CN1299676C

CN1299676C - 一种抗缺氧药物组合物

Info

Publication number: CN1299676C
Application number: CNB2005100205286A
Authority: CN
Inventors: 王培勇; 许蜀闽; 刘健; 郑绿珍
Original assignee: Third Military Medical University TMMU
Current assignee: Third Military Medical University TMMU
Priority date: 2005-03-15
Filing date: 2005-03-15
Publication date: 2007-02-14
Anticipated expiration: 2025-03-15
Also published as: CN1682715A

Abstract

本发明涉及的一种抗缺氧药物组合物，其特征是：药物的组分由牛磺酸、维生素C和精氨酸组合而成；配比关系按重量份数比为：牛磺酸1～5：维生素C 3～6：精氨酸2～5。所述组分按常规工艺制备成药学上可以接受的口服剂型和保健食品。发明的特点是：所述药物组合具有抗缺氧损伤、抑制脂质过氧化、增加NO产量，具有减轻缺氧性肺动脉高压和右心室肥大程度的效应。并且药物具有促进对缺氧的适应即促习服作用。是预防高山病及防治肺动脉高压的理想药物。

Description

一种抗缺氧药物组合物

技术领域

本发明涉及一种用于抗缺氧及防治肺动脉高压药物组合物。

背景技术

我国许多高原边界哨所在海拔4000-5000m以上，条件异常艰苦。高原环境对人体的影响因素主要是缺氧对人体的损害，高原驻军居民经受缺氧和高原病的威胁，是非战斗减员和劳动能力降低的重要因素。尽管高原环境致病因素明确，但是各类高原病的发生机制不甚明确，因而对高原病的防治一直缺乏有效的突破性进展，这也成为困扰国内外医学界的难题之一。分析国内外近几十年的动物和临床研究结果，我们注意到：缺氧性肺血管收缩(hypoxicpulmonary vasoconstriction，HPV)和肺血管结构改建(remodeling)是高原病发生的中心环节(如图1所示)。原因在于：第一，肺血管是机体对缺氧最敏感的组织，缺氧可导致肺血管收缩，久之发生肺血管壁结构改建，形成肺高压。人初入高原，急性缺氧即可导致肺动脉压升高，如果给氧可使肺动脉压迅速恢复正常，这种现象被称为缺氧性肺动脉增压反应(hypoxic pulmonary pressureresponse HPPR)。它的基础是缺氧性肺血管收缩。在肺动脉压升高的早期，患者常无明显的自觉症状，并且急性期的肺动脉压升高有利于提高肺的灌注，增加氧气弥散面积是适应缺氧的机制，但长期持续性或间断性缺氧可致肺动脉压长期持续高于正常水平，称之为缺氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonaryhyportension，HPH)。它常伴有肺血管壁改建，表现为肺小动脉肌化，中膜平滑肌增生肥厚，从收缩表型向合成表型转变，其结果是血管壁变厚，血管腔缩小；于是血管壁的弹性降低，血流阻力加大，肺动脉压进一步升高，并且这种改变不可逆转，持续发展形成HPH。第二，肺高压形成后，加重右心室负荷，增加右心室耗氧量，从而加重右心室缺氧，这又成为高原心脏病发生的关键环节；肺高压也是形成压力性肺水肿的重要因素，因此它与高原肺水肿密切相关；高原心脏病和肺水肿均可进一步加重机体缺氧程度，成为高原病发生的重要机制。第三，对高原土著动物(如高原鼠兔等)的研究表明，该类动物HPV反应很弱，肺血管壁薄，几乎不发生改建，这恰恰证明了缺氧性肺血管反应在高原习服和适应中的关键作用。

从上述分析不能看出，防治高原病的关键在于有效防治HPH。对HPH的有效防治将有助于提高高原劳动者的劳动能力，提高驻军的战斗能力和高原居民的健康水平，有利于对西部高原地区的征服和利用，推动高原的经济和军事建设。

目前，国内外基础和临床工作者对HPV和肺血管结构改建机制进行了不懈的研究，所涉及的内容十分广泛，包括植物神经因素、体液因素(如儿茶酚胺、肾上腺素能受体、组胺及其受体、前列腺素、血管紧张素、心钠素等作用)、细胞因素机制(如内皮细胞收缩因子与内皮细胞舒张因子的比例、细胞K⁺通道、Ca²⁺通道等)、分子机制(如影响细胞增殖及表型改变的蛋白酶类的基因表达等)，其发生机制复杂仍未阐明。

在HPH的防治方面，总的状况是远远落后于机制研究，至今还没有突破性的预防和治疗措施。目前的临床上仍然主要采用血管扩张药物治疗肺动脉高压，如α₁受体阻滞剂、钙离子拮抗剂、前列环素、硝酸酯类、NO、钾离子通道开放剂、内皮素受体阻断剂等。除了吸入NO具有良好的肺血管选择性外，所用的其他药物也往往直接作用于肺动脉以外的血管，造成副作用，有些药物长期使用还有毒性。

发明内容

本发明的目的是提供一种安全、有效、可长期使用的抗缺氧药物组合物，从而对抗缺氧和缺氧性肺动脉高压HPH的发生。

进一步分析国内外相关文献，我们注意到缺氧对人体的损伤机制中，存在三个重要环节：第一，缺氧使全身各组织有氧代谢降低，线粒体氧化磷酸化障碍，ATP产生减少；第二，氧自由基产生增多，细胞Ca²⁺超载；第三，缺氧导致肺血管内皮细胞产生NO减少，不但导致肺血管收缩，而且也促进肺血管平滑肌增生。上述机制相互联系相互促进，形成恶性循环，推动了急慢性高原病的发生。

可见，防治高原病必须同时兼顾不同的机制，采取综合措施。我们设想采用联合用药从增加NO产量、清除自由基、减轻Ca²⁺超载、加强细胞保护这些方面防治HPH，促进机体对高原习服。

我们选择了L-精氨酸、牛磺酸和维生素C进行了探讨。目前利用NO来防治肺动脉高压的研究较热门，它的治疗效果确实有效，但直接吸入需控制时间和量容易产生毒副作用，而有些研究表明使用NO的前体L-精氨酸可以提高血浆NO产量，降低缺氧所致肺动脉压，而且L-ARG是一种人体所需要的条件必须氨基酸，无毒副作用。维生素C是人体所必须的，它是非常有效的的自由基清除剂，其清除率可达100％，也是临床上治疗高原昏迷的主要用药，我室以前的研究发现它还能增加线粒体能量代谢水平，提高线粒体呼吸控制率，增加组织ATP含量。牛磺酸是较强的细胞保护用药，它具有减轻Ca²⁺超载、抗自由基作用，并且能提高缺氧时L-精氨酸的转运能力，研究发现它还能抑制缺氧诱导的肺血管内皮细胞分泌内皮素合成分泌，抑制缺氧诱导的肺血管平滑肌增殖。这三种药物均是机体内存在的天然分子，对人体均无毒害作用。我们期望这三种药物的联合运用，能对抗缺氧所致的细胞损伤、提高NO产量，从而达到促进习服和防治缺氧性肺动脉高压的目的。

为实现上述目的，本发明采用的技术方案是这样的，即一种抗缺氧药物，其特征是：药物的组分按重量份数比为：牛磺酸1～5∶维生素C3～6∶精氨酸2～5。

上述药物的粉剂经过混合，按常规工艺即可制备成药学上可以接受的任何一种口服制剂。

具体实施方式

一、不同药物组合对抗缺氧的效果比较试验

为了明确药物联用的效果，在模拟5000m高原高原大鼠肺高压和右心室肥大模型上，从下面几个方面进行了一系列探讨。

1.运用心导管插管，测量各组动物的肺动脉压

2.测定右心室肥大指数。

3.运用比色法测量各组血浆的乳酸脱氢酶、MDA及肺匀浆中NO的含量。

雄性wister大鼠由大坪医院动物所提供，体重为200～250g左右，分为缺氧2周、4周、2大组，每大组分为缺氧对照组(H)、精氨酸组(L)、牛磺酸(T)、维生素C(V)、牛磺酸+维生素(TV)、牛磺酸+精氨酸(TL)、精氨酸+维生素C(VL)、精氨酸+牛磺酸+维生素C(TVL)及平原对照组(C)，每组8只老鼠。

按重量份数比为：牛磺酸1～5∶维生素C3～6∶精氨酸2～5。采用常规方法混合后药学上能够接收的口服剂型，如片剂、胶囊剂、冲剂、口服液等或食品添加剂。在对比试验中每天每公斤体重口服剂量为牛磺酸：400mg，维生素C：300mg，精氨酸200mg，2周为一疗程。结果见表1：

表1，不同药物组合对抗缺氧的效果比较

	平原对照	H	T	V	L	TV	TL	VL	TVL
	平原对照	H	T	V	L	TV	TL	VL	TVL	LDH(U/L)血浆NO量(nmol/l)MDA(nmol/ml)肺动脉压(mmHg)右室肥大指数	211±269.7±1.11.92±0.3614.1±0.80.288±0.02	2152±1903.1±0.53.15±0.8438.6±1.40.45±0.03	↓24.4％↑10％↓27％↓14.2％↓20％	↓24.6％↑3％↓23.8％↓15.5％↓20％	↓31.6％↑87％↓23.8％↓16.3％↓20％	↓34.9％↑139％↓23.8％↓12.2％↓20％	↓34.6％↑139％↓23.8％↓12.4％↓20％	↓31.7％↑165％↓32。7％↓12.4％↓20％	↓49.2％↑161％↓43.2％↓22.8％↓20％

表2 不同药物组合对缺氧大鼠血浆乳酸脱氢酶含量(LDH)的影响(n＝8 x±SE)

	平原对照	H	T	V	L	TV	TL	VL	TVL
	平原对照	H	T	V	L	TV	TL	VL	TVL	2周4周	211±26211±26	^2152±190^◇1609±167	^1626±148^◆1446±129	^1622±130^1197±101	^1471±105^◆1412±161	^▲1400±174^◆1273±125	^▲1406±163^◆1583±165	^1469±195^◆1359±185	^1094±133^1076±144

从上述试验不难看出本发明由如下的特点：

1、牛磺酸、维生素C、L精氨酸及其组合具有抗缺氧损伤、抑制脂质过氧化、增加NO产量，具有减轻缺氧性肺动脉高压和右心室肥大程度的效应，药物联用具有协同作用，两种合用优于单独用药，三种联用好于两种合用(见对照试验表。

2、使用药物通过对抗缺氧损伤具有促进习服的效果(参见表2)。从表2可以看出，缺氧对照组(H)在四周后LDH的含量有所下降，表明动物对缺氧由一定的适应，即产生医学上说称的习服的效果。使用药物后缺氧两周的动物LDH含量与缺氧四周对照组相当或更低，表明使用药物具有促进对缺氧的适应即促习服作用。

二、具体制备

实施例1

按常规方法制成的片剂：每片含牛磺酸100mg，维生素C 500mg，精氨酸500mg。配比关系为1∶5∶5

实施例2

将三种药物按常规方法制成口服液，每10ml中含牛磺酸300mg，维生素C 600mg，精氨酸200mg，即配比关系为3∶6∶2。

实施例3

将三种药物按常规方法制成胶囊，每粒胶囊中含牛磺酸500mg，维生素C300mg，精氨酸300mg。配比关系为5∶3∶3。

实施例4

将两种药物按常规方法制成口服液，每10ml中含牛磺酸300mg，维生素C 600mg。配比关系为3∶6。

实施例5

按常规方法制成的片剂：每片含牛磺酸300mg，精氨酸500mg。配比关系为3∶5。

实施例6

将两种药物按常规方法制成胶囊，每粒胶囊中含维生素C 300mg，精氨酸500mg。配比关系为3∶5。

此外，按常用方法制成食品添加剂，添加于饼干等食品中。

本发明不限于上述实施例。

Claims

1、一种抗缺氧药物组合物，其特征是：药物的组分由牛磺酸、维生素C和精氨酸组合而成；配比关系按重量份数比为：牛磺酸1～5∶维生素C3～6∶精氨酸2～5。

2、根据权利要求1所述的抗缺氧药物组合物，其特征是：配比关系按重量份数比为：牛磺酸1∶维生素C5∶精氨酸5。

3、根据权利要求1所述的抗缺氧药物组合物，其特征是：配比关系按重量份数比为，牛磺酸5∶维生素C3∶精氨酸3。