KR20010110788A - 저분자량 트롬빈 억제제 및 이의 프로드러그를 포함하는제약학적 제제 - Google Patents

저분자량 트롬빈 억제제 및 이의 프로드러그를 포함하는제약학적 제제 Download PDF

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다비드 에 질레스
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Abstract

본 발명에 따르면, (a) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제, 및 (b) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그 또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제를 포함하고, 이때 성분 (a)와 (b)는 각각 서로와 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는 성분들의 키트, 및 트롬빈의 억제가 요망되는 증상의 치료에서의 상기 성분들의 키트의 용도가 제공된다.

Description

저분자량 트롬빈 억제제 및 이의 프로드러그를 포함하는 제약학적 제제{A Pharmaceutical Formulation Comprising a Low Molecular Weight Thrombin Inhibitor and Its Prodrug}
혈액 응고는 지혈(haemostasis, 즉, 손상된 혈관으로부터 혈액 손실의 방지) 및 혈전증(즉, 때때로 혈관 폐색을 이끌기도 하는, 혈관 내에서의 응혈의 형성) 둘 다와 관련된 핵심 과정이다.
응고는 일련의 복잡한 효소 반응의 결과이다. 이러한 일련의 반응에서 궁극적인 단계 중 하나는 전효소(proenzyme) 프로트롬빈의 활성 효소 트롬빈으로의 전환이다.
트롬빈은 응고에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 그것은 혈소판을 활성화시켜 혈소판 응집을 유도하고; 피브리노겐을 피브린 단량체로 전환시키는데, 이 단량체는 자발적으로 피브린 중합체로 중합되며; 인자 XIII를 활성화시키고, 이 인자는 다시 상기 중합체와 가교결합하여 불용성 피브린을 형성한다. 또한, 트롬빈은 인자 V와 인자 VIII을 활성화시켜 프로트롬빈으로부터 트롬빈의 "양성 피이드백(positive feedback)" 발생을 유도한다.
그러므로, 트롬빈의 효과적인 억제제는 항응혈제로서 유용하고 따라서 혈전증 및 이와 관련된 질병의 치료에서 유용한 것으로 알려져 있고(거나) 유용할 것으로 예상된다.
저분자량 트롬빈 억제제의 초기 발전은 문헌 [Blood Coagul. Fibrinol. (1994)5, 411]에서 클래슨(Claesson)에 의해 기술되었다. 저분자량 트롬빈 억제제는 보다 최근에 미국특허 4,346,078호; 국제특허출원 WO 93/11152호, WO 93/18060호, WO 93/05069호, WO 94/20467호, WO 94/29336호, WO 95/35309호, WO 95/23609호, WO 96/03374호, WO 96/06832호, WO 96/06849호, WO 96/25426호, WO 96/32110호, WO 97/01338호, WO 97/02284호, WO 97/15190호, WO 97/30708호, WO 97/40024호, WO 97/46577호, WO 98/06740호, WO 97/49404호, WO 97/11693호, WO 97/24135호, WO 97/47299호, WO 98/01422호, WO 98/57932호, WO 99/29664호, WO 98/06741호, WO 99/37668호, WO 99/37611호, WO 98/37075호, WO 99/00371호, WO 99/28297호, WO 99/29670호, WO 99/40072호, WO 99/54313호, WO 96/31504호, WO 00/01704호 및 WO 00/08014호; 및 유럽특허출원 648 780호, 468 231호, 559 046호, 641 779호, 185 390호, 526 877호, 542 525호, 195 212호, 362 002호, 364 344호, 530 167호, 293 881호, 686 642호, 669 317호, 601 459호 및 623 596호에 기술되어 왔다.
특히, 국제특허출원 WO 94/29336호에는 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (식 중, Cgl은 시클로헥실글리신을 나타내고, Aze는 S-아제티딘-2-카르복실산을 나타내고,Pab-H는 4-아미노메틸-아미디노벤젠을 나타낸다)을 포함하는, 멜라가트란으로도 공지된 (WO 94/29336호의 실시예 1을 참조) 일군의 화합물이 개시되어 있다. 국제특허출원 WO 97/23499호에는 특히 멜라가트란의 프로드러그가 개시되어 있다.
상기 언급된 문헌 중 어느 것도, 활성 트롬빈 억제제를 그러한 트롬빈 억제제의 프로드러그와 함께, 또는 임의의 트롬빈 억제제의 프로드러그와 함께 투여하는 것을 개시하거나 제안하고 있지 않다.
심부 정맥 혈전증 (deep venous thrombosis, DVT) 및 폐 색전증 (PE)은 심각한 결과를 초래할 수 있는 위험한 건강 문제이다. 특히, PE는 치명적일 수 있거나, 아니면 재발성 색전증으로부터 폐동맥 고혈압 및 심장마비로의 발전을 초래할 수 있다. DVT는 혈전증 후 정맥부전 및 신체의 환부 (예, 다리)에서의 궤양을 초래할 수 있다. 상기의 두 경우 모두 전세계적인 건강관리 비용에 큰 영향을 주는 흔한 증상이다.
정형외과 수술에 이은 DVT와 PE의 발병률이 상당하다. 예컨대, 전체 둔부 복위(replacement) 수술을 받는 환자에서, 혈전 예방 조치가 없을 때 DVT의 발병률은 45 내지 57％로 높을 수 있다. 또한, 근위 DVT의 발병률은 23 내지 36％일 수 있으며, 치명적인 PE의 발병률은 0.34 내지 6％일 수 있다. 혈전 예방 조치 없이 전체 무릎 복위 수술을 받는 환자에서, 수술 후 DVT의 발병률은 40 내지 84％이고, 근위 DVT의 발병률은 9 내지 20％이며, 치명적인 PE의 발병률은 0.2 내지 0.7％이다. 혈전 예방 조치 없이 일반적인 수술을 받는 환자에서, 수술 후 DVT의 발병률은 약 25％이다 (참조: 문헌 [Chest (1998)114, 531S~560S]).
낮은 투여량의 피하(s.c.) 비분할 헤파린은, 정형외과 및 일반 수술로부터 기인한 정맥 혈전색전증에 대해 현재 가장 광범위하게 사용되는 예방적 치료이다. 전체 둔부 복위 후 DVT의 발병률은 감소되는 것으로 나타났다 (참조: 상기 Chest 문헌).
전체 둔부 및 무릎 복위 수술에 이은 DVT의 예방에서 저분자량 헤파린 (LMWH)을 사용하면, (낮은 투여량의 비분할 헤파린과 비교할 때) 출혈의 증가가 동반되지 않고도 발병률을 더 감소시키는 것으로 나타났다 (참조: 상기 Chest 문헌).
그러나, 헤파린으로 장기간 치료하면 골다공증의 위험성이 증가되는 것으로 나타났다. 또한 헤파린은 "헤파린-유도 혈소판감소증" (HIT)을 초래할 수 있으며, 내인성 트롬빈 억제제인 항트롬빈의 혈장 농도에 의존하고, 응괴-결합된 트롬빈을 불활성화시키지 않는다.
또한 와르파린 (비타민 K 길항물질)과 같은 경구용 항응혈제는 대수술 후 DVT를 감소시키는데 있어서 효과적인 것으로 나타났다 (상기 Chest 문헌 참조). 그러나, 출혈의 위험과 빈번한 실험 제어에 대한 필요성 때문에, 일반적으로 고위험 환자를 위해 및(또는) 장기간 사용을 위해서는 상기 물질을 사용하는 것이 유보된다. 또한 비타민 K 길항물질은 다른 약 및 특정 식품과의 상호작용에서 현저한 위험성을 드러내며, 이들의 사용은 환자의 혈액 응고 상태를 모니터할 것을 필요로 한다.
아스피린과 같은 항혈소판제제는 DVT를 방지하는데 있어서 제한된 효능을 갖는 것으로 나타났다 (참조: 상기 Chest 문헌).
전체 둔부 복위 수술 과정동안 수행된 비교 임상 연구는, 트롬빈 억제제인 히루딘의 피하 투여가, 상응하는 출혈 증가가 없이 전체 또는 근위 DVT의 빈도를 감소시키는데 있어서 비분할된 헤파린 및 LMWH보다 우수함을 보여주었다 (참조: 문헌 [에릭슨(Eriksson) 등, Lancet,347, 635 (1996); 및 J. Bone Joint. Surg., Sep., 11 (1996)]. 그러나, 히루딘은 비싸고 면역원성 잠재력을 가지고 있다.
그러므로, DVT와 같은 혈전증 증상에 효과적인 치료가 요구되고 있다.
본 발명은 저분자량 트롬빈 억제제의 신규 용도에 관한 것이다.
놀랍게도 본 발명자들은, 저분자량 트롬빈 억제제를 임의의 트롬빈 억제제의 프로드러그 (또는 상기 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그)와 함께 투여하는 것이 주목할만한 항응혈 효과를 발생시킨다는 것을 알아내었다.
본 발명의 첫 번째 측면에 따르면,
(a) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제 성분; 및
(b) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그 또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제 성분
을 포함하고, 이때 성분 (a)와 (b)는 각각 다른 하나와 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 성분들의 키트(a kit of parts)가 제공된다.
성분 (b)의 프로드러그는 성분 (a)의 활성 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그인 것이 바람직하다.
본 발명의 또다른 측면에 따라, 상기에서 정의된 성분 (a)를 상기에서 정의된 성분 (b)와 조합시키고, 이렇게 하여 두 성분들을 서로와 함께 투여하기에 적합하도록 만드는 것을 포함하는, 본 명세서에서 정의된 성분들의 키트를 제조하는 방법이 제공된다.
두 성분들을 서로 "조합"시킨다는 것이란,
(i) 성분 (a)와 (b)가 별개의 제제로서 (즉, 서로 독립적으로) 제공되어, 차후에 병용 치료법에서 서로와 함께 사용되도록 하거나; 아니면
(ii) 병용 치료법에서 서로와 함께 사용되기 위한 "병용 팩"의 개별 성분으로서 함께 포장되어 제공될 수 있는 것을 포함한다.
그러므로, 또한, (1) 본 명세서에 정의된 성분 (a)와 (b) 중 어느 하나를 (2) 두 성분 중 나머지 하나와 함께 사용하라는 지시서와 함께 포함하는 성분들의 키트도 제공된다.
본 명세서에 정의된 성분들의 키트는, 반복적으로 투여하기 위해, 적절한 양/투여량의 트롬빈 억제제를 포함하는 하나 이상의 제제, 및(또는) 적절한 양/투여량의 각각의 프로드러그를 포함하는 하나 이상의 제제를 포함할 수 있다. (트롬빈 억제제 또는 프로드러그를 포함하는) 하나 이상의 제제가 존재할 경우, 이러한 제제들은 트롬빈 억제제/프로드러그의 투여량, 화학적 조성 및(또는) 물리적 형태 면에서 동일할 수도 있고, 아니면 상이할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면,
(a) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제를;
(b) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그 또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제와 함께,
트롬빈의 억제가 요망되는 증상으로 고통받고 있거나 이 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 치료 방법이 제공된다.
불확실성을 없애기 위해, 본 명세서에 사용된 "치료"라는 용어는 치료 및(또는) 예방적 치료를 포함한다.
트롬빈 억제제 및 프로드러그의 "제약학적으로 허용가능한 유도체"는 염 (예, 제약학적으로 허용가능한 무독성 유기 또는 무기 산 부가 염) 및 용매 화합물을 포함한다. 활성 트롬빈 억제제의 제약학적으로 허용가능한 유도체란 용어는 상기 트롬빈 억제제와 동일한 생물학적 기능 및(또는) 활성을 가지는 유도체를 포함하지만, 본 발명의 목적을 위해, 이러한 트롬빈 억제제의 프로드러그는 포함하지 않는 것으로 이해될 수 있을 것이다.
"...와 함께 투여"라는 용어에 대해 본 발명자들은, 트롬빈 억제제 및(또는)프로드러그를 포함하는 각각의 제제들이, 급성 또는 만성일 수 있는 관련 증상의 치료 과정 중에, 연달아, 따로따로 및(또는) 동시에 투여되는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 용어는 두 제제가, 관련 증상의 치료 과정 중에, 두 제제 중 어느하나가 (임의로 반복적으로) 나머지 다른 하나의 제제 없이 단독으로 투여되는 경우에 비해 더 크게 유익한 효과를 환자에게 줄 수 있도록 시간적으로 충분히 가깝게 (임의로 반복적으로) 투여되는 것을 포함한다. 병용 치료가 특정한 증상에 대해 그리고 그 특정 증상의 치료 과정 중에 더 크게 유익한 효과를 제공하는지의 여부를 결정하는 것은 치료 또는 예방될 증상에 따라 다르지만, 당업자들에 의해 일상적으로 달성될 수 있다.
그러므로, "...와 함께"란 용어는 두 제제 중 어느 하나 또는 다른 하나가 다른 나머지 성분의 투여 이전, 투여 이후, 및(또는) 투여와 동시에 (임의로 반복적으로) 투여될 수 있음을 포함한다. 이같은 배경에서 사용될 때, "동시 투여" 및 "와 동시에 투여"란 용어는 트롬빈 억제제 및 프로드러그의 개별적인 투여량이 상호 48 시간 이내에 (예, 24 시간에) 투여되는 것을 포함한다.
본 명세서에 기술된 성분 (a) 및 (b)는 또한 조합된 제제로서 제공 (즉, 제형화)될 수 있다 (즉, 저분자량 트롬빈 억제제 및 프로드러그를 포함하는 단일 제제로서 제공될 수 있다).
그러므로, 또한 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 (또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체) 및 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그 (또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체)를 포함하는 제약학적 제제가 제공된다.
"저분자량 트롬빈 억제제"란 용어는 당업자라면 이해할 것이다. 이 용어는 또한, 생체내 및(또는) 시험관내 시험에서 실험적으로 결정할 수 있을 정도로 트롬빈을 억제하고 2,000 미만, 바람직하게 1,000 미만의 분자량을 갖는, 임의의 물질 (즉, 화학적 화합물)의 조성물을 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
바람직한 저분자량 트롬빈 억제제는 저분자량 펩티드-기재, 아미노산-기재 및(또는) 펩티드 유사체-기재 트롬빈 억제제를 포함한다.
"저분자량 펩티드-기재, 아미노산-기재 및(또는) 펩티드 유사체-기재 트롬빈 억제제"란 용어는, 당업자들에 의해, 1 내지 4 개의 펩티드 결합을 갖는 저분자량 트롬빈 억제제를 포함하는 것으로 이해되며, 문헌 [Blood Coagul. Fibrin. (1994),5, 411]에서 클래슨에 의한 개설 논문에서 기술된 것들 뿐만 아니라 미국특허 4,346,078호; 국제특허출원 WO 93/11152호, WO 93/18060호, WO 93/05069호, WO 94/20467호, WO 94/29336호, WO 95/35309호, WO 95/23609호, WO 96/03374호, WO 96/06832호, WO 96/06849호, WO 96/25426호, WO 96/32110호, WO 97/01338호, WO 97/02284호, WO 97/15190호, WO 97/30708호, WO 97/40024호, WO 97/46577호, WO 98/06740호, WO 97/49404호, WO 97/11693호, WO 97/24135호, WO 97/47299호, WO 98/01422호, WO 98/57932호, WO 99/29664호, WO 98/06741호, WO 99/37668호, WO 99/37611호, WO 98/37075호, WO 99/00371호, WO 99/28297호, WO 99/29670호, WO 99/40072호, WO 99/54313호, WO 96/31504호, WO 00/01704호 및 WO 00/08014호; 및 유럽특허출원 648 780호, 468 231호, 559 046호, 641 779호, 185 390호, 526 877호, 542 525호, 195 212호, 362 002호, 364 344호, 530 167호, 293 881호, 686 642호, 669 317호, 601 459호 및 623 596호에 기술된 것들 (상기 문헌 모두에 발표된 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다)을 포함한다.
바람직한 저분자량 펩티드-기재 트롬빈 억제제로는 HOOC-CH2-(R)Cha-Pic-Nag-H (이노가트란으로 알려져 있음; 식 중, Cha는 시클로헥실알라닌을 나타내고, Pic는 (S)-피페콜린산을 나타내고, Nag는 노르아그마틴을 나타낸다; 국제특허출원 WO 93/11152호 참조) 및, 특히 HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H (멜라가트란으로 알려져 있음; 상기 출원 및 국제특허출원 WO 94/29336호 참조)가 포함된다.
저분자량 트롬빈 억제제의 "프로드러그"란 용어는, 경구 또는 비경구 투여후에, 생체 내에서 대사되어 예정된 시간 이내에 (예, 6 내지 24 시간의 투여 간격 이내에 (즉, 하루에 1 회 내지 4 회)) 저분자량 트롬빈 억제제 (상기 정의된 바와 같음)를 실험적으로-검출가능한 양으로 형성하는 임의의 화합물을 포함한다. 언급될 수 있는 트롬빈 억제제 멜라가트란의 프로드러그로는 국제특허출원 WO 97/23499호에 개시된 것들이 포함된다. 바람직한 프로드러그는 식 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (상기의 약어 목록 또는 WO 97/23499호를 참조)의 것들이며, 이때 상기 식에서 R1은 C1-10알킬 또는 벤질, 예컨대 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬 (예, C1-4알킬, 특히 메틸, 프로필 및, 특히 에틸)을 나타내고 OH기는 Pab에서 아미디노 수소들 중 하나를 대체한다.
"트롬빈의 억제가 요망되는 증상"이란 용어는 당업자들에 의해 하기를 포함하는 것으로 이해될 것이다:
사람을 포함한 동물의 혈관 및 조직에서 혈전증 및 과응혈성의 치료 및(또는) 예방. 과응혈성은 혈전-색전증으로 이끌 수 있다는 것이 알려져 있다. 언급될 수 있는 과응혈성 및 혈전-색전증과 관련된 증상으로는, 선천적이거나 후천적인 활성화 단백질 C 내성, 예컨대 인자 V-돌연변이 (인자 V 라이덴, factor V Leiden), 및 선천적이거나 후천적인 안티트롬빈 III, 단백질 C, 단백질 S, 헤파린 보조인자 II의 결핍증이 포함된다. 과응혈성 및 혈전-색전증과 관련된 것으로 알려진 다른 증상으로는 순환성 항인지질 항체 (루푸스 항응혈제), 호모시스테인혈증(homocysteinemi), 헤파린 유도 혈소판감소증 및 섬유소융해부전이 포함된다.
예컨대 알츠하이머 병과 같은 신경변성증에서와 같이, 과응혈성의 징후가 없이 바람직하지 않게 과량의 트롬빈이 있는 증상의 치료.
언급될 수 있는 특별한 질병 상태로는, 정맥 혈전증 (예, DVT) 및 폐 색전증, 동맥 혈전증 (예, 심근경색, 불안정 협심증, 혈전증에 기초한 발작 및 말초 동맥 혈전증에서), 및 통상적으로 동맥의 세동 동안 심방으로부터 또는 경벽성 심근 경색 후 좌심실로부터 아니면 울혈성 심장마비에 기인한, 전신성 색전증의 치료 및(또는) 예방적 치료; 혈전용해, 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA) 및 관상 동맥 바이패스 수술 후 재폐색 (즉, 혈전증)의 예방; 일반적인 미세 수술 및 혈관 수술 후 재혈전증의 방지가 포함된다.
또다른 징후로는, 박테리아, 많은 외상, 중독 또는 임의의 다른 메카니즘에 의해 유발된 파종성 혈관내 응고의 치료 및(또는) 예방적 치료; 혈액이 체내에서 외래 표면, 예컨대 혈관 이식편, 혈관 스텐트(stent), 혈관 카테터, 기계적 및 생물학적 인공판막 또는 임의의 다른 의료 기구와 접촉할 때의 항응혈 치료; 및 혈액이 예컨대 인공심폐기를 사용한 심혈관 수술 동안 또는 혈액투석에서처럼 체외에서 다른 의료 기구와 접촉할 때의 항응혈 치료; 특발성 및 성인의 호흡곤란 증후군, 방사선 또는 화학 요법으로의 치료에 이은 폐 섬유증, 패혈성 쇼크, 패혈증, (부종, 급성 또는 만성 아테롬성 동맥경화증, 예컨대 관상 동맥 질환, 대뇌 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 재관류 손상, 및 경피 경혈관 혈관성형술 (PTA) 이후 재협착을 포함하지만 이에 한정되지는 않는) 염증성 반응의 치료 및(또는) 예방적 치료가 포함된다.
바람직한 증상으로는 혈전증, 특히 원위 및 근위 DVT를 포함하는 DVT가 포함된다. 본 발명은 외과수술, 예컨대 위수술 또는 정형외과 수술 (예, 둔부 또는 무릎 복위)로부터 기인한 DVT의 예방 치료에서 특히 유용하다. 이것은 수술 후 부동화로부터 기인한 DVT를 포함한다.
본 발명에 따르면, 트롬빈 억제제, 트롬빈 억제제의 프로드러그, 및 이들 두 물질의 유도체들은, 제약학적으로 허용가능한 투여 형태의 트롬빈 억제제 또는 프로드러그를 포함하는 제약학제 제제의 형태로, 경구, 정맥내, 피하, 볼, 직장, 피부, 코, 기관, 기관지, 임의의 다른 비경구 경로에 의해 국소적으로, 또는 흡입을 통해 투여될 수 있다. 투여 경로뿐만 아니라 치료될 질병 및 환자에 따라, 투여량을 변화시키면서 조성물을 투여할 수 있다.
바람직한 전달 방식은 전신적 전달이다. 멜라가트란 및 이의 유도체에 대해, 바람직한 투여 방식은 비경구 투여, 좀 더 바람직하게 정맥내 투여, 특히 피하 투여이다. 멜라가트란의 프로드러그에 대해, 바람직한 투여 방식은 경구 투여이다.
포유동물, 특히 사람의 치료에서, 트롬빈 억제제, 트롬빈 억제제의 프로드러그, 및 이들의 유도체들은 일반적으로, 계획된 투여 경로와 표준 제약학적 관행에 따라 합당하게 선택될 수 있는 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 제약학적 제제로서 투여된다.
트롬빈 억제제를 투여하는데 사용되기에 적합한 제제는 당업계에 공지되어 있으며, 미국특허 4,346,078호; 국제특허출원 WO 93/11152호, WO 93/18060호, WO 93/05069호, WO 94/20467호, WO 94/29336호, WO 95/35309호, WO 95/23609호, WO 96/03374호, WO 96/06832호, WO 96/06849호, WO 96/25426호, WO 96/32110호, WO 97/01338호, WO 97/02284호, WO 97/15190호, WO 97/30708호, WO 97/40024호, WO 97/46577호, WO 98/06740호, WO 97/49404호, WO 97/11693호, WO 97/24135호, WO 97/47299호, WO 98/01422호, WO 98/57932호, WO 99/29664호, WO 98/06741호, WO 99/37668호, WO 99/37611호, WO 98/37075호, WO 99/00371호, WO 99/28297호, WO 99/29670호, WO 99/40072호, WO 99/54313호, WO 96/31504호, WO 00/01704호 및 WO 00/08014호; 및 유럽특허출원 648 780호, 468 231호, 559 046호, 641 779호, 185 390호, 526 877호, 542 525호, 195 212호, 362 002호, 364 344호, 530 167호, 293 881호, 686 642호, 669 317호, 601 459호 및 623 596호에 기술된 것들 (상기 문헌 모두에 발표된 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다)을 포함한다.
멜라가트란, 이의 유도체 및 프로드러그와 함께 사용하기에 적합한 제제는 문헌에 기술되어 있으며, 예를 들어 그중에서도 특히 국제특허출원 WO 94/29336호,WO 96/14084호, WO 96/16671호, WO 97/23499호, WO 97/39770호, WO 97/45138호, WO 98/16252호, WO 99/27912호 및 WO 99/27913호에 기술되어 있다 (상기 문헌에 발표된 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다). 그렇지 않으면, 적합한 제제의 제조는 당업자들에 의해 일상적인 기술을 사용하여 비발명적인 방법으로 달성될 수 있다.
제제 내에서 트롬빈 억제제, 프로드러그, 또는 이들의 유도체의 양은, 사용되는 화합물(들)뿐만 아니라, 치료될 증상의 경중, 치료될 환자에 따라서도 다르지만, 숙련자들에 의해 비발명적으로 결정될 수 있다.
포유동물 (특히 사람) 환자의 치료 및(또는) 예방적 치료에서 트롬빈 억제제, 프로드러그 및 이들의 유도체의 적합한 투여량은 의사 또는 다른 숙련자에 의해 일상적으로 결정될 수 있으며, 상기 언급된 트롬빈 억제제를 발표한 선행기술 문헌에서 논의된 각각의 투여량을 포함한다 (상기 문헌에 발표된 내용은 본 명세서에 참고로서 포함된다).
멜라가트란의 경우, 포유동물 (특히 사람) 환자의 치료 및(또는) 예방적 치료에서 활성 화합물, 프로드러그 및 이들의 유도체의 적합한 투여량은, 관련 증상의 치료 과정 전반에 걸쳐 평균 혈장 농도가 5 μ몰/L 이하, 예컨대 0.001 내지 5 μ몰/L의 범위가 되도록 하는 양을 포함한다. 그러므로 적합한 투여량은, 멜라가트란의 경우, 하루에 1 회 0.1 mg에서부터 하루에 3 회 25 mg까지의 범위로 및(또는) 24 시간에 걸친 비경구적 주입량으로 100 mg 이하일 수 있으며, 상기에서 구체적으로 언급된 것들을 포함하는 멜라가트란의 프로드러그의 경우 하루에 1 회 0.1mg에서부터 하루에 3 회 100 mg까지의 범위일 수 있다.
어떠한 경우에도, 내과의 또는 숙련자라면 개별 환자에 가장 적합한 실제 투여량을 결정할 수 있을 것이며, 이때 상기 투여량은 치료될 특정 환자의 연령, 체중, 성별 및 반응 뿐만 아니라 치료될 증상에 따라 달라지는 경향이 있다. 상기 언급한 투여량은 평균적인 경우를 예시한 것이며; 물론 더 많거나 적은 투여량 범위가 얻어지는 개별적인 경우가 있을 수 있으며 이러한 경우도 본 발명의 범위 내에 있다.
트롬빈 억제제 및 프로드러그를 포함하는 제제가 투여될 수 있는 순서 (즉, 연달아서, 개별적으로 및(또는) 동시에 투여할 지 아닐지, 그리고 어떤 시점에서 투여할지의 결정)는 내과의 또는 숙련자에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 상기 순서는 숙련자에게 명백한 수많은 인자들, 예컨대 치료 과정 또는 기간동안 임의의 시간에, 제제 중 하나 또는 다른 하나가 실제적인 이유로 환자에게 투여될 수 없는지 있는지 (예, 환자가 의식을 잃고 따라서 트롬빈 억제제 또는 프로드러그 중 어느 하나를 포함하는 경구용 제제를 먹을 수 없을 때)에 따라 다를 수 있다.
예를 들어, 위수술 또는 정형외과 수술과 같은 수술로부터 기인한 혈전증 (예, DVT)의 치료에서, 그리고 활성 트롬빈 억제제가 멜라가트란일 때, 멜라가트란을 포함하는 제제는 수술의 (예, 수술 이전 또는 이후) 2 일 이내 (예, 24 시간 이내)에, 특히 수술 직전 (예, 2 시간 이내) 및(또는) 수술 후 12 시간 이내에 (예, 수술 후 적어도 1 시간에서), 그리고 그 후에 수술 후 3 내지 7 일까지 (예, 0 내지 2일, 예컨대 1 내지 2일) 비경구적으로 투여되는 것이 바람직하고, 프로드러그를 포함하는 제제는 그 수술후 7일 이내 (바람직하게 멜라가트란의 투여가 일단 종결된 후)에, 예를 들어 11 내지 40 일 이하 동안, 바람직하게 9 일 동안, 좀 더 바람직하게 8 일 동안 경구적으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 명세서에 기술된 방법은, 트롬빈의 억제가 요망되는 증상의 치료에서, 이러한 증상의 치료를 위해 선행 기술에서 알려진 유사한 방법에 비해, 내과의 및(또는) 환자를 위해 좀더 편리하고, 좀 더 효능이 있고, 독성이 덜하고, 더 광범위한 범위의 활성을 가지고, 더 강력하고, 부작용이 적을 수 있다는 이점과, 다른 유용한 약리학적 성질을 가질 수 있다는 이점을 가질 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 설명되지만, 이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
임상 실험 - 멜라가트란 및 EtOOC-CH 2 - (R) Cgl-Aze-Pab-OH 병용 치료법
제어되고 무작위화된 비슷한 군의 스웨덴식 멀티-센터 예비 연구를 수행하였다. 이 연구는 평가 중인 약에 대해서는 개방되었지만, 환자, 연구 현장의 모든 인원, 및 멜라가트란 및 멜라가트란의 프로드러그인 EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (P; WO 97/23499호 참조)의 투여량에 관한 실험을 모니터하는 사람에게는 차단되었다.
참조 화합물로서 달테파린 (Dalteparin, 프라그민(Fragmin)(R), 파마시아-업존(Pharmacia-Upjohn))을 사용하였다.
1차 선발된 전체 둔부 또는 무릎 복위 수술을 받기로 예약된 환자가 포함되는 것이 적절하고, 이들을 3 개의 군 중 어느 하나의 군으로 무작위로 선택하였으며, 이때 각각의 군은 상이한 투여량의 멜라가트란 및 P, 또는 달테파린을 투여받았다. 상기 연구에서 모두, 135 명의 환자가 포함되었고, 이 중 105 명의 환자를 국소적으로 수행된 정맥파곡선의 중점적인 평가를 사용하여 혈전색전증 발병을 평가하는데 사용할 수 있었다.
각 치료 군에서 약 32 명의 환자를 절차에 따라 평가하였다. 수술의 센터 및 유형에 의해 계층별로 분류된 무작위화를 사용하여, 두 가지 유형의 수술에 대해 (둔부 또는 무릎) 모든 참여 센터 (모두 6 개의 센터가 사용되었다)에서 대략 동일한 수의 환자에게 평가 중인 각각의 약을 확실히 제공하였다. 각 센터는 연구중인 약을 둔부와 무릎에 대해 각각 4 뭉치씩 받았다. 각 뭉치 내에서, 연구중인 약의 순서는 무작위화되었다.
상기 연구에서 하기의 제제가 사용되었다.
멜라가트란 - 식염수 중 5, 10 또는 20 mg/mL.
P - 59 내지 63 mg의 옥수수 전분, 115 mg의 미소결정성 셀룰로오스 및 2 mg의 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 또한 포함하는 정제 형태의 적절한 중량 (하기 참조).
상기 연구에서 멜라가트란과 P는 하기의 투여량으로 사용되었다.
치료 A - 2 일 동안 멜라가트란 (1 mg) 하루 2 회 피하 투여, 이어서 6 내지 9 일 동안 P (6 mg)의 하루 2 회 경구 투여.
치료 B - 2 일 동안 멜라가트란 (2 mg) 하루 2 회 피하 투여, 이어서 6 내지 9 일 동안 P (12 mg)의 하루 2 회 경구 투여.
치료 C - 2 일 동안 멜라가트란 (4 mg) 하루에 2 회 피하 투여, 이어서 6 내지 9 일 동안 P (24 mg)의 하루 2 회 경구 투여.
멜라가트란과 P를 받은 환자는 수술일에 치료를 받았다. 상기 환자는 수술하기 직전 마취 유도 후 1차 주사를 받았다. 무릎-환자에 대해, 수술 전 멜라가트란의 주입은 지혈대를 적용하기 전에 수행되었다. 2차 주입은 동일한 날 저녁에 수행되었다. 환자는 그 다음 24 시간에 걸쳐 아침에 한번 멜라가트란 주입을 받고 저녁에 한번 주입받았으며, 그 다음 하루에 2 회 P의 경구 투여가 시작되었다. P의 최초 경구 투여는 항상 아침에 이루어졌다. 그러므로, 전체 치료 기간은 8 내지 11 일이었다.
치료 D - 달테파린 (프라그민(R)): 수술 전날 저녁동안 5000 U의 피하 주사 한 대, 이어서 8 내지 11 일간의 치료 기간에 걸쳐 매일 저녁 피하 주사 한 대.
멜라가트란의 혈장 농도를 기록하였다.
둔부 또는 무릎 수술 후 혈전색전증의 빈도로 환산한 시행 결과를 하기의 표 1에 나타내었다.
치료 A 치료 B 치료 C 치료 D
(n) (％) (n) (％) (n) (％) (n) (％)
결과 6/29 21 6/24 25 4/24 16 5/27 19
상기 데이터는 피하 투여된 멜라가트란과 경구 투여된 P의 병용이 정형외과 수술 후 DVT를 방지하는데 효과적임을 보여준다.

Claims (19)

  1. (a) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제; 및
    (b) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그 또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제
    를 포함하고, 이때 성분 (a)와 (b)는 각각 서로와 함께 투여하기에 적합한 형태로 제공되는, 성분들의 키트.
  2. 제1항에 있어서, 성분 (b)의 프로드러그가 성분 (a)의 트롬빈 억제제의 프로드러그인, 성분들의 키트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 트롬빈의 억제가 요망되는 증상의 치료에서, 성분 (a)와 (b)를 연달아서, 따로따로 및(또는) 동시에 사용하기에 적합한, 성분들의 키트.
  4. 제3항에 있어서, 상기 증상이 심부 정맥 혈전증인, 성분들의 키트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 트롬빈 억제제가 멜라가트란인, 성분들의 키트.
  6. 제5항에 있어서, 프로드러그가 식 R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH (식 중, R1은 직쇄 또는 분지쇄 C1-6알킬을 나타내고, OH기는 Pab에서 아미디노 수소들 중 하나를 대체한다)의 프로드러그인, 성분들의 키트.
  7. 제6항에 있어서, R1이 메틸, 에틸 또는 프로필인, 성분들의 키트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 트롬빈 억제제 또는 이의 유도체를 포함하는 제제는 비경구 제제이고, 프로드러그 또는 이의 유도체를 포함하는 제제는 경구 제제인, 성분들의 키트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 성분 (a)를 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 성분 (b)와 결합시키고, 이에 의해 두 성분들이 서로와 함께 투여되기에 적합하도록 만들어지는 것을 포함하는, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 성분들의 키트를 제조하는 방법.
  10. (a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에서 정의된 성분 (a)와 (b) 중 어느 하나를;
    (b) 상기 성분을 두 성분 중 나머지 다른 하나와 함께 사용하라는 지시서와 함께 포함하는, 성분들의 키트.
  11. 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 (또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체) 및 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그 (또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체)를 포함하는 제약학적 제제.
  12. (a) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제를;
    (b) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제의 프로드러그 또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제와 함께,
    트롬빈의 억제가 요망되는 증상으로 고통받고 있거나 이 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제가 요망되는 증상의 치료 방법.
  13. 제12항에 있어서, 성분 (a)가 성분 (b)의 투여 개시 이전에 투여되는 방법.
  14. 제11항에 정의된 제제를 트롬빈의 억제가 요망되는 증상으로 고통받고 있거나 상기 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제가 요망되는 증상의 치료 방법.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 증상이 심부 정맥 혈전증인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 혈전증이 수술로부터 기인한 방법.
  17. 제16항에 있어서, 수술이 위수술 또는 정형외과 수술인 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 성분 (a)를 수술 이전 및(또는) 이후에 비경구 투여하고, 성분 (b)를 상기 수술 후에 경구 투여하는 방법.
  19. 트롬빈의 억제가 요망되는 증상의 치료 또는 예방이,
    a) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량 트롬빈 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제를,
    (b) 제약학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합된, 저분자량트롬빈 억제제의 프로드러그 또는 이 프로드러그의 제약학적으로 허용가능한 유도체를 포함하는 제약학적 제제와 함께
    트롬빈의 억제가 요망되는 증상으로 고통받고 있거나 이 증상에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 트롬빈의 억제가 요망되는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 트롬빈 억제제 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 유도체의 용도.
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