CN114366714B - 一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用 - Google Patents

一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物技术领域，提供了一种含阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用，该鼻喷剂包括以下组分：阿戈美拉汀微粉、助悬剂，pH调节剂，渗透压调节剂，表面活性剂聚山梨酯‑80和纯化水。本发明所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，实现阿戈美拉汀雾化后经鼻腔粘膜吸收进入体液循环，避免了阿戈美拉汀的肝脏首过效应，明显优于口服制剂，降低了阿戈美拉汀肝脏毒性，提高了本品的生物利用度。

Description

一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种阿戈美拉汀的鼻喷剂及其应用。
背景技术
阿戈美拉汀(Agomelatine)，分子式C15H17N02，分子量243.3，化学名称为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，结构式如下：
Figure GDA0003813975230000011
在水中极微溶解或几乎不溶。
阿戈美拉汀是褪黑激素MT1、MT2受体激动剂，它同时是5-HT2C受体拮抗剂，阿戈美拉汀与5-HT2C受体结合部位主要集中在大脑的杏仁核、海马和前额叶皮质。阿戈美拉汀是一种用于治疗成人重症抑郁症的药物，口服剂型(片剂)已在欧洲以商品名Valdoxan上市。口服阿戈美拉汀具有较高的肝脏首过效应，绝对生物利用度仅为约5％，可导致转氨酶升高并引发肝脏毒性。2012年10月30日，英国药品和健康产品管理局(MHRA)发布有关阿戈美拉汀(agomelatine，Valdoxan)的安全性信息。MHRA称，发现数例应用阿戈美拉汀出现肝毒性的严重病例报告，这其中包括六例全球范围内报告的肝衰竭病例。阿戈美拉汀的药品信息中已经包含了在治疗开始时和治疗期间，所有患者都需要进行肝功能检查的建议，目前该建议扩大至药品剂量增加时也应进行肝功能检查。MHRA建议如果患者出现潜在肝脏损害的症状或体征，或者在肝功能检查中，发现血清转氨酶增加超过正常值上限(ULN)3倍，应该立即停用阿戈美拉汀。
鼻腔给药作为一种吸收快、生物利用度高、机体损伤性小、使用方便的全身给药途径已经受到越来越多的人关注。自Frey在1989年提出可通过鼻腔给药的方式，使药物直接进入脑实质并发挥治疗作用以来，经鼻脑内靶向递药亦取得了令人瞩目的进展。
人类鼻黏膜表面积大约为150cm2，根据功能及组织结构分为前庭区、呼吸区和嗅觉区，其中嗅觉区大约10cm2，是将药物经鼻传递至脑部的主要部位。鼻腔给药后，药物分子可以通过嗅部黏膜，沿着嗅神经进入大脑和脑脊液，从而绕过BBB进入中枢神经系统(central nervous system，CNS)，发挥治疗作用。另外，十二对脑神经中有3对在鼻腔黏膜有分布使得药物经鼻吸收后，可以通过刺激鼻内神经，反射性调节脑部，从而对脑部疾病起到治疗作用。鼻腔的特殊结构决定了与脑部的密切联系，具有开发经鼻脑靶向给药的显著优势。
通过鼻腔粘膜给药，可避免口服给药时的首过效应，直接进入血液循环，其起效迅速，提高生物利用度，保证疗效。并且可增加药物在脑组织中的分布，对于治疗中枢神经系统疾病如抑郁病等有更好的疗效，为抑郁病患者提供了一种新的治疗选择。
但是，阿戈美拉汀由于水溶性较差，不利于其经膜吸收的缺点是十分明显的，因此，能否成功开发一种制备工艺简单、适于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收性好迅速起效、大幅提高生物利用度和疗效的阿戈美拉汀混悬鼻喷制剂，已成为亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种制备工艺简单，适合于工业化生产，生产成本低，同时无刺激、吸收良好的阿戈美拉汀混悬鼻腔给药的新型制剂，其给药方便，起效迅速，能大幅提高生物利用度和疗效，为患者的治疗提供新的选择，填补市场空白。
为了实现上述发明目的，本发明具体技术方案如下：
一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，包括阿戈美拉汀微粉、表面活性剂、助悬剂，pH调节剂，渗透压调节剂和纯化水，所述表面活性剂为聚山梨酯。
优选的，所述表面活性剂为聚山梨酯-80。
本发明所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，各组分重量份如下：
阿戈美拉汀微粉20～200份、助悬剂50～180份、渗透压调节剂500～700份、表面活性剂0.1～1份、pH调节剂3～5份，纯化水加至12000份。
优选的，所述的助悬剂为羧甲基纤维素钠、羟基乙基甲基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠-微晶纤维素中的一种或几种。
所述pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸及其盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种。
本发明所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂pH为4～7，优选为pH 6.5～7。
所述渗透压调节剂为氯化钠、甘油、无水葡萄糖、丙二醇、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇中的一种或几种。
本发明所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，还可以包括螯合剂、防腐剂、芳香剂中的一种或几种。
所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠。
所述的芳香剂选自苯乙醇。
所述防腐剂为山梨酸钾、苯扎氯铵和苯乙醇中的至少一种。
优选的，所述阿戈美拉汀混悬鼻喷剂中含有螯合剂0.1～0.4份、防腐剂0.3～0.6份、芳香剂0.1～0.5份。
本发明所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，所述的阿戈美拉汀微粉D90为1-10μm，进一步优化为D90为1-6μm。
本发明所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂可采用如下方法制备，包括以下步骤：
1)药物混悬液制备：将处方量的表面活性剂用适量的纯化水搅拌溶解，再加入阿戈美拉汀微粉搅拌分散，得到药物混悬液。
2)混悬基质：将助悬剂加入适量的水，得到混悬基质。
3)等渗剂溶液：将渗透压调节剂用适量的纯化水溶解，得等渗剂溶液。
4)将药物混悬液、混悬基质、等渗剂溶液混合(可根据处方加入含有螯合剂、防腐剂、芳香剂中的一种或几种溶液)，加纯化水至处方量，调节pH至4～7，优选为pH 6.5～7，用高剪切分散乳化机以10000rpm，剪切30min进行分散，得到所述鼻喷剂混悬液灌装至鼻喷雾剂瓶中即得。
本发明所述阿戈美拉汀混悬鼻喷剂可用于治疗抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟。
本发明优点：
本发明提供了一种稳定的阿戈美拉汀的混悬鼻喷剂，将药物雾化后经鼻腔粘膜吸收进入体液循环，解决了阿戈美拉汀口服因肝脏的首过效应造成的生物利用度低和肝脏毒副作用，明显优于口服制剂。
本发明通过处方筛选和优化，克服了阿戈美拉汀由于水溶性较差，不利于其经膜吸收的缺点，通过使用特定的表面活性剂以及选择D90小于等于10μm的微粉，促进阿戈美拉汀经膜吸收，提高了阿戈美拉汀的生物利用度。
附图说明
图1为阿戈美拉汀在不同pH溶液中的pH-溶解度曲线。
具体实施方式
以下通过实施例说明本发明的具体步骤，但不受实施例限制。
在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。
下面结合具体实例并参照数据进一步详细描述本发明。应理解，这些实施例只是为了举例说明本发明，而非以任何方式限制本发明的范围。
在以下实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1考察不同的表面活性剂对本发明所述鼻喷剂生物利用度的影响
制备方法：
1、阿戈美拉汀微粉碎至D90为10μm
2、药物混悬液：将处方量的表面活性剂用适量的水搅拌溶解，再加入阿戈美拉汀搅拌分散，得到药物混悬液。
3、混悬基质：将微晶纤维素和羧甲基纤维素钠加入适量的水，得到混悬基质。
4、等渗溶液：将无水葡萄糖用适量的纯化水溶解，得葡萄糖溶液。
5、将药物混悬液、混悬基质、葡萄糖溶液与防腐剂溶液混合，加纯化水至重量。调节pH，用高剪切分散乳化机以10000rpm，剪切30min进行分散。得到所述鼻喷剂混悬液灌装至鼻喷雾剂瓶中即得。
处方(1000瓶)
表1
Figure GDA0003813975230000041
大鼠药代动力学试验：
选取成年大鼠42只，雄性28只，雌性(非围哺期)14只，共分为鼻喷组(上述实施例和对照例提供的鼻喷剂)、口服组(阿戈美拉汀片)7组，每组6只(雄雌比例为2：1)，分别按喷鼻、口服(灌胃)按20mg/kg的剂量给药，测定各试验动物的主要药动学参数：半衰期、达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，其测定结果分别如下表2所示。
表2
Figure GDA0003813975230000051
如上表所示本发明所述鼻喷剂的药效作用时间、半衰期以及最大血药浓度均优于口服组，各处方的鼻喷剂生物利用度显著高于口服组。其中使用非离子表面活性剂聚山梨酯和司盘类的生物利用度高于阴离子型(十二烷基硫酸钠)/两性离子表面活性剂(卵磷脂)，其中使用聚山梨酯80效果最优。
实施例2考察不同的微粉粒径对本发明所述鼻喷剂生物利用度的影响
根据实施例1的研究结果，以如下处方，参照实施例1的方法制备不同粒径的混悬鼻喷剂，(1000瓶)。
表3
Figure GDA0003813975230000052
大鼠药代动力学试验：
选取成年大鼠18只，雄性12只，雌性(非围哺期)6只，分为三组，每组6只(雄雌比例为2：1)，按按20mg/kg的剂量给药，测定各试验动物的主要药动学参数：半衰期、达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，其测定结果分别如下表4所示。
表4
Figure GDA0003813975230000053
Figure GDA0003813975230000061
如上表4所示，随阿戈美拉汀微粉粒度的减小，生物利用度明显增加，达峰时间变短，当D90小于6μm后变化不大。
实施例3考察不同的pH对本发明所述鼻喷剂生物利用度的影响
研究了阿戈美拉汀原料pH溶解度研究，在37℃条件下，采用摇瓶溶解法测定原料药在不同pH溶液中24h的饱和浓度，pH-溶解度曲线见图1，结果显示阿戈美拉汀pH依赖性较小。
根据实施例1和实施2的研究结果，以如下处方，参照实施例1的方法制备不同pH的混悬鼻喷剂，(1000瓶)。
表5
Figure GDA0003813975230000062
大鼠药代动力学试验：
选取成年大鼠18只，雄性12只，雌性(非围哺期)6只，分为三组，每组6只(雄雌比例为2：1)，按喷鼻20mg/kg的剂量给药，测定各试验动物的主要药动学参数：半衰期、达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，其测定结果分别如下表6所示。
表6
Figure GDA0003813975230000063
如上表6所示，当pH在6.5～7.0之间时，阿戈美拉汀的混悬鼻喷剂的生物利用度明显增加，具有更优的效果。
实施例4考察药物辅料不同的处方量对本发明所述鼻喷剂生物利用度的影响
表7
处方12 处方13
成份 用量(g) 用量(g)
阿戈美拉汀 200 200
羧甲基纤维素钠-微晶纤维素(CeolusTM) 50 180
无水葡萄糖 500 700
苯扎氯铵 2.4 2.4
聚山梨酯80 0.1 1
苯乙醇 30 30
盐酸(10％) 调节pH至6.5 调节pH至6.5
总重量 12000 12000
D90(μm) 4.5 4.5
大鼠药代动力学试验：
选取成年大鼠12只，雄性8只，雌性(非围哺期)4只，分为二组，每组6只(雄雌比例为2：1)，按喷鼻20mg/kg的剂量给药，测定各试验动物的主要药动学参数：半衰期、达峰时间及最大血药浓度和AUC0～t，其测定结果分别如下表4所示。
表8
Figure GDA0003813975230000071
实施例5稳定性考察
以处方1、4、12和13的样品置于稳定性考察箱进行加速试验，分别于0、3和6月时检测关键指标考察产品的稳定性。结果如表9所示。
表9
Figure GDA0003813975230000072
Figure GDA0003813975230000081
表9结果显示，经6个月加速考察，表面活性剂使用司盘60的样品的雾滴变大，并且沉降体积比6个月时不合格。其他样品含量没有明显变化，有关物质均未检出，雾滴粒度未见聚焦变大的趋势，具有较好的喷雾模式和形态，提示使用聚山梨酯的样品更为稳定。
实施例6本发明所述鼻喷剂对家兔鼻粘膜的刺激性试验
鼻腔黏膜刺激性试验：选取家兔10只，雌雄各半，每只重量在2.0-3.0kg，随机分为阳性组和空白对照组，每组5只，均分笼常规饲养。
阳性组为处方12制得的鼻喷剂，按0.05mL/kg(家兔重量)的用量滴加至家兔的鼻腔内：空白对照组是将5％葡萄糖溶液按0.05mL/kg(家兔重量)的用量滴加至家兔的鼻腔内。
末次给药24h后，处死动物取出鼻粘膜和空白对照组进行比对，观察鼻孔周围分泌物、结痴、鼻粘膜充血、水肿、红斑等情况。刺激程度按照以下标准进行评价：无刺激时，分值小于0.5：轻度刺激性时，分值小于3.0；中度刺激性时，分值小于6.0：强度刺激性时，分值小于8.0。
实验结果如表10所示，(其中总平均分值＝(红斑分值+水肿分值)/同组试验动物总数)。
表10
动物只数 红斑分值 水肿分值 总平均分值
空白对照组 5 0 0 0
阳性组 5 0.1 0.2 0.06
上述结果表明，同空白对照组观察对比，本发明的制剂的总平均值小于0.5，无刺激性。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (5)

1.一种阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于包括阿戈美拉汀微粉、表面活性剂、助悬剂， pH 调节剂，渗透压调节剂和纯化水，其中阿戈美拉汀微粉 20~200 份、助悬剂 50~180份、渗透压调节剂 500~700 份、表面活性剂0.1~1 份、pH 调节剂 3~5 份适量，纯化水加至12000 份；所述表面活性剂为聚山梨酯；所述助悬剂选自羧甲基纤维素钠、羟基乙基甲基纤维素、羧甲淀粉钠、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠-微晶纤维素中的一种或几种；所述 pH调节剂选自枸橼酸、盐酸、磷酸、氢氧化钠、氢氧化钾、硼酸及其盐、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；所述渗透压调节剂为无水葡萄糖；所述鼻喷剂的 pH 为pH4~7，阿戈美拉汀微粉 D90 为1～10µm。
2.根据权利要求 1 所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于所述表面活性剂为聚山梨酯-80。
3.根据权利要求 1 所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于所述鼻喷剂的 pH为pH6.5~7。
4.根据权利要求 1-3 任一项所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于还包括螯合剂、防腐剂、芳香剂中的一种或几种。
5.根据权利要求 4所述的阿戈美拉汀混悬鼻喷剂，其特征在于所述防腐剂为山梨酸钾、苯扎氯铵和苯乙醇中的至少一种，所述的螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠。
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Denomination of invention: Agomelatine nasal suspension spray and its application

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