CN115120606A

CN115120606A - 治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法

Info

Publication number: CN115120606A
Application number: CN202210682855.1A
Authority: CN
Inventors: C·A·阿尔库吕斯-米恩韦尔; S·斯凯伊安内克; J·普拉茨; D·J·施耐德
Original assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Current assignee: Chiesi Farmaceutici SpA
Priority date: 2013-03-09
Filing date: 2013-05-29
Publication date: 2022-09-30
Also published as: ES2904256T3; JP6840197B2; BR112015022070A2; JP6247708B2; BR112015022070B1; JP2016510738A; EA034550B1; JP2019178177A; CN106102750A; EP2964233A1; PL2964233T3; AU2013381855B2; CA2904523A1; EP2964233B1; EP2964233A4; AU2013381855A1; EP3978002A1; CA2904523C; EA201591683A1; WO2014143107A1

Abstract

本发明涉及治疗接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者的局部缺血事件、减少接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者的局部缺血事件的方法，所述方法包括向所述患者给药包含坎格雷洛的药物组合物。所述方法还可以包括向所述患者给药额外的治疗剂，所述额外的治疗剂包含P2Y₁₂抑制剂。本发明涉及可用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物。所述药物组合物包含坎格雷洛。本发明涉及制备用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物的方法，所述方法包括将坎格雷洛与一种或多种药学可接受的赋形剂混合。局部缺血事件可以包括支架血栓形成、心肌梗死、局部缺血驱动的血管再生成和死亡。

Description

治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法

本申请是申请日为2013年5月29日、申请号为201380076382.X、发明名称为“治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的方法”的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请是2013年3月9日提交的美国申请系列号13/792,056的部分继续申请，其是2010年11月10日提交的美国申请系列号12/943,717的部分继续申请，其要求2009年11月11日提交的美国临时申请系列号61/260,361的优先权。本申请还要求2013年4月25日提交的美国临时申请系列号61/815,735的优先权。这些申请每个援引加入本文。

技术领域

本申请涉及治疗接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者的局部缺血事件、减少接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的患者的局部缺血事件的方法，所述方法包括向所述患者给药包含坎格雷洛的药物组合物。所述方法还可以包括向所述患者给药额外的治疗剂，如不同的P2Y₁₂抑制剂。本发明还涉及可用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物。所述药物组合物包含坎格雷洛。本发明还涉及制备用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物的方法，所述方法包括将坎格雷洛与一种或多种药学可接受的赋形剂混合。局部缺血事件可以包括支架血栓形成、心肌梗死、局部缺血驱动的血管再生成(IDR)和死亡。

背景技术

PCI是打开向心肌供应血液的狭窄动脉的手术。具有支架移植的PCI广泛用于减少患有急性冠状动脉综合征的患者的死亡或心肌梗死的风险以及减少患有稳定型心绞痛的患者的心绞痛的负担并提高生活质量¹。但是，PCI期间和之后的血栓性并发症是主要问题，特别是如果该手术包括支架的植入，这可以诱导支架上或附近的血小板粘附、激活和血栓形成²。因此，抗血小板治疗是PCI的重要辅助³。

已证实通过药物治疗抑制血小板腺苷二磷酸(ADP)受体P2Y₁₂会改善接受PCI的患者中的心血管预后⁴。这样的抗血小板治疗减少局部缺血事件，特别是支架血栓形成的风险⁵。但是，关于口服给药的P2Y₁₂-受体抑制剂的使用有几个限制。例如，当给药这些药物时，甚至当以初始剂量给予时，作用延迟发生⁶，这对于需要紧急或围手术期治疗的患者特别成问题。此外，处于心血管疾病的急性期的患者可能患有疾病状况如恶心、吸收受损或可以限制药物生物利用度的受损灌注；在这类患者中，口服抗血小板剂如氯吡格雷的抗血小板效果可能不足⁷。而且，多个研究现在已证实广泛使用的P2Y₁₂抑制剂氯吡格雷的药物动力学和药效学效果是高度可变的⁸，并且可能受到遗传多态性影响⁹，其翻译为导致氯吡格雷“低/非应答物”概念的差异药物动力学和治疗应答¹⁰。此外，许多医生避免在冠状动脉解剖的血管造影明确之前给药氯吡格雷，因为如果需要冠状动脉搭桥手术而不是经皮血管再生成，这种不可逆的血小板抑制剂与围手术期出血的风险增加相关。已测试更有效的口服ADP阻断剂并发现其进一步减少缺血性预后，但是具有增加的出血率¹¹。

因此，尽管在辅助药物治疗中有进展，但是还是存在对接受PCI的患者的局部缺血事件的关注¹²。因此，对有效治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件而没有过多出血风险的有效、快速作用、可逆的抗血小板剂有持续需要。

发明内容

本发明证实坎格雷洛可以怎样用于治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件。局部缺血事件可以包括支架血栓形成、心肌梗死、IDR和死亡。局部缺血事件可以在PCI之前、期间或之后发生。

本发明的一方面涉及一种治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的方法。所述方法包括向所述患者给药包含坎格雷洛的药物组合物。所述药物组合物可以在PCI之前、期间和/或之后通过各种给药途径进行给药。例如，所述药物组合物可以静脉内给药，包括作为团注和/或输注。此外，所述药物组合物可以向接受包括支架移植的PCI的患者给药。本发明的方法可以在PCI期间或之后治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件。在某些情况下，所述方法不会伴有严重出血的显著增加或需要输血。

在本发明的某些实施方案中，所述方法还可以包括向所述患者给药额外的治疗剂。所述额外的治疗剂可以与包含坎格雷洛的药物组合物顺序或同时分别给药。或者，所述额外的治疗剂可以在与坎格雷洛相同的药物组合物中给药。在一些实施方案中，所述额外的治疗剂包含P2Y₁₂治疗剂，如氯吡格雷、普拉格雷或替卡格雷。在可选实施方案中，所述额外的治疗剂包含比伐卢定或肝素。

本发明的一方面涉及一种将接受PCI的患者从PCI期间给药坎格雷洛过渡至给药P2Y₁₂抑制剂(如口服P2Y₁₂-受体抑制剂，例如替卡格雷)的长期或维持治疗的方法。所述方法可以包括(1)在PCI之前开始给药静脉内输注的包含坎格雷洛的药物组合物，其中所述静脉内输注包含30μg/kg团注的坎格雷洛，然后是4μg/kg/min连续输注的坎格雷洛，并且其中继续连续输注的坎格雷洛更长的时间：(a)至少2小时或者(b)PCI的持续时间；以及(2)在连续输注的坎格雷洛期间给药口服剂量的包含替卡格雷的药物组合物，其中所述口服剂量包含180mg初始剂量的替卡格雷。包含替卡格雷的药物组合物可以在静脉内输注的坎格雷洛给药期间给药。例如，包含替卡格雷的药物组合物可以在开始坎格雷洛的静脉内输注的1.25小时内或0.5小时内给药。所述方法还可以包括在所述初始剂量之后给药一个或多个口服剂量的包含替卡格雷的药物组合物。所述一个或多个随后口服剂量可以包含90mg替卡格雷，并且可以在坎格雷洛的静脉内输注之后继续。

在一些实施方案中，将接受PCI的患者从PCI期间给药坎格雷洛过渡至给药P2Y₁₂抑制剂(如口服P2Y₁₂-受体抑制剂，例如替卡格雷)的长期或维持治疗的方法可以包括(1)在PCI之前开始给药静脉内输注的包含坎格雷洛的药物组合物，其中所述静脉内输注包含30μg/kg团注的坎格雷洛，然后是4μg/kg/min连续输注的坎格雷洛，并且其中继续连续输注的坎格雷洛更长的时间：(a)至少2小时或者(b)PCI的持续时间；以及(2)在连续输注的坎格雷洛之后给药口服剂量的包含替卡格雷的药物组合物，其中所述口服剂量包含180mg初始剂量的替卡格雷。所述方法还可以包括在所述初始剂量之后给药一个或多个口服剂量的包含替卡格雷的药物组合物。所述一个或多个随后口服剂量可以包含90mg替卡格雷。

本发明的另一方面涉及一种可用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物。所述药物组合物包含坎格雷洛，并且还可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂。此外，所述药物组合物可以是固体、液体或悬浮液。本发明的药物组合物可以用于治疗PCI期间或之后出现的局部缺血事件、减少PCI期间或之后出现的局部缺血事件的发生和/或预防PCI期间或之后出现的局部缺血事件。在某些情况下，当向接受PCI的患者给药时，所述药物组合物不会导致严重出血的显著增加或需要输血。

本发明的另一方面涉及一种制备用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物的方法，所述方法包括将坎格雷洛与药学可接受的赋形剂混合。所述药学可接受的赋形剂可以包含NaCl、葡萄糖、甘露醇或它们的组合。

本发明的方面涉及一种将患者从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的方法，或者一种在从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的患者中维持降低的血小板活性的方法，或者一种在从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的患者中维持P2Y₁₂抑制的方法。这些方法可以包括(1)给药PCI剂量给药方案，其中所述PCI剂量给药方案包括在PCI开始之前静脉内给药30μg/kg团注的坎格雷洛，以及在所述团注给药之后以4μg/kg/min的输注速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛；(2)终止给药PCI剂量给药方案；以及(3)给药桥剂量给药方案，其中所述桥剂量给药方案包括以0.75μg/kg/min的输注速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛。

本发明的方面还涉及一种将患者从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛的方法，或者一种在从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛的患者中维持降低的血小板活性的方法，或者一种在从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛的患者中维持P2Y₁₂抑制的方法。这些方法可以包括(1)给药桥剂量给药方案，其中所述桥剂量给药方案包括以0.75μg/kg/min的输注速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛；(2)终止给药桥剂量给药方案；以及(3)给药PCI剂量给药方案，其中所述PCI剂量给药方案包括在PCI开始之前静脉内给药30μg/kg团注的坎格雷洛，以及以4μg/kg/min的输注速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛。在另一实施方案中，所述方法可以包括(1)给药桥剂量给药方案，其中所述桥剂量给药方案包括以0.75μg/kg/min的输注速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛；(2)终止给药桥剂量给药方案；以及(3)给药PCI剂量给药方案，其中所述PCI剂量给药方案包括以4μg/kg/min的输注速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛。

附图说明

下文通过实例方式给出而不是为了将本发明仅限于所述特定实施方案的详细描述最好可以联合附图理解，其中：

图1示出实施例1中描述的研究的试验设计图；

图2示出实施例1描述的研究中主要修改的意图治疗分析群体的示意图；

图3A、3B和3C示出实施例1中描述的研究中主要效力终点(图3A)、支架血栓形成(图3B)以及48小时和30天的死亡率(图3C)的Kaplan-Meier曲线的标志性分析；

图4示出实施例1中描述的研究中出血高风险亚组中所有患者(包括冠状动脉旁路搭桥术)的输血速率的图；

图5示出实施例2中描述的研究的试验设计图；

图6A和6B示出实施例2中描述的研究中关键亚组的主要终点比值比(OR)数据；

图7示出实施例3中描述的研究的试验设计图；

图8示出实施例3描述的研究中修改的意图治疗群体的示意图；

图9A和9B示出实施例3中描述的研究中主要终点(图9A)和支架血栓形成的关键次要终点(图9B)的Kaplan Meier曲线的标志性分析；

图10示出实施例3中描述的研究中主要效力终点的亚组分析的比值比图；

图11示出实施例3中描述的研究中开放闭塞冠状动脉策略的全球使用(GUSTO)严重或中度出血的的亚组分析图；

图12示出用坎格雷洛静脉内输注期间(在0.5hr或1.25hr)或之后给药180mg替卡格雷的患者中20μM腺苷二磷酸(ADP)诱导的血小板最终聚集(LTA)；

图13示出(在0.5hr或1.25hr)期间给药180mg替卡格雷的患者中5和20μM ADP诱导的LTA以及通过

P2Y12测定测量的血小板反应性；

图14示出接受PCI剂量给药方案的患者和接受桥剂量给药方案的患者的PRU反应对坎格雷洛浓度的PD模型；

图15示出一位男性患者的PRU反应的模拟距离，所述男性患者62岁和90kg，对于PCI用IV团注初始剂量，从桥剂量给药方案过渡至PCI剂量给药方案(阴影区是线的置信区间，而虚线是208的截止PRU值，存在P2Y₁₂抑制的相关高灵敏性和特异性)；

图16示出一位男性患者的PRU反应的模拟距离，所述男性患者62岁和90kg，对于PCI没有IV团注初始剂量，从桥剂量给药方案过渡至PCI剂量给药方案(阴影区是线的置信区间，而虚线是208的截止PRU值，存在P2Y₁₂抑制的相关高灵敏性和特异性)；

图17示出一位女性患者的PRU反应的模拟距离，所述女性患者66岁和60kg，对于PCI用IV团注初始剂量，从桥剂量给药方案过渡至PCI剂量给药方案(阴影区是线的置信区间，而虚线是208的截止PRU值，存在P2Y₁₂抑制的相关高灵敏性和特异性)；

图18示出一位女性患者的PRU反应的模拟距离，所述女性患者66岁和60kg，对于PCI没有IV团注初始剂量，从桥剂量给药方案过渡至PCI剂量给药方案(阴影区是线的置信区间，而虚线是208的截止PRU值，存在P2Y₁₂抑制的相关高灵敏性和特异性)；

图19示出男性患者的PRU反应的模拟距离，所述男性患者62岁和90kg，从PCI剂量给药方案过渡至桥剂量给药方案(阴影区是线的置信区间，而虚线是208的截止PRU值，存在P2Y₁₂抑制的相关高灵敏性和特异性)；

图20示出女性患者的PRU反应的模拟距离，所述女性患者66岁和60kg，从PCI剂量给药方案过渡至桥剂量给药方案(阴影区是线的置信区间，而虚线是208的截止PRU值，存在P2Y₁₂抑制的相关高灵敏性和特异性)。

具体实施方式

本发明是基于这样的发现，可逆的、快速起效的、P2Y₁₂ ADP受体的腺苷三磷酸类似物抑制剂坎格雷洛有效治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件。因此，本发明涉及一种治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的方法，所述方法包括向所述患者给药包含坎格雷洛的药物组合物。本发明还涉及可用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物，其中所述药物组合物包含坎格雷洛，并且还可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂。而且，本发明涉及一种制备用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物的方法，所述方法包括将坎格雷洛与一种或多种药学可接受的赋形剂混合。

坎格雷洛

坎格雷洛是非噻吩并吡啶腺苷三磷酸类似物，其可逆地结合并抑制P2Y₁₂ ADP受体。坎格雷洛是直接作用、可逆且选择性的，并且其具有短半衰期。其通过去磷酸化途径代谢，并且具有3-5分钟的血浆半衰期；血小板功能在药物终止的30-60分钟内恢复正常¹³。当静脉推注给予时，其快速且持续地高度抑制血小板，终止后不久血小板功能正常化。接受PCI的患者中的2期试验证实与用阿昔单抗获得的相似的剂量依赖性血小板抑制、较少的出血时间延长以及更快速恢复血小板功能¹⁴。坎格雷洛的化学结构如式I所示。

在每个本发明的实施方案中，术语“坎格雷洛”涵盖式I的化合物及其互变异构、对映体和非对映体形式，其外消旋形式，以及这些化合物的药学可接受的盐，包括四钠盐。这些可选形式和盐、它们的制备方法以及包含它们的药物组合物是本领域公知的，并且在例如美国专利第5,721,219号中示出。关于坎格雷洛的制备和用途的其他公开可以在美国专利第5,955,447号、第6,130,208号和第6,114,313号以及美国申请公开第2006/0270607号中找到。

局部缺血事件

支架血栓形成

在某些实施方案中，本发明涉及治疗接受PCI的患者的支架血栓形成、减少接受PCI的患者的支架血栓形成的发生和/或预防接受PCI的患者的支架血栓形成。支架血栓形成可以由患者血管中支架的植入、存在或维持相关的任何方式所致。例如，支架血栓形成可以由支架植入患者所诱导，或者可以由于支架的存在，如金属裸支架、药物洗脱支架或其他类型支架的存在，随着时间发展。在一些实施方案中，支架血栓形成按照支架血栓形成的Academic Research Consortium定义来进行定义，或者由其衍生¹⁵。在本发明的某些实施方案中，支架血栓形成可以为术内支架血栓形成、急性支架血栓形成(植入后<24小时)、亚急性支架血栓形成(植入后>24小时且<30天)、晚期支架血栓形成(植入后>30天且<12个月)或迟发性支架血栓形成(植入后>12)。

心肌梗死

在某些实施方案中，本发明涉及治疗接受PCI的患者的心肌梗死、减少接受PCI的患者的心肌梗死的发生和/或预防接受PCI的患者的心肌梗死。心肌梗死可以是急性非ST升高的心肌梗死(NSTEMI)或急性ST升高的心肌梗死(STEMI)。在一些实施方案中，心肌梗死按照心肌梗死的通用定义进行定义，或者由其衍生¹⁶。

心肌梗死可以在PCI期间发生，或者可以由任何机制诱导，包括将支架植入患者。心肌梗死还可以由支架血栓形成或冠状动脉阻塞引起。局部缺血驱动的血管再生成(IDR)

在某些实施方案中，本发明涉及治疗接受PCI的患者的IDR、减少接受PCI的患者的IDR的发生和/或预防接受PCI的患者的IDR。IDR指PCI之后任何类型的干预，其中通过血管的血流必须增加或重建。IDR的实例包括但不限于额外的PCI或手术。

死亡

在某些实施方案中，本发明涉及减少接受PCI的患者中死亡的发生和/或预防接受PCI的患者的死亡。在一些实施方案中，死亡可以与其他局部缺血事件相关。例如，死亡可以由支架血栓形成、冠状动脉阻塞和/或心肌梗死引起。

本发明的一方面是一种治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的方法，所述方法包括向所述患者给药包含坎格雷洛的药物组合物。

PCI可以包括但不限于球囊血管成形术、支架植入、旋转或激光动脉粥样斑块切除术和/或近距离治疗。在其中植入支架的情况下，如本领域所知，支架可以是但不限于金属裸支架、药物洗脱支架、可吸收支架等。给药药物组合物的时间、持续时间和途径

本发明的方法包括在PCI之前、期间和/或之后给药药物组合物。给药可以继续短的时间，如少于约1小时，或者可以为1小时或更多小时。在一些实施方案中，给药可以继续至少PCI的持续时间。在其他实施方案中，给药可以在PCI已结束之后继续。在某些实施方案中，给药可以继续至少约2小时或PCI手术的持续时间，无论哪个更长。在一额外的实施方案中，给药可以继续长达约4小时，或持续约4小时或更长。

一种方法可以包括在PCI之前、期间和/或之后多次给药所述药物组合物。例如，给药所述药物组合物可以在PCI之前进行短时间，然后在PCI已开始后再进行一次。

在某些实施方案中，所述方法可以包括在PCI已结束之后定期给药所述药物组合物。例如，所述药物组合物可以在PCI之后每天1次、2次、3次或多次，每2天1次，每3天1次等给药，持续数周、数月或甚至数年，特别是如果PCI包括支架移植。

在额外的实施方案中，所述方法可以包括一旦确认或诊断局部缺血事件，或者在局部缺血事件的症状发生时，给药所述药物组合物。例如，如果观察到心肌梗死的症状，可以给药所述药物组合物。所述药物组合物可以在局部缺血事件的症状发生的短时间内给药。所述短时间可以为约1或2分钟至约1或2小时。

在一些实施方案中，所述方法可以包括给药所述药物组合物作为局部缺血事件如心肌梗死的预防。适合这类预防的患者包括任何患者，所述患者疑似具有局部缺血事件的早期症状，或者可以导致本发明的药物组合物对其有效的局部缺血事件的疾病状况。所述药物组合物可以在检测到局部缺血事件的早期或初期症状的短时间内向患者给药。

本发明还可以包括与至少一种额外的治疗剂同时或顺序(之前或之后)给药所述药物组合物。所述额外的治疗剂可以是例如P2Y₁₂-受体抑制剂如口服P2Y₁₂-受体抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa抑制剂或阿司匹林。

与所述药物组合物同时或顺序给药P2Y₁₂-受体抑制剂如口服P2Y₁₂-受体抑制剂可以导致(a)局部缺血事件发病率的减少；(b)抑制血小板聚集；(c)抑制血小板活性；(d)减弱终止给药所述药物组合物之后血小板活性的增加；和/或(e)减弱终止给药所述药物组合物之后血小板聚集的增加。

此外，在接受PCI的患者中与所述药物组合物同时或顺序给药P2Y₁₂-受体抑制剂如口服P2Y₁₂-受体抑制剂还可以将所述患者过渡至用P2Y₁₂-受体抑制剂长期或维持治疗。

在其中与给药所述药物组合物同时给药P2Y₁₂-受体抑制剂的实施方案中，P2Y₁₂-受体抑制剂可以在给药坎格雷洛团注期间或给药坎格雷洛输注期间给药。在某些实施方案中，在坎格雷洛输注的第一小时内，如输注开始之后30分钟(即，0.5hr)给药P2Y₁₂-受体抑制剂。在一些实施方案中，在坎格雷洛输注的第二小时内，如输注开始之后75分钟(即，1.25hr)给药P2Y₁₂-受体抑制剂。

在某些实施方案中，P2Y₁₂-受体抑制剂如口服P2Y₁₂-受体抑制剂可以作为初始剂量给药，然后是一个或多个随后剂量。所述一个或多个随后剂量可以包含与初始剂量相比较高、较低或相同量的P2Y₁₂-受体抑制剂。

P2Y₁₂-受体抑制剂可以为氯吡格雷。在优选实施方案中，在终止给药包含坎格雷洛的药物组合物之后立即给药600mg初始剂量的氯吡格雷。

P2Y₁₂-受体抑制剂可以为替卡格雷。在优选实施方案中，在终止给药包含坎格雷洛的药物组合物期间或之后立即给药180mg初始剂量的替卡格雷。可以在初始剂量之后给药一个或多个随后剂量。所述一个或多个随后剂量可以包含约90mg替卡格雷。

此外，P2Y₁₂-受体抑制剂可以为普拉格雷。在优选实施方案中，在终止包含坎格雷洛的药物组合物之后立即给药60mg初始剂量的普拉格雷。

在某些实施方案中，口服P2Y₁₂治疗可以在给药包含坎格雷洛的药物组合物之前给药。这类给药可以不减弱坎格雷洛的效果。这种口服P2Y₁₂治疗可以选自氯吡格雷、替卡格雷和普拉格雷。

本发明的方法的给药途径包括例如口服、舌下、鼻内、眼内、直肠、透皮、粘膜、体表或肠胃外给药。给药的肠胃外模式包括但不限于皮内、皮下(s.c.,s.q.,sub-Q,Hypo)、肌肉内(i.m.)、静脉内(i.v.)、腹腔内(i.p.)、动脉内、髓内(intramedulary)、心内、关节内(关节)、滑膜内(关节液区)、颅内、脊髓内和鞘内(脊髓液)。可用于药物制剂的肠胃外注射或输注的任何已知装置可以用于本发明的方法。在本发明的注意方面和实施方案中，给药是通过肠胃外给药，优选静脉内给药，或者口服给药。

当静脉内给药时，包含坎格雷洛的药物组合物可以作为团注、作为连续输注或者作为团注然后连续输注给药。例如，所述药物组合物可以在PCI之前作为团注给药，并且可以在PCI期间作为连续输注给药。

当包含坎格雷洛的药物组合物作为团注给药时，其在短时间内给药，如2分钟或更少，或者1分钟或更少。

本发明的方法中给药的药物组合物中坎格雷洛的剂量可以根据所述方法的既定目标(治疗、减少发生和/或预防)、患者的身体特征、局部缺血事件的重要性、相关或无关医疗条件的存在、制剂的组成以及用来向患者给药药物的方式而变化。在一些实施方案中，给定患者的剂量可以通过主治医师的判断来设置。

当作为团注给药时，给药约5-约100μg/kg坎格雷洛的剂量，如约20-约40μg/kg坎格雷洛或约30μg/kg坎格雷洛。当作为连续输注给药时，可以以约0.1-约30μg/kg/min，例如约1-约10μg/kg/min或约4μg/kg/min给药坎格雷洛。在一些实施方案中，在PCI之前、PCI期间和PCI之后的时间中剂量可以不同。

在某些实施方案中，本发明的方法包括给药约30μg/kg坎格雷洛的团注，然后给药约4μg/kg/min坎格雷洛的输注。

当所述药物组合物口服给药时，每天给药约0.5-约100mg/kg坎格雷洛或约5-约30mg/kg坎格雷洛的剂量。口服给药可以每天一次或每天多次。

在本发明的某些实施方案中，除了包含坎格雷洛的药物组合物，给药额外的治疗剂。当额外的治疗剂包含氯吡格雷时，其可以以约75mg-约600mg氯吡格雷的剂量口服给药。

患者

如本文所用，可以对其实施本发明的方法的“患者”指动物，优选人。这类患者可以具有局部缺血事件，如支架血栓形成、心肌梗死、IDR或死亡。

鉴于向其实施本发明的一些方法的患者患有需要PCI的基础健康疾病状况，本领域技术人员会理解患者可以具有与这类基础健康疾病状况相关的各种额外的身体特征。例如，在每个本发明的实施方案中，患者可以患有选自STEMI、NSTEMI、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛和急性冠状动脉综合征的疾病状况。患者可以是任何年龄、性别或体重。患者可以已接受不同治疗剂，如围手术期糖蛋白IIb/IIIa抑制剂、围手术期未分级肝素(UFH)、围手术期低分子量肝素(LMWH)、围手术期比伐卢定或围手术期氯吡格雷。

为了进一步表征可以向其施用本发明的方法的患者，注意到患者可以患有中风，或者可以患有糖尿病、高血压、高脂血症、心肌梗死，或者可以具有冠状动脉疾病(CAD)的家族史。患者可以已接受经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、PCI或冠状动脉旁路搭桥术(CABG)。患者可以患有充血性心力衰竭、外周动脉疾病(PAD)或者在超过一条动脉或静脉中支架血栓形成。而且，患者可以处于围手术期药物治疗，如氯吡格雷、比伐卢定、未分级肝素、低分子量肝素、磺达肝素或阿司匹林。

方法的结果

本发明中列举的每种方法可以包括额外的步骤，测量给药包含坎格雷洛的药物组合物的有效性，包括给药所述药物组合物时间、持续时间和途径。测量可以包括给药任何额外的治疗剂的有效性。在一实例中，这个额外的步骤可以在给药完成之后进行约0.5-约24小时。是有效性的代表的特征包括例如支架内管腔直径的增加、支架血栓大小的减小和心肌梗死的发生减少。

从PCI剂量给药方案过渡至桥剂量给药方案以及从桥剂量给药方案过渡至PCI剂量给药方案

本发明的一方面是一种将患者从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的方法，或者一种将患者从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛的方法。本发明的另一方面是一种在从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的患者中，或者在从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛的患者中维持降低的血小板活性的方法。本发明的另一方面是一种在从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的患者中，或者在从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛的患者中维持P2Y₁₂抑制的方法。

患者可能必须从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的原因可以变化，反之亦然。例如，当患者在PCI期间给药坎格雷洛时，可能由于例如PCI期间收集的新信息或起因于PCI手术本身产生的并发症确定手术是必需的。另一方面，在准备手术期间给药坎格雷洛的患者可能必须接受PCI，例如在发现所述患者立即需要血管成形术或植入支架。在这些情况的每种中，所述患者必须从坎格雷洛的一种剂量给药方案改变至不同的剂量给药方案。

从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛可以这样进行，给药PCI剂量给药方案，终止给药PCI剂量给药方案，以及给药桥剂量给药方案。从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛可以这样进行，给药桥剂量给药方案，终止给药桥剂量给药方案，以及给药PCI剂量给药方案。“PCI剂量给药方案”指在进行PCI时患者接受的坎格雷洛剂量。“桥剂量给药方案”指在准备手术的“桥接”时期，即终止口服P2Y₁₂抑制剂和手术之间的时间段，患者接受的坎格雷洛剂量。

PCI剂量给药方案包括以约3-约10μg/kg/min或约4μg/kg/min的速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛。连续输注可以伴随有团注的静脉内给药。所述团注可以包含约10-约100μg/kg坎格雷洛，如约20-约40μg/kg坎格雷洛或约30μg/kg坎格雷洛。所述团注可以快速给药，例如，在少于约2分钟内，或者少于约1分钟。优选地，连续输注的给药在给药团注之后立即开始。

桥剂量给药方案包括以约0.1-约2μg/kg/min或约0.75μg/kg/min的速率静脉内给药连续输注的坎格雷洛。

坎格雷洛可以在药物组合物中给药。所述药物组合物可以包含200μg/mL坎格雷洛。所述药物组合物还可以包含0.9％氯化钠注射液USP或5％葡萄糖注射液，USP。

在其中患者从PCI期间给药坎格雷洛过渡至准备手术时给药坎格雷洛的实施方案中，给药PCI剂量给药方案的终止可以在PCI连续输注期间的任何时间发生。给药桥剂量给药方案可以在终止给药PCI剂量给药方案之后尽快进行。在一些实施方案中，终止给药PCI剂量给药方案和给药桥剂量给药方案可以通过将PCI连续输注速率降低至桥连续输注速率来同时完成。可以在给药用于手术的麻醉之前至少约1小时终止给药桥剂量给药方案。此外，给药桥剂量给药方案可以在开始不超过约7天之后终止。

在其中患者从准备手术时给药坎格雷洛过渡至PCI期间给药坎格雷洛的实施方案中，给药桥剂量给药方案的终止可以在桥连续输注期间的任何时间发生。给药PCI剂量给药方案可以在终止给药桥剂量给药方案之后尽快进行。在一些实施方案中，终止给药桥剂量给药方案和给药PCI剂量给药方案可以通过将桥连续输注速率增加至PCI连续输注速率来同时完成。如果PCI剂量给药方案包括团注给药，则所述团注可以在增加至PCI连续输注速率之前或之后立即给药。在PCI剂量给药方案中给药连续输注的坎格雷洛可以继续更长的时间：(a)至少2小时或者(b)PCI的持续时间。连续输注可以持续约4小时的总持续时间。

可用于治疗局部缺血事件、减少局部缺血事件的发生和/或预防局部缺血事件的药物组合物

本发明的一方面涉及一种可用于治疗接受PCI的患者的局部缺血事件、减少接受PCI的患者的局部缺血事件的发生和/或预防接受PCI的患者的局部缺血事件的药物组合物。所述药物组合物包含坎格雷洛，并且还可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂。所述药物组合物可以根据上述本发明的任何方法给药。

药学可接受的赋形剂

这些药物组合物可以包含一种或多种药学可接受的赋形剂，包括但不限于载体、稀释剂、稳定剂、增溶剂、表面活性剂、缓冲剂、抗氧化剂、防腐剂、张力剂、膨胀剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂或粘度剂、填充剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、抗细菌剂、螯合剂、甜味剂、加香剂、增香剂、着色剂、给药助剂以及它们的组合。具体赋形剂包括但不限于明胶、乳糖、蔗糖、葡萄糖、微晶纤维素、白陶土、甘露醇、山梨醇、磷酸二钙、氯化钠、海藻酸、交联羧甲基纤维素钠、羟乙酸淀粉钠、甘油、乙醇、丙二醇、聚山梨酯80(Tween-80^TM)、聚乙二醇300和400(PEG 300和400)、聚乙二醇化蓖麻油(例如Cremophor EL)、泊洛沙姆407和188、环糊精或环糊精衍生物(包括HPCD((2-羟基丙基)-环糊精)和(2-羟基乙基)-环糊精)、亲水性和疏水性载体以及它们的组合。疏水性载体包括但不限于脂肪乳剂、脂质、聚乙二醇化磷脂、聚合物基质、生物相容性聚合物、脂质球体(liposphere)、囊泡、颗粒和脂质体。在某些实施方案中，所述药物组合物可以包含多元醇如山梨醇、乳糖、蔗糖、肌醇或海藻糖。

本发明的药物组合物可以配制为用于将它们向患者给药的途径，其包括固体、液体和悬浮液。例如，如果所述药物组合物配制为用于IV给药，则所述药物组合物可以包含静脉内流体，其包括但不限于注射用水(WFI)、生理盐水、0.9％NaCl、磷酸盐缓冲盐水、水中的5％葡萄糖以及水中的0.002％聚山梨酯80或Ringer’s^TM溶液。这类组合物可以包含坎格雷洛的量为约200μg/mL。如果所述药物组合物配制为用于肌肉内给药，则所述药物组合物可以包含静脉内流体，其包括但不限于WFI、生理盐水、0.9％NaCl、磷酸盐缓冲盐水和水中的5％葡萄糖。

如果药物组合物配制为用于口服给药，则所述药物组合物可以包含赋形剂，所述赋形剂包括但不限于稀释剂(例如，碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙以及乳糖)、粘合剂(例如，阿拉伯树胶、淀粉、明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、山梨醇、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素)、填充剂(例如，磷酸钙、甘氨酸、乳糖、玉米淀粉、山梨醇或蔗糖)、湿润剂、润滑剂(例如，金属硬脂酸盐、硬脂酸、聚乙二醇、蜡、油、二氧化硅和胶体二氧化硅、硅油(silicon fluid)或滑石)、崩解剂(例如，马铃薯淀粉、玉米淀粉和海藻酸)、增香剂(例如薄荷、冬青油、水果增香剂、泡泡糖等)以及着色剂。赋形剂还可以包括包衣如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，以便在胃肠道中延迟吸收。对于口服使用，所述药物组合物可以制备为片剂、胶囊剂、混悬剂或液体糖浆剂或酏剂、薄片等。

制备药物组合物

本发明的药物组合物可以通过将坎格雷洛与一种或多种药学可接受的赋形剂混合来制备。混合的方法和可用于混合的装置是本领域已知的。

在某些实施方案中，将坎格雷洛以及一种或多种药学可接受的赋形剂溶解然后混合。可以将所得的混合物干燥，如通过冷冻干燥，以便形成固体药物组合物,，或者所得的混合物可以保持液体形式作为液体药物组合物。在一些实施方案中，可以在例如作为团注或输注给药之前将固体药物组合物溶于静脉内流体，

在一些实施方案中，通过溶解并混合坎格雷洛、甘露醇、山梨醇和任选存在的氢氧化钠，然后冷冻干燥混合物来制备所述药物组合物。在给药之前，将冷冻干燥的混合物溶于静脉内流体如WFI或生理盐水。

现在通过以下非限制性实施例进一步描述本发明，所述实施例进一步说明本发明；这类实施例不是为了限制本发明的范围，并且它们不应当理解为限制本发明的范围。

实施例

实施例1：在经皮冠状动脉介入治疗期间用坎格雷洛相比安慰剂进行静脉内血小板阻断

在这个实施例中，在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)期间向患者给药时检测坎格雷洛相比安慰剂的效力。

从2006年10月至2009年5月在18个国家的218个地点招募患者。将患者随机化入双盲、安慰剂对照、双模拟设计以接受(i)安慰剂团注和输注或者(ii)在PCI持续期间坎格雷洛30μg/kg团注和4μg/kg/min输注，最小输注持续时间2小时，最大4小时。试验的安慰剂组中的患者在手术结束时接受600mg氯吡格雷，而坎格雷洛组中的患者在坎格雷洛输注结束之后接受600mg氯吡格雷(图1)。

试验的纳入标准如下：年龄≥18岁；诊断冠状动脉造影显示适合有或无支架植入的PCI的动脉粥样硬化病变；以及非ST-片段升高型心肌梗死或不稳定型心绞痛的证据。最初在方案修正之前于试验开始时允许稳定型心绞痛。非ST-片段升高型心肌梗死的诊断如需要随机取样的24小时内大于正常上限的肌钙蛋白I或T(或者如果在那时肌钙蛋白结果无法获得，则需要大于正常上限的肌酸激酶-心肌带同工酶[CK-MB])。不稳定型心绞痛的诊断需要在随机取样之前的24小时内在安静时发生且持续≥10分钟的缺血性胸部不适以及动态心电图变化；还需要年龄≥65岁和/或糖尿病。

排除标准包括以下：在过去7天早先使用噻吩并吡啶，在第一次PCI之后≤30天内会进行第二阶段的计划分段的PCI手术，PCI之后<12小时计划的入院，随机取样的48小时内的ST-片段升高型心肌梗死，已知或疑似妊娠，哺乳期女性，增加的出血风险(过去一年内缺血性中风或任何以前的失血性中风)，颅内肿瘤，脑动静脉畸形，颅内动脉瘤，最近(<1个月)创伤或大手术(包括冠状动脉旁路搭桥术)、目前使用华法林，活动性出血，已知的国际标准化比值>1.5，过去或现在的出血性病症，血小板计数<100,000/μL，严重高血压(收缩压>180mm Hg或舒张压>110mm Hg)，在随机取样之前12小时使用纤维蛋白溶解疗法或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂。

主要效力终点是在48小时时死亡、心肌梗死或局部缺血驱动的血管再生成的组合。对修改的意图治疗群体进行主要分析。对意图治疗群体进行验证性分析。次要终点包括在48小时时死亡、心肌梗死、新Q-波心肌梗死、局部缺血驱动的血管再生成、突然血管闭合或中风的个别发生率。还记录在30天和1年时的死亡率。临床事件委员会裁决心肌梗死、Q-波心肌梗死、局部缺血驱动的血管再生成、支架血栓形成和中风(缺血性或失血性)。支架血栓形成的定义与明确的支架血栓形成的Academic Research Consortium定义相似。回顾预先设定的分析之后，检测到较少依赖于围手术期生物标记的两个探索性终点。由预先设定和裁决终点组成的探索性终点是死亡、Q-波心肌梗死或局部缺血驱动的血管再生成的组合以及死亡、Q-波心肌梗死或支架血栓形成的组合。比较48小时的出血和不良事件。

统计分析

对修改的意图治疗群体进行所有效力分析，修改的意图治疗群体定义为接受至少一个剂量的研究药物并进行指数PCI的所有随机化患者。对安全群体进行所有安全相关分析，所述安全群体包括接受至少一个剂量的指定研究药物的所有患者。基于实际接受的治疗将安全分析中的患者分配至治疗组而不是随机化。还提出意图分析结果的完全公开。所有分析测试均是双尾的，利用0.05的显著性水平。通过利用逻辑回归计算伴随95％置信区间(CI)的比值比(OR)来进行坎格雷洛和安慰剂组之间的主要终点比较。逻辑回归还用来分析大多数剩余的次要终点。该试验具有85％能力检测主要终点的25％减少，呈现安慰剂组中的7.7％事件率，具有6400名患者的规划样品大小。

总计5362名患者包括在意图治疗群体中；这些患者中，5301人形成主要修改的意图治疗分析群体(图2)。有61名患者不包括在内，因为他们未接受研究药物或进行PCI。在两组中基线特征匹配良好(表1)。

表1：ITT、MITT和安全群体的基线特征

除非另有说明，变量呈现为中位数(25th,75th)。CABG表示冠状动脉旁路搭桥术；CAD，冠状动脉疾病；GP，糖蛋白；HF，心力衰竭；ITT，意图治疗；IV，静脉内；LMWH，低分子量肝素；MI，心肌梗死；MITT，修改的意图治疗；NSTEMI，非ST-片段升高型心肌梗死；PAD，外周动脉疾病；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；PTCA，经皮腔内冠状动脉成形术；TIA，短暂性脑缺血发作；UFH，未分级肝素。

大多数患者登记患有非ST-片段升高型心肌梗死(59.8％)。在PCI期间，未分级肝素是最常用的抗凝血酶(63.9％)，而糖蛋白IIb/IIIa抑制剂很少使用(9.2％)。药物洗脱支架比金属裸支架使用少(38.7％比56.9％)。从入院至PCI的时间短(7.9小时的中位数[3.3,24.1])。在7.0％接受坎格雷洛的患者和8.0％接受安慰剂的患者中出现主要终点(OR0.87,95％CI 0.71–1.07；P＝0.17)(表2，图3A)。

表2：MITT、ITT和安全群体的48-小时终点

除非另有说明，变量呈现为数量(％)。CI表示置信区间；IDR，局部缺血驱动的血管再生成；ITT，意图治疗；MI，心肌梗死；MITT，修改的意图治疗；OR，比值比。

在总体心肌梗死、Q-波心肌梗死或局部缺血驱动的血管再生成中没有显著差异(表2)。使用坎格雷洛的支架血栓形成发生率显著较低(0.2％比0.6％[OR 0.31,95％CI0.11–0.85；P＝0.022])(图3B)。在坎格雷洛组中，在48小时时的死亡率显著较低(0.2％比0.7％[OR 0.33,95％CI 0.13–0.83；P＝0.019])，经过30天，这个差异不再显著(表3，图3C)。

表3：ITT、MITT和安全群体的30-天终点

在登记的没有基线肌钙蛋白升高的1659名患者的亚组中，用坎格雷洛使主要效力终点从7.2％减少至4.6％(OR 0.62,95％CI 0.41,0.95；P＝0.0266)。因此，在总体研究群体中进行探索性分析，检测以下两个临床终点：死亡，Q-波心肌梗死或支架血栓形成；以及死亡、Q-波心肌梗死或局部缺血驱动的血管再生成。这些终点显著减少，这支持坎格雷洛。

心肌梗死中血栓溶解(TIMI)严重或轻微或者对闭塞冠状动脉的链激酶和组织纤维酶原激活物的全面使用(GUSTO)严重或中度出血的发生率在组之间没有显著差异，但是急性导管和紧急介入治疗策略(ACUITY)严重和轻微出血以及GUSTO轻度出血的发生率对于坎格雷洛显著较高(表4)。

表4：安全群体的48-小时出血事件

除非另有说明，变量呈现为数量(％)。每个标准下的出血选项不是互相排斥的。例如，如果存在超过1个出血点，患者可以具有临床显著的出血和基于ACUITY标准的轻微出血。对于每个标准水平，每个患者仅计数一次，无论在每个标准下鉴定的出血点的数量。这里所列的出血包括CABG相关出血。

ACUITY严重出血的差异是由于过量的腹股沟血肿，而不是更严重的出血形式。红细胞输注率没有显著差异(坎格雷洛0.9％比安慰剂0.6％；P＝0.12)。值得注意的是，具有较高出血风险的患者，如老年人或者患有先前中风或短暂性脑缺血发作的那些患者用坎格雷洛没有较高的输血率(图4)。心律失常率没有差异(2.3％比2.4％；P＝0.7664)，并且对于坎格雷洛，呼吸困难的发生率较高(1.4％[37]比0.5％[14]；P＝0.0019)。

结果证实包括支架血栓形成和死亡在内的重要的预先设定终点通过坎格雷洛显著减少。

实施例2：在患有急性冠状动脉综合征的接受经皮冠状动脉介入治疗的患者中用坎格雷洛抑制血小板

在这个实施例中，在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)之前向患者给药时检测坎格雷洛对氯吡格雷的效力。

如果患者患有稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛或非ST-片段升高型(NSTE)MI与阻塞性冠状动脉疾病，则他们有资格登记，并且计划接受PCI。计划直接PCI的患有STEMI的额外的1000名患者也有资格。2007年5月发布的方案修订要求患者具有急性冠状动脉综合征的明确特征(接受计划的直接PCI的STEMI或具有阳性心脏生物标记的NSTE急性冠状动脉综合征或者在≥65岁或患有糖尿病的患者中具有动态心电图变化的胸痛)。在之前12小时内患者不可以接受纤维蛋白溶解或糖蛋白IIb/IIIa抑制剂，或者在之前5天内患者不可以接受氯吡格雷>75mg/天。

利用IVRS系统以1:1双盲、双模拟方式将患者随机化至坎格雷洛或氯吡格雷。所有患者均接受30μg/kg静脉内团注的坎格雷洛或安慰剂，然后4μg/kg/min静脉内输注(图5)。输注在PCI之前30分钟内开始，并且持续至少2小时或直至手术结束，无论哪个更长。在治疗医生的判断下，输注可以持续4小时。在输注时患者接受600mg包裹的氯吡格雷(4个150mg胶囊)或安慰剂。为了允许从静脉内坎格雷洛过渡至口服氯吡格雷，在研究药物输注停止时患者服用另外4个胶囊(对于坎格雷洛患者是氯吡格雷，对于氯吡格雷患者是安慰剂)。手术之后每天氯吡格雷的持续时间由治疗医生决定，但是不允许除处方研究药物之外的额外的氯吡格雷，直至手术之后那一天。

所有患者均接受阿司匹林75-325mg每局部位点标准。辅助抗凝剂(未分级肝素、低分子量肝素、比伐卢定或磺达肝素)和糖蛋白IIb/IIIa抑制剂的手术使用由治疗医生决定。

主要效力终点是全因死亡、MI或局部缺血驱动的血管再生成的48-小时组合。预先设定的次要效力终点包括在48小时和30天的死亡或MI的组合；在30天的死亡、MI或局部缺血驱动的血管再生成的组合；在48天和30天的组合终点的组分；在48小时中风；突然闭合，有威胁的突然闭合，需要紧急冠状动脉旁路搭桥术，或指数PCI期间不成功的手术；急性(24小时)和48小时支架血栓形成；以及在6个月和1年全因死亡。

评价直至手术之后30天MI和局部缺血驱动的血管再生成的发生率。局部缺血驱动的血管再生成定义为导致紧急(最后一次局部缺血的24小时内)血管再生成的心肌缺血的症状，其必须在手术结束之后(即，导丝去除)发生。新的心电图改变、急性肺水肿、室性心律失常或血流动力学不稳定也可以构成局部缺血的证据。

MI这样定义，肌酸激酶(CK)和CK-MB的两个相邻心电图导联或升高中的新Q波(持续时间>0.03秒)，包括CK-MB≥3倍局部上限或正常的上升，以及当生物标记在PCI之前升高基线以上额外50％时。对于接受紧急PCI的患者需要一个基线肌钙蛋白测量。在PCI后2、10、17和24小时获得CK-MB的测量。利用Academic Research Consortium标准(Cutlip D.E.etal.,Circulation 115:2344–51(2007))定义支架血栓形成。

利用临床和实验室定义评价出血长达48小时。出血的多个定义用于完全披露坎格雷洛相关的出血风险：(1)对闭塞冠状动脉的链激酶和组织纤维酶原激活物的全面使用(GUSTO)标准(The GUSTO Investigators.NEngl J Med 329:673–82(1993)；基于输血使用和血流动力不足的存在/不存在，轻度、中度或严重/威胁生命)；(2)心肌梗死中血栓溶解(TIMI)标准(Chesebro J.H.et al.,Circulation 76:142–54(1987)；基于临床和实验室发现，轻微或严重出血)；(3)急性导管和紧急介入治疗策略(ACUITY)标准(Stone G.W.etal.,N Engl J Med 355:2203–16(2006)；利用详细的临床评价，血红蛋白的改变，血肿>5cm，并且需要输血)。研究人员根据International Conference on Harmonizationguidance(International Conference on Harmonization(ICH)GuidanceDocuments.U.S.Food and Drug Administration Web site.(2009年10月8日访问，在以“www.”开并以“fda.gov/RegulatoryInformation/Guidances/ucm122049.htm”结尾的FDA网站))报道不良和严重不良事件。

独立的临床事件委员会审查并裁决疑似MI、局部缺血驱动的血管再生成、支架血栓形成和中风，其对研究药物的知识毫无所知(Mahaffey K.W.et al.,Am Heart J 143:242–8(2002))。

当大多数患者具有升高的生物标记和单一基线样品时，围手术期MI的确定具有挑战性。完成并审查初步分析之后，进行额外的post-hoc组合以更好地理解药物对围手术期结果的潜在影响，较少依赖于生物标记(例如，死亡，支架血栓形成和Q-波MI)。

样品大小是基于在48小时预计的全因死亡、MI和局部缺血驱动的血管再生成的组合发生率。因为没有关于在STEMI和直接PCI的设置中使用坎格雷洛的先验信息，并且考虑到在STEMI的早期测量再梗塞的挑战，主要效力终点在分析中排除这些患者，虽然他们包括在安全分析中。在对照氯吡格雷组中组合事件率估计为7％。试验设计为优效性试验以证实坎格雷洛优于600mg氯吡格雷的优势。假设22％风险减少，8000名患者的样品大小会提供约82％能力，具有0.05的α水平。计划包括多达1000名患有STEMI的患者，使样品大小增加至9000名患者。

在修改的意图治疗(mITT)群体中确定主要效力分析，修改的意图治疗(mITT)群体定义为接受至少一个剂量的研究药物并进行指数PCI的所有随机化患者(排除STEMI群体)。安全群体由接受任何研究药物的所有随机化患者组成。基于接受的治疗将安全分析中的患者分配至治疗组而不是随机化。报道有或无STEMI群体的ITT分析。

所有分析测试均是双尾的，利用0.05的显著性水平。通过利用逻辑回归计算伴随95％置信区间(CI)的比值比(OR)来进行坎格雷洛和安慰剂组之间的主要终点比较。逻辑回归用来分析大多数剩余的次要终点。通过中位数和四分位范围总结连续变量。通过频率和百分比总结分类变量。在次要效力分析中，对于多样性问题没有尝试调整P值。这些分析考虑为探索性和产生假设的。

在研究结束时，预期的9000名患者的98％(n＝8877)已在14个国家的268个地点登记。对于48-小时和30-天终点，重要状态随访分别为99.7％和98.6％完成。

ITT群体的基线人口统计在表5中示出。MITT和安全群体的基线人口统计在表6和7中示出。

表5：ITT群体的基线特征

除非另有说明，变量呈现为中位数(25th,75th)。CABG表示冠状动脉旁路搭桥术；CAD，冠状动脉疾病；GP，糖蛋白；HF，心力衰竭；ITT，意图治疗；IV，静脉内；LMWH，低分子量肝素；MI，心肌梗死；NSTEMI，非ST-片段升高型心肌梗死；PAD，外周动脉疾病；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；PTCA，经皮腔内冠状动脉成形术；STEMI，ST-片段升高型心肌梗死；TIA，短暂性脑缺血发作；UFH，未分级肝素。

表6：MITT和MITT NSTEMI群体

除非另有说明，变量呈现为中位数(25th,75th)。CABG表示冠状动脉旁路搭桥术；CAD，冠状动脉疾病；GP，糖蛋白；HF，心力衰竭；IV，静脉内；LMWH，低分子量肝素；MI，心肌梗死；MITT，修改的意图治疗；NSTEMI，非ST-片段升高型心肌梗死；PAD，外周动脉疾病；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；PTCA，经皮腔内冠状动脉成形术；STEMI，ST-片段升高型心肌梗死；TIA，短暂性脑缺血发作；UFH，未分级肝素。

表7：安全群体

除非另有说明，变量呈现为中位数(25th,75th)。CABG表示冠状动脉旁路搭桥术；CAD，冠状动脉疾病；GP，糖蛋白；HF，心力衰竭；IV，静脉内；LMWH，低分子量肝素；MI，心肌梗死；NSTEMI，非ST-片段升高型心肌梗死；PAD，外周动脉疾病；PCI，经皮冠状动脉介入治疗；PTCA，经皮腔内冠状动脉成形术；STEMI，ST-片段升高型心肌梗死；TIA，短暂性脑缺血发作；UFH，未分级肝素。

关于基线特征，没有显著差异。登记的患者是典型的同龄PCI群体，大多数为男性且具有62岁的中位年龄(54.0,71.0)。在30.5％中注意到糖尿病，同时在大多数患者中存在高血压或高脂血症。以前的心脏事件包括24.7％的MI和41.1％的血管再生成(28.6％PCI，12.5％旁路搭桥术)。几乎一半(49％)登记的患者在基线患有NSTEMI，而分别在15.0％和24.6％中稳定型心绞痛和不稳定型心绞痛是基线诊断。STEMI群体包括996(11.2％)名患者。

在手术期间，大多数患者(55.1％)接受未分级肝素，并且29.9％接受比伐卢定。26.5％使用糖蛋白IIb/IIIa，大多数接受依替巴肽(75.0％)。几乎所有(98％)ITT群体中的患者接受研究药物。指示现场在氯吡格雷胶囊的30分钟内开始PCI。

除了161名患者(1.8％)，坎格雷洛组中65名(1.5％)和氯吡格雷组中96名(2.2％)，在所有患者中尝试PCI。PCI的中位持续时间为0.4小时(0.2,0.6)，并且从入院至PCI的中位时间为6.3小时(2.6,23.7)。大多数手术包括单一血管或两条血管PCI(分别为87.7％和11.4％)。药物洗脱支架用于大多数介入(59.1％)，37.6％使用金属裸支架。

在48小时时全因死亡、MI或局部缺血驱动的血管再生成的主要组合中坎格雷洛等于600mg氯吡格雷(7.5％比7.1％；OR 1.05,95％CI 0.88,1.24；P＝0.59)(表8)。

表8：没有STEMI群体的MITT的48-小时终点

在30天时主要效力组合没有不同(表9)。图6A和6B示出关键亚组的主要终点OR数据。

表9：ITT、MITT和安全群体的30-天终点

除非另有说明，变量呈现为数量(％)。CI表示置信区间；IDR，局部缺血驱动的血管再生成；ITT，意图治疗；MI，心肌梗死；MITT，修改的意图治疗；OR，比值比；STEMI，ST-片段升高型心肌梗死。

在安全群体(包括患有STEMI的那些)中观察到的48-小时出血事件在表10中。报道的不良事件在组之间是相当的(26.4％坎格雷洛，25.7％氯吡格雷)，并且由于不良事件的研究药物的终止在两组中均不常见(在两组中0.5％)。严重不良事件很少发生，并且在组之间是相似的(在两组中为2.7％)。与0.4％氯吡格雷患者相比，在1.0％坎格雷洛患者中报道了呼吸困难(P＝0.001)。

表10：安全群体的48-小时出血事件

除非另有说明，变量呈现为数量(％)。每个标准下的出血选项不是互相排斥的。例如，如果存在超过1个出血点，患者可以具有临床显著的出血和基于ACUITY标准的轻微出血。对于每个标准水平，每个患者会计数一次，无论在每个标准下鉴定的出血点的数量。

关键次要和组合探索性(post-hoc)终点在表11中示出。

表11：ITT、MITT和安全群体的48-小时终点

在15个地点进行亚研究以评价输注期间的血小板功能，以及评价在给药氯吡格雷600mg之前给药坎格雷洛输注是否对通过氯吡格雷抑制血小板有任何影响。要求亚研究中的患者未接受过

氯吡格雷，并且在手术期间不可以接受糖蛋白IIb/IIIa抑制。利用

P2Y12测定(Accumetrics,San Diego,CA)测量血小板功能参数。在研究药物给药之前，在随机化之后约2小时(坎格雷洛/安慰剂输注期间)以及10小时或第二天采集样品。

来自

P2Y12测定的中位基线P2Y12反应单位(PRU)在坎格雷洛组中为335(264,384；n＝97)，而在氯吡格雷组中为329(285.5,376.5；n＝100)。在研究药物输注期间，与同时期的氯吡格雷组(277；206.0,355.0；n＝74)相比，在坎格雷洛组中中位数PRU显著较低(93.5；40.0,173.5；n＝64)。在坎格雷洛输注终止之后12-24小时，中位数PRU在坎格雷洛组中为228(156.0,298.0；n＝87)，而在氯吡格雷组中为206(135.0,274.0；n＝87)。

与安慰剂+氯吡格雷(21/83,25.3％)相比，用坎格雷洛+氯吡格雷(32/84,38.1％)达到在基线和PCI之后大于10h之间PRU少于20％变化的个体的百分比较高，但是这并不统计上显著(差异：12.79％,95％CI:-1.18％,26.77％；p＝0.076)。

实施例3：在需要经皮冠状动脉介入治疗的患者中护理疗法的坎格雷洛与氯吡格雷标准品的比较

在双盲、安慰剂对照、双模拟研究中于患有动脉粥样硬化的接受PCI的患者中检测护理疗法的坎格雷洛相比氯吡格雷标准品的效力和安全性。

从2010年9月30日至2012年10月3日，总计11,145名患者在12个国家的153个地点进行随机化。在PCI之前使用交互式语音应答或Web-应答系统进行随机化，根据地点、基线状态(正常或异常，如通过生物标记水平、心电图变化和症状的组合定义的)和意图初始的氯吡格雷剂量(600mg或300mg)进行分层。随机化将患者分为两组：坎格雷洛组和氯吡格雷组。向分配至坎格雷洛组的患者给药：(i)安慰剂胶囊(PCI之前或PCI之后立即给药以匹配氯吡格雷组中给药的氯吡格雷胶囊)；(ii)坎格雷洛团注(30μg/kg)/输注(4μg/kg/min)；以及(iii)在输注结束时给药的包含600mg氯吡格雷的胶囊。向分配至氯吡格雷组的患者给药：(i)氯吡格雷胶囊(PCI之前或PCI之后立即给药300mg或600mg，给药剂量和时机由现场研究人员自行决定)；(ii)安慰剂团注/输注(以匹配坎格雷洛组中给药的坎格雷洛团注/输注)；以及(iii)在输注结束时给药的安慰剂胶囊(以匹配坎格雷洛组中在输注结束时给药的包含600mg氯吡格雷的胶囊)。坎格雷洛或安慰剂输注给药至少2小时或PCI手术的持续时间，无论哪个更长。研究设计的总结在图7中示出。

该方案需要向所有患者给药的阿司匹林(75-325mg)。该方案还需要在随机化之后前48小时期间给药的维持剂量的氯吡格雷(75mg)；此后，根据地方指南，可以由研究人员自行决定给药氯吡格雷或另一P2Y₁₂抑制剂。围手术期抗凝剂的选择(比伐卢定、未分级肝素、低分子量肝素或磺达肝素)也由研究人员自行决定。仅在PCI期间的挽救治疗时允许糖蛋白IIb/IIIa抑制剂以治疗新的或持续血栓形成、缓慢或无回流、侧枝损害、解剖或者远端栓塞。现场研究人员确定动脉鞘管的管理方案。

试验的纳入标准是男性或非妊娠女性，18岁或更大，患有冠状动脉粥样硬化，为了稳定型心绞痛、非ST-片段升高型急性冠状动脉综合征或ST-片段升高型心肌梗死(STEMI)需要PCI。要求患者提供书面知情同意书。

主要排除标准是在随机化之前7天的任何时间接受P2Y₁₂抑制剂或阿昔单抗，以及在随机化之前12小时接受依替巴肽或替罗非班或纤维蛋白溶解疗法。

主要效力终点是在修改的意图治疗群体(其包含实际进行PCI并接受研究药物的患者)中于随机化之后48小时中死于任何原因、心肌梗死、IDR和支架血栓形成的综合率。方案规定如果在随机化时超过15％的患者接受300-mg初始剂量的氯吡格雷(与600-mg剂量相比)，除了基线状态，对初始剂量调整主要分析。关键次要终点是在48小时时支架血栓形成的发生率。这个终点包括根据Academic Research Consortium的标准定义的明确的支架血栓形成，或者在血管造影核心实验室(Cardiovascular Research Foundation)隐瞒组分配来评价的术内支架血栓形成。术内支架血栓形成定义为血管造影证实的与支架手术相关的任何新的或恶化的血栓。随机化之后前30天期间发生的死亡、心肌梗死、IDR和支架血栓形成事件由Duke Clinical Research Institute的临床事件委员会裁决。临床事件委员会用来定义心肌梗死的标准在表12A和12B中提供。对于与PCI无关的心肌梗死，研究遵循心肌梗死的通用定义，但是对PCI-相关心肌梗死的定义进行扩大。

表12A：基线状态评价和触发逻辑*

*CKMB表示肌酸激酶-心肌带同工酶，ECG表示心电图，MI表示心肌梗死，NSTE-ACS表示非ST-片段升高型急性冠状动脉综合征，而STEMI表示ST-片段升高型心肌梗死。

¹ECG变化：在至少2个连续导联中ST片段升高/降低>0.1mV(>1mm)；新LBBB；新Q波(大于0.03秒)。PCI之后的ECG采集：在PCI之后1小时内；预先放电。

²局部缺血事件：需要医学治疗或持续≥20min的心绞痛或等同症状。由治疗医生确定的局部缺血症状包括但不限于虚弱、呼吸短促、喘息、疲劳、晕厥、出汗、恶心/呕吐、腹痛、背痛、下颌疼痛、心悸、心跳过快、胸痛的药物使用(硝酸甘油、吗啡、β阻断剂等)。

表12B：PCI-相关心肌梗死的定义*

*MI表示心肌梗死，CKMB表示肌酸激酶-心肌带同工酶，NSTE-ACS表示非ST-片段升高型急性冠状动脉综合征，ULN表示正常的上限，而PCI表示经皮冠状动脉介入治疗。

¹PCI之后的CKMB采集：经过24小时的6小时采集(最少需要3个样品)。核心实验室值优先；如果核心实验室不可用，可以使用医院实验室(CKMB优先，但是可以使用肌钙蛋白)。

并发症的血管造影证据(由血管造影核心实验室评价)：

·如基线TIMI 2/3流之后的TIMI 0/1流定义的血管闭合或损害的新发生(也称作急性闭合或无回流)；或者

·基线TIMI 3流之后的TIMI 2流(也称作缓慢回流)；或者

·持续的缓慢栓塞；或者

·直径≥2mm的血管的持续侧枝闭合；或者

术内血栓性事件(IPTE)：在手术期间任何时间新的或恶化的血栓形成。IPTE的发生可以是支架相关或支架无关的并发症现象或者术内支架血栓形成(IPST)，与支架相关的新的或恶化的血栓，或者由于血栓形成的突然闭合。由于包括主要解剖、穿孔或其他病因在内的非血栓性原因的突然闭合不是考虑的IPST。如果突然支架闭合的非血栓性原因不可以明确确定，则该原因是考虑的IPST。IPST可以存在为将支架植入具有预先的专利血管的患者之后的急性血栓性支架闭合，或者血管中的支架内或邻近的新血栓形成，所述血管中血栓不存在，或者在植入支架之前已减小或解决。

³局部缺血症状：需要医学治疗或持续≥20min的心绞痛或等同症状。由治疗医生确定的局部缺血症状包括但不限于虚弱、呼吸短促、喘息、疲劳、晕厥、出汗、恶心/呕吐、腹痛、背痛、下颌疼痛、心悸、心跳过快、胸痛的药物使用(硝酸甘油、吗啡、β阻断剂等)。

⁴ECG变化：在至少2个连续导联中ST片段升高/降低>0.1mV(>1mm)；新LBBB；新Q波(大于0.03秒)。PCI之后的ECG采集：在PCI之后1小时内；预先放电。

主要安全终点是在48小时，根据开放闭塞冠状动脉策略的全球使用(GUSTO)标准，与冠状动脉旁路搭桥术无关的严重出血。还应用几种其他出血定义。

在先前研究的基础上，假设组合主要终点率在氯吡格雷组中为5.1％，而在坎格雷洛组中为3.9％，表明用坎格雷洛，比值比减少24.5％。估计需要招募约10,900名患者用于研究以具有85％能力检测该减少。0.05的双面总α水平用于所有分析。如果需要，在招募70％患者之后预定进行的中期分析之后，这个研究具有适应性设计，具有重新估计样品大小的条件能力计算和潜力。

根据治疗组总结每个分析群体(修改的意图治疗、意图治疗和安全)内患者的数量和百分比。随机化之后48小时中死于任何原因、心肌梗死、IDR或支架血栓形成(所有事件由临床事件委员会裁决)的组合终点率的主要效力分析在修改的意图治疗群体中进行。主要安全分析在安全群体中进行，所述安全群体包含进行随机化并接受至少一个剂量的研究药物的所有患者；根据实际接受的治疗将患者分类。所有计算和统计分析使用SAS软件，版本9.2进行。

在进行随机化的11,145名患者中，203名未进行PCI或者未接受研究药物；因此，修改的意图治疗群体包含10,942名患者(图8)。基线特征在两组之间平衡良好。患者和手术的特征在表13和14中示出。

表13：根据治疗组，修改的意图治疗群体中患者的基线特征和手术特征*

*分母排除其中研究中心报道状态为未知的患者。两组之间没有显著差异，除了冠状动脉旁路搭桥术(CABG)的历史(P＝0.01)、先前的心肌梗死(P＝0.04)和外周动脉疾病(P＝0.02)。NSTE-ACS表示非ST-片段升高型急性冠状动脉综合征，PCI经皮冠状动脉介入治疗，PTCA经皮腔内冠状动脉成形术，STEMI ST-片段升高型心肌梗死和TIA短暂性脑缺血发作。

种族是自我报告的。

如果如当地实验室确定的，随机化之前72内或者随机化之后但是研究药物开始之前获得的基线肌钙蛋白I或T水平中至少一个大于正常范围的上限，则认为心脏生物标记状态是异常的。如果基线肌钙蛋白水平不可用，则使用肌酸激酶的基线MB部分。

表14：根据治疗组，修改的意图治疗群体的额外的基线和手术特征*

*分母排除其中地方报道状态为未知的患者。两组之间没有显著差异，除了糖尿病的类型(p<0.05)。

CAD表示冠状动脉疾病；IDDM表示胰岛素依赖性糖尿病；而MITT表示修改的意图治疗。

随机化之后48小时的效力和安全终点分析的结果在表15、16和17中提供。

在对基线状态(正常对异常)和氯吡格雷初始剂量(600mg比300mg)调整的预先设定的逻辑回归分析的基础上，在48小时时死于任何原因、心肌梗死、IDR或支架血栓形成的主要组合效力终点率在坎格雷洛组中显著低于氯吡格雷组(4.7％比5.9％；比值比，0.78；95％置信区间[CI]，0.66-0.93；P＝0.005)(表15)。粗分析的结果是相似的(比值比，0.79；95％CI，0.67-0.93；P＝0.006)。图9A示出主要终点的事件发生时间分布的Kaplan–Meier估算。需要用坎格雷洛治疗以防止一个主要终点事件的数量为84(95％CI，49-285)。

在48小时时支架血栓形成的关键次要效力终点率在坎格雷洛组中也低于氯吡格雷组(0.8％比1.4％；比值比，0.62；95％CI，0.43-0.90；P＝0.01)(表15)。图9B示出关键次要终点的事件发生时间分布的Kaplan–Meier估算。

主要安全终点，GUSTO-定义的严重出血的发生率在坎格雷洛组中为0.16％，相比之下在氯吡格雷组中为0.11％(比值比，1.50；95％CI，0.53-4.22；P＝0.44)(表15)。还检测根据几种其他出血定义的出血事件(表17)。在post hoc分析中，将主要效力终点和主要安全终点组合以提供不良临床事件的净发生率的组合终点，其在坎格雷洛组中为4.8％，相比之下在氯吡格雷组中为6.0％(比值比，0.80；95％CI，0.68-0.94；P＝0.008)(表15)。

表15：在随机化之后48小时的效力和安全终点*

*GUSTO表示开放闭塞冠状动脉策略的全球使用，而TIMI表示心肌梗死中的血栓溶解。对基线状态(正常比异常)和氯吡格雷初始剂量(600mg比300mg)调整预先设定的逻辑回归分析。将主要效力和主要安全终点组合以提供修改的意图治疗群体中净不良临床事件的组合终点。

表16：在随机化之后48小时修改的意图治疗群体的额外的效力终点*

*MI表示心肌梗死，ST表示支架血栓形成，而IDR表示局部缺血驱动的血管再生成。

表17：在随机化之后48小时额外的效力和安全终点*

*MI表示心肌梗死，ST表示支架血栓形成，而IDR表示局部缺血驱动的血管再生成，CV表示心血管，GUSTO表示开放闭塞冠状动脉策略的全球使用，ACUITY表示急性导管和紧急介入治疗策略试验，而BARC表示Bleeding Academic Research Consortium。

术内支架血栓形成的发生率在坎格雷洛组中低于氯吡格雷组(0.6％比1.0％；比值比，0.65；95％CI，0.42-0.99；P＝0.04)。使用挽救治疗用糖蛋白IIb/IIIa抑制剂对于坎格雷洛为2.3％，相比之下对于氯吡格雷为3.5％(比值比，0.65；95％CI，0.52-0.82；P<0.001)。手术并发症的发生率对于坎格雷洛低于氯吡格雷(3.4％比4.5％；比值比，0.74；95％CI，0.61-0.90；P＝0.002)。

在30天时，组合效力终点率在坎格雷洛组中保持显著低于氯吡格雷组(6.0％比7.0％；比值比，0.85；95％CI，0.73-0.99；P＝0.03)；支架血栓形成的相对减少也持续(1.3％比1.9％；比值比，0.68；95％CI，0.50-0.92；P＝0.01)(表18)。

表18：在随机化之后30天的效力结果

'对基线生物标记状态(正常对异常)和氯吡格雷初始剂量(600-mg比300-mg)调整预先设定的逻辑回归分析。

与治疗相关的不良事件率在坎格雷洛组和氯吡格雷组中是相似的(分别为20.2％和19.1％；P＝0.13)；坎格雷洛组中这些不良事件的0.5％和氯吡格雷组中那些的0.4％导致研究药物的终止(P＝0.21)。用坎格雷洛比用氯吡格雷有显著更多的瞬时呼吸困难情况(1.2％比0.3％,P<0.001)(表19)。

表19：在随机化之后48小时时统计显著的治疗紧急不良事件(安全群体)

对于多重比较未调整P值。

用坎格雷洛的主要效力终点的减少在多个亚组中是一致的，与基线变量没有显著相互作用，除了关于外周动脉疾病历史的状态。用坎格雷洛的益处在表现出STEMI的患者、表现出非ST-片段升高型急性冠状动脉综合征的患者和表现出稳定型心绞痛的患者中是相似的。在美国患者和其他国家患者之间没有治疗效果的异质性(P＝0.26)(表10)。

根据方案，患者在描述他们的冠状动脉解剖之后接受初始剂量的氯吡格雷或安慰剂。在PCI开始之前，大多数患者接受初始剂量(63.4％)。在PCI完成之前，在PCI完成之后1小时内(30.1％)或PCI完成之后超过1小时(0.1％)，剩余患者于导管实验室中接受初始剂量(6.4％)。在PCI之前立即接受初始剂量的患者(比值比，0.80；95％CI，0.64-0.98)与在PCI期间或之后接受它的患者(比值比，0.79；95％CI，0.59-1.06)之间，坎格雷洛对主要终点的效果没有显著差异(对于相互作用，P＝0.99)。相似地，在接受600-mg初始剂量的氯吡格雷的患者(群体的74.4％)和接受300-mg初始剂量的患者(群体的25.6％)之间，坎格雷洛对主要终点的效果没有显著差异：用坎格雷洛的主要终点的比值比，用600-mg初始剂量为0.77(95％CI，0.63-0.94)，而用300-mg初始剂量为0.84(95％CI，0.62-1.14)(对于相互作用，P＝0.62)。方案需要至少2小时的研究药物输注；坎格雷洛组中输注的中位持续时间为129中(四分位范围，120-146)；在氯吡格雷组中输注的持续时间是相似的(其中患者接受安慰剂输注)。亚组分析显示在接受129分钟或更少的输注的患者(比值比，0.85；95％CI，0.68-1.07)以及接受超过129分钟的输注的患者(比值比，0.72；95％CI，0.56-0.92)中坎格雷洛的效果是相似的(对于相互作用，P＝0.31)(图10)。

因为主要安全终点，GUSTO-定义的严重出血的发生率非常低，将根据GUSTO标准的严重出血与中度出血组合以提供大量事件用于潜在亚组相互作用的分析。在P<0.05没有相互作用(图11)。

与PCI之前或之后立即给药的氯吡格雷相比，用坎格雷洛的静脉内ADP-受体阻断显著减少PCI的围手术期并发症的发生率，包括支架血栓形成。急性围手术期心肌梗死发生率的减少占大多数益处。用坎格雷洛与用氯吡格雷相比，局部缺血事件的可能性低22％，并且这种益处并不伴随着严重出血的显著增加或需要输注。此外，用坎格雷洛与用氯吡格雷相比，支架血栓形成的可能性低38％。坎格雷洛的使用导致接受同龄PCI的所有患者中局部缺血并发症的减少，在主要亚组中益处一致。

实施例1和实施例2表明坎格雷洛的临床益处，包括支架血栓形成的次要终点的显著减少。但是，主要终点的发生率在以前的实例没有减少，可能是因为这些研究中围手术期心肌梗死的定义不允许辨别承认生物标记阳性急性冠状动脉综合征之后马上提出PCI的患者中的梗死。在实施例3中描述的试验中，围手术期心肌梗死的定义需要仔细评价患者的基线生物标记状态。此外，血管造影核心实验室的使用允许客观确定术内并发症。表20列出实施例1/实施例2描述的试验和实施例3描述的试验之间的差异。

表20：实施例3的研究与实施例1和2的研究之间的差异*

*PCI表示经皮冠状动脉介入治疗，STEMI表示ST-片段升高型心肌梗死，NSTEMI表示非ST-升高型心肌梗死，ECG表示心电图，NSTE-ACS表示非ST-片段升高型急性冠状动脉综合征，MI表示心肌梗死，IDR表示局部缺血驱动的血管再生成，ST表示支架血栓形成，UDMI表示心肌梗死的通用定义，CKMB表示肌酸激酶-心肌带同工酶，而ULN表示正常的上限。

Bhatt DL,et al.N Engl J Med 2009；361 2330-41.

Harrington RA,et al.N Engl J Med 2009；361 2318-29

White HD,Am Heart J 2012；163:182-190.e4

Thygesen,J Am Coll Cardiol 2007；50:2173–95.

实施例4：从坎格雷洛过渡至替卡格雷以及从替卡格雷过渡至坎格雷洛期间的药效学效果

这个研究的目的是确定如果在坎格雷洛输注期间给予替卡格雷是否会维持坎格雷洛的药效学效果，以及以前用替卡格雷治疗是否改变坎格雷洛的药效学效果。

方法

研究涉及12名患者，他们满足以下标准：年龄18-75岁，患有通过以前的MI或冠状动脉血管再生成证明的冠状动脉疾病(CAD)，并且每天服用81mg阿司匹林。排除标准包括过去12个月内的急性冠状动脉综合征，用除阿司匹林以外的抗凝剂或抗血小板剂治疗，出血素质的历史，贫血(红细胞压积<35％)，严重肾功能不全(肌酸酐清除少于30ml/min)，以及中度或重度肝功能不全。禁止的合并用药包括强而有力的CYP3A抑制剂、剂量超过40mg/天的辛伐他汀和洛伐他汀、奥美拉唑或艾美拉唑以及地高辛。非甾体抗炎剂的使用在研究参与期间不鼓励但并不禁止。

向每名患者给药30μg/kg团注的坎格雷洛，之后立即以4.0μg/kg/min的速率进行2hr输注。0.5hr或1.25hr(每个n＝6)之后给予初始剂量的替卡格雷(180mg)。在0.5或1.25hr(对应于替卡格雷初始的时间，每个n＝6)之后，然后在1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、4和5.25hr采集用于药效学血小板功能的血液。将患者随机分配以在终止坎格雷洛输注之后每12小时接受6(n＝6)或7(n＝6)个剂量的替卡格雷。在研究的第5天，向每名患者给药30μg/kg团注的坎格雷洛，之后立即以4.0μg/kg/min的速率进行2hr输注。1和2hr之后采集用于药效学评价的血液。在整个研究参与中询问不良事件，以在研究的第10-12天进行的电话访问结束。

药效学评价包括光透过集合度测定(LTA)、

P2Y12测定、血管扩张剂刺激的磷蛋白(VASP)指数以及使用流式细胞术测量的血小板激活。LTA、

和使用流式细胞术的血小板激活的评价在采血的30min内进行。在流式细胞术的情况下，将样品加工以固定，然后分批用于分析。对于VASP，在采血的2h内如供应商推荐地将指数样品分批并加工。这种方法限制从VASP指数的固定至流动分析的时间少于1h。

离体(即在未调整的富含血小板的血浆中)定量5μM和20μM腺苷二磷酸(ADP)诱导的LTA。将缺乏血小板的血浆设置为100％聚集，并且用PAP4血小板凝集计(BioData,Horsham,PA)测量最大(峰)和终点(在300s时)聚集。按照制造商提供的说明书使用

P2Y12测定(Accumetrics Inc,San Diego,California)，除了ADP，其通过用前列腺素E1激活血小板来测量药物对P2Y₁₂受体的效果。血小板活性以P2Y12反应单位(PRU)表示。如以前所述使用流式细胞术鉴定血小板的激活¹⁷。

而且，为了确定VASP指数，使用可商购的试剂盒(Diagnostica Stago,Inc,Parsippany NJ)。

结果

患者的临床特征在表21中示出。

表21：临床特征

ACEI＝血管紧张素转换酶抑制剂；ARB＝血管紧张素受体阻断剂；Ca＝钙；CABG＝冠状动脉旁路搭桥术；MI＝心肌梗死；PCI＝经皮冠状动脉介入治疗。

如图12所示，通过LTA测量的最终(5min之后)聚集在坎格雷洛输注期间被广泛且一致地抑制。在输入坎格雷洛时，剩余的血小板活性<4％，并且抑制程度>95％。如表22和图13所示，以前用替卡格雷治疗不改变坎格雷洛的抑制效果，并且对于每个血小板功能的次要度量，一致的药效学效果是明显的。

表22：坎格雷洛的药效学效果

IPA/R＝血小板聚集/反应性的抑制；LTA＝最终(5min)光透过集合度测定；PR＝血小板反应性；PRU＝P2Y12反应单位；VASP＝血管扩张剂刺激的磷蛋白；对于流式细胞术，对1μM ADP应答的P-选择素(示出)、PAC-1结合(未示出)是相当的。

表23：替卡格雷的药效学效果

在终止坎格雷洛之后第一小时期间血小板反应性的适度增加是明显的(参见图12和13)。增量与参考时间点(5.25hr)没有显著差异。较早给药替卡格雷(在0.5hr而不是1.25hr)看来减弱剩余血小板反应性的增加，并且增加的抑制程度是明显的。在0.5hr给予替卡格雷时在2.5hr观察到的剩余的血小板反应性(16±15％)与在研究的第5天测量的最后剂量的替卡格雷之后12小时观察到的剩余的血小板反应性(12±9％)是相当的。

在合并的总群体中，剩余的反应性在停止坎格雷洛之后0.5h最大，为19％，然后在观察期结束时(5.25h)再次减少至<5％。功能的这种恢复可能不具有临床意义，因为效果是适度、瞬时的，并且在整个过渡期维持非常低的血小板反应性。整个过渡时间的血小板反应性的程度与P2Y₁₂抑制的存在一致，并且远低于已知与增加的血栓性事件风险相关的阈值。

对于第5天替卡格雷和坎格雷洛之间的过渡，无论在开始坎格雷洛输注之前12或24h终止替卡格雷，药物之间均没有明显的相互作用。

在试验之间没有严重的不良事件(局部缺血或出血)发生。其他不良事件在表24中总结。

表24：其他不良事件在其之上报道其他不良事件的频率阈值：0％

药效学评价证实无论在输注期间给予替卡格雷或在输注之前已给予替卡格雷，坎格雷洛输注期间剩余的血小板反应性都是有限的。血小板的终点聚集对20μM ADP应答，剩余的血小板反应性少于5％，并且在坎格雷洛治疗期间抑制程度大于95％。

在从坎格雷洛过渡至替卡格雷期间，在停止坎格雷洛之后第一小时期间观察到血小板反应性的适度、不显著增加。替卡格雷的较早给药看来减弱血小板反应性的增加。

等同间隔之后获得的结果的比较增加适度相互作用的可能性。对于在1.25hr(停止坎格雷洛之前0.75hr)给予替卡格雷的患者，在初始剂量之后1.75hr(在3.0hr)观察到的剩余的血小板反应性和抑制程度为4.5±3.4％和93±7％。对于在0.5hr给予替卡格雷的患者，1.75hr之后(在2.25hr)的结果为13±9.3％和2±13％。

总而言之，在坎格雷洛输注之前或期间给予的替卡格雷不减弱坎格雷洛的药效学效果。此外，当在坎格雷洛输注期间给予替卡格雷时，替卡格雷的药效学效果得以保留。与替卡格雷的可逆结合一致，这种口服P2Y₁₂拮抗剂可以在用坎格雷洛治疗之前、期间或之后给药。与其药物动力学一致，当较早给予替卡格雷时，药效学效果会更大。

实施例5：坎格雷洛的群体药效学评价

目的

这个评价的目的是开发群体药效学模型以描述坎格雷洛暴露和血小板聚集标志之间的浓度效果关系，所述血小板聚集标志即通过

Accumetrics测量的P2Y12反应单位(PRU)，以便确定怎样从桥剂量最佳过渡至PCI剂量，反之亦然。

数据和数据库产生

为这个评价产生的数据库包括观察自220名桥和PCI患者的总计1102PRU。人口统计的总结在表25中提供。这些患者一般比志愿者年龄大且更重。

表25：参与研究的患者的人口统计的总结

ACS表示急性冠状动脉综合征。PCI表示经皮冠状动脉介入治疗。

模拟评价

为了解决药效学目的并显示怎样从一个剂量最佳过渡至另一剂量(即，桥和PCI)，在NONMEM中进行随机模拟。在整个评价中选择208的PRU值作为截止以评价在不同患者类型中变化剂量的坎格雷洛的有效性。通过产生95％置信区间并总结预期达到208或更少的PRU值的患者的百分比来图形评价结果。对于每个模拟场景，利用绘自协变量值原始分布的协变量模拟1000名患者。这些模拟没有考虑参数精度。

将来自数据的桥子集患者采样。在开始桥剂量之后不同时间，将患者类型转变至PCI类型(以反映减少的对坎格雷洛的敏感性)并将剂量增加至PCI剂量。将达到期望的PRU结果208或更低的个体的百分比列表示出。为了完整性，还模拟反向过渡(从PCI至桥)，并且将结果列表示出。

PRU药效学模型的描述

PRU药效学模型为直接效果S形抑制模型，并且术语描述对药物效果参数(Emax)和基线包括的个体之间可变性。使用附加残差。模型并入桥患者中缓慢增加的基线(可归因于以前用氯吡格雷剂量给药的效果逐渐消失)和PCI患者中逐渐减少的基线(由于手术之后支架植入/PCI的血栓形成刺激逐渐减少连同其他手术后治疗效果的发生)。模型还包括患者类型对药物效果的协变量以及年龄和性别对基线的影响。最终PRU药效学模型的方程式提供如下。

效果＝θ₇*(1-患者类型*θ₁₀)*exp(η4)

IC50＝θ₈

γ＝θ₉

if(研究＝1)损耗＝θ₁₃ elseθ₁₄

PRU＝基线PRU-药物效果-损耗*时间(hr)

以高精度对参数进行估计，除了基线的年龄效应。所有其他诊断和模型评价表明模型性能是可接受的。来自模型的参数在表26中提供。

表26：基础PRU药效学模型的参数估计

NE–未估计。

在这个评价中鉴定了几个协变量。性别对基线PRU有影响，女性具有比男性高16％的基线PRU。还发现年龄对于基线PRU值很重要。年龄的影响在表27中提供。

表27：年龄对基线PRU的影响

年龄(岁)	基线PRU	参考的百分比
			30	215	100
40	230	107
			50	242	112
60	252	117
			70	261	121
80	269	125

在30-80岁的年龄范围中，预期基线PRU增加25％。患者类型(即，PCI患者比桥患者)对药效有更大影响，这在图14中示出。这种影响是相对于桥，在PCI中62％减少的效应，并且表明为什么达到阈值应答208的模拟PCI患者的百分比略低于在桥患者中观察到的。

模拟结果：达到期望的PRU截止的可能性的评价

PCI和桥患者达到期望的PRU截止值208的可能性在表28中总体提供。

表28：患者类型达到期望的PRU结果的可能性–总体研究结果

研究	患者类型	剂量	可能性
				1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	0.827462
2	桥	0.75μg/kg/min	0.961949

可以看到，尽管用于桥患者的剂量较低，但是达到阈值的可能性在这些患者中比PCI患者高，因为PCI患者具有较高的即时血栓形成刺激。

相似地，通过超过数据库中的体重范围的体重将患者分层之后，维持PRU低于阈值的可能性显示没有总体趋势(表29)，这表明以建议的剂量，药物浓度足以向PCI患者提供阈值的约80％或以下，以及向桥患者提供阈值PRU的超过90％或以下。

表29：患者类型和体重达到期望的PRU结果的可能性

研究	患者类型	剂量	体重范围(kg)	可能性
					1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(50,80)	0.839885
1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(80,90)	0.795222
					1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(90,100)	0.7975
1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(100,120)	0.87275
					1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(120,160)	0.856
2	桥	0.75μg/kg/min	(50,80)	0.95797
					2	桥	0.75μg/kg/min	(80,90)	0.98004
2	桥	0.75μg/kg/min	(90,100)	0.952081
					2	桥	0.75μg/kg/min	(100,120)	0.957313
2	桥	0.75μg/kg/min	(120,160)	0.9915

关于年龄，患者达到阈值的可能性没有显著趋势(表30)。

表30：患者类型和年龄达到期望的PRU结果的可能性

研究	患者类型	剂量	年龄范围(岁)	可能性
					1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(30,50)	0.896722
1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(50,60)	0.806719
					1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(60,70)	0.836735
1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(70,80)	0.778786
					1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	(80,100)	0.791333
2	桥	0.75μg/kg/min	(30,50)	0.994444
					2	桥	0.75μg/kg/min	(50,60)	0.98919
2	桥	0.75μg/kg/min	(60,70)	0.984217
					2	桥	0.75μg/kg/min	(70,80)	0.93135
2	桥	0.75μg/kg/min	(80,100)	0.869444

关于性别，患者达到阈值的可能性没有显著趋势(表31)。

表31：患者类型和性别达到期望的PRU结果的可能性

研究	患者类型	剂量	性别	可能性
					1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	男性	0.866044
1	PCI	30μg/kg团注与4μg/kg/min	女性	0.754583
					2	桥	0.75μg/kg/min	男性	0.982444
2	桥	0.75μg/kg/min	女性	0.901222

这些结果支持为PCI患者选择比桥患者高的剂量，并且表明应当不需要为了年龄或性别调整剂量。

模拟结果：从桥过渡至PCI

分别在图15和图16中为参考男性患者提供模拟的从桥设置(0.75μg/kg/min)过渡至PCI设置(4μg/kg/min)的结果，有或没有给药PCI的IV团注初始剂量(30μg/kg)。如评价达到阈值PRU应答的可能性所看到的，在所有设置中，PCI的可能性一般低于桥患者。在参考女性患者中模拟相同情况，有或无IV团注剂量(分别为图17和图18)。在从桥过渡至PCI时添加团注剂量的益处略微有限，但是用推荐的初始剂量维持PRU值低于208的可能性高于在PCI之前没有这样的IV团注剂量。

模拟结果：从PCI过渡至桥

分别在图19和图20中为相同的虚拟男性和女性患者提供从PCI设置(30μg/kg团注与4μg/kg/min)至桥设置(0.75μg/kg/min)的随机模拟的结果。在这些模拟中，患者接受推荐的PCI剂量2小时，然后直接过渡至推荐的桥剂量8小时。每小时采集PRU样品。但是因为模拟这些虚拟患者以反映PCI患者(以及因此不会在PCI之前具有高剂量坎格雷洛的患者)，所以桥研究观察到的逐渐消失效应会关闭。但是一旦桥剂量给药开始，则个体对坎格雷洛应答的能力改变。

虽然这些图表明男性和女性之间的巨大差异，但是确定的达到低于阈值208的PRU的可能性是相似的。因此这些图反映PRU测定的固有可变性多于对治疗的固有反应性的任何差异。

随机模拟的结果表明当从桥设置过渡至PCI设置时，或者反之亦然，不需要从常规用于这些适应症的剂量给药修改坎格雷洛剂量给药(例如，剂量调整)。过渡至手术的PCI患者可以直接从4μg/kg/min坎格雷洛转变至0.75μg/kg/min坎格雷洛。过渡至PCI的手术患者可以直接从0.75μg/kg/min坎格雷洛转变至4μg/kg/min坎格雷洛，有或无30μg/kg团注坎格雷洛剂量。

已在本发明的详细实施方案中这样描述，应当理解以上段落定义的发明并不限于以上描述中示出具体细节，因为其许多明显的变化是可能的，不背离本发明的精神或范围。

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本申请还包括下述具体实施方案：

1.一种将患者从经皮冠状动脉介入治疗(PCI)期间给药坎格雷洛过渡至给药替卡格雷用于长期治疗的方法，所述方法包括：

(1)在开始PCI之前静脉内给药30μg/kg团注的坎格雷洛；

(2)在给药所述团注之后静脉内给药4μg/kg/min连续输注的坎格雷洛；

(3)继续连续输注给药更长的时间：(a)至少2小时或者(b)PCI的持续时间；以及

(4)(a)在连续输注给药期间或者(b)在终止连续输注给药之后给药口服剂量的替卡格雷，其中所述口服剂量包含180mg初始剂量的替卡格雷。

2.具体实施方案1的方法，其中所述患者在给药坎格雷洛之前接受口服P2Y₁₂治疗而不减弱坎格雷洛的效果。

3.具体实施方案2的方法，其中所述口服P2Y₁₂治疗选自氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷。

4.具体实施方案1的方法，其中坎格雷洛在包含200μg/mL坎格雷洛的药物组合物中。

5.具体实施方案4的方法，其中所述药物组合物还包含0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。

6.具体实施方案1的方法，其中所述团注在少于1分钟内给药。

7.具体实施方案1的方法，其中所述连续输注持续长达约4小时的总持续时间。

8.具体实施方案1的方法，其中所述方法还包括在所述初始剂量之后给药一个或多个口服剂量的替卡格雷。

9.具体实施方案8的方法，其中所述一个或多个随后口服剂量包含90mg替卡格雷。

10.具体实施方案1的方法，其中所述连续输注的给药在团注给药之后立即开始。

11.具体实施方案1的方法，其中所述方法还包括在所述连续输注给药之前或期间给药阿司匹林。

12.一种将患者从经皮冠状动脉介入治疗(PCI)期间给药坎格雷洛过渡至给药替卡格雷用于长期治疗的方法，所述方法包括：

(1)在开始PCI之前静脉内给药30μg/kg团注的坎格雷洛；

(3)继续连续输注给药坎格雷洛更长的时间：(a)至少2小时或者(b)PCI的持续时间；以及

(4)在所述连续输注给药期间给药口服剂量的替卡格雷，其中所述口服剂量包含180mg初始剂量的替卡格雷。

13.具体实施方案12的方法，其中所述患者在给药坎格雷洛之前接受口服P2Y₁₂治疗而不减弱坎格雷洛的效果。

14.具体实施方案13的方法，其中所述口服P2Y₁₂治疗选自氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷。

15.具体实施方案12的方法，其中坎格雷洛在包含200μg/mL坎格雷洛的药物组合物中。

16.具体实施方案15的方法，其中所述药物组合物还包含0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。

17.具体实施方案12的方法，其中所述团注在少于1分钟内给药。

18.具体实施方案12的方法，其中所述连续输注持续长达约4小时的总持续时间。

19.具体实施方案12的方法，其中所述方法还包括在所述初始剂量之后给药一个或多个口服剂量的替卡格雷。

20.具体实施方案19的方法，其中所述一个或多个随后口服剂量包含90mg替卡格雷。

21.具体实施方案19的方法，其中所述一个或多个随后口服剂量在终止所述连续输注给药之后继续。

22.一种将患者从经皮冠状动脉介入治疗(PCI)期间给药坎格雷洛过渡至给药替卡格雷用于长期治疗的方法，所述方法包括：

(1)在开始PCI之前静脉内给药30μg/kg团注的坎格雷洛；

(2)在所述团注给药之后静脉内给药4μg/kg/min连续输注的坎格雷洛；

(4)在终止所述连续输注给药之后给药口服剂量的替卡格雷，其中所述口服剂量包含180mg初始剂量的替卡格雷。

23.具体实施方案22的方法，其中所述患者在给药坎格雷洛之前接受口服P2Y₁₂治疗而不减弱坎格雷洛的效果。

24.具体实施方案23的方法，其中所述口服P2Y₁₂治疗选自氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷。

25.具体实施方案22的方法，其中坎格雷洛在包含200μg/mL坎格雷洛的药物组合物中。

26.具体实施方案25的方法，其中所述药物组合物还包含0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。

27.具体实施方案22的方法，其中所述团注在少于1分钟内给药。

28.具体实施方案22的方法，其中所述连续输注持续长达约4小时的总持续时间。

29.具体实施方案22的方法，其中所述方法还包括在所述初始剂量之后给药一个或多个口服剂量的替卡格雷。

30.具体实施方案29的方法，其中所述一个或多个随后口服剂量包含90mg替卡格雷。

Claims

(1)在开始PCI之前静脉内给药30μg/kg团注的坎格雷洛；

2.权利要求1的方法，其中所述患者在给药坎格雷洛之前接受口服P2Y₁₂治疗而不减弱坎格雷洛的效果。

3.权利要求2的方法，其中所述口服P2Y₁₂治疗选自氯吡格雷、普拉格雷和替卡格雷。

4.权利要求1的方法，其中坎格雷洛在包含200μg/mL坎格雷洛的药物组合物中。

5.权利要求4的方法，其中所述药物组合物还包含0.9％氯化钠注射液或5％葡萄糖注射液。

6.权利要求1的方法，其中所述团注在少于1分钟内给药。

7.权利要求1的方法，其中所述连续输注持续长达约4小时的总持续时间。

8.权利要求1的方法，其中所述方法还包括在所述初始剂量之后给药一个或多个口服剂量的替卡格雷。

9.权利要求8的方法，其中所述一个或多个随后口服剂量包含90mg替卡格雷。

10.权利要求1的方法，其中所述连续输注的给药在团注给药之后立即开始。