CN115645387A - 含有n-羟基-正-l精氨酸的组合物在制备急性肾损伤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及含有N‑羟基‑正‑L精氨酸的组合物在制备急性肾损伤药物中的应用，属于生物药学领域。所述组合物中还含有帕立骨化醇或前列腺素E2，优选地，所述急性肾损伤为缺血再灌注损伤导致的急性肾损伤。所述组合物的制剂形式为静脉注射制剂、肌肉注射制剂或皮下注射制剂。所述组合物用于缓解血清肌酐和尿素氮含量的升高、缓解肾血流量减少、缓解肾脏病理损伤，可有效缓解小鼠肾脏的I/R损伤，具有良好的临床应用前景。
Description
技术领域
本发明属于生物药学领域，更具体地，涉及含有N-羟基-正-L精氨酸的组合物在制备急性肾损伤药物中的应用。
背景技术
急性肾损伤是指缺血、药物或中毒等因素导致的肾功能急剧下降，是造成终期肾脏疾病的重要原因之一。每年1.33亿人发生急性肾损伤并且大约每年造成170万人死亡。肾脏的I/R损伤是造成急性肾损伤的最主要原因，并在全球有很高的死亡率。目前尚无治疗急性肾损伤的特效药物，常以肾脏替代疗法延长肾病患者的生存期，所以寻找治疗急性肾损伤的药物迫在眉睫。
nor-NOHA是精氨酸酶的强效可逆的选择性竞争抑制剂。前列腺素E2(PGE2)是二十烷酸家族的成员，具有许多重要的生理功能。PGE2通过激活G蛋白偶联受体，扩张血管，增加器官血流量，降低血管外周阻力，降低血压，可预防肾功能不全。帕立骨化醇是一种维生素D类似物，上调肾脏中PGE2水平，用于临床治疗慢性肾功能衰竭患者的继发性甲状腺功能亢进。
发明内容
本发明要解决的问题是：提供治疗急性肾损伤的多种联合应用药物方案。本发明将N-羟基-正-L精氨酸(nor-NOHA)与帕立骨化醇联用，或者N-羟基-正-L精氨酸(nor-NOHA)与前列腺素E2(PGE2)联用，对肾脏I/R损伤有显著治疗效果。
根据本发明的目的，提供了含有N-羟基-正-L精氨酸的组合物在制备急性肾损伤药物中的应用，所述组合物中还含有帕立骨化醇或前列腺素E2。
优选地，所述急性肾损伤为缺血再灌注损伤导致的急性肾损伤。
优选地，所述组合物中，N-羟基-正-L精氨酸与帕立骨化醇的质量比为(2500-200000):1。
优选地，所述组合物中，N-羟基-正-L精氨酸与前列腺素E2的质量比为(20-2000):1。
优选地，所述药物的制剂形式为静脉注射制剂、肌肉注射制剂或皮下注射制剂。
优选地，所述组合物用于缓解血清肌酐和尿素氮含量的升高。
优选地，所述组合物用于缓解肾血流量减少。
优选地，所述组合物用于缓解肾脏病理损伤。
总体而言，通过本发明所构思的以上技术方案与现有技术相比，主要具备以下的技术优点：本发明将nor-NOHA与帕立骨化醇联用、nor-NOHA与PGE2联用，均能有效缓解I/R损伤引起的肾功能紊乱，改善肾脏病理改变，增加肾血流量，其效果显著优于单独使用nor-NOHA、帕立骨化醇或PGE2。此外，nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用药能有效缓解I/R损伤21天引起的急性肾损伤向慢性肾病转变过程中肾脏病理病变，并增加肾血流量。
附图说明
图1是本发明中涉及nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用、nor-NOHA和PGE2联合应用对血清肌酐的含量和尿素氮含量的效果图。
图2是本发明中涉及nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用、nor-NOHA和PGE2联合应用对肾脏病理损伤的效果图。
图3是本发明中涉及nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用、nor-NOHA和PGE2联合应用对肾脏血流减少的效果图。
图4是本发明中涉及nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用药能有效缓解I/R损伤21天引起的急性肾损伤向慢性肾病转变过程中肾脏病理病变和肾血流量减少。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明实施例中使用的C57BL/6小鼠购买于湖北省疾病预防控制中心，实验中使用的nor-NOHA来自瑞士Bachem公司，帕立骨化醇来自江苏恒瑞医药股份有限公司，PGE2来自上海阿拉丁生化科技股份有限公司。
本发明的联合应用药物能够缓解I/R损伤引起的肾功能损伤；能够缓解I/R损伤引起的肾脏病理改变；能够缓解I/R损伤引起肾脏血流减少。nor-NOHA、帕立骨化醇或PGE2单独使用也能够一定程度地缓解这些情况，但nor-NOHA分别与帕立骨化醇、PGE2联用表现出更为显著的治疗效果。
以下为实施例：
实施例1
nor-NOHA分别与帕立骨化醇、PGE2的联合应用能显著缓解小鼠双侧肾脏I/R损伤所致的急性肾损伤中肾功能损伤、肾脏病理改变和肾脏血流减少。
具体操作：在正式实验前，预实验测定了本发明的系列联合应用药物注射剂量，系列联合应用药物注射后小鼠各方面生理指标均正常，认为联合应用药物是安全的。
将体重25g左右的小鼠分为6组：肾脏I/R小鼠组(Vehicle组)、肾脏I/R小鼠给nor-NOHA组(nor-NOHA组)、肾脏I/R小鼠给帕立骨化醇组(Pari组)、肾脏I/R小鼠给PGE2组(PGE2组)、肾脏I/R小鼠给nor-NOHA和帕立骨化醇组(nor-NOHA+Pari组)和肾脏I/R小鼠给nor-NOHA和PGE2组(nor-NOHA+PGE2组)。肾脏I/R小鼠进行双侧肾脏30分钟的I/R手术。肾脏I/R小鼠组(Vehicle组)手术后腹腔注射生理盐水一次。肾脏I/R小鼠给nor-NOHA组(nor-NOHA组)手术后按照每千克体重腹腔注射10mg的nor-NOHA一次。肾脏I/R小鼠给帕立骨化醇组(Pari组)手术后按照每千克体重腹腔注射0.3μg帕立骨化醇一次。肾脏I/R小鼠给PGE2组(PGE2组)手术后按照每千克体重腹腔注射80μg PGE2一次。肾脏I/R小鼠给nor-NOHA和帕立骨化醇组(nor-NOHA+Pari组)手术后按照每千克体重同时腹腔注射10mg的nor-NOHA和0.3μg帕立骨化醇一次。肾脏I/R小鼠给nor-NOHA和PGE2组(nor-NOHA+PGE2组)手术后按照每千克体重同时腹腔注射10mg的nor-NOHA和80μg PGE2一次。实验三天后，取肾脏测重并收集血液。
本发明中涉及nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用、nor-NOHA和PGE2联合应用均能有效缓解I/R损伤后3天(急性肾损伤期间)引起的肾功能紊乱、肾病病理改变和肾血流量减少。结果如图1、图2和图3所示，小鼠在I/R损伤三天后，通过第3天的血液收集，发现给予nor-NOHA、帕立骨化醇、PGE2能够较好缓解I/R损伤引起的肾脏功能指标血清肌酐的含量和尿素氮含量的升高，并且nor-NOHA和帕立骨化醇、nor-NOHA和PGE2联合应用药效明显增强(图1)。通过对小鼠肾脏组织变化进行检测；I/R损伤会导致严重的肾小管损伤，如广泛的肾小管坏死、肾小管上皮细胞脱落等。通过半定量的对组织切片进行评分，表明nor-NOHA、帕立骨化醇、PGE2能够明显缓解肾脏病理损伤，并且nor-NOHA和帕立骨化醇、nor-NOHA和PGE2联合应用药效明显增强(图2)。通过激光散斑血流成像对肾脏血流进行分析，发现nor-NOHA、帕立骨化醇、PGE2能够缓解I/R损伤引起的肾脏血流减少，并且nor-NOHA和帕立骨化醇、nor-NOHA和PGE2联合应用药效明显增强(图3)。
实施例2
nor-NOHA与帕立骨化醇的联合应用药物能够显著缓解小鼠单侧肾脏I/R损伤所致的急性肾损伤向慢性肾病转变过程中肾脏病理病变的恶化和肾脏血流量减少。
具体操作：将体重在25g左右的小鼠分为四组：肾脏I/R小鼠组(Vehicle组)、肾脏I/R小鼠给nor-NOHA组(nor-NOHA组)、肾脏I/R小鼠给帕立骨化醇组(Pari组)和肾脏I/R小鼠给nor-NOHA和帕立骨化醇组(nor-NOHA+Pari组)。肾脏I/R小鼠进行左侧肾脏45分钟的I/R手术。肾脏I/R小鼠组(Vehicle组)手术后腹腔注射生理盐水一次。肾脏I/R小鼠给nor-NOHA组(nor-NOHA组)手术后按照每千克体重腹腔注射10mg的nor-NOHA一次。肾脏I/R小鼠给帕立骨化醇组(Pari组)手术后按照每千克体重腹腔注射0.3μg帕立骨化醇一次。肾脏I/R小鼠给nor-NOHA和帕立骨化醇组(nor-NOHA+Pari组)手术后按照每千克体重同时腹腔注射10mg的nor-NOHA和0.3μg帕立骨化醇一次。实验21天后，取肾脏测重并收集血液。
结果如图2所示，小鼠在I/R损伤21天后，通过对小鼠肾脏组织变化进行检测；I/R损伤会导致严重的肾小管损伤，如广泛的肾小管坏死、肾小管上皮细胞脱落等。通过半定量的对组织切片进行评分，表明nor-NOHA和帕立骨化醇能够明显缓解肾脏病理损伤，并且nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用药物效果最为显著(图4中的a)。通过激光散斑血流成像对肾脏血流进行分析，发现nor-NOHA和帕立骨化醇能够缓解I/R损伤引起的肾脏血流减少，并且nor-NOHA和帕立骨化醇联合应用药物效果最为显著(图4中的b)。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.含有N-羟基-正-L精氨酸的组合物在制备急性肾损伤药物中的应用，其特征在于，所述组合物中还含有帕立骨化醇或前列腺素E2。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述急性肾损伤为缺血再灌注损伤导致的急性肾损伤。
3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述组合物中，N-羟基-正-L精氨酸与帕立骨化醇的质量比为(2500-200000):1。
4.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述组合物中，N-羟基-正-L精氨酸与前列腺素E2的质量比为(20-2000):1。
5.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂形式为静脉注射制剂、肌肉注射制剂或皮下注射制剂。
6.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述组合物用于缓解血清肌酐和尿素氮含量的升高。
7.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述组合物用于缓解肾血流量减少。
8.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述组合物用于缓解肾脏病理损伤。
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