ES2904256T3

ES2904256T3 - Métodos para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir eventos isquémicos

Info

Publication number: ES2904256T3
Application number: ES13878203T
Authority: ES
Inventors: Clive Arculus-Meanwell; Simona Skerjanec; Jayne Prats; David Schneider
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2013-03-09
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2022-04-04
Anticipated expiration: 2033-05-29
Also published as: JP2018002739A; AU2013381855A1; EP3978002A1; JP2019178177A; JP2016510738A; PL2964233T3; WO2014143107A1; EP2964233A1; CN106102750A; BR112015022070A2; CA2904523C; EP2964233B1; JP6247708B2; EA034550B1; CA2904523A1; JP6840197B2; AU2013381855B2; CN115120606A; EA201591683A1; EP2964233A4

Abstract

Una composición que comprende cangrelor para su uso en el mantenimiento de la inhibición de P2Y12 en un paciente en tratamiento con un inhibidor de P2Y12 oral que necesita PCI, (intervención coronaria percutánea), en donde la inhibición de P2Y12 se mantiene mediante (a) la interrupción del tratamiento con inhibidor de P2Y12 oral; (b) administración de la composición como un bolo intravenoso de cangrelor de 30 μg/kg; (c) administración de la composición por vía intravenosa como una infusión continua de cangrelor a 4 μg/kg/min; y (d) continuación de la administración de la infusión continua durante el período más largo de (i) al menos dos horas, o (ii) la duración de PCI.

Description

DESCRIPCIÓN

Métodos para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir eventos isquémicos

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas útiles para tratar, reducir la incidencia y/o prevenir un evento isquémico en un paciente que se somete a una intervención coronaria percutánea (PCI). Las composiciones farmacéuticas comprenden al cangrelor. La presente invención se refiere además a métodos para preparar una composición farmacéutica para tratar, reducir la incidencia y/o prevenir un evento isquémico en un paciente sometido a PCI, que comprende mezclar cangrelor con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Un evento isquémico puede incluir trombosis de la endoprótesis, infarto de miocardio, revascularización impulsada por isquemia (IDR) y mortalidad.

Antecedentes de la Invención

La PCI es un procedimiento que abre las arterias estrechas que suministran sangre al músculo cardíaco. La PCI con implante de endoprótesis se usa ampliamente para reducir el riesgo de mortalidad o infarto de miocardio en pacientes con síndrome coronario agudo y para reducir la carga de angina y mejorar la calidad de vida en los pacientes con angina estable.1 Sin embargo, las complicaciones trombóticas durante y después de la PCI son una preocupación importante, particularmente si el procedimiento implica la implantación de una endoprótesis, que puede inducir la adhesión, activación y formación de trombos plaquetarios en o cerca de la endoprótesis.2 Por tanto, las terapias antiplaquetarias son un complemento importante de la PCI.3

1 Mehta SR, y otros, JAMA 2005; 293: 2908-17; De Bruyne B, y otros, N Engl J Med 2012; 367: 991-1001 [Errata, N Engl J Med 2012; 367: 1768.1; BhattDL, JAMA 2005; 293: 2935-7; Bavry AA, y otros, J Am Coll Cardiol 2006; 48: 1319-25; y Bhatt DL, y otros, JAMA 2004; 292: 2096-104.

2 Windecker S, y otros, Circulation 2007; 116: 1952-65.; Maisel WH, N Engl J Med 2007; 356: 981-4

3 Grüntzig AR, y otros, N Engl J Med 1979; 301: 61-8.

Inhibición del receptor P2Y12 de difosfato de adenosina plaquetario (ADP) a través de la farmacoterapia se ha demostrado que mejora los resultados cardiovasculares en pacientes sometidos a PCI.4 Tales terapias antiplaquetarias reducen el riesgo de eventos isquémicos, particularmente trombosis de la endoprótesis.5 Sin embargo, existen varias limitaciones con respecto al uso de inhibidores de los receptores P2Y12 administrado por vía oral. Por ejemplo, hay un inicio de acción retardado cuando se administran estos medicamentos, incluso cuando se administran con una dosis de carga,6 lo que es particularmente problemático para los pacientes que requieren tratamiento urgente o periférico. Además, los pacientes en la fase aguda de una enfermedad cardiovascular pueden tener afecciones como náuseas, alteración de la absorción o alteración de la perfusión que pueden limitar la biodisponibilidad del fármaco; en estos pacientes, el efecto antiplaquetario de los agentes antiplaquetarios orales como clopidogrel puede no ser suficiente.7 Además, múltiples estudios han demostrado ahora que los efectos farmacocinéticos y farmacodinámicos del clopidogrel, que es un inhibidor de P2Y12 ampliamente usado, son muy variables8 y puede estar influenciado por polimorfismos genéticos,9 que se traducen en respuestas farmacodinámicas y terapéuticas diferenciales que conducen a la noción de clopidogrel "respondedores bajos/sin respuesta".10 Además, muchos médicos se abstienen de administrar clopidogrel antes de la definición angiográfica de la anatomía coronaria, ya que este inhibidor plaquetario irreversible se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia perioperatoria si se requiere una cirugía de derivación de la arteria coronaria en lugar de la revascularización percutánea.

4 Yusuf S, y otros, N. Eng J Med 2001; 345: 494-502; Mehta SR, y otros, Lancet 2001; 358: 527-33.; Sabatine MS, y otros, N Engl J Med 2005; 352: 1179-89; y Steinhubl SR, y otros, JAMA 2002; 288: 2411-20 [Erratum, JAMA 2003; 289: 987.].

5 Yousuf 0, y otros, Nat Rev Cardiol 2011; 8: 547-59; Wiviott SD, y otros, N Engl J Med 2007; 357: 2001-15; Wallentin y otros, N Engl J Med 2009; 361: 1045-57; y Bhatt DL, N Engl J Med 2007; 357: 2078-81.

6 Meadows TA, y otros, Circ Res 2007; 100: 1261-75.

7 Soutkova L, y otros, Ew J Clin Pharmacol 2013; 69: 309-17 y Heestermans AA, y otros, Thromb Res 2008; 122: 776-81.

8 Gurbel PA, y otros, J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1392-6 y Collet JP, y otros, Lancet 2009; 373: 309-17.

9 Mega JL, y otros, N Engl J Med 2009; 360: 354-62.

10 Gurbel pA, y otros, Nature Clin Pract Cardiovasc Med 2006; 3: 387-95.

Se han probado bloqueadores de ADP orales más potentes y se ha descubierto que reducen aún más los resultados isquémicos, pero aumentan las tasas de hemorragia.11

11 Wiviott SD, y otros, N Engl J Med 2007; 357: 2001-15; Bhatt DL, N Engl J Med 2007; 357: 2078-81; Bhatt DL, N Engl J Med 2009; 361: 940-2; Wallentin L, y otros, N Engl J Med 2009; 361: 1045-57; y Schomig A, y otros, N Engl J Med 2009; 361: 1108-11.

Por tanto, a pesar de los avances en la farmacoterapia adyuvante, no se ha eliminado la preocupación por los episodios isquémicos en un paciente sometido a PCI.12 En consecuencia, existe una necesidad continua de un agente antiplaquetario reversible, potente y de acción rápida que trate, reduzca la incidencia y/o prevenga efectivamente los episodios isquémicos sin un riesgo excesivo de hemorragia.

12 Stone GW, y otros, N EnglJ Med 2009; 360: 1946-59 y Bavry AA, y otros, Lancet 2008; 371: 2134-33.

Resumen de la invención

Cualquier referencia a un método de tratamiento en esta solicitud debe considerarse como una digitación de cangrelor para su uso en un método de tratamiento, especificado en las reivindicaciones.

La presente invención demuestra cómo se puede utilizar al cangrelor para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir un evento isquémico. Un evento isquémico puede incluir trombosis de la endoprótesis, infarto de miocardio, IDR y mortalidad. Un evento isquémico puede ocurrir antes, durante o después de la PCI.

Un aspecto de la presente invención está dirigido a una composición para su uso en el tratamiento, reducción de la incidencia y/o prevención de un evento isquémico en un paciente que se somete a PCI. La composición farmacéutica comprende al cangrelor. La composición farmacéutica se puede administrar antes, durante y/o después de la PCI, y a través de diversas vías de administración. La composición farmacéutica se administra por vía intravenosa, incluso en forma de bolo y/o infusión. Además, la composición farmacéutica se puede administrar a un paciente que se somete a PCI que implica la implantación de una endoprótesis. El uso de la presente invención puede tratar, reducir la incidencia y/o prevenir un evento isquémico durante o después de la PCI. En algunos casos, el uso no va acompañado de un aumento significativo de hemorragias graves o la necesidad de transfusiones. En determinadas modalidades de la invención, el uso puede comprender además la administración de un agente terapéutico adicional al paciente. El agente terapéutico adicional puede administrarse por separado de la composición farmacéutica que comprende al cangrelor, de forma secuencial o simultáneamente. Alternativamente, el agente terapéutico adicional se puede administrar en la misma composición farmacéutica que el cangrelor. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional comprende un inhibidor de P2Y12, como clopidogrel, prasugrel o ticagrelor. En modalidades alternativas, el agente terapéutico adicional comprende la bivalirudina o heparina. Un aspecto de la invención está dirigido a una composición que comprende al cangrelor para su uso en un paciente sometido a PCI, el uso comprende (a) interrumpir el tratamiento con el inhibidor de P2Y12 oral; (b) administrar una infusión intravenosa de una composición farmacéutica que comprende al cangrelor, en donde la infusión intravenosa comprende un bolo de 30 pg/kg de cangrelor seguido de una infusión continua de 4 pg/kg/min de cangrelor, y en donde la infusión continua de cangrelor continúa durante más tiempo de (a) al menos dos horas, o (b) la duración de la PCI.

En algunas modalidades, el uso comprende (a) interrumpir el tratamiento con el inhibidor de P2Y12 oral; (b) administrar una infusión intravenosa de una composición farmacéutica que comprende al cangrelor que se inicia antes de la PCI, en donde la infusión intravenosa comprende un bolo de 30 pg/kg de

cangrelor seguido de una infusión continua de cangrelor de 4 pg/kg/min, y en donde la infusión continua de cangrelor continúa durante más tiempo de (a) al menos dos horas, o (b) la duración de la PCI.

Otro aspecto de la presente invención está dirigido a una composición farmacéutica útil para tratar, reducir la incidencia y/o prevenir un evento isquémico en un paciente sometido a PCI. La composición farmacéutica comprende al cangrelor y puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, la composición farmacéutica puede ser sólida, líquida o en suspensión. La composición farmacéutica de la presente invención puede ser útil para tratar, reducir la incidencia y/o prevenir un evento isquémico que ocurre durante o después de la PCI. En algunos casos, la composición farmacéutica no conduce a un aumento significativo de hemorragias graves o la necesidad de transfusiones cuando se administra a un paciente sometido a PCI.

Un aspecto adicional de la presente invención está dirigido a un método para preparar una composición farmacéutica para tratar, reducir la incidencia y/o prevenir un evento isquémico en un paciente sometido a PCI, que comprende mezclar cangrelor con un excipiente farmacéuticamente aceptable. El excipiente farmacéuticamente aceptable puede comprender NaCl, dextrosa, manitol o sus combinaciones.

Breve descripción de las figuras

La siguiente descripción detallada, dada a manera de ejemplo, pero sin la intención de limitar la invención únicamente a las modalidades específicas descritas, puede entenderse mejor junto con los dibujos adjuntos, en los que:

La Figura 1 muestra un diagrama del diseño de prueba para el estudio descrito en el Ejemplo 1;

La Figura 2 muestra un diagrama de la población de análisis por intención de tratar modificada primaria en el estudio descrito en el Ejemplo 1;

Las Figuras 3A, 3B y 3C muestran un análisis de referencia de las curvas de Kaplan-Meier para el criterio de valoración principal de eficacia (Figura 3A), trombosis de la endoprótesis (Figura 3B) y mortalidad a las 48 horas y 30 días (Figura 3C) en el estudio descrito en el Ejemplo 1;

La Figura 4 muestra un diagrama de las tasas de transfusión para todos los pacientes (incluido el injerto de derivación de la arteria coronaria) en subgrupos con alto riesgo de hemorragia en el estudio descrito en el Ejemplo 1; La Figura 5 muestra un diagrama del diseño de prueba para el estudio descrito en el Ejemplo 2;

Las Figuras 6A y 6B muestran los datos de la relación de probabilidades (OR) del criterio de valoración principal para los subgrupos clave en el estudio descrito en el Ejemplo 2;

La Figura 7 muestra un diagrama del diseño de prueba para el estudio descrito en el Ejemplo 3;

La Figura 8 muestra un diagrama de la población por intención de tratar modificada en el estudio descrito en el Ejemplo 3;

La Figura 9A y 9B muestran un análisis de referencia de las curvas de Kaplan Meier para el criterio de valoración principal (Figura 9A) y el criterio de valoración secundario clave de la trombosis de la endoprótesis (Figura 9B) en el estudio descrito en el Ejemplo 3;

La Figura 10 muestra los gráficos de relación de probabilidades del análisis de subgrupos del criterio de valoración principal de eficacia en el estudio descrito en el Ejemplo 3;

La Figura 11 muestra un diagrama del análisis de subgrupos del uso global de estrategias para abrir las arterias coronarias ocluidas (GUSTO), hemorragia grave o moderada en el estudio descrito en el ejemplo 3;

La Figura 12 muestra la agregación final de plaquetas (LTA) inducida por 20 pM de difosfato de adenosina (ADP) en pacientes a los que se les administró 180 mg de ticagrelor durante (a las 0,5 horas o 1,25 horas) o después de la infusión intravenosa con cangrelor;

La Figura 13 muestra la LTA inducida por 5 y 20 pM de ADP y la reactividad plaquetaria medida por el ensayo de P2Y 12 de VerifyNow® en pacientes a los que se les administró 180 mg de ticagrelor durante (a las 0,5 horas o 1,25 horas);

La Figura 14 muestra el modelo de PD de las respuestas de PRU frente a la concentración de cangrelor para pacientes que reciben un régimen de dosificación de PCI y para pacientes que reciben un régimen de dosificación puente;

La Figura 15 muestra un intervalo simulado de respuestas de PRU para un paciente masculino, 62 años y 90 kg con dosis de carga en bolo IV para PCI, mediante la transición del régimen de dosificación puente al régimen de dosificación PCI (las áreas sombreadas son los intervalos de confianza sobre las líneas y la línea punteada es el valor de corte de PRU de 208, alta sensibilidad y especificidad asociadas para la presencia de la inhibición de P2Y12);

La Figura 16 muestra un intervalo simulado de respuestas de PRU para un paciente masculino, 62 años y 90 kg sin dosis de carga de bolo IV para PCI, mediante la transición del régimen de dosificación puente al régimen de dosificación PCI (las áreas sombreadas son los intervalos de confianza sobre las líneas y la línea punteada es el valor de corte de PRU de 208, alta sensibilidad y especificidad asociadas para la presencia de la inhibición de P2Y12);

La Figura 17 muestra un intervalo simulado de respuestas de PRU para una paciente femenina de 66 años y 60 kg con dosis de carga de bolo IV para PCI, mediante la transición del régimen de dosificación puente al régimen de dosificación de PCI (las áreas sombreadas son los intervalos de confianza sobre las líneas y la línea punteada es el valor de corte de PRU de 208, alta sensibilidad y especificidad asociadas para la presencia de la inhibición de P2Y12);

La Figura 18 muestra un intervalo simulado de respuestas de PRU para una paciente femenina de 66 años y 60 kg sin dosis de carga de bolo IV para PCI, mediante la transición del régimen de dosificación puente al régimen de dosificación PCI (las áreas sombreadas son los intervalos de confianza sobre las líneas y la línea punteada es el valor de corte de PRU de 208, alta sensibilidad y especificidad asociadas para la presencia de la inhibición de P2Y12);

La Figura 19 muestra un intervalo simulado de respuestas de PRU para un paciente masculino, 62 años y 90 kg, mediante la transición del régimen de dosificación PCI al régimen de dosificación puente (las áreas sombreadas son los intervalos de confianza sobre las líneas y la línea punteada es el valor de corte de PRU de 208, alta sensibilidad y especificidad asociadas para la presencia de la inhibición de P2Y12);

La Figura 20 muestra un intervalo simulado de respuestas de PRU para una paciente femenina de 66 años y 60 kg, mediante la transición del régimen de dosificación PCI al régimen de dosificación puente (las áreas sombreadas son los intervalos de confianza sobre las líneas y la línea punteada es el valor de corte de PRU de 208, alta sensibilidad y especificidad asociadas para la presencia de la inhibición de P2Y12).

Descripción detallada de la invención

La presente invención se basa en el descubrimiento de que el cangrelor, un inhibidor del receptor de ADP P2Y12, análogo del trifosfato de adenosina, reversible, de acción rápida, es efectivo para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir un evento isquémico. Por tanto, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende al cangrelor para su uso en el tratamiento, reducción de la incidencia de y/o prevención de un evento isquémico en un paciente sometido a PCI. La presente invención también está dirigida a una composición farmacéutica útil para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir un evento isquémico.

en un paciente que se somete a PCI, en donde la composición farmacéutica comprende al cangrelor y puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Además, la presente invención está dirigida a un método para preparar una composición farmacéutica para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir un evento isquémico en un paciente sometido a PCI, que comprende mezclar cangrelor con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Cangrelor

Cangrelor es un análogo del trifosfato de adenosina no tienopiridina que se une de manera reversible e inhibe el receptor de ADP P2Y12. Cangrelor es de acción directa, reversible y selectivo, y tiene una vida media corta. Se metaboliza a través de las vías de desfosforilación y tiene una vida media plasmática de 3-5 minutos; la función plaquetaria vuelve a la normalidad dentro de 30-60 minutos después de la interrupción del fármaco.13 Cuando se administra en forma de bolo más infusión, inhibe rápida y consistentemente las plaquetas en un alto grado con la normalización de la función plaquetaria poco después de la interrupción. Un ensayo de fase 2 en pacientes sometidos a PCI demostró una inhibición plaquetaria dependiente de la dosis similar a la lograda con abciximab, una menor prolongación del tiempo de hemorragia y un retorno más rápido a la función plaquetaria.14 La estructura química del cangrelor se muestra en la Fórmula I.

13 Storey RF, y otros, Br J

14 Greenbaum AB, y otros; Am Heart J 2006; 151: 689.e1-10.

En cada una de las modalidades de la presente invención, el término "cangrelor" abarca el compuesto de Fórmula I, así como también las formas tautoméricas, enantioméricas y diastereoméricas del mismo, y las mezclas racémicas de los mismos, y las sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, incluida una sal tetrasódica. Estas formas y sales alternativas, los procesos para su producción y las composiciones farmacéuticas que las comprenden, se conocen bien en la técnica y se exponen, por ejemplo, en el documento Patente de Estados Unidos No. 5,72 1,219. Se puede encontrar una descripción adicional relevante para la producción y uso del cangrelor en los documentos Patentes de Estados Unidos Núms. 5.955.447, 6.130.208 y 6.114.313, así como también en la Solicitud de Estados Unidos Publicación No. 200610270607.

Eventos isquémicos

Trombosis de la endoprótesis

En determinadas modalidades, la presente invención se refiere a tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir la trombosis de la endoprótesis en un paciente sometido a PCI. La trombosis de la endoprótesis puede resultar de cualquier medio relacionado con la implantación, presencia o mantenimiento de la endoprótesis en la vasculatura del paciente. Por ejemplo, la trombosis de la endoprótesis puede inducirse mediante la implantación de una endoprótesis en el paciente o puede desarrollarse con el tiempo debido a la presencia de una endoprótesis, como una endoprótesis de metal desnudo, una endoprótesis liberadora de fármaco u otro tipo de endoprótesis. En algunas modalidades, la trombosis de la endoprótesis se define de acuerdo con la definición de trombosis de la endoprótesis del Academic Research Consortium o se deriva de ella.15 En determinadas modalidades de la presente invención, la trombosis de la endoprótesis puede ser una trombosis de la endoprótesis intraprocedimiento, trombosis aguda de la endoprótesis (<24 horas después de la implantación), trombosis subaguda de la endoprótesis (>24 horas y <30 días después de la implantación), trombosis tardía de la endoprótesis (>30 días y <12 meses después de la implantación) o trombosis de la endoprótesis muy tardía (>12 meses después de la implantación).

15 Cutlip DE, y otros, Circulation 2007; 115 (17): 2344-51.

Infarto de miocardio

En determinadas modalidades, la presente invención se refiere a tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir el infarto de miocardio en un paciente que se somete a PCI. El infarto de miocardio puede ser un infarto agudo de miocardio sin elevación del ST (NSTEMI) o un infarto agudo de miocardio con elevación del ST (STEMI). En algunas modalidades, el infarto de miocardio se define de acuerdo con o se deriva de la definición universal de infarto de miocardio.16

El infarto de miocardio puede surgir durante la PCI o puede ser inducido por cualquier mecanismo, incluida la implantación de una endoprótesis en el paciente. El infarto de miocardio también puede ser causado por trombosis de la endoprótesis u oclusión de una arteria coronaria.

16 Thygesen K, y otros, Ew Heart J 2007; 28: 2525-38.

Revascularización impulsada por isquemia (IDR)

En determinadas modalidades, la presente invención se refiere a tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir la IDR en un paciente que se somete a pCi. La IDR se refiere a cualquier tipo de intervención posterior a una PCI en la que se debe aumentar o restablecer el flujo sanguíneo a través de un vaso. Los ejemplos de IDR incluyen, pero no se limitan a, una PCI o cirugía adicional.

Mortalidad

En determinadas modalidades, la presente invención se refiere a reducir la incidencia de y/o prevenir la mortalidad en un paciente que se somete a pCi. En algunas modalidades la mortalidad puede estar asociada con otros eventos isquémicos. Por ejemplo, la mortalidad puede estar causada por trombosis de la endoprótesis, oclusión de una arteria coronaria y/o infarto de miocardio.

Uso para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir un evento isquémico

Un aspecto de la presente invención es una composición farmacéutica que comprende al cangrelor para su uso para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir un evento isquémico en un paciente sometido a PCI.

La PCI puede comprender, sin limitación, angioplastia con balón, implantación de endoprótesis,

aterectomía rotacional o láser y/o braquiterapia. En los casos en los que se implanta una endoprótesis, la endoprótesis puede ser, sin limitación, una endoprótesis de metal desnudo, una endoprótesis liberadora de fármaco, una endoprótesis absorbible, etc., como se conoce en la técnica.

Momento, duración y vías de administración de la composición farmacéutica

Un uso de la presente invención comprende administrar la composición farmacéutica antes, durante y/o después de la PCI. La administración puede continuar una vez concluida la PCI. La administración continúa durante al menos aproximadamente dos horas o la duración del procedimiento de PCI, lo que sea más largo. En una modalidad adicional, la administración puede continuar hasta aproximadamente cuatro horas, o aproximadamente cuatro horas o más.

Un uso puede comprender administrar la composición farmacéutica varias veces antes, durante y/o después de la PCI. Por ejemplo, la administración de la composición farmacéutica puede ser durante un corto período de tiempo antes de la PCI, y luego nuevamente una vez que ha comenzado la PCI.

En determinadas modalidades, el uso puede comprender administrar la composición farmacéutica periódicamente después de que haya concluido la PCI. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede administrar una, dos, tres o más veces al día, una vez cada dos días, una vez cada tres días, etc., y durante semanas, meses o incluso años, después de la PCI, particularmente si la PCI implicó la implantación de una endoprótesis.

En modalidades adicionales, el uso puede comprender administrar la composición farmacéutica una vez que se reconoce o diagnostica el evento isquémico, o al inicio de los síntomas del evento isquémico. Por ejemplo, la composición farmacéutica se puede administrar si se observan síntomas de un infarto de miocardio. La composición farmacéutica se puede administrar dentro de un período corto de tiempo desde el inicio de los síntomas del evento isquémico. El corto período de tiempo puede variar de aproximadamente uno o dos minutos a aproximadamente una o dos horas.

En algunas modalidades, el uso puede comprender administrar la composición farmacéutica como profilaxis contra un evento isquémico, como un infarto de miocardio. Los pacientes apropiados para tal prevención incluyen cualquier paciente que se sospeche que tiene síntomas tempranos del evento isquémico, o una condición que podría conducir al evento isquémico contra el cual serían efectivas las composiciones farmacéuticas de la invención. La composición farmacéutica se puede administrar al paciente dentro de un período corto de tiempo desde que se detectan los síntomas tempranos o iniciales del evento isquémico.

La presente invención puede comprender además administrar la composición farmacéutica simultáneamente o secuencialmente (antes o después) con al menos un agente terapéutico adicional. El agente terapéutico adicional puede ser, por ejemplo, un inhibidor del receptor P2Y12 como un inhibidor del receptor P2Y12 oral, un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa o aspirina.

Administrar un inhibidor del receptor P2Y12, como un inhibidor del receptor P2Y12 oral, simultáneamente o secuencialmente con la composición farmacéutica puede resultar en (a) una reducción en la incidencia de un evento isquémico; (b) la inhibición de la agregación plaquetaria; (c) la inhibición de la reactividad plaquetaria; (d) la atenuación de un aumento en la reactividad plaquetaria después de que se haya interrumpido la administración de la composición farmacéutica; y/o (e) la atenuación de un aumento en la agregación plaquetaria después de que se haya interrumpido la administración de la composición farmacéutica.

Además, la administración del inhibidor del receptor P2Y12, como un inhibidor del receptor P2Y12 oral, ya sea simultáneamente o secuencialmente con la composición farmacéutica en un paciente sometido a PCI, también puede hacer que el paciente pase a un tratamiento crónico o de mantenimiento con el inhibidor del receptor P2Y12. En las modalidades en las que el inhibidor del receptor P2Y12 se administra simultáneamente con la administración de la composición farmacéutica, el inhibidor del receptor P2Y12 se puede administrar durante la administración del cangrelor en bolo o durante la administración de la infusión de cangrelor. En determinadas modalidades, el inhibidor del receptor P2Y12 se administra dentro de la primera hora de la infusión de cangrelor, como 30 minutos (es decir, 0,5 h) después del comienzo de la infusión. En algunas modalidades, el inhibidor del receptor P2Y12 se administra dentro de la segunda hora de la infusión de cangrelor, tal como 75 minutos (es decir, 1,25 h) después del comienzo de la infusión.

En determinadas modalidades, el inhibidor del receptor P2Y12, como un inhibidor del receptor P2Y12 oral, puede administrarse como una dosis de carga, seguida de una o más dosis posteriores. La una o más dosis posteriores pueden comprender una cantidad mayor, menor o igual de inhibidor del receptor P2Y12 como dosis de carga.

El inhibidor del receptor P2Y12 puede ser clopidogrel. En modalidades preferidas, el clopidogrel se administra como una dosis de carga de 600 mg inmediatamente después de la interrupción de la administración de la composición farmacéutica que comprende al cangrelor.

El inhibidor del receptor P2Y12 también puede ser ticagrelor. En modalidades preferidas, el ticagrelor se administra como una dosis de carga de 180 mg durante o inmediatamente después de la interrupción de la composición farmacéutica que comprende al cangrelor. Se pueden administrar una o más dosis subsecuentemente después de la dosis de carga. La una o más dosis subsecuentemente pueden comprender aproximadamente 90 mg de ticagrelor. Además, el inhibidor del receptor P2Y12 puede ser prasugrel. En modalidades preferidas, el prasugrel se administra como una dosis de carga de 60 mg inmediatamente después de la interrupción de la composición farmacéutica que comprende al cangrelor.

En determinadas modalidades, una terapia con P2Y12 oral se puede administrar antes de la administración de la composición farmacéutica que comprende al cangrelor. Es posible que dicha administración no atenúe el efecto del cangrelor. Esta terapia con P2Y12 oral puede seleccionarse del grupo que consiste en clopidogrel, ticagrelor y prasugrel.

Las vías de administración de la composición incluyen, por ejemplo, administración oral, sublingual, intranasal, intraocular, rectal, transdérmica, mucosa, tópica o parenteral. Los modos de administración parenteral incluyen, sin limitación, intradérmica, subcutánea (sc, sq, sub-Q, Hypo), intramuscular (im), intravenosa (iv), intraperitoneal (ip), intraarterial, intramedular, intracardíaca, intraarticular (articulación), intrasinovial (área de fluido articular), intracraneal, intraespinal e intratecal (fluido cefalorraquídeo). En la presente invención puede usarse cualquier dispositivo conocido útil para la inyección o infusión parenteral de formulaciones de fármacos. En aspectos y modalidades señalados de la presente invención, la administración se realiza mediante administración parenteral, preferentemente administración intravenosa o administración oral.

Cuando se administra por vía intravenosa, la composición farmacéutica que comprende al cangrelor se puede administrar como un bolo seguido de una infusión continua. Por ejemplo, la composición farmacéutica puede administrarse antes de la PCI como un bolo y puede administrarse durante la PCI como una infusión continua. Cuando la composición farmacéutica que comprende al cangrelor se administra como un bolo, se administra dentro de un período de tiempo corto, como dos minutos o menos, o un minuto o menos.

Las dosis de cangrelor en las composiciones farmacéuticas administradas de acuerdo con la presente invención pueden variar en dependencia de los objetivos establecidos para el uso (tratamiento, reducción de la incidencia de y/o prevención), las características físicas del paciente, la significación del evento isquémico, la existencia de afecciones médicas relacionadas o no relacionadas, la composición de la formulación y los medios usados para administrar el fármaco al paciente. En algunas modalidades, la dosis para un paciente dado puede establecerse a criterio del médico tratante.

Cuando se administra en forma de bolo, se administra una dosis de 30 pg/kg de cangrelor. Cuando se administra como una infusión continua, el cangrelor se administra a 4 pg/kg/min. En algunas modalidades, la dosis puede diferir en los períodos antes de la PCI, durante la PCI y después de la PCI.

El método de la presente invención comprende administrar un bolo de aproximadamente 30 pg/kg de cangrelor, seguido de la administración de una infusión de aproximadamente 4 pg/kg/min de cangrelor.

Cuando la composición farmacéutica se administra por vía oral, se administra por día una dosis de entre aproximadamente 0,5 y aproximadamente 100 mg/kg de cangrelor o de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg/kg de cangrelor. La administración oral puede ocurrir una vez al día o varias veces al día.

En determinadas modalidades de la presente invención, se administra un agente terapéutico adicional además de la composición farmacéutica que comprende al cangrelor. Cuando el agente terapéutico adicional comprende al clopidogrel, puede administrarse por vía oral con una dosis de clopidogrel de aproximadamente 75 mg a aproximadamente 600 mg.

Pacientes

Como se usa en la presente, un "paciente" en el que se puede practicar el uso de la presente invención se refiere a un animal, preferentemente un ser humano. Dichos pacientes pueden tener un evento isquémico, como trombosis de la endoprótesis, infarto de miocardio, IDR o mortalidad.

En vista del hecho de que los pacientes en los que se practica parte del uso de la presente invención tienen afecciones de salud subyacentes que requieren PCI, un experto en la técnica comprenderá que los pacientes pueden tener varias características físicas adicionales relacionadas con tales condiciones de salud subyacentes. Por ejemplo, en cada una de las modalidades de la presente invención, el paciente puede tener una afección seleccionada del grupo que consiste en STEMI, NSTEMI, angina estable, angina inestable y síndrome coronario agudo.

El paciente puede ser de cualquier edad, sexo o peso. El paciente puede haber recibido diferentes agentes terapéuticos, como un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa periprocedimiento, heparina no fraccionada (UFH) periprocedimiento, heparina de bajo peso molecular (HBPM) periprocedimiento, bivalirudina periprocedimiento o clopidogrel periprocedimiento.

Para caracterizar más a los pacientes a los que se puede aplicar el uso de la presente invención, se observa que el paciente puede haber sufrido un accidente cerebrovascular, o puede tener diabetes mellitus, hipertensión, hiperlipidemia, un infarto de miocardio o puede tener antecedentes familiares de enfermedad de las arterias coronarias (CAD). El paciente puede haberse sometido a una angioplastia coronaria transluminal percutánea (PTCA), PCI o injerto de derivación de la arteria coronaria (CABG). El paciente puede tener insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad arterial periférica (EAP) o trombosis de la endoprótesis en más de una arteria o vena. Además, el paciente puede estar tomando medicamentos periprocedimiento como clopidogrel, bivalirudina, heparaína no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, fondaparinux o aspirina.

Resultados de los usos

Cada uno de los usos enumerados en la presente invención puede incluir la etapa adicional de medir la efectividad de la administración de la composición farmacéutica que comprende al cangrelor, incluido el momento, la duración y la vía de administración de la composición farmacéutica. La medición puede incluir la efectividad de la administración de cualquier agente terapéutico adicional. En un ejemplo, esta etapa adicional se puede realizar aproximadamente de 0,5 a aproximadamente 24 horas después de que se complete la administración. Las características que son representativas de la efectividad incluyen, por ejemplo, un aumento del diámetro luminal dentro de una endoprótesis, una disminución del tamaño del trombo de la endoprótesis y una menor incidencia de infarto de miocardio.

Composiciones farmacéuticas útiles para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir eventos isquémicos

Un aspecto de la presente invención está dirigido a una composición farmacéutica útil para tratar, reducir la incidencia de y/o prevenir un evento isquémico en un paciente que se somete a PCI. La composición farmacéutica comprende cangrelor y puede comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. La composición farmacéutica puede administrarse de acuerdo con cualquiera de los métodos de la presente invención descritos anteriormente.

Excipientes farmacéuticamente aceptables

Estas composiciones farmacéuticas pueden comprender uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que incluyen, pero no están limitados a, portadores, diluyentes, agentes estabilizantes, agentes solubilizantes, tensioactivos, tampones, antioxidantes, conservantes, agentes de tonicidad, agentes de carga, agentes lubricantes, emulsionantes, de suspensión o viscosidad, rellenadores, agentes desintegrantes, agentes aglutinantes, agentes humectantes, agentes lubricantes, antibacterianos, agentes quelantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes, coadyuvantes de administración y sus combinaciones. Los excipientes particulares incluyen, pero no están limitados a, almidón de maíz o gelatina, lactosa, sacarosa, dextrosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, fosfato dicálcico, cloruro sódico, ácido algínico, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, glicerol, etanol, propilenglicol, polisorbato 80 (Tween-80™), polietilenglicol 300 y 400 (PEG 300 y 400), aceite de ricino PEGilado (por ejemplo, Cremophor EL), poloxámero 407 y 188, ciclodextrina o derivados de ciclodextrina (incluido HPCD ((2-hidroxipropil)-ciclodextrina) y (2-hidroxietil)-ciclodextrina), portadores hidrófilos e hidrófobos y sus combinaciones. Los portadores hidrófobos incluyen, por ejemplo, emulsiones grasas, lípidos, fosfolípidos PEGilados, matrices poliméricas, polímeros biocompatibles, lipoesferas, vesículas, partículas y liposomas. En determinadas modalidades, las composiciones farmacéuticas pueden comprender polioles, tales como sorbitol, lactosa, sacarosa, inositol o trehalosa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse para la vía por la que se administran a los pacientes, que incluye líquidos y suspensiones. Por ejemplo, si la composición farmacéutica está formulada para la administración intravenosa, la composición farmacéutica puede comprender un fluido intravenoso, que incluye, pero no está limitado a, agua para inyección (WFI), solución salina fisiológica, NaCl al 0,9 %, solución salina tamponada con fosfato, dextrosa al 5 % en agua y polisorbato 80 al 0,002 % en agua o solución de Ringer™. Dichas composiciones pueden comprender al cangrelor en una cantidad de aproximadamente 200 pg/ml. Si la composición farmacéutica se formula para la administración intramuscular, la composición farmacéutica puede comprender un fluido intravenoso, que incluye, pero no se limita a, WFI, solución salina fisiológica, NaCl al 0,9 %, solución salina tamponada con fosfato y dextrosa al 5 % en agua.

Si la composición farmacéutica está formulada para administración oral, la composición farmacéutica puede comprender excipientes que incluyen, pero no están limitados a, diluyentes (por ejemplo, carbonato de sodio y calcio, fosfato de sodio y calcio y lactosa), agentes aglutinantes (por ejemplo, goma arábiga, almidón, gelatina, sacarosa, polivinilpirrolidona (povidona), sorbitol, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y etilcelulosa), rellenos (por ejemplo, fosfato de calcio, glicina, lactosa, almidón de maíz, sorbitol o sacarosa), agentes humectantes, agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos metálicos, ácido esteárico, polietilenglicol, ceras, aceites, sílice y sílice coloidal, fluido de silicona o talco), agentes desintegrantes (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz y ácido algínico), agentes aromatizantes (por ejemplo, menta, aceite de gaulteria, saborizantes de frutas, goma de mascar y similares) y agentes colorantes. Los excipientes también pueden incluir recubrimientos tales como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, para retrasar la absorción en el tracto gastrointestinal. Para uso oral, la composición farmacéutica se puede preparar en forma de tableta, cápsula, suspensión o jarabe o elixir líquido, obleas y similares.

Preparación de las composiciones farmacéuticas

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se pueden preparar mediante la mezcla del cangrelor con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los métodos de mezcla y los dispositivos útiles para mezclar son conocidos en la técnica.

En determinadas modalidades, el cangrelor y el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se disuelven y luego se mezclan. La mezcla resultante se puede secar, por ejemplo mediante liofilización, para formar una composición farmacéutica sólida, o la mezcla resultante puede permanecer en forma de solución como una composición farmacéutica líquida. En algunas modalidades, la composición farmacéutica sólida se puede solubilizar en un fluido intravenoso antes de la administración, por ejemplo, en forma de bolo o infusión.

En algunas modalidades, la composición farmacéutica se prepara mediante la disolución y la mezcla de cangrelor, manitol, sorbitol y opcionalmente hidróxido de sodio y luego mediante la liofilización de la mezcla. Antes de la administración, la mezcla liofilizada se disuelve en un fluido intravenoso como WFI o solución salina fisiológica. La presente invención se describirá ahora con más detalle por medio de los siguientes ejemplos, que ilustran adicionalmente la presente invención.

EJEMPLOS

Ejemplo 1: Bloqueo plaquetario intravenoso con cangrelor frente al placebo durante una intervención coronaria percutánea

En este ejemplo, se examinó la eficacia del cangrelor frente a un placebo cuando se administró a pacientes durante una intervención coronaria percutánea (PCI).

Los pacientes se inscribieron en 218 sitios en 18 países desde octubre de 2006 hasta mayo de 2009. Los pacientes fueron aleatorizados en un diseño con doble enmascaramiento, controlado con placebo, doble simulación para recibir (i) un bolo e infusión de placebo o (ii) cangrelor en bolo de 30 pg/kg y 4 pg/kg/min en infusión durante la duración de la PCI, con una duración mínima de la perfusión de 2 horas y máxima de 4 horas. Los pacientes del grupo de placebo del ensayo recibieron 600 mg de clopidogrel al final del procedimiento, mientras que los pacientes del grupo de cangrelor recibieron 600 mg de clopidogrel después del final de la infusión de cangrelor (Figura 1).

Los criterios de inclusión para el ensayo fueron los siguientes: edad >18 años; angiografía coronaria de diagnóstico que revela lesiones ateroscleróticas susceptibles de PCI con o sin implantación de endoprótesis; y evidencia de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o angina inestable. La angina estable se permitió inicialmente al comienzo del ensayo antes de una enmienda al protocolo. El diagnóstico de infarto de miocardio sin elevación del segmento ST requirió troponina I o T mayor que el límite superior de lo normal dentro de las 24 horas posteriores a la aleatorización (o si los resultados de troponina no estaban disponibles en ese momento, la creatina quinasaisoenzima de banda miocárdica [CK-MB] mayor que el límite superior de lo normal). El diagnóstico de angina inestable requirió incomodidad torácica isquémica que ocurrió en reposo y duraron >10 minutos dentro de las 24 horas previas a la aleatorización y cambios electrocardiográficos dinámicos; también se requirió una edad >65 años y/o diabetes mellitus.

Los criterios de exclusión incluyeron los siguientes: uso previo de tienopiridina en los últimos 7 días, procedimiento de PCI en etapas planificado donde la segunda etapa ocurriría <30 días después de la primera PCI, ingreso planeado para <12 horas después de la PCI, infarto de miocardio con elevación del segmento St dentro de 48 horas de la aleatorización, embarazo conocido o sospechado, mujeres lactantes, aumento del riesgo de hemorragia (accidente cerebrovascular isquémico en el último año o cualquier accidente cerebrovascular hemorrágico previo), tumor intracraneal, malformación arteriovenosa cerebral, aneurisma intracraneal, traumatismo reciente (<1 mes) o cirugía mayor (incluido el injerto de derivación de la arteria coronaria), uso actual de warfarina, hemorragia activa, índice normalizado internacional conocido >1,5, trastorno hemorrágico pasado o presente, recuento de plaquetas <100 000/pl, hipertensión grave (presión arterial sistólica >180 mm Hg o presión arterial diastólica >110 mm Hg), terapia fibrinolítica o uso de inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa en las 12 horas anteriores a la aleatorización.

El criterio de valoración principal de eficacia fue la combinación de mortalidad, infarto de miocardio o revascularización inducida por isquemia a las 48 horas. El análisis principal se realizó en una población por intención de tratar modificada. Se realizaron análisis confirmatorios en una población por intención de tratar. Los criterios de valoración secundarios incluyeron las tasas individuales de mortalidad, infarto de miocardio, nuevo infarto de miocardio con onda Q, revascularización inducida por isquemia, cierre abrupto de vasos o accidente cerebrovascular a las 48 horas. También se registró la mortalidad a los 30 días y a 1 año. El comité de eventos clínicos adjudicó el infarto de miocardio, infarto de miocardio con onda Q, revascularización inducida por isquemia, trombosis de la endoprótesis y accidente cerebrovascular (isquémico o hemorrágico). La definición de trombosis de la endoprótesis fue similar a la definición de trombosis definida de la endoprótesis del Academic Research Consortium. Después de la revisión de los análisis preespecificados, se examinaron dos criterios de valoración exploratorios menos dependientes de la determinación de biomarcadores periprocedimiento. Los criterios de valoración exploratorios, que se componían de criterios de valoración predeterminados y adjudicados, fueron la combinación de mortalidad, infarto de miocardio con onda Q o revascularización impulsada por isquemia y la combinación de mortalidad, infarto de miocardio con onda Q o trombosis de la endoprótesis. Se compararon el sangrado y los eventos adversos durante 48 horas.

Análisis estadístico

Todos los análisis de eficacia se realizaron en la población por intención de tratar modificada, definida como todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y se sometieron a la PCI índice. Todos los análisis relacionados con la seguridad se realizaron en la población de seguridad, que incluyó a todos los pacientes que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio asignado. Los pacientes en los análisis de seguridad se asignaron a un grupo de tratamiento en función del tratamiento realmente recibido, no de forma aleatoria. También se presentan análisis por intención de tratar para la descripción completa de los resultados. Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas mediante el uso de un nivel de significación de 0,05. La comparación del criterio de valoración principal entre los brazos del cangrelor y el placebo se realizó mediante el cálculo de una relación de probabilidades (OR) con los intervalos de confianza (IC) del 95 % correspondientes mediante regresión logística. La regresión logística también se usó para analizar la mayoría de los puntos finales secundarios restantes. El ensayo tuvo un poder estadístico del 85 % para detectar una reducción del 25 % en el criterio de valoración principal, mediante la asunción de una tasa de eventos del 7,7 % en el grupo de placebo, con un tamaño de muestra proyectado de 6400 pacientes.

Se incluyó un total de 5362 pacientes en la población por intención de tratar; de estos, 5301 formaron la población de análisis por intención de tratar modificada primaria (Figura 2). Hubo 61 pacientes que no se incluyeron porque no recibieron el fármaco del estudio ni se sometieron a una PCI. Las características basales estaban bien emparejadas en los dos grupos (Tabla 1).

La mayoría de los pacientes se inscribieron con infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (59,8 %). Durante la PCI, la heparina no fraccionada fue la antitrombina más frecuentemente usada (63,9 %) y los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa se usaron con moderación (9,2 %). Las endoprótesis liberadoras de fármacos se usaron con menos frecuencia que las endoprótesis metálicas (38,7 % frente a 56,9 %). El tiempo transcurrido desde el ingreso hospitalario hasta la PCI fue breve (mediana de 7,9 horas [3,3; 24,1]). El criterio de valoración principal se produjo en el 7,0 % de los pacientes que recibieron cangrelory el 8,0 % de los pacientes que recibieron placebo (OR 0,87; IC del 95%: 0,71-1,07; P=0,17) (Tabla 2, Figura 3A).

Tabla 2: Criterios de valoración de 48 horas para MITT, ITT y poblaciones de seguridad.

No hubo diferencias significativas en el infarto de miocardio general, el infarto de miocardio con onda Q o la revascularización inducida por isquemia (Tabla 2). Las tasas de trombosis de la endoprótesis fueron significativamente más bajas con cangrelor (0,2 % frente a 0,6 % [OR 0,31; IC del 95 %: 0,11-0,85; P=0,022]) (Figura 3B). La tasa de mortalidad a las 48 horas fue significativamente menor en el grupo de cangrelor (0,2 % frente a 0,7% [OR 0,33; IC del 95 %: 0,13-0,83; P=0,019]), aunque a los 30 días, esta diferencia ya no era significativa (Tabla 3, Figura 3C).

Tabla 3: Criterios de valoración de 30 días para ITT, MITT y poblaciones de seguridad.

En el subgrupo de 1659 pacientes inscritos sin elevación de la troponina inicial, el criterio de valoración principal de eficacia se redujo con cangrelor del 7,2 % al 4,6 % (OR 0,62; IC del 95 %: 0,41; 0,95; P=0,0266). Por lo tanto, se realizaron análisis exploratorios en la población general del estudio mediante el examen de los siguientes dos criterios de valoración clínicos: mortalidad, infarto de miocardio con onda Q o trombosis de la endoprótesis; y mortalidad, infarto de miocardio con onda Q o revascularización impulsada por isquemia. Estos criterios de valoración se redujeron significativamente a favor del cangrelor.

Las tasas de trombólisis en el infarto de miocardio (TIMI) mayor o menor, o la utilización global de estreptoquinasa y activador de plasminógeno tisular para arterias coronarias ocluidas (GUSTO), hemorragia grave o moderada no fueron significativamente diferentes entre los grupos, aunque las tasas de las estrategias de clasificación de cateterismo agudo e intervención urgente (ACUITY) y las hemorragias mayores y menores y las hemorragias leves de GUSTO fueron significativamente mayores con cangrelor (Tabla 4).

Tabla 4: Eventos de hemorragia de 48 horas para la población de seguridad.

La diferencia en el sangrado mayor ACUITY se debió a un exceso de hematomas en la ingle, pero no a formas más graves de sangrado. Las tasas de transfusión de glóbulos rojos no fueron significativamente diferentes (0,9 % con cangrelor frente a 0,6 % con placebo; P=0,12). Cabe destacar que los pacientes con mayor riesgo de hemorragia, como los ancianos o aquellos con accidente cerebrovascular previo o accidente isquémico transitorio, no presentaron una mayor tasa de transfusión con cangrelor (Figura 4). No hubo diferencias en la tasa de arritmia (2,3 % frente a 2,4 %; P=0,7664) y la incidencia de disnea fue mayor con cangrelor (1,4 % [37] frente a 0,5 % [14]; P=0,0019).

Los resultados demuestran que el cangrelor redujo significativamente los criterios de valoración preespecificados importantes, incluida la trombosis de la endoprótesis y la mortalidad.

Ejemplo 2: Inhibición plaquetaria con Cangrelor en pacientes con síndromes coronarios agudos sometidos a intervención coronaria percutánea

En este ejemplo, se examinó la eficacia de cangrelor frente a clopidogrel cuando se administró a pacientes antes de la intervención coronaria percutánea (PCI).

Los pacientes eran elegibles para la inscripción si tenían angina estable, angina inestable o infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTE), MI con enfermedad arterial coronaria obstructiva y estaban programados para someterse a una PCI. Otros 1000 pacientes con STEMI para los que se planificó una PCI primaria también fueron elegibles. Una enmienda al protocolo emitida en mayo de 2007 requería que los pacientes tuvieran características definidas de un síndrome coronario agudo (ya sea STEMI sometidos a PCI primaria planificada o un síndrome coronario agudo NSTE con biomarcadores cardíacos positivos o dolor en el pecho con cambios electrocardiográficos dinámicos en pacientes >65 años o con diabetes). Los pacientes no pudieron haber recibido fibrinólisis o inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa dentro de las 12 horas anteriores o clopidogrel >75 mg/día en los 5 días anteriores.

Los pacientes fueron aleatorizados de forma 1:1, con doble enmascaramiento, doble simulación mediante el uso de un sistema IVRS para cangrelor o clopidogrel. Todos los pacientes recibieron un bolo intravenoso de cangrelor o placebo de 30 pg/kg seguido de una infusión intravenosa de 4 pg/kg/min (Figura 5). La infusión comenzó dentro de los 30 minutos previos a la PCI y continuó durante al menos 2 horas o hasta la conclusión del procedimiento índice, lo que sea más prolongado. A criterio del médico tratante, la infusión podría continuarse durante 4 horas. Los pacientes recibieron 600 mg de clopidogrel encapsulado (cuatro cápsulas de 150 mg) o placebo en el momento de la infusión. Para permitir la transición de cangrelor intravenoso a clopidogrel oral, los pacientes ingirieron otras cuatro cápsulas (clopidogrel para pacientes con cangrelor, placebo para pacientes con clopidogrel) al interrumpir la infusión del fármaco del estudio. La duración del clopidogrel diario después del procedimiento se dejó a criterio del médico tratante, aunque no se permitió clopidogrel adicional a la medicación del estudio prescrita hasta el día siguiente al procedimiento índice.

Todos los pacientes recibieron 75-325 mg de aspirina según los estándares del sitio local. Los anticoagulantes complementarios (heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, bivalirudina o fondaparinux) y el uso de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa durante el procedimiento fueron determinados por el médico tratante. El criterio de valoración principal de eficacia fue la combinación de 48 horas de mortalidad por todas las causas, MI o revascularización inducida por isquemia. Los criterios de valoración secundarios preespecificados de eficacia incluyeron la combinación de mortalidad o infarto de miocardio a las 48 horas y a los 30 días; la combinación de mortalidad, infarto de miocardio o revascularización impulsada por isquemia a los 30 días; los componentes de los criterios de valoración compuestos a las 48 horas y 30 días; accidente cerebrovascular a las 48 horas; cierre abrupto, amenaza de cierre abrupto, necesidad de un injerto de derivación de la arteria coronaria urgente o procedimiento fallido durante la PCI índice; trombosis de la endoprótesis aguda (24 horas) y 48 horas; y mortalidad por todas las causas a los 6 meses y a 1 año.

Se evaluaron las tasas de revascularización impulsada por isquemia e infarto de miocardio hasta 30 días después del procedimiento índice. La revascularización impulsada por isquemia se definió como síntomas de isquemia miocárdica que condujeron a una revascularización urgente (dentro de las 24 horas posteriores al último episodio de isquemia), que debe haber ocurrido después de que concluyó el procedimiento índice (es decir, eliminación de la guía). Nuevos cambios electrocardiográficos, edema agudo de pulmón, arritmias ventriculares o inestabilidad hemodinámica también podrían constituir evidencia de isquemia.

El MI se definió por una nueva onda Q (duración >0,03 segundos) en dos derivaciones electrocardiográficas contiguas o elevaciones en la creatina quinasa (CK) y CK-MB, incluido un aumento de CK-MB >3 veces el límite superior local o normal y, cuando los biomarcadores estaban elevados antes de la PCI, un 50 % adicional por encima del valor basal. Se requirió una medición del valor basal de troponina para los pacientes sometidos a PCI urgente. Las mediciones de c K-MB se obtuvieron a las 2, 10, 17 y 24 horas después de la PCI. La trombosis de la endoprótesis se definió mediante el uso de los criterios del Academic Research Consortium (Cutlip D.E. y otros, Circulation 115: 2344-51 (2007)).

El sangrado se evaluó hasta 48 horas mediante el uso de definiciones clínicas y de laboratorio. Se usaron múltiples definiciones de hemorragia para la descripción completa de los riesgos de hemorragia asociados con cangrelor: (1) Criterios de utilización global de estreptoquinasa y activador de plasminógeno tisular para arterias coronarias ocluidas (GUSTO) (Los investigadores de GUSTO. N Engl J Med 329: 673-82 (1993); leve, moderada o grave/potencialmente mortal según el uso de transfusiones y la presencia/ausencia de compromiso hemodinámico); (2) Criterios de trombólisis en infarto de miocardio (TIMI) (Chesebro JH y otros, Circulation 76: 142-54 (1987); sangrado menor o mayor basado en hallazgos clínicos y de laboratorio); (3) Criterios de estrategia de clasificación de cateterismo agudo e intervención urgente (ACUITY) (Stone GW y otros, N Engl J Med 355: 2203-16 (2006); mediante evaluación clínica detallada, cambios en la hemoglobina, hematomas >5 cm y necesidad de transfusión de sangre). Los investigadores informaron eventos adversos graves y adversos de acuerdo con la guía de la Conferencia Internacional sobre Armonización (Documentos de orientación de la Conferencia Internacional sobre Armonización (ICH). Sitio web de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (Consultado el 8 de octubre de 2009, en el sitio web de la FDA que comienza con "www." y termina con "fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm122049.htm")).

Un comité de eventos clínicos independiente revisó y adjudicó la sospecha de infarto de miocardio, revascularización impulsada por isquemia, trombosis de la endoprótesis y accidente cerebrovascular cegado al conocimiento de la medicación del estudio (Mahaffey KW y otros, Am Heart J 143: 242-8 (2002)).

La determinación de MI periprocedimiento puede ser un desafío cuando la mayoría de los pacientes tienen biomarcadores elevados y una sola muestra de referencia. Después de que se completaron y revisaron los análisis iniciales, se realizaron compuestos post-hoc adicionales para comprender mejor el efecto potencial del fármaco en los resultados perioperatorios que dependen menos de los biomarcadores (por ejemplo, mortalidad, trombosis de la endoprótesis e infarto de miocardio con onda Q).

El tamaño de la muestra se basó en la incidencia combinada estimada de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio y revascularización impulsada por isquemia a las 48 horas. Dado que no había información previa sobre el uso de cangrelor en el contexto del STEMI y la PCI primaria y dado el desafío de medir el reinfarto en las primeras horas del STEMI, el criterio de valoración principal de eficacia excluyó a estos pacientes del análisis, aunque se los incluyó en análisis de seguridad. La tasa de eventos combinados se estimó en un 7 % en el grupo de control de clopidogrel. El ensayo fue diseñado como un ensayo de superioridad para demostrar un beneficio de cangrelor sobre 600 mg de clopidogrel. Mediante la suposición de una reducción del riesgo del 22 %, un tamaño de muestra de 8000 pacientes proporcionaría aproximadamente un 82 % de potencia con un nivel alfa de 0,05. El plan era incluir hasta 1000 pacientes con STEMI, para elevar el tamaño de la muestra a 9000 pacientes.

El análisis de eficacia principal se determinaría en la población por intención de tratar modificada (MITT), definida como todos los pacientes aleatorizados (mediante la exclusión de la cohorte STEMI) que recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio y se sometieron a la PCI índice. La población de seguridad consistió en todos los pacientes aleatorizados que recibieron cualquier fármaco del estudio. Los pacientes en los análisis de seguridad se asignaron a un grupo de tratamiento en función del tratamiento recibido, no de forma aleatoria. Se informa el análisis ITT con y sin la cohorte STEMI.

Todas las pruebas estadísticas fueron de dos colas mediante el uso de un nivel de significación de 0,05. La comparación del criterio de valoración principal entre los grupos de cangrelor y placebo se realizó mediante el cálculo de una relación de probabilidades (OR), con intervalos de confianza (IC) del 95 % correspondientes, mediante el uso de una regresión logística. Se usó una regresión logística para analizar la mayoría de los criterios de valoración secundarios restantes. Las variables continuas se resumen por medianas e intervalos intercuartílicos. Las variables categóricas se resumen por frecuencias y porcentajes. En los análisis secundarios de eficacia, no se intentó ajustar los valores de P para el problema de la multiplicidad. Estos análisis se consideraron exploratorios y generadores de hipótesis.

Al final del estudio, el 98 % (n=8877) de los 9000 pacientes esperados se habían inscrito en 268 sitios en 14 países. Para los criterios de valoración de 48 horas y 30 días, el seguimiento del estado vital se completó en un 99,7 % y un 98,6 %, respectivamente.

Los datos demográficos basales de la población ITT se muestran en la Tabla 5. Los datos demográficos basales para el MITT y las poblaciones de seguridad se muestran en las Tablas 6 y 7.

Tabla 6: Población MITT y MITT NSTEMI.

Tabla 7: Población de seguridad.

No hubo diferencias significativas con respecto a las características basales. Los pacientes inscritos eran típicos de una población PCI contemporánea, en su mayoría hombres y con una edad media de 62 años (54,0, 71,0). La diabetes se observó en el 30,5 %, mientras que la hipertensión o hiperlipidemia estaba presente en la mayoría de los pacientes. Los eventos cardíacos previos incluyeron al infarto de miocardio en el 24,7 % y la revascularización en el 41,1 % (28,6 % PCI, 12,5 % injerto de derivación). Casi la mitad (49 %) de los pacientes inscritos tenían NSTEMI como base, mientras que la angina estable y la angina inestable fueron los diagnósticos iniciales en el 15,0 % y el 24,6 %, respectivamente. La cohorte de STEMI incluyó a 996 (11,2 %) pacientes.

Durante el procedimiento índice, la mayoría de los pacientes (55,1 %) recibió heparina no fraccionada y el 29,9 % recibió bivalirudina. Se usaron inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa en el 26,5 % y la mayoría recibió eptifibatida (75,0 %). Casi todos los pacientes (98 %) de la población ITT recibieron el fármaco del estudio. Se indicó a los centros que comenzaran la PCI dentro de los 30 minutos posteriores a la administración de las cápsulas de clopidogrel.

La PCI se intentó en todos menos en 161 pacientes (1,8 %), 65 en el grupo de cangrelor (1,5 %) y 96 en el grupo de clopidogrel (2,2 %). La duración media de la PCI fue de 0,4 horas (0,2; 0,6) y el tiempo medio desde el ingreso hospitalario hasta la PCI fue de 6,3 horas (2,6; 23,7). La mayoría de los procedimientos involucraron PCI de un vaso o de dos vasos (87,7 % y 11,4 %, respectivamente). Las endoprótesis liberadoras de fármacos se usaron en la mayoría de las intervenciones (59,1 %), las endoprótesis metálicas se utilizaron en el 37,6 %.

Cangrelor fue equivalente a 600 mg de clopidogrel en la combinación primaria de mortalidad por todas las causas, infarto de miocardio o revascularización inducida por isquemia a las 48 horas (7,5 % frente a 7,1 %; OR 1,05; IC del 95 %: 0,88; 1,24; P=0,59) (Tabla 8).

Tabla 8: Criterios de valoración de 48 horas para la población MITT sin STEMI.

El compuesto de eficacia primaria no difirió a los 30 días (Tabla 9). Las Figuras 6A y 6B muestran los datos del criterio de valoración primario OR para los subgrupos clave.

Tabla 9: Criterios de valoración de 30 días para ITT, MITT y poblaciones de seguridad.

Los episodios hemorrágicos de cuarenta y ocho horas observados en la población de seguridad (incluidos aquellos con STEMI) se muestran en la Tabla 10. Los eventos adversos notificados fueron comparables entre los grupos (26,4 % de cangrelor, 25,7 % de clopidogrel) y la interrupción del fármaco del estudio debido a un evento adverso fue inusual en ambos grupos (0,5 % en ambos). Los eventos adversos graves fueron poco frecuentes y similares entre los grupos (2,7 % en ambos). Se notificó disnea en el 1,0 % de los pacientes con cangrelor en comparación con el 0,4 % de los pacientes con clopidogrel (P=0,001).

Tabla 10: Eventos de hemorragia de 48 horas para la población de seguridad.

Los criterios de valoración secundarios y exploratorios compuestos (post-hoc) clave se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11: Criterios de valoración de 48 horas para ITT, MITT y poblaciones de seguridad.

Se realizó un subestudio en 15 sitios para evaluar la función plaquetaria durante la infusión y para evaluar si la administración de una infusión de cangrelor antes de la administración de clopidogrel 600 mg tiene algún efecto sobre la inhibición plaquetaria por clopidogrel. Se requirió que los pacientes del subestudio no hubieran recibido tratamiento previo con clopidogrel y no pudieron haber recibido inhibición de la glucoproteína IIb/IIIa durante el procedimiento. Los parámetros de la función plaquetaria se midieron mediante el uso del Ensayo de VerifyNow® P2Y12 (Accumetrics, San Diego, CA). Las muestras se tomaron antes de la administración del fármaco del estudio, aproximadamente a las 2 horas (durante la infusión de cangrelor/placebo) y a las 10 horas o al día siguiente después de la aleatorización.

La mediana basal de las unidades de reacción (PRU) del Ensayo P2Y12 de VerifyNow® P2Y12 fueron 335 en el grupo de cangrelor (264, 384; n=97) y 329 en el grupo de clopidogrel (285,5, 376,5; n=100). Durante la infusión del fármaco en estudio, la mediana de PRU fue significativamente menor en el grupo de cangrelor (93,5; 40,0, 173,5; n=64) en comparación con el grupo de clopidogrel durante el mismo período de tiempo (277; 206,0, 355,0; n=74). A las 12-24 horas después de la interrupción de la infusión de cangrelor, la mediana de PRU fue 228 en el grupo de cangrelor (156,0, 298,0; n=87) y 206 en el grupo de clopidogrel (135,0, 274,0; n=87).

El porcentaje de individuos que lograron menos del 20 % de cambio en la PRU entre el valor inicial y más de 10 h después de la PCI fue mayor con cangrelor clopidogrel (32/84, 38,1 %) en comparación con placebo clopidogrel (21/83, 25,3 %), pero esto no fue estadísticamente significativo (diferencia: 12,79 %, IC del 95 %: -1,18 %, 26,77 %; P=0,076).

Ejemplo 3: Comparación de cangrelor con el tratamiento estándar de clopidogrel en pacientes que requieren intervención coronaria percutánea

La eficacia y seguridad de cangrelor frente a clopidogrel estándar de terapia de tratamiento se examinó en pacientes con aterosclerosis sometidos a PCI en un estudio con doble enmascaramiento, controlado con placebo, doble simulación.

Un total de 11 145 pacientes fueron aleatorizados en 153 sitios en 12 países desde el 30 de septiembre de 2010 al 3 de octubre de 2012. La aleatorización se realizó antes de la PCI con el uso de un sistema interactivo de respuesta de voz o de respuesta web, con estratificación de acuerdo con el sitio, el valor basal (normal o anormal, según lo definido por una combinación de niveles de biomarcadores, cambios electrocardiográficos y síntomas) y dosis de carga prevista de clopidogrel (600 mg o 300 mg). La aleatorización dividió a los pacientes en dos grupos: el grupo de cangrelor y el grupo de clopidogrel. A los pacientes asignados al grupo de cangrelor se les administró: (i) cápsulas de placebo (antes o inmediatamente después de la PCI para que coincida con las cápsulas de clopidogrel administradas en el grupo de clopidogrel); (ii) un bolo de cangrelor (30 |jg/kg)/infusión (4 pg/kg/min); y (iii) cápsulas que contienen 600 mg de clopidogrel administradas al final de la infusión. A los pacientes asignados al grupo de clopidogrel se les administró: (i) cápsulas de clopidogrel (300 mg o 600 mg antes o inmediatamente después de la PCI, con la dosis y el momento de administración determinados a discreción del investigador del centro); (ii) un bolo/infusión de placebo (para igualar el bolo/infusión de cangrelor administrado en el grupo de cangrelor); y (iii) cápsulas de placebo administradas al final de la infusión (para igualar las cápsulas que contienen 600 mg de clopidogrel administradas al final de la infusión en el grupo de cangrelor). La infusión de cangrelor o placebo se administró durante al menos 2 horas o durante la duración del procedimiento de PCI, lo que fuera más prolongado. En la Figura 7 se muestra un resumen del diseño del estudio.

El protocolo requería que se administrara aspirina (75 a 325 mg) a todos los pacientes. El protocolo también requería que se administrara una dosis de mantenimiento de clopidogrel (75 mg) durante las primeras 48 horas después de la aleatorización; a partir de entonces, clopidogrel u otro inhibidor de P2Y12 podría administrarse a criterio del investigador, de acuerdo con las pautas locales. La elección de un anticoagulante periprocedimiento (bivalirudina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular o fondaparinux) también quedó a criterio del investigador. Los inhibidores de la glucoproteína Mb/IMa solo se permitieron como terapia de rescate durante la PCI para tratar la formación de trombos nuevos o persistentes, el reflujo lento o nulo, el compromiso de las ramas laterales, la disección o la embolización distal. El investigador del sitio determinó el protocolo para el manejo de la envoltura arterial.

Los criterios de inclusión para el ensayo fueron hombres o mujeres no embarazadas, de 18 años de edad o más con aterosclerosis coronaria que requirieron PCI por angina estable, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST o infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI). Se pidió a los pacientes que proporcionaran su consentimiento informado por escrito.

Los principales criterios de exclusión fueron la recepción de un inhibidor de P2Y12 o abciximab en cualquier momento durante los 7 días anteriores a la aleatorización y recepción de eptifibatida o tirofibán o terapia fibrinolítica en las 12 horas previas a la aleatorización.

El criterio de valoración principal de la eficacia fue la tasa compuesta de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, IDR o trombosis de la endoprótesis en las 48 horas posteriores a la aleatorización en la población modificada por intención de tratar (que comprendía pacientes que realmente se sometieron a PCI y recibieron el fármaco del estudio). El protocolo especificaba que si más del 15 % de los pacientes recibían una dosis de carga de 300 mg de clopidogrel (en comparación con una dosis de 600 mg) en el momento de la aleatorización, el análisis primario debía ajustarse para la dosis de carga además del estado basal. El criterio de valoración secundario clave fue la incidencia de trombosis de la endoprótesis a las 48 horas. Este criterio de valoración incluyó la trombosis de la endoprótesis definida, definida de acuerdo con los criterios del Academic Research Consortium, o la trombosis de la endoprótesis intraprocedimiento, que se evaluó, con asignaciones grupales ocultas, en un laboratorio central angiográfico (Cardiovascular Research Foundation). La trombosis intraprocedimiento de la endoprótesis se definió como cualquier trombo nuevo o agravado relacionado con el procedimiento de la endoprótesis que se confirmó angiográficamente. Los eventos de muerte, infarto de miocardio, IDR y trombosis de la endoprótesis que ocurrieron durante los primeros 30 días después de la aleatorización fueron adjudicados por el comité de eventos clínicos del Instituto de Investigación Clínica de Duke. Los criterios que usó el comité de eventos clínicos para definir el infarto de miocardio se proporcionan en las Tablas 12A y 12B. El estudio se adhirió a la definición universal de infarto de miocardio para el infarto de miocardio no relacionado con PCI, pero amplió la definición de infarto de miocardio relacionado con PCI.

Tabla 12A: Evaluación del estado del valor basal y la lógica de activación.*

Tabla 12B: Definición de infarto de miocardio relacionado con PCI.*

El criterio de valoración principal de seguridad fue la hemorragia grave no relacionada con el injerto de derivación de la arteria coronaria, de acuerdo con los criterios del uso global de estrategias para abrir las arterias coronarias ocluidas (GUSTO), a las 48 horas. También se aplicaron varias otras definiciones de hemorragia.

Sobre la base de los estudios previos, se asumió que la tasa del criterio de valoración primario compuesto sería del 5,1 % en el grupo de clopidogrel y del 3,9 % en el grupo de cangrelor, lo que representa una reducción del 24,5 % en la relación de posibilidades con cangrelor. Se estimó que se necesitaría inscribir aproximadamente a 10 900 pacientes para que el estudio tuviera una potencia estadística del 85 % para detectar esa reducción. Se usó un nivel alfa general de dos caras de 0,05 para todos los análisis. Este estudio tuvo un diseño adaptativo con cálculo de potencia condicional y potencial para reestimar el tamaño de la muestra, si fuera necesario, después del análisis intermedio que estaba programado para realizarse después de que se inscribiera el 70 % de los pacientes.

Los números y porcentajes de pacientes dentro de cada población de análisis (intención de tratar modificada, intención de tratar, y seguridad) se resumieron de acuerdo con el grupo de tratamiento. El análisis de eficacia principal de la tasa del criterio de valoración compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, IDR, o trombosis de la endoprótesis (con todos los eventos adjudicados por el comité de eventos clínicos) en las 48 horas posteriores a la aleatorización se realizó en la población con intención a tratar modificada. El análisis de seguridad principal se realizó en la población de seguridad, que comprendió a todos los pacientes que se sometieron a aleatorización y recibieron al menos una dosis del fármaco del estudio; los pacientes se clasificaron de acuerdo con el tratamiento real recibido. Todos los cálculos y análisis estadísticos se realizaron con el uso del software SAS, versión 9.2.

De los 11 145 pacientes que se sometieron a la aleatorización, 203 no se sometieron a PCI o no recibieron un fármaco del estudio; por lo tanto, la población por intención de tratar modificada comprendió 10 942 pacientes (Figura 8). Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos grupos. Las características de los pacientes y el procedimiento se muestran en las Tablas 13 y 14.

Tabla 13: Características basales de los pacientes y características del procedimiento en la población por intención de tratar modificada, de acuerdo con el grupo de tratamiento*

Tabla 14: Características basales y de procedimiento adicionales para la población por intención de tratar modificada, de acuerdo con el grupo de tratamiento.*

Los resultados de los análisis de los criterios de valoración de eficacia y seguridad 48 horas después de la aleatorización se proporcionan en las Tablas 15, 16 y 17.

La tasa de eficacia del criterio de valoración principal compuesto de muerte por cualquier causa, infarto de miocardio, IDR o trombosis de la endoprótesis a las 48 horas fue significativamente menor en el grupo de cangrelor que en el grupo de clopidogrel (4,7 % frente a 5,9 %; relación de probabilidades, 0,78; Intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,66 a 0,93; P=0,005), sobre la base del análisis de regresión logística preespecificado, que se ajustó por el estado del valor basal (normal frente a anormal) y la dosis de carga de clopidogrel (600 mg frente a 300 mg) (Tabla 15). El resultado del análisis crudo fue similar (relación de probabilidades, 0,79; IC del 95 %, 0,67 a 0,93; P=0,006). La Figura 9A muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de las distribuciones de tiempo hasta el evento para el punto final primario. El número necesario a tratar con cangrelor para prevenir un evento de criterio de valoración primario es 84 (IC del 95 %, 49 a 285).

La tasa del criterio de valoración secundario clave de la eficacia de la trombosis de la endoprótesis a las 48 horas también fue menor en el grupo de cangrelor que en el grupo de clopidogrel (0,8 % frente a 1,4 %; relación de probabilidades, 0,62; IC del 95 %, 0,43 a 0,90; P=0,01) (Tabla 15). La Figura 9B muestra las estimaciones de Kaplan-Meier de las distribuciones de tiempo hasta el evento para el criterio de valoración secundario clave.

La tasa del criterio de valoración de seguridad principal, hemorragia grave definida por GUSTO, fue del 0,16 % en el grupo de cangrelor en comparación con el 0,11 % en el grupo de clopidogrel (relación de probabilidades, 1,50; IC del 95 %, 0,53 a 4,22; P=0,44) (Cuadro 15). También se examinaron los eventos hemorrágicos de acuerdo con varias otras definiciones de hemorragia (Tabla 17). En un análisis post hoc, el criterio de valoración principal de eficacia y el criterio de valoración principal de seguridad se combinaron para proporcionar un criterio de valoración compuesto de la tasa neta de acontecimientos clínicos adversos, que fue del 4,8 % en el grupo de cangrelor en comparación con el 6,0 % en el grupo de clopidogrel (relación de posibilidades, 0,80; IC del 95 %, 0,68 a 0,94; P=0,008) (Tabla 15).

Tabla 15: Criterios de valoración de eficacia y seguridad 48 horas después de la aleatorización.*

Tabla 16: Criterios de valoración de eficacia adicionales a las 48 horas después de la aleatorización para la población modificada por intención de tratar.*

Tabla 17: Criterios de valoración adicionales de eficacia y seguridad 48 horas después de la aleatorización.*

La tasa de trombosis de la endoprótesis intraprocedimiento fue menor en el grupo de cangrelor que en el grupo de clopidogrel (0,6 % frente a 1,0 %; relación de probabilidades, 0,65; IC del 95 %, 0,42 a 0,99; P=0,04). El uso de terapia de rescate con un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa fue del 2,3 % con cangrelor en comparación con el 3,5% con clopidogrel (relación de probabilidades, 0,65; IC del 95 %, 0,52 a 0,82; P<0,001). La tasa de complicaciones del procedimiento fue menor con cangrelor que con clopidogrel (3,4 % frente a 4,5 %; relación de probabilidades, 0,74; IC del 95 %, 0,61 a 0,90; P=0,002).

A los 30 días, la tasa del criterio de valoración de eficacia compuesto permaneció significativamente más baja en el grupo de cangrelor que en el grupo de clopidogrel (6,0 % frente a 7,0 %; razón de posibilidades, 0,85; IC del 95 %, 0,73 a 0,99; P=0,03); la reducción relativa de la trombosis de la endoprótesis también persistió (1,3 % frente a 1,9 %; relación de probabilidades, 0,68; IC del 95 %, 0,50 a 0,92; P=0,01) (Tabla 18).

Tabla 18: Resultados de eficacia a los 30 días después de la aleatorización.

La tasa de eventos adversos relacionados con el tratamiento fue similar en los grupos de cangrelor y clopidogrel (20,2 % y 19,1 %, respectivamente; P=0,13); El 0,5 % de estos eventos adversos en el grupo de cangrelor y el 0,4 % de los del grupo de clopidogrel llevaron a la interrupción del fármaco del estudio (P=0,21). Hubo significativamente más casos de disnea transitoria con cangrelor que con clopidogrel (1,2 % frente a 0,3 %, P<0,001) (Tabla 19).

Tabla 19: Eventos adversos estadísticamente significativos emergentes del tratamiento 48 horas después de la aleatorización (población de seguridad).

La reducción en el criterio de valoración principal de eficacia con cangrelor fue constante en varios subgrupos, sin interacciones significativas con las variables basales, excepto por el estado con respecto a un historial de enfermedad arterial periférica. El beneficio con cangrelor fue similar entre los pacientes que presentaban STEMI, los que presentaban síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y los que presentaban angina estable. No hubo heterogeneidad del efecto del tratamiento entre los pacientes de los Estados Unidos y los de otros países (P=0,26) (Figura 10).

De acuerdo con el protocolo, los pacientes recibieron una dosis de carga de clopidogrel o placebo después de que se delineó su anatomía coronaria. La mayoría de los pacientes recibieron la dosis de carga antes de iniciar la PCI (63,4 %). El resto de los pacientes recibió la dosis de carga en el laboratorio de cateterismo antes de que se completara la PCI (6,4 %), dentro de 1 hora después de que se completara la PCI (30,1 %) o más de 1 hora después de que se completara la PCI (0,1 %). No hubo diferencias significativas en el efecto de cangrelor sobre el criterio de valoración principal entre los pacientes que recibieron la dosis de carga inmediatamente antes de la PCI (relación de probabilidades, 0,80; IC del 95 %, 0,64 a 0,98) y los que la recibieron durante o después de la PCI (relación de probabilidades, 0,79; IC del 95 %, 0,59 a 1,06) (P=0,99 para la interacción). De manera similar, no hubo diferencias significativas en el efecto de cangrelor en el criterio de valoración principal entre los pacientes que recibieron una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel (74,4 % de la población) y los que recibieron una dosis de carga de 300 mg (25,6 % de la población): la relación de posibilidades para el criterio de valoración principal con cangrelor fue 0,77 (IC del 95 %, 0,63 a 0,94) con la dosis de carga de 600 mg y 0,84 (IC del 95 %, 0,62 a 1,14) con la dosis de carga de 300 mg (P=0,62 para la interacción). El protocolo necesitó al menos 2 horas de infusión del fármaco del estudio; la mediana de duración de la infusión en el grupo de cangrelor fue de 129 minutos (intervalo intercuartílico, 120 a 146); la duración de la infusión fue similar en el grupo de clopidogrel (en el que los pacientes recibieron una infusión de placebo). Un análisis de subgrupos mostró un efecto similar de cangrelor entre los pacientes que recibieron la infusión durante 129 minutos o menos (relación de probabilidades, 0,85; IC del 95 %, 0,68 a 1,07) y los que recibieron la infusión durante más de 129 minutos (relación de probabilidades, 0,72; IC del 95 %, 0,56 a 0,92) (P=0,31 para la interacción) (Figura 10).

Dado que la tasa del criterio de valoración principal de seguridad, hemorragia grave definida por GUSTO, fue muy baja, la hemorragia grave de acuerdo con los criterios de GUSTO se combinó con hemorragia moderada para proporcionar un mayor número de eventos para un análisis de posibles interacciones de los subgrupos. No hubo interacciones en P<0.05 (Figura 11).

En comparación con el clopidogrel administrado inmediatamente antes o después de la PCI, el bloqueo del receptor de ADP por vía intravenosa con cangrelor redujo significativamente la tasa de complicaciones periprocedimiento de la PCI, incluida la trombosis de la endoprótesis. Una reducción en la tasa de infarto agudo de miocardio periprocedimiento representó la mayor parte del beneficio. Las probabilidades de un evento isquémico fueron un 22 % más bajas con cangrelor que con clopidogrel, y este beneficio no se acompañó de un aumento significativo de hemorragias graves o de la necesidad de transfusiones. Además, las probabilidades de trombosis de la endoprótesis fueron un 38 % más bajas con cangrelor que con clopidogrel. El uso de cangrelor dio como resultado una reducción de las complicaciones isquémicas en todo el espectro de pacientes sometidos a PCI contemporánea, con un beneficio constante en los subgrupos principales.

El Ejemplo 1 y el Ejemplo 2 sugirieron un beneficio clínico del cangrelor, incluida una reducción significativa en el criterio de valoración secundario de la trombosis de la endoprótesis. Sin embargo, la tasa del criterio de valoración principal no se redujo en los ejemplos anteriores, probablemente porque la definición de infarto de miocardio periprocedimiento en esos estudios no permitía la discriminación de reinfarto en pacientes que se presentaban para PCI poco después del ingreso con un síndrome coronario agudo con biomarcadores positivos. En el ensayo descrito en el Ejemplo 3, la definición de infarto de miocardio periprocedimiento requirió una evaluación cuidadosa del estado de los biomarcadores basales de los pacientes. Además, el uso de un laboratorio central angiográfico permitió la determinación objetiva de las complicaciones intraoperatorias. La Tabla 20 enumera las diferencias entre los ensayos descritos en el Ejemplo 1/Ejemplo 2 y el ensayo descrito en el Ejemplo 3.

Tabla 20: Diferencias entre el estudio del Ejemplo 3 y los estudios de los Ejemplos 1 y 2.*t

| Thygesen, J Am Coll Cardiol 2007; 50:2173—95.___________________________________________________ | Ejemplo 4: Efectos farmacodinámicos durante la transición de Cangrelor a Ticagrelor y de Ticagrelor a Cangrelor El objetivo de este estudio fue determinar si los efectos farmacodinámicos de cangrelor se mantendrían si se administrara ticagrelor durante la infusión de cangrelor y si el tratamiento previo con ticagrelor alteraba los efectos farmacodinámicos del cangrelor.

Métodos

El estudio involucró a 12 pacientes que cumplían con los criterios de tener entre 18-75 años de edad, tener una enfermedad de las arterias coronarias (CAD) documentada por un infarto de miocardio previo o revascularización coronaria, y tomar 81 mg de aspirina al día. El criterio de exclusión incluyó un síndrome coronario agudo dentro de los últimos 12 meses, tratamiento con un anticoagulante o antiagregante plaquetario distinto de la aspirina, un historial de diátesis hemorrágica, anemia (hematocrito <35 %), insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/min), e insuficiencia hepática moderada o grave. Los medicamentos concomitantes prohibidos incluían inhibidores fuertes y potentes del CYP3A, simvastatina y lovastatina en dosis superiores a 40 mg/día, omeprazol o esomeprazol y digoxina. Se desaconsejó el uso de agentes antiinflamatorios no esteroides durante la participación en el estudio, pero no se prohibió.

A cada paciente se le administró un bolo de cangrelor de 30 pg/kg seguido inmediatamente de una infusión de 2 horas a una velocidad de 4,0 pg/kg/min. Se administró una dosis de carga de ticagrelor (180 mg) después de 0,5 horas o 1,25 horas (n=6 para cada uno). Se extrajo sangre para los estudios farmacodinámicos de la función plaquetaria después de 0,5 o 1,25 h (correspondiente al tiempo de carga de ticagrelor, n=6 para cada uno), y luego a las 1,75, 2, 2,25, 2,5, 2,75, 3, 4 y 5,25 h. Los pacientes fueron asignados al azar para recibir 6 (n=6) o 7 (n=6) dosis de ticagrelor cada 12 horas después de la interrupción de la perfusión de cangrelor. El día 5 del estudio, a cada paciente se le administró un bolo de cangrelor de 30 pg/kg seguido inmediatamente de una infusión de 2 horas a una tasa de 4,0 pg/kg/min. Se extrajo sangre para la evaluación farmacodinámica después de 1 y 2 h. Se preguntaron los eventos adversos a lo largo de la participación en el estudio que terminó con una entrevista telefónica realizada los días 10-12 del estudio.

La evaluación farmacodinámica incluyó agregometría de transmisión de luz (LTA), Ensayo P2Y12 con VerifyNow®, índice de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP) y activación plaquetaria medida con el uso de citometría de flujo. Evaluación de LTA, VerifyNow®, y la activación plaquetaria con el uso de citometría de flujo se realizó dentro de los 30 minutos posteriores a la extracción de sangre. En el caso de la citometría de flujo, las muestras se procesaron hasta la fijación y luego se agruparon para su análisis. Para VASP, las muestras índice se agruparon y procesaron según lo recomendado por el proveedor dentro de las 2 h posteriores a la extracción de sangre. Este enfoque limitó el tiempo desde la fijación del índice VASP hasta el análisis de flujo a menos de 1 h. La LTA inducida por difosfato de adenosina (ADP) 5 pM y 20 pM se cuantificó ex vivo (es decir, en plasma rico en plaquetas no ajustado). El plasma pobre en plaquetas se estableció como 100 % de agregación, y tanto la agregación máxima (pico) como la terminal (a 300 s) se midieron con un agregómetro PAP4 (BioData, Horsham, PA). El ensayo P2Y12 de VerifyNow® (Accumetrics Inc, San Diego, California) que mide los efectos de las drogas en el receptor P2Y12 mediante la activación de plaquetas con prostaglandina E1 además de ADP se utilizó de acuerdo con las instrucciones proporcionadas por el fabricante. La reactividad plaquetaria se expresó en unidades de reacción de P2Y12 (PRU). La activación de las plaquetas se identificó con el uso de citometría de flujo como se describió anteriormente.17. Y para determinar el índice VASP, se usó un kit disponible comercialmente (Diagnostica Stago, Inc, Parsippany NJ).

17 Schneider DJ, Sobel BE. Optimización del diseño de ensayos clínicos prometedores: evaluación in vitro de regímenes antitrombóticos y agonistas múltiples de la activación plaquetaria. Coron Artery Dis. 2009;20:175-8. Resultados

Las características clínicas de los pacientes se muestran en la tabla 21.

Tabla 21: Características clínicas.

La agregación final (después de 5 min) medida por LTA se inhibió extensa y consistentemente durante la infusión de cangrelor, como se muestra en la Figura 12. La reactividad plaquetaria residual fue <4 % y el grado de inhibición fue >95 % cuando se infundió cangrelor. El tratamiento previo con ticagrelor no alteró el efecto inhibidor de cangrelor, y fueron evidentes efectos farmacodinámicos consistentes con cada una de las medidas secundarias de la función plaquetaria, como se muestra en la Tabla 22 y en la Figura 13.

Tabla 22: Efectos farmacodinámicos de cangrelor.

Tabla 23: Efectos farmacodinámicos del ticagrelor.

Se evidenció un modesto aumento de la reactividad plaquetaria durante la primera hora después de la interrupción del tratamiento con cangrelor. (ver Figuras 12 y 13). El incremento no fue significativamente diferente del punto de tiempo de referencia (5,25 h). La administración de ticagrelor antes (a las 0,5 horas en lugar de a las 1,25 horas) pareció atenuar el aumento de la reactividad plaquetaria residual y aumentar el grado de inhibición que era evidente. La reactividad plaquetaria residual observada a las 2,5 h cuando se administró ticagrelor a las 0,5 h (16 ± 15 %) fue comparable a la reactividad plaquetaria residual observada 12 horas después de la última dosis de ticagrelor medida el día 5 del estudio (12 ± 9 %).

En la población total combinada, la reactividad residual fue máxima al 19 % 0,5 h después de que se detuvo el cangrelor, y luego disminuyó de nuevo a <5 % al final del período de observación (5,25 h). No es probable que esta recuperación de la función tenga implicaciones clínicas porque el efecto es modesto, transitorio y se mantiene una reactividad plaquetaria muy baja durante todo el período de transición. El grado de reactividad plaquetaria a lo largo del tiempo de transición fue consistente con la presencia de la inhibición de P2Y12 y muy por debajo de los umbrales conocidos que están asociados con un mayor riesgo de episodios trombóticos.

Para la transición entre ticagrelor y cangrelor el día 5, no hubo interacción aparente entre los fármacos, independientemente de si el ticagrelor se había interrumpido 12 o 24 h antes del inicio de la perfusión de cangrelor. No se produjeron eventos adversos graves (isquémicos o hemorrágicos) durante el ensayo. Otros eventos adversos se resumen en la Tabla 24.

Tabla 24: Otros eventos adversos. Umbral de frecuencia por encima del cual se informan otros eventos adversos:

0%

La evaluación farmacodinámica demostró que la reactividad residual de las plaquetas durante la perfusión de cangrelor fue limitada independientemente de ya sea si se había administrado ticagrelor durante la perfusión o si se había administrado ticagrelor antes de la perfusión. Agregación terminal de plaquetas en respuesta a ADP 20 pM, la reactividad plaquetaria residual fue menor del 5 % y el grado de inhibición fue mayor del 95 % durante el tratamiento con cangrelor.

Durante la transición de cangrelor a ticagrelor, se observó un aumento modesto y no significativo de la reactividad plaquetaria durante la primera hora posterior a la suspensión de cangrelor. La administración anterior de ticagrelor pareció atenuar el aumento de la reactividad plaquetaria.

La comparación de los resultados obtenidos después de un intervalo equivalente plantea la posibilidad de una interacción modesta. Para los pacientes a los que se les administró ticagrelor a las 1,25 h (que es 0,75 h antes de que se detuviera el cangrelor), la reactividad plaquetaria residual y el grado de inhibición observados 1,75 h después de la dosis de carga (a las 3,0 h) fueron de 4,5 ± 3,4 % y 93 ± 7 %. Para los pacientes que recibieron ticagrelor a las 0,5 horas, los resultados 1,75 horas después (a las 2,25 horas) fueron 13 ± 9,3 % y 82 ± 13 %.

En conclusión, el ticagrelor administrado antes o durante la perfusión de cangrelor no atenuó los efectos farmacodinámicos de cangrelor. Además, los efectos farmacodinámicos de ticagrelor se conservaron cuando se administró ticagrelor durante la infusión de cangrelor. De acuerdo con la unión reversible de ticagrelor, este antagonista oral P2Y oral-i2 puede administrarse antes, durante o después del tratamiento con cangrelor. De acuerdo con su farmacocinética, los efectos farmacodinámicos serán mayores cuando ticagrelor se administre antes.

Ejemplo 5: Evaluación farmacodinámica poblacional de Cangrelor

Objetivo

El objetivo de esta evaluación fue desarrollar un modelo farmacodinámico poblacional para describir la relación del efecto de la concentración entre la exposición a cangrelor y el marcador de agregación plaquetaria, específicamente las unidades de reacción de P2Y12 (PRU), según lo medido por VerifyNow®, Accumetrics para, entre otras cosas, determinar cuál es la mejor manera de realizar la transición de la dosis puente a la dosis PCI, y viceversa.

Creación de datos y bases de datos

La base de datos creada para esta evaluación incluyó un total de 1102 observaciones de PRU de 220 pacientes puente y PCI. En la Tabla 25 se proporciona un resumen de los datos demográficos. Estos pacientes eran generalmente mayores y más pesados que los voluntarios.

Tabla 25: Resumen de la demografía de los pacientes involucrados en el estudio.

Evaluaciones de simulación

Para abordar los objetivos farmacodinámicos y mostrar cuál es la mejor manera de pasar de una dosis a la otra (es decir, Puente y PCI), se realizó una simulación estocástica en NONMEM. Se eligió un valor de PRU de 208 a lo largo de la evaluación como punto de corte para evaluar la efectividad de diferentes dosis de cangrelor en diferentes tipos de pacientes. Los resultados se evaluaron gráficamente mediante la generación de intervalos de confianza del 95 % y mediante el resumen del porcentaje de pacientes que se esperaba que alcanzaran un valor de PRU de 208 o menos. Para cada escenario de simulación, se simularon 1000 pacientes mediante el uso de covariables extraídas de la distribución original de valores de covariables. La precisión de los parámetros no se tuvo en cuenta para estas simulaciones.

Se muestrearon pacientes del subconjunto puente de datos. En distintos momentos después del inicio de la dosis puente, el tipo de paciente se cambió al tipo PCI (para reflejar una sensibilidad reducida a cangrelor) y la dosis se incrementó hasta la dosis PCI. Se tabuló el porcentaje de sujetos que lograron el resultado PRU deseado de 208 o menos. Para completar, también se simuló la transición inversa (de PCI a puente) y se tabularon los resultados. Descripción del modelo farmacodinámico de PRU

El modelo farmacodinámico de PRU fue un modelo inhibidor sigmoidal de efecto directo con términos que describen la variabilidad entre sujetos incluidos en el parámetro del efecto del fármaco (Emáx) y el valor basal. Se usó un error residual aditivo. El modelo incorporó un valor basal que aumentaba lentamente en pacientes puente (atribuible al desgaste del efecto de la dosificación previa con clopidogrel) y un valor basal que disminuía lentamente en pacientes con PCI (debido al estímulo trombótico de la colocación de endoprótesis/PCI disminuido gradualmente después del procedimiento junto con el inicio del efecto de otros tratamientos posteriores al procedimiento). El modelo también incluyó una covariable para el tipo de paciente sobre el efecto del fármaco y los efectos de la edad y el sexo en el nivel basal. Las ecuaciones para el modelo farmacodinámico final de PRU se proporcionan más abajo.

PRU basal

si (. Estudio = J } Desgaste

sino f t■¡A

Efecto del fármaco

FÑÜ = PRU basal - Efecto del fármaco - Desgaste * Tiempo (h)

Los parámetros se estimaron con buena precisión con la excepción del efecto de la edad en el nivel basal. Todos los demás diagnósticos y evaluaciones del modelo sugirieron que el desempeño del modelo era aceptable. Los parámetros del modelo se proporcionan en la Tabla 26.

Tabla 26: Estimaciones de parámetros para el modelo farmacodinámico de PRU base.

Se identificaron varias covariables en esta evaluación. Hubo un efecto del género en el nivel basal de PRU, las mujeres tuvieron un nivel basal de PRU 16 % más alto que los hombres. También se encontró que la edad era importante en el valor del nivel basal de PRU. El impacto de la edad se proporciona en la Tabla 27.

Tabla 27: Efecto de la edad sobre el valor basal de PRU.

En el intervalo de edad de 30 a 80 años, se esperaría que el valor basal de PRU aumentara en un 25 %. Hubo un mayor impacto del tipo de paciente (es decir, paciente con PCI frente a paciente puente) sobre el efecto del fármaco que se muestra en la Figura 14. Este impacto es un efecto de disminución del 62 % en la PCI en comparación con el puente y muestra por qué el porcentaje de pacientes con PCI simulada que logran el umbral de respuesta de 208 es algo más bajo que el observado en los pacientes con puente.

Resultados de la simulación: Evaluación de la probabilidad de alcanzar el límite de PRU deseado

La probabilidad de que los pacientes con PCI y puente logren el límite de PRU deseado de 208 se proporciona para la indicación general en la Tabla 28.

Tabla 28: Probabilidad de lograr el resultado de PRU deseado por tipo de paciente - hallazgos generales.

Como puede observarse, a pesar de la dosis más baja usada para los pacientes puente, la probabilidad de alcanzar el umbral es mayor en estos pacientes que en los pacientes con PCI porque los pacientes con PCI tenían un mayor estímulo trombótico inmediato.

De manera similar, la probabilidad de mantener la PRU más abajo del umbral después de la estratificación de los pacientes por peso en el intervalo de pesos en la base de datos no mostró tendencias generales (Tabla 29), lo que sugiere que la concentración de fármaco es suficiente para proporcionar aproximadamente el 80 % en el umbral o más abajo de este para pacientes con PCI y más del 90 % en o más abajo del umbral de PRU para pacientes puente con la dosis sugerida.

Tabla 29: Probabilidad de lograr el resultado de PRU deseado por tipo de paciente y peso.

No hubo una tendencia marcada en la probabilidad de que los pacientes alcanzaran el umbral con la edad (Tabla 30).

Tabla 30: Probabilidad de lograr el resultado de PRU deseado por tipo de paciente y edad.

No hubo una tendencia marcada en la probabilidad de que los pacientes alcanzaran el umbral con el sexo (Tabla 31).

Tabla 31: Probabilidad de lograr el resultado de PRU deseado por tipo de paciente y sexo.

Estos resultados soportan la selección de una dosis más alta para los pacientes con PCI que para los pacientes Puente y sugieren que no debería ser necesario ajustar la dosis para la edad o el sexo.

Resultados de la simulación: Transición de Puente a PCI

Los resultados de la transición simulada de la configuración del puente (0,75 pg/kg/min) a la configuración de PCI (4 pg/kg/min) con y sin la administración de una dosis de carga en bolo IV para PCI (30 pg/kg) son proporcionados para un paciente masculino de referencia en la Figura 15 y la Figura 16, respectivamente. Como se vio con la evaluación de la probabilidad de lograr la respuesta umbral de PRU, la probabilidad es generalmente menor para el paciente con PCI que en el puente en todas las configuraciones. Se simularon los mismos escenarios en una paciente de referencia con y sin la dosis de bolo IV (Figura 17 y Figura 18, respectivamente). El beneficio de agregar una dosis en bolo cuando se pasa del puente a la PCI es algo limitado, pero la probabilidad de mantener el valor de PRU por debajo de 208 es mayor con la dosis de carga recomendada que sin dicha dosis en bolo IV antes de la PCI. Resultados de la simulación: Transición de PCI a Puente

Los resultados de las simulaciones estocásticas desde la configuración de PCI (bolo de 30 pg/kg con 4 pg/kg/min) hasta la configuración del puente (0,75 pg/kg/min) se proporcionan para el mismo paciente virtual masculino y femenino en la Figura 19 y Figura 20, respectivamente. En estas simulaciones, los pacientes recibieron la dosis recomendada de PCI durante 2 horas y luego se pasaron directamente a la dosis puente recomendada durante 8 horas. Se tomaron muestras de PRU cada hora. Sin embargo, debido a que estos pacientes virtuales se simularon para reflejar un paciente con PCI (y que, por lo tanto, no habrían recibido una dosis alta de cangrelor antes de la PCI), se desactivó el efecto de desgaste observado con el estudio puente. Sin embargo, la capacidad de un sujeto para responder al cangrelor se modificó una vez que se inició la dosificación puente.

Aunque estas figuras sugieren una diferencia sustancial entre hombres y mujeres, la probabilidad determinada de lograr una PRU más abajo del umbral de 208 fue similar. Por tanto, estas cifras reflejan la variabilidad inherente del ensayo PRU más que cualquier diferencia en la respuesta inherente al tratamiento.

Los resultados de las simulaciones estocásticas sugieren que cuando se pasa de la configuración de puente a la configuración de PCI, o viceversa, no es necesario modificar la dosificación de cangrelor (por ejemplo, titulación de la dosis) de la que se usa habitualmente para estas indicaciones. Los pacientes sometidos a PCI en transición a cirugía pueden cambiarse de cangrelor de 4 pg/kg/min directamente a cangrelor de 0,75 pg/kg/min. Los pacientes quirúrgicos que están en transición a PCI pueden cambiarse directamente de cangrelor de 0,75 pg/kg/min a cangrelor de 4 pg/kg/min, con o sin la dosis de cangrelor en bolo de 30 pg/kg.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende cangrelor para su uso en el mantenimiento de la inhibición de P2Y12 en un paciente en tratamiento con un inhibidor de P2Y12 oral que necesita PCI, (intervención coronaria percutánea), en donde la inhibición de P2Y12 se mantiene mediante (a) la interrupción del tratamiento con inhibidor de P2Y12 oral; (b) administración de la composición como un bolo intravenoso de cangrelor de 30 pg/kg; (c) administración de la composición por vía intravenosa como una infusión continua de cangrelor a 4 pg/kg/min; y (d) continuación de la administración de la infusión continua durante el período más largo de (i) al menos dos horas, o (ii) la duración de PCI.

2. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende 200 pg/ml de cangrelor.

3. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende además la inyección de cloruro de sodio al 0,9 % o la inyección de dextrosa al 5 %.

4. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la terapia con P2Y12 oral se selecciona del grupo que consiste en clopidogrel, prasugrel y ticagrelor.

5. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infusión continua se administra inmediatamente después de la infusión en bolo.

6. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infusión en bolo se administra en menos de un minuto.

7. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la infusión continua se continúa durante una duración total de hasta aproximadamente 4 horas.

8. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde un segundo inhibidor de P2Y12 oral se administra después de la interrupción de la infusión continua.

9. La composición para el uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el segundo inhibidor de P2Y12 oral se selecciona del grupo que consiste en clopidogrel, prasugrel y ticagrelor.