KR20010052721A - 급성 천식 질환의 예방 또는 치료를 위한 포르모테롤 및부데소니드를 포함하는 조성물의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서 일시적 발작의 예방 및 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 (a) 제1 활성 성분인 포르모테롤, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 염의 용매화물과 (b) 제2 활성 성분인 부데소니드의 혼합물을 포함하는, 필요시에 증상 경감을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 정의한 제1 및 제2 활성 성분을 포함하는 조성물을 투여, 흡입함으로써 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서 일시적 발작을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

급성 천식 질환의 예방 또는 치료를 위한 포르모테롤 및 부데소니드를 포함하는 조성물의 용도 {Use of a Composition Comprising Formoterol and Budesonide for the Prevention or Treatment of an Acute Condition of Asthma}
천식에 대한 정보와 강력하고 효과적인 항천식 약물의 도입이라는 최근의 진보에도 불구하고, 여전히 천식에 대한 정보는 불충분하고 흔히 치료가 어려운 질병으로 남아있다. 천식이 만성 염증성 질병임을 인식하게 되면서 최근 천식 치료에 진전이 있었다. 현재, 치료법의 목표는 증상의 억제와 염증의 감소이다. 천식 증상은 테르부탈린, 살부타몰, 포르모테롤 및 살메테롤과 같은 β2-아드레노셉터 아고니스트에 의해 억제할 수 있다. 예방 치료 요법은 통상적으로 아스베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 모메타손 푸로에이트 및 부데소니드와 같은 스테로이드에 의해 이루어진다.
최근의 관리 치료 요법에도 불구하고, 너무나도 많은 수의 천식 환자들이 여러 원인에 의해 제대로 치료되지 않고 있어 그들의 삶의 질에 악영향을 받고 있다. 여러가지 약물과 기구를 사용하는 너무 복잡한 치료법은 환자와 의사간의 오해 및 의사소통에 문제점을 야기할 수 있다. 치료 순응도가 낮은 것은 일반적인 현상이다. 환자 교육의 개선을 통해 부분적으로 이와 같은 문제에 대처할 수 있지만, 이 문제를 완전하게 해결하는 것은 아니다. 따라서, 신규하고 보다 간단한 천식 치료 방법이 호흡기 질환, 특히 천식을 앓고 있는 많은 환자들에게 큰 도움을 줄 수 있을 것이다. PCT 출원 WO 93/11773 및 WO 98/15280 (모두 스웨덴의 아스트라 (Astra) AB에 의한 것임)에 제안된 바와 같이 한 기구내에 부데소니드 및 포르모테롤을 조합한 경우는 오늘날의 천식 관리 요법을 안전 특성이 우수하게끔 개선하는 바람직한 경로를 제공한다. 그러나, 이와 같은 병용 요법을 이용하는 적절하고 규칙적인 (예를 들면, 1일 2회) 치료를 받을지라도, 추가 약물을 필요로 하게 될 때 많은 환자들이 때때로 보다 높은 빈도 및 심각성의 악화된 급성 상황에 처하게될 것이다. 이와 같은 추가 약물로는 흔히 신속하게 발현하는 β2-아드레노셉터 아고니스트, 통상적으로 테르부탈린 또는 살부타몰이 있다. 따라서, 제2 약물이 필요하고, 이는 환자의 전체적인 치료 순응도에 부정적으로 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 급성 상황을 치료하면서도 관리 치료를 유지하는 적절한 방법이 요구되고 있다.
본 발명은 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서의 일시적 발작의 예방 및 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서 (a) 제1 활성 성분인 포르모테롤 (formoterol), 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 염의 용매화물 및 (b) 제2 활성 성분인 부데소니드 (budesonide)의 혼합물을 포함하는, 필요시에 증상 경감을 위한 조성물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 정의한 제1 및 제2 활성 성분을 포함하는 조성물을 흡입 투여함으로써 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서 일시적 발작을 예방 및 치료하는 방법에 관한 것이다.
＜발명의 개요＞
본 발명의 목적은 관리 치료에 대한 보완책으로서 급성 천식의 일시적 상황을 치료하기 위한 약물의 제조에 적절한 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명에 따라서 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서 천식 발작의 예방 및 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서
(a) 제1 활성 성분인 포르모테롤, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 염의 용매화물; 및
(b) 제2 활성 성분인 부데소니드
의 혼합물을 포함하는 증상 경감을 위한 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명의 조성물의 용도는 경우에 따라서 하기 조건 중 하나 이상에서의 상기 조성물의 용도에 관한 것이다.
i) 급성 천식 질환, 즉 급성 천식 발작,
ii) 간헐성 천식 및(또는)
iii) 만성 천식에 있어서 기관지 경련의 단기간 (에피소드) 급성 발작.
급성 천식 발작은 작인에 노출되었을때, 예를 들면 꽃가루가 날리는 기간, 바이러스 감염, 냉기, 향수 또는 환자의 천식을 발작시키는 다른 작인에 노출되었을 때 불규칙적으로 발생할 수 있다.
급성 천식 질환, 간헐성 천식 및 만성 천식에 있어서 일시적 발작을 치료하기 위한 활성 화합물 (a) 및 (b)를 포함하는 조성물의 용도, 및 만성 천식을 동일한 활성 화합물 (a) 및 (b) 또는 하나 이상의 상이한 활성 화합물, 바람직하게는 단기간 작용하는 β-아고니스트, 장기간 작용하는 β-아고니스트 및 글루코코르티코스테로이드를 사용하여 만성 천식을 규칙적으로 치료하는 것도 본 발명의 범위내에 있다.
본 발명은 환자가, 예를 들면 운동을 하거나 연기가 많은 나는 곳에 들어간 경우와 같은 천식 유발 상황에 처했을 때의 예방 용도도 포함한다.
본 발명의 또다른 측면에 따라서, 본 발명은
(a) 제1 활성 성분인 포르모테롤, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 염의 용매화물; 및
(b) 제2 활성 성분인 부데소니드
의 혼합물을 포함하는 유효량의 조성물을 필요시에 환자에게 흡입 투여하는 것을 포함하는 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서 일시적 발작의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 놀랍게도 급성 천식이 발작한 환자에게 필요시에 약물을 투여할 수 있음이 밝혀졌다.
상기한 바와 같이 선행기술에 기재된 권장 투약 방법은 하루 2회이다. 이 권장 투여량은 활성 화합물이 과투여되지 않도록 주의하기 위한 것이다. 그러나, 본 발명에서는 필요할 때마다 환자에게 본 발명의 혼합물을 투여할 수 있다.
포르모테롤과 부데소니드의 병용 약물은 구급 약물로 사용할 수 있다. 증상의 악화는 증상 경감을 위한 병용 약물의 사용을 증가시킴으로써, 예를 들면 악화 상태에서 증가된 기도 염증을 가능한 한 빨리 억제할 수 있는 추가 스테로이드 성분을 함께 사용하여 대처할 수 있다. 포르모테롤의 긴 지속 기간은 과남용의 위험성을 감소시킬 것이다. 부데소니드/포르모테롤의 병용 약물을 필요시에 복용할 때, 악화의 심각성이 감소된다. 또한, 필요에 따른 사용 (Pro Re Nata, PRN)은 장기간 작용하는 β2-아고니스트를 첨가하기 이전에 스테로이드 투여량을 증가시키기보다는, 소량의 흡입 스테로이드로 환자가 조절될 것인지를 예측하는데 있어서의 어려움을 최소화할 것이다. 너무 적은 관리 투여량 후의 글루코코르티코스테로이드 흡입에 의한 불충분한 치료는 본 발명에 따른 구급 사용에 의해 다소간 "자체-보정"될 것이다. 병용 약물의 PRN 사용은 환자가 구급 목적만을 위해 약물을 사용할지라도 어느 정도 유용한 항-염증 효과를 항상 제공할 것이다. 따라서, 호흡기 질환, 특히 천식 (알레르기성 질환, 예를 들면 일시적 또는 간헐성 천식을 포함함)을 앓고 있는 환자들에 대한 치료에 관리 치료 요법 뿐만 아니라 필요한 경우 (구급 목적), 예를 들면 운동 및(또는) 알레르기로 인한 천식을 예방하기 위해 포르모테롤/부데소니드 병용 약물을 사용한다.
＜발명의 상세한 설명＞
포르모테롤은 여러 입체화학적 형태로 존재할 수 있는 화합물이다. 본 발명에는 각각의 입체이성체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 본 발명은 기하 이성체, 회전 이성체, 라세미체, 디아스테레오머 및 에난티오머, 특히 포르모테롤의 R,R 에난티오머를 포함한다.
포르모테롤의 적합한 생리학적 염에는 무기 및 유기산에서 유도된 산 부가염, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 말레산염, 푸말산염, 타르타르산염, 시트르산염, 벤조산염, 4-메톡시벤조산염, 2- 또는 4-히드록시벤조산염, 4-클로로벤조산염, p-톨루엔술폰산염, 메탄술폰산염, 아스코르브산염, 살리실산염, 아세트산염, 숙신산염, 락트산염, 글루타르산염, 글루콘산염, 트리카르발릴산염, 히드록시-나프탈렌-카르복실산염 또는 올레산염이 포함된다. 포르모테롤은 그의 푸말산염 및 그 염의 이수화물 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명은 제2 활성 성분으로 부데소니드의 22R 에피머를 포함하는 조성물을 포함한다.
포르모테롤의 적정 투여량 (푸말레이트 이수화물로서)은 1 ㎍ 내지 48 ㎍, 바람직하게는 2 ㎍ 내지 24 ㎍, 보다 바람직하게는 3 ㎍ 내지 12 ㎍의 범위이다. 관리 치료를 포함하여 포르모테롤의 하루 투여량 (푸말레이트 이수화물로서)은 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 바람직하게는 2 ㎍ 내지 60 ㎍, 보다 바람직하게는 3 ㎍ 내지 48 ㎍의 범위이다.
부데소니드의 적정 단위 투여량은 20 ㎍ 내지 1600 ㎍, 적절하게는 30 ㎍ 내지 800 ㎍, 바람직하게는 50 ㎍ 내지 400 ㎍, 보다 바람직하게는 100 ㎍ 내지 200 ㎍의 범위이다. 관리 치료를 포함하여 부데소니드의 하루 투여량은 20 ㎍ 내지 4800 ㎍, 바람직하게는 30 ㎍ 내지 3200 ㎍, 보다 바람직하게는 40 ㎍ 내지 1600 ㎍의 범위이다. 구체적인 투여 방법은 환자 (연령, 성별, 체중 등) 및 질병의 심각도 (가벼운, 중간, 심한 천식 등)에 좌우된다.
본 발명의 제1 활성 성분 (포르모테롤) 대 제2 활성 성분의 몰비율은 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1 내지 1:70, 보다 바람직하게는 1:1 내지 1:50의 범위인 것이 적절하다.
바람직하게는 혼합물이 1종 이상의 제약상 허용가능한 첨가제, 희석제 또는 담체를 포함하고, 보다 바람직하게는 각 투여량 중 50 ㎍ 내지 4000 ㎍, 보다 바람직하게는 100 ㎍ 내지 2000 ㎍, 가장 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1000 ㎍의 양으로 포함한다. 적절한 첨가제, 희석제 또는 담체의 예로는 락토오스, 덱스트란, 만니톨 또는 글루코오스가 포함된다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하고, 보다 바람지직하게는 일수화물로 사용한다.
혼합물 중 하나 이상의 성분이 건조 분말, 보다 바람직하게는 소립자의 건조 분말, 가장 바람직하게는 응집된 소립자의 건조 분말의 형태일 수 있다. 또한, 하나 이상의 활성 성분 (a) 또는 (b)가 희석제, 첨가제 또는 담체와의 일정한 혼합물의 형태이다. 본 발명에서 사용되는 성분은 당업계의 숙련자들에게 알려진 방법을 사용하여 이와 같은 바람직한 형태로 얻을 수 있다. 활성 성분의 입도는 바람직하게는 10 ㎛ 미만이다.
경구 또는 비강 흡입에 의해 투여할 수 있다. 계의 성분은 건조 분말 흡입기, 가압 계량 투여 흡입기 또는 분무기로부터 투여될 수 있다.
계의 성분이 가압 흡입기로부터 투여되도록 할 경우에는, 소립자 형태가 바람직하다. 이들은 액상 추진제 혼합물에 용해, 또는 바람직하게는 현탁된다. 사용할 수 있는 추진제에는 클로로플루오로카본류, 히드로카본류 또는 히드로플루오로카본류가 포함된다. 특히 바람직한 추진제는 P134a (테트라플루오로에탄), P152a (디플루오로에탄) 및 P227 (헵타플루오로프로판)이고, 각각 단독으로 또는 배합하여 사용할 수 있다. 이들은 하나 이상의 다른 추진제 및(또는) 하나 이상의 계면활성제 및(또는) 하나 이상의 다른 부형제, 예를 들면 에탄올, 윤활제, 항산화제 및(또는) 안정화제와 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 계의 성분을 분무기를 통해 투여할 경우, 이들은 적절한 pH 또는 농도 조절의 유무에 상관없이, 성분은 단위 투여량 또는 다중 투여량 제제로서 분무 수성 현탁액 또는 수용액의 형태일 수 있다.
성분은 하기 실시예에 설명된 바와 같이 제조할 수 있으며, 하기 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예에서 미세화는 각 성분에 대한 입자 크기 범위가 흡입 투여에 적합한 정도로 만드는 통상적인 방법으로 수행한다. 터뷰헤일러 (Turbuhaler, 등록상표)는 아스트라 AB의 상표명이다.
＜실시예 1＞
4.5 중량부의 포르모테롤 푸말레이트 이수화물을 915 중량부의 락토오스 일수화물과 혼합하였다. 블렌드를 고압 에어젯 분쇄기를 사용하여 미세화하고, 이어서 EP-A 717 616의 방법을 이용하여 컨디셔닝하였다. 저압 젯 분쇄기를 사용하여 80 중량부의 미세 부데소니드를 혼합 및 균일화함으로써 컨디셔닝된 생성물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EP-A-721 331의 방법을 사용하여 구형화하고 터뷰헤일러 (등록상표)의 저장실에 채웠다.
＜실시예 2＞
9 중량부의 포르모테롤 푸말레이트 이수화물을 831 중량부의 락토오스 일수화물과 혼합하였다. 블렌드를 고압 에어젯 분쇄기를 사용하여 미세화하고, 이어서 EP-A 717 616의 방법을 이용하여 컨디셔닝하였다. 저압 젯 분쇄기를 사용하여 160 중량부의 미세 부데소니드를 혼합 및 균일화함으로써 컨디셔닝된 생성물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EP-A-721 331의 방법을 사용하여 구형화하고 터뷰헤일러 (등록상표)의 저장실에 채웠다.
＜실시예 3＞
6 중량부의 포르모테롤 푸말레이트 이수화물을 894 중량부의 락토오스 일수화물과 혼합하였다. 블렌드를 고압 에어젯 분쇄기를 사용하여 미세화하고, 이어서 EP-A 717 616의 방법을 이용하여 컨디셔닝하였다. 저압 젯 분쇄기를 사용하여 100 중량부의 미세 부데소니드를 혼합 및 균일화함으로써 컨디셔닝된 생성물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EP-A-721 331의 방법을 사용하여 구형화하고 터뷰헤일러 (등록상표)의 저장실에 채웠다.
＜실시예 4＞
12 중량부의 포르모테롤 푸말레이트 이수화물을 788 중량부의 락토오스 일수화물과 혼합하였다. 블렌드를 고압 에어젯 분쇄기를 사용하여 미세화하고, 이어서 EP-A 717 616의 방법을 이용하여 컨디셔닝하였다. 저압 젯 분쇄기를 사용하여 200 중량부의 미세 부데소니드를 혼합 및 균일화함으로써 컨디셔닝된 생성물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 EP-A-721 331의 방법을 사용하여 구형화하고 터뷰헤일러 (등록상표)의 저장실에 채웠다.
＜실시예 5＞
1일 2회 4.5/80 ㎍ 또는 4.5/160 ㎍의 투여량으로 일정한 포르모테롤 푸말레이트 이수화물/부데소니드 병용 약물로 관리 치료를 받는 환자는 추가로 구급 목적으로 1일 1회 또는 2회 산발적 돌발 증상을 치료하거나, 1주 또는 2주 동안의 악화를 치료하기 위해 필요시에 상기 병용 약물을 각각 36/640 ㎍ (4.5/80 ㎍으로 8회 분무) 및 36/1280 ㎍ (4.5/160 ㎍으로 8회 분무)의 하루 최대 투여량으로 사용하였다.
＜실시예 6＞
간헐성 천식을 나타내는 환자는 천식을 치료할때까지 필요시에 복용한 유일한 약제로 일정한 포르모테롤 푸말레이트 이수화물/부데소니드 병용 약물을 사용하였다. 최고 권장 하루 투여량은 8 내지 120주를 초과하지 않는 기간 동안 36/640 ㎍ (4.5/80 ㎍으로 8회 분무) 또는 36/1280 ㎍ (4.5/160 ㎍으로 8회 분무)이다. 증상이 상기 기간이후에도 여전히 유지된다면, 규칙적 관리 치료를 고려해야 한다.

Claims (24)

  1. 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서 일시적 발작의 예방 및 치료에 사용하기 위한 약제를 제조에 있어서
    (a) 제1 활성 성분인 포르모테롤, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 염의 용매화물; 및
    (b) 제2 활성 성분인 부데소니드
    의 혼합물을 포함하는, 필요시의 증상 경감을 위한 조성물의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 포르모테롤 대 부데소니드로 계산된 (a) 대 (b)의 몰비율이 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1 내지 1:70인 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 활성 성분이 포르모테롤 푸말레이트 이수화물인 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 활성 성분이 포르모테롤의 R,R 에난티오머인 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 포르모테롤 푸말레이트 이수화물로 계산된 포르모테롤의 단위 투여량이 1 ㎍ 내지 48 ㎍, 바람직하게는 3 ㎍ 내지 12 ㎍의 범위인 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 관리 치료 요법을 포함하는, 포르모테롤 푸말레이트 이수화물로 계산된 포르모테롤의 하루 투여량이 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 바람직하게는 2 ㎍ 내지 60 ㎍의 범위인 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 부데소니드의 22R 에피머인 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 부데소니드의 단위 투여량이 20 ㎍ 내지 1600 ㎍, 바람직하게는 50 ㎍ 내지 400 ㎍의 범위인 용도.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 관리 치료 요법을 포함하는 부데소니드의 하루 투여량이 20 ㎍ 내지 4800 ㎍, 바람직하게는 30 ㎍ 내지 3200 ㎍의 범위인 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 (a) 및 (b)의 입도가 10 ㎛ 미만인 용도.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1종 이상의 제약상 허용가능한 첨가제, 희석제 또는 담체를 더 포함하는 용도.
  12. 제11항에 있어서, 제약상 허용가능한 첨가제, 희석제 또는 담체가 락토오스 일수화물인 용도.
  13. (a) 제1 활성 성분인 포르모테롤, 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 또는 상기 염의 용매화물; 및
    (b) 제2 활성 성분인 부데소니드
    의 혼합물을 포함하는 유효량의 조성물을 환자에게 필요시에 흡입 투여하는 것을 포함하는, 급성 천식 질환 및(또는) 간헐성 천식 및(또는) 만성 천식에 있어서 일시적 발작의 예방 및 치료 방법.
  14. 제13항에 있어서, 포르모테롤 대 부데소니드로 계산된 (a) 대 (b)의 몰비율이 1:1 내지 1:100, 바람직하게는 1:1 내지 1:70인 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제1 활성 성분이 포르모테롤 푸말레이트 이수화물인 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 활성 성분이 포르모테롤의 R,R 에난티오머인 방법.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 포르모테롤 푸말레이트 이수화물로 계산된 포르모테롤의 단위 투여량이 1 ㎍ 내지 48 ㎍, 바람직하게는 3 ㎍ 내지 12 ㎍의 범위인 방법.
  18. 제13항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 관리 치료 요법을 포함하는, 포르모테롤 푸말레이트 이수화물로 계산된 포르모테롤의 하루 투여량이 1 ㎍ 내지 100 ㎍, 바람직하게는 2 ㎍ 내지 60 ㎍의 범위인 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 활성 성분이 부데소니드의 22R 에피머인 방법.
  20. 제13항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 부데소니드의 단위 투여량이 20 ㎍ 내지 1600 ㎍, 바람직하게는 50 ㎍ 내지 400 ㎍의 범위인 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 관리 치료 요법을 포함하는 부데소니드의 하루 투여량이 20 ㎍ 내지 4800 ㎍, 바람직하게는 30 ㎍ 내지 3200 ㎍의 범위인 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 활성 성분 (a) 및 (b)의 입도가 10 ㎛ 미만인 방법.
  23. 제13항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 1종 이상의 제약상 허용가능한 첨가제, 희석제 또는 담체를 더 포함하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 제약상 허용가능한 첨가제, 희석제 또는 담체가 락토오스 일수화물인 방법.
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