TW202241446A - 治療方法 - Google Patents
治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW202241446A TW202241446A TW110149645A TW110149645A TW202241446A TW 202241446 A TW202241446 A TW 202241446A TW 110149645 A TW110149645 A TW 110149645A TW 110149645 A TW110149645 A TW 110149645A TW 202241446 A TW202241446 A TW 202241446A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutically acceptable
- hydrate
- solvate
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 136
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 228
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 224
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 128
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 116
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 claims description 377
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 claims description 99
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 86
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 claims description 75
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 42
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 36
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 claims description 31
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 claims description 31
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims description 27
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 22
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 claims description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 21
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims description 21
- 208000000770 Non-ST Elevated Myocardial Infarction Diseases 0.000 claims description 19
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 17
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 17
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 17
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 16
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 16
- 208000006117 ST-elevation myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002411 adverse Effects 0.000 claims description 14
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 claims description 13
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 claims description 12
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 claims description 12
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 11
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 11
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 11
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002172 P2Y12 inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 9
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 claims description 9
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 8
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 6
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 claims description 5
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 claims description 4
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 claims description 4
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical group C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 4
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 102100039205 Cytochrome P450 3A4 Human genes 0.000 claims 14
- 102100039208 Cytochrome P450 3A5 Human genes 0.000 claims 12
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 claims 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 claims 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims 1
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 claims 1
- ZEOQUKRCASTCFR-UHFFFAOYSA-N temanogrel Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(C(OCCN3CCOCC3)=CC=2)C=2N(N=CC=2)C)=C1 ZEOQUKRCASTCFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 49
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 37
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 31
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 24
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 17
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 12
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 11
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 11
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 11
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 11
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 208000028659 discharge Diseases 0.000 description 8
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 8
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 7
- 230000034994 death Effects 0.000 description 7
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 7
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 6
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 6
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 6
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 5
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 5
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 238000012552 review Methods 0.000 description 5
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 5
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 5
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 5
- -1 3-methoxy- N- [3- (2-Methylpyrazol-3-yl)-4-(2-Methylpyrazol-4-ylethoxy)phenyl]benzamide Chemical compound 0.000 description 4
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 4
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 4
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 4
- 238000002583 angiography Methods 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 4
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 4
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 3
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 3
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 3
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 3
- 208000037891 myocardial injury Diseases 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 238000011450 sequencing therapy Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 3
- FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N (2s)-1-[(2s)-4-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=CC=C1 FHZSIZRTNHGLSX-FLMSMKGQSA-N 0.000 description 2
- JJGBFZZXKPWGCW-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis[8-[3-[(3-pentyloxiran-2-yl)methyl]oxiran-2-yl]octanoyloxy]propyl 8-[3-[(3-pentyloxiran-2-yl)methyl]oxiran-2-yl]octanoate Chemical compound CCCCCC1OC1CC1C(CCCCCCCC(=O)OCC(COC(=O)CCCCCCCC2C(O2)CC2C(O2)CCCCC)OC(=O)CCCCCCCC2C(O2)CC2C(O2)CCCCC)O1 JJGBFZZXKPWGCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 102000004420 Creatine Kinase Human genes 0.000 description 2
- 108010042126 Creatine kinase Proteins 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000037380 MINOCA Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940127501 P-Glycoprotein Inducers Drugs 0.000 description 2
- 229940121991 Serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000003790 Thrombin receptors Human genes 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960001080 cangrelor Drugs 0.000 description 2
- PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N cangrelor Chemical compound C1=NC=2C(NCCSC)=NC(SCCC(F)(F)F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O PAEBIVWUMLRPSK-IDTAVKCVSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical group C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 2
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N dronedarone Chemical compound C1=CC(OCCCN(CCCC)CCCC)=CC=C1C(=O)C1=C(CCCC)OC2=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C12 ZQTNQVWKHCQYLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002084 dronedarone Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008406 drug-drug interaction Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 2
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 2
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 2
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 2
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 229940127066 new oral anticoagluant drug Drugs 0.000 description 2
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 2
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 210000002321 radial artery Anatomy 0.000 description 2
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 2
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 2
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000003775 serotonin noradrenalin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002935 telaprevir Drugs 0.000 description 2
- BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N telaprevir Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@@H]2CCC[C@@H]2[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC)C(=O)C(=O)NC1CC1)C(C)(C)C)C1CCCCC1)C(=O)C1=CN=CC=N1 BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N 0.000 description 2
- 108010017101 telaprevir Proteins 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 108010093640 thrombin receptor peptide SFLLRNP Proteins 0.000 description 2
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 description 2
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 description 2
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 2
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 229950005752 zosuquidar Drugs 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical group [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000783617 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 201000008450 Intracranial aneurysm Diseases 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 206010048849 Myocardial haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010064966 Myocardial oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N Pantoprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC IQPSEEYGBUAQFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N Tofisopam Chemical compound N=1N=C(C)C(CC)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RUJBDQSFYCKFAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N aldehydo-D-glucose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N aprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NNC(=O)N1 ATALOFNDEOCMKK-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960001372 aprepitant Drugs 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMHQJXGMLMSMLC-WBUYAQKGSA-N azamulin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@]([C@H]([C@H](C)[C@]23CCC(=O)[C@H]2[C@@]1(C)[C@@H](CC3)C)O)(C)CC)C(=O)CSC1=NNC(N)=N1 FMHQJXGMLMSMLC-WBUYAQKGSA-N 0.000 description 1
- 229950008762 azamulin Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 229960000517 boceprevir Drugs 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000013184 cardiac magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- IHOVFYSQUDPMCN-DBEBIPAYSA-N chembl444172 Chemical compound C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1[C@@H]1C2=CC=CC=C2[C@H]2C(F)(F)[C@H]2C2=CC=CC=C12 IHOVFYSQUDPMCN-DBEBIPAYSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005229 chemical vapour deposition Methods 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000037998 chronic venous disease Diseases 0.000 description 1
- RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N cilostazol Chemical compound C=1C=C2NC(=O)CCC2=CC=1OCCCCC1=NN=NN1C1CCCCC1 RRGUKTPIGVIEKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004588 cilostazol Drugs 0.000 description 1
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 1
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N clotrimazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(N1C=NC=C1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VNFPBHJOKIVQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004022 clotrimazole Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229960002402 cobicistat Drugs 0.000 description 1
- ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N cobicistat Chemical compound S1C(C(C)C)=NC(CN(C)C(=O)N[C@@H](CCN2CCOCC2)C(=O)N[C@H](CC[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2SC=NC=2)CC=2C=CC=CC=2)=C1 ZCIGNRJZKPOIKD-CQXVEOKZSA-N 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000562 conivaptan Drugs 0.000 description 1
- JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N conivaptan Chemical compound C12=CC=CC=C2C=2[N]C(C)=NC=2CCN1C(=O)C(C=C1)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 JGBBVDFNZSRLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N crizotinib Chemical compound O([C@H](C)C=1C(=C(F)C=CC=1Cl)Cl)C(C(=NC=1)N)=CC=1C(=C1)C=NN1C1CCNCC1 KTEIFNKAUNYNJU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005061 crizotinib Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 description 1
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical group C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002891 danoprevir Drugs 0.000 description 1
- ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N danoprevir Chemical compound O=C([C@@]12C[C@H]1\C=C/CCCCC[C@H](C(N1C[C@@H](C[C@H]1C(=O)N2)OC(=O)N1CC2=C(F)C=CC=C2C1)=O)NC(=O)OC(C)(C)C)NS(=O)(=O)C1CC1 ZVTDLPBHTSMEJZ-UPZRXNBOSA-N 0.000 description 1
- NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N dasabuvir Chemical compound C1=C(C(C)(C)C)C(OC)=C(C=2C=C3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC3=CC=2)C=C1N1C=CC(=O)NC1=O NBRBXGKOEOGLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001418 dasabuvir Drugs 0.000 description 1
- 229960003568 dexlansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N dexlansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1C[S@@](=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 1
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 description 1
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N fosaprepitant Chemical compound O([C@@H]([C@@H]1C=2C=CC(F)=CC=2)O[C@H](C)C=2C=C(C=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCN1CC1=NC(=O)N(P(O)(O)=O)N1 BARDROPHSZEBKC-OITMNORJSA-N 0.000 description 1
- 229960002891 fosaprepitant Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940125672 glycoprotein IIb/IIIa inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000015201 grapefruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 210000003709 heart valve Anatomy 0.000 description 1
- 238000002017 high-resolution X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 229960003445 idelalisib Drugs 0.000 description 1
- YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N idelalisib Chemical compound C1([C@@H](NC=2[C]3N=CN=C3N=CN=2)CC)=NC2=CC=CC(F)=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 YKLIKGKUANLGSB-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N ilaprazole Chemical compound COC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC(=CC=C3N=2)N2C=CC=C2)=C1C HRRXCXABAPSOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008491 ilaprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N istradefylline Chemical compound CN1C=2C(=O)N(CC)C(=O)N(CC)C=2N=C1\C=C\C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 IQVRBWUUXZMOPW-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 1
- 229950009028 istradefylline Drugs 0.000 description 1
- PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N ivacaftor Chemical compound C1=C(O)C(C(C)(C)C)=CC(C(C)(C)C)=C1NC(=O)C1=CNC2=CC=CC=C2C1=O PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004508 ivacaftor Drugs 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 description 1
- MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=CC=C2N1 MJIHNNLFOKEZEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N lomitapide Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1(C(=O)NCC(F)(F)F)CCCCN(CC1)CCC1NC(=O)C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 MBBCVAKAJPKAKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003566 lomitapide Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960001571 loperamide Drugs 0.000 description 1
- RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N loperamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)N(C)C)CCN(CC1)CCC1(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RDOIQAHITMMDAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- RDRUTBCDIVCMMX-UHFFFAOYSA-N magnesium;5-(difluoromethoxy)-2-[(3,4-dimethoxypyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-1-ide Chemical compound [Mg+2].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC.COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC RDRUTBCDIVCMMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 229960003793 midazolam Drugs 0.000 description 1
- DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N midazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NC=C2CN=C1C1=CC=CC=C1F DDLIGBOFAVUZHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- IKKJKPILQDHCDI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-aminoethoxy)-3-(2-methylpyrazol-3-yl)phenyl]-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2C=C(C(OCCN)=CC=2)C=2N(N=CC=2)C)=C1 IKKJKPILQDHCDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 1
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 229960000518 ombitasvir Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- 229960005019 pantoprazole Drugs 0.000 description 1
- 229960004048 pantoprazole sodium Drugs 0.000 description 1
- YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N pantoprazole sodium Chemical compound [Na+].COC1=CC=NC(CS(=O)C=2[N-]C3=CC=C(OC(F)F)C=C3N=2)=C1OC YNWDKZIIWCEDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002754 paritaprevir Drugs 0.000 description 1
- UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N paritaprevir Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C[C@H](OC=3C4=CC=CC=C4C4=CC=CC=C4N=3)C[C@H]2C(=O)N[C@]2(C(=O)NS(=O)(=O)C3CC3)C[C@@H]2\C=C/CCCCC1 UAUIUKWPKRJZJV-MDJGTQRPSA-N 0.000 description 1
- 208000001297 phlebitis Diseases 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001589 posaconazole Drugs 0.000 description 1
- RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N posaconazole Chemical compound O=C1N([C@H]([C@H](C)O)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3C[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 RAGOYPUPXAKGKH-XAKZXMRKSA-N 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009117 preventive therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000203 propafenone Drugs 0.000 description 1
- JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N propafenone Chemical compound CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 JWHAUXFOSRPERK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004157 rabeprazole Drugs 0.000 description 1
- YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N rabeprazole Chemical compound COCCCOC1=CC=NC(CS(=O)C=2NC3=CC=CC=C3N=2)=C1C YREYEVIYCVEVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008362 succinate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N talinolol Chemical compound C1=CC(OCC(O)CNC(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)NC1CCCCC1 MXFWWQICDIZSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003658 talinolol Drugs 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 229960002501 tofisopam Drugs 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003386 triazolam Drugs 0.000 description 1
- JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N triazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1Cl JOFWLTCLBGQGBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N triazolopyridine Chemical compound C=1N2C(C(C)C)=NN=C2C=CC=1C=1OC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 OVCXRBARSPBVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 1
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- IHOVFYSQUDPMCN-QKUIIBHLSA-N zosuquidar Chemical compound C([C@H](COC=1C2=CC=CN=C2C=CC=1)O)N(CC1)CCN1C1C2=CC=CC=C2C2C(F)(F)C2C2=CC=CC=C12 IHOVFYSQUDPMCN-QKUIIBHLSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
- A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
- A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本發明提供3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸使用的方法，及3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物及口服調配物之依序使用的方法。
Description
心血管疾病(CVD)為全球死亡之主要原因。在CVD中，冠狀動脈疾病(CAD)為最常見之單一死亡原因，在美國導致每4例中出現1例死亡。CAD之主要原因為動脈粥樣硬化，一種以含有脂質、結締組織及各種細胞類型之動脈內膜病灶性增厚為特徵的發炎疾病。動脈粥樣硬化斑堆積逐漸使冠狀動脈之內腔變窄且引起臨床症狀，諸如心絞痛。高度發炎性及不穩定斑塊(易損斑塊)可最終破裂且導致潛在致命事件，諸如心肌梗塞(MI)。在兩種情況下，阻止氧氣經由受損或阻塞之冠狀動脈血流遞送至心肌中會導致臨床事件。
在醫學療法中已取得重大進展以預防或治療CAD；然而，由於常常在晚期偵測到該疾病且難以逆轉，所以較大百分比之患者仍然有症狀或顯現併發症，且需要進行侵入性、機械式介入，諸如PCI或冠狀動脈繞道移植(CABG)。儘管初級PCI得到寬泛實施及「就診至球囊擴張」時間發生改良，但近年來死亡率之對應改良已達到平穩。值得注意的是，儘管心外膜冠狀動脈閉塞得到了解決，但主要為了治療ACS而經歷PCI之大部分患者未能實現完全的心肌或微循環再灌注。此有時在血管造影中表現為緩慢/無回流，但即使在正常心外膜流動之情況下，微血管阻塞(MVO)亦可不利地影響微循環灌注，且已報導發生於因ST段抬高性心肌梗塞(STEMI)而接受PCI之後的約40至60%患者中。
PCI之後可立即使用若干侵入性技術評估MVO，包括心肌呈色分級(MBG)之血管造影評估及基於參數(諸如微循環阻力指數(IMR))之冠狀動脈生理學評估。可在PCI之後數天進行心臟磁共振(CMR)成像，其視為MVO診斷之『金標準』。無論使用何種方法，MVO之存在均已與較差臨床結果(包括因心臟衰竭而死亡及住院)相關，與PCI程序之後數天及數月之次佳心臟功能及恢復相關。已研究若干治療選擇方案，包括使用血管擴張劑及抗血小板劑；然而，此等介入之臨床功效資料有限且目前尚無治療證明有益於在PCI背景下預防或治療MVO。因此，對經由預防及治療MVO來改良PCI後心臟功能恢復及臨床結果的安全且有效藥劑存在未滿足的需求。
本文描述評估5-HT2A調節劑用於微血管阻塞之第一臨床研究，及評估靜脈內(IV)投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)之第一臨床研究。
本文所描述之投藥方法為經歷PCI之個體提供新選擇方案，包括以固定的順序給與用化合物1，從而在PCI程序及隨後之恢復期期間提供持續之治療性暴露。
本文提供一種治療或預防有需要之個體之微血管阻塞的方法，其包含向個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，該方法進一步包含隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物，其中非經腸投與之調配物在第一時間段投與。
亦提供一種向有需要之個體投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的方法，其包含在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物，及隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
亦提供一種保持有需要之個體中之血管完整性的方法，其包含在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
亦提供一種藉由預防及/或治療經歷經皮冠狀動脈介入術(PCI)之個體中之微血管阻塞(MVO)來預防主要不良心血管事件(MACE)的方法，其包含在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
亦提供一種向有需要之個體投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之方法，其包含向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其包含向該個體靜脈內投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及藉由輸注向該個體投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
在一些實施例中，該方法進一步包含隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物，其中非經腸投與之調配物在第一時間段投與。
亦提供一種套組，其包含3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物；3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物；及指示藥物依序使用以預防微血管阻塞、保持血管完整性及/或藉由預防及/或治療經歷經皮冠狀動脈介入術(PCI)之個體中之微血管阻塞(MVO)來預防主要不良心血管事件(MACE)之說明書。
亦提供一種用於非經腸投與之醫藥調配物，其包含含有約5 mg/mL至約25 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的滅菌溶液。
亦提供一種向有需要之個體安全投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的方法， 其包含中斷向該個體投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑；不向該個體共投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑；向該個體共投與降低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑；或當與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑或質子泵抑制劑共投與時，向該個體投與降低劑量之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；或 向該個體投與較低劑量之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及較低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之HCl鹽。
本發明之此等及其他態樣將在參考以下實施方式之後顯而易知。為此目的，本文闡述更詳細地描述某些背景資訊、程序、化合物及/或組合物之各種參考文獻，且各文獻以全文引用之方式併入本文中。
如本說明書中所用，以下字詞及片語一般意欲具有如在下文中闡述之含義，除非使用其之上下文另外指示。
化合物 1：如本文所用，「化合物1」係指3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺，包括其結晶形式。作為一非限制性實例，化合物1可以美國專利第8,980,891號(以全文引用之方式併入本文中)中所揭示之結晶形式存在，其特徵可在於使用CuKα輻射獲得之PXRD光譜中存在一或多個以下°2Ɵ值的峰：5.0998、18.7064、19.1157、19.3029及23.6567，其中所報導之峰可變化約± 0.2 °2Ɵ。
化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及其活性代謝物(M1及M2)對人類5-HT2A具有高親和力，且對5-HT
2B及5-HT
2C受體無明顯親和力。M1係指
N-(4-(2-(2-羥基乙基胺基)乙氧基)-3-(1-甲基-1
H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺。M2係指
N-(4-(2-胺基乙氧基)-3-(1-甲基-1
H-吡唑-5-基)苯基)-3-甲氧基苯甲醯胺。化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物抑制血清素介導之血管收縮且抑制血清素介導之血小板凝集擴增。
急性冠狀動脈症候群：如本文所用，「急性冠狀動脈症候群」或「ACS」係指與冠狀動脈內部斑塊之急劇破裂相關的三種類型冠狀動脈疾病，包括不穩定型心絞痛(UA)、非ST段抬高性心肌梗塞(NSTEMI)及ST段抬高性心肌梗塞(STEMI)。堵塞位置、血流堵塞之時長及發生損傷的程度決定急性冠狀動脈症候群之類型。心肌梗塞為全世界死亡及失能之主要原因。僅在美國，因ACS需要住院治療的超過100萬，其中超過一半為急性心肌梗塞(AMI)，包括大約三分之二為NSTEMI，且其餘為STEMI。
經皮冠狀動脈介入術：如本文所用，術語「經皮冠狀動脈介入術」或「PCI」意謂冠狀動脈血管成形術，其為治療冠心病中發現之心臟狹窄性(變窄)冠狀動脈的治療程序。
全球急性冠狀動脈事件註冊評分 ：如本文所用，術語「全球急性冠狀動脈事件註冊(GRACE)評分」、「全球急性冠狀動脈事件註冊評分」、「GRACE風險評分」或「GRACE評分」係指鑑別較高風險個體之方法。使用GRACE風險評分，八個因素獨立地預測心臟病發作及/或死亡之風險：年齡、心跳速率、收縮壓、腎功能、充血性心臟衰竭、ST段偏離、心跳驟停及升高之生物標記物。
依序療法 ：如本文所用，「依序療法」係指在治療之初始階段使用非經腸投與(例如靜脈內注射)，隨後在臨床症狀穩定且改善之後經口投與。儘管靜脈內滴注用於及時治療無法經口投與之個體的目的，但其將必然導致相應之不良反應，諸如輸注反應、血管刺激及靜脈炎，對個體造成疼痛。依序療法可縮短靜脈內投藥時間且降低與輸注相關之不良反應發生率，從而可大大縮短個體之住院時間，節省個體及醫療機構之費用，節省有限經濟資源及減少個體住院引起之社會勞動損失。
非經腸：如本文所用，「非經腸」投藥意謂任何非經口投藥方法，但一般解釋為與直接注射至身體內，繞過皮膚及黏膜相關。常見之非經腸途徑為肌內(IM)、皮下(SC)及靜脈內(IV)。
治療 (TREAT 、 TREATING 或 TREATMENT)：如本文所用，術語「治療(treat、treating或treatment)」係指對已經表現出疾病或病況之至少一種症狀或先前已表現出疾病或病況之至少一種症狀的個體(亦即人類)投與療法。舉例而言，「治療」可包括緩解、緩和或改善疾病或病況症狀、預防額外症狀、改善症狀之潛在病因、抑制疾病或病況，例如遏制疾病或病況之發展、緩解疾病或病況，使疾病或病況消退、緩解由疾病或病況引起之病況或使疾病或病況之症狀停止。舉例而言，關於病症之術語「治療」意謂降低與特定病症相關之一或多種症狀的嚴重程度。因此，治療病症未必意謂與病症相關之所有症狀之嚴重程度的降低，且未必意謂與病症相關之一或多種症狀之嚴重程度的完全降低。
預防 (PREVENT 、 PREVENTING 或 PREVENTION)：如本文所用，術語「預防(prevent、preventing或prevention)」意謂預防與特定病症相關之一或多種症狀之出現或發作，且未必意謂完全預防病症。舉例而言，術語「預防(prevent、preventing及prevention)」係指在防治性或預防性基礎上，向可最終表現出疾病或病況之至少一種症狀但尚未表現此症狀之個體投與療法。由於已知風險因素與疾病之後續發生相關，因此可鑑別此類個體。替代地，可在不預先鑑別風險因素之情況下投與預防療法作為防治性措施。延緩至少一種症狀之發作亦可視為預防或防治。
劑量：如本文所用，「劑量」意謂個體一次性服用之活性劑之量測數量。在某些實施例中，其中活性劑不為化合物1之游離鹼，數量為等效於化合物1之游離鹼相應量的莫耳濃度。舉例而言，藥物常常以醫藥學上可接受之鹽形式封裝，例如化合物1之HCl鹽，且劑量規格係指化合物1之相應游離鹼之莫耳當量的質量。
耐受：如本文所用，若向個體投與之彼劑量不會導致不可接受之不良事件或不可接受之不良事件組合，則稱個體「耐受」彼劑量之化合物。熟習此項技術者應瞭解，耐受度為主觀量度且一個個體可耐受的可能為不同個體不可耐受的。舉例而言，一個個體可能不能夠耐受頭痛，然而第二個體可發現可耐受頭痛但不能耐受嘔吐，然而對於第三個體，僅頭痛或僅嘔吐為可耐受的，但該個體不能耐受頭痛與嘔吐之組合(即使各者之嚴重程度低於單獨經歷時之嚴重程度)。
不良事件：如本文所用，「不良事件」為與用化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物治療相關之不良醫療事件。在一個實施例中，不良事件係選自眩暈、頭痛及噁心。
應理解，當提及化合物1時，使用片語「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物及水合物」或片語「醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物」，其涵蓋化合物1之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物、化合物1之醫藥學上可接受之鹽以及化合物1之醫藥學上可接受之鹽的醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。亦應理解，當提及化合物1為鹽時，使用片語「醫藥學上可接受之溶劑合物及水合物」或片語「醫藥學上可接受之溶劑合物或水合物」，其涵蓋此類鹽之醫藥學上可接受之溶劑合物及/或水合物。
熟習此項技術者將顯而易見，本文中所描述之劑型可包含化合物1或醫藥學上可接受之鹽或其溶劑合物或水合物作為活性組分。此外，化合物1及其鹽之各種水合物及溶劑合物將可作為中間物用於製造醫藥組合物。除本文所提及之彼等外，用於製造及鑑別適合之水合物及溶劑合物之典型程序為熟習此項技術者所熟知。
參見例如 K.J. Guillory 之「 Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids 」第 202 至 209 頁 ： Polymorphism in Pharmaceutical Solids, Harry G. Britain 編 , 第 95 卷 , Marcel Dekker, Inc., New York, 1999 。因此，本發明之一個態樣係關於開處方及/或投與化合物1及/或其醫藥學上可接受之鹽之水合物及溶劑合物的方法，其可藉由此項技術中已知之方法(諸如熱解重量分析(TGA)、TGA-質譜分析、TGA-紅外光譜法、粉末X射線繞射(XRPD)、卡爾費歇爾(Karl Fisher)滴定法、高解析度X射線繞射及其類似方法)分離及表徵。
如本文所用，術語「大於」可與符號＞互換使用且術語小於可與符號＜互換使用。同樣地，術語大於或等於可與符號≥互換使用且術語小於或等於可與符號≤互換使用。
當在本文所揭示之方法中使用整數時，可在整數前插入術語「約」。
在整個本說明書中，除非上下文另外需要，否則字詞「包含(comprise)」或變體，諸如「包含(comprises或comprising)」應理解為意味著包括所陳述之步驟或要素或整數或步驟或要素或整數之群組，但不排除任何其他步驟或要素或整數或要素或整數之群組。
在整個本說明書中，除非另外具體說明或上下文另外需要，否則提及單個步驟、組合物、步驟之群或組合物之群應視為涵蓋彼等步驟、組合物、步驟之群或組合物之群中之一者及多者(亦即一或多者)。
除非另外特別說明，否則本文所描述之各實施例均將在細節上作必要修改後應用於每個其他實施例。
熟習此項技術者應瞭解，本文所描述之本發明除特定描述之彼等內容外，亦容易進行變化及修改。應理解，本發明包括所有此類變化及修改。除非另外特別說明，否則本發明亦包括在本說明書中個別地或共同地提及或指定之所有步驟、特徵、組合物及化合物，及該等步驟或特徵中之任何及所有組合或任何兩者或更多者。
本發明之範疇不受本文中所描述之特定實施例限制，該等特定實施例僅意欲用於例證之目的。如本文所描述，功能上等效之產物、組合物及方法明確屬於本發明之範疇內。舉例而言，本文所揭示之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之劑量可用與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之指定量展現生物等效性的其他鹽或結晶形式、調配物及給藥方案置換，包括80-125%之AUC及/或C
max，如藉由FDA生物可用性及生物等效性工業指南中所揭示之方法所量測 (
Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations 。美國衛生及公眾服務部 ，食品及藥物管理局 ，藥物評估和研究中心 (CDER) ， 2003 年 3 月，修訂 1 ， www.fda.gov/cder/guidance/index.htm)。舉例而言，本文所揭示之化合物1之劑量可用展現與化合物1之劑量生物等效性的其他鹽或結晶形式、調配物或給藥方案之劑量替代。
應理解，出於清楚起見而在單獨實施例之上下文中描述的本發明之某些特徵亦可以組合形式提供於單一實施例中。舉例而言，開具化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之處方的方法陳述與投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之本發明之各別方法的陳述可組合成化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或水合物之處方與投與之單一方法的陳述。
使用方法提供一種向有需要之個體投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的方法，其包含：
在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及
隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
亦提供一種用於預防有需要之個體之微血管阻塞的方法，其包含：
在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及
隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
亦提供一種保持有需要之個體中之血管完整性的方法，其包含：
在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及
隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
亦提供一種藉由預防及/或治療經歷經皮冠狀動脈介入術(PCI)之患有急性冠狀動脈症候群(ACS)之個體中之微血管阻塞(MVO)來預防主要不良心血管事件(MACE)的方法，其包含：
在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及
隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
在一些實施例中，使用個體對3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物的反應來判定3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物之投與。在一些實施例中，向個體投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物，且若觀測到功效之量測結果，則向個體投與3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物。在一些實施例中，功效之量測結果為血清素水準。在一些實施例中，功效之量測結果為肌鈣蛋白水準。
在一些實施例中，個體正針對ACS進行PCI。
在一些實施例中，ACS為非ST段抬高性心肌梗塞(NSTEMI)。
在一些實施例中，個體患有ACS。
在一些實施例中，個體患有穩定型心絞痛。
在一些實施例中，個體患有不穩定型心絞痛。
在一些實施例中，個體出現STEMI。
在一些實施例中，個體出現NSTEMI。
在一些實施例中，個體出現高風險NSTEMI。
在一些實施例中，個體具有高風險GRACE評分。在一些實施例中，個體之GRACE評分＞100、105、110、115、120、125、130、135、140、145或150。在一些實施例中，個體之GRACE評分＞140。
在一些實施例中，個體出現MACE之風險升高。在一些實施例中，MACE係選自非致命心肌梗塞、冠狀動脈介入及心臟性死亡。在一些實施例中，MACE係選自心臟性死亡、心肌再梗塞、臨床上驅動之心肌血管重建，及出院診斷為心臟衰竭或冠狀動脈疾病之住院治療。
在一些實施例中，個體出現MVO之風險升高。
在一些實施例中，個體在PCI後6個月具有較高死亡率風險。
在一些實施例中，個體正經歷PCI。在一些實施例中，個體正針對穩定型心絞痛進行PCI。
在一些實施例中，個體正針對不穩定型心絞痛進行PCI。
在一些實施例中，個體正針對STEMI進行PCI。
在一些實施例中，個體正針對NSTEMI進行PCI。
在一些實施例中，個體正針對高風險NSTEMI進行PCI。
在一些實施例中，個體正經歷初級PCI。
在一些實施例中，個體正經歷選擇性PCI。
在一些實施例中，個體正經歷隱靜脈移植。
在一些實施例中，個體正經歷血管(內)支架程序。
在一些實施例中，個體正經歷冠狀動脈血管(內)支架程序。
在一些實施例中，個體正經歷用血管(內)支架進行血管成形術。
在一些實施例中，個體患有冠狀動脈疾病(CAD)。
在一些實施例中，個體患有複雜之冠狀動脈疾病。
在一些實施例中，個體患有急性冠狀動脈症候群。
在一些實施例中，個體患有非阻塞性冠狀動脈疾病(NOCA)。
在一些實施例中，個體患有心絞痛及NOCA。
在一些實施例中，個體患有非阻塞性冠狀動脈疾病(NCAD)。
在一些實施例中，個體患有急性冠狀動脈症候群伴非阻塞性冠狀動脈疾病(ACS-NOCA)。
在一些實施例中，個體患有肌鈣蛋白陽性非阻塞性冠狀動脈疾病(TP-NOCA)。
在一些實施例中，個體患有心肌梗塞伴非阻塞性冠狀動脈疾病(MINOCA)。
在一些實施例中，個體患有外周動脈疾病(PAD)。
在一些實施例中，個體患有隱靜脈血栓。
在一些實施例中，個體患有大隱靜脈血栓。
在一些實施例中，個體正經歷血管(內)支架移植程序。
在一些實施例中，微血管阻塞為隱靜脈移植(SVG)閉塞。
在一些實施例中，個體正針對冠狀動脈疾病經歷介入程序。
在一些實施例中，個體正針對外周動脈疾病經歷介入程序。
在一些實施例中，本文所提供之方法在PCI之後預防或減少血小板凝集。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於預防或治療PCI後之血管收縮。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於預防或治療PCI後之冠狀動脈微血管阻塞。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於預防或治療MVO。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於在PCI背景下預防或治療MVO。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於在針對ACS之PCI背景下預防或治療MVO。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於在PCI後約2至約30天減小MVO發生率。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於預防或治療PCI後之心肌損傷。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於在PCI後改善心臟功能。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於PCI後的心臟恢復。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於改良LV功能參數。在一些實施例中，本文所提供之方法適用於改良LV射出分率(LVEF)。在一些實施例中，本文所提供之方法適用於改良LV舒張末期容積(LVEDV)。在一些實施例中，本文所提供之方法適用於改良LV收縮末期容積(LVESV)。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於在PCI後改善心臟恢復。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於改善PCI後的臨床結果。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於在PCI後改善心肌灌注。
在一些實施例中，本文所提供之方法適用於預防或治療PCI後之血管結構損傷。
在一些實施例中，隨著內皮在PCI之後恢復，本文所提供之方法適用於減少微循環之不利影響。
在一些實施例中，本文所描述之方法適用於降低MACE發生率。在一些實施例中，MACE為PCI後90天(或3個月)期間之心臟性死亡、心肌再梗塞、臨床上驅動之心肌血管重建及出院診斷為心臟衰竭或冠狀動脈疾病之住院治療的組合。在一些實施例中，本文所描述之方法用於預防或降低心肌梗塞、心臟衰竭及/或死亡之風險。
在一些實施例中，ACS為ST段抬高性心肌梗塞(STEMI)。
在一些實施例中，在即將進行PCI之前，投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物。在一些實施例中，非經腸調配物在PCI之5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘內或約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分鐘內投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物在PCI期間投與。
在一些實施例中，非經腸調配物藉由輸注投與。
在一些實施例中，非經腸投與包含注射投與及輸注投與。
在一些實施例中，經口投與包含經口起始劑量及經口維持劑量。
在一些實施例中，藉由注射投與約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，藉由輸注投與約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，非經腸調配物投與約5分鐘或更短、4分鐘或更短、3分鐘或更短、2分鐘或更短、或1分鐘或更短。
在一些實施例中，經由口服調配物向個體投與約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155或160 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，非經腸調配物投與一次。
在一些實施例中，第一時間段為或約為、小於約15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1分鐘。在一些實施例中，第一時間段約為或小於約2分鐘、3分鐘、4分鐘、5分鐘、6分鐘、7分鐘、8分鐘、9分鐘或10分鐘。在一些實施例中，第一時間段約為或小於約5分鐘。
在一些實施例中，約20 mg非經腸調配物投與約或至少約2分鐘。在一些實施例中，約30 mg非經腸調配物投與約或至少約5分鐘。在一些實施例中，約40 mg非經腸調配物投與約或至少約5分鐘。在一些實施例中，每分鐘投與約或小於約5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 mg非經腸調配物。
在一些實施例中，非經腸調配物以單次劑量投與。在一些實施例中，非經腸調配物以推注形式投與。在一些實施例中，非經腸調配物以單次推注投與。在一些實施例中，非經腸調配物以單次IV推注投與。在一些實施例中，非經腸調配物用輸注泵投與。在一些實施例中，非經腸調配物以IV注射形式投與。在一些實施例中，非經腸調配物以單次IV注射投與。在一些實施例中，投與非經腸調配物之組合以保持目標血漿濃度，諸如目標Cmin。舉例而言，在一些實施例中，非經腸調配物以推注形式投與，隨後以輸注形式投與。在一些實施例中，非經腸調配物以IV推注形式投與，隨後以IV輸注形式投與。在一些實施例中，非經腸調配物以輸注形式投與，隨後以推注形式投與。在一些實施例中，非經腸調配物以IV輸注形式投與，隨後以IV推注形式投與。在一些實施例中，非經腸調配物在起始劑量之後投與。在一些實施例中，一或多種非經腸調配物在經口起始劑量之後投與。在一些實施例中，經口起始劑量之後為經口維持劑量。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以IV推注形式投與，隨後以IV輸注形式投與，隨後以口服劑型投與。在一些實施例中，在IV推注投與之後約0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75或6小時開始IV輸注。在一些實施例中，在IV推注投與之後2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75或8小時或約2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75或8小時投與口服劑型。在一些實施例中，在IV輸注投與之後0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75或8小時或約0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.5、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.25、5.5、5.75、6、6.25、6.5、6.75、7、7.25、7.5、7.75或8小時投與口服劑型。在一些實施例中，投與IV推注，隨後在IV推注開始之後約一小時IV輸注，隨後在IV推注開始之後約5個小時經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以IV輸注形式投與，隨後以IV推注形式投與，隨後以口服劑型投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以IV輸注形式投與，隨後以IV推注形式投與，隨後以經口起始劑量投與，隨後以經口維持劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以IV輸注形式投與，隨後以經口起始劑量投與，隨後以經口維持劑量投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以IV推注形式投與，隨後以經口起始劑量投與，隨後以經口維持劑量投與。
在一些實施例中，非經腸調配物投與約或小於約10、9、8、7、6、5、4、3、2或1分鐘。在一些實施例中，非經腸調配物投與約或小於約5分鐘。在一些實施例中，非經腸調配物以每分鐘不超過3、2.75、2.5、2.25或2 mL化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之速率推注投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物在PCI之後投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之第一口服調配物在PCI程序當天投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之第一口服調配物在PCI程序之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小時投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之第一口服調配物在PCI程序之後約4小時投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之第一口服調配物在非經腸劑量投與之後約1、2、3、4、5、6、7、8、9或10小時投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之第一口服調配物在非經腸劑量投與之後約4小時投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之第一口服調配物在PCI程序之後的第一天投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之第一口服調配物在PCI程序後一週內投與。
在一些實施例中，在投與非經腸調配物之後，目標血漿濃度為或約為5至200 ng/mL。在一些實施例中，在投與非經腸調配物之後，目標血漿濃度為或約為60至100 ng/mL。在一些實施例中，在投與非經腸調配物之後，目標血漿濃度為或約為5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195或200 ng/mL。在一些實施例中，目標血漿濃度為Cmin。在一些實施例中，目標血漿濃度為化合物1及其代謝物之量測值。在一些實施例中，目標血漿濃度為化合物1、M1及M2之量測值。
在一些實施例中，口服調配物每天投與一次(QD)。在一些實施例中，口服調配物每天投與兩次(BID)。在一些實施例中，口服調配物每天投與三次(TID)。
在一些實施例中，第二時段為至少或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個月。在一些實施例中，第二時段為至少一週。
在一些實施例中，第二時段為至少一個月(或30天)。在一些實施例中，第二時段為至少三個月(或90天)。在一些實施例中，第二時段為至少六個月(或180天)。在一些實施例中，第二時段為至少一年。
在一些實施例中，使用心臟磁共振(CMR)成像量測MVO發生率。
在一些實施例中，使用心肌呈色分級(MBG)之血管造影評估來量測MVO發生率。
在一些實施例中，基於微循環阻力指數(IMR)，使用冠狀動脈生理學之評估來量測MVO發生率。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之醫藥學上可接受之鹽或其水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之HCl鹽。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之水合物。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之溶劑合物。
非經腸投與可藉由將化合物溶解於適合之液體媒劑中且在填充及密封適當小瓶或安瓿之前對溶液進行過濾殺菌來製備非經腸劑型。此等劑型僅為此項技術中熟知用於製備劑型之許多適當方法之幾個實例。除去本文所提及之彼等劑型，適合之醫藥學上可接受之載劑為此項技術中已知的。
參見例如 Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第 20 版 , 2000, Lippincott Williams & Wilkins, ( 編者 : Gennaro 等人 )。
因此，亦提供包含滅菌溶液之用於非經腸投與之醫藥調配物。在一些實施例中，溶液包含或包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，溶液包含或包含約4 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，溶液包含或包含約8 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，溶液包含或包含約25 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，溶液在投與之前稀釋。在一些實施例中，溶液在投與之前用鹽水稀釋。在一些實施例中，所投與之溶液包含或包含約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45 、46、47、48、49或50 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，所投與之溶液包含少於或小於約25 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，所投與之溶液包含少於或小於約25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、或5 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
調配物通常包括緩衝液。可用於本發明之組合物中之適合緩衝液包括例如組胺酸緩衝液、乙酸鹽緩衝液、檸檬酸鹽緩衝液、酒石酸鹽緩衝液、乳酸鹽緩衝液、丁二酸鹽緩衝液及磷酸鹽緩衝液。緩衝液之pH通常將在約2至約10之間，例如約pH 2、3、4、5、6、7、8、9或10。緩衝液之pH較佳將為約4至約8。在一些實施例中，溶液之pH在或在約2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、或4.5之pH下緩衝。在一些實施例中，溶液之pH在或在約3至4之pH下緩衝。在一些實施例中，溶液之pH在或在約3.5之pH下緩衝。在一些實施例中，使用檸檬酸鹽緩衝液，諸如10 mM檸檬酸鹽緩衝液。在一些實施例中，使用乙酸鹽緩衝液。在一些實施例中，水性緩衝液以每25 mg/mL之經調節之化合物1之游離鹼濃度0.5至5 mg/mL或約0.5至5 mg/mL之濃度存在於調配物中。在一些實施例中，水性緩衝液以每25 mg/mL之經調節之化合物1之游離鹼濃度0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75或5 mg/mL或約0.5、0.75、1、1.25、1.5、1.75、2、2.25、2.75、3、3.25、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75或5 mg/mL之濃度存在於調配物中。
在一些實施例中，用於非經腸投與之醫藥調配物包含：
10 mM水性檸檬酸鹽緩衝液；
濃度為25 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之3-甲氧基-
N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；
及張力調節劑。
在一些實施例中，張力調節劑為離子或非離子張力調節劑，例如丙三醇、糖(包括葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、海藻糖、右旋糖、乳糖等)、氯化鈉或硫酸鈉。在一些實施例中，張力調節劑包含右旋糖。在一些實施例中，張力調節劑包含鹽水。
在一些實施例中，張力調節劑存在於調配物中的量為組合物之約0.1重量%至約30重量%，例如調配物之約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%、1重量%、2.5重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%或30重量%。調配物可為低張、等張或高張的且通常具有約200至約350 mOsmol/kg之重量莫耳滲透濃度。舉例而言，組合物之重量莫耳滲透濃度可為或約為200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340或350 mOsmol/kg。在一些實施例中，組合物之重量莫耳滲透濃度為或約為300 mOsmol/kg。熟習此項技術者應理解，所使用之張力調節劑之量可視張力調節劑之特定選擇及組合物中之其他組分而變化。在一些實施例中，張力調節劑之濃度為或約為200、225、250、275、300、325或350 mM。在一些實施例中，張力調節劑之濃度為或約為289 mM。在一些實施例中，非經腸調配物為等張的。在一些實施例中，張力調節劑以每25 mg/mL經調節之化合物1游離鹼濃度10至50 mg/mL或約10至50 mg/mL之濃度存在於調配物中。在一些實施例中，張力調節劑以每25 mg/mL經調節之化合物1游離鹼濃度10、15、20、25、30、35、40、45或50 mg/mL之濃度或約10、15、20、25、30、35、40、45或50 mg/mL存在於調配物中。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約100 mg之間的化合物1游離鹼的量非經腸投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約75 mg之間的化合物1游離鹼的量非經腸投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約40 mg之間的化合物1游離鹼的量非經腸投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約15 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約20 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約25 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約30 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約35 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約40 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約45 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約50 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約55 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約60 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約65 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約70 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約75 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約80 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約85 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約90 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約95 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約100 mg化合物1游離鹼的量非經腸投與。
在一些實施例中，非經腸投與之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之每日總劑量為或約為10至100 mg。在一些實施例中，非經腸投與之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之每日總劑量為或約為10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75 、80、85、90、95或100 mg。
在一些實施例中，非經腸及經口投與之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之每日總劑量為或約為200至500 mg。在一些實施例中，非經腸及經口投與之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之每日總劑量為或約為200、220、225、240、250、260、275、280、300、320、325、340、350、360、375、380、400、420、425、440、450、460、475、480或500 mg。
在一些實施例中，藉由IV投與約10至20 mg的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；藉由輸注投與約40 mg的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；且經口TID投與約100至150 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，藉由IV投與約10至20 mg的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；藉由輸注投與約40 mg的化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；約200 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物作為經口起始劑量投與；且約100至150 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物作為維持劑量經口TID投與。
經口投與在一些實施例中，經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
本文所提供之化合物可連同習知佐劑、載劑或稀釋劑一起因此置成醫藥調配物及其單位劑型，且在此類形式中用作固體，諸如錠劑或實心膠囊；或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑、凝膠或其所填充之膠囊，全部用於口服使用。此類醫藥組合物及其單元劑型可包含習知比例之習知成分，含或不含額外活性化合物或成分，且此類單位劑型可含有與待採用之預期日劑量範圍相稱的任何適合有效量之活性成分。在一些實施例中，膠囊為明膠膠囊。在一些實施例中，膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中，口服調配物為膠囊中之散劑。
對於經口投與，醫藥組合物可呈例如錠劑、膠囊、懸浮液或液體之形式。醫藥組合物係以含有特定量之活性成分的單位劑型製得。此類單位劑型之實例為膠囊、錠劑、散劑、顆粒劑或懸浮液，其具有習知添加劑，諸如乳糖、甘露醇、玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；具有黏合劑，諸如結晶纖維素、纖維素衍生物、阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；具有崩解劑，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或羧基甲基纖維素鈉；及具有潤滑劑，諸如滑石或硬脂酸鎂。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物為包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之速釋劑型。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物經調配為適合於經口投與之膠囊。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物經調配為適合於經口投與之錠劑。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約250 mg之間的化合物1游離鹼的量經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約20 mg與約250 mg之間的化合物1游離鹼的量經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約200 mg之間的化合物1游離鹼的量經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約80 mg之間的化合物1游離鹼的量經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約60 mg之間的化合物1游離鹼的量經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約15 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約20 mg化合物1游離鹼的量投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約25 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約30 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約40 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約50 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約60 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約70 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約75 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約80 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約90 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約100 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約110 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約120 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約130 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約140 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約150 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約160 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約170 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約180 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約190 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約200 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約210 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約220 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約230 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約240 mg化合物1游離鹼的量經口投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約250 mg化合物1游離鹼的量經口投與。
在一些實施例中，向個體投與之經口起始劑量為或約為75、80、85、90、95、100、105、110、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、245、或250 mg化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
在一些實施例中，每日一次(QD)經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，QD劑量為維持劑量。
在一些實施例中，每日兩次(BID)經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，BID劑量為維持劑量。
在一些實施例中，每日三次(TID)經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，TID劑量為維持劑量。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約80 mg之間的化合物1游離鹼TID (每日總共在約30 mg與約240 mg之間的化合物1游離鹼)之量經口投與。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物以等效於約10 mg與約60 mg之間的化合物1游離鹼TID (每日總共在約30 mg與約180 mg之間的化合物1游離鹼)之量經口投與。
在一些實施例中，口服調配物經口投與至少或至少約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 、11或12個月
在一些實施例中，向個體投與的經口維持劑量為或約為75、80、85、90、95、100、105、110、120、125、130、135、140、145或150 mg之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，經口維持劑量係以TID投與。
在一些實施例中，經口投與之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之每日總劑量為或約為100至400 mg。在一些實施例中，經口投與之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之每日總劑量為或約為100、120、125、140、150、160、175、180、200、220、225、240、250、260、275、280、300、320、325、340、350、360、375、380或400 mg。
共投藥在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與至少一種抗血小板藥物共投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與雙重抗血小板療法(DAPT)共投與。在一些實施例中，在投與如本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之前，個體已投與至少一種抗血小板藥物。在一些實施例中，在PCI之前向個體投與第一劑量之至少一種抗血小板藥物。在一些實施例中，在PCI之前向個體投與起始劑量之至少一種抗血小板藥物。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與阿司匹林(aspirin)及口服P2Y12抑制劑共投與。在一些實施例中，抗血小板藥物為阿司匹林。在一些實施例中，抗血小板藥物為P2Y12抑制劑。在一些實施例中，P2Y12抑制劑為口服P2Y12抑制劑。在一些實施例中，P2Y12抑制劑係選自氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)、替格瑞洛(ticagrelor)、普拉格雷(prasugrel)及坎格瑞洛(cangrelor)。在一些實施例中，DAPT包括阿司匹林。在一些實施例中，DAPT包括氯吡格雷。在一些實施例中，DAPT為阿司匹林及氯吡格雷。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與氯吡格雷而非普拉格雷或替格瑞洛共投與。在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物與肝素共投與。
在一些實施例中，不向個體共投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，在投與如本文所述之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之前，個體已投與至少一種CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑。在一些實施例中，當向個體投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物時，中斷投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑。在一些實施例中，當與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物共投與時，向個體共投與較低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑。在一些實施例中，當與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑共投與時，向個體投與較低劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，向個體共投與較低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑及較低劑量之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。在一些實施例中，CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之強抑制劑或強誘導劑。在一些實施例中，CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑係選自酮康唑(ketoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、克拉黴素(clarithromycin)、紅黴素(erythromycin)、利福平(rifampicin)及維拉帕米(verapamil)。在一些實施例中，CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為CYP3A4之抑制劑或誘導劑。在一些實施例中，CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為CYP3A5之抑制劑或誘導劑。在一些實施例中，CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑。在一些實施例中，向個體動脈內共投與維拉帕米以用於橈動脈PCI。
抑制劑、誘導劑及受質之清單可於例如https://www.fda.gov/drugs/drug-interactions-labeling/drug-development-and-drug-interactions-table-substrates-inhibitors-and-inducers及其他網址找到。
在一些實施例中，其中CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為CYP3A4/5抑制劑。在一些實施例中，CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為伊曲康唑、氟康唑及/或利福平。
在一些實施例中，化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之降低或較低劑量為或約為該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之正常日劑量的75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%或25%。
在一些實施例中，CYP3A4/5抑制劑為伊曲康唑、酮康唑、阿紮莫林(azamulin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)或維拉帕米。在一些實施例中，CYP3A4/5誘導劑為利福平。在一些實施例中，CYP3A4/5受質為咪達唑侖(midazolam)或三唑侖(triazolam)。在一些實施例中，強抑制劑或CYP3A4為博賽潑維(boceprevir)、考比司他(cobicistat)、丹諾普韋(danoprevir)、利托那韋(ritonavir)、埃替拉韋(elvitegravir)、葡萄柚汁、茚地那韋(indinavir)、伊曲康唑、酮康唑、咯匹那韋(lopinavir)、帕利瑞韋(paritaprevir)、奧比他韋(ombitasvir)、達薩布韋(dasabuvir)、泊沙康唑(posaconazole)、沙奎那韋(saquinavir)、特拉匹韋(telaprevir)、替拉那韋(tipranavir)、泰利黴素(telithromycin)、醋竹桃黴素及/或伏立康唑(voriconazole)。在一些實施例中，強抑制劑或CYP3A4為克拉黴素、艾代拉里斯(idelalisib)、奈法唑酮(nefazodone)或奈非那韋(nelfinavir)。在一些實施例中，CYP3A4之中等抑制劑為阿瑞匹坦(aprepitant)、環丙沙星(ciprofloxacin)、考尼伐坦(conivaptan)、克唑替尼(crizotinib)、環孢靈(cyclosporine)、地爾硫卓(diltiazem)、決奈達隆(dronedarone)、紅黴素、氟康唑、氟伏沙明(fluvoxamine)、伊馬替尼(imatinib)、托非索泮(tofisopam)或維拉帕米。在一些實施例中，CYP3A4之弱抑制劑為氯唑沙宗(chlorzoxazone)、西洛他唑(cilostazol)、西咪替丁(cimetidine)、克黴唑(clotrimazole)、福沙吡坦(fosaprepitant)、伊曲茶鹼(istradefylline)、依伐卡托(ivacaftor)、洛美他派(lomitapide)、雷尼替丁(ranitidine)、雷諾嗪(ranolazine)或替格瑞洛。在一些實施例中，CYP3A4/5抑制劑為酮康唑。在一些實施例中，CYP3A4/5抑制劑為伊曲康唑。在一些實施例中，CYP3A4/5抑制劑為氟康唑。
在一些實施例中，P-糖蛋白受質為地高辛(digoxin)、非索非那定(fexofenadine)、洛哌丁胺(loperamide)、奎尼丁(quinidine)、他林洛爾(talinolol)或長春鹼(vinblastine)。在一些實施例中，P-糖蛋白抑制劑為環孢靈、依克立達(elacidar)(GF120918)、酮康唑、奎尼丁、蛇根素鹼(reserpine)、利托那韋、他克莫司(tacrolimus)、伐司撲達(valspodar)(PSC833)、維拉帕米或唑蘇達(zosuquidar)(LY335979)。在一些實施例中，P-糖蛋白受質為達比加群酯(dabigatran etexilate)、地高辛或非索非那定。在一些實施例中，P-糖蛋白抑制劑為胺碘酮、卡維地洛(carvedilol)、克拉黴素、決奈達隆、伊曲康唑、拉帕替尼(lapatinib)、咯匹那韋、利托那韋、普羅帕酮(propafenone)、奎尼丁、雷諾嗪、沙奎那韋、特拉匹韋、替拉那韋及/或維拉帕米。在一些實施例中，P-糖蛋白抑制劑為伊曲康唑。在一些實施例中，質子泵抑制劑為埃索美拉唑(esomeprazole)、艾普拉唑(ilaprazole)、蘭索拉唑(lansoprazole)、奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、泮托拉唑鈉、泮托拉唑鎂、雷貝拉唑(rabeprazole)或右蘭索拉唑(dexlansoprazole)。在一些實施例中，質子泵抑制劑為埃索美拉唑。
一些實施例包括產生用於固定劑量組合療法之醫藥組合物的方法，其包含將至少一種根據本文所揭示之任一種化合物實施例的化合物與至少一種如本文所述之已知藥劑及醫藥學上可接受之載劑摻混。
其他實施例包括以下實例中所揭示之實施例，其不應理解為以任何方式限制。
實例 實例 1 - 臨床試驗 1進行隨機、雙盲、安慰劑對照、單次遞增劑量之1期研究以評估以單次劑量形式經口投與總計91名健康個體之1至320 mg劑量(經調節之游離鹼濃度)之化合物1之HCl鹽的耐受性、PK及PD。
化合物1在所有劑量下被迅速吸收，且血漿暴露量測值以大於劑量比例之方式增加。活性代謝物M1及M2之半衰期比母體化合物更長，且隨著劑量遞增，化合物1之半衰期增加，暴露量增加且代謝物與母體之比率下降。
PD評估由以下組成：使用含或不含5-HT之ADP的活體外分析量測給藥前及給藥後血小板凝集。在各組之間，凝血酶受體活化肽(TRAP)誘導之血小板凝集抑制程度類似。然而，化合物1在高於1 mg之劑量下抑制5-HT介導之血小板凝集擴增。
5至320 mg (經調節之游離鹼濃度)化合物1之HCl鹽抑制5-HT介導之血小板凝集的資料顯示在1至2小時達成最大抑制且表明在較高劑量下傾向於較長的抑制持續時間，儘管高度變化性混淆了解釋。
實例 2 - 臨床試驗 2進行1期、隨機、雙盲、安慰劑對照、多次遞增劑量遞增研究以評估5至80 mg (經調節之游離鹼濃度)化合物1之HCl鹽的安全性、耐受性、PD及穩態PK，總共50名健康個體經口TID投與7天。
化合物1在所有劑量下被迅速吸收，且在等效劑量下，第1天AUC及Cmax值與實例1中之研究之彼等者類似。在第1天及第7天，如AUC所量測之暴露量在5及10 mg下與劑量成比例，但在40、60及80 mg下，大於與劑量成比例的暴露量。當比較第1天及第7天時，所有劑量之Cmax 及AUC累積比率值小於2，指示在TID給藥7天之後無累積。在所有劑量及天數下之半衰期類似。
活性代謝物M1及M2暴露增加且代謝物與母體化合物比率隨化合物1之劑量增加而降低。藉由AUCtau值所量測之累積比率對於M1及M2而言，在60及80 mg下為約2，表明在TID給藥7天後此等之代謝物累積2倍。
化合物1之HCl鹽之投與離體抑制5-HT介導之血小板凝集擴增。在第1、4及7天以60 mg及80劑量給藥後，抑制基本上為最大的。
實例 3 - 非經腸調配物化合物1之非經腸調配物之實例提供於表1中：
表 1. 可注射溶液 (25 mg/mL)
a在25℃下，所量測之調配物密度為1.0140 g/mL。
b提供25 mg化合物1游離鹼所需之化合物1 HCl鹽的量。
c根據所量測之密度計算。
| 濃度 (mg/mL) | 濃度 (wt/wt %) a | |
| 化合物1 HCl | 27.09 b | 2.672 |
| 單水合檸檬酸 | 1.558 | 0.154 |
| 二水合檸檬酸(三)鈉 | 0.761 | 0.0750 |
| 無水右旋糖 | 27.70 | 2.732 |
| 注射用水 | 956.9 c | 94.37 c |
實例 4 - 口服調配物化合物1之口服調配物之實例提供於表2中：
表 2. 速釋膠囊
d基於典型空膠囊重量之近似重量。
| mg/膠囊 | |
| 化合物1 HCl | 21.67 |
| 硬明膠膠囊 | 61.00 d |
| 總計 | 82.67 d |
實例 5 - 臨床試驗 3進行1期、隨機、不知情、對試驗委託者開放、安慰劑對照、單次遞增劑量(SAD)研究以評估化合物1及兩種活性代謝物(M1及M2)之單次IV劑量在健康成年個體中的安全性、耐受性、PK及PD。評價五個劑量組(各組由六個化合物1個體及兩個安慰劑個體構成)。
個體接受單次劑量之化合物1或安慰劑。各組包括兩名個體(一名活性藥物及一名安慰劑)之哨兵組，在剩餘六名個體(五名活性藥物及一名安慰劑)之前至少24小時給藥。在審閱來自前哨個體之所有可獲得的安全性及耐受性資料之後，對剩餘個體進行給藥。在完成各劑量組之後且在遞增至下一劑量組之前審閱安全性、耐受性及PK資料。在後續組給藥之前審閱PD資料。後續組之劑量選擇係基於來自先前組之資料。在投與化合物1或安慰劑之後，將個體約束72小時以監測安全性且收集PK/PD樣本。收集各組在給藥前及給藥後24小時期間的心臟動態心電圖(ECG)樣本。診所在第11天(±1天)與個體聯繫以確定出院後是否發生任何不良事件(AE)。
投與IV劑量之安慰劑(n=35)、1 mg化合物1 (n=6)、5 mg化合物1 (n=6)、10 mg化合物1 (n=5)、20 mg化合物1 (n=6)、30 mg化合物1 (n=6)或40 mg化合物1 (n=6)。1 mg、5 mg、10 mg及20 mg化合物1之劑量藉由緩慢推注兩分鐘之時段投與，而30 mg及40 mg化合物1劑量經五分鐘之時段投與。給藥後立即及給藥後4小時檢查單次劑量之PD作用。
無個體中斷治療。最常見的治療引發不良事件出現在靜脈穿刺位點附近。化合物1組中之一名個體及安慰劑組中之一名個體出現流鼻血。化合物1組中之一名個體及安慰劑組中之一名個體出現流鼻血。與出血相關之TEAE中無一者超過出血學術研究聯合會(Bleeding Academic Research Consortium；BARC) 1型。
40 mg劑量下觀測到之平均Cmax為1840 ng/mL。平均終末消除半衰期在1至2小時範圍內且具有劑量依賴性。活性代謝物平均血漿暴露量小於化合物1平均血漿暴露量之15%及2%。在20 mg及更大之化合物1劑量下觀測到5-HT介導之血小板凝集擴增受到近乎最大抑制。
實例 6 - 臨床試驗 4將進行2b期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究以評估化合物1或其醫藥學上可接受之鹽預防及治療因ACS (STEMI或在診斷24小時內之NSTEMI)而正經歷PCI之個體之MVO的安全性、耐受性及作用。在第1天進行PCI程序之前，除本地標準照護療法之外，個體將接受單次靜脈內(IV)劑量之研究療法(化合物1之HCl鹽或安慰劑)。
可注射溶液為最終滅菌溶液，其由25 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)活性醫藥成分(API，化合物1 HCl)於10 mM水性檸檬酸鹽緩衝液中構成，其中右旋糖作為張力調節劑。在非臨床毒理學研究中使用類似的可注射溶液(含有10 mM檸檬酸鹽緩衝液及289 mM右旋糖之無菌注射用水)。
在PCI程序之後，個體將開始每日三次(TID)投與化合物1之口服調配物(無賦形劑之膠囊中的粉末)，歷時為PCI程序後之後的後續30天。在第2天及第30天，個體將經歷心臟磁共振成像(CMR)以評估MVO (經由晚期釓增強CMR)。在第2天、第30天及第90天將進行超音波心電圖(ECHO)用於評估LV功能。
個體應符合以下入選標準以具有募入研究的資格：
● 在診斷ACS之後24小時內經歷PCI之STEMI或NSTEMI患者；及
● 如診斷血管攝影術所確認，PCI之靶病變必須適用於支架術。可接受之病變不可存在於左主動脈中，或為慢性完全閉塞或支架內再狹窄。
主要終點為在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，經CMR評估在PCI後兩天之MVO發生率。
次要終點可包括：
● 在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，經CMR評估在PCI後30天之MVO發生率
● 在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，在PCI後2、30及90天時基於以下參數，經ECHO評估LV功能：
■ LV射出分率(LVEF)
■ LV舒張末期容積(LVEDV)
■ LV收縮末期容積(LVESV)
■ LV質量
● 化合物1之安全性及耐受性。
探究性終點可包括：
● 在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，在PCI後90天期間MACE之發生率，MACE定義為心臟性死亡、心肌再梗塞、臨床上驅動之心肌血管重建及出院診斷為心臟衰竭或冠狀動脈疾病之住院治療的組合
● 在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，自PCI前至PCI後(緊接在PCI之後)以血管造影量測之變化：
■ 心肌梗塞框計數中校正之血栓溶解(cTFC)
■ 心肌梗塞流動分級之血栓溶解(TFG)
■ 心肌梗塞心肌灌注分級之血栓溶解(TMPG)
● 在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，在PCI後2及30天時，基於以下參數，經CMR評估心肌反應及LV功能：
■ 梗塞面積(LV質量%)
■ 心肌出血
■ 心肌水腫
■ 心肌補救指數
■ LVEF
■ LVEDV
■ LVESV
實例 7 - 臨床試驗 5將進行2期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究以評估化合物1之IV給藥對經歷經皮冠狀動脈介入術(PCI)之個體之微血管阻塞(MVO)的安全性、耐受性、PK及功效。研究將在兩個階段(階段A及階段B)中進行，其中各階段包括長達14天之篩選期、在第1天進行單次劑量之隨機研究療法(化合物1之HCl鹽或安慰劑)，及在投與研究療法後7天(±2天)進行電話隨訪，總研究持續時間為6至24天。
在評估基線血管造影量測值、微循環阻力指數(IMR)及其他冠狀動脈生理學指數及收集血液樣本(用於評估外周血清素濃度)之後，投與研究療法。各個體將接受靜脈內(IV)單次劑量之研究療法。在投與研究療法之後及PCI程序開始之前，將重複評估IMR及其他冠狀動脈生理學指數以獲得PCI前值。完成PCI之後立即進行以下評估以獲得PCI後值：評估IMR及其他冠狀動脈生理學指數、血管造影量測值及收集血液樣本(自冠狀動脈口及病變遠端的冠狀動脈獲得，以評估冠狀動脈血清素濃度，以及靜脈血樣本，以評估外周血清素濃度)。
階段A係計劃由兩個組構成之遞增單次劑量研究。在階段A中治療各組後，由資料及安全性監測委員會(DSMB)進行安全性/耐受性評估以確定是否可將劑量遞增至階段A中之下一劑量水準或進展至階段B。若基於先前組之資料審閱認為合適，則可在階段A中探究另一個劑量組。
在進行階段A之最終安全性審查之後，階段B將開始。階段B為計劃由安慰劑組及兩個活性治療組組成之並行治療組研究(化合物1之劑量係基於階段A中之安全性及耐受性資料選擇)。在階段B中，招募將由不超過25%之選擇性PCI個體組成，且隨機分組將根據部位及個體類型(選擇性PCI或針對非ST段抬高性心肌梗塞[NSTEMI]/不穩定型心絞痛[UA]之PCI)分級。
個體應根據現場照護標準接受阿司匹林及口服P2Y12抑制劑(亦即，雙重抗血小板療法[DAPT])治療；階段A中之個體可僅用氯吡格雷作為P2Y12抑制劑(DAPT組分)治療且直至個體已完成研究參與之後才可用普拉格雷或替卡格雷治療。
研究療法為含有以25 mg/mL濃度(游離鹼濃度)提供之化合物1之HCl鹽的IV調配物。分配活性療法之個體將接受一個單次劑量，總計5 mL (在鹽水中稀釋) IV推注，在前臂投與，持續至少五分鐘。
投與階段A之第1組之劑量將為20 mg (在不小於5分鐘之時段內投與)。第2組中所投與之劑量計劃為40 mg。若基於先前組之資料審閱認為合適，則可在階段A中探究另一個劑量組。計劃在研究之階段B中研究來自階段A之所選劑量。階段A及階段B中之計劃劑量可視先前組之安全性及耐受性結果而調整。
主要終點為化合物1相對於安慰劑之IMR基線相對於PCI後的變化。
次要終點可包括：
● 在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，以下評估的基線相對於PCI後的變化：
○ 冠狀動脈生理學指數(冠狀動脈血流儲備[CFR]、血流儲備分率[FFR])
○ 血管造影量測(心肌梗塞框計數中之校正血栓溶解[cTFC]、TFG、心肌梗塞心肌灌注分級中之血栓溶解[TMPG])
○ 心肌損傷標記物(肌酸激酶[CK]、心肌帶肌酸激酶[CK-MB]、cTn)
○ 注意：在PCI程序完成後4至6小時而非緊接在程序完成之後收集PCI後之CK、CK-MB及cTn量測值。
● 在使用化合物1相對於安慰劑的情況下，程序性心肌損傷發生率定義為在具有正常基線值(≤99% URL)之個體中，cTn值升高＞99%參考上限(URL)；或在cTn水準升高之個體中，cTn升高＞20%之基線值(＞99% URL)
● 在PCI之前及在所選PCI後時間點直至出院，化合物1及活性代謝物M1及M2之濃度
● 化合物1之安全性及耐受性
個體必須符合以下入選標準以具備募入研究的資格：
● 擇期行PCI之穩定型心絞痛患者，或在診斷為NSTEMI/UA之後至少12小時經歷PCI之NSTEMI及UA患者。NSTEMI/UA患者在PCI時間之前始終保持血流動力學穩定，且在診斷血管造影時具有心肌梗塞(TIMI)流動分級(TFG) 3之血栓溶解
● 如診斷血管攝影術所確認，PCI之靶病變必須適用於支架術。病變必須位於直徑≥2.75 mm冠狀動脈中；病變亦必須長為≥18 mm且需要使用總計必須為≥20 mM長之一或多個支架。可接受之病變不可存在於左主動脈或靜脈或動脈移植體中，或為慢性完全閉塞或支架內再狹窄。可依序治療同一動脈中的兩個或更多個病變，只要其在同一階段治療且該等病變中之至少一者滿足納入標準即可。
● 30至75歲，包括端點
● 身體質量指數18.0至40.0 kg/m2 (包含端點)
若個體符合以下關鍵排除標準中之任一者，則將該個體自研究排除：
● 在PCI程序期間規劃或預期使用動脈粥樣硬塊旋切/切除或衝擊波療法
● 中風、頭部損傷、癲癇、顱內出血或顱內動脈瘤之任何病史
● 在篩選之前6個月內短暫局部缺血發作
● 在篩選之最後6個月內出現大創傷、大手術及/或臨床大出血的病史
● 肌鈣蛋白(cTn)水準增加(不穩定或下降)之NSTEMI/UA，如在診斷NSTEMI/UA之後及在隨機分組之前之兩次最新量測所顯示
● 在篩選之10天內發生之任何ST段抬高性心肌梗塞(STEMI)或在篩選之最後6個月內、在靶血管區域內發生之STEMI (例如若在最後6個月內由於左前降支動脈[LAD]病變而存在前部STEMI病史，則因為對角線上之病變而導致之NSTEMI患者可能不被納入)
● 已知心臟衰竭病史
● 篩選最後6個月內之血管炎
● 已知禁忌症或對肝素(例如肝素誘導之血小板減少症[HIT]病史)、任何抗血小板藥劑(亦即阿司匹林、P2Y12抑制劑)或腺苷過敏
● 正用細胞色素P450 (CYP) 3A4或P-糖蛋白之強抑制劑或誘導劑(實例包括(但不限於)酮康唑、伊曲康唑、克拉黴素、紅黴素、利福平及維拉帕米)主動治療。准許經歷橈動脈PCI之個體動脈內使用維拉帕米
● 在檢查14天內使用影響血清素系統之藥物(例如選擇性血清素再吸收抑制劑[SSRI]、血清素-去甲腎上腺素再吸收抑制劑[SNRI]、具有5-HT2A藥理學之非典型性[第二代]抗精神病劑，或具有5-HT2A藥理學之任何其他血清素激導劑[例如三唑并吡啶抗抑鬱劑、曲唑酮])
● 在檢查24小時內用坎格瑞洛或糖蛋白IIb/IIIa抑制劑治療
● 在檢查1週內需要長期口服抗凝血劑(例如華法林(warfarin)或直接口服抗凝血劑[DOAC]，包括直接口服凝血酶抑制劑治療任何病況(例如治療心房微顫、深層靜脈栓塞或人造心臟瓣膜)
● 對於僅在階段A中之個體：在檢查14天內使用普拉格雷或替卡格雷
實例 8 - 臨床試驗 6將進行1期、開放標記、平行組、固定序列研究以評估健康成年個體在使用化合物1之情況下的食物影響及藥物-藥物相互作用(DDI)。將大約66名健康成年個體分配至3個群組中之1個(各22名個體)。
在相應治療期內，在化合物1每次給與後至多3至5天，評估化合物1、M1及M2在各組中的PK概況。群組及療法定義如下：
第 1 組 ( 食物影響及埃索美拉唑 (ESO) DDI) ：個體將隨機(1:1)分為以下兩個治療序列中之一者：A1:B:C (序列1)或B:A1:C (序列2)。在治療期3期間，所有個體將投與療法C。個體將在研究中心度過約13天之定居期。化合物1每次給與後至多3天，收集血液樣本用於化合物1、M1及M2之PK分析。療法定義如下：
療法 A1 ( 參考 ) ：在禁食狀態下投與一個120 mg劑量之化合物1 (6×20 mg膠囊)。給藥後至多3天繼續進行PK取樣。
療法 B ( 測試 ) ：在FDA建議之高脂/高卡路里早餐食用之後約30分鐘投與一次120 mg劑量之化合物1 (6×20 mg膠囊)。給藥後至多3天繼續進行PK取樣。
療法 C ( 測試 ) ：在治療期3中，40 mg ESO (1×40 mg膠囊)將與常規飲食一起qAM投與8天(第7天至第13天)，但第10天將在禁食狀態下投與ESO。在第10天，在ESO投與之後約1小時，在禁食狀態下投與一次120 mg劑量之化合物1 (6×20 mg膠囊)。給藥後至多3天繼續進行PK血液收集。
研究療法及飲食 ：所有療法將在早晨投與。在至少10小時持續時間之隔夜禁食(亦即，除水之外，無食物或飲料[不包括給藥前後1小時])之後投與療法A1。在FDA建議之高脂/高卡路里早餐食用之後約30分鐘投與療法B。對於療法A1、療法B及療法C而言，在投與化合物1後長達4小時不進食。對於療法C而言，在第7天至第9天及第11天至第13天之常規早晨用餐之前1小時投與ESO。在第10天，在投與化合物1之前至少1小時、在禁食狀態下投與ESO。
第 2 組 ( 伊曲康唑 (ITZ)/ 氟康唑 (FLU) DDI) ：將個體分配至固定治療序列A2:D:E (序列1)。個體將在研究中心度過約24天之定居期。在化合物1每次給與後至多5天收集血液樣本以便針對化合物1、M1及M2進行PK分析，且適當時針對伊曲康唑(ITZ)或氟康唑(FLU)進行PK分析。療法定義如下：
療法 A2 ( 參考 ) ：在治療期1期間，在禁食狀態下、在第1天投與一次40 mg劑量之化合物1 (2×20 mg膠囊)。給藥後至多3天繼續進行PK血液收集。
療法 D ( 測試 )：在治療期2期間，FLU將與早餐一起每日(qAM)投與一次(除了第7天)，第4天之起始劑量為400 mg，隨後在第5天至第12天為200 mg。在第7天，在FLU投與之後2小時將在禁食狀態下投與單次40 mg劑量之化合物1。化合物1給與後至多5天繼續進行PK血液收集。第13天至第15天不投與療法。
療法 E ( 測試 ) ：在治療期3中，在禁食狀態下每日早晨(qAM)投與ITZ 200 mg (20 mL之10 mg/mL口服溶液)一次，歷時9天(第16天-第24天)。在ITZ治療之第四天(第19天)，在ITZ投與後約2小時，將在禁食狀態下投與一次40 mg劑量之化合物1 (2×20 mg膠囊)。用於PK之血液收集將持續至第24天(化合物1給與後的第5天)。
研究療法及飲食 ：所有療法將在早晨投與。在至少10小時之隔夜禁食(亦即，除水之外，無食物或飲料[不包括給藥前後1小時])之後投與療法A2 (化合物1)及E (ITZ)。在療法D中，除第7天之外，FLU將與正常早餐一起投與。在第7天，化合物1及FLU將在禁食狀態下投與。所有療法將在治療期1之第1天確立之給藥時間±1小時內投與。在化合物1每次投與之後，禁食將持續至少4小時且在各FLU及ITZ投與後持續至少1小時。
第 3 組 ( 利福平 (RIF) DDI) ：將個體分配至固定序列：A1:F。個體將在研究中心度過約20天之定居期。在化合物1每次給與後至多5天收集血液樣本以針對化合物1、M1及M2進行PK分析，且適當時針對利福平(RIF)進行PK分析。療法定義如下：
療法 A1 ( 參考 ) ：在治療期1中，將在禁食狀態下、在第1天投與一次120 mg劑量之化合物1 (6×20 mg膠囊)。給藥後至多3天繼續進行PK取樣。
療法 F ( 測試 ) ：在治療期2中，將在禁食狀態下qAM投與RIF 600 mg (2×300膠囊)，歷時10天(第4天至第13天)。在第15天，在最後一次給與RIF之後兩天，將在禁食狀態下投與一次120 mg劑量之化合物1 (6×20 mg膠囊)。用於PK測定之血漿收集將持續至第20天(化合物1給與後的第5天)。
研究療法及飲食 ：所有療法將在至少10小時之隔夜禁食(亦即，除水之外，無食物或飲料[不包括給藥前後1小時])之後的早晨投與。化合物1及RIF將在第1天確立之給藥時間±1小時內投與。在化合物1投與之後，繼續禁食至少4小時且在RIF每次投與之後，繼續禁食至少1小時。
所有組 ：將在預定之時間點收集心臟動態心電圖(ECG)提取特徵。
診所將試圖在出院之後7 (± 2)天使用其標準程序聯繫所有個體(包括提前終止研究的個體)，以確定自出院或提前終止後是否出現任何不良事件(AE)。
測試產物、劑量及投藥模式 ：化合物1為20 mg速釋膠囊調配物，其由含有化合物1 HCl原料藥且無賦形劑的2號硬明膠膠囊構成。
在第1組中，在禁食或攝食狀態下將120 mg化合物1 (6×20 mg膠囊)與約240 mL水一起作為單次口服劑量投與。
在第2組中，在禁食狀態下將40 mg化合物1 (2×20 mg膠囊)與約240 mL水一起作為單次口服劑量投與。
在第3組中，在禁食狀態下將120 mg化合物1 (6×20 mg膠囊)與約240 mL水一起作為單次口服劑量投與。
治療持續時間 ：第1組、第2組及第3組個體之總研究持續時間分別為至多48、59及55天(±1天)。研究包括篩選期(至多28天)、13天(第1組)、24天(第2組)及20天(第3組)定居治療期，及出院後7 (± 2)天之電話隨訪。
干擾療法 / 參考療法、劑量及投藥模式： 在第 1 組治療期3中，在進食狀態(正常飲食)下將40 mg ESO (1×40 mg膠囊)與約240 mL水一起qAM投與，連續7天，但第10天將在禁食狀態下投與。參考療法將為在第10天在禁食狀態下將化合物1 (120 mg，6×20 mg膠囊)與約240 mL水一起投與。
在第 2 組治療期2中，在進食狀況(正常飲食)下，將400 mg FLU起始劑量(2×200 mg錠劑)、隨後200 mg (1×200 mg錠劑)與約240 mL水一起qAM投與，連續9天，但第7天將在禁食狀態下投與。參考療法將為在第7天在禁食狀態下將化合物1 (40 mg，2×20 mg膠囊)與約240 mL水一起投與。
在第 2 組治療期3中，在禁食狀態下將200 mg ITZ (20 mL之10 mg/mL口服溶液)與約240 mL水一起qAM投與，連續9天。參考療法將為在第19天在禁食狀態下將化合物1 (40 mg，2×20 mg膠囊)與約240 mL水一起投與。
在第 3 組治療期2中，在禁食狀態下將600 mg RIF (2×300 mg膠囊)與約240 mL水一起qAM投與，連續10天。參考療法將為在第12天在禁食狀態下將化合物1 (120 mg，6×20 mg膠囊)與約240 mL水一起投與。
主要終點可包括以下：
● 多次給與RIF之後，計算化合物1、M1及M2在食物、ITZ、FLU、ESO不存在及存在時的以下血漿PK參數：
- 時間0至濃度最後可量測時之濃度-時間曲線下面積(AUC
t)
- 時間0至無窮之濃度-時間曲線下面積(AUC
0- ∞)
- 最大血漿濃度(C
max)
- 達到最大血漿濃度之時間(t
max)
次要終點可包括以下：
● 任何治療引發不良事件(TEAE)之發生率
● 臨床實驗室值(血清化學、血液學、凝血及尿液分析))、生命體徵、ECG及體檢
● 化合物1、M1及M2之其他血漿PK參數：
- 口服劑量之後的全身表觀清除率(CL/F)，僅母體化合物
- 口服劑量之後的表觀分佈體積(Vd/F)，僅母體化合物
- 消除半衰期(t
1/2)
- 自時間零至樣本最後可定量時之平均滯留時間(MRT
0-t)，僅母體化合物
- 自時間零外推至無窮之平均滯留時間(MRT
0- ∞)，僅母體化合物
● 亦將根據AUC及C
max計算代謝物與母體化合物比率
探究性終點可包括以下：
● 適當時，ESO、ITZ、FLU及RIF之血漿濃度/PK
- 時間0至濃度最後可量測時之濃度-時間曲線下面積(AUC
t)
- 時間0至無窮之濃度-時間曲線下面積(AUC
0- ∞)
- 最大血漿濃度(C
max)
- 達到最大血漿濃度之時間(t
max)
- C
最小值，僅RIF
● 適當時，將計算化合物1、M1及M2之以下尿液PK參數：
- 自t
1至t
2之尿液收集間隔時間中分泌之不變藥物量(Aet
1-t
2) (Fe)
- 腎清除率(CL
R) - 僅化合物1
安全性評估將包括監測不良事件(AE)、生命體徵、臨床實驗室值、ECG及體檢。
所揭示方法之其他用途對於熟習此項技術者將變得顯而易見，尤其基於此專利文件之審閱。
Claims (61)
- 一種治療或預防有需要個體之微血管阻塞的方法，其包含： 向該個體非經腸投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
- 如請求項1之方法，其進一步包含： 隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物， 其中該非經腸投與之調配物在第一時間段投與。
- 一種向有需要個體投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的方法，其包含： 在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及 隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
- 一種保持有需要個體中之血管完整性的方法，其包含： 在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及 隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
- 一種藉由預防及/或治療經歷經皮冠狀動脈介入術(percutaneous coronary intervention；PCI)之個體中之微血管阻塞(microvascular obstruction；MVO)來預防主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular event；MACE)的方法，其包含： 在第一時間段向該個體非經腸投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及 隨後在續第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
- 一種向有需要個體投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的方法，其包含： 向該個體非經腸投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，其包含： 向該個體靜脈內投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物；及 藉由輸注向該個體投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物。
- 如請求項6之方法，其進一步包含： 隨後在第二時間段向該個體經口投與化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之調配物， 其中該等非經腸投與之調配物在第一時間段投與。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體正在經歷PCI以治療急性冠狀動脈症候群(acute coronary syndrome；ACS)。
- 如請求項6之方法，其中該ACS為非ST段抬高性心肌梗塞(non-ST-elevation myocardial infarction；NSTEMI)。
- 如請求項1至7中任一項之方法，其中該個體之全球急性冠狀動脈事件註冊(Global Registry of Acute Coronary Events ； GRACE)評分＞140。
- 如任何請求項8之方法，其中該ACS為ST段抬高性心肌梗塞(ST-elevation myocardial infarction；STEMI)。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中在即將進行PCI之前，投與該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體正在經歷血管支架移植處置。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該微血管阻塞為隱靜脈移植(saphenous vein graft；SVG)閉塞。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體正在經歷冠狀動脈疾病之介入處置。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該個體正在經歷外周動脈疾病之介入處置。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該非經腸調配物投與一次。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物為包含約1 mg/mL至約50 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的滅菌溶液。
- 如請求項18之方法，其中該非經腸調配物進一步包含張力調節劑。
- 如請求項19之方法，其中該張力調節劑為右旋糖。
- 如請求項18至20中任一項之方法，其中該非經腸調配物進一步包含水性緩衝液。
- 如請求項21之方法，其中該水性緩衝液為檸檬酸鹽緩衝液。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中經由該非經腸調配物向個體投與約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75 mg之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該非經腸調配物係靜脈內投與。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該非經腸調配物藉由輸注投與。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該非經腸投與包含注射投與及輸注投與。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該經口投與包含經口起始劑量及經口維持劑量。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中藉由注射投與約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75 mg之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中藉由輸注投與約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70或75 mg之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該非經腸調配物投與約5分鐘或更短、4分鐘或更短、3分鐘或更短、2分鐘或更短、或1分鐘或更短。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物在PCI之後投與。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中經由該口服調配物向個體投與約5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155或160 mg之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該口服調配物一天投與三次。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該第二時間段為至少一週。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物為包含化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之速釋劑型。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物呈錠劑形式。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物呈膠囊形式。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之醫藥學上可接受之鹽。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物為化合物1之HCl鹽。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法使得PCI之後的MVO發生率降低。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中使用心臟磁共振(cardiac magnetic resonance；CMR)成像量測該MVO發生率。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中使用心肌呈色分級(myocardial blush grade；MBG)之血管造影評估來量測該MVO發生率。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中使用微循環阻力指數(index of microcirculatory resistance；IMR)來量測該MVO發生率。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中該方法使得主要不良心臟事件(MACE)發生率降低。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中向該個體共投與至少一種抗血小板藥物。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中向該個體共投與阿司匹林(aspirin)及P2Y12抑制劑。
- 如前述請求項中任一項之方法，其中： 中斷向該個體投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑； 不向該個體共投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑； 向該個體共投與降低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑； 該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物當與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑共投與時，係以降低的劑量投與該個體；或 向該個體投與較低劑量之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及較低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑。
- 一種套組，其包含： 3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之非經腸調配物； 3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之口服調配物；及 指示藥物依序使用以預防微血管阻塞、保持血管完整性及/或藉由預防及/或治療經歷經皮冠狀動脈介入術(PCI)之個體中之微血管阻塞(MVO)來預防主要不良心血管事件(MACE)之說明書。
- 如請求項48之套組，其進一步包含在向該個體投與之前稀釋該非經腸調配物的說明書。
- 一種非經腸投與之醫藥調配物，其包含含有約1 mg/mL至約25 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的滅菌溶液。
- 如請求項50之醫藥調配物，其中該滅菌溶液包含： 水性緩衝液； 濃度為約1 mg/mL至約50 mg/mL (經調節之游離鹼濃度)之化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物；及 張力調節劑。
- 如請求項50或51之醫藥調配物，其中該滅菌溶液在或在約pH 3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、或4.5下緩衝。
- 如請求項51或52之醫藥調配物，其中該水性緩衝液包含檸檬酸。
- 如請求項51至53中任一項之醫藥調配物，其中該水性緩衝液以每25 mg/mL之經調節化合物1游離鹼濃度1至3 mg/mL或約1至3 mg/mL之濃度存在於該調配物中。
- 如請求項51至53中任一項之醫藥調配物，其中該張力調節劑包含右旋糖。
- 如請求項51至55中任一項之醫藥調配物，其中該張力調節劑以每25 mg/mL之經調節化合物1游離鹼濃度25至30 mg/mL或約25至30 mg/mL之濃度存在於該調配物中。
- 一種向有需要個體安全投與3-甲氧基- N-[3-(2-甲基吡唑-3-基)-4-(2-𠰌啉-4-基乙氧基)苯基]苯甲醯胺(化合物1)或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物的方法，其包含： 中斷向該個體投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑； 不向該個體共投與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑； 向該個體共投與降低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑；或 該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物當與CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑或質子泵抑制劑共投與時，係以降低的劑量投與該個體；或 向該個體投與較低劑量之該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物及較低劑量之CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑，或質子泵抑制劑。
- 如請求項57之方法，其中該質子泵抑制劑為埃索美拉唑(esomeprazole)。
- 如請求項57之方法，其中該CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為CYP3A4/5抑制劑。
- 如請求項57之方法，其中該CYP3A4、CYP3A5及/或P-糖蛋白之抑制劑或誘導劑為伊曲康唑(itraconazole)、氟康唑(fluconazole)及/或利福平(rifampin)。
- 如請求項57之方法，其中該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之該降低或較低劑量為或約為該化合物1或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物之正常日劑量的75%、70%、65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%或25%。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202063133160P | 2020-12-31 | 2020-12-31 | |
| US63/133,160 | 2020-12-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW202241446A true TW202241446A (zh) | 2022-11-01 |
Family
ID=82260959
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW110149645A TW202241446A (zh) | 2020-12-31 | 2021-12-30 | 治療方法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240058350A1 (zh) |
| EP (1) | EP4271375A1 (zh) |
| JP (1) | JP2024502821A (zh) |
| AR (1) | AR124542A1 (zh) |
| CA (1) | CA3206840A1 (zh) |
| TW (1) | TW202241446A (zh) |
| WO (1) | WO2022147318A1 (zh) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PE20061130A1 (es) * | 2004-11-19 | 2007-01-05 | Arena Pharm Inc | Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a |
| US8084475B2 (en) * | 2009-12-04 | 2011-12-27 | Intermune, Inc. | Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450 |
| CN103502224A (zh) * | 2011-02-23 | 2014-01-08 | 克鲁莱斯有限公司 | 氟马西尼络合物、包含该络合物的组合物及其用途 |
| WO2013075015A1 (en) * | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Apotex Technologies Inc. | Methods of treatment with deferiprone |
| CA2925936A1 (en) * | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Sphingotec Gmbh | A method for predicting the risk of getting a major adverse cardiac event |
-
2021
- 2021-12-30 TW TW110149645A patent/TW202241446A/zh unknown
- 2021-12-30 JP JP2023540497A patent/JP2024502821A/ja active Pending
- 2021-12-30 AR ARP210103706A patent/AR124542A1/es unknown
- 2021-12-30 CA CA3206840A patent/CA3206840A1/en active Pending
- 2021-12-30 WO PCT/US2021/065777 patent/WO2022147318A1/en active Application Filing
- 2021-12-30 EP EP21916534.7A patent/EP4271375A1/en active Pending
- 2021-12-30 US US18/259,843 patent/US20240058350A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3206840A1 (en) | 2022-07-07 |
| AR124542A1 (es) | 2023-04-05 |
| US20240058350A1 (en) | 2024-02-22 |
| JP2024502821A (ja) | 2024-01-23 |
| WO2022147318A1 (en) | 2022-07-07 |
| EP4271375A1 (en) | 2023-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11351187B2 (en) | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events | |
| US8680052B1 (en) | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events | |
| Banon et al. | The usefulness of ranolazine for the treatment of refractory chronic stable angina pectoris as determined from a systematic review of randomized controlled trials | |
| TW201010695A (en) | Use of dronedarone for the preparation of a medicament for the prevention of stroke or transient ischemic attack | |
| Aronow | Left ventricular diastolic heart failure with normal left ventricular systolic function in older persons | |
| JP2022522612A (ja) | 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の治療のためのマシテンタンを含む医薬組成物 | |
| TW202241446A (zh) | 治療方法 | |
| US20230190754A1 (en) | Therapeutic combinations for the treatment of Progressive Fibrosing interstitial lung diseases | |
| KR20240060820A (ko) | 혈전색전성 장애의 예방 및 치료를 위한 밀벡시안 | |
| JP6840197B2 (ja) | 虚血性事象を処置し、その発生率を低減させ、かつ／または予防する方法 | |
| Kamezaki et al. | Angiotensin receptor blocker improves coronary flow velocity reserve in hypertensive patients: comparison with calcium channel blocker | |
| Chapple et al. | Tamsulosin oral controlled absorption system (OCAS) in patients with lower urinary tract symptoms suggestive of benign prostatic hyperplasia (LUTS/BPH): efficacy and tolerability in a phase 2b dose-response study | |
| Andrikopoulos et al. | Medical management of stable angina | |
| Niravath et al. | Clinical phase Ib/II trial of L-NMMA plus taxane chemotherapy in the treatment of refractory locally advanced or metastatic triple negative breast cancer patients | |
| Plentz et al. | Venous endothelial dysfunction in Chagas' disease patients without heart failure | |
| Brampton | PrTARO-TICAGRELOR | |
| JP2024520819A (ja) | Ｍｍｐ－１２阻害薬の安全な投与 | |
| JP2024503377A (ja) | バダデュスタットを使用した治療方法 | |
| Frye et al. | Review of New Oral Anticagulants | |
| AU2018338045A1 (en) | mPGES-1 inhibitor for the treatment of osteoarthritis pain | |
| Blair et al. | Liver X Receptor Signaling | |
| Tabakentwöhnung et al. | 4.4. 3 Conservative treatment for chronic peripheral arterial occlusive disease | |
| WO2014142780A1 (en) | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |