TWI252756B - Use of a composition comprising formoterol and budesonide for the manufacture of a medicament for the treatment of asthma when needed - Google Patents

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^252^56 第088109070號專利申請案 中文說明書替換頁(95年元月） 九、發明說明： 本發明範圍 本發明係關於在需要時解除症狀的、組合物的用途，其 含有 (a) 第一活性成分福莫特樂（f〇rm〇ter〇1)，其醫藥上可接 文的鹽或溶劑合物或此鹽的溶劑合物；及 (b) 第二活性成分布的松得（budes〇nide) 的混合物；此組合物用以製成藥物以預防或治療急性氣喘 情況及/或間歇性氣喘及/或慢性氣喘發作。本發明還關於 預防或治療急性氣喘情況及/或間歇性氣喘及/或慢性氣喘 發作的方法，此法是藉吸入給予含前述第一及第二活性成 分的組合物。 本發明背景 儘管近年來在對氣喘的了解上已有更多進步，及引入了 更有效的抗氣喘藥物’氣喘仍是了解不多的及未得充分治 療的疾病。在對此病的治療上最近的進步是由於認識到氣 喘是一種慢性發炎疾病所導致。現在的治療以控制症狀和 減少發炎為目標。此等症狀可用β2_腎上腺素能受體激動 劑如叔 丁 ％ f (terbutaline)，舒喘寧（salbutamol)，福莫特 樂（formoterol)及舒喘樂（salmeter〇i)所控制。預防性治療 一般是使用類固醇如倍氣美松雙丙酸醋（beclomethasone dipropionate)，氟卡松丙酸酯（fluticasone propionate)，莫 他松氟酸酯（mometasone furoate)及布的松得 (budesonide) 〇 58434-950120.doc -5 - 1252756 94 Π. U9 雖然已有了現代維持治療，仍然有許多氣喘病人因多種 原因而得不到恰當的治療，對他們的生活品質構成負面打 }。以不同藥物及裝置所作的太過複雜的治療，會導致病 人與醫生間的誤解和溝通問題。常見的現象是不合作。對 病人進订良好教月可能有部分改善，但仍不能完全解決問 題。是以’對氣喘的新而簡單的治療方法會對許多患呼吸 系統疾病’特別是氣喘’的病人有很大幫助。pcT申請案 御削m3及胸98/15號（二者都是發給ab 〇f SWeden的）所建議的於同一裝置内使用布的松得 Ο-de)及福莫特樂（f〇rm〇ter〇i)組合提供一種具有極 仫女王I·生的車乂佳途技以改善現代的氣喘治療。然而，雖然 已有以此、，且口之適當的規則性治療，例如每天二次，許多 病人有時仍會進人較高頻率及嚴重度加劇（severity ΓΓ二Γ°η)之急性情況，此時f要額外的藥物。此類額 Γ樂通常是快速發生作用的^腎上腺素能受體激動 =，^如叔丁喘寧（t咖aline)，舒喘寧⑽ 疋以^要第二種藥物，如此一來將备而砧&絲 從性。所以，現在•要錄♦負面地衫響病人的服 治療之簡捷方法要—種處理維持性治療以及急性情況 本發明概述 性=:二=Γ共適宜的組合物用於製造供治療氣喘急 Μ作的^作輕純治叙補充之用途。 更特定地說，根據本 組合物的用途，此組合物含有（、—種需要時解除症狀的 58434-941I08.doc 1252756 第088109070號專利申請案 中文說明書替換頁(95年元月） 、☆ (a)第一活性成分福莫特樂（f〇rm〇ter〇1)，其醫藥上可接 又的鹽或溶劑合物或此鹽的溶劑合物，·及 (b)第二活性成分布的松得（budesonide) 的混合物；此組合物用以像j &策 〇用以I成樂物以預防或治療急性氣喘 情況及/或間歇性氣喘及/或慢性氣喘發作。 本發明組合物在需要時之用途是關於該組合物在下述一 或多種情況下之用途·· 0氣17而急性情況，即急性氣喘發作， ii)間歇性氣喘及/或 111)忮性氣喘的短期（發作）急性氣管痙攣。 急性氣喘發作會不規則地出^見，例士 口當曝露於劑，如花 粉季，病毒感染，；^氣，香水或其他劑時，使病人激起 氣喘發作。 本舍明|巳圍包括使用含活性化合物⑷及（b)的組合物， 除了規則性地治療慢性氣喘夕卜，並以相同的活性化合物⑷ 及(b)或-或多種不同的活性化合物，較佳是選自短作用的 β-激動劑，長作用的β_激動劑及糖皮f類@醇，以治療急 性氣喘情況’間歇性氣喘及慢性氣喘發作。 發明人等認為，當病人期望面對引起氣喘的情況，例如 要運動或進入多煙的情況時，即是預防性用途。 本务明另一方面在提供一種需要時預防或治療急性氣喘 情，及/或間歇性氣喘及/或慢性氣喘發作的方法，此法包 藉及、5予病人有效量的組合物，此組合物含有 Ο)第’舌性成分福莫特樂（formoter〇i)，其醫藥上可接受的 58434-950120.doc 1252756 弟088109070號專利申請案 中文說明書替換頁(95年元月） 鹽或 >谷劑合物或此鹽的溶劑合物；及 (b)弟一活性成分布的松得（budesonide)的混合物。 根據本發明，現已令人驚奇地發現，此藥物在需要時可 給予氣喘急性發作的病人。 上述論及之先前技藝所推薦的劑量是一天二次。此推薦 的劑i疋考慮到不要給予太高劑量的活性化合物。但本發 明發現此混合物可給予病人如需要的那麼頻繁。 褐莫特樂（formoterol)及布的松得（budes〇nide)組合可用 作救援藥物。症狀的惡化可藉增加藥物的使用以解除症 狀，例如，在症狀加劇時盡早投入額外之類固醇成分以抑 制加重的呼吸道發炎現象。福莫特樂（f〇rm〇ter〇i^々長時間 作用可減少頻繁給藥的麻煩。#需要時使用布的松得 (budesonide)/福莫特樂（f〇rm〇ter〇1)i組合可減少嚴重度加 劇。此種視需要用途（Pro Re Nata，PRN)也可將哪一病人可 純劑量吸入性類固醇控制，而非在增加長效p2_激動劑 前先增加類固醇劑量之預測的困難度減至最低。使用吸入 性糖皮質類固醇繼以過低之維持性劑量之不足治療 treatment)將可藉由本發明之救援性用法或多或少地”自我 校正”（"self-corrected”）。此組合之pRN用途將會產生有益 的抗炎效果，即使病人只在救援目的時使用此組合。所 以，對於患呼吸疾病，特別是氣喘（包括過敏情況，例如 發作性氣喘或間歇性氣喘）之病人的治療方法將可使用福 莫特樂（formoterol)/布的松得卬“以⑽“幻組合作維性持治 療’及在視需要基礎上(用以救援目的），例如預防因運動 58434-950120.doc -8 - 1252756 及/或過敏引起的氣喘。 本發明詳述 福莫特樂（formoterol)是可以數種立體異構物存在的化合 物。本發明包括個別的立體異構物及其混合物。本發明包 括幾何異構物’内旋異構物，外消旋異構物，非鏡像立體 異構物及對映異構物，特別是福莫特樂（f〇rm〇ter〇1)R，R 對映異構物。 適宜的福莫特樂（formoterol)生理上的鹽包括衍生自無機 及有機酸的酸加成鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，麟 酸鹽’馬來酸鹽，富馬酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，苯曱 酸鹽，4-甲氧基苯曱酸鹽，2_或冬烴基苯曱酸鹽，4_氯苯 甲酸鹽’對-曱苯磺酸鹽，甲烷磺酸鹽，抗壞血酸鹽，水 揚酸鹽，醋酸鹽，丁二酸鹽，乳酸鹽，戊二酸鹽，葡糖酸 鹽，tncarballylate，烴基_萘_羧酸鹽或油酸鹽。福莫特樂 (formoterol)較佳是以富馬酸鹽的形式以及以此鹽的水合物 形式使用。 本發明也包括含布的松得（budes〇nide)22R表構物作為第 二活性成分的組合物。 福莫特樂（formoterol)(其二水合富馬酸鹽）的適宜單位劑 量是1微克至48微克，較佳是2微克至24微克，更佳是3微 克至12微克。祸莫特樂（f〇rm〇ter〇1)(其二水合富馬酸鹽）的 每曰劑量，包括維持治療，應為丨微克至1〇〇微克，較佳是 2微克至60微克，更佳是3微克至48微克。 布的权得（budesonide)的適宜單位劑量是2〇微克至16〇〇 58434-941108.doc Μ Μ. 09 1252756 微克，較宜是30微克至800微克，較佳是50微克至400微 克更<土疋1⑽被克至200微克。布的松得（budesonide)的 每曰劑量，包括維持治療，應為2〇微克至4800微克，較 佳是30微克至3200微克，更佳是4〇微克至1600微克。特定 的劑量視病人（年齡，性別，體重等），及疾病的嚴重程度 (輕度、中專、嚴重氣喘）而定。 本發明第一活性成分（如福莫特樂）及第二活性成分的莫 耳比較宜是位於以至丨··；!〇〇之範圍，較佳是“至〗··…，更 佳是1:1至1:5 〇。 較佳是此混合物含一或多種醫藥上可接受的添加劑，稀 釋劑或載劑，更佳是於每一劑中其量為5〇微克至4〇〇〇微 克，更佳是其量為100微克至2〇〇〇微克，最佳是其量為1〇〇 微克至1000微克。適宜的添加劑，稀釋劑或載劑的例包括 礼糖’葡聚糖，甘露糖醇或葡萄糖。較佳是用乳糖 是其單水合物。 i 混合物中的一或多種成分可 微粒乾散，最佳是凝集的小微 活性成分（a)或（b)是與稀釋劑 物的形式。本發明所用各成分 製成此等較佳形式。活性成分 米。 以是乾散的形式，更佳是小 粒乾散。或者是，一或多種 ，添加劑或載劑成順序混合 可用精於此技藝者已知方法 的微粒大小較佳是小於1〇微 …藉經口或經鼻吸入完成。此系統 適：由乾散吸入器，加壓計量吸入器或喷霧器給予 田此系統各成分以加壓吸入器給予時，各成分較佳是 58434-941108.doc -10- 1252756 μ粒形。各成分是溶於，或較 人^丄 疋懸净於，液體推進劑混 合物中。可用的推進劑包括氣赢 Η & 载1虱敛屬，烴屬，或氫氟碳 屬。特佳的推進劑是Pl34a(四翕 ^ 、亂乙烷），PI52a(二氟乙烷） 及P22 7(六氟丙烷），此等推進 疋^都疋可單獨或混合使用 的。一般是與一或多種其他推進 延d及/或一或多種界面活 性劑及/或一或多種其他賦形 ^ 〜^ 例如乙醇，滑潤劑，抗 氧化劑及/或安定劑合用。 當本發明系統各成分是以讀器給予時，各成分可以是 霧化的水性懸浮液或溶液，其pH及等張性可作調整，可為 單位劑量或多劑量調配物。 實例 各成分可如下述實例說日月調配，但此等實例並非限制本 發明範圍。 於下述實例中，微粉化是m方式進行，致使每一成 分的微粒大小適於作吸入給予。Turbuhaler(g)*Astn AB的 商標。 實例1 將4.5重ϊ份二水合福莫特樂（f〇rm〇ter〇1)富馬酸鹽與 重量份單水合乳糖混合。用高壓空氣喷射磨將混合物微粉 化，然後用EP-A-7 176 16方法條件化（conditioned)。將8〇重 畺伤被粉化的布的松得（bu(jes〇nide)以低壓噴射磨混合及 均質化方法加於條件化的產物中。然後用£1^冬721331方 法將此混合物團成球狀，裝入Turbuhaler®儲室内。 實例2 58434-941108.doc -11 - 1252756 將9重量份一水合福莫特樂（form〇terol)富馬酸鹽與83 1重 i份單水合乳糖混合。用鬲壓空氣喷射磨將混合物微粉 化，然後用EP-A-717616方法條件化。將16〇重量份微粉化 的布的松得（budesonide)以低壓噴射磨混合及均質化方法 加於條件化的產物中。然後用EP-A-72 133 1方法將此混合 物團成球狀，裝入Turbuhaler®儲室内。 實例3 將6重量份二水合福莫特樂（formoterol)富馬酸鹽與894重 量份單水合乳糖混合。用高壓空氣喷射磨將混合物微粉 化’然後用EP-A-717616方法條件化。將1 〇〇重量份微粉化 的布的松得（budesonide)以低壓喷射磨混合及均質化方法 加於條件化的產物中。然後用EP-A-721331方法將此混合 物團成球狀，裝入Turbuhaler®儲室内。 實例4 將12重量份二水合福莫特樂（f〇rm〇terol)富馬酸鹽與788 重量份單水合乳糖混合。用高壓空氣喷射磨將混合物微粉 化’然後用EP-A-7 1 76 16方法條件化。將200重量份微粉化 的布的松得（budesonide)以低壓喷射磨混合及均質化方法 加於條件化的產物中。然後用EP-A-72133 1方法將此混合 物團成球狀，裝入Turbuhaler®儲室内。 實例5 以固定福莫特樂（formoterol)富馬酸鹽/布的松得 (budesonide)劑量4.5/80微克或4.5/1 60微克每天二次作維持 治療的病人另外使用相同的組合作為救援目的，每天一或 58434-941108.doc 12 1252756 二次’治療散發性的突發症狀，或是在φ 两日寺炉^ _星 期内治療加劇情況，分別用最大每 、〆一 (A r Μ ϊ 為 36/640微克 (4.5/80微克，吸入8次）及36/1280微克（4 5 ^ • /160微克，吸入8 次）。 實例6 患間歇性氣喘病人使用固定福莫特樂（form〇ter〇i)富馬酸 鹽/布的松得（budesonide)混合物作為需要時的唯一藥物， 直至氣喘消失。最大推薦每日劑量是36/64〇微克（45/8〇微 克，吸入8次）及36/1280微克（4.5/16〇微克，吸入8次），使 用期不超過8-120星期。如果此期過後仍有症狀，應考慮 規則維持治療。 58434-941108.doc 13

Claims (1)

1. 12527感痧8109〇7〇號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(95年元月） 十、申請專利範圍： 種用於製備在需要時用以治療急性氣喘情況及/或間歇 性氣％及/或慢性氣喘發作之藥劑之組合物之用途，其中 該組合物包括 (a) 第’舌性成分福莫特樂（formoterol)，其醫藥上可接 受的鹽或溶劑合物或此鹽的溶劑合物；及 (b) 弟一活性成分布的松得（budesonide) 的混合物； 其中作為福莫特樂（formoterol)比布的松得 (budesonide)計算的（“與化）之莫耳比為1:1至1:1〇()。 2.根據申請專利範圍第丨項之用途，其中作為福莫特樂 (formoterol)比布的松得（budes〇nide)計算的（a)與（b)之莫 耳比為1:1至1:7〇。 3 ·根據申請專利範圍第丨或2項之用途，其中第一活性成分 是二水合福莫特樂（formoterol)富馬酸鹽。 4. 根據申請專利範圍第丨或2項之用途，其中第一活性成分 疋福莫特樂（formoterol)的R，r對映體。 5. 根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中福莫特樂 (formoterol)的單位劑量位於1微克至48微克範圍内，此 是以二水合福莫特樂（formoterol)富馬酸鹽計算。 6·根據申請專利範圍第5項之用途，其中福莫特樂 (formoterol)的單位劑量位於3微克至12微克範圍内，此 是以二水合福莫特樂（formoterol)富馬酸鹽計算。 Ί，根據申請專利範圍第1或2項之用途，其中福莫特樂 58434-950120.doc Η 1252756 (f〇rm〇ter〇1)的每曰劑量，包括維持治療，位於丨微克至 ⑽微克範圍内，此是以二水合福莫特樂（f〇rm〇ter〇i)t 馬酸鹽計算。 8.根據申請專利範圍第7項之用途，其中福莫特樂 (f〇rm〇ter〇1)的每曰劑量，包括維持治療，位於2微克至 60微克範圍内，此是以二水合福莫特樂（加讀⑽富馬 酸鹽計算。 9.減巾請專利範圍第丨或2項之用途，其中第三活性成分 是布的松得（budesonide)22R表構物。 1〇·根據中請專利範圍第丨或2項之用途，其中布的松得 (budesonide)單位劑量位於2〇微克至丨6〇〇微克範圍内。 Η.根據申請專利範圍第10項之用途，其中布的松得 (budesonide)單位劑量位於5〇微克至4〇〇微克。 12.根據申請專利範圍第}或2項之用途，其中布的松得 (budesonide)的每日劑量，包括維持治療，位於2克至 4800微克範圍内。 13.根據申請專利範圍第12項之用冑，其中布的松得 (budesonide)的每日劑量’包括維持治療，位於3〇微克至 3200微克範圍内。 14. 根據申請專利範圍第⑷項之用途，其中活性成分⑷及 (b)的微粒大小是小於1〇微米。 15. 根據申請專利範圍第項之用途，其中此組合物還含有 ―或多種醫藥上可接受的添加劑，稀釋劑或載劑。 lit申請專利範圍第15項之用途，其中醫藥上可接受的 -2 - 1252756 添加劑，稀釋劑或載劑是單水合乳糖。 58434-950120.doc