JP2001089382A - 早期血管再生及び低分子量ヘパリン投与による不安定冠動脈疾患の治療方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 不安定冠動脈疾患の患者に好ましい治療方法
を提供すること。 【解決手段】 本発明は、早期血管再生と低分子量ヘパ
リン投与を特徴とする不安定冠動脈疾患の治療方法に関
する。好ましくは、低分子量ヘパリンを血管再生まで投
与する。前記方法は、不安定狭心症の治療のために、胸
痛を悪化させないために、及び非Ｑ波心筋梗塞（軽度の
心臓発作）の治療のためにも有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【発明の属する技術分野】本発明は、早期血管再生と低
分子量ヘパリンの投与を併用することを特徴とする不安
定冠動脈疾患の治療方法に関する。好ましくは、低分子
量ヘパリンを血管再生まで投与する。前記方法は、不安
定狭心症の治療のために、胸痛を悪化させないために、
及び非Ｑ波心筋梗塞（軽度の心臓発作）の治療のために
も有用である。

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ヘパリ
ンは、ブタの腸粘液またはウシの肺から大量に単離され
るサルフェート含有多糖類に関する。ヘパリンは抗凝血
薬として使用されている。低分子量ヘパリンは、通常は
２０００〜９０００Ｄａの分子量を有するヘパリンを解
重合することにより得られる。低分子量ヘパリンは抗血
栓剤として臨床的に使用されている。Ｆｒａｇｍｉｎ
（登録商標）は低分子量ヘパリンであり、１９８５年以
来市販されており、Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏ
ｈｎから製造されている。Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標）
は、平均分子量５０００Ｄａのダルテパリンナトリウム
を含有する、血栓症の治療及び予防において有用な抗血
栓剤である。ダルテパリンナトリウムは、ブタ腸粘液由
来のナトリウムヘパリンを亜硝酸解重合して生成され
る。これは、平均分子量が４０００〜６０００であり、
その９０％が２０００〜９０００Ｄａの範囲にある強酸
性硫酸化多糖類鎖から構成されている。市販されている
他の低分子量ヘパリンとして、Ｋｌｅｘａｎｅ（登録商
標）（エノキサパリン）、Ｆｒａｘｉｐａｒｉｎｅ（登
録商標）（ナドパリン）、Ｃｌｉｖａｒｉｎ（登録商
標）（レビパリン）及びＩｎｎｏｈｅｐ（登録商標）
（チンザパリン）が例示される。低分子量ヘパリンに対
する別の治療用途として、糖尿病性腎症及び糖尿病性神
経障害の治療（ＥＰ５１３５１３）、慢性腎不全の治療
（ＥＰ７１０４８３）、ＴＮＦ−α分泌の阻害（ＷＯ９
２１９２４９）、及び炎症性もしくは免疫疾患の治療
（ＷＯ９４１８９８８）が示唆されている。過去１０年
間に、急性心筋梗塞並びに不安定及び安定狭心症の患者
の医学的治療はかなり進歩している。この種の冠動脈疾
患患者の場合、全閉塞及び大規模な心筋梗塞の発生の危
険率がアスピリンにより５０％低下し（１，２，３）、
６日間のヘパリン注入または分子量を調整した(weight-
adjusted)ダルテパリン（低分子量ヘパリン）のｓ．
ｃ．により６５％低下し（１，２，４，５）、この間に
心筋梗塞率が１〜２％に低下する。短期間ダルテパリン
／ヘパリンで治療すると症状は治まる（２，５）が、ア
テローム動脈硬化性病巣が既に存在していたり及び／ま
たは血栓物質が残っているために動脈にはっきりとした
狭窄がしばしば残る（６−８）。また、急性治療期間
後、新しい心筋梗塞の危険率が一般的な治療を行ったに
もかかわらず６週間後には約１０％であり、６ヶ月後に
は１５％である。従って、長期的な発症率(long-term e
vent rate)を低減させるために上記した患者において長
期間に亘る薬剤及び／または外科的介入処置が緊急に必
要とされている。ＦＲＩＳＣ研究（５）は、低分子量
（ｌ．ｍ．ｗ．）ヘパリン（ダルテパリン、Ｆｒａｇｍ
ｉｎ（登録商標））が死亡／心筋梗塞の危険性に影響を
与えることを示した。ここでは、Ｆｒａｇｍｉｎ（登録
商標）１２０ＩＵ／ｋｇ／１２ｈを６日間投与した場
合、プラセボに比較して、最初の６日間で心筋梗塞が６
３％低下し、再発狭心症及び緊急の血管再生の必要性が
５０％低下した。７５００ＩＵ／２４ｈを４０日間また
は対応するプラセボを用いて長期に亘り連続治療してい
る間、発症率の完全な低減が維持された。しかしなが
ら、６日目に用量を低減するとすぐに疾患が再発する兆
候が見られた。いろいろな研究で、外来モニタリングま
たはストレステストでの虚血の兆候によってその後心疾
患を患う危険性が高い患者を同定できることが認められ
ている（９−１４）。前記した研究の多くは、アスピリ
ン、β−遮断薬、ＡＣＥ−阻害剤及び脂質低下剤のよう
な現代の医薬を用いずに実施された。現時点で、上記し
た患者における血管再生の使用及びタイミングは異な
り、現在利用できる学術文献から指針を殆ど得ることが
できない。現在の防御的薬物療法及び観血的処置が不十
分にしか利用されていないために、患者及び医療費がか
なり増加している。従って、長期間の強い抗血栓薬物療
法の防御的効果を更に調べることが不可欠であろう。早
期の冠動脈血管再生を伴う直接的観血的処置が、最適の
防御的薬物療法を受けた不安定冠動脈疾患患者において
再発または活動不能化の症状または虚血が見られたとき
のみ観血的処置を伴う段階的選択アプローチに比較して
有利であるかどうかを解明することにも同様に関心が向
けられている。略号及び用語の定義 ＡＣＥ＝アンギオテンシン変換酵素、 血管造影法＝血管の研究、 抗虚血薬＝β遮断剤、亜硝酸塩（長期及び短期作用）、
カルシウム拮抗薬として規定、 ＡＳＡ＝アスピリン、アセチルサリチル酸、 ＢＭＩ＝ボディーマスインデックス、 ＣＡＢＧ＝冠動脈バイパス移植、 ＣＡＤ＝冠動脈疾患、 脂質低下剤＝スタチン、フィブレート及び他の脂質低下
剤として規定、 ｌ．ｍ．ｗ．ヘパリン＝低分子量ヘパリン、 ＭＩ＝心筋梗塞、 他の心血管薬＝ＡＣＥ阻害剤、ジギタリス、利尿薬とし
て規定、 ｐ．ｏ．＝経口、 ＰＴＣＡ＝経皮経管的血管形成術、 ｐ値＝Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅ
ｌテスト、 血管再生、Ｒｅｖ＝外科的介入、例えばバルーン及び／
またはバイパスによる血液供給の回復、 ｓ．ｃ．＝皮下、 非観血的処置＝負荷テストで再発または活動不能化症状
または重篤な虚血が見られたときのみ血管造影及び冠動
脈血管再生を伴う段階的選択アプローチ、 観血的処置＝早期の血管造影及び血管再生を伴う直接的
観血的アプローチ。

【課題を解決するための手段】本発明は、早期血管再生
と低分子量ヘパリンの投与を特徴とする不安定冠動脈疾
患の治療方法に関する。好ましくは、低分子量ヘパリン
を血管再生まで投与する。臨床効果は６０日までの治療
において見られるが、血管再生はできるだけ早期に、よ
り好ましくは３０日までに行うべきである。前記方法
は、不安定狭心症の治療のために、胸痛を悪化させない
ために、及び非Ｑ波心筋梗塞（軽度の心臓発作）の治療
のためにも有用である。

【発明の実施の形態】本研究では、不安定冠動脈疾患を
患っている患者においてＦｒａｇｍｉｎによる長期間
（３ヶ月間）治療の効果と短期間（５〜７日間）治療の
効果を比較した。２重盲検無作為臨床トライアルの開放
急性期(open acute phase)として知られる最初の５〜７
日の間に、２２６７人の患者すべてに１２０ＩＵ／ｋｇ
／１２ｈのＦｒａｇｍｉｎを投与した。長期にわたる
（９０日まで）２重盲検フェーズの間に、２１０５人の
患者を無作為に５０００または７５００ＩＵの用量のＦ
ｒａｇｍｉｎを１日２回皮下投与する群またはプラセボ
群の治療に割り当てた。第１日目から１５０日まで、早
期観血的処置のために２つの治療方法の間で死亡及び／
またはＭＩの発生率は統計的に有意であった（ｐ＝０．
０３１）。Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｐｈｎの低
分子量ヘパリンであるＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）（ダ
ルテパリンナトリウム注射）を用いて最長３０日間長期
間治療すると、不安定狭心症（休息時にしばしば起こる
胸痛の悪化）及び非Ｑ波心筋梗塞（軽度の心臓発作）を
含めた不安定心疾患の患者における死亡または心臓発作
の発生率が４７％低下したことが判明した。下記する研
究結果が示すように、Ｆｒａｇｍｉｎによる治療を３０
日間受けた患者の死亡／心筋梗塞の発生率は３．１％で
あり、急性治療期後にプラセボを投与された患者の場合
５．９％であった（ｐ＝０．００２）。９０日までＦｒ
ａｇｍｉｎの治療を継続しても更なる効果は見られなか
った。観血的処置を待っている不安定ＣＡＤ患者におけ
る発症の危険性を低下させるために連続ダルテパリ治療
の早期防御的効果を利用できることも判明した。本研究
の上記知見は、死亡率及び罹病率が低下することから、
また低分子量ヘパリンと外科的介入（バルーン血管形成
及び冠動脈バイパス）の併用により改善された結果が患
者にもたらされることを示唆していることから重要であ
る。不安定冠動脈疾患を患っている患者を低分子量ヘパ
リンで治療することにより、医者及び患者は更なる治療
方法を自由に計画することができる。本研究について
は、Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ．３５４，１９９９，ｐ．７
０１−７０７及び７０８−７１５を参照されたい。

【実施例】非Ｑ波心筋梗塞または不安定狭心症の患者に
おいて、 Ａ：５０００もしくは７，５００ＩＵのＦｒａｇｍｉｎ
（登録商標）またはプラセボを３ヶ月間１日２回ｓ．
ｃ．する長期治療、 Ｂ：２つの冠動脈介入処置（死亡の危険性、致命的でな
い心筋梗塞、心臓の症状及びコストに関して“観血的”
または“非観血的”と称される）、を比較した。研究期
間中、患者には左心室不全の症状または兆候が見られた
らアスピリン、ｌ．ｍ．ｗ．ヘパリン（急性治療期
間）、β遮断薬、カルシウム阻害剤、有機亜硝酸塩、Ａ
ＣＥ阻害剤を用いて最適治療を施した。脂質低下薬及び
ライフスタイルの変更を含めた代謝の是正を提案した。 被検薬物：スウェーデン国Ｐｈａｒｍａｃｉａ ＆ Ｕ
ｐｊｏｈｎ ＡＢより製造及び供給された。 対照物質：ｓ．ｃ．注射用に塩化ナトリウムを濃度９ｇ
／Ｌとなるように水に溶解したプラセボシリンジ０．３
ｍｌ及び０．２ｍｌを準備した。プラセボシリンジの外
観は有効なＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）シリンジと同一
であった。プラセボシリンジはスウェーデン国Ｐｈａｒ
ｍａｃｉａ ＆ Ｕｐｊｏｈｎ ＡＢより製造及び供給
された。第１の目的 本研究の第１の目的は、分子量を調節したＦｒａｇｍｉ
ｎ（登録商標）５０００もしくは７，５００ＩＵまたは
プラセボを用いて１日２回ｓ．ｃ．注射する３ヶ月間に
亘る長期治療［急性期間中、オープンＦｒａｇｍｉｎ
（登録商標）１２０ＩＵ１２ｈから（最高１０，０００
ＩＵ１２ｈ）をｓ．ｃ．した後］について、二重盲検治
療の開始時から９０日目までの死亡または急性心筋梗塞
の発生率を比較することであった。第１の目的は、非観
血的処置で治療した患者からのデータを用いて評価し
た。なぜならば、これらの患者は非観血的治療群にラン
ダムに割り当てられており、または早期の観血的血管再
生方法に対して禁忌であったからである。第２の目的 第２の目的は、早期に冠動脈血管造影法及び血管再生を
行う観血的アプローチ（“観血的処置”）及び負荷テス
トで再発もしくは活動不能化症状または重篤な虚血が見
られたときのみに冠動脈血管造影法及び血管再生を行う
非観血的アプローチ（“非観血的処置”）について、Ｆ
ｒａｇｍｉｎ（登録商標）１２０ＩＵ／ｋｇ／１２ｈま
たはヘパリンの注射開始時から６ヶ月診察（Ｆｒａｇｍ
ｉｎ（登録商標）またはヘパリンによる急性治療を開始
してから１８０日後）までの死亡または急性心筋梗塞の
発生率を比較することであった。最初の３ヶ月間、患者
には、急性期間にＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）１２０Ｉ
Ｕ／ｋｇ／１２ｈ（最高用量１０，０００ＩＵ／１２
ｈ）をｓ．ｃ．注入後にＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）
５，０００もしくは７，５００ＩＵ１２ｈ（性別及び体
重に依存する）またはプラセボの治療を盲目的に施し
た。第３の目的 第３の目的は、Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標）５，０００
もしくは７，５００ＩＵまたはプラセボを１日２回ｓ．
ｃ．注射する長期間治療について、Ｆｒａｇｍｉｎ（登
録商標）１２０ＩＵ／ｋｇ／１２ｈまたはヘパリンの注
射開始時から９０日までの死亡または急性心筋梗塞の発
生率を比較することであった。第３の目的は、本研究に
無作為に含めた患者すべてからのデータを用いて評価し
た。本研究には次の６群を含めた： 血管再生に対して禁忌なし； −非観血的処置＋Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標） −非観血的処置＋プラセボ −観血的処置＋Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標） −観血的処置＋プラセボ 血管再生に対して禁忌あり； −非観血的処置＋Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標） −非観血的処置＋プラセボ。 １日目は、オープンＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）１２０
ＩＵ／ｋｇ／１２ｈまたはヘパリン注射の開始日と規定
した。投与された治療及び外科的介入方法 急性期 すべての患者を、好ましくは許可を受けてＦｒａｇｍｉ
ｎ（登録商標）アンプル（１０，０００ＩＵのオープン
Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標）を１２０ＩＵ／ｋｇ／１２
ｈから最高１０，０００ＩＵ１２ｈまでの用量で用い
る）を用いて治療した。開放急性期治療は、すべての患
者に対して最低５日間、非観血的処置群では負荷テスト
を実施するまで（５〜７日）、観血的処置群では血管再
生まで（７日以内）施した。負荷テストまたは血管再生
を５日目までに実施した場合には、治療最低期間が５日
となるようにオープンＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）治療
を継続した。非観血的群において緊急の血管造影法／血
管再生が必要となった場合には、血管再生までオープン
Ｆｒａｇｍｉｎ（登録商標）１２０ＩＵ／ｋｇ／１２ｈ
を与えた。注射は好ましくは午前８時と午後８時±２時
間に行うが、１回目の注射と２回目の注射の間隔は診察
時間によって変更した。急性期間には、最適治療のため
にアスピリン、β遮断薬及び必要によりニトログリセリ
ン点滴及び他の薬物を与えなければならなかった。治療コンプライアンスの測定 開放治療期間の間、与えた注射の数を記録した。緊急の
血管再生を必要とした非観血的処置により治療した患者
には、観血的処置を行うまでオープンＦｒａｇｍｉｎ
（登録商標）を継続した。オープンＦｒａｇｍｉｎ（登
録商標）／ヘパリン治療を行った日数は、３つの治療群
において平均６日でほぼ同じであった。開放治療期間
後、患者にＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）／プラセボの
ｓ．ｃ．注射をランダムに割り当てた二重盲検を開始し
た。治療は、ＰＴＣＡまたはＣＡＢＧに伴って一時的に
中止した。長期のＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）／プラセボ治療期間 オープンＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）１２０ＩＵ／ｋｇ
／１２ｈのｓ．ｃ．治療による急性期間後、患者に分子
量を調節したＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）を１２時間毎
にｓ．ｃ．注射する群及び対応するプラセボを１２時間
毎ｓ．ｃ．注射する群にランブムに割り当てた二重盲検
を開始した。分子量を調節したＦｒａｇｍｉｎ（登録商
標）の用量は次の通りであった： 一回用量注射器を使用した。全（急性及び長期）治療期
間が３ヶ月（９０〜９７日）になるように治療を継続し
た。早期冠動脈血管造影／血管再生を伴う直接的観血的処置 （観血的処置、または非観血的処置において早期血管再
生が必要とされたとき）できるだけ直ぐに冠動脈血管造
影法を実施し、オープンＦｒａｇｍｉｎ（登録商標）
ｓ．ｃ．またはｉ．ｖ．ヘパリン注射を開始してから７
日以内にＰＴＣＡまたはＣＡＢＧによる血管再生を実施
した。早期観血ｖｓ非観血的処置 観血的処置の意図は、できるだけ直ぐ、７日以内に冠動
脈血管造影法及び必要により血管再生を実施することで
あった。少なくとも１つの大きな冠動脈で７０％以上の
狭窄が見られるときにはＰＴＣＡまたはＣＡＢＧによる
血管再生を試みた。非観血的処置では、再発症状、重篤
な虚血または再梗塞時に心臓血管造影法及び血管再生が
推奨された。最初のＦｒａｇｍｉｎ／ヘパリン注射から
最初の狭心症／ＰＴＣＡ／ＣＡＢＧまでに観血的処置を
実施した日数を計算した。結果 各患者データによる有効性の結果及び要約 オープン＋二重盲検フェーズの１〜６ヶ月の結果：

【表１】 ３ヶ月までの二重盲検期間中に死亡またはＭＩの確率の
結果を図１に示す。

【表２】 ３ヶ月までの死亡、ＭＩまたは血管再生（累積危険性）
を図２に示す。オープンラベル及び二重盲検治療期間を
含めた全体をランダム化したコホートにおいて、死亡、
心筋梗塞または血管再生の３要素は有意な４．３％の絶
対減少及び１３％の相対減少が見られた。最初の１ヶ月
の間、ダルテパリン群では２つの終点で６．２％ｖｓ
８．４％、３つの終点で１９．４％ｖｓ２５．７％の有
意な減少が見られた。６ヶ月目では有意差はなかった。

【表３】 ３ヶ月までの死亡またはＭＩ（累積危険性）を図３に示
す。６ヶ月後には観血的群は非観血的群に対して死亡及
び心筋梗塞について有意義な２２％の相対減少２．７％
の絶対減少を示した。長期間ダルテパリンを投与すると
死亡の危険性が減少する。不安定ＣＡＤのＭＩ及び血管
再生は少なくとも治療の最初の１ヶ月間に行われる。従
って、これらの早期防御的効果を、観血的処置を待機し
ている患者の発症危険性を下げるために使用され得る。
早期の観血的処置は不安定ＣＡＤを患っている多くの患
者において好ましい治療手法である。参考文献 １．Theroux P, Quimet H, McCans Jら, N Engl J Med
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Study Group: Am HeartJ 1992; 123: 324-331

【図面の簡単な説明】

【図１】３ヶ月に及ぶ治療中の死亡とＭＩの確率を示す
グラフである。

【図２】死亡、ＭＩまたは血管再生（累積危険性）を示
すグラフである。

【図３】死亡またはＭＩ（累積危険性）を示すグラフで
ある。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ラース・バレンチン スウエーデン国、エス・イー−751・85・ ウプサラ（番地なし）、ユニバーシテイ・ ホスピタル、カーデイオソラキツク・セン ター、デパートメント・オブ・カーデイオ ロジー Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 EA27 MA01 MA04 NA14 ZA36

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血管再生まで低分子量ヘパリンを投与す
   ることを特徴とする不安定冠動脈疾患の治療方法。
2. 【請求項２】 早期血管再生を特徴とする請求項１に記
   載の方法。
3. 【請求項３】 治療が最長６０日間の長期治療である請
   求項１または請求項２に記載の方法。
4. 【請求項４】 治療が最長３０日間の長期治療である請
   求項１〜請求項３のいずれかに記載の方法。
5. 【請求項５】 不安定狭心症の治療のための請求項１〜
   請求項３のいずれかに記載の方法。
6. 【請求項６】 胸痛を悪化させないための請求項１〜請
   求項３のいずれかに記載の方法。
7. 【請求項７】 非Ｑ波心筋梗塞（軽度の心臓発作）の治
   療のための請求項１〜請求項３のいずれかに記載の方
   法。