CZ20004593A3

CZ20004593A3 - Léčivo pro prevenci nebo léčení akutních stavů astmatu

Info

Publication number: CZ20004593A3
Application number: CZ20004593A
Authority: CZ
Inventors: Tommy Ekström
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1998-06-11
Filing date: 1999-06-10
Publication date: 2001-04-11
Also published as: EP1085877B1; BR9911073A; UA87956C2; NO20006253L; MY129281A; NZ536279A; CA2334411A1; HUP0103108A2; IL139921A0; IS5752A; TR200003666T2; US20010049396A1; EP1085877A1; PT1085877E; EP1316311A1; HK1035145A1; CN100389771C; PL344665A1; IL139921A; SK286252B6

Description

Vynález se týká použití kompozice pro úlevu symptomů, pokud je to zapotřebí, obsahující jako přísadu a/ první aktivní složku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jeho solvát nebo solvát této soli; a b/ druhou aktivní složku, kterou je budesonid, pro výrobu léčiva k aplikaci při prevenci nebo léčení akutního stavu astmatu a/nebo občasného astmatu a/nebo příhod při chronickém astmatu. Vynález se dále týká metody prevence nebo léčení akutního stavu astmatu a/nebo občasného astmatu a/nebo příhod při chronickém astmatu, a to inhalační aplikací kompozice, která obsahuje první a druhou aktivní složku, jak je uvedeno výše.

I když nově existují pokroky ve vědomostech o astmatu a zavádějí se silná a působivá léčiva, je astma ještě stále nedostatečně známé a často nedostatečně léčené onemocnění. Výsledkem dalších pokroků pří léčení tohoto onemocnění je poznatek, že astma je chronické zánětlivé onemocnění. Terapie se nově zaměřuje jak na kontrolu syndromů, tak i na omezování zánětů. Symptomy lze kontrolovat agonisty /i-adrenoreceptorů, jako je terbutalin, formoterol,. salbutamol a salmeterol. Profylaktická terapie se specificky realizuje pomocí steroidů, jako je dipropionan asbeklomethazonu, propionan flutikazonu, furoát mometazonu a budesonid.

I navzdory moderní udržovací léčbě zůstává příliš mnoho astmatických pacientů nedoléčeno z mnoha důvodů, s negativním dopadem na kvalitu jejich života. Příliš komplikované léčení různými medikacemi a plány může vést k nedorozumění a k problematické komunikaci mezi pacientem a lékařem. Malá ochota je obecným jevem. Lepší poučení pacienta může tuto situaci částečně upravit, ale nemůže zmíněný problém zcela vyřešit. Nový a mnohem jednodušší přístup k léčení astmatu může tedy představovat značnou pomoc pro nemocné pacienty, kteří trpí respiračními chj/obami, zejména astmatem.

·· 99 « *· • · · 9 9 9 9

9 99 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 99 9 99 9 99 • ·

- 2 Kombinace budesonidu s formoterolem tak, jako doporučeno v přihláškách WO 93/11775 a WO 98/15280 /obě od firmy Astra AB, Švédsko/ , nabízí výhodnou cestu ke zlepšení a současnému zvládnutí péče o astma s vysokou bezpečností. Ačkoliv mnozí pacienti mají adekvátně upravenou léčbu s popsanou kombinací, mohou se hned nebo později ocitnout v akutních situacích s vyšší četností a závaž nosti exacerbací, kdy je zapotřebí dodatečná medikace. Takovou dodatečnou medikací je agonista ^32“^adrenoreceP’^toru· ^θ rychlým nástupem, obvykle terbutalin nebo salbutamol. Druhé léčivo je tedy nutné, ale může také negativně zapůsobit na všestrannou pacientovu ochotu. Je tedy zapotřebí, aby byla po ruce vhodná cesta, jak se chovat při udržovací léčbě, tak i při zásazích v akutních situacích.

Předmětem tohoto vynálezu je mít k dispozici vhodnou kompozici pro výrobu léčiva k ošetření akutních astmatických příhod jako doplněk občasného léčebného zásahu.

Navíc poskytuje tento vynález možnost užívání kompozice k ulehčení symptomů, pokud je to nutné; tato kompozice obsahuje jako přísa du a/ první aktivní složku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelnou sůl, jeho solvát nebo solvát této soli; a b/ druhou aktivní složku, kterou je budesonid, pro výrobu léčiva k aplikaci při prevenci nebo léčení akutního stavu astmatu a/nebo občasného astmatu a/nebo příhod při chronickém astmatu.

Upotřebení této kompozice, je-li to zapotřebí, se týká její aplikace při jednom nebo při více následujících stavech* jako je i/ akutní astmatický stav, tj. akutní záchvat astmatu, ii/ občasné astma, iii/ krátká období /příhody/ při akutních záchvatech bronchospasmů.

0 0 0

0 00 • · · 0 ·

- 3 Akutní astmatické záchvaty se mohou vyskytnout z nepředpokládatelných příčin, když nastane expozice k nějakému činidlu, například v pylové sezóně, při styku s virovou infekcí, se studeným vzduchem, s parfémy něho s jedním nebo více činidly, která mohou vyprovokovat u pacienta záchvat astmatu.

V rozsahu tohoto vynálezu je užívání kompozic, které obsahují aktivní sloučeniny a/ a h/ k léčení akutních stavů astiaatu, občasného astmatu a příhod při chronickém astmatu, jako doplněk léčby chronického astmatu, se stejnými aktivními aloučeninami a/ a b/ nebo s jednou nebo více odlišně aktivními sloučeninami, vybranými s výhodou ze skupin krátce působících y3-agonistů, dlouho působících /2>-agonistů a glukokortikosteroidů.

Předpokládané preventivní použití, když pacient očekává, ze se setká s podmínkami, které vyvolávají astma, například když zamýšlí pohyb /cvičení/ nebo jde do zakouřeného prostředí.

Z dalšího hlediska vynálezu je k dispozici metoda, pokud je zapotřebí, prevence nebo léčení akutního stavu astmatu a/nebo občasného astmatu a/nebo příhod při chronickém astmatu; tato metoda spočívá v tom, že se pacientovi inhalačně aplikuje účinné množství kompozice, která obsahuje jako přísadu a/ první aktivní složku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho solvát nebo solvát této soli; a b/ druhou aktivní složku, kterou je budesonid.

V souvislosti s tímto vynálezem bylo s překvapením zjištěno, že léčivo může být, je-li to zapotřebí, podáváno pacientovi při akutním záchvatu astmatu.

Doporučený režim, který je popsán ve stavu techniky, jak je uvedeno výše, je dávkování dvakrát denně. Toto doporučené dávkování bylo výsledkem obavy, aby dávky aktivních sloučenin nebyly příliš vysoké. Tímto vynálezem však bylo zjištěno, že pacient může zmíněnou směs aplikovat tak často, jak je to zapotřebí.

Kombinace formoterolu s budesonidem se může používat jako pomocná • · • · · · · · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999 99 99

- 4 medikace. Zhoršení symptomů lze čelit častějším užíváním této kompozice k ulehčení symptomů, například při exacerbacích, s přidáním steroidní komponenty tak brzo, jak jen to je možné, aby se potlačilo zhoršení zánětu dýchacích cest. Dlouhotrvající účinek formoterolu snižuje riziko příliš častého dávkování. Když se užívá kombinace budesonidu s formoterolem, je-li to zapotředí, závažnost exarbací se zmenší. Jako nutné, může tedy použití /Pro Re Nata. PBN/ minimalizovat nesnadnou předpověú, kteří pacienti mají být kontrolováni, zda není dávkování inhalovaného steroidu nízké, aby se nezvyšovaly dávky steroidu před přídavkem dlouhodobě působícího $2^agonisty. Nedostatečná léčba inhalovanými glukokortikoidy, následovaná velmi nízkou občasnou dávkou, se více či méně ** sama koriguje*' pomocnou aplikací podle tohoto vynálezu. Použití PEN kombinace má vždy určité blahodárné protizánětlivé účinky, i když ji pacient použijen pouze jako pomoc. Léčení pacientů, kteří trpí respirační chorobou, především astmatem /včetně alergických stavů, jako je například náhlá příhoda nebo občasné astma/, může tedy spočívat v užívání kombinace formoterolu s budesonidem pro občasnou terapii a právě tak jako potřebný základ /pro pomocné účely/, například při prevenci astmatu vyvolaného pohybem /cvičením/ a/nebo alergeny.

Pormoterol je sloučenina, která se může vyskytovat v různých stereochemických formách. Tento vynález zahrnuje jak jednotlivé stereoisomery, tak i jejich směsi.Úmyslně zahrnuje tento vynález geometrické isomery, rotační isomery, racemáty, diastereomery a enan tiomery, především R,E-enantiomer formoterolu.

Vhodné fyziologicky přijatelné soli formoterolu jsou adiční soli s kyselinami, odvozené od anorganických nebo organických kyselin, jako jsou chloridy, bromidy, sírany, fosforečnany, fumarany, vínany, citronany, benzoany, 4-methoxybenzoany, 2- nebo 4-hydroxybenzoany, 4-chlorbenzoany, p-toluensulfonany, methansulfonany, askorbany, salicylany, octany, jantarany, mléčnany, glutaráty, glukonany, trikarballyláty, hydroxynaftalenkarboxyláty nebo olejany. Pormoterol se s výhodou používá v podobě fumaranu a dihydrátu této soli.

• · • · · · ·

- 5 ·· ti

9 9 9 · • 9 99

9 9 9 9

9 9 9

9 99 9

Tento vynález se rovněž týká kompozic, které obsahují 22 R-epimer jako druhou aktivní složku.

Vhodná dávkovači jednotka formoterolu /jako dihydrátu fumaranu/ je v rozmezí od 1 pg do 48 pg, s výhodou od 2 pg do 24 pg a výhodněji v rozmezí od 3 pg do 12 pg. Denní dávka formoterolu /jako dihydrátu fumaranu/, včetně občasné terapie, může být v rozmezí od 1 pg do 100 pg, s výhodou od 2 pg do 60 pg a výhodněji od 5 pg do 48 pg.

Vhodná dávkovači jednotka budesonidu je v rozmezí do 20 pg do 1600 pg, účelně od 30 pg do 800 pg, s výhodou od 50 pg do 400 pg a výhodněji od 100 pg do 200 pg. Denní dávka budesonidu, včetně ohjíasné terapie, může být v rozmezí od 20 pg do 4800 pg, s výhodou od 30 pg do 3200 pg a výhodněji od 40 pg do 1600pg. Konkrétnísdávkovací režim závisí na pacientovi /věk, pohlaví, hmotnost atd./ a na závažnosti onemocnění /slabé, mírné, těžké astma atd./.

Molární poměr první aktivní složky /tj. formoterolu/ ke druhé aktivní složce podle vynálezu je účelně v rozmezí od 1 : 1 do 1 : 100, s výhodou od 1 : 1 do 1 : 70 a výhodněji od 1 : 1 do 1 : 50.

S výhodou obsahuje směs jedno nebo více farmaceuticky přijatelných aditiv, zře&ovadel nebo nosičů, výhodněji v množství od 50 pg do 4000 pg v každé dávce, nejvýhodněji v množství od 100 pg do 2000 pg a obzvláště výhodně od 100 pg do 1000 pg. Příklady vhodných aditiv, zředovadel nebo nosičů zahrnují laktózu, dextran, mannitol nebo glukózu. Přednostně se používá laktóza, s výhodou v podobě monohydrátu.

Jedna nebo více složek ve směsi může být v podobě suchého prášku, s výhodou jako suchý prášek s malými částicemi, výhodněji jako suchý prášek s aglomerovanými malými částicemi. Alternativně jedna nebo více z aktivních složek a/ nebo b/ jsou v podobě žádané směsi se zředovadlem, aditivem nebo nosičem. Složky, které se používají v tomto vynálezu, lze získat ve zmíněných vhodných formách

0 0 0 · · · · 0 0 0 · • · 00 0 00000

0 0 0 0 0 000 00 0

0000 0 0 0000

00 000 0000 00 00

- 6 metodami, jež jsou odbomík^i známy. Velikost částic aktivních, složek je s výhodou menší než 10 pm.

Léčivo se může podávat perq^rální něho intranasální inhalací. Složky systému jsou s výhodou přizpůsobeny k podávání z inhalátoru suchého prášku, z přetlakového inhalátoru odměřených dávek nebo z rozprašovače^

Když jsou složky systému upraveny k aplikaci přetlakovým inhalátorem, mají s výhodou tvar malých částic. Jsou rozpouštěny nebo s výhodou suspendovány v kapalné směsi propelentů. Použitelné propelenty zahrnují chlorfluoruhlovodíky, uhlovodíky nebo fluorované uhlovodíky. Mimořádně výhodné propelenty jsou P 134a /tetrafluorethan/, P 152a /dif luor ethan/ a P 227 /he ptaf luor pro pan/, z nichž se každý propelent může použít samostatně nebo ve směsi.

Lze je libovolně upotřebit ve směsi s jedním nebo i více jinými propelenty a/nebo s jedním nebo více smáčedly a/nebo s jedním nebo více excipienty, například s ethanolem, klouzadlem, antioxidač ní látkou a/nebo stabilizačním činidlem.

Když jsou složky systému podle vynálezu určeny k podávání rozprašovačem, mohou být upraveny v podobě rozprášené vodné suspenze nebo roztoku, s nastevením nebo bez nastavení vhodné hodnoty pH nebo tonicity, popřípadě jako dávkovači jednotky nebo směs pro více dávek.

Složky se mohou smíchávat tak, jak je uvedeno v následujících pří kladech provedení, které ale nijak neomezují rozsah vynálezu.

V příkladech se mikronizace provádí obvyklým způsobem tak, že roz sah velikosti částic každé komponenty je vhodný pro inhala.Sní.poH.

dávání. Turbuhaler je ochranná známka Astra AB.

·· ·· · ·♦ ·· ·· • · · · · · · · · » · · • · ·· · · · · · · • · · · · · » ♦ · » » 9

4 9 9 9 9 9 4 4 4

94 444 9494 94 44

- 7 _provedění„vynálezu

Příklad 1

4,5 hmot. dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá s 915 hmot. díly monohydrátu laktózy. Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s použitím postupu podle patentu EP-A-717 616. 80 hmot. dílů mikroniz0vaného budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EO-A-721 551 a plní do úložného prostoru Turbuhaleru.

Příklad 2 hmot. dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá s 851 hmot. díly monohydrátu laktózy. Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s použitím postupu podle patentu EP-A-717 616. 160 hmot. dílů mikronizováného budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EP-A-721 551 a plní do uložR ného prostoru Turbuhaleru .

Příklad 5 hmot. dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá s 894 hmot. díly monohydrátu laktózy. Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s použitím postupu podle patentu EP-A-717 616. 100 hmot. dílů mikronizováného budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EP-A-721 581 a plní do úložného ít prostoru Turbuhaleru .

·· ·· · ·* ·· ·· • · ♦ * · · · · » « 9 * • · 99 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9999 99 99

Příklad 4 hmot. dílů dihydrátu fumaranu formoterolu se míchá, se 788 hmot. díly monohydrátu laktózy. Směs se mikronizuje s použitím vysokotlakého tryskového mlýna a potom se kondicionuje s použitím postupu podle patentu EP-Á-717 616. 200 hmot. dílů budesonidu se přidá ke kondicionovanému produktu za míchání a homogenizace v nízkotlakém tryskovém mlýnu. Směs se potom sféronizuje s použitím postupu podle patentu EP-A-721 331 a plní do úložného

R prostoru Turbuhaleru .

Příklad 5

Pacient, který se trvale léčí stálou kombinací dihydrátu fumaranu formoterolu s budesonidem v dávce 4,5/80 pg nebo 4,5/160 pg, navíc užívá stejnou kombinaci bud pouze pro pomocné účely jednou nebo dvakrát denně k zásahu při zřídka se vyskytujících prudkých symptomech nebo pokud je zapotřebí léčit exacerbace po dobu jednoho nebo dvou týdnů, s nejvyšší denní dávkou 36/640 pg /8 fouknutí po 4,5/80 pg/ a 36/1280 pg /8 fouknutí po 4,5/160 pg/.

Příklad 6

Pacient s občasným astmatem užívá stálou kombinaci dihydrátu fumaranu formoterolu s budesonidem jako jedinou medikaci, která se bere podle potřeby, dokud astma neustoupí. Nejvyšší doporučená denní dávka může být bud 36/640 pg /8 fouknutí po 4,5/80 pg/ nebo 36/1280 pg /8 fouknutí po 4,5/160 pg/ po dobu nepřekračující 8 až 120 týdnů. Pokud symptomy po uvedené době ještě trvají, je nut no uvážit obvyklou udržovací léčbu.

Průmyslová3^2®ΐ

Kombinace formoterolu s budesonidem podle tohoto vynálezu vhodně doplňuje obvyklou léčbu všech možných forem astmatu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kompozice pro úlevu symptomů, pokud je to zapotředí, obsahující jako přísadu a/ první aktivní složku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl, jeho solvát nebo solvát této soli; a b/ druhou aktivní složku, kterou je budesonid, pro výrobu léčiva k aplikaci při prevenci nebo léčení akutního stavu astmatu a/nebo občasného astmatu a/nebo příhod při chronickém astmatu.
2. Použití podle nároku 1, při němž molární poměr a/ ku b/, tj. formoterolu k budesonidu, je od 1 : 1 do 1 : 100, s výhodou od

1 : 1 do 1 : 70.

5. Použití podle nároku 1 nebo 2, při němž první aktivní složkou je dihydrát fumaranu formoterolu.
4. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž první aktivní složkou je R,R-enantiomer formoterolu.
5. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž dávkovači jednotka formoterolu je v rozmezí od 1 do 48 jig, s výhodou v rozmezí od 3 pg do 12 pg, vztaženo na dihydrát fumaranu formoterolu.
6. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž denní dávka formoterolu, včetně udržovací léčby, je v rozmezí od 1 pg do 100 pg, s výhodou od 2 pg do 60 pg, vztaženo na dihydrát fumaranu formoterolu.
7. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž druhou aktivní složkou je 22 R-epimer budesonidu.
8. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž dávkovači jednotka budesonidu je v rozmezí od 20 pg do 1600 pg, s výhodou v rozmezí od 50 pg do 400 pg.

- 10 ·· ♦ · · ·· ·« ** • · · · * 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 99 999 9999 99 99

9. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž denní dávka hudesonidu, včetně udržovací léčby, je v rozmezí od 20 pg do 4800 pg, s výhodou od 50 pg do 5200 pg.
10. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž velikost částic aktivních složek a/ a b/ je menší než 10 pm.
11. Použití podle některého z předcházejících nároků, při němž kompozice navíc obsahuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelných aditiv, zřečLovadel nebo nosičů.
12. Použití podle nároku 11, při němž farmaceuticky přijatelným aditivem, zřecLovadlem nebo nosičem je monohydrát laktózy.

15. Metoda prevence nebo léčení akutního stavu astmatu a/nebo občasného astmatu a/nebo příhod při chronickém astmatu, pokud je to zapotřebí, vyznačující se tím, že se pacientovi inhalačně aplikuje účinné množství kompozice, která obsahuje jako přísadu a/ první aktivní složku, kterou je formoterol, jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho solvát nebo solvát takové soli; a b/ druhou aktivní složku, kterou je budesonid.
14. Metoda podle nároku 15,vyznačující se tím, že molární poměr a/ ku b/, vztaženo na formoterol k budesonidu, je od 1 : 1 do 1 : 100,s výhodou od 1 : 1 do 1 : 70.
15. Metoda podle nároku 15 nebo 14, vyznačující se tím, že první aktivní složkou je dihydrát fumaranu formoterolu
16. Metoda podle některého z nároků 13 až 15, v y z na č u j í cí se tím, že první aktivní složkou je S,R-enantiomer formotelu.
17. Metoda podle některého z nároků 15 až 16, vyznačuj í cíše t í m , že dávkovači jednotka formoterolu je v rozmeφφ φφ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ • · φ · φ · φφφφ φ φφ φφ φφφ

Φ· φφ φφ * φ φφφφ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφ φφ ζί od 1 pg do 48 pg, s výhodou v rozmezí od 3 pg do 12 pg, vztaže no na dihydrát fumaranu formoterolu.
18. Metoda podle některého z nároků. 13 až 17, vyznačují cí se tím, že denní dávka fomoterolu, včetně udržovací léčby, je v rozmezí do i pg do 100 pg, s výhodou od 2 pg do 60 pg, vztaženo na dihydrát fumaranu formoterolu.
19. Metoda podle některého z. nároků 13 až 18, vyznačují cí se tím, že druhou aktivní složkou je 22 R-epimer bude sonidu.
20. Metoda podle některého z nároků 13 až 19, vyznačují c í se t í m , že dávkovači jednotka budesonidu je v rozmezí od 20 pg do 1600 pg, s výhodou v rozmezí od 50 pg do 400 pg.
21. Metoda podle některého z nároků 13 až 20, vyznačují cí se tím, že denní dávka budesonidu, včetně udržovací léčby, je v rozmezí od 20 pg do 4800 pg, s výhodou do 30 pg do 3200 pg.
22. Metoda podle některého z nároků 13 až 21, vyz na čuj í cí se tím, že velikost šástic aktivních složek a/ a b/ je menší než 10 pm.
23. Metoda podle některého z nároků 13 až 22, vyznačují cí se tím, že kompozice navíc obsahuje jedno nebo více farmaceuticky přijatelných aditiv, zředovadel nebo nosičů.
24. Metoda podle nároku 23,vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelným aditivem, zřečovadlem nebo nosičem je monohydrát laktózy.