CN1402639A - 药用组合物 - Google Patents

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R·胡姆夫里斯
G·贾维斯
I·柯克
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Abstract

本发明提供新型药用组合物及其在抗血栓治疗中的应用。

Description

药用组合物
发明领域
本发明涉及包含一种P2T受体拮抗剂和另一种抗血栓剂的药用组合物以及它们在治疗和预防血栓形成中的应用。
发明背景
对血栓形成及其介入机制的深入了解产生了使用抗血小板剂、抗凝剂及纤维蛋白溶解剂适当组合用药进行的多药抗血栓方法。所用抗血栓化合物的实例包括抗血小板药物如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、GPIIb/IIIa拮抗剂；抗凝剂如凝血酶抑制剂、华法林、肝素和低分子量肝素以及纤维蛋白溶解剂包括但不限于链激酶、组织纤溶酶原激活物(tPA)及tenecteplase。
目前使用溶解血栓药物或以经皮冠状血管成形术(PTCA)介入治疗大多数急性心肌梗塞患者。已证实使用这两种方法都可使在90分钟达到可接受的冠状动脉开放的患者数增加，并且受影响的冠状动脉血流量越好，存活率越高。
然而在约50％的病例中，即使最有效的溶解血栓药物联合阿司匹林和肝素治疗对达到正常血流量的冠状动脉开放(评定为TIMI3级)也只是中度有效。此外，在紧急情况下立即起效至关重要，起效慢的药物留下因为血栓形成而没有得到保护的时间窗。例如氯吡格雷抑制ADP诱导的血小板聚集，并且象早期的类似物噻氯匹定一样，氯吡格雷在动脉血栓形成中具有临床疗效。然而这两种药物抑制ADP作用不完全、作用缓慢，这样的特性在紧急治疗如防止固定支架管(stent)闭塞中效果非常不理想，虽然最新进展是增加负荷剂量。
现有抗血栓剂及其组合应用的另一个缺点是尚未达到最佳药效学风险：效益(抗血栓：抗止血)关系。
因此需要更有效的抗血栓疗法。
最近已证实P2T(也称为P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂的作用明显优于抗血栓剂。P2T受体主要参与介导血小板聚集/激活，是一种G蛋白偶联受体。这种受体的药理学特点已有介绍，例如参见：Humphries等，Br.J.Pharmacology(1994)，113，1057-1063及Fagura等，Br.J.Pharmacology(1998)124，157-164。
国际专利申请WO 92/17488及WO 94/18216公开了新型P2T受体拮抗剂，包括式(I)的化合物(见下文)。化合物A(式(I)化合物，其中R1为3，3，3，-三氟丙基，R2为2-(甲硫基)乙基)公开于WO 94/18216。化合物B(式(I)化合物，其中R1为丙基而R2为氢)公开于WO 92/17488。
化合物A和化合物B均可用于涉及血小板激活或聚集的任何疾病。因此所述化合物可用作抗血栓剂并可用于治疗或预防不稳定型心绞痛、血栓栓塞性中风以及外周血管疾病。它们也可用于治疗和预防血管成形术、血栓溶解、动脉内膜切除术、冠状动脉及血管移植手术、肾透析以及心肺分流术引起的并发血栓的后遗症。此外，它们可用于治疗和预防弥漫性血管内凝血、深静脉血栓形成、先兆子痫、手术或意外损伤的组织修复、结节性脉管炎、动脉炎、血小板增多症、局部缺血及偏头痛。
发明公开
本发明的发明者令人惊奇地发现，给予P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物以及另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物，其疗效明显优于其它抗血栓治疗。
因此，联合给予P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物以及另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物可用于治疗及防止血栓形成，尤其可用于治疗动脉粥样硬化病及其介入治疗引起的血栓性并发症。
按照本发明的第一方面提供多组分药盒，它包含：
a)P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物(组分a)；
b)另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物(组分b)；其中组分(a)和组分(b)分别以适于相互联合给予的形式(可以相同或不同)提供。
P2T受体拮抗剂药学上可接受的衍生物及其它抗血栓剂包括盐类(例如药学上可接受的非毒性有机酸或无机酸加成盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐或乙酸盐))、溶剂化物以及盐的溶剂化物。
如果提供一种以上的包含组分(a)或组分(b)的制剂，例如为了重复给药，所述制剂在剂量、化学组成和/或物理形式上可以相同或不同。
优选所述P2T受体拮抗剂为下式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物：其中：R1为3，3，3，-三氟丙基而R2为2-(甲硫基)乙基，或者R1为丙基而R2为氢。
更优选所述P2T受体拮抗剂为化合物A(其中R1为3，3，3，-三氟丙基而R2为2-(甲硫基)乙基，见WO 94/18216公开内容)。
优选组分(b)选自抗血小板剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂及它们的任意组合。
更优选组分(b)选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、GPIIb/IIIa拮抗剂、凝血酶直接抑制剂、凝血酶直接抑制剂药物前体、华法林、肝素、低分子量肝素、链激酶、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase及它们的任意组合。凝血酶直接抑制剂的实例包括melagatran(WO94/29336)。melagatran的药物前体包括WO 97/23499中描述的药物前体，特别是包括该申请的实例17。WO 97/23499的实例17为H376，它是EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH，其中Cgl为环己基甘氨酰基，Aze为(S)-氮杂环丁烷-2-羰基，Pab为对脒基苄氨基并且OH替代Pab中的一个脒基氢。
按照本发明，P2T受体拮抗剂、其它抗血栓剂及它们各自的衍生物可通过以下途径给予：口服、静脉、皮下、口腔颊膜、直肠、皮肤、鼻、气管、支气管、局部或吸入肺。优选给药方式为全身性给药方式。对于P2T受体拮抗剂及其衍生物，优选给药方式为胃肠外给药，更优选静脉给药。对于其它抗血栓剂及其衍生物，优选给药方式是口服，如果是未分级分离肝素或低分子量肝素、某些凝血酶直接抑制剂以及纤维蛋白溶解剂，优选静脉或皮下给药。
包含P2T受体拮抗剂和其它抗血栓剂的制剂的给药顺序(即是否给药或者在什么时间点序贯、分别和/或同时给药)可由医生或技术人员决定。例如给药顺序取决于许多因素，例如在治疗期间的任何时间是否因为各种实际原因(如患者失去知觉，因此不能摄入口服制剂)不能将一种或其它所述制剂给予患者。
在治疗相关疾病的过程中，可序贯、分别和/或同时给予包含组分(a)和/或组分(b)的相应制剂，所述相关疾病可以是急性或慢性疾病。在相关疾病的治疗期间，优选给予(任选重复给药)所述两种制剂在时间上充分接近，以对患者产生有益的疗效，其疗效要优于在相同治疗期间缺少另一种制剂的情况下，单独给予(任选重复给药)所述两种制剂中的任一种制剂。决定一种组合用药对特定疾病的治疗及在该病治疗期间是否提供更好的有益疗效取决于所治疗或预防的疾病，但是可由技术人员常规决定。
另一方面，所述两种组分制剂中的一种或另一种组分制剂可在给予另一种组分之前、之后和/或同时给予(任选重复给药)。P2T受体拮抗剂和另一种抗血栓剂的各自剂量彼此可在48小时(如24小时)内给予。
治疗性治疗哺乳动物、特别是人类时，P2T受体拮抗剂、另一种抗血栓剂及两者的衍生物可单独给予，但是通常以与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合在一起的药用制剂给予，所述药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体应依据预定的给药途径和标准药学实践进行选择。
按照本发明，所述多组分药盒可用于医学治疗，适于治疗血栓形成。本领域技术人员已知血栓形成的治疗，包括治疗和预防动脉粥样硬化病及其介入治疗引起的血栓性并发症，例如纤维蛋白溶解、动脉内膜切除术或经皮透腔冠状血管再造术(PTCR)，包括但不限于带有或不带有固定支架管的经皮透腔冠状血管成形术(PTCA)。动脉粥样硬化病的血栓性并发症包括但不限于急性冠状血管综合症(包括具有或不具有ST段升高的急性心肌梗塞及不稳定型心绞痛)和血栓性中风。
本发明再一方面提供治疗血栓形成的方法(例如动脉粥样硬化病及其介入治疗引起的血栓性并发症，例如纤维蛋白溶解、动脉内膜切除术或经皮透腔冠状血管再造术(PTCR)，包括但不限于带有或不带有固定支架管的经皮透腔冠状血管成形术(PTCA))，该方法包括使用多组分药盒给予患有这类疾病或对其易感的患者治疗有效量的P2T受体拮抗剂和另一种抗血栓剂。
为了避免产生疑问，术语“治疗”包括治疗性治疗和/或预防性治疗。
优选外科手术之前胃肠外给予组分(a)，在外科手术后口服给予组分(b)。
按照本发明的另一方面，提供制备本文所定义的多组分药盒的方法，该方法包括将组分(a)和组分(b)混合，从而使这两种组分适于相互联合给予。将所述两种组分互相混合，所包括的组分(a)及组分(b)可以是：
i)作为单独制剂包装提供及购买，随后在组合疗法中将这些制剂联合应用；或
ii)作为独立组分的组合包装一起包装提供以在组合疗法中彼此联合应用。
本发明还进一步提供包括以下组分的多组分药盒：
(1)本文定义的组分(a)和组分(b)；以及
(2)所述组分互相联合使用的说明书。
本发明还提供P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物在生产用于治疗血栓形成的多组分药盒中的应用。
本文所述组分(a)和组分(b)也可共同配制为组合制剂(即以包括P2T受体拮抗剂和另一种抗血栓剂的单一制剂提供)。
因此，本发明的再一方面提供一种药用制剂，它包含：
(a)P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物；以及
(b)另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物；以及药学上可
接受的佐剂、稀释剂或载体。
优选组分(a)为上文定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。优选组分(b)选自抗血小板剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂及它们的任意组合。更优选组分(b)选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、GPIIb/IIIa拮抗剂、凝血酶直接抑制剂、凝血酶直接抑制剂药物前体、华法林、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase及它们的任意组合。
本发明提供一种药用制剂，它包括：
(a)一种P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物；及
(b)另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物；以及药学上可
接受的佐剂、稀释剂或载体；所述制剂用于医学治疗，优选用于治疗血栓形成。
本发明还提供治疗血栓形成的方法，它包括给予患有这类疾病或对其易感的患者治疗有效量的药用制剂，该药用制剂包含：
(a)P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物；和
(b)另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物；
以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供制备药用制剂的方法，该方法包括混合P2T受体拮抗剂和另一种抗血栓剂。
本发明还提供本文以上定义的药用制剂在生产用于治疗血栓形成的药物中的应用。
本发明的另一方面涉及用于医学治疗的以下制剂，优选用于治疗血栓形成：
(a)包含P2T受体拮抗剂或其药学上可接受衍生物和药学上可接
受的佐剂、稀释剂或载体的药用制；及
(b)包含另一种抗血栓剂或其药学上可接受衍生物和药学上可接
受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂。
本发明再一方面提供治疗血栓形成的方法，该方法包括给予患有所述病症或对所述病症易感的患者如下制剂：
(a)包含P2T受体拮抗剂或其药学上可接受衍生物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂；
(b)包含另一种抗血栓剂或其药学上可接受衍生物以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂。
本发明的另一方面提供P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物在生产与另一种抗血栓剂联合用于治疗血栓形成的药物中的应用。优选所述P2T受体拮抗剂为式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物。
给予P2T受体拮抗剂的合适制剂是本领域已知制剂，包括WO92/17488及WO 94/18216中的已知制剂。
用于给予另一种抗血栓剂的合适制剂在文献中已有介绍，例如当另一种抗血栓剂为melagatran或其药物前体时，合适制剂特别包括WO94/29336、WO 96/14084、WO 96/16671、WO 97/23499、WO 97/39770、WO 97/45138、WO 98/16252、WO 99/27912、WO 99/27913、WO00/13672以及WO 00/12043中介绍的制剂。另外，技术人员使用常规技术可制备各种合适制剂。
所述P2T受体拮抗剂、另一种抗血栓剂及它们的衍生物的合适剂量可由开业医生或其他技术人员决定，其合适剂量取决于所治疗疾病的严重程度、所治疗的患者以及所采用的化合物。相应剂量在以上提及的公开P2T受体拮抗剂及其它抗血栓剂的现有技术文献中有论述。
如果是式(I)的化合物，在治疗性治疗和/或预防性治疗哺乳动物、特别是人类患者时，活性化合物的合适剂量包括在所述相关疾病的治疗期间提供平均血浆浓度在5μmol/L以下的剂量，例如0.001-5μmol/L。在任何情况下，医生或技术人员能够决定最适于个体患者的实际剂量，该剂量可能随所治疗的疾病及所治疗的特定患者的年龄、体重、性别以及治疗反应而变化。上述剂量是通常病例的典型剂量。当然存在着有益的较高或较低剂量范围的个别情况，而这种情况在本
发明的范围内。
本发明的药用制剂可以含有(实际上通常含有)本领域已知的各种其它成分，例如防腐剂、稳定剂、粘度调节剂、乳化剂或缓冲剂。因此本发明的药用制剂通常包含(a)P2T受体拮抗剂和(b)另一种抗血栓剂(活性成分)，它们的总量为0.05-99％w(重量百分率)，更优选0.10-70％w，甚至更优选0.10-50％w，所有重量百分率基于制剂总量。
                    实施例
通过以下实施例(决不限于此)举例说明本发明，下述实施例中使用化合物A(式(I)的化合物，其中R1为3，3，3，-三氟丙基而R2为2-(甲硫基)乙基)，在实施例3中使用结构相近的类似物即化合物B(式(I)的化合物，其中R1为丙基而R2为氢，在AstraZeneca R&D，Charnwood合成，Humphries等(1995)，Br J Pharmacol.，115；1110-1116)获得的数据。
实施例1犬冠状动脉血栓形成模型-化合物A和阿司匹林/肝素
在狗冠状动脉血栓形成模型中使用化合物A以及阿司匹林和未分组分离的肝素，以确定在这些常规抗血栓剂和抗凝剂中增加P2T受体拮抗剂是否可增进tPA溶解血栓后冠状动脉开放。所有动物均用325mg阿司匹林和80U/kg、然后17U/kg/h未分组分离的肝素处理。试验组(n＝10)在使用tPA前10分钟用化合物A(4μg/kg/min，iv)处理直到实验结束(再灌注后2小时)。安慰剂组(n＝10)从tPA使用前10分钟直到实验结束(再灌注后2小时)只接受盐水静脉输注。
本实验结果见表1和表2。
与接受生理盐水、阿司匹林及肝素的动物组相比，接受化合物A以及阿司匹林和肝素的动物组在用tPA成功溶解血栓后，冠状动脉血流量维持明显更好(表1)。表1.tPA溶解冠状动脉血栓作用参数                     生理盐水               化合物A基线血流量(ml/min)       65.3±7.5              62.3±8.5ns闭塞时间(min)            55.5±14.0             62.3±14.7ns再灌注率                 100％                  100％ns恢复血流时间(min)        21.5±2.9              20±6.1ns恢复血流持续时间         75.0±39.9             119.7±0.7*(min)环流变化                 50％                   0％*再闭塞                   60％                   0％* *P＜0.05
接受化合物A的动物梗塞面积也明显减少(P＜0.05)(表2)。这些结果提示，当P2T受体拮抗剂与纤维蛋白溶解剂以及常规抗血小板和抗凝治疗相结合时，临床疗效进一步显著改进。表2.梗塞面积减小
                  生理盐水        化合物A危险面积(cm2)        48.7±6.9       49.9±8.4    Ns梗塞面积大小(cm2)    9.3±4.4        4.7±4.7     P＝0.034
实施例2体外人体血液-化合物A和氯吡格雷
将化合物A(500nM终浓度)加入到得自接受氯吡格雷(Sanofi-Winthrop，75mg/天，持续11天)的健康人类自愿者的血液中。使用全血阻抗集合度测定检测ADP-诱导的血小板聚集(+/-化合物A)。
单独的氯吡格雷对ADP反应缓慢产生不完全抑制作用(表3)。在给予氯吡格雷之前及给予氯吡格雷期间体外加入的化合物A均对低浓度至中浓度ADP(最高为30μM)反应产生完全或接近完全的抑制作用(关于ADP10μM的数据见表3)，而对所使用的最高浓度ADP(300μM)反应的显著抑制需要联合使用化合物A和氯吡格雷。表3：用健康人类自愿者体外血液检测口服氯吡格雷(75mg/天)对ADP(10μM和300μM)诱导的血小板聚集的影响(体外加入+/-化合物A(500nM))。
氯吡格雷给药时间(天) 聚集(ohm)(均数±标准差(SD)，n＝7-8，除非另有说明)
          ADP10μM             ADP 300μM
 -化合物A +化合物A -化合物A +化合物A
 0  14.9±1.9  0.5±0.7 未测量 6.5±3.4
 1  13.8±2.3  0.4±0.7 未测量 4.2±2.6
 2  11.8±3.4  0.4±0.6 未测量 2.9±2.3
 3  10.2±4.5  0.6±0.7 13.9(n＝1) 2.7±2.1
 11  8.2±4.4  0.6±0.8 11.4±5.2(n＝3) 2.8±2.8
实施例3
血小板膜表面的P-选择蛋白表达在血小板-白血球-缀合物形成中起重要作用，越来越多的证据表明，这种相互作用在急性血栓形成及进行性动脉粥样硬化的炎性病因学中均起重要作用。以人漂洗血小板研究了P2T受体拮抗剂(化合物B)对ADP(10μM)诱导的血小板P-选择蛋白表达的影响。比较化合物B(10nM)与GPIIb/IIIa拮抗剂GR144053(10μM，Foster等(1993)Thromb Haemostas；69(6)：559，在AstraZeneca R&D，Charnwood合成)的作用。所述浓度的IC50比该体系ADP诱导的血小板聚集的抑制作用的相应IC50值高4(化合物B)倍和600(GR144053)倍。结果总结于表4。表4：化合物B和GR144053单独或联合应用对人漂洗血小板的ADP(10μM)诱导的P-选择蛋白表达的影响条件                                 P-选择蛋白表达(阳性细胞％)
                                   均数±标准误(se)(n＝3)对照                                         13.1±3.3+GR144053(10μM)                             17.7±1.7+化合物B(10nM)                               4.9±2.6+GR144053(10μM)+化合物B(10nM)               7.5±1.6
在没有或存在GPIIb/IIIa拮抗剂下，所述P2T受体拮抗剂在对ADP-诱导的血小板聚集具有已知作用的浓度时，显著抑制ADP诱导的P-选择蛋白表达。相反，单独GPIIb/IIIa拮抗剂于明显超过完全抑制血小板聚集的浓度下对P-选择蛋白表达无影响。这些结果提示GPIIb/IIIa拮抗剂和P2T受体拮抗剂联合疗法具有潜力，其中后一类组分对血小板激活其它方面的进一步作用(例如促炎性P-选择蛋白表达)补充前一类组分的广谱抗聚集作用。缩写ADP＝二磷酸腺苷GPIIb/IIIa拮抗剂＝糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂PTCR＝经皮透腔冠状血管再造术PTCA＝经皮透腔冠状血管成形术TIMI＝心肌梗塞的血栓溶解tPA＝组织纤溶酶原激活物

Claims (39)

1.一种多组分药盒，它包含：
(a)一种P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物(组分a)；和
(b)另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物(组分b)；其中组分(a)和组分(b)各自以适于相互联合给予的形式(可以相同或不同)提供。
2.按照权利要求1的多组分药盒，其中组分(a)为下式(I)的化合物或其药学上可接受的衍生物：
Figure A0081637400021
其中：或者R1为3，3，3，-三氟丙基，R2为2-(甲硫基)乙基或者R1为丙基，R2为氢。
3.按照权利要求1或2的多组分药盒，其中所述抗血栓剂选自抗血小板剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂以及它们的任意组合。
4.按照权利要求1-3任一项的多组分药盒，其中所述抗血栓剂选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、GPIIb/IIIa拮抗剂、凝血酶直接抑制剂、凝血酶直接抑制剂药物前体、华法林、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase以及它们的任意组合。
5.按照权利要求1-4任一项的多组分药盒，其中所述抗血栓剂为凝血酶直接抑制剂和/或凝血酶直接抑制剂药物前体。
6.权利要求5要求保护的多组分药盒，其中所述凝血酶抑制剂为melagatran。
7.权利要求5要求保护的多组分药盒，其中所述melagatran药物前体为EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。
8.按照权利要求1-7任一项的多组分药盒，其中组分(a)和组分(b)适合序贯、单独和/或同时给予。
9.按照权利要求1-7任一项的多组分药盒，它用于医学治疗。
10.按照权利要求1-7任一项的多组分药盒，它用于治疗血栓形成。
11.一种治疗血栓形成的方法，该方法包括使用按照权利要求1-7任一项的多组分药盒将治疗有效量的一种P2T受体拮抗剂及另一种抗血栓剂给予患有所述病症或对所述病症易感的患者。
12.按照权利要求11的方法，其中组分(a)在外科手术前胃肠外给予，组分(b)在所述手术后口服给予。
13.按照权利要求1-12任一项的P2T受体拮抗剂或其药学上可接受衍生物在生产用于治疗血栓形成的多组分药盒中的应用。
14.一种药用制剂，它包含：
(a)一种P2T受体拮抗剂或其药学上可接受的衍生物；和
(b)另一种抗血栓剂或其药学上可接受的衍生物；以及药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。
15.按照权利要求14的药用制剂，其中所述P2T受体拮抗剂为权利要求2定义的式(I)化合物或其药学上可接受的衍生物。
16.按照权利要求14或15的药用制剂，其中所述抗血栓剂选自抗血小板剂、抗凝剂、纤维蛋白溶解剂以及它们的任意组合。
17.按照权利要求14-16任一项的药用制剂，其中所述抗血栓剂选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、GPIIb/IIIa拮抗剂、凝血酶直接抑制剂、凝血酶直接抑制剂药物前体、华法林、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase以及它们的任意组合。
18.按照权利要求14-17任一项的药用制剂，其中所述抗血栓剂为凝血酶直接抑制剂和/或凝血酶直接抑制剂药物前体。
19.按照权利要求18的药用制剂，其中所述凝血酶抑制剂为melagatran。
20.按照权利要求18的药用制剂，其中所述melagatran药物前体为EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。
21.按照权利要求14-20任一项的药用制剂，所述制剂用于医学治疗。
22.按照权利要求14-20任一项的药用制剂，所述制剂用于治疗血栓形成。
23.按照权利要求14-20任一项的药用制剂在生产用于治疗血栓形成的药物中的应用。
24.一种治疗血栓形成的方法，该方法包括给予患有所述病症或对所述病症易感的患者治疗有效量的按照权利要求14-20任一项的药用制剂。
25.一种制备按照权利要求14-20任一项的药用制剂的方法，该方法包括将一种P2T受体拮抗剂与另一种抗血栓剂混合。
26.以下制剂在医学治疗中的应用：
(a)包含一种P2T受体拮抗剂或其药学上可接受衍生物和药学上
可接受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂；和
(b)包含另一种抗血栓剂或其药学上可接受衍生物和药学上可接
受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂。
27.以下制剂在治疗血栓形成中的应用：
(a)包含一种P2T受体拮抗剂或其药学上可接受衍生物和药学上
可接受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂；和
(b)包含另一种抗血栓剂或其药学上可接受衍生物和药学上可接
受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂。
28.按照权利要求26或27的药用制剂的用途，其中所述P2T受体拮抗剂为权利要求2定义的式(I)化合物。
29.一种治疗血栓形成的方法，该方法包括给予患有所述病症或对所述病症易感的患者如下制剂：
(a)包含一种P2T受体拮抗剂或其药学上可接受衍生物和药学上
可接受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂，和
(b)包含另一种抗血栓剂或其药学上可接受衍生物和药学上可接
受的佐剂、稀释剂或载体的药用制剂。
30.按照权利要求29的方法，其中所述P2T受体拮抗剂为权利要求2定义的式(I)化合物。
31.按照权利要求29或30的方法，其中所述抗血栓剂选自抗血小板剂、抗凝剂以及它们的任意组合。
32.按照权利要求29-31任一项的方法，其中所述抗血栓剂选自阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、GPIIb/IIIa拮抗剂、凝血酶直接抑制剂、凝血酶直接抑制剂药物前体、华法林、肝素、低分子量肝素、组织纤溶酶原激活物、tenecteplase以及它们的任意组合。
33.按照权利要求29-32任一项的方法，其中所述抗血栓剂为凝血酶直接抑制剂和/或凝血酶直接抑制剂药物前体。
34.按照权利要求33的方法，其中所述凝血酶抑制剂为melagatran。
35.按照权利要求33的方法，其中所述melagatran药物前体为EtO2C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-OH。
36.按照权利要求29-35任一项的方法，其中组分(a)为胃肠外制剂而组分(b)为口服制剂。
37.按照权利要求29-36任一项的方法，其中组分(a)在外科手术前胃肠外给予而组分(b)在所述手术后口服给予。
38.一种P2T受体拮抗剂或其药学上可接受衍生物在生产与另一种抗血栓剂联合用于治疗血栓形成的药物中的应用。
39.权利要求2定义的式(I)化合物或其药学上可接受衍生物在生产与另一种抗血栓剂联合用于治疗血栓形成的药物中的应用。
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