JP3732508B2 - 粉末状薬剤の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、10μmより小さい粒径を有する粒子からなる易流動性の粉末を、粒子を凝集させることによって製造する方法および装置に関する。
普通、吸入治療には、非常に小さい粒子からなる粉末が用いられているが、その場合、粒子のサイズが最も重要である。吸入させようとしている粒子の直径は、肺の気管支領域に粒子を適切に浸透させるには、10μm未満でなければならない。
たいていの微粒粉末状薬剤、たとえば、超微粒粉末は軽くてほこりっぽく、ふわふわしており、取り扱い中、処理中、保管中に問題が生じることが多い。10μm未満の直径の粒子の場合、van der Wahls力が一般に重力よりも大きく、凝集性がある。粒子は互いに付着して非定形の凝集塊を形成する。このような粒子は非常に易流動性が悪く、取り扱い上および精密計量の際に問題を生じることが多い。
このような粉末を易流動性とするか、あるいは、少なくともその流動性を改善する1つの可能性のある方法は、一次粒子を制御しながらより大きな粒子、すなわち凝集塊に形成することである。この微粒粉末状薬剤を取り扱うとき、たとえば、保管中、搬送中、ふるい分け中、移し変え中、混合中あるいは粉砕中に、非定形の凝集塊がランダムに生じる。
球形の凝集塊が自由に流れ、容易かつ均一に密集し、コーティングのために理想的な形をとり、したがって、薬剤調合で普通に用いられていることは常識である。
非常に凝集性の高い粉末の流動性は振動誘発凝集によって向上させることができる。粉末のタイプに応じて、凝塊形成中に液体(多くは水)あるいは固体のバインダを添加するが、バインダなしでも凝集は可能である。
凝塊形成法は、原則として、種々の粉末の混合物を含むあらゆる材料に適用可能である。十分に細かい場合には、粒状材料を計画的に撹拌するあるいは搖動させることによっていかなる粉末もバインダなしに粒状化あるいはペレット化することができる。
この凝集をなす普通の原理は、個々の粒子を、一次粒子の物理的、化学的性質を変えることなく、粉末ベッドの計画的な運動にさらすことである。
凝集した粉末は比較的大きくて、より稠密でコンパクトな球体からなり、正常な流動性を持っているが、同時に、吸入装置での吸入時に治療上有効なサイズの小さい一次薬剤粒子に解体できる程度に低い内部凝集性を持っていなければならない。
吸入投薬法によれば、薬剤を気道へ直接送達することができる。この投薬法によれば、薬剤量が少なくても済むし、望ましくない副作用を最小限に抑えることができる。それは、たとえば、薬剤が身体の別の部分、たとえば、胃腸管あるいは口腔喉頭管に付着した場合に、生じる可能性がある。
従来技術
凝集制御法は従来公知である。たとえば、Claussen and Petzow(Journal of Materials Technology, vol 4(3), 148-156 (1973))が、乾燥凝集法を記載しており、ここでは、水平な回転軸線に対して或る角度で傾斜したシリンダ内で混転させることによって0.1−3mmのサイズ範囲の球体を調製するのに意図的にバインダを添加しない。著者によれば、小粒子乾燥凝集法は始動するために核を必要とするが、ほとんどすべての粉末は核として機能する自然凝集塊からなる。また、普通に使用される装置、たとえば回転ドラムあるいは造粒パンからの凝集塊は広範囲の寸法分布をなし、しばしばふるい分けする必要がある。こうして形成された製品は球形度が悪く、密度も低いことが多い。
US-A-5 143 126が、輸送および計量の前に流動性の悪い粉末に機械的な振動を与える方法を用いることによって流動性の悪い微粒子粉末から流動性のある凝集塊を形成する振動式コンベヤを記載している。
GB-A-1 569 611が、薬剤をソフトペレットに凝集させる方法を記載している。この方法では、バインダとして湿気を用いてドウを形成し、このドウを押出しによってふるいを通して押圧し、凝集塊を形成する。
GB-A-2 187 952が、押出機を通して搬送スクリューによって搬送しながら混練することによって結晶性イブプロフェンを圧縮する方法を記載している。こうしてできた凝集塊を押出機の端に取り付けた押出プレートに通すこともできる。
本発明
本発明の目的は、10μm未満、好ましくは5μm未満の一次粒径を有する微粒粉末状薬剤、たとえば、超微粒粉末を制御しながら凝集する方法であって、バインダを必要とせず、できた凝集塊が均一なサイズであり、輸送、計量に十分な流動性を与えるが、吸入装置内、たとえば、乾燥粉末吸入器内で治療上有効なサイズ、たとえば、10μm未満の粒径を有する薬剤の粒子に解体できる程度の低い内部凝集性を有する方法を提供することにある。
本発明による方法は、技術的な取り扱いを容易にし、薬剤価値をかなり高める方法を提供する。この方法は、梱包および保管に耐えるに十分な強度を有するが、吸入治療中に吸入器から押し出すときに一次粒子に解体できる程度に柔らかい優れた取り扱い性を有する凝集塊を製造できることがわかっている。
本発明によれば、凝集塊の製造方法は、凝集塊に含有させるのが望ましい任意の他の成分と混合できる薬剤の微粒粒子に或る種の条件の下に機械的な単位操作を施すことからなる。一層詳しくは、10μm未満の粒径を有し、流動性の悪い微粒粉末状薬剤を処理して易流動性でありかつ解体して微粒薬剤となることができる凝集塊またはペレットを制御しながら形成する方法であって、
a) 材料をスクリューフィーダへ送ってそこを通過させて凝集塊を得ることによって10μm未満の粒径を有する粉末状薬剤を凝集させる段階と、
b) こうしてできた凝集塊を球形化して、スクリューフィーダにおける凝集段階から得た凝集塊よりも球形度が大きく、稠密度が大きく、よりコンパクトである凝集塊を得る段階と、
c) この凝集塊を分粒して最終製品の均一なサイズを得る段階とからなる方法を得ることができる。
本発明によれば、10μm未満の粒径を有し、流動性の悪い微粒粉末状薬剤を処理して易流動性でありかつ解体して微粒薬剤となることができる凝集塊またはペレットを制御しながら形成する方法を実施する装置であって、少なくとも2つの協動して回転するスクリューを備えたスクリューフィーダと、得られた凝集塊を球形化する球形化装置と、凝集塊を分粒して最終製品の均一なサイズを得る分粒装置とからなる装置も得ることができる。
本方法のさらに好ましい段階は添付の従属請求の範囲第2〜10項から明らかとなり、装置の好ましい具体例は添付の従属請求の範囲第11〜16項から明らかとなる。
本発明による方法を実施する本装置の使用も提供される。
本発明の別の目的は、呼吸作動式乾燥粉末吸入器、たとえば、Turbuhaler▲R▼において本方法に従って製造した凝集塊の使用を提供することにある。
【図面の簡単な説明】
以下、粉末の凝集を図面を参照しながら説明するが、この図面は本装置の好ましい具体例を示すと共に本発明に従って行った実験の結果を示すグラフも示している。
第1図は本発明による装置の第1具体例の概略図である。
第2a図はスクリューフィーダにおけるスクリューの概略図である。
第2b図はハウジング内に装着したスクリューの概略図である。
第3図は本発明による装置の第2具体例の概略図である。
第4a図、第4b図は長ピッチ・スクリューと短ピッチ・スクリューを有するスクリューフィーダから得た凝集塊の差異を示す図である。
第5図は異なったスクリューの関数としての凝集粒子のサイズの比較を示すグラフである。
第6図は異なったスクリューの関数としての球体のサイズ分布を示すグラフである。
第7図は本発明による装置で処理された超微粉砕硫酸テルブタリンのふるい分け分析のグラフである。
図面の詳細な説明
本発明による方法を実施するのに用いる装置が第1図に示してある。この装置は、収容容器4とスクリューフィーダ装置6とからなるスクリューフィーダ装置2の形をした凝集機を包含する。スクリューフィーダ装置6はハウジング9内に収容した少なくとも2つのスクリュー8a、8bを包含する。微粒粉末状薬剤は容器4を通してスクリューフィーダ装置6に送る。容器4は機械的な撹拌装置(図示せず)を備え、スクリューへの凝集性粉末の供給を容易にしている。撹拌装置は、任意の公知のタイプのものでよく、たとえば、容器の垂直軸線に直交して設けられた軸を形成する、伸長するL字形アームを有するものであってもよい。
粉末は、スクリューフィダ装置6を通して移送され、少なくとも2つのスクリュー8a、8bの間にモータ14によって生じさせられたスクリュー8a、8bの捩り運動により生じた圧力のため、粉末の粒子は相互に押しつけられて種々なサイズのソフトな凝集塊となる。スクリューフィーダ6のスクリュー8a、8bにおける凝集過程から得られた凝集粒子は、0.1mm〜2mmのサイズを有し、それらのサイズにより流動性があり、その構造は比較的ソフトである。
本発明に従って凝集を行うのに用いるに適したスクリューフィーダ装置はいわゆる二軸コンケーブ型スクリューを有し、これらのスクリューが同一のピッチを有する装置である。微粒粉末状薬剤の凝集作業は、協働しながら回転しているスクリュー8a、8bのピッチ12a、12b間の溝10a、10bに粉末を強制的に押し込むときに行われる。スクリューが回転するにつれて、一方のスクリュー8aのピッチ12aが他方のスクリュー8bの溝10b内へ移動し、スクリューに付着している粉末を除去し、同時に清掃過程の形態で粉末を前方に移動させる。こうして、スクリューの清掃過程が粉末の凝集塊を形成し、それをスクリュー間に押し込むことになる(特に第2a図参照)。
テストによれば、短ピッチを有する二軸コンケーブ型スクリューが吸入用粉末の要件に合致する最良の性質を有する最も均一な凝集塊を与えることになることがわかった。また、テストによれば、スクリューの長さ、回転速度が凝集作用の結果に対してそれほど重要でなく、主として、スクリューのピッチとピッチ間の溝が重要であることがわかった。2つのスクリュー間の距離をできるだけ小さくするとより稠密で均一な凝集塊が得られる。スクリューの外径と内径の差は、1〜10mm、好ましくは、1〜5mmでなければならない。この距離差が大きすぎる場合には、凝集塊は必要とする良く定まった寸法を持つことがない。好ましい具体例では、スクリューの外径は20mmであり、内径は10〜19mm、好ましくは、15〜19mmである。スクリューフィーダにおけるスクリューまわりのハウジング9がスクリューまわりに緊密に嵌合し、ハウジングの壁面とスクリューの間に最低限の溝を残すだけにすることも得られた凝集塊にとって重要である。第2b図参照。ハウジング壁面とスクリューの間に距離があると、微粒粉末状薬剤がスクリューの回転中にこの領域で圧縮され、均一な製品を凝集作業によって得ることができなくなる。
本発明の好ましい具体例では、スクリューのピッチは2〜20mm、好ましくは、5〜15mmである。適当なスクリューフィーダとしては、撹拌機のないK-TRON SODER標準二軸式フィーダ、Brabender二軸スクリュー式フィーダ、タイプDDSR/20がある。
凝集作業の後、凝集塊はふるい分け装置に送られて所望に応じて或る範囲のサイズの凝集塊を得る。
スクリューフィーダから得た凝集塊は、種々のサイズを有し、比較的ソフトであり、所望の特性を得るにはさらに処理する必要がある。したがって、凝集塊を球形化装置、好ましくは、回転容器、たとえば、パンまたはドラム16に集める。この球形化装置は、好ましくは、1つまたはそれより多くのスクレーパ18(図には概略的にのみ示してある)を備える。容器16は傾いており、回転する。容器16の回転運動は、凝集塊を回転させ、容器の傾きにより混練する。回転中、凝集塊はより強く、より球形度が高く、より稠密で、よりコンパクトでより均一な形となり、よりなめらかな表面となる。回転容器で達成される特性は、流動性および取り扱い中、保管中における耐破壊性をさらに改善することになる。容器の速度はこの球形化後の凝集塊の特性を決定する。テストによれば、容器の最適な周速は0.2〜2.0、好ましくは、0.4〜1.0m/sである。球形化時間は好ましくは1〜20分である。テストによれば、3〜10分後に凝集塊は必要な最適サイズとなることが多く、微粒粉末状薬剤を提供するための崩壊能およびこれらの将来の用途のための密度を得ることができることがわかった。既に先に述べたように、これらの特性は、凝集塊を吸入治療で用いようとしているときに最も重要である。
テストによれば、容器16の最適傾斜角は、選定時に凝集塊に対して最良の圧縮、成長効果を与えるように、垂線から10°〜80°、好ましくは、30°〜60°である。
粒状化容器は、不活性で粉末を汚染しない材料、たとえば、金属、プラスチックその他の任意の適当な材料で作る。球形化過程で静電気力が溜まるのを避けるために、容器は接地するとよい。
傾斜容器16における球形化の後、凝集塊は、0.2〜2.0mm、好ましくは、0.3〜1.0mmの孔サイズを有するふるい20に送られる。ふるい分けは凝集塊の均一なサイズを得るために用いる。この操作を用いるための要件は使用しようとしている吸入装置のタイプに大きく依存する。
凝集塊を乾燥粉末吸入器あるいは計量投薬吸入器で用いようとしている場合、均一なサイズと適正な密度についての要件は高くなる。吸入時、凝集塊が10μm未満の粒子サイズを有する大量の一次粒子に壊れることが最も重要である。
最も効率が良く、経済的なやり方で本発明による方法を利用するために、そして、大きすぎて再循環しなければならない凝集塊の量を最小限に抑えるために、本方法にさらに別のふるい分け、球形化段階を組み込むと有利である。テストによれば、本発明による凝集法を実施する最も効率の良い方法は2回の別のふるい分け段階と1回の別の球形化段階を組み込むことである。1つの別のふるい分け段階は、スクリューフィーダにおける凝集過程の直後に本方法へ組み込む。このふるい分けの後に、凝集塊を粒状化容器において球形化し、この球形化の後に第2の別のふるい分け段階を実施する。第2の球形化段階を次に実施し、最終ふるい分け段階で全工程が終了する。これらの別のふるい分け、球形化段階はより効果的な方法を提供し、2回目の球形化の後に得られた凝集塊は均一であり、必要な特性を持っている。
本発明のこの具体例による装置が第3図に示してある。
この図によれば、微粒粉末状薬剤はスクリューフィーダ装置6′内で凝集させられ、こうしてできた凝集塊がふるい22に送られる。その後、ふるい分けされた凝集塊は傾斜した粒状化容器16′に送られる。容器16′での球形化後、凝集塊は第2のふるい24へ送られ、より均一なサイズを得る。この第2のふるい分け段階後、凝集塊は第2の傾斜した粒状化容器26内で2回目の球形化を受ける。この第2の粒状化容器26は第1容器と同じタイプであり、周速および球形化時間は第1の球形化段階について説明した通りである。この第2球形化後、凝集塊は最終ふるい20′を通してふるい分けされ、最終製品の均一なサイズを得る。或る場合には凝集塊が球形化中に大きすぎるほど成長する可能性があり、したがって、最終製品が必要なサイズ、たとえば、0.2〜2mm、好ましくは、0.3〜1mmよりも大きいサイズを有する凝集塊を含有する可能性があるので、球形化後のふるい分けは必要である。
本発明による方法から得た凝集塊は、乾燥粉末吸入器、好ましくは、呼吸作動式乾燥粉末吸入器で用いるようになっている。したがって、凝集塊の硬度が最も重要となる。吸入時に一次粒子へ解体することができる凝集塊の必要な硬度をMHT-4 Microhardnessテスタ(A. Paar, Austria)で測定してみたところ、良好な解体特性を有し、吸入中に吸入器内で必要な一次粒子に解体する凝集塊については0.5〜20mNであることがわかった。20mNを超える値の場合、凝集塊の解体量は少なくなり、100mNを超えると、凝集塊の解体は非常に少なくなる。
以下、本発明による凝集法を実施例によって説明するが、これらの実施例は例示を意図したものであり、添付の請求の範囲の記載している発明の範囲を限定するものではない。
実施例1
3種の粉末の凝集塊の性質を測定したところ、以下の表に示すようなものである。粉末は本発明による方法の各段階を通った微粒子からなるものであった。
代表的には、微粒子からなる凝集した粉末のかさ密度は、10μm未満の粒径を有する粒子の場合、0.2〜0.4g/mlの間で変化することがわかる。表面積は薬剤毎に異なるが、超微粒粉末、および超微粒粉末を凝集(および球形化)した粉末の間に差異はない。表面積は2−20m2/g、好ましくは、3−12m2/gである。
実施例2
本発明による方法から得た凝集塊の形を検査するために、スクリューの端に高速ビデオカメラを設置した。それ故、スクリューフィーダから得た製品を視認し、形成された凝集塊を異なった実験条件の下で非処理粉末と比較することができた。サンプルを採取し、顕微鏡でさらに検査した。
実験では、1.2μmの質量中央径(MMD)を持つ超微粒硫酸テルブタリンを、長ピッチ・二軸コンケーブ−プロファイル・スクリューを用いているK-tron Soder二軸フィーダ(速度、15グラム/分)に添加した。こうして得た凝集塊を集め、顕微鏡で検査した。第4a図はこうして得た不規則でソフトな凝集塊の写真を示している。
さらに別の実験では、長ピッチ・スクリューを同じタイプの短ピッチ・二軸コンケーブ−プロファイル・スクリューに変え、同じ薬剤を同じ機器に同じ実験条件の下に添加した。第4b図はより規則的な凝集塊の写真を示している。
実施例3
凝集塊のサイズ、特に凝集塊の均一性(投薬精度のためには重要なパラメータ)を検査するためにスクリューの寸法の重要さをさらに確認した。その結果は良く制御した凝集作業の必要性を明確に示している。
実験において、Brabender二軸スクリュー・フィーダ、タイプDDSR/20を用いた。超微粒ラクトース(MMD<4μm)を異なった二軸スクリューサイズ(20/11、20/12、20/20(Brabender技術データ・シートに従ったピッチ長))でフィーダに加えた。フィーダからのソフトな凝集塊を0.5mmのネットサイズを持つジャイロ振動ふるいに加えた。ふるいへの供給速度は、粉末が直ちにふるいを通過するように、すなわち、ふるいで全く凝集が生じないように調節した。各スクリューについて2回の実験を行った。その結果、より長いピッチ(たとえば、20/20)のスクリューではより不定形で大きな凝集塊が生じることがわかった。比較実験では、超微粒粉末をスプーンによってふるいへ直接、すなわち、スクリューフィーダを通さずに、ゆっくりと加えた。凝集塊のサイズは大きな変動が認められた。このことは、より規則的な凝集塊を得、満足できる生産性を得るにはスクリューフィーダを用いることが必要であることを示している。
これらの実験の概要は第5図でわかる。凝集塊の形状およびそれらの特性(たとえば、サイズ、かさ密度、分布)の再現性が本発明によって得られる。このことは、投薬の正確さにとって最も重要であり、凝集させ、球形化した粉末を体積投薬式吸入装置で用いようとしている場合には特に重要である。
実施例4
スクリュー寸法の関数として凝集塊のサイズを決定するために、以下の測定を行った。Brabender二軸スクリュー・フィーダ、タイプDDSR/20で得た凝集塊を5分間、パン(直径320mm)において35rpmで回転させた。こうして形成された凝集塊を、ジャイロ振動ふるい(Russel Finex)に通すことによって種々の分級部分(<0.315、0.315−0.5、0.5−071、0.71−1および>1mm)でふるい分けした。このふるい分けでは、球体のサイズがスクリューのサイズ、形状に大きく依存することを示している。凝集塊の最終硬度は球形化操作によって決まる。その結果を第6図に示す。
実施例5
さらに別の実験を行ったところ、凝集塊のサイズがスクリューのサイズよりもスクリューの速度に依存する程度が小さいことがわかった。超微粒硫酸テルブタリン(MMD 1.2μm)を、異なったスクリュー、速度でK-Tron二軸スクリュー・フィーダに供給した。短ピッチ・スクリューの送り速度30は長ピッチ・スクリュー(15グラム/分)の10に等しい。凝集塊は3つのネット寸法(0.3、0.5、0.7mm)を通してふるい分けした。その結果を第7図に示す。
実施例6
さらに別の実験では、スクリューフィーダ内における凝集過程から得た凝集塊の均一なサイズを得ることによって、引き続く段階での歩留まりが向上すると共に、球体分布範囲がより狭くなることが示された。これは、第3図に示すような多段階作業を行うことによってさらに改善される。実験では、超微粒硫酸テルブタリンを凝集させ、球形化した。こうして得た凝集塊を種々の分級部分にふるい分けし、各分級部分を粉末吸入器に充填した。その後、計量投薬量を各分級部分について決定した。その結果を以下の表に示すが、これは薬物の異なった分級部分の関係を示しており、異なった凝集物サイズを用いるときに計量投薬で約20%の差があることを示している。さらに、このことは、一定の投薬量を得、バッチ毎の差を小さくするのには均一なサイズの凝集塊を使用することが必要であることを明確に示している。
本発明による凝集法は全作業の歩留まりを高め、最終製品に対するバッチ間変動を許容範囲内に収めることができる。
可能性のある変形例
本発明による方法および装置は、もちろん、添付の請求の範囲内で変更可能である。
したがって、スクリューフィーダの構造およびサイズ、ならびに、スクリューの速度および長さを変更することができる。使用したふるいの孔のサイズも、もちろん、変更可能である。同じ要領で付加的なスクリューも使用可能である。
また、粒状化容器のサイズ、形状、速度、傾斜角を変更して最終凝集塊のサイズを変えることも可能である。
球形化は球形化または粒状化のための市販の装置であるいわゆるmarumerizerにおいても行い得る。球形化は、回転できる回転式対称容器(たとえば、円筒形またはバレル状に形成した任意の容器)を用いて任意の他の適当な方法でおこなってもよい。
Claims (19)
a)材料をスクリューフィーダへ送ってそこを通過させて凝集塊を得ることによって10μm未満の粒径を有する粉末状薬剤を凝集させる段階と、
b)こうしてできた凝集塊を球形化して、スクリューフィーダにおける凝集段階から得た凝集塊よりも球形度が大きく、稠密度が大きく、よりコンパクトである凝集塊を得る段階と、
c)この凝集塊を分粒して最終製品の均一なサイズを得る段階と
からなることを特徴とする方法。
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