CN101024075A - 乌司他丁在制备治疗和/或保护多脏器功能损伤的药物中用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及乌司他丁用于治疗和/或保护多脏器功能损伤的用途及其药物组合物。本发明的乌司他丁对多脏器功能损伤有明显的治疗和/或保护作用。本发明是将人尿胰蛋白酶抑制剂(Urinary Trypsin Inhibitor，UTI，乌司他丁)和可药用辅料按适当配比成的药物组合物，其制剂形式包括冻干粉剂或注射液剂。
Description
技术领域
本发明涉及新的药物用途，即乌司他丁用于制备治疗和/或保护多脏器功能损伤方面的用途，特别是对全身性炎症反应引起的急性肺损伤具有明显的治疗和/或保护作用。
背景技术
人尿胰蛋白酶抑制剂(Urinary Trypsin Inhibitor，UTI；或者ulinastatin，乌司他丁)，是一种从人尿中分离纯化的糖蛋白，分子量约为67kD。该蛋白是一种广谱水解酶抑制剂，可对胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶、纤溶酶等多种水解酶具有抑制作用。此外，乌司他丁还可稳定溶酶体膜，抑制α-TNF、IL-1、IL-6等炎症介质及氧自由基的释放对组织器官造成的损伤，同时UTI分解形成的低分子量成分也具有很强的抑制水解酶的作用；另外还能抑制心肌抑制因子的产生，防止肾血流量降低，改善休克时的循环状态，从而保护肝、肾、脑等重要器官的功能，改善机体免疫状况，防止急性肾衰、肝衰的出现。
机体对病原微生物及其产物致炎性刺激引起的炎症反应不能控制在一个适当水平，出现反应失控，促炎性细胞因子和炎症介质启动级联反应，出现放大效应，导致剧烈、超常的炎症反应，造成组织破坏和脏器功能受损，从而发生全身炎症反应综合征(SIRS)。SIRS可以导致多个脏器功能不全或衰竭，即多器官功能障碍综合征(MODS)，甚至引发多器官功能衰竭(MOF)。MODS时其体内炎症反应系统与抗炎反应系统平衡失调，其中大量炎症介质如TNF-α、IL-Iβ、IL-6、IL-8等均参与此病程过程，并且这些炎症介质水平均显著增高。
SIRS与急性肺损伤(ALI)的发生密切相关，肺脏是SIRS发生发展过程中最易受损伤的靶器官，ALI是机体炎症反应在肺部的表现。由于ALI患者不同程度合并有肺外器官功能障碍，导致MODS。在MODS病理发展过程中，ALI出现最早，发生率也最高，因此SIRS是ALI和MODS的共同发病基础。
本发明人进行临床研究和动物实验发现，乌司他丁对多脏器功能损伤有明显的治疗和/或保护作用，特别是对全身性炎症反应引起的急性肺损伤具有明显的治疗和/或保护作用。
发明内容
本发明的目的是提供了乌司他丁用于制备治疗和/或保护多脏器功能损伤的药物的用途。
本发明的另一目的是提供了一种用于治疗和/或保护多脏器功能损伤的含有乌司他丁的药物组合物。
本发明的再一目的是提供乌司他丁用于制备治疗和/或保护急性肺损伤的药物的用途。
本发明的还一个目的是提供一种用于治疗和/或保护急性肺损伤的含有乌司他丁的药物组合物。
本发明的乌司他丁对多脏器功能损伤具有明显的治疗和/或保护作用。
本发明的乌司他丁特别是对由全身性炎症反应引起的急性肺损伤具有明显的治疗和/或保护作用。
本发明的乌司他丁一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的乌司他丁和一种或多种制药可接受的载体或添加剂。含有乌司他丁的药物组合物通常以静脉注射途径给药，主要剂型包括乌司他丁冻干粉针剂和注射液剂。
经静脉注射给药的灭菌组合物，一般是固体的灭菌组合物形式，即冻干粉针剂。这些组合物还可以含有一种或多种制药可接受的载体或添加剂，特别是甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物，在使用时可以溶解于灭菌水或其他注射用灭菌介质中。
经静脉注射给药灭菌组合物也可以是水溶液，即注射液剂，这些组合物也可以含有一种或多种制药可接受的载体或添加剂，特别是注射用水、甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物。
乌司他丁冻干粉针制备方法是：取过滤灭菌乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，调节pH至中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，无菌条件下冷冻干燥，即得。
乌司他丁注射液制备方法是：取过滤灭菌乌司他丁水溶液10000万单位，加20克甘露醇溶解，调节pH至中性，加注射用水至2000毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个西林瓶中，即得。
在本发明涉及的乌司他丁在制备治疗和/或保护多脏器功能损伤的药物的用途中，或在本发明涉及的乌司他丁在制备治疗和/或保护急性肺损伤的药物的用途中，乌司他丁的治疗剂量根据病情的严重程度、治疗时间而定，一般静脉注射给药每次10-300万单位，每天给药1-4次。
一般来说，医生将根据病情和被治疗主体的各种其他因素来确定适当的剂量。
具体实施方式
下面用具体实施例对本发明作进一步说明。
实施例1 乌司他丁对多脏器功能损伤患者的治疗作用
实验对象和分组：符合MODS诊断标准的46例患者，分成乌司他丁治疗组(UTI组，23例)和对照组(对照组，23例)，两组临床资料有可比性。所有入住病例均据不同病因予相应对症处理(抗炎、抗休克等)，治疗组在对照组常规治疗的基础上加用注射用乌司他丁10万U+5％葡萄糖100ml静脉滴注，每8h一次，连续用药1周。
分析项目和指标：两组患者均在入院时、住院第3～7天(因部分病人未到1周已死亡)抽取静脉血6ml送检；测定两组患者在入院时、治疗第3～7dTNF-α、IL-Iβ、IL-6的含量并对照。
结果：两组患者治疗前后TNF-α、IL-Iβ、IL-6含量比较，见表1。
表1乌司他丁治疗前后TNF-α、IL-Iβ、IL-6含量比较
| 组别 | 例数(n) | TNF-α(pg/ml) | IL-Iβ(pg/ml) | IL-6(pg/ml) | |||
| 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | 治疗前 | 治疗后 | ||
| 对照组 | 23 | 26.4±5.8 | 24.6±5.2 | 12.3±5.2 | 9.8±6.2 | 41.6±4.7 | 38.9±5.1 |
| UTI组 | 23 | 28.6±6.2 | 9.2±4.6* | 11.2±5.4 | 4.3±4.8* | 42.7±5.8 | 12.3±4.9* |
注：治疗组治疗前后自身比较P＜0.01，对照组治疗前后自身比较P＞0.05，*两组治疗后比较P＜0.01。
从表1可以看出，UTI治疗组治疗后的TNF-α、IL-Iβ及IL-6水平均明显降低，与对照组相比有显著性差异(P＜0.01)，这表明UTI具有抑制TNF-α、IL-Iβ和IL-6等炎性因子的过度释放，减轻应激状态下炎症反应的作用，使病情尽快向平稳过渡，有利于多脏器功能损伤的治疗。
实施例2 乌司他丁对多发伤患者器官功能的保护作用
实验对象和分组：选取多发伤患者40例，随机分为乌司他丁治疗组和对照组(各20例)。所有病例均符合多发伤的诊断标准，按损伤严重程度评分(ISS)值评定，ISS评分均＞16分。经统计学处理，两组患者在性别、年龄、ISS评分对照无显著差异(P＞0.05)，具有可比性。治疗组在急诊治疗时使用乌司他丁30万单位(U)+5％葡萄糖250ml快速静脉滴注，住院后连续3天应用，用法为UTI10万U+0.9％氯化钠注射液100ml静脉滴注，每天3次，对照组除不用乌司他丁外，其余治疗原则相同，即积极处理原发灶，循环、呼吸支持，止血、输液、抗感染、营养支持等。
分析项目和指标：谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)是临床上常用的肝功能指标，而尿素氮(BUN)和血清肌酐(Scr)是重要的肾功能指标，当肝肾功能受损时，上述指标均会明显升高。入院后第1、3、5天分别抽血检测患者的ALT、AST、BUN、Cr含量变化情况，对患者用药前后肝肾功能指标进行比较。
结果：两组患者不同时相肝肾功能指标(BUN、Cr、ALT、AST)检测结果，见表2。
表2患者给药前后在不同时相肝肾功能指标变化
| 指标 | ALT(U/L) | AST(U/L) | BUN(mmol/L) | Scr(mmol/L) | ||||
| 治疗组 | 对照组 | 治疗组 | 对照组 | 治疗组 | 对照组 | 治疗组 | 对照组 | |
| 入院前 | 31±2.5 | 32±2.3 | 37±2.9 | 35±3.5 | 5.8±2.3 | 6.1±2.1 | 79.3±10.1 | 79.7±12.1 |
| 入院后第1天 | 48±3.5*△ | 61±5.3* | 52±4.3*△ | 87±5.9* | 5.9±2.8 | 9.8±3.7* | 83.5±18.1 | 89.7±17.5 |
| 入院后第2天 | 42±3.5*△ | 59±3.5* | 45±3.9*△ | 59±4.6* | 6.5±3.2*△ | 9.8±3.5* | 84.9±19.5△ | 130.5±28.1* |
| 入院后第3天 | 36±3.5△ | 49±3.3* | 40±3.8△ | 48±4.1* | 5.6±2.4 | 7.6±2.9* | 81.6±21.5△ | 107.2±24.8* |
注：与入院时比较，*P＜0.05；与对照组同时相比较，△P＜0.05
表2的数据表明，对照组在住院后血BUN和Scr含量比治疗组有明显升高(P＜0.05)，UTI治疗组在相应时段的肾功能损伤明显降低。对照组ALT、AST在入院后第1、3、5天与术前相比均明显升高(P＜0.05)，表明肝功能已明显受损。治疗组术后第1天，ALT、AST水平与术前相比明显升高(P＜0.05)，第3天已明显降低；到第5天，ALT、AST水平已基本降低到入院前水平。上述结果表明乌司他丁具有保护和改善肝、肾功能的作用，有利于严重创伤或术后肝、肾功能的早期恢复。
实施例3 乌司他丁对全身性炎症反应引起的急性肺损伤大鼠的治疗作用
实验动物分组与处理：选用体重为150-200g健康大鼠，随机分为①生理盐水(NS)对照组，②单纯急性肺损伤(ALI)组，③地塞米松(DM)治疗组，④乌司他丁(UTI)治疗组。按以下步骤处理：大鼠称重后，腹腔注射2％戊巴比妥钠40mg/kg麻醉，除①组向大鼠尾静脉注射生理盐水2.5ml/kg外，其余各组向大鼠尾静脉静注内毒素(LPS，脂多糖)5mg/kg，制备急性肺损伤模型。制模30min后①组和②组不给予任何处理，③组尾静脉注射地塞米松4mg/kg，④组尾静脉注射乌司他丁50万U/kg。
检测指标及方法：各组均在内毒素损伤后2h放血处死，留取抗凝血以备测血浆蛋白含量。开胸完整取出肺脏，于气管分叉处上1cm剪断，用4℃生理盐水漂洗去除表面血污，滤纸吸干，经气管插入针头行左侧肺组织灌洗，用4℃生理盐水分别按3ml，3ml，4ml灌洗3次，总量为10ml，记录收集的肺泡灌洗液(BALF)液量。BALF经双层纱布过滤，静置10min后，从混悬液中取1小滴置血球计数板上，显微镜下计数BALF中除红细胞外的细胞总数，然后1000r/min离心10min，取上清液部分-20℃冻存待测蛋白含量；取沉淀细胞悬液1小滴于玻片上行瑞氏染色，油镜下计数200个细胞，得出中性粒细胞(PMN)分类计数，计算PMN百分比。按双缩脲法测定BALF及血浆的蛋白含量，计算肺泡通透指数(LPI＝BALF蛋白含量/血浆蛋白含量)。
表3大鼠给药前后肺损伤指标变化
| 组别 | PMN(％) | BALF蛋白(mg/ml) | LPI(×10-3) |
| NS组 | 22.865±4.998 | 0.027±0.006 | 1.843±0.186 |
| ALI组 | 56.208±5.932* | 0.309±0.026* | 4.751±0.486* |
| DM组 | 39.736±6.180*# | 0.097±0.005*# | 2.687±0.328# |
| UTI组 | 28.914±6.517# | 0.039±0.007# | 2.029±0.216# |
注：*与NS组比较，P＜0.05；#与ALI组比较，P＜0.05。
本实验中通过大鼠尾静脉注射LPS成功复制ALI动物模型。中性粒细胞(PMN)是造成急性肺损伤(ALI)炎症反应的重要效应细胞；LPI是表征肺泡通透性的一个较好参数，肺微血管通透性增高将导致肺泡渗出液中富含蛋白质。当大量PMN粘附于肺血管内皮细胞，在肺内聚集并释放炎症介质。LPS、炎症介质以及继发产生的多种毒性物质，会进一步损伤肺泡毛细血管膜，增加通透性，从而导致急性肺损伤的发生。通过有效的清除肺内的PMN而控制炎症过程，可以减轻ALI。
本实验发现，与ALI模型相比，UTI组和DM组均能明显降低肺泡通透指数、中性粒细胞比例和蛋白含量等指标(P＜0.05)，表明使用乌司他丁或地塞米松可明显减少肺组织的炎性介质的渗出，减轻和改善急性肺损伤症状。
总之，乌司他丁能减轻炎症反应，抑制毛细血管通透性的增高，从而达到治疗由内毒素引起的急性肺损伤的目的。
Claims (10)
1.乌司他丁在制备治疗和/或保护多脏器功能损伤的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物的给药量是每天给药1-4次，每次10-300万单位。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述药物是冻干粉针剂或注射液。
4.据权利要求3所述的用途，其中所述冻干粉针剂或注射液配以一种或多种制药可接受的载体或添加剂。
5.据权利要求4所述的用途，其中所述的冻干粉针剂的制药可接受载体或添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物；所述注射液的制药可接受载体或添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物。
6.乌司他丁在制备治疗和/或保护急性肺损伤的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其中所述药物的给药量是每天给药1-4次，每次10-300万单位。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述药物是冻干粉针剂或注射液。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述冻干粉针剂或注射液配以一种或多种制药可接受的载体或添加剂。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述的冻干粉针剂的制药可接受载体或添加剂选自甘露醇、乳糖、水解明胶、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物；所述注射液的制药可接受载体或添加剂选自注射用水、甘露醇、氯化钠或葡萄糖中的一种或其任意混合物。
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|---|---|---|---|---|
| CN101439181B (zh) * | 2008-12-31 | 2012-12-26 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 一种稳定的乌司他丁水针剂药物组合物 |
| CN105797143A (zh) * | 2016-05-30 | 2016-07-27 | 广东天普生化医药股份有限公司 | 含有乌司他丁的组合物在制备治疗膀胱癌药物中的用途 |
| CN114088949A (zh) * | 2021-11-11 | 2022-02-25 | 王南 | 乌司他丁前体用于检测炎症的应用 |
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