TWI251491B - Pharmaceutical combinations - Google Patents
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Description
1251491 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（1 ) 發明領域 本發明係關於包含一種P2T受體拮抗劑及其他抗血栓劑的 醫藥組合，以及其於血栓治療及預防的使用。 發明背景 增加了對血栓及醫藥介入之反應機制的了解，已引導使 用抗血小板凝聚劑、抗凝血劑、纖維蛋白分解劑之合適組 泛成爲一種I合醫藥的抗血检處理方法。被使用的抗血检 藥物的例子包含如阿斯匹靈、可羅比多瑞（clopldogrel)、泰 可樂彼定（tidopidine)、GPIIb/IIIa拮抗劑等的抗血小板凝聚 劑’·以及如凝血酵素抑制劑、沃華凝、肝素及低分子量肝 素等的抗凝血劑；以及纖維蛋白分解劑，包含但不限於鍊 球菌激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化劑（tpA)及特内特普瑞 士（tenecteplase)。 大邵份心肌梗塞的病患現在都是以溶解血栓的試劑或是 以經皮冠狀動脈整型術（PTCA)的介入處理來治療。這兩種 方法的使用都會導致在90分鐘時，達成可接受的冠狀動脈 開放的病患數目增加，而且受影響的冠狀動脈流動越好， 活存情況就越好。 Λ、'、而，即使取有效的溶解血栓試劑再附加以阿斯匹愈及 肝素的治療，在大約50。/。的例子中以正常血流而能達成冠狀 動脈開放（評估如TIMI級數3)的只有中等效果。此外，2然 在急性發病時的直接效果是卓越的，作用慢的試劑會產生 一個病患無法受保護而免於血栓的機會。例如，可羅比多 瑞抑制ADP_謗發的血小板凝聚，像先前的相似物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - ------IT---------
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五、發明說明（2 ) ^定，已在動脈血栓顯示了臨床的效果。雖然一種負荷劑 量的增加使用已經是最近的進步；然而，兩種試劑都會產 生不完全，且緩慢發生ADP反應抑制之不如在急性治療時 (如移植膜閉合的預防）的理想效果的性質。 現有的抗血栓試劑及其組合使用的另一個缺點即是最適 且的藥效危險：利益（抗血栓：抗止血）的關係尚未達成。 於疋’需要更有效的抗血检治療。
最近，PST (又稱爲P2Yadp或P2TAC)受體拮抗劑較其他的 抗血栓試劑提供顯著的改善。此1>21受體主要是參與調控血 小板的凝聚/活化，它是一個連結G蛋白質的受體。此受體 的醫藥特徵已被敘述，例如，在Humphries et al.，Br J
Pharmac〇l〇gy (1994)，113, 1〇57_1〇63，&Fagura et 吐，汾 J· Pharmacology (1998) 124, 157-164 的參考文獻。 國際專利申請WO 92/17488及WO 94/18216揭示新穎的ρ2Τ 受體拮抗劑及其包含化學式⑴的化合物（如下）。化合物A (化學式（I)的一個化合物，其中心是^弘三氟丙烷基，^ 是2_(甲基硫）乙基）揭示於W0 94/18216。化合物B(化學式（I) 的一個化合物，其中&是丙烷基，r2是氫）揭示於w〇 92/ 17488 。 化合物A與化合物B都可以被用於任何涉及血小板活化或 聚集的情況。這些化合物因而可以作爲抗血栓劑，適用於 不穩定的绞痛、血栓性栓塞中風及周邊血管疾病的治療或 預防。其也可被用於因血管造型術、血栓溶解、動脈内膜 切除術、冠狀及血管移植手術、腎臟透析及心肺分流等之 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 隹 ------^---------MW. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251491 A7 五、發明說明（) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 血栓併發症的後遺症的治療或預防。此外，其也可被用於 多發性血管内凝固、深部靜脈血栓、前子癇及於手術、意 外創傷、血管炎、動脈炎、血小板增多症、缺血、偏頭痛 等之後的組織救援之治療或預防。 發明的揭示 本發明之發明者已驚訝的發現一種p2T受體拮抗劑或是其 一種醫藥上可接受的衍生物，與另一種抗血栓試劑或是其 種著藥上可接受的鹽類之一種組合投藥優於其他抗血栓 治療而提供一種顯著改善。 據此，一種Ρπ受體拮抗劑或是其一種醫藥上可接受的衍 生物，與另一種抗血栓試劑或是其一種醫藥上可接受的衍 生物的組合投藥可被用於血栓的治療及預防，特別是動脈 硬化疾病及其介入處理的血检併發症的治療。
據本發明的第一方面是提供一組成份包含了 ：（a) 一種ρ 受體拮抗劑或是其一種醫藥上可接受的衍生物（化合物a) 2;τ 及（b)另一種抗血栓試劑或是其一種醫藥上可接受的衍生物 (化合物b);在此，每種成份（a)及（b)是以一種合適於與其他 藥物共同投藥的形式（可以是同樣形式或不同形式）提供。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一種Ρπ受體拮抗劑的醫藥上可接受的衍生物及其他抗血 栓試劑包含鹽類（如醫藥上可接受的非毒的、有機或無機的 酸添加鹽（如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸或醋酸）），溶化物 及鹽類的溶化物。 如果出現超過一種包含成份（a)或成份（b)的配方，例如爲 提供作重覆給量時，如此的配方在劑量、化學組成及物理 -6 - 1251491 五、發明說明（4 ) " 形式方面可以是相同的或是不同的。 巧的’此PrL受體拮抗劑是化學式⑴的化合物： . — ——... . ..
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 心^’义三氟丙燒基^是“甲基㈤乙烷基， 或是Ri是丙烷基，；r2是氫； 或是一種其醫藥上可接受的衍生物。 的此Ρ2Τ又體拮抗劑是化合物a (如揭示於w〇 9細16，其Rh3,3-三氟丙燒基，〜是2(甲基硫）乙燒基）。 車义佳的成份(b)是選自抗血小板凝聚劑、抗凝血劑 蛋白分解劑及其任何組合。 更佳的，成份（b)是選自由阿斯匹靈、可羅比多瑞、泰可 樂彼定、一種GPIIb/IIIa拮抗劑、直接凝血酵素抑制劑』、直 接凝血酵素抑制劑的前驅藥物、沃華凝、肝素、低分子量 的肝素、鍊球菌激酶、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、特内 特普瑞士及其任何組合所構成之群體。直接凝血酵素抑制 劑的例子包含美樂格瑞（W0 94/29336)。美樂格瑞的前驅藥 物包含那些敘述於W0 97/23499，特別包含該專利的17例。 W0 97/23499 的 17例是 Η 376,即是 Et〇2C%CH2_(R)Cgl_Aze_ Pab-OH ’其中Cgl是環己坑基胺乙酸基，Aze是（s)-三亞甲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一t--------tr-------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251491 A7 B7 五、發明說明（5 ) 五胺-2-羰基，Pab是對甲脒基苯甲基胺基及〇h取代在w中 甲脒基上的一個氫。 、據本發明’此Ρ2τ文體拮抗劑，其他的抗血栓試劑及兩者 之一的衍生物可經由口服、靜脈注射、皮下、頰部、直腸 、皮膚、鼻腔、氣管、支氣管、局部或是借由吸入肺等方 式投藥。較佳的輸送模式是全身性的。對此Ρ2Τ受體拮抗劑 及其何生物⑸言，車交佳的投藥模式是非經腸W，以靜脈注 射爲更佳。對其他的抗血栓試劑及其衍生物而言，較佳的 投藥模式是口服；而在未分館或低分子量肝素的例子中， 某些直接凝血酵素抑制劑及纖維蛋白分解劑則以靜脈注射 或皮下注射投藥。 糸匕έ卩2丁殳粗拮抗劑及其他的抗血栓試劑的投藥配方中 之順序（即是否使用此配方、及在那個時間點進行循序的、 分開或同時的投藥）可由醫師或熟練的人決定。例如，此順 序可決定於許多因素，如是否使用此配方、在治療的過程 或期間的任何時間，這些配方的一種或其他不能投藥給有 實質原因的人（例如這人是神智不清而不能接受一種口服配 方）。 包含成份（a)及/或成份（b)的各別配方在處理有關的急性或 慢性的情況的過程中，可以被循序的、分開的或同時的投 藥。較佳的，兩種配方可以在相當接近的時間投藥（可視需 要重覆），因爲這樣對病人是有利的，也就是説，在處理有 關的情況的過程中，這樣的效果是優於這兩種配方之任一 種在處理相同情況的過程中，且缺乏其他配方時的獨自投 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --------tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251491 A7 B7 五、發明說明（6 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 藥（可視為要重覆）。在一個特別情況處理的過程中，是否一 種組合可提供較好的效果則是決定於被治療或預防的情況 ，而這可以被熟練者例行性的達成。 可選擇的，兩種成份配方中的有一個的投藥（可視需要重 覆）可以比另一種成份的投藥先於、在其後及/或與之同時。 一個Ρ2τ受體拮抗劑及其他抗血栓試劑的各別劑量可在彼此 的48小時（例如24小時）之内使用。 在哺乳動物（尤其是人類）的治療處理中，此受體拮抗 劑、其他抗血栓試劑及兩者之一的衍生物可以單獨投藥， 但是通常是與基於預定的投藥途徑及標準的醫藥實務而選 擇的一種醫藥上可接受的佐藥、稀釋劑或是載體混合成爲 一種醫藥配方而投藥。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 據本發明’此組成份可用於醫藥治療，合適於血栓症的 治療。血栓症的治療爲熟知此技藝的人所了解，包含動脈 硬化疾病及其介入處理（如纖維蛋白分解、動脈内膜切除術 、或經皮冠狀動脈血管再生術術（PTCR)(包含而不限於經皮 冠狀動脈整型術（PTCA)及有無内膜移植））等的栓塞之併發 症的治療及預防。動脈硬化疾病的血栓的併發症包含，而 不限於，急性冠狀症候群（包含急性心肌梗塞及有無s τ提昇 及不穩定絞痛）及栓塞性中風。 本發明的更進一步方面是提供一種治療血栓（例如，動脈 硬化疾病及其介入處理：如纖維蛋白分解、動脈内膜切除 術或經皮冠狀動脈血管再生術術（PTCR)，包含而不限於經 皮冠狀動脈整型術（PTCA)及有無内膜移植等的栓塞併發症） -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251491 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（） 的方法，此方法包含使用一組成份，並以一份P2T受體拮抗 劑及其他抗血栓試劑之一種有效治療劑量投與一個已罹患 或易罹患此一病症的人。 爲避免疑惑，此一名詞”治療”包含治療及/或預防處理。 較佳的，成份（a)在手術前以非經腸道的方式投藥，而成 份（b)在手術後以口服投藥。 據本發明的另一方面，提供一種製作如定義於此的一組 成份的方法，其包含使一個成份（a)相關連於一個成份， 於是提出此兩種適合於共同投藥的成份。借由使此兩種成 份彼此相關連，我們包含成份（a)及（b)爲： i) 以後續共同使用於合併治療的分開配方而包裝出現及購 得，或 ii) 以彼此共同使用於合併治療之組合包裝的分開成份而 共同包裝出現。 本發明仍更進一步提供一組成份包含： (1) 如定義於此的成份（a)及（b)，連同 (2) 指導以使用這些彼此相關連的成份。 本發明更進一步提供使用P2 T受體拮抗劑或是其一種醫藥 上可接受的鹽類以製作一組用於血栓症治療的成份。 如定義於此的成份（a)及（b)也可被共同配方作爲_種組人 製備（即以一份包含一種卩2丁受體拮抗劑及其他抗血拾試劑 的單一配方出現）。 於是，本發明之更進一步方面是提供一種醫藥配方包冬· (a) —種Ρη受體拮抗劑或是其一種醫藥上可接受的衍生物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
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1251491 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) ;及 (b)其他抗血栓試劑或是其一種醫藥上可接受的衍生物； 與一種醫藥上可接受的佐藥、稀釋劑或是載體混合。 較佳的，成份（a)是定義如前述的化學式⑴的一種化合物 或是其一種醫藥上可接受的鹽類。較佳的，成份（b)是選自 抗血小板凝聚劑、抗凝血劑、纖維蛋白分解劑及其任何組 泛。更佳的，成份（b)是選自由阿斯匹靈、可羅比多瑞、泰 可樂彼定、一種GPIIb/IIIa拮抗劑、直接凝血酵素抑制劑、 直接凝血酵素抑制劑的前驅藥物、沃華凝、肝素及低分子 1肝素、組織纖維蛋白溶酶原活化劑、特内特普瑞士及其 任何組合所組成之群體。 本發明提供一種醫藥配方包含： (a) —種PST受體拮抗劑或是其一種醫藥上可接受的衍生物 •，及 (b) 其他抗血栓試劑或是其一種醫藥上可接受的街生物· 與一種醫藥上可接受的佐藥、稀釋劑或是載體混合以作醫 療’合適於血检治療之用。 _ 本發明更進一步提供一種治療血栓的方法，4冬夕 3和一種 含有下列醫藥配方的一份有效治療劑量投藥： (a) —種受體拮：抗劑或是其一種醫藥上可拉 J妖又的衍生物 ;及 (b) 其他抗血栓試劑或是其一種醫藥上可接孕 」较又的衍生物； 與一種醫藥上可接受的佐藥、稀釋劑或是載體$人 於匕石’給予 一個已罹患或易羅患此一病症的人。 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) $1-----^---------M9: 1251491 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------- R7 _ 五、發明說明（9 ) 本發明的另一方面是提供製作一種包含一種Ρ2Τ受體拮抗 劑與其他抗企栓試劑混合之醫藥配方的一種方法。 几 本發明更進一步是提供一種如在文中所定義的醫藥配方 的使用以製作適用於血栓治療的一種藥物。 本發明的另一方面包含使用： (a) —種包含一個Ρζτ受體拮抗劑或是其—種醫藥上可接受 的衍生物之醫藥配方，與一種醫藥上可接受的佐藥、稀釋 劑或載體混合，及 (b) —種包含其他抗血栓試劑或是其一種醫藥上可接受的 衍生物之醫藥配方，與一種醫藥上可接受的佐藥、稀釋劑 或载體混合’用於醫療，合適於血栓的治療。 本發明更進一步方面是提供治療血栓的一種方法，包含 投藥： ° U) —種包含一個pST受體拮抗劑或是其一種醫藥上可接受 的衍生物之醫藥配方，與一種醫藥上可接受的佐藥、稀= 劑或载體混合，及 (b) —種包含其他抗血栓試劑或是其一種醫藥上可接受的 衍生物之醫藥配方，與一種醫藥上可接受的佐藥、稀釋劑 或載脱混合，給予一個已羅患或易罹患此一病症的人。 本發明的其他方面是提供一種？^受體拮抗劑或是其一種 醫藥上可接受的鹽類之使用以製作一種可與其他抗血栓試 劑組合之藥物用於血栓治療。較佳的，此ρ2τ受體拮抗劑是 化學式（I)的一種化合物或是其一種醫藥上可接受的衍生物。 —種PST受體拮抗劑的合適投藥配方是已知於此技藝的， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐）
袭--------tr-------- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 1251491 A7 B7 五、 發明說明（ 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 並包含那些已知於W0 92/17488及W0 94/18216。 其他抗血栓試劑的合適投藥配方被敘述於文獻，例如， 當此其他抗血栓試劑是美樂格瑞，或美樂格瑞的一種前驅 藥物時，合適配方包含那些特別敘述於WO 94/29336，W0 96/14084，WO 96/16671，WO 97/23499，W0 97/39770， WO 97/45138，WO 98/16252，WO 99/27912，WO 99/27913 ’ W Ο 00/13672及W Ο 00/12043。否則，合適配方的製作 也可由熟練者以例行的技術完成。 此卩2丁受體拮抗劑，其他抗血栓試劑及兩者之一的衍生物 的合適劑量可由醫藥執業者或其他熟練者決定，並考量情 況的嚴重性，被治療者，及被使用的化合物等因素。各別 的劑量討論於先前之揭示於上文中所提到的Ρ2Τ受體拮抗劑 及其他抗血检試劑的技藝文件。 在化學式（I)的一種化合物之例子中，有作用的化合物於 哺乳動物（尤其疋人類病人）的治療及/或預防處理的合適劑 量包含給予一個平均血漿濃度高至5 gmol/L，例如，在相 關情況的處理過程中，其範圍爲0.001至5 μηι〇1/：ί。在任何 情況，醫生或熟練者能夠決定最適合於一個個體的實際劑 量，此劑量似乎會因被處理的情況，以及年齡、體重、性 別及被處理的特定人士的反應而改變。以上所提到的劑量 是平常實例的典範。當然，有些各別實例應得以較高或較 低的劑量範圍，而這些均在本發明範圍之内。 本發明的醫藥配方可以，且確實將會含有不同的其他已 知於此技藝的成份，例％，保存劑、安定劑、黏性調節劑 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 Χ 297公釐）— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂--------
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1251491
五、發明說明（11 ) 、礼化劑或緩衝劑。於是，本發明的醫藥配方將典型的包 含一份總量之0·05至99%(重量百分比）範圍爲（a)p2T受體拮 抗釗及（b)其他抗血栓試劑（活性成份），更佳的是在〇丨〇至 70/〇w的範圍内，而甚至更佳的是在〇 1〇至5〇%〜的範圍内， 所有以重量而定的百分比是基於總配方。 實例 本發明是以下列使用化合物A(化學式⑴的一種化合物， 其中心是3,3,3·三氟丙烷基，&是2-(甲基硫）乙烷基），或是 ，於實例3，使用與化合物B結構相近的類似物（化學式⑴的 種化泛物’其中Ri疋丙燒基’ 是氫，合成於Astrazeneca R & D，Charnwood，Humphries et al (1995)，Br J Pharmacol.， 115，1110-1116)所得之數據的實例來解説，但不局限於此。 實例1 狗冠狀動脈栓塞模式_化合物A及阿斯匹靈/肝素 在一個甩狀動脈检塞的狗模式中，化合物A被使用與阿斯 匹靈及未分館的肝素組合以決定一個P 2 τ受體拮抗劑加入這 些標準的抗血小板凝聚劑及抗凝血劑是否可以在以tpΑ作血 栓溶解之後改善冠狀動脈開放。所有動物都給予325毫克阿 斯匹靈及未分餾的肝素8〇 U/kg，然後π u/kg/h。實驗組 (η二10)在tPA處理前10分鐘以化合物A (4 pg/kg/min iv)處 理’直到兄錄結束（灌注後2h)。安慰劑組（n= 1 〇)在tpa處理 前10分鐘只接受iv生理食鹽水的灌注直到記錄結束（灌注後 2h)。 實驗結果是明顯的於表1及2中。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1251491 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7___ 12 五、發明說明（） 在成功的以tP A作血栓溶解後，接受化合物A加入阿斯匹 靈及肝素的動物組比接受食鹽水、阿斯匹靈及肝素的動物 組，其冠狀動脈血流顯著的被較好的維持著（表1)。 表1 :以tPA溶解冠狀動脈血栓的效果 變數 生理食鹽水 化合物A 基線血流(ml/min) 65.3 ±7.5 62.3 ± 8.5 ns 致栓塞時間(min) 55.5 ± 14.0 62.3 ± 14.7 ns 灌注速率 100% 100% ns 再流時間(min) 21.5 ±2.9 20 ±6.1 ns 再流時程(min) 75.0 ±39.9 119.7 ±0·7* 周期流動變異 50% 0%* 再栓塞 60% 0%* *Ρ<0·05 接受化合物Α的動物的血栓梗塞體積也顯著降低（Ρ<0.05) (表2)。這些結果認爲當一個Ρ2Τ受體拮抗劑與一種纖維蛋 白分解劑及標準的抗血小板凝聚劑及抗凝血劑組合治療時 ，可達到顯著的附加臨床利益。 表2 :梗塞體積降低 生理食鹽水 化合物A 危險區域(平方公分） 48.7 ±6.9 49.9 土 8.4 Ns 梗塞體積(平方公分） 9.3 ±4.4 4.7 ±4.7 P 二 0.034 實例2 人血於活體外-化合物Α及可羅比多瑞 化合物A (最終濃度500 nM)加入取自接受可羅比多瑞 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1251491 A7 ______B7____ 五、發明說明（13 ) (Sanofi-Winthrop，每天75毫克，11天）處理之健康自願者的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 血液。ADP-謗發的血小板凝聚（+/_化合物a)以全血抗阻集 合度計來測量。 可羅比多瑞的單獨處理造成緩慢發生且不完全的ADP反 應的抑制（表3)。化合物A於活體外的添加，於低至中等濃 度的ADP (高至30 μΜ)於可羅比多瑞投藥前或投藥期間產生 的反應的抑制是完整的或接近完整的（表3，ADP爲10 μΜ之 數據）；然而，於被使用之ADP的最高濃度（300 μΜ)，則需 要化合物Α及可羅比多瑞的組合才能造成對此反應的相當抑 制0 表3 : 口服可羅比多瑞（75毫克/天）對ADP (10至300 μΜ)謗發 血小板凝聚的效果，以取自之健康自願者的血液（+/_化合物 A (500 ηΜ)於活體外的添加）於體外測量〇 凝聚(歐姆）（平均値土SD，n=7·8,除指定外） 可羅比多瑞投 ADP ίΟμΜ ADP 300 μΜ 藥期間（天） -化合物A +化合物A -化合物A +化合物A 0 14.9 ± 1.9 0.5 ±0.7 未測 6.5 ±3.4 1 13.8 ±2.3 0·4±0.7 未測 4.2 ±2.6 2 11.8±3.4 0·4±0.6 未測 2·9 土 2·3 3 10.2 ±4.5 0.6 ±0.7 139(n=l) 2.7 土 2.1 11 8.2 ±4.4 0.6±0·8 11.4±5.2(n=3) 2.8 ±2.8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實例3 在血小板膜表面的Ρ·選擇素（selectin)之表達對血小板-白 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1251491 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 控制組 13.1±3.；3 +GR144053 (10 μΜ) 17.7+ j ? +4匕合物B (10 ηΜ) 4.9 + 2 6 +GR144〇53 (10 μΜ) + 化合物B(10 nM) 7 5 + ι < 此P2T受體拮抗劑，當與ADP謗發血小： 4 ^ > p Jr Μ- 的濃度一致時，不論GPIIb/IIIa拮抗劑出現輿'〈已知5 謗發的p_選擇素表達有相當地抑制。相反的、否’都對ADP 拮抗劑單獨的使用，t濃度相當超過可完人’如叩而^ 聚之濃度時，對P_選擇素表達沒有效果。王抑制血小板凝 GPIIb/IIIa拮抗劑與P2T受體拮抗劑合併、a、艳些結果指出 /Ώ療的潛力，其中 • 17- Α7 Β7 五、發明說明（） 血球連結體的生成扮演一個重要角色，這樣的交互作用於 急性血栓及進行性的動脈硬化之發炎病原學扮演一個重要 角色的證據逐漸增加。一個P2T受體拮抗劑（化合物B)對 ADP (10 μΜ)謗發血小板Ρ-選擇素表達之效果已用人類洗出 之血小板研究。化合物Β (10 ηΜ)的效果已與GPIIb/IIIa拮抗 劑，GR144053 (10 μΜ，Foster et al (1993) Thromb
Haemostas; 69(6) : 559，合成於 AstraZeneca R & D，
Charnwood)作比較。這些濃度是4 (化合物B)及6〇〇 (GR144053)倍的高於其於此系統中抑制ADP謗發血小板凝 聚的各別IC5()値。此結果概述於表4。 表4 :化合物B及GR144053單獨或組合於ΔΓ^ / 、(10 μΜ)謗發 人類洗出之血小板Ρ-選擇素表達之 條件 -一 $(/°有表達的細胞） !均値〜3) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1251491 A7 B7 15 五、發明說明（） 前者的廣效抗凝聚效果可由後者在血小板活化之其他方面 (例如，前驅發炎的P-選擇素表達）的附加效果所補足。 縮寫 ADP =二磷酸腺甞 GPIIb/IIIa拮抗劑=糖蛋白Ilb/IIIa拮抗劑 PTCR =經皮冠狀動脈血管再生術 PTCA=經皮冠狀動脈整型術 TIMI=心肌梗塞之血栓溶解 tP A =組織纖維蛋白溶酶原活化劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝------- —訂---------康 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
Claims (1)
- I25Liqi ^¾5873號專利申請案 文申凊專利範圍替換本(94年4月)一種用於治療血栓之套組，包含 0)式（I)之p2T受體拮抗劑： 8 8 8 8 A BCDRi疋3,3,3-二氟丙燒基和&是2_(甲基硫）乙垸基， 或者，R!是丙烷基和R2是氫， 或其醫樂上可接受的衍生物（成份a);及 (b)另一種抗血栓劑或其醫藥上可接受的衍生物（成於 b)，選自阿斯匹靈（aspirin)、肝素、GR144〇53、可羅^ 多瑞（clopidogrel)、美樂格瑞（melagatran)、美樂袼=$ 前驅藥物（EtOW-CHrWCgl-Aze-Pab-OH)、及其任 2 組 合所組成之群組； Λ 其中’成份（a)及（b)分別以適合與彼此共同投藥的形式 (可以是相同或不同）提供。 2，如申請專利範圍第1項之套組，其中該式⑴之ρ2τ受體拮 抗劑之醫藥上可接受的衍生物係選自鹽類、溶劑化物及 鹽類之溶劑化物。 3.如申請專利範圍第1項之套組，其中該式⑴之ρ2τ受體拮 抗劑之醫藥上可接受的衍生物係醫藥上可接受的非毒性 67546-940429.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 8 8 8 8 A BCD 1251491 六、申請專利範圍 有機或無機酸加成鹽。 4. 如申請專利範圍第1或2項之套組，其中成份（a)及（b)係適 合供循序的、分開及/或同時投藥。 5. —種用於治療血栓之醫藥組合物，包含： (a)式（I)之P2T受體拮抗劑：其中： 三氟丙烷基和112是2-(甲基硫）乙烷基， 或者，Ri是丙燒基和R2是氫， 或其醫藥上可接受的衍生物（成份a);及 (b)另一種抗血栓劑或其醫藥上可接受的衍生物（成份 b)，選自阿斯匹靈（aspirin)、肝素、GR144053、可羅比 多瑞（clopidogrel)、美樂格瑞（melagatran)、美樂格瑞的 前驅藥物（Et02C-CH2-(R)Cgl-Aze-Pab-0H)、及其任何組 合所組成之群組； 與醫藥上可接受的佐藥、稀釋劑或載體混合。 6.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)之P2T 受體拮抗劑之醫藥上可接受的衍生物係選自鹽類、溶劑 化物及鹽類之溶劑化物。 67546-940429.doc 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 χ 297公釐) 8 8 8 8 A B c D 1251491 々、申請專利範圍 7.如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中該式（I)之 P2T受體拮抗劑之醫藥上可接受的衍生物係醫藥上可接 受的非毒性有機或無機酸加成鹽。 67546-940429.doc - 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
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