CN103502224A - 氟马西尼络合物、包含该络合物的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了氟马西尼的可溶性络合物、用于制备其的方法、包含所述络合物的药物组合物以及所述组合物用于减轻或消除各种类型的睡眠过度、困倦、与睡眠/镇静药物施用、醇中毒或肝性脑病相关的残留作用的用途。本发明部分基于氟马西尼络合物比单独的氟马西尼更可溶的意外发现。

Description

氟马西尼络合物、包含该络合物的组合物及其用途
发明领域
本发明提供了氟马西尼的可溶性络合物、用于制备其的方法、包含其的药物组合物及所述组合物用于减轻或消除各种类型睡眠过度、困倦、与睡眠/催眠药物的施用、镇静、醇中毒和肝性脑病相关的残留作用的用途。
发明背景
最初在US 4,316,839中公开了氟马西尼（化学名为8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯），其也被称为Ro 15-1788、AnexateTM、LanexatTM、MaziconTM和RomaziconTM。氟马西尼是对GABAA/苯并二氮卓受体络合物，苯并二氮卓的特异性结合位点，具有高亲和力的咪唑并苯并二氮卓。因为氟马西尼是苯并二氮卓的竞争性抑制剂，因此它被用于治疗程序或诊断程序后逆转苯并二氮卓诱导的镇静和麻醉（例如WO 2009/114740）。还已知氟马西尼逆转了非苯并二氮卓药物，如咪唑并吡啶催眠唑吡坦（例如Patat等人，Clin Pharmacol Ther.，1994，56(4)：430-6)的作用。氟马西尼联合羟嗪和加巴喷丁被用于治疗兴奋剂成瘾（甲基苯丙胺）（Bond AJ，1998，CNS Drugs，9(1)：41-57）。氟马西尼在治疗肝性脑病（Als-Nielsen B等人Cochrane Database of SystematicReviews 2004，2期.Art.号：CD002798.DOI:10.1002/14651858.CD002798.版2）方面也是有效的。通过液体制剂中氟马西尼的静脉内给药来实现上述治疗作用。
目前氟马西尼（Romazicon
Figure BDA0000400839470000011
）的液体制剂被批准用于逆转苯并二氮卓的镇静作用。由于氟马西尼的有限溶解度，Romazicon
Figure BDA0000400839470000012
液体制剂仅含有0.01%氟马西尼。难溶性经常与低药物吸收和低生物利用度相关，并限制可在药物组合物中施用的药物的量。
已知助溶剂（hydrotope），如烟酰胺，用于与不溶性化合物络合以便提高它们的溶解度的用途，例如US 6,087,353。
对配制高度可溶的且从而适用于制备高浓氟马西尼制剂的氟马西尼衍生物仍然存在未满足的需求。
发明概述
本发明针对药学上可接受的、包含氟马西尼和络合剂的氟马西尼的络合物。本发明的氟马西尼络合物是高度可溶的，同时保持氟马西尼已知的治疗活性，即改善或抑制任何类型的睡眠过度和困倦，包括与GABA过度活化相关的内源性睡眠过度或外因性睡眠过度，例如与睡眠/催眠药物给药和改善或抑制醇中毒、或治疗肝性脑病或与GABA相关的镇静或催眠相关的任何其他疾病相关的残留睡眠过度（residual hypersomnia）。具有显著较高的氟马西尼的溶解度，本发明的氟马西尼络合物较目前在本领域已知的氟马西尼组合物提供了明显优点。此外，本发明的氟马西尼络合物对制备适合于自我给药，如舌下给药的制剂是有优势的，从而避免牵涉专业看管者和准许进入健康中心的需求。
本发明部分基于氟马西尼络合物比单独的氟马西尼更可溶的意外发现。因此，这些化合物适用于制备氟马西尼的高浓药物组合物。这使能够施用比现在可得到的剂量更高剂量的氟马西尼（每体积）。通常，呈本发明的氟马西尼络合物形式的氟马西尼的浓度是在约0.4%到2%的范围内。此浓度比市售制剂中氟马西尼的浓度高的多。实际上，本发明的药物组合物中氟马西尼的浓度比市售制剂中氟马西尼的浓度高了超过两个数量级。考虑到批准用于氟马西尼溶液（例如，Romazicon
Figure BDA0000400839470000021
）的最大推荐日剂量（该剂量是3mg）高浓氟马西尼组合物是特别有优势的。因为商品化溶液中氟马西尼的浓度仅是0.01%，3mg的剂量需要施用30ml高的大体积的氟马西尼。本发明通过提供可以以较低体积施用且因此改善患者依从性的浓制剂来克服此缺陷。施用氟马西尼的高浓制剂还使应用更多递送途径，特别是舌下、粘膜下层、肌内、透皮或任何肠胃外给药途径成为可能。
本发明的制剂的舌下给药具有特殊优点。除了易于给药，舌下途径绕过了首先肝代谢，吸收氟马西尼是立即的，从而可实现对治疗的快速响应。
尽管是高浓的，但本发明的制剂是稳定的且在储存期间不发生沉淀。本发明的制剂的稳定性使它们适合于长期储存。
根据第一方面，本发明提供了8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯（氟马西尼）或其盐和络合剂或其衍生物的络合物，条件是所述络合剂不是环糊精或葡甲胺。
根据另一个方面，本发明提供了8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯（氟马西尼）或其盐与芳香族堆叠络合剂的络合物。
根据另一个实施方案，堆叠络合剂选自由下列组成的组：苯甲酸、苯甲酸盐、羟基苯甲酸、羟基苯甲酸盐、水杨酸、水杨酸盐、烟酰胺、烟酸、烟酸盐、龙胆酸、龙胆酸盐、乙醇酰胺（ethanolamide）、甲苯甲酸（邻位、间位或对位）、甲苯甲酸盐（邻位、间位或对位）、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸盐、丁基一甘醇硫酸盐（butylmonoglycolsulfate）和间苯二酚。
根据又一个实施方案，堆叠络合剂选自由下列组成的组：苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、羟基苯甲酸、羟基苯甲酸钠、羟基苯甲酸钾、水杨酸、水杨酸钠、水杨酸钾、烟酰胺、烟酸、烟酸钠、烟酸钾、龙胆酸、龙胆酸钠、龙胆酸钾、乙醇酰胺、甲苯甲酸钠、甲苯甲酸、甲苯甲酸钾、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸钠、氨基苯甲酸钾、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸钾、丁基一甘醇硫酸钠、丁基一甘醇硫酸钾和间苯二酚。
根据又一个实施方案，堆叠络合剂选自由下列组成的组：苯甲酸钠、羟基苯甲酸钠、水杨酸钠、烟酰胺、烟酸钠、龙胆酸钠、龙胆酸乙醇酰胺、甲苯甲酸钠、氨基苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸钠、丁基一甘醇硫酸钠和间苯二酚。
应当注意，本发明的氟马西尼络合物的络合剂可以是在本领域已知的环糊精以外的任何络合剂。然而，本发明预期包含本发明的氟马西尼络合物和作为额外赋形剂的环糊精的组合物。
根据一个实施方案，络合剂是烟酰胺或其衍生物。根据又一个实施方案，烟酰胺衍生物选自由下列组成的组：2-氨基-烟酰胺衍生物、5-苯基-烟酰胺衍生物和6-取代的烟酰胺衍生物。
根据又一个实施方案，络合剂:氟马西尼比例是在1:1到2:1的范围内。
根据另一个方面，本发明提供了氟马西尼烟酰胺堆叠络合物。
根据又一个方面，本发明提供了包含氟马西尼络合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
根据又一个实施方案，药物组合物呈选自由下列组成的组的形式：丸剂、片剂、锭剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊、水溶液、醇溶液、油溶液剂、糖浆剂、乳化混悬剂锭剂栓剂、注射用溶液或输注用溶液、软膏剂、酊剂、乳膏、洗剂、散剂、喷雾剂、透皮治疗系统、鼻腔喷雾剂、口腔喷雾剂、气雾剂混合物、微囊剂、植入物、杆状物（rod）和硬膏剂。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据又一个实施方案，药物组合物呈选自由下列组成的组的形式：立即释放、延释、脉冲释放、持续释放和重复释放。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据又一个实施方案，组合物呈固体剂型。根据又一个实施方案，组合物适合于口服给药。
根据又一个实施方案，药物组合物中氟马西尼的浓度是在约0.4%w/w到2%w/w的范围内。根据又一个实施方案，氟马西尼的浓度是在约0.5%w/w到1.8%w/w的范围内。根据某些实施方案，氟马西尼的浓度是在约0.6%w/w到1.5%w/w的范围内。
根据又一个实施方案，药物组合物包含作为活性成分的氟马西尼络合物和选自醇、二醇及其组合的增溶剂。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据又一个实施方案，增溶剂包含醇和二醇的组合，其中醇:二醇比例是至少1.5:1。根据又一个实施方案，醇:二醇比例是在1.5:1到5:1的范围内。
根据又一个实施方案，增溶剂包含醇和二醇的组合，其中增溶剂的浓度是至少40%。根据又一个实施方案，增溶剂包含醇和二醇的组合，其中增溶剂的浓度是在40%到60%的范围内。根据又一个实施方案，增溶剂包含乙醇和丙二醇。
根据又一个实施方案，药物组合物还包含缓冲剂。
根据又一个实施方案，药物组合物还包含选自由下列组成的组的至少一种剂：渗透促进剂、表面活性剂和环糊精，作为包合络合剂（inclusioncomplexing agent）。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据又一个实施方案，环糊精是羟丙基β-环糊精（HPCD）。环糊精优选地在具有从约3到约6的pH的缓冲液中配制。在一个特定的实施方案中，环糊精（例如HPCD）在具有约4的pH的柠檬酸缓冲液中配制。
根据又一个实施方案，防腐剂选自由醇、羟苯丙酯、羟苯甲酯及其组合组成的组。在一个实施方案中，防腐剂是苄醇。在另一个实施方案中，防腐剂是羟苯丙酯和羟苯甲酯的组合。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据又一个实施方案，渗透促进剂是薄荷醇。
根据又一个实施方案，缓冲剂选自由下列组成的组：柠檬酸缓冲液、氯化钠及其组合。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据又一个实施方案，表面活性剂是阳离子表面活性剂。根据又一个实施方案，表面活性剂是苯扎氯铵。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗与剂结合到GABA受体上相关的疾病或紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用包含作为活性成分的氟马西尼络合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
根据一个实施方案，治疗与剂结合到GABA受体上相关的疾病或紊乱包括逆转由剂结合到γ-氨基丁酸受体上引起的作用。
根据另一个实施方案，剂是其结合到GABA受体上引起镇静的苯并二氮卓、非苯并二氮卓。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗疾病或紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用包含作为活性成分的氟马西尼络合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物，其中所述疾病或紊乱选自由下列组成的组：过度嗜睡、醇中毒和肝性脑病。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗过度嗜睡的方法，该方法包括给需要其的患者施用包含作为活性成分的氟马西尼络合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
根据一个实施方案，过度嗜睡选自由下列组成的组：与睡眠过度相关的过度嗜睡；与困倦相关的过度嗜睡；与过度剂量的睡眠药物相关的症状；与通过睡眠药物诱导的镇静和麻醉相关的过度嗜睡；与睡眠药物成瘾相关的过度嗜睡；与兴奋剂成瘾、阿尔茨海默氏病、焦虑症、精神分裂症、特别地，与过度嗜睡相关的精神分裂症、睡眠药物的回弹作用（reboundeffect）、通过睡眠药物诱导的平衡障碍相关的过度嗜睡，或其任意组合。
根据另一个实施方案，通过醇中毒来引起过度嗜睡。
根据又一个实施方案，兴奋剂是甲基苯丙胺。根据又一个实施方案，治疗与兴奋剂成瘾相关的过度嗜睡还包括施用与羟嗪和加巴喷丁组合的氟马西尼络合物，或与羟嗪和加巴喷丁组合的包含所述氟马西尼络合物的药物组合物。
根据又一个实施方案，睡眠药物选自由苯并二氮卓、苯并二氮卓调节因子、苯并二氮卓类似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受体拮抗剂、褪黑激素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）、抗组胺剂和草药产品组成的组。
根据又一个实施方案，睡眠药物是镇静/催眠药物。
根据又一个实施方案，睡眠药物是苯并二氮卓镇静/催眠药物。根据又一个实施方案，苯并二氮卓睡眠药物选自由阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑仑、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、劳拉西泮、美达西泮、咪达唑仑、尼美西泮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑组成的组。
根据又一个实施方案，治疗过度嗜睡包括治疗程序或诊断程序后，逆转苯并二氮卓诱导的镇静和麻醉。
根据又一个实施方案，睡眠药物是非苯并二氮卓镇静/催眠药物。根据又一个实施方案，非苯并二氮卓睡眠药物选自由阿哌普隆（adipiplon）（NG-2-73）、阿戈美拉汀、阿莫伦特（almoxerant）（ACT-078573）、溴替唑仑、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林（SR46349）、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奥西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普鲁色林（EMD 281014）、舒普罗酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羟基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受体激动剂如VEC-162和PD-6735、胞壁酰二肽、雷美替胺、促睡眠物质、尿甙、氟利色林（M-100907）、扎来普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125、ACP-103、PD200-390、HY10275、GW649863和EVT-201组成的组。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗醇中毒的方法，该方法包括给需要其的患者施用包含本发明的氟马西尼络合物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。
根据另一个实施方案，通过逆转醇中毒的影响、减少醇中毒的影响、减轻醇中毒的影响和/或改善醇消耗后的行为中的任何一种或多种来治疗通过醇中毒引起的过度嗜睡。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗肝性脑病的方法，该方法包括给需要其的受治疗者施用本发明的氟马西尼络合物或包含所述氟马西尼络合物的药物组合物。
根据另一个实施方案，给药途径选自由下列组成的组：口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻内、静脉内（i.v.）、腹膜内（i.p.）、肌内（i.m.）、皮下（s.c.）或鞘内（i.t.）。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据又一个实施方案，本发明的方法还包括伴随地或依次地共同施用包含氟马西尼络合物和觉醒促进剂（wakefulness promoting agent）的药物组合物。根据又一个实施方案，觉醒促进剂选自由莫达非尼、阿莫达非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羟丁酸钠、芬特明、匹莫林、肾上腺素、甲基黄嘌呤、可可碱、咖啡因、及其组合组成的组。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗过度嗜睡或肝性脑病的氟马西尼络合物，该氟马西尼络合物包含氟马西尼和络合剂，条件是所述络合剂不是环糊精或葡甲胺。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗过度嗜睡或肝性脑病的氟马西尼络合物，该氟马西尼的络合物包含氟马西尼和芳香族络合剂，如，烟酰胺衍生物。
根据又一个方面，本发明提供了包含氟马西尼络合物作为活性成分的药物组合物，用于治疗过度嗜睡或肝性脑病。
本发明的其它目的、特征和优点将从下列描述变得清楚。
发明简述
图1是氟马西尼盐酸盐的示意性表示。
图2显示稀释剂中0.6mg/ml烟酰胺溶液的色谱图。
图3显示稀释剂中40μg/ml氟马西尼溶液的色谱图。
图4显示稀释剂中氟马西尼烟酰胺络合物的色谱图。
图5呈现在逆转地西泮诱导的镇静-催眠效应的研究中大鼠的体重分布（1F-治疗和2F-安慰剂）。
图6显示治疗后大鼠的睡眠时间（1F-治疗和2F-安慰剂）。
发明详述
本发明针对包含氟马西尼和抗衡离子的药学上可接受的氟马西尼盐。此外，本发明提供了包含氟马西尼与堆叠络合剂，如芳香族络合剂的药学上可接受的氟马西尼络合物，其中络合剂不是葡甲胺和环糊精。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指的是所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式盐或碱式盐来修饰母体化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，碱性残基（例如胺类及类似物）的无机酸盐或有机酸盐。药学上可接受的盐包括例如从有机酸或无机酸，如矿物酸（例如HCl）和烟酸，形成的母体化合物的常规无毒盐。常规无毒盐包括源自无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的那些；以及从有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羟乙磺酸等制备的盐。
根据特定的实施方案，本发明的盐是氟马西尼的酸加成盐。根据一些实施方案，本发明的盐是酸加成盐氟马西尼HCl以外的氟马西尼的酸加成盐。
例如可通过混合本发明的化合物溶液与药学上可接受的酸，如盐酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸和苯甲酸的溶液来形成酸加成盐。
术语“酸式盐”和“酸加成盐”是同义词且指的是通过部分中和质子酸、二质子酸或多质子酸形成的一类盐。在二质子酸或多质子酸中，因为母体酸仅被部分中和，所以保留了一个或多个可替换的质子。酸式盐化合物可用作酸或用作碱：添加合适的强酸将恢复质子，而添加合适的强碱将去除质子。酸式盐溶液的pH将取决于相关的平衡常数和任何添加的碱或酸的量。
根据一些实施方案，本发明的氟马西尼络合物包含氟马西尼和络合剂，其中络合剂优选是助溶剂，除了环糊精或葡甲胺，优选芳香族堆叠络合剂。
如本文所用的术语“助溶剂”，指的是能够打开与疏水（亲脂）和其它分子相关的水结构的化合物。这些化合物可用于提高难溶性物质的水溶解度。助溶剂的非限定性实例包括苯甲酸钠、羟基苯甲酸钠、水杨酸钠、烟酰胺、烟酸钠、尿素、龙胆酸钠、龙胆酸乙醇酰胺、甲苯甲酸钠、氨基苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸钠、丁基一甘醇硫酸钠、间苯二酚等。每种可能代表本发明的单独实施方案。
如本文所用，术语“堆叠络合剂”指的是由堆叠在使用其形成络合物的化合物的上面和下面的络合剂的平面层组成的分层结构的络合剂。该结构特别适用于络合具有相对平面的构型的不溶性分子，如氟马西尼。优选地，堆叠络合剂也具有相对平面的构型。优选的堆叠络合剂包括烟酰胺和烟酰胺衍生物。
如本文所用的术语“烟酰胺衍生物”意指包括能够形成含有与不络合的氟马西尼相比具有改进的溶解度的氟马西尼络合物的烟酰胺的任何衍生物。可接受的烟酰胺衍生物包括，但不限于，在美国专利号7,056,934和7,153,870；WO 2008/071665；Kuramochia等人，Bioorganic & MedicinalChemistry，13期(12)，2005，4022-4036；Fonti等人，Nucl Med Biol.，1999，26(6)：681-6等等中公开的任一种或多种烟酰胺衍生物。烟酰胺衍生物的另外的非限制性实例包括2-氨基-烟酰胺衍生物、5-苯基-烟酰胺衍生物和6-取代的烟酰胺衍生物。
可通过在合适的媒介物中混合适当比例的溶剂衍生的组分和助溶剂或其混合物来实现本质上是非共价的络合物形成，该媒介物可以是水溶液、有机溶液或两者的组合。可添加额外的赋形剂，如表面活性剂、多元醇、二糖以促进络合或协助分散性。可通过本领域中已知的任何工艺（共沉淀并干燥、液体媒介物的蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥等）将所得的络合物作为干粉分离。如果需要，可通过任何本领域中已知的标准技术来降低粒子大小。可以使用所得的助溶剂络合物而没有进一步修饰，或可根据需要将其混合成各种其它制剂或媒介物。
在特定的实施方案中，本发明的氟马西尼堆叠络合物是氟马西尼烟酰胺络合物。也被称为尼克酰胺和烟酸酰胺的烟酰胺是烟酸（维生素B3/尼亚新）的胺化物，且还被称为3-吡啶甲酰胺、烟酸酰胺和维生素PP。
在过去几年中，已经提供了烟酰胺在高剂量下用于各种治疗应用。为了管理目的，将烟酰胺归类为食品添加剂而不是药物，该类确实需要新药物和疗法需要的安全评价。总的来说，且如下文中所详述的，认为烟酰胺是安全的。烟酰胺的治疗指数是宽的，但在非常高的剂量（即特大剂量）下，在动物和人类中已经报道了可逆的肝毒性。在用于糖尿病预防的剂量下可稀少地发生肝酶的轻微异常。从动物研究中不存在致畸性的证据，且在人类中不存在致肿瘤性的证据。在大鼠中显示了生长抑制但在儿童中的生长不受影响。此外，已经报道了归因于烟酰胺的轻微程度的胰岛素抵抗。高剂量烟酰胺，即超过3g/天，应被视为在成人剂量下具有毒性潜在性的药物且应阻止无监督使用。
本发明的堆叠络合物中氟马西尼:烟酰胺的比例是在1:1到1:2的范围内。在某些实施方案中，在本发明的络合物中氟马西尼:烟酰胺的比例是约1:1.5。该比例增加了氟马西尼的溶解度如此以致获得了包含具有极好的溶解度的约1%氟马西尼的制剂。在这样的制剂中烟酰胺的量是约1.5%。因此，例如，包含3mg氟马西尼的药物组合物相当于4.5mg烟酰胺，3mg是允许用于氟马西尼的大约最大日剂量。4.5mg烟酰胺的量比3克（其中对于烟酰胺，3克被认为是高剂量且可能有毒）低约670倍。
烟酰胺的微小毒性使其较其它络合剂有优势。例如，发现通过包合的方式增加难溶性化合物的溶解度的环糊精（络合剂的另一个家族）在相对低浓度下有毒，尽管各种环糊精衍生物的细胞毒性之间存在显著差异。
例如，溶解的紫杉醇（如Taxol
Figure BDA0000400839470000111
）（一种难溶性药物）的量随环糊精的浓度增加。然而，发现在本研究中检测的一些环糊精在具有2g/kg体重的最大耐受剂量的小鼠中有毒，2g/kg体重是以10mg/kg施用紫杉醇所需的环糊精的量。允许以较高剂量施用紫杉醇的其它环糊精还具有25mg药物/kg的最大耐受剂量。
归因于本发明的氟马西尼-烟酰胺络合物的另一个优点是长保质期。如下文中所例证的，在室温下几天、几周和几个月的存储期间，且甚至是在较高温度下，本发明的氟马西尼络合物具有突出的稳定性。
不受任何理论或机制约束，值得注意的是，环糊精和烟酰胺通过不同的络合机制增加溶解度。已经表明，具有疏水（‘客体’）物质的烟酰胺络合物是由烟酰胺和客体物质的堆叠制成的，由此烟酰胺的一个或多个‘片’被堆叠在疏水物质的上面和下面。显然，堆叠形成依赖于络合物成员的3D构型。因为烟酰胺基本上是平面的，用于形成堆叠络合物，因此通常其要求疏水客体物质也将是平面的。通过环糊精的络合物形成是通过包合的方式来执行。环糊精形成具有内部疏水核心和外部亲水核心的腔，在核心中腔捕获了疏水物质。所得的络合物主要在水溶性方面显示了改良的物理特性和化学特性。环糊精是具有水合外表面的相对大的分子（分子量在近1000到超过1500的范围内变化），且在正常条件下，环糊精分子将只能以相当大的难度穿过生物膜。
本发明还提供了包含氟马西尼盐或络合物作为药物活性成分以及药学上可接受的载体的药物组合物。
根据本发明的药物组合物优选地包含一种或多种药学上可接受的载体和活性组分。术语“载体”指的是使用其施用治疗的稀释剂、佐剂、赋形剂、或媒介物。药物组合物中的载体可包括粘合剂，如微晶纤维素、聚乙烯吡咯酮（聚维酮（polyvidone）或聚维酮（povidone））、西黄蓍胶、明胶、淀粉、乳糖或乳糖一水合物；崩解剂，如海藻酸、玉米淀粉等；润滑剂或表面活性剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠；助流剂，如胶体二氧化硅；甜味剂，如蔗糖或糖精；和/或芳香剂，如薄荷、水杨酸甲酯、或橙香精。载体的更多实例包括，但不限于，生理盐水、聚乙二醇、乙醇、植物油、肉豆蔻酸异丙酯等。对于局部给药，可将本发明的化合物配制成软膏或霜剂的形式。每种可能代表本发明的单独实施方案。
载体必须是“可接受的”，其含义是与组合物的其它成分相容且对其接受者无害。
包含本发明的氟马西尼盐或氟马西尼络合物作为活性成分的药物组合物，还可包含环糊精、至少一种增溶剂、至少一种渗透促进剂和至少一种防腐剂。药物组合物还可包含额外的赋形剂，如芳香剂等等。
增溶剂优选是极性溶剂，如直链构型或支链构型（例如，C1到C8醇）的一元醇或多元醇。非限制性实例包括：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇、2-戊醇、3-戊醇、新戊醇、1-己醇、2-己醇、3-己醇、1-庚醇、2-庚醇、1-辛醇以及任何前述的任何几何异构体、对映异构体和非对映异构体。其它合适的极性溶剂包括二醇如乙二醇、丙二醇及其具有400和1000之间的分子量的聚合物。每种可能代表本发明的单独实施方案。在一个特定的实施方案中，增溶剂是乙醇和丙二醇的组合。
优选增溶剂包括醇、二醇及其组合。每种可能代表本发明的单独实施方案。
根据一些实施方案，本发明的组合物中的增溶剂包括醇和二醇的组合，其中醇:二醇比例是至少1.5:1，或在1.5:1到5:1的范围内。优选地呈醇和二醇组合的形式的增溶剂，可以是本发明的药物组合物的总重量的至少40%，或在40%到60%的范围内。
如本文所用的词语“环糊精”意指α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精或其衍生物。用于本发明制剂中的合适的环糊精衍生物包括，但不限于上面所列的环糊精，例如α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精的羟丙基衍生物、磺烷基醚环糊精如磺丁基醚β-环糊精、烷基化环糊精如无规甲基化β-环糊精以及各种支链环糊精如葡糖基β-环糊精、麦芽糖基β-环糊精。其它环糊精在美国专利公开US 2004/0186075中描述，在此通过引用将其内容全部并入。
在一个目前优选的实施方案中，环糊精是羟丙基β环糊精（HPCD）。优选在从约3到约6的pH的缓冲液中配制环糊精。在一个特定的实施方案，在具有约4的pH的柠檬酸缓冲液中配制环糊精（HPCD）。
本发明的制剂的环糊精组分可以基于本发明的制剂的从约10%w/w到约95%w/w，例如从约30%w/w到约80%w/w、从约30%w/w到约75%w/w、或约60%w/w的量存在。普遍认识到，环糊精通过将疏水药物分子保持在溶液中并将它们递送到生物膜，例如皮肤、粘膜或眼角膜的表面上而用作实际的载体，在那里它们分开进入膜。相对亲脂性的膜对疏水环糊精分子具有低的亲和力且从而它们留在水膜外部，例如水媒介物系统、唾液或泪液。常规的透皮渗透促进剂，如醇和脂肪酸，破坏了生物屏障的脂质层。另一方面，通过在生物屏障的表面上增加药物利用率，环糊精可用作渗透促进剂。
可通过压缩或模制来获得适合于口服给药的治疗制剂，例如片剂和丸剂，任选地使用一种或多种辅助成分。可通过混合组分并在合适的装置中将该混合物压缩成具有合适大小的片剂来制备压缩片剂。混合前，可将泛喹酮与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或崩解剂混合，并可将其它任选地存在的成分与稀释剂、润滑剂和/或表面活性剂混合。片剂可以是包衣的或未包衣的。未包衣片剂可有压痕。包衣片剂可包覆有糖、紫胶、薄膜或其它肠溶包覆剂。每种可能代表本发明的单独实施方案。
适合于肠胃外给药的治疗制剂包含活性组分的无菌溶液或活性组分的悬浮液。可使用水性载体或油性载体。这样的药物载体可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。用于肠胃外给药的制剂还包括包含氟马西尼和任选的另外的活性组分的冻干粉，其通过溶解于药学上可接受的、溶解所述活性组分的载体，例如羧甲基纤维素和十二烷基硫酸盐的水溶液，来重构。每种可能代表本发明的单独实施方案。
当药物组合物是胶囊时，它可包含液体载体，如脂肪油，例如可可脂。
另外的合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、二醇、水、乙醇等。这些组合物可以采取溶液、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、缓释制剂等的形式。可将组合物配制成含有传统粘合剂和载体如甘油三酯的栓剂。每种可能代表本发明的单独实施方案。
本发明的制剂还可包含渗透促进剂，如薄荷醇。可用于本发明的制剂的其它渗透促进剂包括，但不限于，阴离子表面活性剂（例如月桂基硫酸钠（sodium lauryl sulphate）、十二烷基硫酸钠（sodium dodecyl sulphate））、阳离子表面活性剂（例如棕榈酰DL肉碱氯、西吡氯铵）、非离子表面活性剂（例如聚山梨酯80、聚氧乙烯9-十二烷基醚、甘油单月桂酸酯、聚氧化烯、聚氧乙烯20十六烷基醚）、脂质（例如油酸）、胆汁盐（例如甘胆酸钠、牛磺胆酸钠）、脱乙酰壳多糖或脱乙酰壳多糖衍生物、芳樟醇、香芹酚、麝香草酚、柠檬醛或叔-茴香脑和相关化合物。每种可能代表本发明的单独实施方案。
本发明的制剂任选地还包含至少一种防腐剂。任何合适的防腐剂可存在于本发明的制剂中。防腐剂可以是任何药学上可接受的防腐剂，例如甲基4-羟基苯甲酸盐（羟苯甲酯）、乙基-4-羟基苯甲酸盐（羟苯乙酯）、4-羟基苯甲酸丙盐（羟苯丙酯）、苄醇、山梨酸、苯甲酸钠、苯甲酸及其任意组合。每种可能代表本发明的单独实施方案。
本发明的制剂任选地还以总组合物重量的0.05百分比和10百分比之间的量包含芳香剂。在一个实施方案中，芳香剂以总组合物重量的0.1百分比和2.5百分比之间的量存在。芳香剂优选地选自由合成薄荷油或天然薄荷油、留兰香油、柑橘油、水果香精、甜味剂（蔗糖、阿司帕坦、糖精、Estevia等）及其混合物组成的组。薄荷醇也可用作芳香剂。
在又一个实施方案中，可在控释系统中递送治疗化合物。本文所用的术语“控释”指的是一种药物剂型，在该药物剂型中，活性成分的释放被定时或改良为足以在一段较长的时期内维持期望的治疗水平的速率。释放可以是“缓释”或“延释”如此以致来自药物剂型的活性成分的释放不是剂型给药后迅速地，而是给药后被抑制或延迟。
在一个实施方案中，可使用泵。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料。在又一个实施方案中，可将控释系统放置在治疗靶标的附近，即中枢神经系统，因此仅需要小部分的全身剂量。例如，在针对包含可溶胀的聚合物的控释药物递送设备的美国专利号5,120,548中讨论了其它控释系统。美国专利号5,073,543也描述了包含通过神经节苷脂脂质体媒介物截留的营养因子的控释制剂。美国专利号5,639,476公开了具有源自疏水丙烯酸类聚合物的水分散体的包覆的稳定的固体控释制剂。还已知可生物降解的微粒用于控释制剂中。美国专利号5,733,566描述了释放抗寄生虫药组合物的聚合物微粒的用途。
可通过各种诱导因子，例如，pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物来刺激活性成分的控释。
术语“组合物”、“制剂”和“剂型”在本文被互换使用以包含配制的药剂，该药剂包含一种或多种药理活性药物、以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。组合物、制剂和剂型可被设计用于经由所有可能的给药途径给药以达到期望的治疗反应。所用的术语可以指给患者分配和施用的产品的物理形式，例如，胶囊剂或贴片。可选择地或此外，所用的术语可以指给药模式、递送模式或药物的释放模式中的任何模式，例如透皮延释制剂。
可通过在水溶性溶剂如生理盐水和5%葡萄糖中或在水不溶性溶剂如植物油、合成脂肪酸甘油酯、高级脂肪酸酯和丙二醇中，溶解、悬浮或乳化将本发明的化合物配制成注射液。本发明的制剂可包含任何常规的添加剂如溶解剂、等渗剂、悬浮剂、乳化剂、稳定剂和防腐剂。
根据又一个方面，本发明提供了用于治疗与剂结合到GABA受体上相关的疾病或紊乱的方法，该方法包括给需要其的患者施用包含选自氟马西尼盐和氟马西尼络合物的活性成分和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。因此，本发明的药物组合物预期用作用于GABA相关的镇静/催眠的解毒剂。
优选地，所述疾病或紊乱是过度嗜睡，所述剂是苯并二氮卓或非苯并二氮卓，且所述作用是镇静。
如本文所用，术语“治疗”大体上包括改善、缓解、减轻和预防受治疗者的疾病、紊乱或失调的症状。
如本文所用，术语“施用”指的是通过不影响执行其预期功能的能力的任何方式给受治疗者递送药物化合物。
本文使用术语“睡眠药物”是关于用于诱导和/或维持睡眠的药剂，尤其是被归类为催眠/镇静的处方睡眠药物。睡眠药物可以是镇静药物/催眠药物、苯并二氮卓、苯并二氮卓调节因子、苯并二氮卓类似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受体拮抗剂、褪黑激素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）、抗组胺剂和草药产品。
合适的苯并二氮卓睡眠药物包括阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑仑、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、劳拉西泮、美达西泮、咪达唑仑、尼美西泮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑。
合适的非苯并二氮卓睡眠药物包括阿哌普隆、阿戈美拉汀、阿莫伦特、溴替唑仑、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奥西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普鲁色林（EMD281014）、舒普罗酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羟基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受体激动剂、胞壁酰二肽、雷美替胺、尿甙、氟利色林、扎来普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125、ACP-103、PD 200-390、HY10275、GW649863和EVT-201。
如本文所用，术语“有效量”指的是足以达到预期效果的药物化合物的量。
根据一个实施方案，过度嗜睡选自由下列组成的组：与睡眠过度相关的过度嗜睡、与困倦相关的过度嗜睡、与过度剂量的睡眠药物相关的症状、与醇中毒相关的过度嗜睡、与通过睡眠药物诱导的镇静和麻醉相关的过度嗜睡、与睡眠药物成瘾相关的过度嗜睡、与兴奋剂成瘾、睡眠药物的回弹作用、通过睡眠药物诱导的平衡障碍相关的过度嗜睡或其任意组合。
根据某些实施方案，治疗过度嗜睡包括治疗程序或诊断程序后逆转苯并二氮卓诱导的镇静和麻醉。
如本文所用，术语“睡眠过度”指的是慢性或过度嗜睡或反复发作的过度嗜睡，其特征在于由一个或多个几乎每日昼行睡眠发作、过度小睡、异常延长睡眠时间间隔、感知的非恢复性睡眠、及在使从睡眠到清醒的过渡方面困难。睡眠过度可以是下列中的一种或多种：转变工作睡眠紊乱；发作性睡病；阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸减弱综合征；REM行为紊乱；额夜行张力失常；不安腿综合征；夜行运动紊乱；克莱恩-莱文综合症；帕金森氏症；阿尔茨海默氏症、精神分裂症、焦虑、精神分裂症（尤其是与过度嗜睡相关的精神分裂症）、过度嗜睡；睡眠过度；特发性睡眠过低；复发性睡眠过度；endozepine有关的复发性木僵和安非他命抗睡眠过度。
根据又一个实施方案，过度嗜睡经由醇中毒引起。
根据又一个方面，本发明的方法针对治疗醇中毒。
术语“醇中毒”意指导致行为障碍的过度剂量的醇（例如乙醇）。当人消耗的醇的量超过了个体对醇的耐受并产生行为异常或生理异常时，认为人患有醇中毒。换句话说，人的精神能力和身体能力受损了。
在这方面，注意的是，术语醇指的是乙醇的通用术语，是通过许多粮食，最常用大麦、啤酒花和葡萄发酵产生的醇的特定类型。当被吞咽时，即使以小量，常用醇的其它类型，如甲醇（玻璃清洁剂中常见）、异丙醇（外用醇）和乙二醇（汽车防冻剂溶液）是剧毒的。乙醇产生中毒，因为当人越来越醉时，乙醇对以渐进顺序引起这些障碍的大脑的各个区域产生抑制作用。醇消耗后醇中毒和/或性能受损的症状包括去抑制正常社交功能（例如过度说话）、失去记忆、混乱、失去方向感、运动不协调、渐进嗜睡、昏迷或最终死亡。
根据一个另一个实施方案，治疗经由醇中毒引起的过度嗜睡选自由下列组成的组：逆转醇中毒的影响、减少醇中毒的影响、减轻醇中毒的影响和改善醇消耗后的行为。
根据又一个方面，本发明的方法针对使用氟马西尼制剂治疗肝性脑病。
本发明的方法，提供了肝性脑病的改进的治疗。首先，本发明的药物组合物适合于口服给药、舌下给药或透皮给药。其次，本发明的药物组合物包含约0.4%到2%的高得多的浓度的氟马西尼。此浓度比迄今已知的市售的氟马西尼制剂中氟马西尼的浓度高了两个数量级。由此，本发明的药物组合物和本发明的方法提供了有利的患者依从性。此外，本发明提供了用于递送氟马西尼的有吸引力的途径（例如粘膜下层和透皮）从而避免对准许进入健康中心的需求。
不受任何理论或机制的束缚，经由粘膜下层途径或舌下途径或透皮途径施用本发明的盐和络合物，绕过了首过通过效应（通过肝脏）。该机制可能在治疗上述疾病或紊乱（催眠药的残留作用、镇静、肝性脑病等）方面赋予了重要的优点。肝性脑病指的是可使急性肝功能衰竭或慢性肝功能衰竭复杂的复杂神经精神病学症状。它的特征在于心理状态的变化，该心理状态包括从改变的脑功能的轻微不易辨别的迹象、明显的精神病和/或神经学症状到深度昏迷范围的范围广泛的神经精神病学症状。因此，评价治功效果和治疗结果的方法是高度可变的。大多数肝性脑病发生在患有常伴有自发性或医源性门体分流的肝硬化的患者中。肝性脑病通常被认为是可逆的代谢性脑病。传统上，对于尚未通过肝脏代谢的有毒产物的积累，肝性脑病一直被认为是次要的。已经提出了各种假说，例如，在血-脑屏障的通透性方面的改变、异常的神经递质平衡、改变的脑代谢和增加的内源性苯并二氮卓样化合物-γ-氨基丁酸（GABA）/苯并二氮卓假说的量。GABA是哺乳动物中主要的抑制性神经递质，通过结合到还具有苯并二氮卓和巴比妥类的结合位点的被称为GABA/苯并二氮卓络合物的超分子络合物上的受体上来发挥作用。通过结合到GABA/苯并二氮卓络合物上，苯并二氮卓通过神经抑制引起镇静。已经表明肝功能衰竭导致结合到导致可发展为昏迷的神经抑制的GABA/苯并二氮卓络合物上的物质的积累。因此，在治疗肝性脑病希望逆转与内源性苯并二氮卓的积累相关的神经精神病学症状方面已经评估了苯并二氮卓受体拮抗剂，氟马西尼。
如上面所详述的，Als-Nielsen等人（同上）公开了经由静脉输注20ml生理盐水溶液（0.005%）中的1mg氟马西尼经过3-5分钟来施用的氟马西尼用于治疗肝性脑病的用途。Als-Nielsen报道，氟马西尼对短期改善患有肝硬化的患者的肝性脑病和非常有用的预后具有显著有益影响但对恢复或生存没有显著影响。
本发明的方法可与失眠症治疗方式结合被使用，并用于消除或减少与睡眠药物给药相关的残留催眠效应。本发明对消除通过各种各样的睡眠药物诱导的过度嗜睡是有效的。这样的睡眠药物，包括苯并二氮卓药物和被归类为催眠/镇静的非苯并二药物以及其它处方睡眠药物和非处方睡眠药物，该非处方睡眠药物包括被归类为5-HT2A受体拮抗剂、褪黑激素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRIs），及其它睡眠诱导剂，如抗组胺剂、褪黑激素和某些草药产品的那些。应明确理解，可将特定的睡眠药物归类在上述类别中的不止一种中。
根据另一个实施方案，给药途径选自由下列组成的组：口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻内、静脉内（i.v.）、腹膜内（i.p.）、肌内（i.m.）、皮下（s.c.）或鞘内（i.t.）。
对于口腔给药，还可使用口腔片剂或舌下片剂。这些片剂通常是小的，平的和软的，被设计成被放置在脸颊（即口腔内）的侧面或被设计成被放置在舌头下，以通过口腔粘膜直接被吸收以获得全身效果。适和于口腔给药的其它剂型是例如，在齿龈或舌上施用的口服软片。
舌下喷雾剂还是用于以喷雾剂的形式递送到舌下粘膜以获得全身效果的口腔制剂，该喷雾剂通常在喷雾致动器（spray actuator）中被提供，被设计成进入舌头或嘴唇下的粘膜表面。
为了本发明的组合物的透皮递送，还可以以贴片的形式提供组合物。用于透皮递送的主要途径包括使用化学渗透促进剂；物理促进剂，如超声波、离子电渗疗法、电穿孔、磁导入和显微操作针；囊泡；粒子系统，如包括脂质体、类脂质体、传递体、微乳或固体脂质纳米粒子的那些，如例如在Rizwan等人Recent Pat Drug Deliv Formul.，2009，3(2)：105-24中所描述的。
用于透皮递送的合适的渗透促进剂包括饱和脂肪酸和不饱和脂肪酸及其酯、醇、单酸甘油酯、二乙醇胺、N,N-二甲胺如亚麻酸、次亚麻醇、油酸、油醇、硬脂酸、硬脂醇、棕榈酸、棕榈醇、豆蔻酸、肉豆蔻醇、1-十二烷醇、2-十二烷醇、月桂酸、癸醇、癸酸、辛醇、辛酸、1-正十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、辛酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、六亚甲基月桂酰胺、六亚甲基棕榈酸酯、正辛醇、癸基甲基亚砜、二甲基亚砜、水杨酸及其衍生物、N,N-二乙基-间-甲苯酰胺、1-取代阿扎环醇-2-酮、丙二醇、聚乙烯和乙二醇单月桂酸酯。可选择与氟马西尼相容并且具有透皮渗透促进活性的任何化合物。
用于氟马西尼的透皮递送的乳膏通常包括胶凝剂，例如，羟基甲基纤维素、羟丙基纤维素、西黄蓍胶、海藻酸钠、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯醇。
例如通过直接观察行为特性和生理特性，通过自我报告，和/或通过各种公知的电生理学方法和行为技巧方法来评估本文所描述的方法的功效。这样的方法包括，例如，检测脑电描记器（EEG）活动幅度和频率模式，检测肌电图活动，及检测在哺乳动物醒着或显示觉醒的行为特性特征或生理特性特征的测量时期期间的时间量。
针对觉醒、警觉和行为的主观测试和客观测试，包括，例如，埃普沃思嗜睡量表（Johns MW(1991)Sleep14(6)：540–5）和斯坦福嗜睡量表（Hoddes等人（1972）Psychophysiology9：150）。
使用本文所公开的方法前和使用本文所公开的方法后用于监测或评估受治疗者的警觉/困倦水平的另外的方法可利用用于测量假定与警觉/困倦相关的眼睛状态或关闭的各种设备，如在美国公开专利号5,689,241、5,682,144和5,570,698中所公开的。
根据本发明的氟马西尼组合物还可与其它药学上活性化合物的给药结合使用。此外，根据本发明的药物组合物还可包含其它药学上活性化合物。
根据一些实施方案，本发明的方法还包括伴随地或依次地共同施用包含本发明的氟马西尼盐或氟马西尼络合物和觉醒促进剂的药物组合物。根据一些实施方案，觉醒促进剂选自由莫达非尼、阿莫达非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羟丁酸钠、芬特明、匹莫林、肾上腺素、甲基黄嘌呤、可可碱、咖啡因及其组合组成的组。
本发明还提供了包含充满本发明的药物组合物的一种成分或多种成分的一个容器或多个容器的药物包或药物试剂盒。任选地，与这样的容器相关的是呈经由调节药物或生物制品的生产、使用、销售的政府机构所描述的形式的通知，该通知反映经由生产机构、使用机构或销售机构批准人类施用。
呈现下列实施例以便更充分地说明本发明的某些实施方案。然而，它们决不应该被解释为限制本发明的宽泛的范围。本领域技术人员可容易地设计本文所公开的原理的许多变化和修改而不偏离本发明的范围。
实施例
实施例1.含有1%氟马西尼的氟马西尼盐和氟马西尼络合物的制剂
含有1%呈氟马西尼盐或氟马西尼络合物的形式的氟马西尼的制剂被呈现在下列表中。评估所有制剂的外观而仅仅澄清溶液，即在其中没有形成沉淀物（‘ppt’）或轻微沉淀物（‘sl-ppt’）或少量粒子（‘part’）的澄清溶液，被测试pH值。
首先，包含作为络合剂的烟酰胺和葡甲胺的组合物导致了澄清溶液。12小时后，在包含葡甲胺的制剂中形成沉淀。包含4.5%烟酰胺的制剂2号与包含1.5%烟酰胺的制剂1号（表1）相比，12小时后显示了较少沉淀物（在表中被定名为“ppt”）。该结果表明，高的烟酰胺浓度可能是优选的，尽管为实现本发明创造不是必要的。用于舌下给药的预期的制剂的适当的pH值是在4.0到9.0之间。包含烟酰胺的制剂的pH值满足该要求（pH=5.0±0.2）。
表1.氟马西尼-烟酰胺和氟马西尼葡甲胺的制剂（%w/w）
Figure BDA0000400839470000221
表2.含有环糊精的制剂（HPCD；%w/w）
表3.含有氟马西尼葡甲胺络合物的制剂（%w/w）
Figure BDA0000400839470000232
表4.含有氟马西尼烟酰胺络合物和氟马西尼葡甲胺络合物的制剂（%w/w）
Figure BDA0000400839470000233
实施例2.氟马西尼（1.2%w/w和1.5%w/w）烟酰胺络合物的制剂
包含1.2% w/w到1.5% w/w的呈含有烟酰胺的氟马西尼络合物形式的氟马西尼的制剂被制备且被呈现在下列表中。
表5.含有氟马西尼烟酰胺络合物的氟马西尼制剂（%w/w）
Figure BDA0000400839470000241
实施例3.氟马西尼烟酰胺络合物和薄荷醇的制剂
基于制剂16B的包含1.2%w/w氟马西尼的制剂（表6，上述）被使用薄荷醇制备且被呈现在下列表中。
表6.含有1.2氟马西尼（%w/w）和薄荷醇的氟马西尼制剂
Figure BDA0000400839470000242
结果相似于在不存在薄荷醇下获得的结果（见表4-5，上述），表明薄荷醇不是为实现本发明创造所必需的，尤其是氟马西尼盐或氟马西尼络合物的改善的溶解度。
实施例4.在烟酰胺的存在下氟马西尼的HPLC分析
确定用于通过HPLC来确定包含氟马西尼络合物（1%（10mg/g）或1.2%（12mg/g）氟马西尼和1.5%烟酰胺）的溶液中氟马西尼的存在的条件。
测试化合物的详细情况如下：
1.氟马西尼[CI5H14FN3O3]，303.29g/mol（Chemagis，纯度：99.3%）
2.烟酰胺USP（烟酰胺）[C6H6N2O]，122.12g/mol（Spectrum，纯度：99.5%）
HPLC（高效液相色谱）剂是HPLC级水、甲醇、乙腈、乙酸铵、乙酸铵和冰醋酸。利用柱Inertsil，G.L.Sciences，ODS-3V，5mm，250x4.6mm，C.N.5020-01802和前置柱Phenomex C18，5mm来进行分析。
利用水中13mM乙酸铵缓冲液（用乙酸将pH调整为4.40）作为流动相A和使用乙腈作为流动相B。在30℃±5℃的柱温、10℃±5℃的自动进样器温度、20ml的进样体积、210nm到330nm编程的PDA、采样速度=2、分辨率=1.2及监测波长：247nm下进行分析。在下面给出所得的梯度表。
表7.HPLC校准
制备下列液体制剂的样品：制剂16（表4；1%氟马西尼），制剂16B（表5；1.2%氟马西尼）和含有薄荷醇的制剂16B（表6；1.2%氟马西尼）。通过混合干燥化合物与稀释剂（乙腈/水/乙酸，20/80/0.1v/v/v）来制备氟马西尼溶液和烟酰胺溶液。
注入烟酰胺溶液且以3.2min的保留时间（RT）洗脱烟酰胺。在烟酰胺和氟马西尼之间获得良好分辨率，因为氟马西尼的保留时间为约9.4min。代表性色谱图被呈现在图2-4中。
使用单点校准来确定氟马西尼溶液的含量。氟马西尼标准溶液40μg/ml被注入5次。氟马西尼样本溶液以3份来制备且被一次注入。根据下列公式来计算样品中氟马西尼的含量（%）：
含量（%）=（WstdxPxDsmpxAsmp/(DstdxAstdx剂量xWsmp)）x100
其中：
-Wstd是以mg的氟马西尼标准品的重量；
-P是氟马西尼标准品的纯度（99.3%）；
-Dstd是校准溶液的稀释因子（500）；
-Dsmp是以ml（100ml）的样品溶液的稀释；
-Wsmp是以mg的样品中样品溶液的重量；
-剂量是溶液中氟马西尼的理论量（%）；
-Astd是用于氟马西尼校准溶液的五个首次注射的氟马西尼的平均峰面积；
-Asmp是样品中氟马西尼的平均峰面积。
含量结果被总结于下表中。
表8.氟马西尼制剂分析
结果表明，在测试条件下，不存在氟马西尼信号与烟酰胺信号的干扰。因此，前述的HPLC参数用于评估包含本发明的氟马西尼烟酰胺络合物的制剂中氟马西尼的含量是适当的。
实施例5.氟马西尼的HCl酸加成盐
制备由氟马西尼和盐酸组成的氟马西尼氯化物盐（图1）。增加的氟马西尼的氯化物盐的溶解度使能配制以0.66%的浓度包含氟马西尼的组合物。在该组合物中氟马西尼的浓度比商品Romazicon
Figure BDA0000400839470000272
（Romazicon
Figure BDA0000400839470000273
包含0.01%氟马西尼）的浓度高了约一个数量级。
实施例6.稳定性分析
在两种氟马西尼溶液中测试氟马西尼-烟酰胺制剂的短期稳定性（STS）（表9）。
表9.参与STS研究的制剂（%w/w）
Figure BDA0000400839470000271
将制剂装在5ml玻璃小瓶中，该小瓶用铁氟龙瓶塞盖住且用铝密封圈束缚。将小瓶存储在25℃和40℃下的稳定性小室中。在下列稳定性时间点下评估稳定性：2周、1个月和3个月。在每个稳定性时间点下测试样品的pH值、外观和氟马西尼含量。
结果被总结于下面的表10中。氟马西尼的含量值是在90%-110%的范围内且在25℃和40℃下储存经过3个月不改变。在所有温度下的整个实验过程中（3个月），该制剂的pH保持在5.13-5.39的范围内。此外，该溶液在测试的整个期间和储存条件下的稳定性小室中的储存期间保持澄清。因此，结果清楚地表明，氟马西尼-烟酰胺络合物是稳定的且适合于长保质期。
表10.STS研究
Figure BDA0000400839470000281
实施例7.狗中毒性研究
在狗中进行本发明的氟马西尼制剂的毒性研究。根据下列研究设计测试四种制剂：媒介物（对照）、低剂量、中等剂量、高剂量：
表11.毒性研究设计
Figure BDA0000400839470000282
每日一次舌下施用氟马西尼。在舌下喷射药剂并在吞咽前在那里保持至少5分钟。
剂量给药前和剂量给药后至少2小时，所有动物禁食过夜（约12小时）。每天观察动物两次并每周经历详细的临床观察。每周观察包括评估体重和食物消耗量。试验开始前，动物经历经由兽医工作人员的体检。
所有动物预先测试并在终止时以及恢复时经历眼科评估。此外，第1天测试前、第1天剂量前和第1天剂量后、最后尸体检剖前的剂量前和剂量后以及恢复尸体检剖前的剂量前和剂量后，动物经历心电图预先测试。
对于预先测试及最后的尸体检剖和恢复尸体检剖之前的所有幸存者获得动物的临床病理学（血液学、血凝固、临床化学和尿检）。测试被列在下面的表12中。
在第1天和第28天在6个时间点上从每个动物收集血样进行血毒动力学。尸体检剖后，在实验结束时，测量下列器官的重量：肾上腺、脑、心脏、肾、肝、肺、含有输卵管的卵巢、脑垂体、前列腺、唾液腺、脾、含有甲状旁腺的甲状腺、胸腺、睾丸和子宫。对于所有主要研究动物，收集用于玻片制备/显微病理的全套标准组织（约70个）。恢复动物中的靶器官包括肉眼损害。在下面的表13中给出了靶器官的完整列表。为了毒动力学建模，评估标准参数，例如，AUC、t1/2、Tmax和Cmax。通过标准统计来分析数据。
表12：标准的临床病理检验
表13：标准微观组织列表
Figure BDA0000400839470000301
实施例8.逆转大鼠中地西泮诱导的镇静-催眠效应
在SD大鼠模型中研究氟马西尼烟酰胺制剂A（表15）对逆转地西泮诱导的镇静-催眠状态的影响。通过确定每组中大鼠（雌性、8-9周龄、n=8）的睡眠时间来设定研究结束点。在每组4只大鼠的两组中进行实验：
表14.治疗组
Figure BDA0000400839470000302
通过使用24G大小的针静脉注射20mg/kg的苯并二氮卓地西泮（Assival
Figure BDA0000400839470000312
）经过约15秒来诱导下面的顺应（acclimation）（5天）诱发的镇静-催眠效应。为了防止动物不充分镇静，施用5mg/kg的额外注射。诱导的那天被定义为“第1天”。
经由舌下途径以约2分钟的间隔两次施用测试项目（制剂A或安慰剂），一旦动物没有翻正反射，约5分钟后第二次注射地西泮。
安慰剂溶液的组分被列在表15中。
表15.用于大鼠中舌下给药的安慰剂溶液和氟马西尼溶液。
如下进行睡眠时间确定：地西泮注射后，将动物背部朝上放置在分层的标准笼中。当测试动物不再能够维持其翻正反射时确定睡眠时间。该反射被定义为在30秒内动物失败翻正2次。首次测试项目给药后记录时钟时间，并当动物醒来时再次记录时钟时间。睡眠时间被确定为首次测验项目给药后和动物恢复其翻正反射之间的消逝时间。记录整个研究（VCR）。
进行发病率迹象和死亡率迹象的观察一天两次。地西泮剂量给药后，一只动物立即死亡。在诱导前1天确定个体体重（见表16和图5）。在研究结束时通过呼吸道暴露于过量CO2来无痛处死动物。
表16.体重
Figure BDA0000400839470000321
如在表17中所示，药物治疗后睡眠时间明显缩短。大变化是由于两组中小数量的动物。
表17.睡眠时间
Figure BDA0000400839470000322
实施例9.临床研究方案
1.PK方案
主要目的是使用销售的氟马西尼制剂IV作为比较者确定舌下（SL）制剂A的单一剂量绝对生物利用度。次要目的是表征为第2和3阶段研究提供剂量选择的SL制剂A的两次剂量水平的浓度时间过程并评估氟马西尼制剂的安全性和耐受性。
研究设计包括掩蔽和登记、开放标签、随机、三向交叉研究，15名健康的受治疗者年龄≥18岁，无药物，基于下列研究组：
1.SL制剂100μl（1.1mg）N=5
2.SL制剂200μl（2.2mg）N=5
3.氟马西尼IV（Romazicon
Figure BDA0000400839470000323
）（0.2mg）N=5
研究条件：尽可能地在死亡（die）和液体摄取方面标准化。该类型研究是介入的。次要结果是检测制剂A（1.1mg和2.2mg）的安全性和耐受性，其中安全性终点包括：不良事件监测、生命体征、体检、临床实验室测试和ECGs。
氟马西尼浓度的血液测试和血清测试的时间点是：0min、10min、30min、60min、90min、2h、4h、6h和24h。分析用的PK参数是Cmax、Tmax、Cmin、Tmin、AUC0-∞、AUC0-t和T1/2。
2.第2B阶段研究：SL氟马西尼的剂量范围研究
该研究是用于以下适应症的舌下制剂A的第2B阶段剂量范围、功效和安全性：失眠症患者中与催眠药物相关的GABA（苯并二氮卓（BNZ）和非BNZ）的残留作用的逆转。残留镇静作用涉及苯并二氮卓（BNZ）和非BNZ催眠药物。该研究评估了与安慰剂相比制剂A的不同剂量。提供制剂A作为含有氟马西尼11mg/ml的舌下喷雾制剂（SL）。
短期安全性数据和短期耐受性数据连同智力操作/认知影响和行为影响一起被监测。该研究理论是支持用于前述指示的第3阶段研究的关键功效研究。
参考生物利用度研究结果来确定剂量。研究包括两组失眠症患者（男性和女性）、年龄≥18岁、A组（n=60）和B组（n=60）。每组被分为剂量1（n=20）、剂量2（n=20）和安慰剂（n=20）。测试所有组的受治疗者（n=20）的制剂A的SL喷雾给药在逆转BNZ（A组）或非BNZ（B组）的镇静残留作用方面的安全性和有效性。
评估每个治疗组对治疗的反应。良好反应（GR）是R*25%，即与安慰剂/基线相比，制剂A治疗患者的功效参数提高了25%。对治疗非常良好的反应（VGR）是R*35%。
次要目的是评估SL CRLS003的单一剂量的作用持续时间，并评估制剂A的单一日剂量的安全性，持续7天。研究设计是随机的、双盲目的、剂量范围和安慰剂受控的。
进行下列检测：
a）体检，临床实验室，生命体征。
b）通过BNZ/非BNZ的睡眠诱导（研究A/B，分别），每名患者常规。
c）所有患者经历多导睡眠描记法。
d）在早上6点唤醒患者。
e）基线-进行觉醒数字符号替换测试（DSST）。
f）随机使用制剂A1.1mg或2.2mg或使用安慰剂治疗患者。
g）SL制剂或安慰剂给药后，在10min、60min和120min进行下列测试：DSST、立即字回忆测试（
Figure BDA0000400839470000341
）、视觉模拟评分（VAS）和情绪状态量表（POMS）。
h）患者将在觉醒后每日使用催眠药和制剂A/安慰剂（盲目的）在家整个周进行自我治疗。患者将回答问题并写下睡眠日志和行为日志。
i）在第7个夜晚，患者将到诊所报告多导睡眠描记法，并将重复与以前访问相同的评估。
j）终止后一周，受治疗者将访问以获得安全性监测。
受治疗者满足所有下列入选标准：
i.每个受治疗者理解并在任何研究要求的程序前自愿签署知情同意书。
ii.在筛查时男性或女性年龄≥18岁。有生育能力的妇女在筛查访问时必须具有检妊娠测试阴性，并在整个研究持续时间期间使用可靠的避孕方法（例如，避孕药、子宫内避孕器、避孕注射剂（延长释放孕激素）；皮下植入；阴道环或透皮贴片）。
iii.身体质量指数≥18.5且<32kg/m2。
iv.定期通过BNZ（A组）或非BNZ（B组）治疗至少2个月的慢性失眠症患者并报告残留的早上症状。
v.每个受治疗者是在如通过病史、体检及ECG确定的良好健康状况中。
vi.关于任何非法药物、醇（乙醇）、兴奋剂的使用是否定的。
排除标准是：
1.筛查前1个月使用除安眠药和避孕药之外的药物。
2.改变在过去2个月内的安眠药。
3.失眠以外的任何睡眠相关的抱怨。
4.癫痫药物史和抗癫痫药物史。
5.过多的咖啡因消耗量（≥500mg每天）。
6.怀孕或哺乳。
7.筛查访问前1个月内的夜班工人。
8.临床相关的心电图异常。
9.筛查访问前3年内酗酒史或滥用药物史。
10.筛查前1个月内开始的认知行为治疗（CBT）。
11.已知对与研究治疗同类的药物或药物制剂的任何赋形剂的超敏反应。
12.筛查前1个月内使用其他研究药物治疗。
13.重型颅脑损伤史。
研究包括下列访问：
访问1-筛查访问：任何筛查程序前，从每名参与的受治疗者收集签署的并注明日期的知情同意书。筛查访问发生直到治疗访问前14天。给被筛查的受治疗者指定3位数筛查号码。在筛查访问期间，进行下列程序：审查入选标准/排除标准；病史调查和人口统计数据；记录先前的药物；神经病学评估；进行体检，包括生命体征、身高和体重测量；妊娠测试；12导心电图。
访问2和访问3-在睡眠实验室访问时治疗：制剂A给药前，受治疗者经受全面体检；包括舌下检查及口腔检查；生命体征测量；不良事件和伴随的药物调查；血液基线测试。确定受治疗者是合格的后，受治疗者接受随机号码并进展到睡眠诱导阶段。在该阶段，受治疗者接受睡眠药物/催眠药物，如下：
研究A：BNZ（患者常规使用的相同的药物和剂量）
研究B：非BNZ（患者常规使用的相同的药物和剂量）
受治疗者在多导睡眠描记法下睡眠直到早上6点。唤醒后，进行DSST和施用研究药物：（在时间0时）0.1/0.2ml制剂A或安慰剂（随机的和盲目的）。此后，在制剂A给药后10min、60min、120min，测试受治疗者的智力操作性能和行为任务和生命体征。性能任务完成后进行安全测量，如下，全面体检，包括舌下测试和口腔测试；神经病学评估；生命体征测量；AE调查和血测试。
经由医生释放参与者和不允许参与者开车直到催眠药给药后10小时。研究访问2后7天后，应用与访问计划2相同的程序来进行访问3。
经过在家里的研究，患者继续使用安眠药并在唤醒后服用制剂A。患者还保持每日睡眠-觉醒行为日志。下列禁止应用于访问：在任何研究访问前一天下午2:00的咖啡因消耗；从每个研究访问一天前的醇或葡萄柚（包括作为汁）消耗并连续3天；在任何研究访问前一天的午睡。在研究中，如果筛查访问前至少1个月开始并且在研究治疗的最后给药后直到24小时是稳定的，那么允许任何饮食或非药理学活动。
随访-受治疗者在治疗终止后7天给予安全访问并被检测，包括血测试和报告不良效应（AE）。
不定期访问-整个研究中监测受治疗者的AE。对于任何报告的被定义为“中度的”或“严重的”的AE，委派受治疗者访问诊所以获得需要的安全措施。因果关系的AE被监测直到被解决。
研究持续时间：受治疗者参与该研究1周治疗和1周随访。（30名患者）进行中期分析。使用标准的统计方法以分析结果（例如，基于学生t检验和ANOVA的平均值和标准差），其中p<0.05定义显著性。
3.第3阶段关键功效研究
该研究是用于逆转第二天来自用于治疗失眠的催眠药物的残留镇静作用的SL制剂A的双盲目的评估。它针对评估失眠症患者体内SL制剂A在逆转第二天催眠药物的残留作用方面的安全性和功效。该研究被设计以收集短期安全性数据和耐受性数据连同智力操作/认知功能和行为功能一起。它是介入型研究。适应症、药物和治疗相似于在第2B阶段研究中测试的那些。
样品包括被随机分配到氟马西尼或安慰剂1:1的比例，经由BNZ或非BNZ将其分为不同等级的300名受治疗者（每个治疗组150名）。评估每个治疗组的治疗反应。良好反应（GR）是R*25%。次要目的包括与每日施用持续6周的安慰剂相比，SL制剂A的安全性。研究设计是随机的、双盲目的，安慰剂受控的。
评估所有受治疗者的SL制剂A的安全性和功效，该SL制剂A应用第2B阶段研究中所用的相同的程序逆转了BNZ或非BNZ的镇静作用，下列排除在外：
a）患者每天觉醒后使用催眠药和制剂A/安慰剂（盲目的）自我治疗3周。
b）在第三周±第3夜晚结束前并在最后一晚（试验开始后6周），患者访问诊所以获得全面的多导睡眠描记法，并重复上述程序和测试。
c）最后治疗后两周，患者接受安全监测和AE调查。
研究合格的受治疗者满足所有前述入选标准和排除标准。该研究包括上面所列的相同类型的访问，同时添加第四睡眠实验室访问。
4.用于制剂A在治疗偶发肝性脑病（HE）等级≥2方面的评估的第3 阶段双盲安慰剂受控试验。
该研究的目的是舌下氟马西尼给药（制剂A）后，评估患有偶发HE的患者的心理评分/生活品质提高。这是介入型研究。适应症是：缓解患有偶发HE的患者的认知功能障碍综合征。研究药物是包含氟马西尼1.12mg/ml的制剂A舌下喷雾剂。从HE等级≥2的恢复时间被定义为减少Conn评分到等级<2，或减少扑翼样震颤。
该研究的次要目的如下：
a）HE相关的住院的持续时间及数量。
b）从Conn评分的基线的任何增加的时间。
c）从扑翼样震颤等级的基线的任何增加的时间。
d）数量连接测试（NCT测试或Reitan测试）
e）对声音的连续反应时间（CRT）
f）模块设计测试（BDT）
g）符号数字形式测试（SDMT）
h）从慢性肝病问卷（CLDQ）上的疲劳领域评分的基线的平均变化
研究设计是随机的、安慰剂受控的、双盲目的、施用舌下氟马西尼每天两次持续3周。在研究期间，患有HE等级≥2的患者被筛查用于应对氟马西尼治疗。此外，基线评估包括如下所描述的例行试验：临床评估（身体测试和血液测试）、EEG、苯并二氮卓和NCT的血浆含量。
身体测试和血液测试包括：
a.氨氮测定、体重、肾功能、电解质每次访问。
b.EEG
c.关于腹泻和腹部不适的问卷
d.认知功能障碍
e.行为记忆测试每次访问（例如NCT测试和REITAN测试）
f.生活质量评估（HE相关的住院）。记录Conn评分和扑翼样震颤。
研究人群包括患有偶发HE等级≥2、年龄≥18岁的男性和女性肝硬化患者。
报名到研究中合格的受治疗者的入选标准满足：
a）偶发HE等级≥2。
b）对氟马西尼治疗的反应。
c）任何研究要求的的程序前，每个受治疗者理解并自愿签署知情同意书。
d）在筛查时男性或女性年龄≥18。
e）在筛查访问时，妇女的生育能力必须具有阴性妊娠测试并在整个研究持续时间期间，使用可靠的避孕方法（例如避孕药；子宫内避孕器；避孕注射液（延长释放孕激素）；皮下植入；阴道环或透皮贴片）。
排除标准包括慢性BNZ治疗和癫痫。
安全评估基于来自经由受治疗者报告或经由研究者观察的临床AE筛查/基线的变化，通过身体测验、口服评估和舌下评估、神经病学评估和生命体征来评估该变化。
使用标准的统计方法以分析结果（例如，基于学生t检验和方差分析的平均值和标准差），其中p<0.05定义显著性。
前面描述的具体实施方案将如此完全揭示本发明的一般性质以致其他人可通过应用现有的知识容易地修改和/或改编这样具体的实施方案用于各种应用，而不需要过多的实验且不偏离一般概念，且因此，这样的改编和修改应该并意图被理解在所公开的实施方案的等价物的意义和范围之内。应理解，本文采用的措辞或术语是用于描述的目的而不是用于限制的目的。用于实现各种公开的功能的方法、材料和步骤可采取各种各样替代形式而不偏离本发明。

Claims (42)

1.一种8-氟-5,6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]苯并二氮卓-3-甲酸乙酯或其盐和络合剂或其衍生物的药学上可接受的络合物，条件是所述络合剂不是环糊精或葡甲胺。
2.如权利要求1所述的药学上可接受的络合物，其中所述络合剂是芳族络合剂
3.如权利要求1所述的药学上可接受的络合物，其中所述络合剂选自由下列组成的组：烟酰胺、烟酸、烟酸盐、苯甲酸、苯甲酸盐、羟基苯甲酸、羟基苯甲酸盐、水杨酸、水杨酸盐、龙胆酸、龙胆酸盐、乙醇酰胺、甲苯甲酸（邻位、间位或对位）、甲苯甲酸盐（邻位、间位或对位）、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸盐、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸盐、丁基一甘醇硫酸盐和间苯二酚。
4.如权利要求3所述的药学上可接受的络合物，其中所述络合剂选自由下列组成的组：烟酰胺、烟酸、烟酸钠、烟酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、苯甲酸钾、羟基苯甲酸、羟基苯甲酸钠、羟基苯甲酸钾、水杨酸、水杨酸钠、水杨酸钾、龙胆酸、龙胆酸钠、龙胆酸钾、乙醇酰胺、甲苯甲酸钠、甲苯甲酸、甲苯甲酸钾、氨基苯甲酸、氨基苯甲酸钠、氨基苯甲酸钾、邻氨基苯甲酸、邻氨基苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸钾、丁基一甘醇硫酸钠、丁基一甘醇硫酸钾和间苯二酚。
5.如权利要求3所述的药学上可接受的络合物，其中所述络合剂选自由下列组成的组：烟酰胺、烟酸钠、苯甲酸钠、羟基苯甲酸钠、水杨酸钠、龙胆酸钠、龙胆酸乙醇酰胺、甲苯甲酸钠、氨基苯甲酸钠、邻氨基苯甲酸钠、丁基一甘醇硫酸钠和间苯二酚。
6.如权利要求3所述的药学上可接受的络合物，其中所述络合剂是烟酰胺或其衍生物。
7.如权利要求4所述的药学上可接受的络合物，其中所述络合剂:氟马西尼比例是在1:1到2:1的范围内。
8.如权利要求4所述的药学上可接受的络合物，所述络合物是氟马西尼烟酰胺络合物。
9.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1到8中任一项所述的氟马西尼络合物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物呈选自由下列组成的组的形式：丸剂、片剂、锭剂、包衣片剂、颗粒剂、胶囊剂、硬明胶胶囊或软明胶胶囊、水溶液、醇溶液、油溶液剂、糖浆剂、乳化混悬剂锭剂栓剂、注射用溶液或输注用溶液、软膏剂、酊剂、乳膏、洗剂、散剂、喷雾剂、透皮治疗系统、鼻腔喷雾剂、气雾剂混合物、微囊剂、植入物、杆状物和硬膏剂。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述组合物呈选自由下列组成的组的形式：立即释放、延释、脉冲释放、持续释放和重复释放。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，其中所述氟马西尼的浓度是在约0.4%w/w到2%w/w的范围内。
13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述氟马西尼的浓度是在约0.5%w/w到1.8%w/w的范围内。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自醇、二醇及其组合的增溶剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述增溶剂包含醇和二醇的组合，且其中所述醇:所述二醇比例是至少1.5:1。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中所述醇:所述二醇比例是在1.5:1到5:1的范围内。
17.根据权利要求14所述的药物组合物，其中所述增溶剂包含醇与二醇的组合，且其中所述增溶剂的浓度是至少为40%。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其中所述增溶剂的浓度是在40%到60%的范围内。
19.根据权利要求14的药物组合物，所述药物组合物还包含缓冲剂。
20.根据权利要求14所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自由下列组成的组的至少一种剂：渗透促进剂、表面活性剂和环糊精。
21.根据权利要求14所述的药物组合物，所述药物组合物还包含选自由下列组成的组的防腐剂：苄醇、羟苯丙酯、羟苯甲酯及其组合。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其中所述渗透促进剂是薄荷醇。
23.根据权利要求19所述的药物组合物，所述缓冲剂选自由下列组成的组：柠檬酸缓冲液、氯化钠及其组合。
24.根据权利要求20所述的药物组合物，其中所述表面活性剂是苯扎氯铵。
25.一种用于治疗疾病或紊乱的方法，所述方法包括给需要其的患者施用根据权利要求1-8中任一项所述的氟马西尼络合物或根据权利要求9到24中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或紊乱选自由下列组成的组：过度嗜睡、醇中毒和肝性脑病。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述过度嗜睡是与下列相关的：睡眠过度、困倦、过度剂量的睡眠药物、醇中毒、通过睡眠药物诱导的镇静和麻醉、睡眠药物成瘾，兴奋剂成瘾、阿尔茨海默氏病、焦虑症、精神分裂症、睡眠药物的回弹作用、通过睡眠药物诱导的平衡障碍或其任意组合。
27.根据权利要求26所述的方法，其中通过逆转醇中毒的影响、减少醇中毒的影响、减轻醇中毒的影响或改善醇消耗后的行为中的任何一种或多种来治疗与醇中毒相关的所述过度嗜睡。
28.如权利要求25所述的方法，其中治疗醇中毒逆转了醇中毒的影响、减少了醇中毒的影响、减轻了醇中毒的影响或改善了醇消耗后的行为。
29.根据权利要求25的方法，其中通过选自由下列组成的组来施用所述氟马西尼络合物或包含所述氟马西尼的药物组合物：口服、口腔、舌下、透皮、穿粘膜、鼻内、静脉内、腹膜内、肌内、皮下和鞘内。
30.根据权利要求25所述的方法，所述方法还包括共同施用觉醒促进剂。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述觉醒促进剂选自由莫达非尼、阿莫达非尼、阿屈非尼、哌甲酯、奈法唑酮、羟丁酸钠、芬特明、匹莫林、肾上腺素、甲基黄嘌呤、可可碱、咖啡因和其任意组合组成的组。
32.如权利要求26所述的方法，其中所述睡眠药物选自由下列组成的组：苯并二氮卓、苯并二氮卓调节因子、苯并二氮卓类似物、非苯并二氮卓、5-HT2A受体拮抗剂、褪黑激素受体激动剂、食欲素受体拮抗剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂、抗组胺剂和草药产品。
33.如权利要求32所述的方法，其中所述睡眠药物是镇静/催眠药物。
34.如权利要求32所述的方法，其中所述睡眠药物是苯并二氮卓镇静/催眠药物。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述苯并二氮卓选自由下列组成的组：阿普唑仑、溴西泮、氯硝西泮、氯噻西泮、氯噁唑仑、地西泮、艾司唑仑、依替唑仑、氟地西泮、氟硝西泮、氟西泮、哈拉西泮、卤沙唑仑、劳拉西泮、美达西泮、咪达唑仑、尼美西泮、硝西泮、奥氮平、奥沙西泮、夸西泮、替马西泮和三唑仑。
36.如权利要求32所述的方法，其中所述睡眠药物是非苯并二氮卓镇静/催眠药物。
37.如权利要求36所述的方法，其中所述非苯并二氮卓选自由阿哌普隆、阿戈美拉汀、阿莫伦特、溴替唑仑、苯海拉明、地伐普隆、多塞平、依利色林、琥珀酸多西拉敏、艾司佐匹克隆、茚地普隆、奥西普隆、帕戈隆、帕秦克隆、普鲁色林、舒普罗酮、舒立克隆、L-色氨酸、5-羟基-L-色氨酸、褪黑激素、褪黑激素受体激动剂、胞壁酰二肽、雷美替胺、尿甙、氟利色林、扎来普隆、唑吡坦、咪唑并吡啶催眠唑吡坦、APD125、ACP-103、PD200-390、HY10275、GW649863和EVT-201组成的组。
38.如权利要求32所述的方法，其中治疗过度嗜睡的步骤包括治疗程序或诊断程序后，逆转苯并二氮卓诱导的镇静和麻醉。
39.根据权利要求1到8中任一项所述的氟马西尼络合物或根据权利要求9到24中任一项所述的药物组合物用于治疗选自由过度嗜睡、醇中毒、肝性脑病组成的组的疾病的用途。
40.一种用于治疗与剂结合到GABA受体上相关的疾病或紊乱的方法，所述方法包括给需要其的患者施用包含选自根据权利要求1到8中任一项所述的活性成分的药物组合物或根据权利要求9到24中任一项所述的药物组合物。
41.如权利要求40所述的方法，所述方法包括逆转由所述剂结合到所述GABA受体上引起的作用的步骤。
42.如权利要求40所述的方法，其中所述剂是苯并二氮卓或非苯并二氮卓，其结合到GABA受体上引起镇静。
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