CN1356908A - 包含低分子量凝血酶抑制剂及其药物前体的药用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供包含以下组分的多组分药盒:(a)包含低分子量凝血酶抑制剂或其药学可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂;及(b)包含低分子量凝血酶抑制剂的药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂,所述组分(a)和(b)均以适于与另一组分联合给予的形式提供;以及本发明提供这种多组分药盒在治疗需要抑制凝血酶的病症中的应用。
Description
发明领域
本发明涉及低分子量凝血酶抑制剂的新用途。
背景及先前技术
凝血是参与止血(即阻止血液从损伤血管丢失)和血栓形成(即在血管中形成凝血块，有时导致血管阻塞)的关键过程。
凝血是一系列复杂酶反应的结果。在这一系列反应中最终步骤之一是凝血酶原转化为活性凝血酶。
已知凝血酶在凝血过程中起重要作用。它激活血小板，引起血小板聚集，使纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，后者自发地聚合成为纤维蛋白聚合物，并且它激活凝血因子XIII，凝血因子XIII再交联纤维蛋白聚合物形成不溶性纤维蛋白。此外，凝血酶激活凝血因子V及凝血因子VIII，导致从凝血酶原产生凝血酶的“正反馈”。
所以已知和/或预期有效的凝血酶抑制剂可用作抗凝剂，并因此可用于血栓形成以及相关病症的治疗性治疗。
Claesson在Blood Coagul.Fibrinol.(1994)5，411中介绍了低分子量凝血酶抑制剂的早期研制。最近以下文献介绍了低分子量凝血酶抑制剂：美国专利第4,346,078号、国际专利申请WO 93/11152、WO93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO 96/06849、WO96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO 98/06740、WO97/49404 WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO 99/37668、WO99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO 00/01704及WO00/08014，以及欧洲专利申请648 780、468 231、559 064、641 779、185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 317、601 459及623 596。
具体来说，国际专利申请WO 94/29336公开了一组化合物，包括HOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表环己基氨基乙酸，Aze代表S-氮杂环丁烷-2-羧酸，Pab-H代表4-氨甲基-脒基苯，它也称为melagatran (参见WO 94/29336的实施例1)。国际专利申请WO97/23499特别公开了melagatran的药物前体。
上述文献均未公开或提示联合给予所述活性凝血酶抑制剂和该凝血酶抑制剂的药物前体甚至或任何凝血酶抑制剂的药物前体。
深部静脉血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)是主要的健康问题，它们可引起严重后果。具体来说，PE可以是致命性的，或可由复发性栓塞导致肺源性高血压和心力衰竭。DVT可引起血栓形成后静脉功能不全以及机体受影响部位(例如腿)溃疡。DVT和PE二者都是常见病症，对世界范围内的保健费用有很大影响。
整形外科手术后DVT和PE发生率非常高。例如，整个髋修复(replacement)手术患者在没有预防血栓形成的情况下，DVT发生率可高达45％-57％。此外，近端DVT发生率可为23％-36％，致命性PE发生率为0.34％-6％。整个膝修复手术患者在没有预防血栓形成的情况下，术后DVT发生率为40％-84％，近端DVT发生率为9％-20％，致命性PE发生率为0.2％-0.7％。普通外科手术患者在没有预防血栓形成的情况下，术后DVT发生率为约25％。(参考文献：Chest(1998)114，531 S-560 S)。
低剂量、皮下(s.c.)给予未分馏(unfractionated)肝素是当前整形外科手术和普通外科手术引起的静脉血栓栓塞使用最广泛的预防性治疗法。已证实整个膝修复后DVT发生率下降(参见上述Chest文献)。
已证实使用低分子量肝素(LMWH)预防整个髋和膝修复手术后的DVT进一步减少DVT发生率(与低剂量未分馏肝素相比)，而不会伴发出血增加(参见上述Chest文献)。
然而，已证实肝素延长治疗导致发生骨质疏松症的危险性增加。肝素也可引起“肝素诱导性血小板减少”(HIT)，肝素依赖于内源性凝血酶抑制剂抗凝血酶血浆水平，它不能使凝血块结合的凝血酶失活。
还证实口服抗凝剂如华法林(一种维生素K拮抗剂)可有效减少大手术后的DVT(参见上述参考文献Chest)。然而，考虑到出血的危险性和需要频繁的实验室监测控制，因此一般对高危患者和/或长期用药使用这种物质持保留态度。另一个值得注意的维生素K拮抗剂的危险是其与其它药物及某些食物的相互作用，维生素K拮抗剂的使用需要监测患者的凝血状态。
已证实抗血小板药物如阿司匹林对防止DVT具有有限的作用(参见上述参考文献Chest)。
在整个髋修复手术过程进行的比较临床研究表明，皮下给予凝血酶抑制剂水蛭素在减少总DVT发生率及近端DVT发生率方面优于未分馏肝素和LMWH，而没有相应的出血增加(参见Eriksson等，Lancet，347，635(1996)和J.Bone Joint.Surg.，Sep.，11(1996))。然而，水蛭素价格昂贵且具有潜在免疫源性。
因此，需要血栓形成性病症如DVT的有效疗法。
发明公开
我们意外发现，联合给予低分子量凝血酶抑制剂和凝血酶抑制剂的药物前体(或所述凝血酶抑制剂的药物前体)可产生明显的抗凝作用。
按照本发明的第一方面，提供包括以下组分的多组分药盒：
(a)包括低分子量凝血酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；以及
(b)包括低分子量凝血酶抑制剂药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂，所述组分(a)和(b)以适合与另一组分联合给予的形式分别提供。
最好组分(b)的药物前体是组分(a)活性低分子量凝血酶抑制剂的药物前体。
按照本发明的再一方面，提供制备本文定义的多组分药盒的方法，该方法包括将上文定义组分(a)与上文定义组分(b)联合在一起，从而使这两种组分适于相互联合给予。
通过将这两种组分互相“联合”，我们所包括的组分(a)和(b)可以：
(i)作为独立制剂(即彼此独立)提供，随后合在一起相互联合用于联合疗法；或
(ii)作为“联合包装”的独立组分一起包装和提供，在联合疗法中相互联合使用。
因此，还提供包括如下组分的多组分药盒：
(1)本文所定义的组分(a)和组分(b)之一；以及
(2)联合使用所述组分和所述两种组分中的另一种的说明书。
本文所定义的多组分药盒可包括一个以上包含适量凝血酶抑制剂的制剂和/或一个以上包含适量相应药物前体的制剂，以便重复给药。如果存在一种以上制剂(包含凝血酶抑制剂或药物前体)，则所述制剂在凝血酶抑制剂/药物前体剂量、化学组分和/或物理形式方面可以相同或不同。
本发明的再一方面提供治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括给予患有这类病症或对这类病症易感的患者如下制剂：
(a)包括低分子量凝血酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；以及
(b)包括低分子量凝血酶抑制剂药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂。
为了避免疑问，本文所用术语“治疗”包括治疗性治疗和/或预防性治疗。
凝血酶抑制剂和药物前体的“药学上可接受的衍生物”包括盐类(如药学上可接受的无毒有机酸加成盐或无机酸加成盐)及溶剂化物。人们知道，术语活性凝血酶抑制剂的药学上可接受的衍生物包括与所述凝血酶抑制剂生物学功能和/或活性相同的衍生物，但是对于本发明目的的衍生物不包括所述凝血酶抑制剂的药物前体。
关于“联合给药”，我们包括在治疗所述相关病症的过程中连续、分别和/或同时给予包含凝血酶抑制剂和/或凝血酶抑制剂药物前体的各制剂，所述相关病症可以是急性病症或慢性病症。最好该术语包括在足够接近的时间内给予这两种制剂(优选重复给药)，以对所述患者产生有益治疗效果，在所述相关病症的治疗过程中这种给药方法的治疗效果优于以下给药方法：在同样的治疗过程中单独给予所述两种制剂中的任何一种(优选重复给药)，而缺乏另一种制剂。关于一种具体病症以及具体病症治疗过程中确定是否联合给药以提供较好的有益疗效，取决于所治疗或预防的病症，但是可由技术人员按常规确定。
因此术语“联合”包括可在给予另一种组分之前、之后和/或同时给予(优选重复给予)所述两种制剂中的某一种制剂。当在本文中使用时，术语“同时给予”包括在给予其中一种制剂的48小时内(如24小时)给予凝血酶抑制剂和凝血酶抑制剂药物前体的各剂量。
本文所述组分(a)和(b)也可以联合制剂提供(即配制)(即以包括低分子量凝血酶抑制剂和药物前体的单一制剂提供)。
因此，本发明还提供包括低分子量凝血酶抑制剂(或其药学上可接受的衍生物)和低分子量凝血酶抑制剂药物前体(或该药物前体的药学上可接受的衍生物)以及药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂。
术语“低分子量凝血酶抑制剂”为本领域技术人员所了解。该术语也可理解为包括在体内和/或体外检测中，在实验室可测定水平上抑制凝血酶，且分子量2,000以下、优选1,000以下的物质(如化学化合物)的任何组合物。
优选的低分子量凝血酶抑制剂包括低分子量肽型、氨基酸型和/或肽类似物型凝血酶抑制剂。
本领域技术人员熟知术语“低分子量肽型、氨基酸型和/或肽类似物型凝血酶抑制剂”包括具有一至四个肽键的低分子量凝血酶抑制剂，而且包括Claesson在Blood Coagul.Fibrin.(1994)5，411的综述文章中所介绍的低分子量凝血酶抑制剂，以及在以下专利中公开的凝血酶抑制剂：美国专利第4,346,078号；国际专利申请WO93/11152、WO 93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO96/06849、WO 96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO98/06740、WO 97/49404、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO99/37668、WO 99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO00/01704及WO 00/08014；以及欧洲专利申请648 780、468 231、559046、641 779、185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364344、530 167、293 881、686 642、669 317、601 459及623 596，所有这些文献的公开内容均通过引用结合到本文中。
优选的低分子量肽型凝血酶抑制剂包括HOOC-CH2(R)Cha-Pic-Nag-H(其中Cha代表环己基丙氨酸，Pic代表(S)-2-哌啶酸及Nag代表去甲基胍丁胺(noragmatine)，称为inogatran；参见国际专利申请WO93/11152)以及尤其是HOOC-CH2(R)Cgl-Aze-Pab-H(称为melagatran，参见上文及国际专利申请WO 94/29336)。
术语低分子量凝血酶抑制剂“药物前体”包括口服或胃肠外给药后，在口服或胃肠外给药后预定时间内(如在6-24小时的给药间隔内(即每天1至4次))在体内代谢形成实验可检测量的低分子量凝血酶抑制剂(如本文定义)的任何化合物。可举例说明的凝血酶抑制剂melagatran的药物前体包括在国际专利申请WO 97/23499中公开的药物前体。优选的药物前体是式：R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH的药物前体(参见以上列举的缩写或WO 97/23499)，其中R1代表C1-10烷基或苄基，如直链或支链C1-6烷基(如C1-4烷基，特别是甲基、丙基及尤其是乙基)以及所述OH基代替Pab中的一个脒基氢。
本领域技术人员了解术语“需要凝血酶抑制剂的病症”包括下列病症：
治疗和/或预防包括人在内的动物血液和组织中的血栓形成和凝血性过高。已知凝血性过高可导致血栓-栓塞性疾病。可举例说明的凝血性过高相关性病症和血栓-栓塞性疾病包括遗传或获得性活化C蛋白抗性如凝血因子V-突变(凝血因子VLeiden)以及遗传或获得性抗凝血酶III、C蛋白、S蛋白、肝素辅因子II缺陷。其它已知凝血性过高相关性病症和血栓-栓塞性疾病包括循环抗磷脂抗体(Lupus抗凝剂)、高半胱氨酸血症、肝素诱导性血小板减少和纤维蛋白溶解缺陷。
治疗凝血酶过量而没有凝血性过高征兆的病症，例如诸如阿尔茨海默氏病的神经变性性疾病。
可以举例说明的具体疾病状态包括治疗性和/或预防性治疗静脉血栓形成(如DVT)及肺栓塞、动脉血栓形成(如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓形成性中风和外周动脉血栓形成)以及通常在动脉纤维性颤动(arterial fibrillation)时源自心房或者透壁性心肌梗塞后源自左心室、或充血性心力衰竭引起的全身性栓塞；预防血栓溶解、经皮经管腔血管成形术(PTA)和冠状动脉分流术后再闭塞(即血栓形成)；防止普通显微外科手术及血管外科手术后的血栓再形成。
其它适应症包括治疗性治疗和/或预防性治疗细菌、多发性创伤、中毒或其它任何机制引起的弥散性血管内凝血；当血液接触体内的外源物表面时的抗凝治疗，例如血管移植物、血管stent支持物、血管导管、机械性和生物性人工瓣膜或任何其它医疗装置；及当血液与体外的医疗装置接触时(如使用心肺仪进行心血管外科手术期间或在血液透析过程中)的抗凝治疗；治疗性治疗和/或预防性治疗特发性呼吸窘迫综合征和成人呼吸窘迫综合征、放疗或化疗后的肺纤维化、脓毒性休克、败血症、炎性反应(它包括但不限于水肿)、诸如冠状动脉疾病的急性或慢性动脉粥样硬化、脑动脉疾病、外周动脉疾病、再灌注损伤以及经皮经管腔血管成形术(PTA)后的再狭窄。
优选的病症包括血栓形成，特别是DVT，包括远端和近端DVT。本发明发现预防性治疗由诸如胃肠手术或整形外科手术(如髋或膝修复)的外科手术引起的DVT特别有效。这包括外科手术后固定引起的DVT。
按照本发明，凝血酶抑制剂、凝血酶抑制剂药物前体和二者的衍生物可以包含凝血酶抑制剂或药物前体的药学上可接受的剂型的药用制剂通过口服、静脉内、皮下、颊部、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、局部、任何其它胃肠外途径或吸入给药。根据所治疗的病症和患者以及给药途径，可以给予不同剂量的所述组合物。
优选给药方式为系统性给药方式。melagatran及其衍生物的优选给药方式为胃肠外给药，更优选静脉内给药、尤其是皮下给药。对于melagatran药物前体，优选的给药方式为口服。
在哺乳动物、尤其是人类的治疗性治疗中，凝血酶抑制剂、凝血酶抑制剂的药物前体以及二者的衍生物通常以掺入药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂给予，所述辅助剂、稀释剂或载体可适当考虑预定给药途径和标准药学实践进行选择。
用于给予凝血酶抑制剂的适当制剂为本领域已知，而且包括以下文献中的已知制剂：美国专利第4,346,078号；国际专利申请WO93/11152、WO 93/18060、WO 93/05069、WO 94/20467、WO 94/29336、WO 95/35309、WO 95/23609、WO 96/03374、WO 96/06832、WO96/06849、WO 96/25426、WO 96/32110、WO 97/01338、WO 97/02284、WO 97/15190、WO 97/30708、WO 97/40024、WO 97/46577、WO98/06740、WO 97/49404、WO 97/11693、WO 97/24135、WO 97/47299、WO 98/01422、WO 98/57932、WO 99/29664、WO 98/06741、WO99/37668、WO 99/37611、WO 98/37075、WO 99/00371、WO 99/28297、WO 99/29670、WO 99/40072、WO 99/54313、WO 96/31504、WO00/01704和WO 00/08014；以及欧洲专利申请648 780、468 231、559046、641 779、185 390、526 877、542 525、195 212、362 002、364 344、530 167、293 881、686 642、669 317、601 459及623 596，所有这些文献公开内容均通过引用结合到本文中。
所述文献介绍了用于melagatran、其衍生物及药物前体的适当制剂，例如特别是国际专利申请WO 94/29336、WO 96/14084、WO96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912及WO/27913介绍的制剂，这些文献公开内容通过引用结合到本文中。另外，技术人员可利用常规技术非创造性地制备适当制剂。
所述制剂中的凝血酶抑制剂、药物前体或二者的衍生物剂量取决于需要治疗病症的严重程度、所治疗的患者及所采用的化合物，但可由技术人员非创造性地作出决定。
治疗性和/或预防性治疗哺乳动物、特别是人类患者时，凝血酶抑制剂、其药物前体及二者的衍生物的合适剂量可由执业医师或其他技术人员按常规确定，所述剂量包括公开前面列举的凝血酶抑制剂的现有技术文献中论述的相应剂量，所述文献公开内容通过引用结合到本文中。
如果为melagatran，治疗性和/或预防性治疗哺乳动物、特别是人类患者的活性化合物、其药物前体及衍生物的合适剂量包括在所述相关病症的治疗过程中平均血浆浓度最高达5μmol/L、例如0.001-5μmol/L的剂量。因此melagatran的合适剂量可以是0.1mg，每日一次至25mg，每日三次，和/或在24小时期间胃肠外输注最高达100mg，而melagatran药物前体0.1mg，每日一次至100mg，每日三次，包括前面列举的具体凝血酶抑制剂。
在任何情况下，医生或技术人员能够决定最适于个体患者的实际剂量，所述剂量可能随所要治疗的病症及所要治疗的特定患者的年龄、体重、性别以及反应而不同。上述剂量是普通病例的典型剂量；当然可存在给予较高剂量范围或较低剂量范围的个别情况，而且这类情况在本发明的范围内。
可由医生或技术人员决定给予包含凝血酶抑制剂和药物前体的制剂的顺序(即是连续、分别还是和/或同时给药，以及在什么时间点给药)。例如，给药顺序可能取决于技术人员显而易见的许多因素，如在治疗过程的任何时间是否由于实际原因(如患者神志不清，因此不能口服包括凝血酶抑制剂或药物前体的制剂)不能给予患者所述制剂中一种制剂或另一种制剂。
例如，治疗外科手术如胃肠道外科手术或整形外科手术引起的血栓形成(如DVT)以及当所述活性凝血酶抑制剂为melagatran时，最好在以下时间胃肠外给予包含melagatran的制剂：手术的两天内(如24小时内)(或者在术前或者在术后)、尤其是术前立即(如2小时内)和/或术后12小时以内(如术后至少1小时)给药，以及手术后3-7天以内(例如0-2天，如1-2天)给药；而且最好在手术后(最好已结束给予一次melagatran)7天以内口服给予包含药物前体的制剂，其给药时间长达例如11-40天，优选9天，更优选长达8天。
本文所述方法可具有以下优势：治疗需要凝血酶抑制剂的病症时，与治疗这类病症的现有技术已知的类似方法相比，本文所述方法对医师和/或患者可更方便、更有效、毒性更小、具有更广泛的活性、作用更强、副作用更少或者它可能具有其它有用的药理学性质。
利用以下实施例说明本发明、但决不限制本发明。
实施例1临床试验-Melagatran与EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH联合治疗
进行对照、随机、平行组Swedish多中心小规模研究。该研究就所评价的药物是开放性的，但对患者、研究单位的所有工作人员及监视该实验melagatran及其药物前体EtOOC-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH(P，参见WO 97/23499)的剂量人员则是盲性的。
Dalteparin(Fragmin，Pharmacia-Upjohn)用作对照化合物。
预定进行初次选择性整个髋或膝修复手术的患者符合入选条件，这些患者随机选入三个实验组之一，每组患者接受不同剂量的melagatran和P或dalteparin。本研究总共有135名患者，其中105名患者能利用集中评价(central assessment)局部进行的静脉造影照片而评价血栓栓塞情况。
按照实验方案评价每个治疗组中的约32名患者。采用按中心和手术类型的分层随机化，以确保所有参加该研究的中心(在全部6个中心中应用)两种手术(髋或膝)大约相等数量的患者接受各评价药物。每个中心分别就髋和膝修复术接受4个配伍组(block)的研究药物。每个配伍组的研究药物给药顺序是随机的。
在本研究中使用以下制剂：
Melagatran-5、10或20mg/mL的盐水溶液。
P-适量(参见下文)片剂，该片剂还包含59-63mg玉米淀粉、115mg微晶纤维素以及2mg硬脂酰基延胡索酸钠。
本研究使用以下剂量的melagrtran和P。
A治疗组-皮下注射melagatran(1mg)，每天2次，持续2天，接着口服P(6mg)，每天2次，持续6-9天。
B治疗组-皮下注射melagatran(2mg)，每天2次，持续2天，接着口服P(12mg)，每天2次，持续6-9天。
C治疗组-皮下注射melagatran(4mg)，每天2次，持续2天，接着口服P(24mg)，每天2次，持续6-9天。
接受melagtran和P的患者在手术当天接受治疗。所述患者诱导麻醉后术前即刻接受第一次注射。膝手术患者在应用止血带之前进行术前melagatran注射。在同一天的晚上进行第二次注射。在随后的24小时期间，所述患者在早上和晚上各接受一次melagatran注射，直到开始口服P，每天2次。P的第一次口服剂量通常在早上服用。因此，总的治疗疗程为8-11天。
D治疗组-dalteparin(Fragmin)：在手术前一天晚上一次性皮下注射5000U，在8-11天的治疗期间，继续每晚皮下注射一次。
记录melagatran血浆浓度。
根据髋或膝手术后血栓栓塞发生频率，将试验结果总结列表如下：
| A治疗组 | B治疗组 | C治疗组 | D治疗组 | |||||
| (n) | (％) | (n) | (％) | (n) | (％) | (n) | (％) | |
| 结果 | 6/29 | 21 | 6/24 | 25 | 4/24 | 16 | 5/27 | 19 |
这些数据表明，皮下给予melagatran和口服给予P的联合用药有效预防整形外科手术后的DVT。
Claims (19)
1.一种多组分药盒，该药盒包括：
(a)包含低分子量凝血酶抑制剂或其药学上可接受衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；以及
(b)包含低分子量凝血酶抑制剂药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂，
所述组分(a)和(b)分别以适于与另一组分联合给予的形式提供。
2.权利要求1要求保护的多组分药盒，其中组分(b)的药物前体为组分(a)凝血酶抑制剂的药物前体。
3.权利要求1或权利要求2要求保护的多组分药盒，其中组分(a)和(b)适于连续、分别和/或同时用于治疗需要抑制凝血酶的病症。
4.权利要求3要求保护的多组分药盒，其中所述病症为深部静脉血栓形成。
5.权利要求1-4中任一项要求保护的多组分药盒，其中所述凝血酶抑制剂为melagatran。
6.权利要求5要求保护的多组分药盒，其中所述药物前体的结构式为R1O2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R1代表直链或支链C1-6烷基，而OH基代替Pab中的一个脒基氢。
7.权利要求6要求保护的多组分药盒，其中R1代表甲基、乙基或丙基。
8.前述权利要求任一项要求保护的多组分药盒，其中包含凝血酶抑制剂或其衍生物的制剂为胃肠外给药制剂，而包含所述药物前体或其衍生物的制剂为口服制剂。
9.一种制备权利要求1-8任一项定义的多组分药盒的方法，该方法包括将按照权利要求1-8任一项的组分(a)与按照权利要求1-8任一项的组分(b)联合在一起，从而使这两种组分适于相互联合给药。
10.一种多组分药盒，该药盒包括：
(1)权利要求1-8任一项定义的组分(a)和组分(b)之一；以及
(2)联合使用所述两种组分中的一种组分和另一组分的说明书。
11.一种药用制剂，该制剂包含低分子量凝血酶抑制剂(或其药学上可接受的衍生物)和低分子量凝血酶抑制剂的药物前体(或该药物前体的药学上可接受的衍生物)和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体。
12.一种治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括给予罹患这种病症或对这种病症易感的患者以下制剂：
(a)包含低分子量凝血酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；以及
(b)包含低分子量凝血酶抑制剂的药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂。
13.权利要求12要求保护的方法，其中组分(a)在开始给予组分(b)之前给予。
14.一种治疗需要抑制凝血酶的病症的方法，该方法包括给予罹患这种病症或对这种病症易感的患者权利要求11定义的制剂。
15.权利要求12-14任一项要求保护的方法，其中所述病症为深部静脉血栓形成。
16.权利要求15要求保护的方法，其中所述血栓形成由外科手术引起。
17.权利要求16要求保护的方法，其中所述外科手术为胃肠道外科手术或整形外科手术。
18.权利要求16或权利要求17要求保护的方法，其中组分(a)在外科手术之前和/或外科手术之后胃肠外给予，而组分(b)在所述外科手术之后口服给予。
19.凝血酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物用于生产治疗或预防需要抑制凝血酶的病症的药物的用途，所述治疗或预防包括给予罹患这种病症或对这种病症易感的患者以下制剂：
(a)包含低分子量凝血酶抑制剂或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂；以及
(b)包含低分子量凝血酶抑制剂的药物前体或该药物前体药学上可接受的衍生物和药学上可接受的辅助剂、稀释剂或载体的药用制剂。
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