、〔３０－１〕、〔３０－２〕および〔３０－３〕いずれか一項に記載の医薬、
〔３１〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量と免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬の有効量とをがん治療を必要とする患者に、別々または同時に投与することを含むがん治療方法、
〔３１－１〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量と免疫チェックポイント阻害薬の有効量とをがん治療を必要とする患者に、別々または同時に投与することを含むがん治療方法、
〔３１－２〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量とＥＰ４受容体拮抗薬の有効量とをがん治療を必要とする患者に、別々または同時に投与することを含むがん治療方法、
〔３１－３〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量と免疫チェックポイント阻害薬の有効量とＥＰ４受容体拮抗薬の有効量とをがん治療を必要とする患者に、別々または同時に投与することを含むがん治療方法、
〔３２〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬の有効量を投与することをさらに含むがん治療方法、
〔３２－１〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は免疫チェックポイント阻害薬の有効量を投与することをさらに含むがん治療方法、
〔３２－２〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法はＥＰ４受容体拮抗薬の有効量を投与することをさらに含むがん治療方法、
〔３２－３〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は免疫チェックポイント阻害薬の有効量およびＥＰ４受容体拮抗薬の有効量を投与することをさらに含むがん治療方法、
〔３２－４〕　免疫チェックポイント阻害薬の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することをさらに含む、がん治療方法、
〔３２－５〕　ＥＰ４受容体拮抗薬の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することをさらに含む、がん治療方法、
〔３３〕　免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせてがん治療に使用される、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物、
〔３３－１〕　免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせてがん治療に使用される、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物、
〔３３－２〕　ＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせてがん治療に使用される、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物、
〔３３－３〕　免疫チェックポイント阻害薬およびＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせてがん治療に使用される、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物、
〔３３－４〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせてがん治療に使用される、免疫チェックポイント阻害薬、
〔３３－５〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせてがん治療に使用される、ＥＰ４受容体拮抗薬、
〔３４〕　免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用、
〔３４－１〕　免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用、
〔３４－２〕　ＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用、
〔３４－３〕　免疫チェックポイント阻害薬およびＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用、
〔３４－４〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、免疫チェックポイント阻害薬の使用、
〔３４－５〕　前記〔１〕記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、ＥＰ４受容体拮抗薬の使用等。
　本発明の組み合わせは、がん治療に有用である。
マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける本発明に用いられる化合物の抗腫瘍効果を示した図である。図中、化合物Ａは実施例１８の化合物である。 マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける本発明に用いられる化合物（化合物Ａ：ＥＰ２受容体拮抗薬）および抗ＰＤ－１抗体との併用効果を示す。図中、併用は、化合物Ａ（実施例１８の化合物）および抗マウスＰＤ－１抗体４Ｈ２との併用群を示す。 マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける本発明に用いられる化合物（化合物Ａ：ＥＰ２受容体拮抗薬）およびＥＰ４受容体拮抗薬（化合物Ｂ）との併用効果を示す。図中、化合物Ａは実施例１８の化合物であり、化合物ＢはＷＯ２０１６／１１１３４７の実施例２－１３に記載された化合物である。 マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける本発明に用いられる化合物（化合物Ａ：ＥＰ２受容体拮抗薬）およびＥＰ４受容体拮抗薬（化合物Ｂ）との併用効果を示す。図中、Ｘ軸は腫瘍体積を表し、Ｙ軸は移植後の日数を表し、化合物Ａは実施例１８の化合物であり、化合物ＢはＷＯ２０１６／１１１３４７の実施例２－１３に記載された化合物である。
　以下、本開示を詳細に説明する。
［本発明に用いられる化合物]
　本発明に用いられる化合物は、一般式（Ｉ－Ａ）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　（式中、全ての記号は後記（または前記〔１〕）と同じ意味を表す。）で示される化合物、、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　後述の薬理実験例１で示されるように、本発明に用いられる化合物はＥＰ２受容体拮抗活性を有するＥＰ２受容体拮抗薬である。
　本明細書中、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素原子である。
　本明細書中、Ｃ１－４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アルケニル基とは、例えば、二重結合を１～２個有するＣ２－６アルケニル基を意味し、具体的にはエテニル、プロペニル、ブテニル、ブタジエニル、ペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、ヘキサジエニル基、およびそれらの異性体などである。
　本明細書中、Ｃ２－６アルキニル基とは、例えば、三重結合を１～２個有するＣ２－６アルキニル基を意味し、具体的にはエチニル、プロピニル、ブチニル、ブタジイニル、ペンチニル、ペンタジイニル、ヘキシニル、ヘキサジイニル基、およびそれらの異性体などである。
　本明細書中、Ｃ１－４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－８アルケニレン基とは、例えば、二重結合を１～２個有するＣ２－６アルケニレン基を意味し、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、ヘプタジエニレン、オクテニレン、オクタジエニレン、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－８アルキニレン基とは、例えば、三重結合を１～２個有するＣ２－８アルキニレン基を意味し、具体的にはエチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基、およびそれらの異性体などである。
　本明細書中、Ｃ１－４アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルフィニル基とは、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシル基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基とは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、およびシクロヘキシルオキシ基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルチオ基とは、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、およびシクロヘキシルチオ基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基とは、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、およびシクロヘキシルスルフィニル基である。
　本明細書中、Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基とは、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、およびシクロヘキシルスルホニル基である。
　本明細書中、Ｃ１－６アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ１－４アシル基とは、メタノイル、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ２－６アシルオキシ基とは、エタノイルオキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ基、およびそれらの異性体である。
　本明細書中、Ｃ３－６飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサン環である。
　本明細書中、５員含窒素芳香族複素環とは、１以上の窒素原子を含む５員の芳香族複素環を意味し、具体的には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾール環などである。
　本明細書中、５－６員含窒素芳香族複素環とは、１以上の窒素原子を含む５員または６員の芳香族複素環を意味し、具体的には、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、およびイソチアゾール環などである。
　本明細書中、５－６員環とは、Ｃ５－６炭素環および５－６員複素環を表わす。
　Ｃ５－６炭素環としては、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、ベンゼンなどである。
　５－６員複素環としては、例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、フラン、ピラン、チオフェン、チオピラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、およびジチアン環などである。
　本明細書中、５－６員環状基とは、５－６員環で構成され、結合する相手に応じた価数（例えば、１価または２価）を有する基である。また、本明細書中、Ｃ５－６炭素環および５－６員複素環と表記する場合でも、それぞれ、Ｃ５－６炭素環基および５－６員複素環基を意味する場合がある。
　本明細書中、３－６員環とは、Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環を表わす。
　Ｃ３－６炭素環とは、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、およびベンゼン環などである。
　３－６員複素環とは、アジリジン、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、および前記５－６員複素環などである。
　本明細書中、３－６員環状基とは、３－６員環で構成され、結合する相手に応じた価数（例えば、１価または２価）を有する基である。また、本明細書中、Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環と表記する場合でも、それぞれ、Ｃ３－６炭素環基および３－６員複素環基を意味する場合がある。
　本明細書中、Ｃ３－１０炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、およびパーヒドロナフタレン環などである。
　本明細書中、３－１０員複素環とは、例えば、前記５－６員複素環および、アジリジン、アゼチジン、オキシラン、オキセタン、チイラン、チエタン、アゼピン、ジアゼピン、オキセピン、チエピン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、アザスピロ［４．４］ノナン、オキサザスピロ［４．４］ノナン、ジオキサスピロ［４．４］ノナン、アザスピロ［４．５］デカン、チアスピロ［４．５］デカン、ジチアスピロ［４．５］デカン、ジオキサスピロ［４．５］デカン、オキサザスピロ［４．５］デカン、アザビシクロ［３．２．１］オクタン、オキサビシクロ［３．２．１］オクタン環などである。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましくは一般式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましくは一般式（Ｉ－ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、環Ａ－１はベンゼン環または５員含窒素芳香族複素環を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましくは、一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｄ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｅ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－f）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｇ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｈ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｊ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－ｋ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましい別の態様としては、一般式（Ｉ－Ｌ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｍ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｎ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｏ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｐ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてより好ましくは、一般式（Ｉ－ｑ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物としてさらに好ましくは、一般式（Ｉ－Ｃ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物として好ましくは一般式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
（式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、Ｒ１として好ましくは－ＣＯＯＲ１０または－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５であり、より好ましくは－ＣＯＯＲ１０であり、さらに好ましくは－ＣＯＯＨである。
　本開示において、Ｒ１０として好ましくは水素原子である。
　本開示において、Ｒ２として好ましくは水素原子である。
　本開示において、Ｒ３として好ましくはハロゲン原子、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である。前記少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基において、ハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子であり、ハロゲン原子の数は、例えば１～６個である。前記少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基において、ハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子であり、ハロゲン原子の数は、例えば１～６個である。Ｒ３としてより好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、またはトリフルオロメチル基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。
　本開示において、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃのうち少なくとも一つは水素原子以外の置換基を表す。Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、およびＲ３ｃの組み合わせとしてＲ３ｂが水素原子以外の置換基であり、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｃが水素原子であってもよく、Ｒ３ｃが水素原子以外の置換基であり、Ｒ３ａおよび／またはＲ３ｂが水素原子であってもよく、Ｒ３ａおよびＲ３ｂが水素原子以外の置換基であり、Ｒ３ｃが水素原子であってもよく、Ｒ３ａおよびＲ３ｃが水素原子以外の置換基であり、Ｒ３ｂが水素原子であってもよく、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが水素原子以外の置換基であり、Ｒ３ａが水素原子であってもよく、Ｒ３ａ～Ｒ３ｃが水素原子以外の置換基であってもよいが、好ましくは、Ｒ３ａが水素原子以外の置換基であり、Ｒ３ｂおよび／またはＲ３ｃが水素原子である。より好ましくは、Ｒ３ａが水素原子以外の置換基であり、Ｒ３ｂおよびＲ３ｃが水素原子である。該水素原子以外の置換基として好ましくはハロゲン原子、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル基、メトキシ基、またはトリフルオロメチル基であり、最も好ましくはトリフルオロメチル基である。
　本開示において、Ｒ４として好ましくは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチル基である。
　本開示において、Ｒ５として好ましくは水素原子、Ｃ３－６炭素環、または３－６員複素環であり、より好ましくはＣ３－６炭素環、または３－６員複素環であり、またはより好ましくは、水素原子、シクロプロパン、ベンゼン、または５－６員複素環であり、より好ましくはシクロプロパン、ベンゼン、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、フラン、またはテトラヒドロピラン環であり、最も好ましくはベンゼン環である。Ｒ５は１～５個のＲ２２で置換されていてもよい。
　本開示において、Ｒ２２として好ましくはハロゲン原子、水酸基、またはＣ１－６アルキルであり、より好ましくは、フッ素原子、塩素原子、水酸基、またはメチル基である。
　本開示において、Ｒ６として好ましくはハロゲン原子、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基である。前記少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基において、ハロゲン原子は、例えばフッ素原子、塩素原子、または臭素原子であり、好ましくはフッ素原子であり、ハロゲン原子の数は、例えば１～６個である。Ｒ６としてより好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　本開示において、Ｒ６ａとして好ましくはハロゲン原子、または少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基であり、より好ましくはＣ１－６アルキル基であり、さらに好ましくはメチルまたはイソプロピル基であり、特に好ましくはメチル基である。
　本開示において、Ｒ７として好ましくはＣ１－６アルキル基または３－６員環状基であり、より好ましくはイソプロピル、２－ブチル、３－ペンチル、またはシクロプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル、３－ペンチル、または２－ブチル基であり、さらに好ましくは２－ブチル基である。なお、環Ａ中の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
が二重結合である場合、Ｒ７は存在しない。
　本開示において、Ｒ７ａとして好ましくはＣ１－６アルキル基または３－６員環状基であり、より好ましくはイソプロピル、２－ブチル、３－ペンチル、またはシクロプロピル基であり、より好ましくはイソプロピル、３－ペンチル、または２－ブチル基であり、さらに好ましくは２－ブチル基である。なお、環Ａ中の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
が二重結合である場合、Ｒ７ａは存在しない。
　本開示において、Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０、およびＲ４１として好ましくは、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１－４アルキル基である。
　本開示において、Ｑとして好ましくは酸素原子である。
　本開示において、Ｌ１として好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、*はベンゼン環またはＲ１との結合位置を示し、結合の向きはどちらでもよい。）であり、より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
（式中、*はベンゼン環またはＲ１との結合位置を示し、結合の向きはどちらでもよい。）である。また、本開示において、Ｌ１として好ましくはＣ３－６飽和炭素環である。
　本開示において、環Ａとして好ましくはベンゼン環または５員含窒素芳香族複素環であり、より好ましくはベンゼン、ピロール、またはピラゾール環であり、特に好ましくはベンゼンまたはピロール環である。
　本開示において、Ｙとして好ましくは結合手または酸素原子である。
　本開示において、環Ａ及びＹの組み合わせとして好ましくは環Ａがベンゼン環、Ｙが酸素原子である組み合わせ、環Ａが５員含窒素芳香族複素環（より好ましくはピロールまたはピラゾール環、特に好ましくはピロール環）、Ｙが結合手である組み合わせである。
　本開示において、Ｌ２として好ましくは結合手、または１個の炭素原子（－ＣＨ２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、より好ましくは１個の炭素原子（－ＣＨ２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、さらに好ましくはエチレン、プロピレン、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－である。
　本開示において、環Ａ－１として好ましくは、ベンゼン、ピロール、またはピラゾール環であり、より好ましくはベンゼンまたはピロール環である。
　本開示において、ｐとして好ましくは１または２であり、より好ましくは１である。
　本開示において、ｍとして好ましくは０、１、または２であり、より好ましくは、０または１である。
　本開示において、ｎとして好ましくは、１、２、または３であり、より好ましくは１である。
　本開示において、上記の一般式（Ｉ－Ａ）、一般式（Ｉ）、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－ａ）、一般式（Ｉ－ｂ）、一般式（Ｉ－ｃ）、一般式（Ｉ－ｄ）、一般式（Ｉ－ｅ）、一般式（Ｉ－f）、一般式（Ｉ－ｇ）、一般式（Ｉ－ｈ）、一般式（Ｉ－ｉ）、一般式（Ｉ－ｊ）、一般式（Ｉ－ｋ）、一般式（Ｉ－Ｌ）、一般式（Ｉ－ｍ）、一般式（Ｉ－ｎ）、一般式（Ｉ－ｏ）、一般式（Ｉ－ｐ）、一般式（Ｉ－ｑ）、一般式（Ｉ－Ｂ）、一般式（Ｉ－Ｃ）、または一般式（ＩＩ）、において、それぞれ独立して、Ｌ２として好ましくは結合手、または１個の炭素原子（－ＣＨ２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、より好ましくは１個の炭素原子（－ＣＨ２－）が酸素原子（－Ｏ－）で置き換わっていてもよいＣ１－８アルキレン基（または２個の隣接する炭素原子間に１個の酸素原子を含んでいてもよいＣ１－８アルキレン基）であり、さらに好ましくはエチレン、プロピレン、－ＯＣＨ２ＣＨ２－、または－ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２－であり、Ｒ５として好ましくはＣ３－６炭素環、または３－６員複素環であり、該Ｃ３－６炭素環および３－６員複素環は、１～５個のＲ２２で置換されていてもよく、Ｒ１は－ＣＯＯＨが好ましく、Ｒ２は水素原子が好ましい。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－１）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３８、Ｒ４０、環Ａ、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ａ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ－１、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｂ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｌ１、Ｌ２、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｃ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｌ１、Ｌ２、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｄ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３８、Ｒ４０、環Ａ－１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｅ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｌ２、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｆ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｌ２、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｇ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、環Ａ、Ｌ1、Ｌ２、Ｘａ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｈ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、環Ａ、Ｌ1、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｉ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、環Ａ－１、Ｌ1、Ｌ２、Ｘａ、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｊ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｑ、Ｌ1、Ｌ２、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｋ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７ａ、Ｑ、Ｌ1、Ｌ２、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ｌ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｑ、Ｌ1、Ｌ２、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｍ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｑ、環Ａ、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｎ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｑ、環Ａ－１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｏ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｑ、Ｌ２、Ｙ、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｐ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｑ、Ｌ２、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－ｑ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３８、Ｒ４０、Ｑ、Ｌ２、ｐ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ｂ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ４、Ｒ５、Ｑ、環Ａ、Ｌ1、Ｌ２、Ｘａ、Ｙ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ｃ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３ａ、Ｒ３b、Ｒ３c、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ３８、Ｒ４０、環Ａ、Ｌ２、Ｘａ、Ｙ、ｐ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（ＩＩ）として好ましくは、前記のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、環Ａ、Ｌ１、Ｌ２、Ｘ、Ｙ、ｎ、およびｍの各々の好ましい定義の組み合わせである。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）の別の態様として最も好ましくは、後記の実施例に記載の実施例化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　本開示において、一般式（Ｉ－Ａ）の一実施形態として好ましくは、後記の実施例に記載の実施例１８に記載の、（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。
　　本開示においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルコキシ基およびアルキレン基などには直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在などによる異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β体、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本開示に含まれる。また、本開示においては、互変異性による異性体をもすべて包含する。
　　本開示においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　は紙面の向こう側（すなわちα－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
　は紙面の手前側（すなわちβ－配置）に結合していることを表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
　は、α－配置とβ－配置の任意の混合物であることを表す。
　［塩］
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、公知の方法で塩に変換される。
　　塩としては薬学的に許容される塩である。
　　塩は、水溶性のものが好ましい。
　　薬学的に許容される塩としては、例えば、酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、またはアミン塩などが挙げられる。
　　酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩のような無機酸塩、または酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、またはグルコン酸塩のような有機酸塩が挙げられる。
　　アルカリ金属塩としては、例えば、カリウム塩およびナトリウム塩などが挙げられる。
　　アルカリ土類金属塩としては、例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩などが挙げられる。
　　アンモニウム塩としては、例えば、テトラメチルアンモニウム塩などが挙げられる。
　　アミン塩としては、例えば、トリエチルアミン塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、シクロペンチルアミン塩、ベンジルアミン塩、フェネチルアミン塩、ピペリジン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩、リジン塩、アルギニン塩、およびＮ－メチル－Ｄ－グルカミン塩などが挙げられる。
　　また、本発明に用いられる化合物は、任意の方法でＮ－オキシド体にすることができる。Ｎ－オキシド体とは、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、溶媒和していない形態で存在してもよいし、水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒と溶媒和した形態で存在してもよい。溶媒和物として好ましくは水和物である。一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物およびその薬学的に許容される塩は、公知の方法で溶媒和物に変換することができる。
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物は、適切な共結晶形成剤と共結晶を形成することができる。共結晶としては、薬学的に許容される共結晶形成剤と形成される、薬学的に許容されるものが好ましい。共結晶は、典型的に、２種以上の異なる分子がイオン結合とは異なる分子間相互作用で形成される結晶として定義される。また、共結晶は中性分子と塩の複合体であってもよい。共結晶は、公知の方法、例えば、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、又は成分を一緒に物理的に粉砕することにより、調製することができる。適当な共結晶形成剤としては、ＷＯ２００６／００７４４８に記載のものを含む。
　　本開示において、本発明に用いられる化合物に関する言及はすべて、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、そのＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶、または一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の塩のＮ－オキシド体、その溶媒和物（例えば、水和物）、もしくはその共結晶を包含する。
　［プロドラッグ］
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸などによる反応により一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物に変換される化合物をいう。一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、ｔｅｒｔ－ブチル化された化合物など）；一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物など）が挙げられ；一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物（例えば、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、１－｛（エトキシカルボニル）オキシ｝エチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、１－｛［（シクロヘキシルオキシ）カルボニル］オキシ｝エチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）などが挙げられる。これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」１６３～１９８頁に記載されているような、生理的条件において一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物に変化するものであってもよい。
　　さらに、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を構成する各原子は、その同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、７７Ｂｒ、１２５Ｉなど）などで置換されていてもよい。
　［本発明に用いられる化合物の製造方法］
　　本発明に用いられる化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、これらに準ずる方法、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　：　Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ　（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ．　Ｌａｒｏｃｋ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ，　２０１８）に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。出発原料は、塩を用いてもよい。それぞれの反応を行う順序は、導入されている保護基や反応条件によって適宜いれかえることができる。
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される本発明に用いられる化合物は、反応工程式１で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
　（反応工程式１中、Ｒ１－１は保護されていてもよいＲ１を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　　反応工程式１中、反応１－１はアミド化反応である。アミド化反応は公知であり、例えば、
　（１）酸ハライドを用いる方法、
　（２）混合酸無水物を用いる方法、
　（３）縮合剤を用いる方法、
　等が挙げられる。これらの方法を具体的に説明すると、
　　（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と－２０℃～還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０～４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
　　（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０～４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　　（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－［３－（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ素、１－プロピルホスホン酸環状無水物（１－ｐｒｏｐａｎｅｐｈｏｓｐｈｏｎｉｃ　ａｃｉｄ　ｃｙｃｌｉｃ　ａｎｈｙｄｒｉｄｅ、ＰＰＡ）等）を用い、１－ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０～４０℃で反応させることにより行なわれる。
　　これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
　　反応工程式１中、反応１－２はチオ化反応である。チオ化反応は公知であり、一般式１ｃで示される化合物を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ベンゼン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ピリジンなど）中、塩基（炭酸水素ナトリウムなど）の存在下または非存在下、チオ化試薬（例えば、ローソン試薬（２，４－ビス（４－メトキシフェニル）－１，３，２，４－ジチアジホスフェタン－２，４－ジスルフィド）、テトラホスホラスデカスルフィド、ジホスホラスペンタスルフィド、硫化水素、硫黄など）とホスフィン試薬（例えば、トリクロロホスフェートなど）の存在下または非存在下、室温～還流温度で反応させることにより製造することができる。
　　反応工程式１中、一般式１ｃまたは１ｄで示される化合物を、必要に応じて脱保護反応に付すことにより、一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物を製造することができる。
　　カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、トリクロロエチル、ベンジル（Ｂｎ）、フェナシル、ｐ－メトキシベンジル、トリチル、２－クロロトリチル等が挙げられる。
　　アミノ基、またはテトラゾリル基の保護基としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１－メチル－１－（４－ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９－フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ－メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
　　水酸基またはヒドロキサム酸基の保護基としては、例えば、メチル、トリチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、１－エトキシエチル（ＥＥ）、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２－テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、アセチル（Ａｃ）、ピバロイル、ベンゾイル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、２，２，２－トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）等が挙げられる。
　　脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、
　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、
　（２）酸性条件下における脱保護反応、
　（３）加水素分解による脱保護反応、
　（４）シリル基の脱保護反応、
　（５）金属を用いる脱保護反応、
　（６）金属錯体を用いる脱保護反応、等が挙げられる。
　　これらの方法を具体的に説明すると、
　　（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０～４０℃で行われる。
　　（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２－トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０～１００℃で行われる。
　　（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム－炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム－炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０～２００℃で行われる。
　　（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０～４０℃で行われる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、－１０～１００℃で行われる。
　　（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ４．２～７．２の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０～４０℃で行われる。
　　（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２－エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２－エチルヘキサン酸ナトリウム、２－エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０～４０℃で行われる。
　　また、上記以外にも、例えばＴ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　５ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　２０１４に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
　　一般式１ａで示されるカルボン酸の代表的な例は、反応工程式２で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　　（反応工程式２中、Ｒｘはカルボン酸の保護基を表し、Ｚ１は水酸基またはチオール基、を表し、Ｚ２はハロゲン原子または水酸基を表し、Ｚ３はＨ２Ｃ＝ＣＨ－基、水酸基、アミノ基、ボロン酸基、ボロン酸エステル基、トリアルキルスズ基、トリアルキルシラン基またはハロゲン化亜鉛基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　　反応工程式２中、反応２は公知であり、Ｚ２がハロゲン原子の場合、ハロゲン置換反応により一般式２ｃで示される化合物を製造することができる。
　　ハロゲン置換反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔ－ブチルエーテル等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）もしくは炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）またはその水溶液あるいはこれらの混合物の存在下、０～１００℃で反応させることにより行なわれる。
　　反応工程式２中、Ｚ１が水酸基またはチオール基であり、Ｚ２が水酸基である場合、光延反応により一般式２ｃで示される化合物を製造することができる。
　　光延反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、相当するアルコール化合物と０～６０℃で反応させることにより行なわれる。
　　一般式２ｃで示される化合物を製造する別の方法として、一般式２ｄで示される化合物をトリフラート化した後、一般式２ｆで示される化合物とパラジウム触媒を用いたカップリング反応を行うことにより製造することができる。
　　トリフラート化は公知であり、典型的には有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン）中で塩基（例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド、またはトリフルオロメタンスルホン酸無水物を反応させることで実施することができる。
　　パラジウム触媒を用いたカップリング反応としては、例えば、鈴木カップリング、Ｓｔｉｌｌｅカップリング、Ｂｕｃｈｗａｌｄカップリング、根岸カップリング、Ｈｅｃｋ反応および檜山カップリングなどが挙げられる。
　　これらの反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等））もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、パラジウム黒、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノフェロセン）ジクロロパラジウム（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２）、二塩化ジアリルパラジウム（ＰｄＣｌ２（ａｌｌｙｌ）２）、ヨウ化フェニルビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＰｈＰｄＩ（ＰＰｈ３）２）等）存在下、室温～１２０℃で反応させることにより行われる。
　　一般式２ｃで示される化合物を用いて前記のカルボキシル基の脱保護反応を行うことにより、一般式１ａで示されるカルボン酸を製造することができる。
　　一般式１ｂで示されるアミン化合物の代表的な例は、反応工程式３で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
　　（式中、Ｚ４はハロゲン原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　　反応工程式３中、ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン等）中、酸（塩酸、臭化水素酸、塩化アンモニウム、酢酸、ギ酸アンモニウム等）の存在下または非存在下、金属試薬（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄、サマリウム、インジウム、水素化ホウ素ナトリウム－塩化ニッケル等）を用いて、０～１５０℃の温度で行なわれる。
　　反応工程式３中、パラジウム触媒を用いたカップリング反応は、前記と同様の反応条件に付すことにより、一般式３ｄまたは一般式１ｂで示される化合物を製造することができる。
　　反応工程式３中、還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム等）の存在下、０～４０℃の温度で行なわれ、一般式３ｆまたは一般式１ｂで示される化合物を製造することができる。
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、Ｌ１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は反応工程式４で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
　（式中、－Ｂ（ＯＲＹ）２は、ボロン酸またはボロン酸エステル（例えば、ボロン酸ジメチル、ジオキサボロラン、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン、ジオキサボリナン、５，５－ジメチル１，３，２－ジオキサボリナン等）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
　　反応工程式４中、反応４－１は公知であり、一般式３ｆで示される化合物と一般式４ａで示される化合物とを前記の鈴木カップリング反応の条件に付すことで、一般式４ｂで示される化合物を製造することができる。一般式４ｂで示される化合物を製造する別の方法として、一般式３ｆで示される化合物を反応４－２によって一般式４ｃで示されるボロン酸エステルに変換した後、一般式４ｄで示される化合物を用いて反応４－３を行うことにより、一般式４ｂで示されるアミン化合物を製造することができる。
　　反応４－２は公知であり、例えばビス（ピナコラート）ジボロンを用いて鈴木カップリング反応を行うことにより製造することができる。
　　反応４－３は公知であり、一般式４ｃで示される化合物と一般式４ｄで示される化合物とを鈴木カップリング反応に付すことで、一般式４ｂで示される化合物を製造することができる。
　　一般式４ｂで示されるアミン化合物と一般式１aで示されるカルボン酸化合物とを前記の方法でアミド化することで、一般式４eで示される化合物を製造することができる。
　　一般式４eで示される化合物を必要に応じて脱保護することで、一般式（Ｉ－１）で示される化合物を調製することができる。
　　一般式（Ｉ－１）で示される化合物は、一般式１ａで示される化合物と一般式３ｆで示される化合物をアミド化した後、一般式４ａで示される化合物と反応４－１を行った後、必要に応じて脱保護することにより製造することもできる。
　　一般式（Ｉ－１）で示される化合物は、一般式１ａで示される化合物と一般式３ｆで示される化合物をアミド化した後、反応４－２を行った後、一般式４ｄで示される化合物と反応４－３を行い、必要に応じて脱保護することにより製造することもできる。
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、環Ａが５員含窒素芳香族複素環であり、ＸがＮＲ７であり、Ｙが結合であり、Ｌ１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
　（式中、Ｘ１、Ｘ２はそれぞれ独立して、ＣＨ、ＣＲ４、または窒素原子を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式５によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
　　反応５－１は公知であり、ノルボルネンを用いたＣ－Ｈ活性化反応で実施することができる。例えば、Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ　Ｃｈｅｍｉｅ－Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，２０１３，ｖｏｌ．５２，＃２３，ｐ．６０８０‐６０８３に記載されているように、一般式５ｃで示される化合物は、一般式５ａで示される化合物および一般式５ｂで示される化合物を用いて、有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎジメチルアセトアミド、アセトニトリル等）中、塩基（例えば、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム等）の存在下でノルボルネン、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）等）を加え、７０℃～９０℃の温度で反応を行うことにより製造することができる。
　　反応工程式５中、反応５－２は公知であり、前記ハロゲン置換反応または前記の光延反応に付すことにより、一般式５ｅで示される化合物を製造することができる。
　　一般式５eで示される化合物に対するカルボン酸の脱保護、アミド化および脱保護反応は前記と同様の方法で実施することができる。
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、環Ａが５員含窒素芳香族複素環であり、ＸがＣＲ６であり、Ｙが結合であり、Ｌ１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）は、反応工程式５中の一般式５ｆで示される化合物を、一般式６ｄ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物に置き換えることにより製造することができる。一般式６ｄで示される化合物は、反応工程式６で製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
　　反応工程式６中、ハロゲン置換反応とカルボン酸の脱保護反応は前記と同様の条件で行うことができる。
　　一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物のうち、Ｑが酸素原子であり、環Ａがベンゼン環であり、Ｙが酸素原子であり、Ｌ１がＣ３－６飽和炭素環である化合物、すなわち、一般式（Ｉ－４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣＲ４を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式７によって製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）
　　反応工程式7中、反応７は公知であり、Ｚ３が水酸基の場合、前記の光延反応を行うことにより一般式７ｃで示される化合物を製造することができる。
　　Ｚ２が水酸基であり、Ｚ３がハロゲン原子の場合、ウルマンエーテル化反応によって一般式７ｃで示される化合物を製造することができる。
　　このウルマンエーテル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、ホスフィンリガンド（トリフェニルホスフィン、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン（キサントフォス）等）、塩基（ナトリウムエチラート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、フッ化テトラブチルアンモニウム等）もしくはその水溶液、またはこれらの混合物および触媒（ヨウ化銅等）存在下、室温～１３０℃で反応させることにより行われる。
　　反応工程式7中、一般式７ｃで示される化合物に対するカルボン酸の脱保護、アミド化および脱保護反応は前記と同様の方法で実施することができる。　本明細書中の各反応において、出発原料として用いた、各々一般式２ａ、一般式２ｂ、一般式２ｄ、一般式２ｆ、一般式３ａ、一般式３ｃ、一般式３ｅ、一般式４ａ、一般式４ｄ、一般式５ａ、一般式５b、一般式５d、一般式６ａ、一般式６bおよび一般式７ａで示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ：Ａ　Ｇｕｉｄｅ　ｔｏ　Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　Ｇｒｏｕｐ　Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ　Ｉｎｃ，２０１８）等に記載された方法、または公知の方法を一部改変した方法等を組み合わせて用いることで容易に製造することができる。
　　また、アミノ基、カルボキシ基、または水酸基を有する本発明に用いられる化合物は、必要に応じて、これらの基に対して汎用される保護基、例えばＴ．　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　Ｗｉｌｅｙ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　５ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　２０１４に記載の保護基で保護された化合物を用いて、適切な反応工程の後、公知の脱保護反応を行って製造することができる。
　　本発明に用いられる化合物のうち、光学活性を有する化合物は、光学活性を有する出発原料または試薬を用いて製造するか、ラセミ体の製造中間体を光学分割し、次いで本発明に用いられる化合物に導くか、あるいはラセミ体の本発明に用いられる化合物を光学分割することで製造することができる。
　　この光学分割は公知であり、例えば、他の光学活性な化合物と塩・錯体などを形成させ、再結晶を行った後、目的とする化合物を単離するか、あるいは直接キラルカラムなどを用いて分離する方法などが挙げられる。
　　本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
　　本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
　　本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
　本発明に用いられる化合物は、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０１６年刊「医薬品添加物事典２０１６」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
　投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
　本発明に用いられる化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
［免疫チェックポイント阻害薬］
　本開示において、免疫チェックポイント分子は、抑制性共シグナルを伝達することで免疫抑制機能を発揮する分子を意味する。免疫チェックポイント分子としては、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ　１）、ＰＤ－Ｌ２（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ－ｌｉｇａｎｄ　２）、ＬＡＧ－３（Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ　ｇｅｎｅ　３）、ＴＩＭ３（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａｎｄ　ｍｕｃｉｎ－３）、ＢＴＬＡ（Ｂ　ａｎｄ　Ｔ　ｌｙｍｐｈｏ-ｃｙｔｅ　ａｔｔｅｎｕａｔｏｒ）、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ（ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　Ａ２ａ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＫＩＲ（ｋｉｌｌｅｒ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ）、ＶＩＳＴＡ（Ｖ－ｄｏｍａｉｎ　Ｉｇ－ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｏｆ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ）、ＴＩＧＩＴ（Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｇｌｏｂｕｌｉｎ　ａｎｄ　ＩＴＩＭ　ｄｏｍａｉｎ）等が知られているが（Ｎａｔｕｒｅ　Ｒｅｖｉｅｗｓ　Ｃａｎｃｅｒ、１２、２５２－２６４ページ、２０１２年、Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ、２７、４５０－４６１ページ、２０１５年を参照）、定義に一致する働きを有する分子であれば特に限定されない。
　本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害薬は、免疫チェックポイント分子の機能を阻害する物質である。免疫チェックポイント阻害薬としては、免疫チェックポイント分子の機能(シグナル)を抑制しうる物質であれば低分子でも抗体でもよく、特に限定されない。
　免疫チェックポイント阻害薬として好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子の阻害薬であり、さらに好ましくは、ヒト免疫チェックポイント分子に対する中和抗体である。
　免疫チェックポイント阻害薬として、例えば、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、２Ｂ４、ＣＤ１６０、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡおよびＴＩＧＩＴからなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬が挙げられる。以下に免疫チェックポイント阻害薬の例を挙げるが、免疫チェックポイント阻害薬はこれらに限定されない。
　免疫チェックポイント阻害薬としては、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体（例えば、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ（ＹＥＲＶＯＹ（登録商標））、Ｔｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂ、Ｚａｌｉｆｒｅｌｉｍａｂ（ＡＧＥＮ－１８８４））、抗ＰＤ－１抗体（例えば、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ（ＲＥＧＮ－２８１０）、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ（ＫＥＹＴＲＵＤＡ（登録商標））、Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ（ＰＤＲ－００１）、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ（ＢＧＢ－Ａ３１７）、ＡＭＰ－５１４（ＭＥＤＩ０６８０）、Ｐｒｏｌｇｏｌｉｍａｂ（ＢＣＤ－１００）、Ｓｉｎｔｉｌｉｍａｂ（ＩＢＩ－３０８）、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ（ＪＳ－００１）、Ｓａｓａｎｌｉｍａｂ（ＰＦ－０６８０１５９１）、Ｄｏｓｔａｒｌｉｍａｂ（ＡＮＢ０１１／ＴＳＲ－０４２）、Ｃａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂ（ＳＨＲ－１２１０）、Ｇｅｎｏｌｉｍｚｕｍａｂ（ＣＢＴ－５０１）、ＳＴＩ－Ａ１１１０、ＥＮＵＭ　３８８Ｄ４、ＥＮＵＭ　２４４Ｃ８、ＧＬＳ０１０、Ｒｅｔｉｆａｎｌｉｍａｂ（ＭＧＡ０１２）、Ｂａｌｓｔｉｌｉｍａｂ（ＡＧＥＮ２０３４）、ＣＳ１００３、Ｓｅｒｐｌｕｌｉｍａｂ（ＨＬＸ１０）、ＢＡＴ－１３０６、ＡＫ１０５、ＡＫ１０３、ＢＩ　７５４０９１、ＬＺＭ００９、ＣＭＡＢ８１９、Ｓｙｍ０２１、Ｇｅｐｔａｎｏｌｉｍａｂ（ＧＢ２２６）、ＳＳＩ－３６１、ＪＹ０３４、ＨＸ００８、ＩＳＵ１０６、Ｂｕｄｉｇａｌｉｍａｂ（ＡＢＢＶ１８１）、ＣＸ－１８８、Ｃｅｔｒｅｌｉｍａｂ（ＪＮＪ－６３７２３２８３））、抗ＰＤ－Ｌ１抗体（例えば、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ（ＲＧ７４４６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ）、Ａｖｅｌｕｍａｂ（ＰＦ－０６８３４６３５、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ－９３６５５９、ＳＴＩ－１０１４、Ｅｎｖａｆｏｌｉｍａｂ（ＫＮ０３５）、ＣＡ－１７０、Ｌｏｄａｐｏｌｉｍａｂ（ＬＹ－３３０００５４）、ＨＬＸ２０、ＳＨＲ－１３１６、ＣＳ１００１（ＷＢＰ３１５５）、ＭＳＢ２３１１、ＢＧＢ－Ａ３３３、ＫＬ－Ａ１６７、ＣＫ－３０１、ＡＫ１０６、ＡＫ１０４、ＺＫＡＢ００１、ＦＡＺ０５３、ＣＢＴ－５０２（ＴＱＢ２４５０）、ＪＳ００３およびＣＸ－０７２）、抗ＰＤ－Ｌ２抗体（例えば、ｒＨＩｇＭ１２Ｂ７）、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質（例えば、ＡＭＰ－２２４）、抗Ｔｉｍ－３抗体（例えば、ＭＢＧ４５３）、抗ＬＡＧ－３抗体（例えば、ＢＭＳ－９８６０１６、ＬＡＧ５２５）、抗ＫＩＲ抗体（例えば、Ｌｉｒｉｌｕｍａｂ）、ＩＤＯ１（例えば、Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、Ｌｉｎｒｏｄｏｓｔａｔ）等である。また、上記既知の抗体の重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体も免疫チェックポイント阻害薬の一態様である。例えば、抗ＰＤ－１抗体の更なる一態様としては、例えばニボルマブの重鎖および軽鎖相補性決定領域（ＣＤＲｓ）または可変領域（ＶＲ）を含む抗体が挙げられる。
　本発明の組み合わせで用いられる免疫チェックポイント阻害薬として好ましくは、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質である。さらに好ましくは、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、抗ＰＤ－Ｌ２抗体、ＰＤ－Ｌ１融合タンパク質、ＰＤ－Ｌ２融合タンパク質である。特に好ましくは、抗ＰＤ－１抗体である。
　本発明において、抗ＰＤ－１抗体として好ましくは、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、Ｃｅｍｉｐｌｉｍａｂ、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ、Ｓｐａｒｔａｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｉｓｌｅｌｉｚｕｍａｂ、Ｔｏｒｉｐａｌｉｍａｂ、ＳｉｎｔｉｌｉｍａｂおよびＣａｍｒｅｌｉｚｕｍａｂであり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体として好ましくは、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ、Ａｖｅｌｕｍａｂ、ＤｕｒｖａｌｕｍａｂおよびＢＭＳ－９３６５５９であり、抗ＣＴＬＡ－４抗体として好ましくは、ＩｐｉｌｉｍｕｍａｂおよびＴｒｅｍｅｌｉｍｕｍａｂである。さらに、抗ＰＤ－１抗体としてより好ましくは、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ、ＣｅｍｉｐｌｉｍａｂおよびＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂであり、さらに好ましくはＮｉｖｏｌｕｍａｂである。
　これら免疫チェックポイント阻害薬のうちのいずれか１種または任意の複数種の抗体あるいは融合タンパク質を本開示にかかる本発明に用いられる化合物（ＥＰ２受容体拮抗薬）と組み合わせて用いることができる。
　本発明において、免疫チェックポイント阻害薬は公知の方法で製造することができる。Ｎｉｖｏｌｕｍａｂは、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載された方法に準じて製造することができ、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂは、ＷＯ２００８／１５６７１２に記載された方法に準じて製造することができ、ＢＭＳ－９３６５５９は、ＷＯ２００７／００５８７４に記載された方法に準じて製造することができ、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂは、ＷＯ２００１／０１４４２４に記載された方法に準じて製造することができる。
　本発明の組み合わせに用いられる免疫チェックポイント阻害薬の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、最適な所望の効果をもたらすように調整される。
　例えば、免疫チェックポイント阻害薬の有効成分として１回約１～１０ｍｇ／ｋｇ（体重）あるいは１回約２００～１２００ｍｇを２～４週間間隔で、約３０分間ないし約６０分間あるいは約６０分間以上かけて静脈内投与（例えば、点滴静注）することができる。また、投与間隔としては、例えば、２週間、３週間または４週間が挙げられ、１回の投与時間としては、例えば、約３０分間、約６０分間または約６０分間以上が挙げられる。
　例えば、免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ－１抗体であるＮｉｖｏｌｕｍａｂ（ニボルマブ）の場合には、次の用法・用量にて投与されている。すなわち、悪性黒色腫患者には、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔または１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で点滴静注投与される。非小細胞肺がん、腎細胞がん、古典的ホジキンリンパ腫、頭頸部がん、胃がんおよび悪性胸膜中皮腫の各患者には、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、腎細胞がん、古典的ホジキンリンパ腫、尿路上皮がん、ＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸癌（１２歳以上の小児の患者も含む。）、頭頸部がん、胃がん、肝細胞がん、小細胞肺がん、食道がんおよび悪性胸膜中皮腫の各患者には、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回２４０ｍｇを２週間間隔で、あるいは１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、古典的ホジキンリンパ腫の小児にはＮｉｖｏｌｕｍａｂとして、１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。また、体重４０ｋｇ以上の小児には、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして、として、１回２４０ｍｇを２週間間隔で、あるいは１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注投与される場合もある。さらに、別の用法・用量として、例えば、悪性黒色腫患者に対して、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂとの併用において、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注されるか、あるいはＮｉｖｏｌｕｍａｂとして１回８０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回２４０ｍｇを２週間間隔でまたは１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注される場合がある。また、例えば、腎細胞がん患者または大腸癌患者に対して、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂとの併用において、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回２４０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回２４０ｍｇを２週間間隔または１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注される場合もある。また、例えば、非小細胞肺がん患者または悪性胸膜中皮腫に対して、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂとの併用において、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回２４０ｍｇを２週間間隔または１回３６０ｍｇを３週間間隔で点滴静注される場合もある。
　また、例えば、非小細胞肺がん、腎細胞がん患者または大腸癌患者に対して、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂとの併用において、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回２４０ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注され、その後、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとして１回２４０ｍｇを２週間間隔または１回４８０ｍｇを４週間間隔で点滴静注される場合もある。
　また、同じ抗ＰＤ－１抗体であるＰｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂの場合には、次の用法・用量で投与されている。すなわち、悪性黒色腫、非小細胞肺がん、古典的ホジキンリンパ腫、頭頚部がん、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形がんまたは大腸がん、尿路上皮がん、食道扁平上皮がん、腎細胞がん、乳癌、子宮頸がん、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫、肝細胞がん、胃がんおよびメルケル細胞がんの各患者には、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂとして１回２００ｍｇを３週間間隔または１回４００ｍｇを６週間間隔で点滴静注投与される。また、別の用法・用量として、例えば、２歳以上の小児の古典的ホジキンリンパ腫、ＭＳＩ－ＨもしくはｄＭＭＲ陽性固形がんまたは大腸がんおよび原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫の各患者には、Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂとして１回２ｍｇ／ｋｇ（体重）（１回２００ｍｇまで）を３週間間隔で点滴静注投与される。
　また、その有効成分が抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるＡｖｅｌｕｍａｂの場合には、メルケル細胞がん、尿路上皮がんおよび腎細胞がんの各患者には、Ａｖｅｌｕｍａｂとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与される。同じＰＤ－Ｌ１抗体であるＡｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂは、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、肝細胞がんおよび尿路上皮がんの各患者には、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂとして１回１２００ｍｇを３週間間隔で点滴静注投与され、トリプルネガティブ乳癌患者には、パクリタキセルとの併用において、Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂとして１回８４０ｍｇを２週間間隔で点滴静注投与される。さらに、同じＰＤ－Ｌ１抗体であるＤｕｒｖａｌｕｍａｂは、非小細胞肺がんおよび尿路上皮がんの各患者には、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂとして１回１０ｍｇ／ｋｇ（体重）を２週間間隔で点滴静注投与され、小細胞肺がん患者には、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂとして１回１５００ｍｇを３週間間隔で４回点滴静注投与され。その後、Ｄｕｒｖａｌｕｍａｂとして、１回１５００ｍｇを４週間間隔で点滴静注投与される。また、体重３０ｋｇ以下の場合の１回投与量は２０ｍｇ／ｋｇ（体重）とされる。
　また、抗ＣＴＬＡ－４抗体であるＩｐｉｌｉｍｕｍａｂの場合には、悪性黒色腫患者に対して、単独もしくはＮｉｖｏｌｕｍａｂとの併用において、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂとして１回３ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、腎細胞がんおよびＭＳＩ－ＨまたはｄＭＭＲ陽性大腸がんの各患者には、Ｎｉｖｏｌｕｍａｂとの併用において、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂとして１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を３週間間隔で４回点滴静注され、非小細胞肺がんおよび悪性胸膜中皮腫の各患者には、Ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂとして１回１ｍｇ／ｋｇ（体重）を６週間間隔で点滴静注される。
　本発明において、上記用法用量は本発明の組み合わせにおいても使用されうる。
［ＥＰ４拮抗薬］
　本発明の組み合わせで用いられるＥＰ４拮抗薬（ＥＰ４受容体拮抗薬）としては、ＥＰ４拮抗作用を有する化合物であれば特に限定されないが、一実施形態において、ＡＮ００２５、Ｅ７０４６、ＩＫ－００７、ＲＭＸ－１００２、ｇｒａｐｉｐｒａｎｔ、ＡＡＴ－００７、ＣＲ６０８６、ＩＮＶ－１１２０、ＢＹＤ－００１、ＴＴ－０３８、ＤＴ０９５８９５、Ｐ－００１、ＥＲ－８１９７６２、ＭＫ－２８９４、ＭＦ４９８、ｅｖａｔａｎｅｐａｇ、ＣＪ－０４２７９４、ＥＰ４Ａ、ＢＧＣ２０１５３１、ＣＪ－０２３４２３、ＧＷ６２７３６８、ＡＨ２３８４８、ＤＴ－９０８１、またはＷＯ２０１６／１１１３４７、ＷＯ２００１／０６２７０８、ＷＯ２００２／０２０４６２、ＷＯ２００２／０３２９００、ＷＯ２００２／０５００３１、ＷＯ２００２／０５００３２、ＷＯ２００２／０５００３３、ＷＯ２００２／０１６３１１、ＷＯ２００３／０８６３９０、ＷＯ２００３／０８７０６１、ＷＯ２００３／０９９８５７、ＷＯ２００３／０１６２５４、ＷＯ２００５／０２１５０８、ＷＯ２００４／０６７５２４、ＷＯ２００５／０３７８１２、ＷＯ２００５／０６１４７５、ＷＯ２００５／１０５７３２、ＷＯ２００５／１０５７３３、ＷＯ２００６／１２２４０３、ＷＯ２００７／１２１５７８、ＷＯ２００８／０１７１６４、ＷＯ２００８／１０４０５５、ＷＯ２００８／１１６３０４、ＷＯ２００８／１２３２０７、ＷＯ２００７／１４３８２５、ＷＯ２００９／００５０７６、ＷＯ２００９／１３９３７３、ＷＯ２０１０／０１９７９６、ＷＯ２０１０／０３４１１０、ＷＯ２０１２／０３９９７２、ＷＯ２０１２／０４３６３４、ＷＯ２０１２／０７６０６３、ＷＯ２０１２／１０３０７１、ＷＯ２０１３／００４２９０、ＷＯ２０１３／０９６４９６、ＷＯ２０１３／０９６５０１、ＷＯ２０１３／１０１７３３、ＷＯ２０１３／１０１５９８、ＷＯ２０１４／００４２２９、ＷＯ２０１４／００４２３０、ＷＯ２０１４／０８６７３９、ＷＯ２０１４／１２６７４６、ＷＯ２０１４／１８６２１８、ＷＯ２０１４／２０００７５、ＷＯ２０１５／０９４９０２、ＷＯ２０１５／０９４９１２、ＷＯ２０１５／０９１４７５、ＷＯ２０１５／１１３０５７、ＷＯ２０１５／１４７０２０、ＷＯ２０１６／０２１７４２、ＷＯ２０１６／０８８９０３、ＷＯ２０１７／０１４３２３、ＷＯ２０１７／０６６６３３、ＷＯ２０１７／０８５１９８、ＷＯ２０１８／１９５１２３、ＷＯ２０１８／１９５１２３、ＷＯ２０１８／２１０９８７、ＷＯ２０１８／２１０９８８、ＷＯ２０１８／２１０９９２、ＷＯ２０１８／２１０９９４、ＷＯ２０１８／２１０９９５、ＷＯ２０１８／２１６６４０、ＷＯ２０１９／０３８１５６、ＷＯ２０１９／２４５５９０、ＷＯ２０１９／１０１１７１、ＷＯ２０１９／１５２９８２、ＷＯ２０１９／１６６０２２、ＣＮ１０８９２９２８１、ＷＯ２０２０／０１２３０５、ＷＯ２０２０／０１４４６５、ＷＯ２０２０／１５１５６６、ＷＯ２０２０／１６００７５、またはＷＯ２０２０／１６１２７５に記載されている化合物が挙げられる。
　本発明の組み合わせで用いられるＥＰ４受容体拮抗薬として好ましくは、ＷＯ２０１６／１１１３４７に記載の化合物（発明の一般式で示される化合物、実施例、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含む）であり、より好ましくはＷＯ２０１６／１１１３４７に記載の一般式（I）、一般式（Ｉ－２）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物であり、より好ましくはＷＯ２０１６／１１１３４７に記載の実施例に記載された化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である。さらに好ましくは、（１）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（メチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（シクロプロピルメチル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（３）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（４）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（２－メチル－２－プロパニル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（５）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－２－プロパニル］カルバモイル｝－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（６）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（７）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（シクロプロピルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（８）　４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（９）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（シクロペンチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１０）　４－｛２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（２Ｓ）－２－ブタニルカルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］－４－シアノフェニル｝ブタン酸、
（１１）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（トランス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１２）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（シス－４－ヒドロキシシクロヘキシル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１３）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（２－ピリジニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１４）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（３－ピリダジニルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１５）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（シクロブチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１６）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－｛［１－（２－メチル－２－プロパニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルバモイル｝－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１７）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１８）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（プロピルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１９）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（２－エトキシエチル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、または
（２０）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（エチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２１）　４－［４－シアノ－２－（｛［（１Ｒ，２Ｒ）－６’－（メチルカルバモイル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２２）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（１Ｒ，２Ｒ）－６’－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－２－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２３）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（１Ｒ，２Ｒ）－６’－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルバモイル］－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－２－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２４）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－６－（メチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２５）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２６）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－７－フルオロ－６－（イソプロピルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２７）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－７－（メチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２８）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－７－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（２９）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－７－メトキシ－６－（メチルカルバモイル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（３０）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－７－メトキシ－６－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（３１）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）－５－（メチルカルバモイル）－２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（３２）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，３Ｓ）－５－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（３３）　４－［４－シアノ－２－（｛［（１Ｓ，２Ｒ）－６’－［（２－メトキシエチル）カルバモイル］－３’，３’－ジメチル－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、または
（３４）　４－［４－シアノ－２－（｛［（１Ｓ，２Ｒ）－３’，３’－ジメチル－６’－（メチルカルバモイル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。
　または、ＥＰ４拮抗薬として好ましくは、（１）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（５－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（２）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（５－シクロプロピル－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（３）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（３－メチル－１，２，４－オキサジアゾール－５－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（４）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（３－ピリジニル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（５）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（６）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（７）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（４－ピリダジニル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（８）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（２－オキソ－１－ピロリジニル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（９）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（６－メトキシ－３－ピリジニル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１０）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［６－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－３－ピリジニル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１１）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［６－（ジメチルアミノ）－３－ピリジニル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１２）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（６－メチル－３－ピリジニル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１３）　４－｛４－シアノ－２－［（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［６－（メチルアミノ）－３－ピリジニル］－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル｝カルボニル）アミノ］フェニル｝ブタン酸、
（１４）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（２－ピリジニル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１５）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（１，３－チアゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１６）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（１，３－オキサゾール－２－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１７）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１８）　４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，４Ｓ）－６－（３－ピリダジニル）－２，３－ジヒドロスピロ［クロメン－４，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、
（１９）４－［４－シアノ－２－（｛［（２’Ｒ，３Ｓ）－５－（３－ピリジニル）－２Ｈ－スピロ［１－ベンゾフラン－３，１’－シクロプロパン］－２’－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、または
（２０）４－［４－シアノ－２－（｛［（１Ｓ，２Ｒ）－３’，３’－ジメチル－６’－（３－ピリジニル）－２’，３’－ジヒドロスピロ［シクロプロパン－１，１’－インデン］－２－イル］カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、それらの薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。
　本発明の組み合わせで用いられるＥＰ４受容体拮抗薬として特に好ましくは、ＷＯ２０１６／１１１３４７の実施例２－１３に記載された、以下の構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
で表される４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その薬学的に許容される塩またはそれらの水和物である。
　これらＥＰ４拮抗薬のうちのいずれか１種または任意の複数種を本開示にかかる本発明に用いられる化合物（ＥＰ２受容体拮抗薬）と組み合わせて用いることができる。
　本発明においてＥＰ４拮抗薬は、公知の方法、例えば、ＷＯ２０１６／１１１３４７に記載の化合物は、ＷＯ２０１６／１１１３４７に記載された方法に従い製造することができる。
　本発明においてＥＰ４拮抗薬は、通常、各種の添加剤または溶媒などの薬学的に許容される担体とともに製剤化したうえで、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。ここで、薬学的に許容される担体とは、一般的に医薬品の製剤に用いられる、有効成分以外の物質を意味する。薬学的に許容される担体は、その製剤の投与量において薬理作用を示さず、無害で、有効成分の治療効果を妨げないものが好ましい。また、薬学的に許容される担体は、有効成分および製剤の有用性を高める、製剤化を容易にする、品質の安定化を図る、または使用性を向上させるなどの目的で用いることもできる。具体的には、薬事日報社２０１６年刊「医薬品添加物事典２０１６」（日本医薬品添加剤協会編集）などに記載されているような物質を、適宜目的に応じて選択すればよい。
　投与に用いられる剤型としては、例えば、経口投与用製剤（例：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、経口液剤、シロップ剤、経口ゼリー剤など）、口腔用製剤（例：口腔用錠剤、口腔用スプレー剤、口腔用半固形剤、含嗽剤など）、注射用製剤（例：注射剤など）、透析用製剤（例：透析用剤など）、吸入用製剤（例：吸入剤など）、眼科用製剤（例：点眼剤、眼軟膏剤など）、耳科用製剤（例：点耳剤など）、鼻科用製剤（例：点鼻剤など）、直腸用製剤（例：坐剤、直腸用半固形剤、腸注剤など）、腟用製剤（例：腟錠、腟用坐剤など）、および皮膚用製剤（例：外用固形剤、外用液剤、スプレー剤、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、貼付剤など）などが挙げられる。
　本発明に用いられる化合物の投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
［毒性］
　本発明の組み合わせの毒性は低いものであるため、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
　本発明の組み合わせは、がん治療に有用である。
　より具体的には、がんとして、例えば、乳がん、卵巣がん、大腸がん（例えば、結腸がんなど）、肺がん（例えば、非小細胞肺がんなど）、前立腺がん、頭頸部がん（例えば、口腔扁平上皮がん、頭頸部扁平上皮がん、咽頭がん、喉頭がん、舌がん、甲状腺がん、聴神経鞘腫など）、リンパ腫（例えば、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫など）、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎細胞がん、腎盂・尿管がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん（例えば、悪性黒色腫など）、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病（例えば、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病など）、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫などが挙げられる。がんとして、好ましくは、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、膵臓がんまたは胃がんである。
　このうち、例えば、免疫チェックポイント阻害薬、ＥＰ４受容体拮抗薬またはＥＰ２受容体拮抗薬単独での治療効果が十分ではないがん患者に対して、本発明の組み合わせは、特に、その抗腫瘍効果を最大限に発揮することが期待できる。また、本発明の組み合わせにより、ぞれぞれの薬剤の用量を下げて投与することも可能となり、副作用の軽減が期待できる。
　本発明の組み合わせは、一態様として、転移性がんの治療や転移の抑制にも適用可能である。
　本発明の組み合わせは、一態様として、再発を抑制する。
　本開示において、治療は、腫瘍サイズの低下、腫瘍の成長の抑制（遅延または停止）、腫瘍の転移の抑制（遅延または停止）、再発の抑制（防止または遅延）、およびがんと関連する一つ又は複数の症状の緩和のうち少なくとも１つを生じさせることを意味する。
　本発明の組み合わせは、一態様として、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、膵臓がんまたは胃がんの治療に使用される。
　本発明の組み合わせにおける併用投与は、同じまたは異なる剤形における各薬剤の同時投与、あるいは各薬剤の別々の投与（例えば、逐次的投与）を含む。
　本開示において、本発明の組み合わせは、（１）治療効果の補完および／または増強、（２）動態・吸収改善、投与量の低減、および／または（３）副作用の軽減のために、さらに他の薬物（例えば、公知の抗がん治療）と組み合わせて使用されてもよい。
　本発明の組み合わせのがん治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、抗癌性抗生物質、植物性製剤、ホルモン剤、白金化合物、トポイソメラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、抗ＣＤ２０抗体、抗ＨＥＲ２抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＶＥＧＦ抗体、プロテアソーム阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、および免疫調整薬などが挙げられる。
　他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
　また、本発明に用いられる化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
　他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての技術的、科学的用語、および略語は、本開示の分野に属する当業者によって普通に理解されるものと同様の意味を有する。
　また、本明細書において、明示的に引用される全ての特許文献および非特許文献もしくは参考文献の内容は、全て本明細書の一部としてここに引用し得る。
[本発明に用いられる化合物の合成実施例]
　クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されるカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
　ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
　本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、Ｃｈｅｍｄｒａｗ　Ｕｌｔｒａ（バージョン１２．０、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｓｏｆｔ社製）を用いるか、またはＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
　ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件で行った。
条件Ａ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：30℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（以下、ＴＦＡと略記）；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｂ；
カラム：Ｗａｔｅｒｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８（粒子径：1.9 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.0 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：30℃；移動相（Ａ）：０．１％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１５分］９５：５；［１．１５分］５：９５；［２．８０分］５：９５；［２．８１分］９５：５；［３分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｃ；
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：50 x 2.1 mm）；流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：０．１％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．１％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９７：３；［０．４分］９７：３；［２．５分］２：９８；［３．５分］２：９８；［４．０１分］９７：３；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｄ；
カラム：Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｃ１８（粒子径：3.5 x 10-6 m）；流速：１．０００ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：１０ｍＭ　炭酸水素アンモニウム水溶液；移動相（Ｂ）：アセトニトリル；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．８分］９５：５；［５分］２：９８；［６分］２：９８；［８．０１分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｅ；
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：50 x 2.1 mm）；流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：０．０５％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．０５％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９７：３；［０．４分］９７：３；［２．５分］２：９８；［３．５分］２：９８；［３．８分］９７：３；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
条件Ｆ；
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｃ１８（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：50 x 2.1 mm）；流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：35℃；移動相（Ａ）：０．０７％ＴＦＡ；移動相（Ｂ）：０．０７％ＴＦＡ－アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９７：３；［０．４分］９７：３；［２．５分］２：９８；［３．５分］２：９８；［３．８分］９７：３；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ。
　ＨＰＬＣ保持時間は、別途記載がなければ前記ＬＣ－ＭＳ／ＥＬＳＤに記載の条件Ａでの保持時間を示す。
　マイクロウェーブ反応装置はＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ　６０　ＥＸＰを用いた。
　高速液体クロマトグラフィー（以下、ＨＰＬＣと略記）による分取精製は、下記の条件で行った。
移動相Ａ（０．１％ＴＦＡ）：移動相Ｂ（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル）＝９５：５→５：９５
　参考例１：エチル　５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　エチル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：２１９９－４３－１、２．５０ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（以下、ＤＭＡと略記）（３ｍＬ）溶液に、ビシクロ［２．２．２］－２－ヘプテン（以下、ノルボルネンと略記）（ＣＡＳ番号：４９８－６６－８、３．４０ｇ）、炭酸水素カリウム（５．４０ｇ）、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＣＡＳ番号：１４５９２－５６－４、２３０ｍｇ）を加え、超音波により脱気した。反応混合液に１－ブロモ－３－フェニルプロパン（ＣＡＳ番号：６３７－５９－２、７．２０ｇ）を加え、９０℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチル：ヘキサン（１：１）で希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→３：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３．８２ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例２：エチル　１－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例１で製造した化合物（０．２７ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液に２－ブタノール（０．７８ｇ）及びシアノメチレントリブチルホスホラン（以下、ＣＭＢＰと略記）（ＣＡＳ番号：１５７１４１－２７－０、０．７６ｇ）を加え、マイクロウェーブ装置を用いて１３０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．２４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例３：１－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例２で製造した化合物（０．２４ｇ）の１，２－ジメトキシエタン（以下、ＤＭＥと略記）（２ｍＬ）溶液にメタノール（２ｍＬ）及び５０％水酸化カリウム水溶液（１ｍＬ）を加え９０℃で２２時間撹拌した。反応液を放冷後１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．１８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例３－１～３－２：
　２－ブタノールの代わりに対応するアルコール体を用いて、参考例２→参考例３と同様の反応を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　参考例３－１：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８６（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例３－２：５－（３－フェニルプロピル）－１－（プロパン－２－イル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例４：エチル　ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート　ラセミ混合物
　５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ番号：７０３－９１－３、３ｇ）の１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液にエチル　２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラート（ＣＡＳ番号：１２１５１０７－２９－１、３ｇ）、２Ｍリン酸カリウム水溶液（１８．８ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（ＣＡＳ番号：９５４６４－０５－４、１ｇ）を加え１００℃で２時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣにより精製し、以下の物性値を有する表題化合物（０．８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例５：５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）アニリン
　５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（１ｇ）及びビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（ＣＡＳ番号：２０１７３３－５６－４、１．９ｇ）のジメチルスルホキシド（以下、ＤＭＳＯと略記）（１０ｍＬ）溶液に、酢酸カリウム（１．２ｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（３４０ｍｇ）を加え１００℃で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、２－メトキシ－２－メチルプロパン（以下、ＭＴＢＥと略記）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.55, 3.76, 4.06-4.15, 7.16-7.21, 7.39-7.42。
　参考例６：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－アミノ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例５で製造した化合物（４９１ｍｇ）及びエチル　（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラート（ＣＡＳ番号：１６２９１２５－７６－３、４００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（２．２ｍＬ）、クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル）（２’－アミノビフェニル－２－イル）パラジウム（ＩＩ）（以下、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２と略記）（ＣＡＳ番号：１３１０５８４－１４－５、２３６ｍｇ）を加えて１００℃で４．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ）（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例７：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［５－アミノ－２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例６で製造した化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にＮ－クロロスクシンイミド（ＣＡＳ番号：１２８－０９－６、３７ｍｇ）を加え６０℃で１時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例８：エチル　ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［１－（ブタン－２－イル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート　ラセミ混合物
　参考例４で製造した化合物（１０５ｍｇ）及び参考例３で製造した化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）溶液にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（以下、ＤＩＰＥＡと略記）（ＣＡＳ番号：７０８７－６８－５、１３５ｍｇ）及びクロロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＴＣＦＨと略記）（ＣＡＳ番号：９４７９０－３５－９、１４７ｍｇ）を加え室温で１３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮しＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［１－ｓｅｃ－ブチル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸　ラセミ混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　参考例８で製造した化合物（９５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（以下、ＴＨＦと略記）（２．５ｍＬ）及びメタノール（２．５ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で３．５時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（８２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.58-0.82, 1.34-1.53, 1.61-2.22, 2.54-2.81, 4.63-5.18, 5.93-6.04, 6.58-6.71, 7.07-7.13, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.46-7.54, 7.86-7.97, 8.06-8.18。
　参考例９：Ｎ－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　参考例４で製造した化合物の代わりに５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンを用いて、参考例３で製造した化合物の代わりに参考例３－１で製造した化合物を用いて、参考例８と同様の反応を行うことにより、以下の物性を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例１０：エチル　２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例９で製造した化合物（２００ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（２ｍＬ）にエチル　２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラート（９４ｍｇ）、２Ｍリン酸カリウム水溶液（０．５９ｍＬ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（９６ｍｇ）を加えマイクロウェーブ装置を用いて１２０℃で１時間撹拌した。この反応液を精製せずそのまま次反応に用いた。
　実施例２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸　ジアステレオマー混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
　参考例１０で得られた反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（４５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.76, 1.36-1.45, 1.51, 1.62-1.72, 1.73-1.87, 1.90-2.14, 2.57-2.79, 4.58-5.27, 5.98, 6.65, 7.03, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.47, 7.94, 8.22。
　実施例２－１～２－４：
　５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに対応するアニリン誘導体を用い、エチル　２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラートまたは対応するボロン酸エステルを用いて、参考例９→参考例１０→実施例２と同様の操作を行うことにより、以下の物性を有する表題化合物を得た。
　実施例２－１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸　ジアステレオマー混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.68-0.81, 1.31-1.39, 1.50, 1.61-1.87, 1.96-2.12, 2.26-2.30, 2.51-2.80, 4.21-5.10, 5.95, 6.61, 6.83, 7.11-7.36, 7.58。
　実施例２－２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸　ジアステレオマー混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３８；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４５９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.76, 1.36-1.47, 1.52, 1.57-1.66, 1.71-2.08, 2.31, 2.49-2.61, 2.65-2.81, 4.43-5.37, 5.95, 6.59, 6.65, 7.09-7.36, 7.49-7.57。
　実施例２－３：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸　ジアステレオマー混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.73-0.80, 1.42-1.57, 1.95-2.09, 2.14-2.28, 2.61-2.87, 4.32-5.33, 5.97, 6.67, 7.17-7.36, 7.42, 7.54-7.59, 7.62-7.78。
　実施例２－４：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸　ジアステレオマー混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.77, 1.47-1.57, 1.63-1.88, 1.90-2.08, 2.63-2.93, 4.26-5.25, 5.98, 6.66, 7.12-7.34, 7.39, 7.44-7.50, 7.57-7.62, 7.68。
　実施例３－１～３－２：
　２－ブタノールの代わりにイソプロパノールを用いて、エチル　２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラートの代わりに対応するボロン酸エステルを用いて、参考例２→参考例３→参考例９→参考例１０→実施例１と同様の反応を行うことにより、下記物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例３－１：（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.39-1.47, 1.52, 1.64-1.74, 1.96-2.13, 2.58-2.80, 5.00-5.21, 5.97, 6.65, 6.90-7.17, 7.17-7.24, 7.28-7.36, 7.48, 7.95, 8.26。
　実施例３－２：（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.45-1.51, 1.54, 1.66-1.76, 1.96-2.09, 2.60-2.83, 5.05-5.18, 5.97, 6.65, 6.89, 7.18-7.24, 7.28-7.34, 7.51, 7.98, 8.17。
　参考例１１：４－ヨード－１－メトキシ－２－ニトロベンゼン
　１－フルオロ－４－ヨード－２－ニトロベンゼン（ＣＡＳ番号：３６４－７５－０、３．２ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（７．３ｍＬ）を加え５０℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧濃縮することで以下の物性値を有する表題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ3.95, 6.87, 7.81, 8.12。
　参考例１２：５－ヨード－２－メトキシアニリン
　参考例１１で製造した化合物（２．３ｇ）の酢酸（１０ｍＬ）溶液に水（１ｍＬ）及び鉄粉（１．４ｇ）を加え５０℃で６時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥ及びヘキサンで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカ）（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．６３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例１３：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－（５－ヨード－２－メトキシフェニル）－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　参考例４で製造した化合物の代わりに参考例１２で製造した化合物を用いて、参考例３で製造した化合物の代わりに参考例３－１で製造した化合物を用いて、参考例８と同様の反応を行うことにより、以下の物性を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例１４：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－Ｎ－［５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－メトキシフェニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド
　参考例１３で製造した化合物（５０ｍｇ）及びビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４３ｍｇ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）溶液に酢酸カリウム（２８ｍｇ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（８ｍｇ）を加え１００℃で１時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈して水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）によって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４。
　参考例１５：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボキシラート
　参考例１４で製造した化合物（３５ｍｇ）及びエチル　（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラート（２２．３ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）に２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．１７ｍＬ）及びＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２（１１ｍｇ）を加えて１００℃で３０分撹拌した。反応液は精製せずにそのまま次反応に使用した。
　実施例４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　参考例１５の反応液にメタノール（１ｍＬ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を室温に戻し、５Ｎ塩酸で中和しＭＴＢＥで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣによって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４７５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.72-0.81, 1.33-1.44, 1.48-1.55, 1.62-1.71, 1.75-2.16, 2.59-2.79, 3.83-3.87, 4.62-5.16, 5.93-5.99, 6.59-6.66, 6.75-6.81, 6.87-6.94, 7.14-7.24, 7.27-7.35, 8.17-8.27, 8.32-8.36。
　参考例１６：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル　ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート　ジアステレオマー混合物
　実施例２で製造した化合物（５０ｍｇ）のジクロロメタン（１ｍＬ）及びアセトニトリル（１ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（６３ｍｇ）、Ｌ－メントール（４５ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（以下、ＤＭＡＰと略記）及び１－（クロロ－１－ピロリジニルメチレン）ピロリジニウムヘキサフルオロホスファート（以下、ＣｙＣＩＵと略記）（ＣＡＳ番号：１３５５４０－１１－３、６５ｍｇ）を加え７０℃で２時間撹拌した。反応液を濃縮し次の分割に用いた。
　参考例１６－１～１６－２：分割
　参考例１６で得られた混合物をＨＰＬＣによって精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　参考例１６－１：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル　（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．６７（条件Ｂ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例１６－２：（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）－５－メチル－２－（プロパン－２－イル）シクロヘキシル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．７０（条件Ｂ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例５：（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例１６－１で製造した化合物のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.72-0.81, 1.17-1.47, 1.48-1.54, 1.63-1.87, 1.92-2.16, 2.58-2.80, 4.38-4.84, 5.95-6.01, 6.62-6.68, 7.03-7.08, 7.17-7.24, 7.28-7.35, 7.44-7.51, 7.91-7.98, 8.19-8.24。
　実施例６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　参考例１６－２で製造した化合物のメタノール（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）の溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え５０℃で１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１１ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.76, 1.37-1.46, 1.52, 1.62-1.72, 1.73-1.86, 1.89-2.17, 2.56-2.82, 4.34-5.29, 5.98, 6.65, 7.02, 7.17-7.24, 7.27-7.35, 7.47, 7.94, 8.22。
　実施例７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－クロロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例４で製造した化合物の代わりに５－ブロモ－２－クロロアニリンを用いて、参考例９→参考例１０→実施例１と同様の操作を行うことにより、下記物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.62-0.69, 1.11-1.51, 1.63-2.12, 2.34-2.80, 4.58-5.26, 5.88-6.00, 6.83-6.88, 6.97-7.07, 7.12-7.41, 7.50-7.56, 9.20-9.24, 11.90。
　参考例１７：エチル　５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　エチル　１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート（３７ｇ）及びノルボルネン（５０ｇ）のＤＭＡ（２６５ｍＬ）溶液に炭酸水素カリウム（８０ｇ）、２－ブロモエトキシメチルベンゼン（ＣＡＳ番号：１４６２－３７－９、５７ｇ）及びビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．５ｇ）を加え１００℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加えセライト（商品名）でろ過し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）で精製した。得られた残渣をヘプタンに溶解し、メタノールと水１：１の混合液で洗浄し、へプタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９９：１→６：４）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１１ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．３４　（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）；
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例１８：エチル　５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例１７で製造した化合物（６ｇ）のトルエン（２２ｍＬ）溶液に（Ｒ）－（－）－２－ブタノール（ＣＡＳ番号：１４８９８－７９－４、１２ｍＬ）及びＣＭＢＰ（１２ｍＬ）を加えてマイクロウェーブ装置を用いて１３０℃で３時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（４．６ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例１９：５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例１８で製造した化合物（３ｇ）の１－メチルピロリジノン（以下、ＮＭＰと略記）（８ｍＬ）及びメタノール（２．７ｍＬ）の溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（２．７ｍＬ）を加え８５℃で１時間撹拌した。反応液にＭＴＢＥを加え氷冷して１０％のリン酸水溶液でｐＨ５にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することで、以下の物性値を有する表題化合物（２．７ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.69-0.80, 1.45-1.55, 1.74-1.92, 1.96-2.08, 2.91-3.11, 3.69-3.78, 4.53-4.59, 5.16-5.92, 5.95-6.02, 7.09-7.15, 7.27-7.40。
　参考例２０：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボキシラート
　参考例３で製造した化合物の代わりに参考例１９で製造した化合物を用いて、参考例４で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用いて、参考例８と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物（３０５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例２０で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５２９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.61-0.70, 1.05-1.31, 1.33-1.46, 1.80-2.03, 2.20-2.39, 2.93-3.02, 3.69-3.75, 4.53-4.57, 4.64-4.95, 5.94-5.98, 6.61-6.66, 7.13-7.39, 7.41-7.48, 7.57-7.64, 7.80-7.87。
　参考例２１：エチル　１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例１８で製造した化合物（１．５ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（ＣＡＳ番号：１２１３５－２２－７、３００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し減圧濃縮した。得られた残渣は精製せずそのまま次反応に用いた。
　参考例２２：エチル　１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－｛２－［（２－フルオロピリジン－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシラート
　参考例２１で製造した反応混合物と２－フルオロピリジン－４－オール（ＣＡＳ番号：２２２８２－６９－５、１ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液にＣＭＢＰ（２．２ｇ）を加え９０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．９５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例２３：１－［（２Ｓ）－ブタン－２－イル］－５－｛２－［（２－フルオロピリジン－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸
　参考例２２で製造した化合物（０．９５ｇ）のＮＭＰ（１５ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え８０℃で２時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで洗浄後、水層を５％リン酸水溶液で中和し、ＭＴＢＥで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）及びジオールシリカ（富士シリシア社製、クロマトレックスＤＩＯＬ６０）を用いたカラムクロマトグラフィーで精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．１９ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：３０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例９：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸　ジアステレオマー混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　参考例３で製造した化合物の代わりに参考例２３で製造した化合物を用いて、参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.70, 1.20-1.28, 1.32-1.39, 1.42-1.57, 1.71-1.87, 2.04-2.12, 2.63-2.74, 3.12-3.20, 4.35-4.41, 4.68-5.27, 6.05, 6.81, 6.92-6.96, 7.29, 7.36-7.41, 7.61, 8.04, 9.44, 11.98。
　参考例２４：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボキシラート
　参考例２０で製造した化合物（２２０ｍｇ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に氷冷下、１Ｍの三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液（ＣＡＳ番号：１０２９４－３３－４、０．６ｍＬ）を加え室温で２．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例２５：エチル（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
　参考例２４で製造した化合物（０．８ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）懸濁液に２－クロロ－６－フルオロピリジン－４－オール（ＣＡＳ番号：１８０７２０６－９９－０、０．３ｇ）およびＣＭＢＰ（０．５ｇ）を加え９０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：９７→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．９ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．４３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例１０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　参考例２５で製造した化合物（９００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に硫酸（２ｍＬ）を加え１００℃で４８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することによって、以下の物性値を有する表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５６８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.67-0.73, 1.21-1.29, 1.33-1.41, 1.43-1.50, 1.51-1.58, 1.71-1.84, 2.03-2.20, 2.63-2.73, 3.10-3.19, 4.39-4.45, 4.94-5.44, 6.02-6.07, 6.77-6.84, 6.87-6.93, 7.15-7.20, 7.25-7.31, 7.37-7.40, 7.61, 9.42-9.46, 11.98。
　実施例１０－１～１０－３：
２－クロロ－６－フルオロピリジン－４－オールの代わりに対応するアルコール体を用いて、参考例２５→実施例１０と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例１０－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.83, 1.42-1.53, 1.61, 1.68-1.80, 1.83-1.97, 2.02-2.16, 2.63-2.77, 3.26-3.33, 4.22-4.30, 4.71-5.33, 6.07-6.14, 6.47-6.62, 6.65-6.70, 7.11-7.16, 7.50-7.56, 7.90-7.97, 8.14-8.20。
　実施例１０－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５５１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.82, 1.41-1.52, 1.59, 1.69-1.77, 1.83-1.95, 1.98-2.25, 2.61-2.76, 3.16-3.29, 4.27, 4.69-5.28, 6.08, 6.67, 6.74-6.98, 7.12, 7.48-7.55, 7.94, 8.18。
　実施例１０－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 0.82, 1.40-1.51, 1.58, 1.67-1.75, 1.78-1.92, 1.95-2.21, 2.60-2.74, 3.15, 3.84, 4.14, 4.66-5.21, 6.03, 6.66, 7.06-7.16, 7.48-7.56, 7.94, 8.19。
　参考例２６：メチル　２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾアート
　４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：８３１９４－７０－１、２．５ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５．８ｇ）及び２－ブロモエチルベンゼン（ＣＡＳ番号：１０３－６３－９、７．７ｇ）を加え８０℃で１５時間撹拌した。さらに２－ブロモエチルベンゼン（１．４ｇ）及び炭酸カリウム（１ｇ）を追加して終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→７：３）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３．３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 2.29, 3.08, 3.88, 4.16, 6.56, 7.11-7.46。
　参考例２７：２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）安息香酸
　参考例２６で製造した化合物（２ｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に５０％水酸化カリウム水溶液（４ｍＬ）を加え１２０℃で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルとヘキサンで洗浄し、塩酸で酸性にして酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．８３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９８；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例１１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸　ラセミ混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
　参考例３で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて、参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.47, 1.66-1.77, 2.11-2.22, 2.35, 2.62-2.74, 3.10, 4.17, 6.60, 7.14, 7.21-7.37, 7.43-7.54, 8.27。
　実施例１１－１～１１－３：
　４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸メチルの代わりに対応するフェノール体を用い、参考例４で製造した化合物の代わりに参考例６で製造した化合物を用いて、参考例２６→参考例２７→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例１１－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－メチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２８（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.95-1.02, 1.21-1.29, 1.70-1.79, 2.04-2.13, 2.40, 3.05, 4.24, 6.83-6.89, 7.20-7.27, 7.29-7.43, 7.44-7.52, 9.76。
　実施例１１－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－クロロ－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３１（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.36-1.41, 1.51-1.59, 2.07-2.15, 2.64-2.75, 3.05, 4.29, 7.02-7.07, 7.05, 7.21-7.28, 7.29-7.37, 7.42-7.52, 7.65, 10.06, 12.01。
　実施例１１－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.30-1.38, 1.45-1.56, 2.02-2.13, 2.56-2.69, 3.08, 4.35, 7.20-7.41, 7.55-7.67, 10.19, 12.01。
　参考例２８：メチル　２，６－ジメチル－４－［（１Ｅ）－３－フェニルプロプ－１－エン－１－イル］ベンゾアート
　４－ブロモ－２，６－ジメチル安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：９０８４１－４６－６、１ｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液にアリルベンゼン（ＣＡＳ番号：３００－５７－２、０．７３ｇ）、酢酸パラジウム（ＣＡＳ番号：３３７５－３１－３、４６ｍｇ）、トリ－２－トリルホスフィン（ＣＡＳ番号：６１６３－５８－２、０．１９ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１．６ｇ）を加えて、窒素雰囲気下９０℃で６時間、１２０℃で３時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→２：３）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例２９：メチル　２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾアート
　参考例２８で製造した化合物（１８０ｍｇ）の酢酸エチル（１ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（４５ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→９５：５）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１６０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.87-1.97, 2.29, 2.57, 2.64, 3.90, 6.85, 7.15-7.23, 7.25-7.32。
　参考例３０：２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）安息香酸
　参考例２９で製造した化合物（１６０ｍｇ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に水（２ｍＬ）及び水酸化カリウム（６００ｍｇ）を加え１２０℃で２１時間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加えて酸性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２１０ｍｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.89-1.97, 2.40, 2.59, 2.65, 6.88, 7.15-7.24, 7.26-7.33。
　参考例３１：４－（アセチルオキシ）－２，６－ジメチル安息香酸
　４－ヒドロキシ－２，６－ジメチル安息香酸（ＣＡＳ番号：７５０５６－９７－２、３ｇ）の酢酸エチル（１８ｍＬ）懸濁液に、無水酢酸（２ｍＬ）及びピリジン（１．８ｍＬ）を加え室温で終夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、希塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサン及び酢酸エチルでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ 2.30, 2.45, 6.82。
　参考例３２：ベンジル　４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンゾアート
　参考例３１で製造した化合物（５０ｇ）のＤＭＦ（１７５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（５０ｇ）及びベンジルブロミド（４３ｇ）を加え室温で３時間撹拌した。反応液にメタノール（１２５ｍＬ）及び炭酸カリウム（５０ｇ）を加え室温で１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸及び水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５７ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．６０（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ2.13, 3.32, 5.27, 6.44, 7.31-7.48, 9.63。
　参考例３３：ベンジル　４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾアート
　参考例３２で製造した化合物（１．６ｇ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に２－（２，４－ジフルオロフェニル）エタノール（ＣＡＳ番号：８１２２８－０２－６、１ｇ）、トリフェニルホスフィン（２．５ｇ）及びジエチルアゾジカルボキシラート（以下、ＤＥＡＤと略記）のトルエン溶液（２．２Ｍ，４．３ｍＬ）を加え室温で５時間撹拌した。さらにＤＥＡＤのトルエン溶液（２．２Ｍ，２ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→７５：２５）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．８ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ　０．７９（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）。
　参考例３４：４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチル安息香酸
　参考例３３で製造した化合物（１．８ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）溶液に１０％パラジウム／カーボン（０．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ2.40, 3.08, 4.15, 6.57, 6.76-6.88, 7.17-7.28。
　参考例３５：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例３０で製造した化合物（２３ｍｇ）のトルエン（１ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．０１ｍＬ）を加え８０℃で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をアセトニトリル（１ｍＬ）に溶解した。反応液に参考例６で製造した化合物（２０ｍｇ）を加えて室温で２１時間撹拌した。反応液を濃縮し次の反応に使用した。
　実施例１２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　参考例８で製造した化合物の代わりに参考例３５で製造した化合物を用いて、実施例１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.46-1.54, 1.67-1.79, 1.89-2.00, 2.16-2.24, 2.36, 2.56-2.74, 6.90, 7.15-7.23, 7.26-7.32, 7.46-7.57, 8.17。
　実施例１３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
　参考例３０で製造した化合物の代わりに参考例３４で製造した化合物を用いて参考例３５→実施例１２と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.46-1.56, 1.75, 2.15-2.27, 2.35, 2.66-2.78, 3.09, 4.15, 6.59, 6.76-6.89, 7.16-7.32, 7.46-7.57, 8.23。
　参考例３６：エチル　２－（２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシラート
　１－ブロモ－２，３－ジクロロ－４－フルオロベンゼン（ＣＡＳ番号：１０９３０９２－１４－８、２００ｍｇ）の１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液にエチル　２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラート（１９７ｍｇ）、２Ｍリン酸カリウム水溶液（１．２ｍＬ）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（１３４ｍｇ）を加え、１００℃で２０時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→３：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物を含む混合物（１５０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２，　１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例３７：エチル　２－（２，３－ジクロロ－４－フルオロ－５－ニトロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例３６で製造した混合物（１５０ｍｇ）の濃硫酸（０．１５ｍＬ）溶液に氷冷下、濃硫酸（０．１５ｍＬ）と発煙硝酸（０．０７ｍＬ）の混合物を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せずそのまま次の反応に使用した。
　参考例３８：エチル　２－（５－アミノ－２，３－ジクロロ－４－フルオロフェニル）シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例１１で製造した化合物の代わりに参考例３７で製造した化合物を用いて参考例１２と同様の操作を行うことにより、表題化合物を含む混合物を得た。
　実施例１４－１～１４－２：
　参考例３０で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて、参考例６で製造した化合物の代わりに参考例３８で製造した化合物を用いて参考例３５→実施例１と同様の操作を行った後、ＨＰＬＣで分取精製することにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例１４－１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸　ラセミ混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.53-1.60, 1.69-1.77, 2.23-2.31, 2.34, 2.57-2.66, 3.10, 4.18, 6.60, 7.20-7.37, 7.39-7.43, 8.37。
　実施例１４－２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸　ラセミ混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１６　（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.50-1.62, 1.68-1.81, 1.85-1.94, 2.33, 2.74-2.87, 3.10, 4.18, 6.61, 7.21-7.38, 7.44, 8.25。
　参考例３９：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛２－クロロ－５－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例２７で製造した化合物（８ｍｇ）及び参考例７で製造した化合物（６ｍｇ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）溶液にＤＩＰＥＡ（４ｍｇ）及びオキシ塩化リン（３ｍｇ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→４：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例１５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［２－クロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　参考例３９で製造した化合物（６ｍｇ）のメタノール（０．３ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え室温で１７時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を追加し３時間撹拌した。ＤＭＥ（０．１ｍＬ）を加え１時間撹拌した。反応液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）を追加して２２時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物を含む混合物（４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３：δ1.54-1.62, 1.67-1.76, 2.22-2.37, 2.59-2.66, 3.10, 4.16-4.20, 6.59, 7.18-7.37, 7.45, 7.59, 8.30。
　実施例１６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　参考例４で製造した化合物の代わりに５－ブロモ－２－クロロアニリンを用いて、参考例３で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用いて、参考例８→参考例１４→参考例１５→参考例３５→実施例１と同様の操作を行うことにより、下記物性値を有する表題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.21-1.27, 1.30-1.36, 1.42-1.49, 2.00-2.07, 2.28-2.32, 2.99-3.05, 4.19, 6.67, 7.06-7.10, 7.19-7.24, 7.28-7.34, 7.36-7.41, 7.49, 9.90, 11.94。
　実施例１７－１～１７－２：
参考例１１で製造した化合物の代わりに３－ブロモ－４，５－ジクロロニトロベンゼンを用い、参考例３０で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用い、エチル　２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）シクロプロパンカルボキシラートの代わりに対応するボロン酸エステルを用いて参考例１２→参考例３５→参考例１０→実施例１と同様の操作を行った後、ＨＰＬＣで分取精製することにより、下記物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例１７－１：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸　ラセミ混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.44-1.69, 2.32, 2.56-2.70, 3.07-3.12, 4.13-4.19, 6.58, 7.20-7.38, 7.91。
　実施例１７－２：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸　ラセミ混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.39-1.49, 1.67-1.73, 1.81-1.88, 2.32, 2.73-2.90, 3.10, 4.17, 6.59, 7.19-7.42, 7.72。
　参考例４０：Ｎ－［５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
　参考例２７で製造した化合物（１ｇ）及び５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリン（１．１ｇ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）にＤＩＰＥＡ（０．７２ｇ）及びオキシ塩化リン（０．６２ｇ）を加え５０℃で１２時間撹拌した。反応液にオキシ塩化リン（０．１２ｇ）追加し６時間撹拌した。反応液を室温に戻し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え１０分撹拌した。析出した沈殿をろ取し、ヘキサンで洗浄することにより、下記物性値を有する表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例４１：Ｎ－［５－（５，５－ジメチル－１，３，２－ジオキサボリナン－２－イル）－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
　参考例４０で製造した化合物（５００ｍｇ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液にビス（ネオペンチルグリコラート）ジボロン（４５９ｍｇ）および酢酸カリウム（３００ｍｇ）を加え脱気し、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロリド－ジクロロメタン付加物（８３ｍｇ）を加えて８８℃で１．５時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈し、セライト（商品名）でろ過した。ろ液を水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１：４）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（５０８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３。
　参考例４２：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例４１で製造した化合物（４８８ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５．４ｍＬ）溶液にエチル　（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラート（１８５ｍｇ）及び２Ｍ炭酸セシウム水溶液（１．２ｍＬ）を加えて脱気し、ＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２（１２２ｍｇ）を加え１００℃で１．５時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈し、水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３１６ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例１８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　参考例４２で製造した化合物（５００ｍｇ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）及びメタノール（１．５ｍＬ）溶液に氷冷下で５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍＬ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。反応液に水を加えヘキサンで洗浄した。水層に５Ｎ塩酸を加え中和しＭＴＢＥで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３９５ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.39-1.51, 1.64-1.75, 2.09-2.21, 2.34, 2.62-2.73, 3.10, 4.15-4.21, 6.59, 7.11-7.18, 7.22-7.37, 7.45-7.53, 8.24。
　実施例１９：（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　エチル　（１Ｓ，２Ｓ）－２－ヨードシクロプロパンカルボキシラートの代わりに対応するヨウ素化合物を用いて参考例４２→実施例１８と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０８；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.43-1.53, 1.68-1.77, 2.10-2.21, 2.34, 2.63-2.76, 3.10, 4.17, 6.59, 7.17, 7.22-7.36, 7.47-7.58, 8.22。
　参考例４３：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［４－（アセチルオキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例３１で製造した化合物（９１４ｍｇ）のトルエン（５ｍＬ）懸濁液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）及びＤＭＦ（４２ｍｇ）を加え７５℃で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣に参考例６で製造した化合物（１ｇ）のアセトニトリル溶液を加えて５５℃で２時間撹拌した。反応液をヘキサン及びＭＴＢＥで希釈し１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、５Ｎ塩酸及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例４４：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（４－ヒドロキシ－２，６－ジメチルベンズアミド）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例４３で製造した化合物（１．４ｇ）のエタノール（４０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（１．３ｇ）を加え室温で２２時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．１ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例２０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　参考例４４で製造した化合物（２０ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノール（ＣＡＳ番号：１７６６６１－７５－９、１２ｍｇ）及びＣＭＢＰ（１７ｍｇ）を加えて、８０℃で２時間撹拌した。反応液にＣＭＢＰ（１７ｍｇ）を追加し１．５時間撹拌した。反応液を濃縮し得られた残渣をメタノール（０．３ｍＬ）に溶解し５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え５０℃で１４時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し、ＨＰＬＣを用いて精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（４ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５０２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.45-1.53, 1.71-1.78, 2.15-2.23, 2.36, 2.64-2.76, 2.93, 3.87, 4.04-4.11, 6.61, 7.18, 7.27, 7.40, 7.48, 7.53, 8.29。
　実施例２０－１～２０－２３：
　２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エタノールの代わりに対応するアルコール体を用いて、実施例２０と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例２０－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４６２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.09-0.17, 0.47-0.53, 0.77-0.91, 1.44-1.55, 1.65-1.78, 2.20, 2.36, 2.63-2.75, 4.04, 6.62, 7.20, 7.46-7.58, 8.18。
　実施例２０－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－プロポキシベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４３６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.04, 1.45-1.53, 1.66-1.87, 2.11-2.26, 2.35, 2.62-2.74, 3.93, 6.60, 7.20, 7.44-7.58, 8.17。
　実施例２０－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ヘキシルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.86-0.98, 1.04-1.16, 1.03-1.55, 1.72-1.83, 1.84-1.95, 2.19-2.31, 3.95, 6.53, 7.07-7.14, 7.31-7.39, 7.46-7.57, 7.67-7.76。
　実施例２０－４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４８４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.43-1.55, 1.73, 2.14-2.27, 2.36, 2.65-2.76, 5.07, 6.69, 7.20, 7.31-7.46, 7.49-7.59, 8.17。
　実施例２０－５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－メトキシエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４５２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.35-1.43, 1.49-1.59, 2.05-2.15, 2.30, 2.63-2.79, 3.30, 3.60-3.68, 4.08, 6.67, 7.27-7.34, 7.44, 7.58-7.68, 9.95, 12.03。
　実施例２０－６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.22-1.76, 1.80-1.96, 2.15-2.24, 2.35, 2.63-2.77, 3.35-3.60, 3.91-4.18, 6.62, 7.19, 7.46-7.57, 8.19。
　実施例２０－７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フリル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.45-1.55, 1.69-1.76, 2.16-2.23, 2.35, 2.62-2.77, 3.13, 4.22, 6.15, 6.32, 6.61, 7.20, 7.29-7.40, 7.44-7.59, 8.18。
　実施例２０－８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.43-1.53, 1.67-1.78, 2.18, 2.34, 2.61-2.74, 3.24, 4.20, 6.61, 7.14-7.26, 7.32-7.42, 7.44-7.50, 7.50-7.56, 8.22。
　実施例２０－９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.44-1.55, 1.67-1.77, 2.16-2.24, 2.35, 2.65-2.74, 3.07, 4.17, 6.59, 7.14-7.31, 7.45-7.55, 8.20。
　実施例２０－１０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４８８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.46-1.55, 1.69-1.78, 2.17-2.27, 2.33, 2.65-2.74, 4.28-4.34, 4.52-4.59, 6.55, 7.19-7.30, 7.37, 7.48, 7.53-7.57, 8.18, 8.96。
　実施例２０－１１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.45-1.56, 1.67-1.79, 2.15-2.26, 2.34, 2.65-2.76, 3.18, 4.16, 6.60, 6.83-6.94, 7.14-7.25, 7.45-7.57, 8.19。
　実施例２０－１２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.57-1.58, 1.70-1.79, 2.15-2.28, 2.36, 2.68-2.78, 3.07, 4.17, 6.60, 6.65-6.73, 6.78-6.88, 7.17-7.23, 7.50, 7.55, 8.23。
　実施例２０－１３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５２４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.35-1.47, 1.51-1.60, 2.32, 2.65-2.74, 5.21, 6.79, 7.31-7.36, 7.40-7.48, 7.54-7.60, 7.65,7.84, 8.09, 9.95, 12.62-13.37。
　実施例２０－１４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.34-1.46, 1.49-1.58, 1.62-2.02, 2.04-2.20, 2.28-2.35, 2.65-2.80, 3.16-3.28, 3.99-4.10, 4.15-4.22, 6.73, 7.07-7.19, 7.29-7.37, 7.46, 7.61-7.70, 9.94, 12.1。
　実施例２０－１５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（３－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８９；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）４９９：（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.35-1.46, 1.50-1.58, 2.04-2.20, 2.31, 2.62-2.77, 3.21, 4.29, 6.68, 7.31-7.39, 7.45, 7.66, 7.81, 8.27-8.30, 8.70, 8.80 9.93, 11.48-12.44。
　実施例２０－１６：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（４－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．８８；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.38-1.43, 1.50-1.59, 2.07-2.18, 2.31, 2.66-2.75, 3.16-3.19, 4.31, 6.68, 7.34 ,7.45, 7.60, 7.66, 8.63, 9.94, 11.70-12.35。
　実施例２０－１７：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．９０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.34-1.44, 1.49-1.59, 2.05-2.17, 2.31, 2.66-2.79, 3.36, 4.40, 6.67, 7.30-7.38, 7.45, 7.66, 7.73-7.85, 8.09-8.36, 8.73, 9.93, 12.03。
　実施例２０－１８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５２２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.33-1.47, 1.50-1.59, 2.05-2.18, 2.31, 2.67-2.75, 4.25-4.31, 4.33-4.39, 6.66, 6.91-6.96, 7.30-7.37, 7.38-7.41, 7.44-7.48, 7.65, 9.95。
　実施例２０－１９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.33-1.45, 1.48-1.59, 2.10-2.16, 2.31, 2.63-2.77, 3.08, 4.21, 6.68, 7.12-7.23, 7.25-7.38, 7.39-7.49, 7.65, 9.95, 12.10。
　実施例２０－２０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.34-1.46, 1.48-1.60, 2.05-2.19, 2.31, 2.64-2.78, 3.07, 4.22, 6.69, 7.02-7.10, 7.15-7.24, 7.30-7.40, 7.45, 7.65, 9.95, 12.10。
　実施例２０－２１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.38-1.45, 1.50-1.61, 2.08-2.17, 2.31, 2.64-2.73, 3.03, 4.19, 6.68, 7.11-7.19, 7.29-7.42, 7.45, 7.65, 9.94, 12.06。
　実施例２０－２２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９０（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.38-1.46, 1.50-1.58, 2.07-2.17, 2.33, 2.68-2.74, 2.74-2.85, 4.22, 6.72, 7.34, 7.46, 7.66, 9.98, 12.02。
　実施例２０－２３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５０４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.21, 1.36-1.48, 1.50-1.62, 2.07-2.18, 2.33, 2.64-2.74, 2.82-3.02, 4.03-4.19, 6.72, 7.30-7.37, 7.46, 7.66, 9.97, 11.99。
　参考例４５：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛４－［（６－クロロピラジン－２－イル）オキシ］－２，６－ジメチルベンズアミド｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例４４で製造した化合物（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に２，６－ジクロロピラジン（ＣＡＳ番号：４７７４－１４－５、２１ｍｇ）及び炭酸カリウム（２５ｍｇ）を加え５０℃で２時間撹拌した。反応液をＭＴＢＥで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
実施例２１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［（６－クロロ－２－ピラジニル）オキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　参考例４５で製造した粗生成物の１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ）溶液に、水（０．２ｍＬ）及び濃硫酸（０．０５ｍＬ）を加え１００℃で１５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することによって、以下の物性値を有する表題化合物（３０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.46-1.55, 1.70-1.77, 2.16-2.24, 2.41, 2.66-2.76, 6.89, 7.21, 7.53-7.59, 8.20, 8.31, 8.32。
　実施例２１－１～２１－２：
　２，６－ジクロロピラジンの代わりに対応するクロル体を用いて、参考例４５→実施例２１と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例２１－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２１；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５３９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.37-1.47, 1.52-1.61, 2.09-2.19, 2.37, 2.66-2.80, 6.98, 7.27-7.43, 7.48, 7.68, 8.02-8.27, 10.22, 12.05。
　実施例２１－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０６；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.39-1.46, 1.52-1.59, 2.10-2.17, 2.39, 2.69-2.81, 6.38, 6.83, 7.03, 7.36, 7.49, 7.68, 8.08, 9.08, 10.27, 12.16。
　参考例４６：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛２，６－ジメチル－４－［（トリフルオロメタンスルホニル）オキシ］ベンズアミド｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例４４で製造した化合物（１００ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（トリフルオロメチルスルホニル）メタンスルホンアミド（ＣＡＳ番号：３７５９５－７４－７、１２７ｍｇ）及びトリエチルアミン（７２ｍｇ）を加え、室温で８８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１２０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例４７：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［４－（６－フルオロピリジン－３－イル）－２，６－ジメチルベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボキシラート
　参考例４６で製造した化合物（３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（３ｍＬ）に２－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（ＣＡＳ番号：４４４１２０－９５－０、１２７ｍｇ）、２Ｍ炭酸セシウム水溶液（０．０８ｍＬ）及びＸＰｈｏｓ　Ｐｄ　Ｇ２（８ｍｇ）を加え１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．０７；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例２２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　参考例４７で製造した化合物のメタノール（１ｍＬ）溶液に５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．３ｍＬ）を加え５０℃で１７時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、ＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４７３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.46-1.58, 1.71-1.80, 2.16-2.28, 2.47, 2.66-2.78, 7.01-7.09, 7.18-7.27, 7.52-7.61, 7.94-8.03, 8.21, 8.43。
　参考例４８：２－｛４－［（４－メトキシベンジル）オキシ］フェニル｝エタノール
　４－（２－ヒドロキシエチル）フェノール（ＣＡＳ番号：５０１－９４－０、２ｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３ｇ）及び４－メトキシベンジルクロリド（ＣＡＳ番号：８２４－９４－２、２．５ｇ）を加え５０℃で１４時間撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿をろ取した。得られた粗生成物を酢酸エチルに溶解し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３．４ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ2.81, 3.75-3.90, 4.97, 6.85-6.98, 7.11-7.19, 7.33-7.38。
　参考例４９：（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［４－（２－｛４－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］フェニル｝エトキシ）－２，６－ジメチルベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパン－１－カルボン酸
　参考例４４で製造した化合物（２０ｍｇ）のトルエン（０．５ｍＬ）溶液に参考例４８で製造した化合物（２５ｍｇ）及びＣＭＢＰ（１７ｍｇ）を加え８０℃で２７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノール（０．３ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ）及び５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．０５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間撹拌し、さらに室温で２１時間撹拌した。反応液を５Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧濃縮し、得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
　実施例２３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　参考例４９で得られた粗生成物の酢酸（１ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ反応装置を用いて１５０℃で１５分加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア社製、クロマトレックスＤＩＯＬ６０、ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１８ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.43-1.51, 1.64-1.75, 2.17, 2.34, 2.63-2.72, 3.02, 4.13, 6.59, 6.75-6.82, 7.08-7.20, 7.45-7.49, 7.50-7.55, 8.16-8.24。
　参考例５０：エチル　（２Ｅ）－３－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ－２－エノアート
　参考例４０で製造した化合物（３０ｍｇ）の１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）にアクリル酸エチル（１８ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（ＣＡＳ番号：１４２２１－０１－３、１４ｍｇ）を加えて１００℃で終夜撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→０：１）で精製し、得られた表題化合物を次反応に使用した。
　参考例５１：（２Ｅ）－３－｛３－［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝プロプ－２－エン酸
　参考例５０で製造した化合物のＴＨＦ／メタノール（１ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）を加え室温で２時間撹拌した。反応液を２Ｎ塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せずそのまま次反応に使用した。
　実施例２４：３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　参考例５１で得られた残渣のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（３ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライト（商品名）でろ過し、減圧濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣで精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．６２ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ2.30, 2.56-2.62, 2.92, 3.02, 4.19, 6.66, 7.19-7.25, 7.28-7.34, 7.34-7.37, 7.41, 7.67, 9.92, 12.11-12.32。
　実施例２４－１～２４－２：
アクリル酸エチルの代わりに、クロトン酸エチルまたはメタクリル酸エチルを用いて、参考例５０→参考例５１→実施例２４と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例２４－１：３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.24, 2.30, 2.55-2.63, 2.96-3.05, 3.20-3.29, 4.19, 6.66, 7.17-7.25, 7.28-7.35, 7.38-7.43, 7.66-7.69, 9.91, 12.06-12.24。
　実施例２４－２：３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２３；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.08, 2.29, 2.64-2.78, 2.94-3.04, 4.15-4.23, 6.66, 7.18-7.25, 7.27-7.36, 7.39, 7.67, 9.92, 12.25。
　参考例５２：Ｎ－［５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）フェニル］－２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンズアミド
　参考例３１で製造した化合物の代わりに参考例２７で製造した化合物を用い、参考例６で製造した化合物の代わりに５－ヨード－２－（トリフルオロメチル）アニリン（ＣＡＳ番号：１５４４－８９－４）を用いて、参考例４３と同様の操作を行うことにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．２５；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５４０（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例５３：２－メチル－２－プロパニル［１－（ジメチルアミノ）－１－オキソ－３－フェニル－２－プロパニル］カルバマート
　２－（｛［（２－メチル－２－プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）－３－フェニルプロパン酸（ＣＡＳ番号：１３７３４－３４－４、６．６ｇ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＣＡＳ番号：２５９２－９５－２、３．４ｇ）及びジメチルアミン塩酸塩（ＣＡＳ番号：５０６－５９－２、４．５ｇ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）溶液に氷冷下１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＣＡＳ番号：２５９５２－５３－８、５．７ｇ）及びＤＩＰＥＡ（１０ｍＬ）を加えて室温で１時間撹拌した。反応液を１０％クエン酸水溶液及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣は精製せず次反応に用いた。
　参考例５４：２－アミノ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－３－フェニルプロパンアミド　塩酸塩
　参考例５３で製造した粗生成物を４Ｎ　塩酸の酢酸エチル溶液（２５ｍＬ）に溶解し、室温で５分撹拌した。４Ｎ　塩酸の酢酸エチル溶液（１０ｍＬ）を追加し室温で３時間撹拌した。析出物をろ取することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．４５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．４９；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ2.63, 2.79, 2.88-3.00, 3.00-3.10, 4.50-4.61, 7.14-7.24, 7.27-7.42, 8.24。
　参考例５５：（２Ｓ）－Ｎ１，Ｎ１－ジメチル－３－フェニル－１，２－プロパンジアミン
　水素化リチウムアルミニウム（０．９４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、参考例５４で製造した化合物（３ｇ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）懸濁液を滴下し、５０℃で２時間撹拌した。反応液を氷冷し、精製水（１ｍＬ）、４Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び精製水（３ｍＬ）を加え室温で３０分撹拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加え室温で１５分撹拌し、セライト（商品名）でろ過し、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する表題化合物（２．２ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．３４；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：１７９（Ｍ＋Ｈ）＋；
　参考例５６：Ｎ－［（２Ｓ）－１－（ジメチルアミノ）－３－フェニル－２－プロパニル］アセトアミド
　参考例５５で製造した化合物（２．１ｇ）のジクロロメタン（２０ｍＬ）に、氷冷下、塩化アセチル（１ｍＬ）を加え、室温で５分撹拌し、反応液を減圧濃縮した。得られた残渣をＭＴＢＥに溶解し、５Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をヘキサンでスラリー洗浄することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．５ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：０．５０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２２１（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.97, 2.12-2.23, 2.26-2.36, 2.72-2.90, 2.93-3.04, 4.08-4.27, 5.50-5.65, 7.11-7.40。
　実施例２５：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　参考例５２で製造した化合物（５０ｍｇ）の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－２－プロパノール（ＣＡＳ番号：２９４６３－７７－２、０．５ｍＬ）溶液にシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ番号：３７２１－９５－７、１９ｍｇ）、炭酸銀（２５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１５ｍｇ）、参考例５６で製造した化合物（４ｍｇ）及び酢酸パラジウム（２５ｍｇ）を加えて８５℃で２０時間撹拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３→０：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１０ｍｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．１２；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ2.22-2.48, 2.58-2.74, 3.10, 3.58-3.70, 4.03-4.24, 6.60, 7.18, 7.23-7.39, 7.47, 7.57, 8.14。
　実施例２６：（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチルシクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　シクロブタンカルボン酸の代わりに、１－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（ＣＡＳ番号：６９１４－７６－７）を用いて実施例２５と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：１．３０；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ1.23-1.30, 1.52, 1.92-2.00, 2.35, 2.41-2.49, 3.10, 4.18, 6.60, 7.12-7.20, 7.20-7.37, 7.44-7.54, 8.13。
　実施例２７：ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸　ラセミ混合物
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　５－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）アニリンの代わりに、５－ブロモ－２－メチルアニリン（ＣＡＳ番号：３９４７８－７８－９）を用いて参考例４０→参考例４→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．１９（条件Ｂ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４４４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.20-1.45, 1.75-2.02, 2.21, 2.31, 3.03, 4.20, 6.68, 6.94-6.99, 7.05-7.11, 7.20-7.37, 9.65。
　参考例５７：メチル　４－（ベンジルオキシ）－２－ブロモベンゾアート
　２－ブロモ－４－ヒドロキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：１０１０８５－０３－４、４．０ｇ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に、炭酸カリウム（４．７８ｇ）、ベンジルブロミド（２．１ｍＬ）を加えて７０℃で３時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３８；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：３２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例５８：メチル　４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロぺニルベンゾアート
　参考例５７で製造した化合物のエタノール（１５ｍＬ）、水（３．６ｍＬ）溶液を脱気し、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボラン（ＣＡＳ番号：１２６７２６－６２－３、２．６４ｇ）、２，６－ジ－tert－ブチル－４－メチルフェノール（ＣＡＳ番号：１２８－３７－０、０．５８ｇ）、酢酸パラジウム（０．４４ｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（ＣＡＳ番号：２６２２－１４－２、０．３７ｇ）、リン酸カリウム（８．３２ｇ）を加えて９０℃で１６時間撹拌した。反応液を水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、以下の物性値を有する表題化合物（３ｇ）を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４６；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例５９：メチル　４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾアート
　参考例５８で製造した化合物のメタノール（２．４ｍＬ）溶液に酸化白金（ＣＡＳ番号：１３１４－１５－４、１０ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５６；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
　参考例６０：４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピル安息香酸
　参考例５９で製造した化合物のメタノール（０．５ｍＬ）、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）溶液に水酸化リチウム　水和物（ＣＡＳ番号：１３１０－６６－３、８８ｍｇ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を濃縮し塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２０；（条件Ｅ）
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例２８：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　実施例３で製造した化合物の代わりに参考例６０で製造した化合物を用い、参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３６（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.20, 1.31-1.40, 1.51-1.59, 2.03-2.12, 2.62-2.71, 3.33-3.45, 5.17, 6.93-6.96, 7.01, 7.30-7.51, 7.63, 9.91, 12.02。
　実施例２８－１～２８－２
　ベンジルブロミドの代わりに対応するブロモ化合物を用いて参考例５７→参考例５８→参考例５９→参考例６０→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例２８－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.20, 1.30-1.38, 1.49-1.56, 2.01-2.13, 2.55-2.66, 3.06, 3.33-3.45, 4.25, 6.83-6.94, 7.20-7.27, 7.29-7.45, 7.62, 9.89。
　実施例２８－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.19, 1.32-1.41, 1.51-1.59, 1.99-2.14, 2.60-2.72, 2.77, 3.34-3.49, 4.04, 6-83-6.89, 6.93, 7.16-7.46, 7.64, 9.91, 11.83。
　実施例２９－１～２９－３
　２－ブロモ－４－ヒドロキシ安息香酸メチルの代わりに２－ブロモ－３－ヒドロキシ安息香酸メチル（ＣＡＳ番号：１２６０７８３－８２－１）を用い、ベンジルブロミドまたはベンジルブロミドの代わりに対応するブロモ化合物を用いて参考例５７→参考例５８→参考例５９→参考例６０→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例２９－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［３－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
ＨＰＬＣ保持時間（分）：４．９６（条件Ｄ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４９８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.17-1.55, 1.91-2.04, 2.40-2.59, 3.11-3.25, 5.18, 6.97, 7.15, 7.21-7.53, 7.59, 10.02。
　実施例２９－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.21, 1.25-1.34, 1.45-1.53, 2.00-2.09, 2.51-2.62, 3.07-3.27, 4.26, 6.93, 7.08, 7.19-7.43, 7.60, 8.47, 9.97。
　実施例２９－３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５２６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.33-1.42, 1.51-1.62, 2.03-2.15, 2.61-2.87, 3.22-3.30, 4.00, 6.95, 7.03, 7.18-7.36, 7.44, 7.64, 10.02, 11.73。
　参考例６１：４－ブロモ－２，３，６－トリメチルフェノール
　２，３，６－トリメチルフェノール（ＣＡＳ番号：２４１６－９４－６、４．０ｇ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液に、臭素（１．６ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液を加えて室温で５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、チオ硫酸ナトリウム溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する表題化合物（５．９ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ2.19, 2.21, 2.34, 4.56, 7.18。
　参考例６２：１－ブロモ－２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゼン
　参考例６１で製造した化合物（２．０ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に２－フェニルエタノール（１．３６ｇ）、トリフェニルホスフィン（４．８７ｇ）を加えた。その後、ＤＥＡＤ（３．２３ｇ、４０％トルエン溶液）を滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（１．５ｇ）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ2.11, 2.14, 2.30, 3.09, 3.89, 7.20-7.22, 7.27-7.32。
　参考例６３：２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）安息香酸
　参考例６２で製造した化合物（０．３ｇ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液に、－７８℃でｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．５ｍｏｌ／Ｌ、０．４６ｍＬ）を加え、－７８℃で１５分間撹拌した。反応液に－７８℃で二酸化炭素ガスを５分間通気し、－７８℃で２０分間撹拌した。 反応液に塩酸を加えて反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．５９（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例３０：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　参考例３で製造した化合物の代わりに、参考例６６で製造した化合物を用いて参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．４２（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１２（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.31-1.36, 1.50-1.56, 2.04-2.13, 2.23, 2.55-2.66, 3.07, 3.93, 7.12, 7.22-7.26, 7.30-7.39, 7.42, 7.62, 9.90。
　参考例６４：（１）メチル　３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート、および（２）メチル　５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート
　メチル　３－イソプロピル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキシラート（ＣＡＳ番号：１１８６５３７－９７－２、０．４ｇ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（０．９８５ｇ）、１－ブロモ－３－フェニルプロパン（１．４２ｇ）を加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝８８：１２）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（０．４１ｇ、混合物）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
　実施例３１－１～３１－２
　参考例２６で製造した化合物の代わりに参考例６４で製造した化合物を用いて参考例２７→実施例１１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例３１－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２６（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.15-1.21, 1.31-1.42, 1.50-1.58, 2.04-2.13, 2.55-2.73, 3.44-3.53, 4.09, 7.16-7.41, 7.62, 8.26, 9.37, 12.00。
　実施例３１－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．２５（条件Ｃ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.16-1.32, 1.38-1.48, 1.90-2.09, 2.38-2.51, 2.59-2.68, 4.15, 7.15-7.25, 7.26-7.37, 7.56, 7.95, 9.53。
　参考例６５：エチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラート
　参考例４２で製造した化合物（５０ｍｇ）のベンゼン（ＣＡＳ番号：７１－４３－２，２ｍＬ）溶液に５硫化リン（ＣＡＳ番号：１３１４－８０－３，４２ｍｇ）を０℃で加え、６０℃で１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣は精製することなく次反応に使用した。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．９３（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５４２（Ｍ＋Ｈ）＋；
　実施例３２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　参考例４２で製造した化合物の代わりに参考例６５で製造した化合物を用いて実施例１８と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３９（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：５１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.21-1.34, 1.66-1.82, 2.28, 2.32-2.61, 3.01, 4.13, 6.45, 6.81-6.92, 7.05-7.14, 7.19-7.27, 7.29-7.36。
　実施例３３：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルフェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　参考例４２で製造した化合物の代わりに実施例２０－１の中間体であるエチル　（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボキシラートを用いて参考例６５→実施例１８と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＨＰＬＣ保持時間（分）：２．３６（条件Ｆ）；
ＭＳ（ＥＳＩ，　Ｐｏｓ．）：４７８（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.10-0.15, 0.41-0.47, 0.78-0.89, 1.37-1.44, 1.51-1.56, 1.59-1.66, 2.10-2.15, 2.34, 2.35, 2.67-2.75, 4.03, 6.68, 7.38-7.44, 7.68-7.73, 11.73, 12.02。
　参考例６６：エチル　２－ｓｅｃ－ブチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　エチル　４－メチル－３－オキソヘキサノアート（ＣＡＳ番号：９８１９２－７２－４，１．０ｇ）および２－クロロアセトアルデヒド水溶液（ＣＡＳ番号：１０７－２０－０，５０ｗｔ％、０．８１５ｍＬ）の混合液にアンモニア水（２８％ＮＨ３水溶液、３．２ｍＬ）および水（３．２ｍＬ）を加え、７０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（３００ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ　ｍ／ｚ　１９６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.91, 1.28, 1.37, 1.58-1.70, 3.65-3.73, 4.24-4.33, 6.58-6.61, 6.61-6.63, 8.19。
　参考例６７：エチル　２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシラート
　参考例６６で製造した化合物（１１０ｍｇ）および（３－ブロモプロピル）ベンゼン（１２３ｍｇ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に炭酸セシウム（０．１８４ｇ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８：２）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９８ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ　ｍ／ｚ　３１４（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ0.82, 1.32-1.40, 1.74, 1.88, 2.00-2.12, 2.68, 3.23, 3.84-3.97, 4.25, 6.46, 6.59, 7.16-7.21, 7.21-7.27, 7.31-7.36。
　参考例６８： ２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－カルボン酸
　参考例６７で製造した化合物（１２６ｍｇ）のＴＨＦ／メタノール（１：１、１ｍＬ）溶液に１０Ｎ　ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を加え、８０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温に冷却し、酢酸（０．２ｍＬ）を加えた。続いてジクロロメタン（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより、以下の物性値を有する表題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ　ｍ／ｚ　２８６（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.71, 1.25, 1.63, 1.80, 1.89-2.06, 2.61, 3.20-3.39, 3.93, 6.37, 6.66, 7.18-7.26, 7.31。
　実施例３４：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　参考例３で製造した化合物の代わりに参考例６８で製造した化合物を用いて参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
ＬＣ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ0.72, 1.16-1.31, 1.38, 1.47-1.58, 1.58-1.69, 1.78, 1.88-2.03, 2.03-2.20, 2.59-2.75, 3.32, 3.94, 6.54, 6.73, 7.19-7.28, 7.28-7.34, 7.50, 7.60, 8.94。
　実施例３４－１～３４－２
　エチル　４－メチル－３－オキソヘキサノアートの代わりに対応する化合物を用いて参考例６６→参考例６７→参考例６８→参考例８→実施例１と同様の操作を行うことにより以下の物性値を有する表題化合物を得た。
　実施例３４－１：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
ＬＣ－ＭＳ　ｍ／ｚ　４９９（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.27, 1.38, 1.51-1.56, 1.97, 2.07-2.13, 2.58-2.71, 3.35-3.59, 3.95, 6.52, 6.70, 7.18-7.28, 7.28-7.34, 7.51, 7.60, 8.95。
　実施例３４－２：（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－（２－メチル－２－プロパニル）－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
ＬＣ－ＭＳ　ｍ／ｚ　５１３（Ｍ＋Ｈ）＋；
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ1.30-1.35, 1.38, 1.49, 1.98-2.16, 2.57-2.63, 2.70, 3.99-4.16, 6.09, 6.76, 7.20-7.25, 7.25-7.31, 7.31-7.37, 7.42, 7.60, 9.39。
［薬理実験例］
　薬理実験例１：プロスタノイドレセプター発現細胞を用いたＥＰ ２ 拮抗活性測定実験
　ニシガキ（Ｎｉｓｈｉｇａｋｉ）らの方法（ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、第３６４巻、３３９－３４１ページ、１９９５年）に準じて、ヒトＥＰ２受容体を発現させたＣＨＯ細胞を調製し，ＣＥＬＬＢＡＮＫＥＲ２（日本全薬工業株式会社製）中で１．５ｘ１０７ｃｅｌｌｓ／ｍＬ／ｖｉａｌとなるように凍結保存したものを実験に供した。細胞を解凍し，５ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにアッセイミディアム（ａｓｓａｙ　ｍｅｄｉｕｍ）（Ｄ－ＰＢＳ　ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ　１ｍｍｏｌ／Ｌ　ＩＢＭＸ，２μｍｏｌ／Ｌ　Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ）に懸濁した。細胞懸濁液（１０μＬ）を終濃度１０ｎｍｏｌ／ＬのＰＧＥ２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液（１０μＬ）を添加して反応を開始し、室温で１時間反応した後、ｃＡＭＰ　Ｇｓ　Ｄｙｎａｍｉｃ　ｋｉｔ（ＣＩＳＢＩＯ社製）に記載されている方法に準じ、細胞内のｃＡＭＰ量を定量した。
　なお、試験化合物のアンタゴニスト作用（ＩＣ５０値）は、ＰＧＥ２単独でサブマキシマル（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ）なｃＡＭＰ産生作用を示す濃度である１０ｎＭの反応に対する抑制率として算出し、ＩＣ５０値を求めた。
　上記薬理実験により、本発明に用いられる化合物が強力なＥＰ２受容体拮抗活性を有することがわかった。例えば、いくつかの化合物のＩＣ５０値は、下記の表１に示したとおりであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
　特許文献１記載の実施例４３化合物のＥＰ２受容体拮抗活性は＞１００００ｎＭであった。
　　薬理実験例２：マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおける抗腫瘍効果
　　マウス大腸がん細胞株であるＣＴ２６の同種移植モデルにて、本発明に用いられる化合物(化合物Ａ)の抗腫瘍効果を評価した。ＣＴ２６は、１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎおよび１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ－１６４０培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除き、ＣＴ２６をリン酸緩衝液（以下、ＰＢＳと略す。）で洗浄したのち、回収した。回収したＣＴ２６をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（日本チャールスリバー株式会社）の右側背部に、３０万個の移植用細胞を皮下移植した。移植４日後に当該マウスを媒体群および化合物Ａ群の２群に１０例ずつ割り当てた。媒体および化合物Ａとして１０ｍｇ／ｋｇの本発明に用いられる化合物を、移植４日目は１回、移植５日から移植２５日目までは１日２回、マウスに反復投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径および長径を測定し、以下の数式１にて腫瘍体積を算出した。なお、投与期間中において腫瘍に潰瘍が形成されたマウスはその時点以降の評価から除外した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000116
その結果、本発明に用いられる化合物は腫瘍増殖の抑制作用を有していた。例えば、化合物Ａとして実施例１８の化合物を選択した場合、化合物Ａ投与群の移植２５日目における腫瘍体積は、図１に示すとおり、媒体投与群に比べ優位に小さかった。
　薬理実験例３：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける本発明に用いられる化合物（ＥＰ ２ 受容体拮抗薬）および抗ＰＤ－１抗体との併用効果
　マウス大腸がん細胞株であるＭＣ３８（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（１９７５）、３５（９）、ｐ２４３４－９）の同種移植モデルにて、本発明に用いられる化合物(化合物Ａ：ＥＰ２受容体拮抗薬)と抗ＰＤ－１抗体の併用効果を評価した。ＭＣ３８は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＭＣ３８をＰＢＳで洗浄し、回収した。回収したＭＣ３８をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、２０万個の移植用細胞を皮下移植した。移植９日目に、当該マウスを媒体群、抗マウスＰＤ－１抗体単独群、並びに併用群（化合物Ａ及び抗マウスＰＤ－１抗体）の３群に１０例ずつ割り当てた。化合物Ａは１００ｍｇ／ｋｇにて、移植９日目は１回、移植１０日目から移植２９日目までは１日２回、化合物Ａ併用群のマウスに反復経口投与した。抗マウスＰＤ－１抗体は２０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植９日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植１５、２１及び２７日目に、抗マウスＰＤ－１抗体単独群及び併用群のマウスに腹腔内投与した。なお、媒体群及び抗マウスＰＤ－１抗体群のマウスには蒸留水を化合物Ａと同じ期間反復経口投与した。また、媒体群及び化合物Ａ群のマウスにはＰＢＳを抗マウスＰＤ－１抗体と同じ時期に腹腔内投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の式にて算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000117
　その結果、本発明に用いられる化合物と抗ＰＤ－１抗体との併用は抗ＰＤ－１抗体単独よりも強い腫瘍増殖抑制効果を示した。例えば、化合物Ａとして実施例１８の化合物を、抗ＰＤ－１抗体として抗ＰＤ－１抗体４Ｈ２を選択した場合の、各群の腫瘍体積の経時推移を図２に、腫瘍消失例の結果を表２に示す。
　なお、抗ＰＤ－１抗体４Ｈ２は、ＷＯ２００６／１２１１６８に記載された方法に準じて取得することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000118
　以上の結果より、ＥＰ２拮抗作用を有する、実施例１８に代表される本発明に用いられる化合物と、抗ＰＤ－１抗体との併用により、強い抗腫瘍効果が発揮されることを確認した。
　薬理実験例４：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおける本発明に用いられる化合物（ＥＰ ２ 受容体拮抗薬）およびＥＰ ４ 受容体拮抗薬との併用効果
　本発明に用いられる化合物（ＥＰ２受容体拮抗薬）およびＥＰ４受容体拮抗薬の２剤による併用効果を、マウス大腸がん細胞株であるＭＣ３８（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（１９７５）、３５（９）、ｐ２４３４－９）の同種移植モデルを用いて下記の方法で評価した。ＭＣ３８は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＭＣ３８をＰＢＳで洗浄し、回収した。回収したＭＣ３８をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、２０万個の移植用細胞を皮下移植した。移植８日目に、当該マウスを媒体群、本発明に用いられる化合物(化合物Ａ：ＥＰ２受容体拮抗薬)単独群、ＥＰ４受容体拮抗薬（化合物Ｂ）単独群およびＥＰ２受容体拮抗薬およびＥＰ４受容体拮抗薬併用群の４群に８例ずつ割り当てた。ＥＰ２受容体拮抗薬およびＥＰ４受容体拮抗薬は、移植８日目は１回、移植９日目から移植１１日目までは１日２回、併用群のマウスに反復経口投与した。なお、媒体群のマウスには蒸留水を同じ期間反復経口投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の式にて算出した。マウスの体重は１週間に３回以上の頻度で測定し、一般状態の観察は1週間に５回以上の頻度で実施した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000119
　その結果、本発明に用いられる化合物とＥＰ４受容体拮抗薬との併用は各化合物単独よりも強い腫瘍増殖抑制効果を示した。例えば、化合物Ａとして実施例１８の化合物を、ＥＰ４受容体拮抗薬（化合物Ｂ）としてＷＯ２０１６／１１１３４７の実施例２－１３に記載された化合物（４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸）を選択した場合の、各群の腫瘍体積の経時推移を図３に示す。
　以上の結果より、ＥＰ２拮抗作用を有する、実施例１８に代表される本発明に用いられる化合物と、ＥＰ４受容体拮抗薬との併用により、強い抗腫瘍効果が発揮されることを確認した。
　薬理実験例５：マウス大腸がん細胞株ＭＣ３８の同種移植モデルにおけるＥＰ ２ 受容体拮抗薬、ＥＰ ４ 受容体拮抗薬および抗マウスＰＤ－１抗体との併用効果
　本発明に用いられる化合物(化合物Ａ：ＥＰ２受容体拮抗薬)、ＥＰ４受容体拮抗薬および抗ＰＤ－１抗体の３剤による併用効果は例えば、マウス大腸がん細胞株であるＭＣ３８（Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．（１９７５）、３５（９）、ｐ２４３４－９）の同種移植モデルを用いて下記の方法で評価できる。ＭＣ３８は、１０ｖｏｌ％のＦＢＳ、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＤＭＥＭ培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養する。移植当日、培養上清を取り除いた後、ＭＣ３８をＰＢＳで洗浄し、回収する。回収したＭＣ３８をＰＢＳに懸濁し、移植用細胞とする。麻酔下で雌性Ｃ５７ＢＬ／６マウスの右側腹部に、２０万個の移植用細胞を皮下移植する。移植１３日目に、当該マウスを媒体群、抗マウスＰＤ－１抗体単独群、抗マウスＰＤ－１抗体およびＥＰ４受容体拮抗薬併用群、並びに抗マウスＰＤ－１抗体、ＥＰ４受容体拮抗薬およびＥＰ２受容体拮抗薬併用群の４群に１２例ずつ割り当てる。ＥＰ２受容体拮抗薬、およびＥＰ４受容体拮抗薬は、移植１３日目は１回、移植１４日目から移植３４日目までは１日２回、併用群のマウスに反復経口投与する。抗マウスＰＤ－１抗体は２０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植１３日目に、１０ｍｇ／ｋｇの用量にて移植１９、２５及び３１日目に、抗マウスＰＤ－１抗体単独群および併用群のマウスに腹腔内投与する。なお、媒体群および抗マウスＰＤ－１抗体群のマウスには蒸留水をＥＰ２受容体拮抗薬と同じ期間反復経口投与する。また、媒体群およびＥＰ２受容体拮抗薬群のマウスにはＰＢＳを抗マウスＰＤ－１抗体と同じ時期に腹腔内投与する。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の式にて算出する。マウスの体重は１週間に３回以上の頻度で測定し、一般状態の観察は1週間に５回以上の頻度で実施する。評価終了時に胃、小腸（十二指腸、空腸、回腸）、パイエル板（回腸）、大腸（盲腸、結腸、直腸）及び肉眼的異常部位を１０ｖｏｌ％緩衝ホルマリン液にて固定／保管し、病理組織学的検査を実施する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000120
　薬理実験例６：マウス大腸がん細胞株ＣＴ２６の同種移植モデルにおけるＥＰ ２ 受容体拮抗薬およびＥＰ ４ 受容体拮抗薬との併用効果
　本発明に用いられる化合物（ＥＰ２受容体拮抗薬）およびＥＰ４受容体拮抗薬の２剤による併用効果を、マウス大腸がん細胞株であるＣＴ２６の同種移植モデルにて評価した。ＣＴ２６は、１０ｖｏｌ％の非働化済ウシ胎児血清（Ｆｅｔａｌ　Ｂｏｖｉｎｅ　Ｓｅｒｕｍ；ＦＢＳ）、１００ｕｎｉｔｓ／ｍＬのＰｅｎｉｃｉｌｌｉｎ及び１００μｇ／ｍＬのＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎを含むＲＰＭＩ－１６４０培地でＣＯ２インキュベーター内にて培養した。移植当日、培養上清を取り除き、ＣＴ２６をハンクス平衡塩溶液（以下、ＨＢＳＳと略す。）で洗浄したのち、回収した。回収したＣＴ２６をＨＢＳＳに懸濁し、移植用細胞とした。麻酔下で雌性Ｂａｌｂ／Ｃマウス（日本チャールスリバー株式会社）の右側背部に、３０万個の移植用細胞を皮下移植した。移植７日後に当該マウスを媒体群、ＥＰ４受容体拮抗薬（化合物Ｂ）単独群およびＥＰ２受容体拮抗薬(化合物Ａ)とＥＰ４受容体拮抗薬との併用群の３群に１０例ずつ割り当てた。媒体、ＥＰ２受容体拮抗薬およびＥＰ４受容体拮抗薬は、移植７日および２８日目は１回、移植８日目から移植２７日目までは１日２回、マウスに反復経口投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径及び長径を測定し、以下の式にて算出した。なお、投与期間中において腫瘍に潰瘍が形成されたマウスはその時点以降の評価から除外した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000121
　その結果、本発明に用いられる化合物とＥＰ４受容体拮抗薬との併用は各化合物単独よりも強い腫瘍増殖抑制効果を示した。例えば、化合物Ａとして実施例１８の化合物を、ＥＰ４受容体拮抗薬（化合物Ｂ）としてＷＯ２０１６／１１１３４７の実施例２－１３に記載された化合物（４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸）を選択した場合の、各群の腫瘍体積の経時推移を図４に示す。
　以上の結果より、ＥＰ２拮抗作用を有する、実施例１８に代表される本発明に用いられる化合物と、ＥＰ４受容体拮抗薬との併用により、強い抗腫瘍効果が発揮されることを確認した。
動態実験例１：肝ミクロソーム安定性試験
　（１）被験物質溶液の調製
　　被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ；５μＬ）を５０％アセトニトリル水溶液（１９５μＬ）で希釈して、２５０μｍｏｌ／Ｌの被験物質溶液を調製した。
　（２）標準サンプル（反応開始直後のサンプル）調製
　ウォーターバスであらかじめ３７℃に加温した反応用容器に、ＮＡＤＰＨ－Ｃｏ－Ｆａｃｔｏｒ（ＢＤ－Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）および１ｍｇ／ｍＬラットおよびヒト肝ミクロソームを含む０．１ｍｏｌ／Ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）２４５μＬを添加して、５分間プレインキュベーションした。そこに先の被験物質溶液５μＬを添加して、反応を開始した（最終濃度１μｍｏｌ／Ｌ）。反応開始直後に反応溶液２０μＬを採取して、この溶液をアセトニトリル（内部標準物質カンデサルタン含有）１８０μＬに添加して反応を停止した。この反応が停止した溶液（２０μＬ；反応開始直後のサンプル溶液）を除蛋白用フィルタープレート上で５０％アセトニトリル（１８０μＬ）と撹拌した後、吸引ろ過して、ろ液を標準サンプルとした。
（３）反応サンプル（反応６０分後のサンプル）調製
　先の反応溶液を３７℃で６０分間インキュベーションした後、この反応溶液２０μＬを採取して、アセトニトリル（内部標準物質カンデサルタン含有）１８０μＬに添加して、反応を停止した。この反応が停止した溶液（２０μＬ；６０分間反応させたサンプル溶液）を除蛋白用フィルタープレート上で５０％アセトニトリル（１８０μＬ）と撹拌した後、吸引ろ過して、ろ液を反応サンプルとした。
（４）評価方法
　ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで得られたピーク面積を用いて、標準サンプルの被験物質量（Ｘ）および反応サンプルの被験物質量（Ｙ）から、次式に従い、被験物質の残存率（％）を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000122
（５）結果
　本発明に用いられる化合物は、ヒト肝ミクロソームに対する安定性が高いことが分かった。
動態実験例２：溶解度測定試験
　（１）検量線溶液の調製
　検量線溶液は、被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ）をアセトニトリルで希釈し、内標準物質（ニカルジピン）を含むアセトニトリルを添加して５、２０及び１００ｎｍｏｌ／Ｌに調製した．
　（２）試料溶液の調製
　試料溶液は，局法II液４９５μＬに被験物質のＤＭＳＯ溶液（１０ｍｍｏｌ／Ｌ；５μＬ）を添加し，室温で５時間攪拌した後，溶液を溶解度用フィルタープレートに移し吸引ろ過してろ液１０μＬをアセトニトリルで希釈し，内標準物質（ニカルジピン）を含むアセトニトリルを添加して調製した．
（３）評価
　検量線溶液および試料溶液５μＬをＬＣ－ＭＳ（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製　Ｑ　Ｅｘａｃｔｉｖｅ　Ｆｏｃｕｓ）に注入し定量した（定量範囲５～１００ｎｍｏｌ／Ｌ）．溶解度は定量値を１０００倍して算出した．定量範囲以下の値が得られた場合の溶解度は＜５μｍｏｌ／Ｌ，定量範囲以上の値が得られた場合の溶解度は１００μｍｏｌ／Ｌとする．
（４）結果
　本発明に用いられる化合物は、良好な溶解度を有することが分かった。
　本発明の組み合わせは、強い抗腫瘍効果を発揮するため、がん治療に有用である。

Claims (26)

  1. 免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、一般式（Ｉ－Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｌ１は－（ＣＲ３８Ｒ３９）－（ＣＲ４０Ｒ４１）－を表し、
    Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）ハロゲン原子、または（３）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１中のＣ１－４アルキル基は、それぞれ独立して、少なくとも１個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｒ３８、Ｒ３９、Ｒ４０およびＲ４１から選択される２個の置換基がＣ１－４アルキル基の時、結合する炭素原子と一緒になってＣ３－６飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｌ２は、（１）結合手、（２）Ｃ１－８アルキレン基、（３）Ｃ２－８アルケニレン基、または（４）Ｃ２－８アルキニレン基を表し、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基中の１～２個の－ＣＨ２－は、－Ｏ－、－Ｓ－、－ＳＯ－、または－ＳＯ２－で置き換わっていてもよく、該Ｃ１－８アルキレン基、Ｃ２－８アルケニレン基、およびＣ２－８アルキニレン基は１～８個のハロゲン原子で置換されていてもよく、
    Ｙは、（１）結合手、（２）酸素原子、または（３）酸化されていてもよい硫黄原子を表し、
    Ｒ１は、（１）－ＣＯＯＲ１０、（２）－ＳＯ３Ｈ、（３）－ＳＯ２ＮＨＲ１１、（４）－ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ１２、（５）－ＳＯ２ＮＨＣＯＲ１３、（６）－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５、（７）テトラゾリル基、または（８）ヒドロキサム酸基を表し、
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、それぞれ独立して（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ２は、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ３は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
    Ｒ３中の（２）～（８）は１～９個のＲ１６で置換されていてもよく、
    Ｒ３が複数の場合、複数のＲ３は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ１６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ１７Ｒ１８を表し、
    Ｒ１６が複数の場合、複数のＲ１６は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ１７およびＲ１８は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ４は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
    Ｒ４中の（２）～（８）は１～９個のＲ１９で置換されていてもよく、
    Ｒ４が複数の場合、複数のＲ４は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ１９は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ２０Ｒ２１を表し、
    Ｒ２０およびＲ２１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ１９が複数の場合、複数のＲ１９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ５は、（１）水素原子、（２）Ｃ３－１０炭素環、または（３）３－１０員複素環を表し、該Ｃ３－１０炭素環および３－１０員複素環は、１～５個のＲ２２で置換されていてもよく、
    但し、Ｌ２が結合手の場合は、Ｒ５は水素原子でなく、
    Ｒ２２は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）Ｃ３－６シクロアルキルオキシ基、（７）Ｃ２－６アシル基、（８）Ｃ２－６アシルオキシ基、（９）Ｃ１－６アルキルチオ基、（１０）Ｃ３－６シクロアルキルチオ基、（１１）Ｃ１－６アルキルスルフィニル基、（１２）Ｃ３－６シクロアルキルスルフィニル基、（１３）Ｃ１－６アルキルスルホニル基、（１４）Ｃ３－６シクロアルキルスルホニル基、（１５）Ｃ１－６アルコキシカルボニル基、（１６）５－６員環状基、（１７）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－、（１８）（５－６員環状基）－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｏ－、（１９）（５－６員環状基）－Ｃ１－４アシル基、（２０）ハロゲン原子、（２１）水酸基、（２２）ニトロ基、（２３）シアノ基、（２４）－ＮＲ２３Ｒ２４、（２５）－ＣＯＮＲ２５Ｒ２６または（２６）－ＳＯ２ＮＲ２７Ｒ２８を表し、
    Ｒ２３、Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７およびＲ２８は、それぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アシル基または（４）Ｃ１－６アルキルスルホニル基を表し、
    Ｒ２２のうち（１）～（１９）の基は、１～９個のＲ２９で置換されていてもよく、
    Ｒ２２が複数の場合、複数のＲ２２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ２９は、（１）Ｃ１－４アルキル基、（２）Ｃ１－４アルコキシ基、（３）Ｃ２－６アシル基、（４）Ｃ３－６シクロアルキル基、（５）水酸基、（６）－ＮＲ３０Ｒ３１または（７）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ２９が複数の場合、複数のＲ２９は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｑは（１）酸素原子または（２）硫黄原子を表し、
    Ｘは（１）ＣＲ６または（２）ＮＲ７を表し、
    Ｒ６は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－６アルキル基、（３）Ｃ２－６アルケニル基、（４）Ｃ２－６アルキニル基、（５）Ｃ１－６アルコキシ基、（６）３－６員環状基、（７）(３－６員環状基)－Ｏ－、または（８）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
    Ｒ６中の（２）～（８）は１～９個のＲ３２で置換されていてもよく、
    Ｒ３２は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ３３Ｒ３４を表し、
    Ｒ３３およびＲ３４は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ３２が複数の場合、複数のＲ３２は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    Ｒ７は、（１）Ｃ１－６アルキル基、（２）Ｃ２－６アルケニル基、（３）Ｃ２－６アルキニル基、（４）３－６員環状基、または（５）(３－６員環状基)－（Ｃ１－４アルキレン）－を表し、
    Ｒ７は１～９個のＲ３５で置換されていてもよく、
    Ｒ３５は、（１）ハロゲン原子、（２）Ｃ１－４アルキル基、（３）Ｃ１－４アルコキシ基、（４）Ｃ２－６アシル基、（５）Ｃ３－６シクロアルキル基、（６）水酸基、または（７）－ＮＲ３６Ｒ３７を表し、
    Ｒ３６およびＲ３７は、それぞれ独立して、（１）水素原子または（２）Ｃ１－４アルキル基を表し、
    Ｒ３５が複数の場合、複数のＲ３５は、それぞれ同じでも異なっていてもよく、
    環Ａは、（１）ベンゼン環、または（２）５－６員含窒素芳香族複素環を表し、
    環Ａ中の
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     は、単結合または二重結合を表し、
    ｎは１～４の整数を表し、
    ｍは０～３の整数を表し、
    ただし、３－［３－［（２，６－ジメトキシベンゾイル）アミノ］－４－プロポキシフェニル］プロパン酸、
    ３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）カルボニル］アミノ－２－クロロフェニル｝プロパン酸メチル、
    ３－［５－（｛［１－ｔｅｒｔ－ブチル－５－（４－フルオロフェニル－１Ｈ－ピラ
    ゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ－２－クロロフェニル］プロパン酸、
    α－エチル－３－［Ｎ－（１’－フェニル－５’－メチル－１’,２’,３’－トリ
    アゾールカルボニル）］アミノ－２,４,６－トリヨードヒドロシンナム酸、および
    α－エチル－３－｛Ｎ－（１’－（４”－ヨードフェニル）－５’－メチル－１,２,
    ３－トリアゾールカルボニル］｝アミノ－２,４,６－トリヨードヒドロシンナム酸
    は除外される。）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物を含むがん治療剤。
  2. 免疫チェックポイント阻害薬と組み合わせて投与される、請求項１記載のがん治療剤。
  3. ＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、請求項１記載のがん治療剤。
  4. 免疫チェックポイント阻害薬およびＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、請求項１記載のがん治療剤。
  5. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、免疫チェックポイント阻害薬を含むがん治療剤。
  6. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、ＥＰ４受容体拮抗薬を含むがん治療剤。
  7. 一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、一般式（Ｉ－１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、ｐは１～４の整数を表し、その他の記号は請求項１記載の記号と同じ意味を表す。）で示される化合物である、請求項１～６のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  8. 一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、
    （１）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［１－ｓｅｃ－ブチル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－５－メチルフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （５）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－｛５－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－２－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （７）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （８）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－（｛［１－イソプロピル－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－メトキシフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１０）（１Ｓ，２Ｒ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－クロロフェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛５－［２－（ベンジルオキシ）エチル］－１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１４）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（２－クロロ－６－フルオロ－４－ピリジニル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２－クロロ－３，５－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（｛１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－［２－（２，４－ジフルオロフェノキシ）エチル］－１Ｈ－ピロール－２－イル｝カルボニル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［（１－［（２Ｓ）－２－ブタニル］－５－｛２－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－２－イル）カルボニル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１９）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３－フェニルプロピル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，４－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２２）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
    （２３）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－フルオロフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
    （２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［２－クロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－（４－クロロ－３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
    （２６）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
    （２７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２，３－ジクロロ－５－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル）シクロプロパンカルボン酸、
    （２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２９）（１Ｓ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－プロポキシベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （３３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ヘキシルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－メトキシエトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フリル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－クロロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２，６－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３，５－ジフルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［（６－クロロ－２－ピラジニル）オキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（６－フルオロ－３－ピリジニル）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－ヒドロキシフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４６）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン酸、
    （４７）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］ブタン酸、
    （４８）３－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－２－メチルプロパン酸、
    （４９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロブタンカルボン酸、または
    （５０）（１Ｒ，２Ｒ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１－メチルシクロプロパンカルボン酸である、請求項１～６のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  9. 一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物が、
    （１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－メチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－クロロ－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（２－フェニルエトキシ）－２－（トリフルオロメチル）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（１Ｈ－インダゾール－５－イルメトキシ）－２，６－ジメチルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（１，２，３，４－テトラヒドロ－１－ナフタレニルメトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（３－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（４－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛２，６－ジメチル－４－［２－（２－ピリジニル）エトキシ］ベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－クロロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（２－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（３－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛４－［２－（４－フルオロフェニル）エトキシ］－２，６－ジメチルベンゾイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（３，３，３－トリフルオロ－２－メチルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛３－［（２，６－ジメチル－４－｛［６－（トリフルオロメチル）－２－ピリジニル］オキシ｝ベンゾイル）アミノ］－４－（トリフルオロメチル）フェニル｝シクロプロパンカルボン酸、
    （１６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２，６－ジメチル－４－（ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－５－イルオキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１７）ｒｅｌ－（１Ｒ，２Ｓ）－２－（３－｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸、
    （１８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［４－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （１９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－４－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［３－（ベンジルオキシ）－２－イソプロピルベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２２）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２３）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－｛［２－イソプロピル－３－（３－フェニルプロポキシ）ベンゾイル］アミノ｝－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２４）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［４－（トリフルオロメチル）－３－｛［２，３，５－トリメチル－４－（２－フェニルエトキシ）ベンゾイル］アミノ｝フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２５）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［３－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２６）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［５－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２７）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２，６－ジメチル－４－（２－フェニルエトキシ）フェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２８）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［４－（２－シクロプロピルエトキシ）－２，６－ジメチルフェニル］カルボノチオイル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （２９）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－ｓｅｃ－ブチル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、
    （３０）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－イソプロピル－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸、または
    （３１）（１Ｒ，２Ｓ）－２－［３－（｛［２－（２－メチル－２－プロパニル）－１－（３－フェニルプロピル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］カルボニル｝アミノ）－４－（トリフルオロメチル）フェニル］シクロプロパンカルボン酸である、請求項１～６いずれか１項に記載のがん治療剤。
  10. 免疫チェックポイント阻害薬が、ＣＴＬＡ－４、ＰＤ－１、ＰＤ－Ｌ１、ＰＤ－Ｌ２、ＬＡＧ－３、ＴＩＭ３、ＢＴＬＡ、Ｂ７Ｈ３、Ｂ７Ｈ４、ＣＤ１６０、ＣＤ３９、ＣＤ７３、Ａ２ａＲ、ＫＩＲ、ＶＩＳＴＡ、ＩＤＯ１、ＡｒｇｉｎａｓｅＩ、ＴＩＧＩＴおよびＣＤ１１５からなる群から選択される免疫チェックポイント分子の阻害薬である、請求項１、２、４、５、および７～９のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  11. 免疫チェックポイント阻害薬が抗ＰＤ－１抗体である、請求項１、２、４、５、および７～１０のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  12. ＥＰ４受容体拮抗薬が、ＷＯ２０１６／１１１３４７に記載の一般式（I）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である、請求項１、３、４、および６～９のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  13. ＥＰ４受容体拮抗薬が、４－［４－シアノ－２－（｛（２’Ｒ，４Ｓ）－６－［（プロパン－２－イル）カルバモイル］－２，３－ジヒドロスピロ［１－ベンゾピラン－４，１’－シクロプロパン］－２’－カルボニル｝アミノ）フェニル］ブタン酸、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物である、請求項１、３、４、６～９、および１２のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  14. がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、前立腺がん、頭頸部がん、リンパ腫、ぶどう膜悪性黒色腫、胸腺腫、中皮腫、食道がん、胃がん、十二指腸がん、肝細胞がん、胆管がん、胆のうがん、膵臓がん、腎がん、膀胱がん、陰茎がん、精巣がん、子宮がん、膣がん、外陰がん、皮膚がん、悪性骨腫瘍、軟部肉腫、軟骨肉腫、白血病、骨髄異形成症候群、脳腫瘍または多発性骨髄腫である、請求項１～１３のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  15. がんが、乳がん、卵巣がん、大腸がん、肺がん、膵臓がんまたは胃がんである、請求項１～１４のいずれか１項に記載のがん治療剤。
  16. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬とを組み合わせてなる医薬。
  17. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量と免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬の有効量とをがん治療を必要とする患者に、別々または同時に投与することを含むがん治療方法。
  18. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬の有効量を投与することをさらに含むがん治療方法。
  19. 免疫チェックポイント阻害薬の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することをさらに含むがん治療方法。
  20. ＥＰ４受容体拮抗薬の有効量をがん治療を必要とする患者に投与することを含むがん治療方法であって、該方法は請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の有効量を投与することをさらに含むがん治療方法。
  21. 免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせてがん治療に使用される、請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物。
  22. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせてがん治療に使用される、免疫チェックポイント阻害薬。
  23. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせてがん治療に使用される、ＥＰ４受容体拮抗薬。
  24. 免疫チェックポイント阻害薬および／またはＥＰ４受容体拮抗薬と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物の使用。
  25. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、免疫チェックポイント阻害薬の使用。
  26. 請求項１記載の一般式（Ｉ－Ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と組み合わせて投与される、がん治療剤を製造するための、ＥＰ４受容体拮抗薬の使用。
PCT/JP2021/047780 2020-12-24 2021-12-23 Ｅｐ２受容体拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬および／またはｅｐ４受容体拮抗薬との組み合わせ WO2022138793A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020-214631 2020-12-24
JP2020214631A JP2024016314A (ja) 2020-12-24 2020-12-24 一般式（ｉ－ａ）で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはそれらの水和物と免疫チェックポイント阻害薬および／またはｅｐ４受容体拮抗薬との組み合わせ

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022138793A1 true WO2022138793A1 (ja) 2022-06-30

Family

ID=82156969

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/047780 WO2022138793A1 (ja) 2020-12-24 2021-12-23 Ｅｐ２受容体拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬および／またはｅｐ４受容体拮抗薬との組み合わせ

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP2024016314A (ja)
TW (1) TW202241399A (ja)
WO (1) WO2022138793A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115645387A (zh) * 2022-10-13 2023-01-31 华中科技大学 含有n-羟基-正-l精氨酸的组合物在制备急性肾损伤药物中的应用
WO2024027599A1 (zh) * 2022-08-04 2024-02-08 杭州阿诺生物医药科技有限公司 预测直肠癌对an0025联合放疗/放化疗(rt/crt)治疗敏感性的生物标志物
WO2024102968A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 Tempest Therapeutics, Inc. Uses of ep2/ep4 antagonist compounds for treating familial adenomatous polyposis (fap)

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002529455A (ja) * 1998-11-09 2002-09-10 ジェームズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ガストリンおよびコレシストキニン受容体リガンド類
JP2007513167A (ja) * 2003-12-03 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生成のインヒビターとしての１，２，３−トリアゾールアミド誘導体
US20150004175A1 (en) * 2011-12-13 2015-01-01 Yale University Compositions and Methods for Reducing CTL Exhaustion
JP2015520738A (ja) * 2012-05-03 2015-07-23 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 新規ｅｐ２受容体作動薬
WO2016111347A1 (ja) * 2015-01-09 2016-07-14 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
JP2018515438A (ja) * 2015-04-03 2018-06-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
WO2020262603A1 (ja) * 2019-06-28 2020-12-30 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ２アンタゴニスト

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002529455A (ja) * 1998-11-09 2002-09-10 ジェームズ・ブラック・ファウンデーション・リミテッド ガストリンおよびコレシストキニン受容体リガンド類
JP2007513167A (ja) * 2003-12-03 2007-05-24 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド サイトカイン生成のインヒビターとしての１，２，３−トリアゾールアミド誘導体
US20150004175A1 (en) * 2011-12-13 2015-01-01 Yale University Compositions and Methods for Reducing CTL Exhaustion
JP2015520738A (ja) * 2012-05-03 2015-07-23 タケダ ゲー・エム・ベー・ハーＴａｋｅｄａ ＧｍｂＨ 新規ｅｐ２受容体作動薬
WO2016111347A1 (ja) * 2015-01-09 2016-07-14 小野薬品工業株式会社 三環性スピロ化合物
JP2018515438A (ja) * 2015-04-03 2018-06-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌の治療のためのインドールアミン−２，３−ジオキシゲナーゼの阻害剤およびそれらの使用方法
WO2020262603A1 (ja) * 2019-06-28 2020-12-30 小野薬品工業株式会社 Ｅｐ２アンタゴニスト

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOJARSKA-DAHLIG H N: "IODO DERIVATIVES OF 5-METHYL-1-PHENYL- 1,2,3-TRIAZOLECARBOXYLIC ACID", RECUEIL DES TRAVAUX CHIMIQUES DES PAYS-BAS, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 80, no. 12, 1 January 1961 (1961-01-01), Amsterdam, NL , pages 1348 - 1356, XP055946117, ISSN: 0165-0513 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024027599A1 (zh) * 2022-08-04 2024-02-08 杭州阿诺生物医药科技有限公司 预测直肠癌对an0025联合放疗/放化疗(rt/crt)治疗敏感性的生物标志物
CN115645387A (zh) * 2022-10-13 2023-01-31 华中科技大学 含有n-羟基-正-l精氨酸的组合物在制备急性肾损伤药物中的应用
WO2024102968A1 (en) * 2022-11-10 2024-05-16 Tempest Therapeutics, Inc. Uses of ep2/ep4 antagonist compounds for treating familial adenomatous polyposis (fap)

Also Published As

Publication number Publication date
JP2024016314A (ja) 2024-02-07
TW202241399A (zh) 2022-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7020218B2 (ja) Ｅｐ４拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬を含んでなる組み合わせ
US20220048881A1 (en) Tricyclic spiro compound
WO2022138793A1 (ja) Ｅｐ２受容体拮抗薬と免疫チェックポイント阻害薬および／またはｅｐ４受容体拮抗薬との組み合わせ
WO2020262603A1 (ja) Ｅｐ２アンタゴニスト
JP6922712B2 (ja) 医薬用途
WO2022138791A1 (ja) Ｅｐ２アンタゴニスト
WO2022211060A1 (ja) Ａｂｈｄ６アンタゴニスト
JP2023524547A (ja) Ｋｄｍ５阻害作用を有する３－アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体およびその医薬用途
JP2022101520A (ja) Ｅｐ２アンタゴニストを含有する医薬組成物
TW202241398A (zh) 含有ｅｐ２拮抗劑之醫藥組成物
KR20220092418A (ko) Ep2 안타고니스트를 함유하는 의약 조성물
TW202416956A (zh) 含有abhd6拮抗劑之醫藥組合物

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21910933

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 21910933

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP