CN109771414B - 一种治疗失血性休克的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗失血性休克的药物组合物，该药物组合物的活性成分为紫花牡荆素和刺芒柄花素，其中紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:10‑10:1。本发明的药物组合物对于改善失血性休克时血液流变性异常，提高血液灌流水平效果显著，且活性成分来源天然，无毒副作用。

Description

一种治疗失血性休克的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗失血性休克的药物组合物。

背景技术

失血性休克(hemorrhagic shock)由于大量的失血造成循环血量急剧减少而造成高死亡率，是目前威胁人类生命的危险因素之一。战伤造成的严重失血性休克短期内如果得不到积极救治，直接死亡率高达32.6％-59.5％。在和平时期，失血性休克多由交通、工伤、人身伤害等意外事故造成，其也是导致死亡的首要原因。

失血性休克如果没有及时合理的救治，将导致严重的后果，例如败血症、急性呼吸窘迫综合征等，还可能会同时或顺序发生多个系统或器官功能衰竭。从二十世纪初开始，研究人员就已经对失血性休克的救治方法、病理生理机制以及生存率等展开深入研究。在临床上有部分失血性休克的患者在直接动脉压和中心静脉的监测下，进行充分补充液体、血浆或全血等改善循环的措施后，仍然不能维持有效血压。这就对液体复苏的指导方案提出了疑问。实验室和临床研究表明，在急性重度失血性休克的早期抢救中，即使是为了避免患者死于严重低血压而给予一系列积极的液体复苏，其仍然存在出血显著增加、血液稀释和死亡率增加癌的风险。创伤患者延迟液体复苏直到手术干预进来，往往可以改善低血压创伤患者的预后。研究人员推荐直到出血明显控制或者低压复苏达到既定目标才开始延迟性液体复苏。应用血管活性药物可以复合液体复苏帮助快速达到目标血压，限制液体容量需求，防止血液稀释，渡过休克的危险期。2013版欧洲严重创伤出血及凝血病管理指南提出建议：出现失血性休克时，预防局部灌注不足和组织缺氧的第一步就是进行液体复苏，快速恢复平均动脉压和全身血流量。然而，当出现致命性低血压状态，甚至已经充分扩容也无法纠正低血压的情况下，应给予血管升压药，以维持目标动脉压，用来支持生命和确保组织灌注。

理想的血管活性药物应符合：(1)迅速提高血压，改善心肌和脑血流的灌注；(2)改善或提高肾脏等脏器的血流灌注，纠正缺氧，防止MODS的发生。一项多中心、随机试验的结果显示，多巴胺和去甲肾上腺素在作为休克治疗一线用药时，对死亡率无显著影响，但使用多巴胺可增加不良事件的发生。同时也表明在失血性休克中，应用去甲肾上腺素或许是更好的选择。

去甲肾上腺素作为一个强有力的血管收缩药,具有良好的血流动力学效应，能有效提高动脉血压，但其强烈的α受体兴奋作用，在升压的同时会提高血管阻力，可能减少组织器官的血流量，导致重要脏器的缺血。虽然研究已表明，在非控制性失血性休克大鼠模型中去甲肾上腺素能暂时提升血压，确保心脑的供血延缓甚至阻止心跳骤停的发生，为液体复苏和手术止血赢得时间，但是针对难治性休克患者，大剂量使用常常疗效差、副作用明显。

也有研究证实，精氨酸加压素对脓毒性休克、循环性休克更合适。精氨酸加压素能增加失血性休克大鼠血管对去甲肾上腺素的敏感性及反应速率和血管平滑肌对钙的反应效能，两种药物的组合可明显改善脓毒性休克和血管扩张性休克的血压与组织灌流。利用猪的肝脏创伤建立非控性失血性休克模型，在手术止血和液体复苏都延迟的情况下，相比肾上腺素，精氨酸加压素复苏后短期生存率相对较高。精氨酸加压素已经被证实用于腹部大出血患者有效，但是并不是全球范围内得到认可。

紫花牡荆素(5,3’-dihydroxy-3,6,7,4’-tetramethoxyflavone，casticin)是一种从中药蔓荆子(Vitex trifolia L)中提取的具有广泛药理活性的多甲基黄酮类化合物，是蔓荆子的主要成分。紫花牡荆素存在于天然植物及日常食物中，对人体无毒无害。近年来的药理学研究表明，紫花牡荆素具有抗肿瘤，抗炎，抗催乳素等作用，因此在疾病治疗方面受到人们的关注。例如，紫花牡荆素可直接作用于细胞，下调Bcl-2，诱导细胞凋亡；也可下调Bcl-2，轻微上调Bax，但Bcl-2/Bax降低，诱导细胞凋亡，发挥抗肿瘤作用。在二甲苯诱导的小鼠耳缘肿胀急性炎症模型和鸡蛋清诱导的大鼠足跖肿胀急性炎症模型中，紫花牡荆素对体内急性炎症早期有明显的抑制作用，这与紫花牡荆素抑制炎症因子的释放有关。乙酸诱导的小鼠血管通透性模型是一个典型的检测毛细血管通透性的方法，该方法发现紫花牡荆素明显减少已经升高了的腹膜血管通透性，显示在急性炎症的进程中紫花牡荆素抑制血管炎性反应。乙酸诱导的小鼠扭体实验模型和胃复安-伏氨定诱导的高催乳素血症模型表明，紫花牡荆素有止痛和降低血清催乳素的作用。此外，紫花牡荆素通过清除机体过量的氧自由基而具有明显的抑制脂质过氧化反应，从而发挥其抗氧化作用。

刺芒柄花素(formononetin，FR)是红车轴草的主要异黄酮类植物成分。近年来，许多研究显示刺芒柄花素在骨及神经组织的修复中起到重要的作用。已有研究提示在大鼠的骨折模型中，刺芒柄花素通过上调血管内皮生长因子受体，可以促进骨折早期的愈合。刺芒柄花素还可以通过调节ERK1/2和p38MAPK途径使生长反应因子-1转录过表达而促进创伤的早期愈合。刺芒柄花素可以剂量依赖性的降低骨性关节炎软骨下成骨细胞中ALP，IL-6的表达，提示刺芒柄花素可以抑制骨性关节炎的炎症反应。在对去势高脂血症模型大鼠进行刺芒柄花素干预，考察其对中枢神经系统的保护作用及机制研究中发现，刺芒柄花素具有调节血脂的作用，并可影响大鼠海马ERα、ERβ的表达，亦可抑制海马区APP的高表达。

近年来国内许多同行在治疗失血性休克药物的临床应用方面也有很多基础研究和临床探索。但是目前将植物源的中药天然产物组合用于治疗失血性休克，改善失血性休克时血管的血流灌注的文献尚未见报道。

发明内容

本发明旨在解决前述技术问题，提供来源天然的治疗失血性休克的药物组合物，为开发治疗失血性休克的天然产物类药物提供了产业化的方向。

本发明的上述目的是通过如下的技术手段来实现的。

本发明提供一种治疗失血性休克的药物组合物，该药物组合物的活性成分为紫花牡荆素和刺芒柄花素。

优选的，上述药物组合物中紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:10-10:1。

更优选的，上述药物组合物中紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:5-5:1。

更优选的，上述药物组合物中紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:3-3:1。

最优选的，上述药物组合物中紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为3:1。

优选的，上述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。

优选的，上述药物组合物为液体制剂。

更优选的，上述液体制剂为注射剂。

优选的，上述注射剂中活性成分的重量体积百分比为0.2-2％。

更优选的，上述注射剂中活性成分的重量体积百分比为0.5％。

本发明还提供上述药物组合物在制备治疗失血性休克的药物中的应用。

本发明还提供上述药物组合物在制备改善失血性休克时血液流变性异常的药物中的应用。

本发明还提供上述药物组合物在制备提高失血性休克时血液灌流的药物中的应用。

本发明还提供上述药物组合物在制备降低失血性休克时全血黏度的药物中的应用。

本发明还提供上述药物组合物在制备降低失血性休克时血浆黏度的药物中的应用。

本发明还提供上述药物组合物在制备提高失血性休克时红细胞变形指数的药物中的应用。

本发明还提供上述药物组合物在制备降低失血性休克时红细胞聚集指数的药物中的应用。

本发明还提供上述药物组合物在制备降低失血性休克时红细胞压积的药物中的应用。

本发明产生的有益效果：

发明人在研究中意外发现，天然产物紫花牡荆素和刺芒柄花素对于改善失血性休克具有显著的效果，可以替代现有的合成类化学药物使用；特别是两者联用对于改善失血性休克时血液流变性异常，提高血液灌流水平效果更佳。更令人意外的是，两种活性成分在适当重量范围内配比，对于治疗失血性休克产生了难以预期的优异效果。此外，本发明药物组合物的活性成分来源天然，无毒副作用。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作更进一步的说明，但本发明的实施方式不限于此。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。

实施例1

按照1:3的重量比为称取紫花牡荆素和刺芒柄花素，加入生理盐水，配制成活性成分重量体积百分比为0.5％的注射液。

实施例2

按照1:1的重量比为称取紫花牡荆素和刺芒柄花素，加入生理盐水，配制成活性成分重量体积百分比为0.5％的注射液。

实施例3

按照3:1的重量比为称取紫花牡荆素和刺芒柄花素，加入生理盐水，配制成活性成分重量体积百分比为0.5％的注射液。

实施例4

按照5:1的重量比为称取紫花牡荆素和刺芒柄花素，加入生理盐水，配制成活性成分重量体积百分比为0.5％的注射液。

实施例5

按照1:5的重量比为称取紫花牡荆素和刺芒柄花素，加入生理盐水，配制成活性成分重量体积百分比为0.5％的注射液。

试验例1：本发明药物组合物对失血性休克大鼠血流动力学的影响

1、试验方法

(1)试验分组和给药

随机将大鼠分为模型组、空白组和药物组1-3，每组10只。模型组不给药，药物组1-3均用生理盐水配成活性成分含量为0.5％的浓度后(其中药物组1为紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:3的组合物，药物组2为紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:1的组合物，药物组3为紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为3:1的组合物，三个药物组中两种活性成分的总量相同)，按照10mL/kg的剂量静脉给药；空白组给予等量的生理盐水。

(2)失血性休克模型的建立

大鼠腹腔注射2％戊巴比妥钠(3mL/kg)全身麻醉，静脉注射肝素钠(2mL/kg)全身抗凝。颈总动脉插管，经三通管一端通过压力换能器，在生物信号采集分析系统上连续记录血压、心率；另一端连10mL注射器放血。模型组、空白组和各实验组均放血，待血压稳定30min后，放血至血压为33.9mmHg，造成失血性休克模型，维持此状态60min后止血。经颈静脉回输丢失的全血。

(3)测定血液流变学指标和统计学处理

于休克给药后50min或相应期，右侧颈动脉放血5mL，肝素抗凝后，用自动血流变测试仪检测全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数(RCD)、红细胞聚集指数(EAI)、红细胞压积(HT)。使用SPSS软件对试验结果进行统计分析。

2、试验结果

各试验组处理后失血性休克大鼠的全血黏度、血浆黏度、红细胞变形指数、红细胞聚集指数和红细胞压积的试验结果见表1和表2。

表1本发明药物组合物对失血性休克大鼠血黏度的影响

表1试验结果显示，各药物组对全血黏度和血浆黏度均有明显的降低作用，其中药物组3的处方降低幅度最大，证实本发明的药物组合物具有改善全血、血浆黏度的效果。

表2本发明药物组合物对失血性休克大鼠RCD、EAI和HT的影

响

试验组	RCD	EAI	HT
				模型组	0.59±0.08	8.13±0.42	0.77±0.11
空白组	0.66±0.05	7.21±0.31	0.69±0.06
				药物组1	0.71±0.06	6.21±0.25	0.60±0.07
药物组2	0.75±0.04	6.02±0.31	0.57±0.06
				药物组3	0.86±0.03	4.77±0.19	0.49±0.04

表2试验结果显示，各药物组对红细胞变形指数具有升高作用，对红细胞聚集指数和红细胞压积具有降低作用，其中药物组3的处方效果最为明显。

上述试验表明，本发明的药物组合物可明显增加红细胞变形性，减少红细胞聚集，改变血液粘滞性，降低血流阻力，提示该药物组合物能改善失血性休克时的血液流变性异常，提高血液灌注，对失血性休克的治疗起到积极作用，适合作为新型天然产物类抗失血性休克药物使用。

Claims (9)

1.一种治疗失血性休克的药物组合物，其特征在于，该药物组合物的活性成分为紫花牡荆素和刺芒柄花素。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:10-10:1。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:5-5:1。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为1:3-3:1。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中紫花牡荆素和刺芒柄花素的重量比为3:1。

6.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物进一步包括药学上可接受的辅料。

7.根据权利要求1-5任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为液体制剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述液体制剂为注射剂。

9.权利要求1-8任一项所述的药物组合物在制备治疗失血性休克的药物中的应用。