CN114917831B - 一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置及使用方法，属于制药装置技术领域。其中适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法，可以在不添加任何溶液或固体粘合剂的情况下，利用滚动造粒原理将微细粉末制备成粒径、硬度可控的球形颗粒簇团的设备。具体来说，该设备包含以下部件：a)预成型装置，用于将微细粉末形成的颗粒簇团进行预成型，使颗粒簇团获得一定的强度及形状，同时将颗粒簇团以一定速度输送到下一步装置；b)球化装置，用于将经过a)预成型装置成型后的颗粒簇团进一步强化，以使颗粒簇团获得更高的球形度及硬度；c)分级装置，用于将经过b)球化装置球化后的颗粒簇团进行筛分，以获得不同粒径范围的颗粒簇团。

Description

一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置及使用方法

技术领域

本发明属于制药装置技术领域，具体地说，涉及一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置及使用方法。

背景技术

微细颗粒往往表现出很差的流动性，其具有较高的表面自由能，特别是粒径小于20um的颗粒，受其颗粒间的范德华力的影响，这些颗粒通常易于团聚在一起，且这些团聚物堆密度很低，其流动性很差，这常常不利于运输和计量。在某些领域，如吸入制剂，往往希望粉末的粒径在一个很小的尺度但流动性及分散性又很好。因此，通常这些吸入制剂处方中需要添加大量的分散剂如乳糖，亦或是添加第三组分如甘露醇、磷脂、亮氨酸、硬脂酸镁、聚乙二醇6000等以改善流动性。

但这往往也只是一定程度上改善了流动性，而且这常常也很大程度上限制了活性物质的可添加量。将粉末制备成颗粒是一种改善流动性的有效方法，在粉末中添加溶液制粒或利用压力将粉末压制成颗粒是目前常用的方法。但这些方法往往会使粉末不可逆的变成大颗粒，这些大颗粒无法通过气流再破碎成微细颗粒，因而并不适用于吸入领域。

当晃动微细颗粒时，可以发现微细颗粒相互团聚成颗粒簇团，这些颗粒簇团可能是不规则的，但其往往趋向于形成球形。通常这些颗粒簇团流动性明显优于粉末状态时，但其强度很低，很容易破碎再分散。利用摇晃或振动微细颗粒相互团聚成颗粒簇团的现象，便可以通过对微细粉末施加一定形式的摇晃或振动将其制备成颗粒簇团，调节摇晃或振动的时间和强度便可获得圆整度、强度和粒径可控的球形颗粒簇团。

同时，现有技术的应用情况如下：Tomoaki Hino(Int J Pharm，168:59-68(1998))等人通过冲击、滚动和搅拌的形式将Wogon提取物粉末的方法制备了流动性良好的Wogon提取物颗粒，根据其实验结果显示，滚动造粒法提供了最大的有效指数，提高了原Wogon提取物粉末的吸入性能。通过在较低压实压力下滚动造粒和冲击造粒制备的颗粒的有效指数大于市售的色甘酸二钠吸入粉剂

又例如，前人研究如下，Masayuki Watanabe等人(Aaps Pharmscitech,4(4)，506-513(2003))使用流化床通过循环交替的向上和向下气流对水杨酸钠粉末进行流化和压实，在无粘合剂的情况下此制备了水杨酸钠球形颗粒，其微细粒子量在28.3L/min流速下可达到40％。

Kazuhiko Ikegami等人(Journal of Controlled Release Volume 88,Issue 1,23-33(2003))采用液体球形团聚法制备了KSR-592β型针状晶体的团聚物，其通过改变团聚体系的搅拌速度来控制团聚体的粒径和机械强度。制备的团聚物表现出理想的流动性，附聚物在装置(Jethaler)的研磨室中有效地分解成可吸入的细颗粒。

WO9509615描述了一种方法，它将微粉化的药物经过螺杆挤出机的挤压后形成团聚物，再将这些团聚物球化后得到了能自由流动且可破碎的小丸。

US5143126A描述了一种设备，它将流动性差的粉末经过一个螺旋状的机械振动器振动，以此形成可流动的颗粒团块，这些颗粒团块可进一步进行运输及定量。

发明内容

1、要解决的问题

针对上述现有技术存在的问题，本发明提供一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置及使用方法，可以在不添加任何溶液或固体粘合剂的情况下，利用滚动造粒原理将微细粉末制备成粒径、硬度可控的球形颗粒簇团的设备。具体来说，该设备包含以下部件：a)预成型装置，用于将微细粉末形成的颗粒簇团进行预成型，使颗粒簇团获得一定的强度及形状，同时将颗粒簇团以一定速度输送到下一步装置；b)球化装置，用于将经过a)预成型装置成型后的颗粒簇团进一步强化，以使颗粒簇团获得更高的球形度及硬度；c)分级装置，用于将经过b)球化装置球化后的颗粒簇团进行筛分，以获得不同粒径范围的颗粒簇团。

2、技术方案

为解决上述问题，本发明采用如下的技术方案。

一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，包括预成型装置、球化装置及分级装置，

其中所述的预成型装置包括筛网及振动槽，所述的振动槽设置在所述的筛网的下方，且所述的筛网的数量为一个或多个；

其中所述的球化装置为一旋转的金属圆盘，其中金属圆盘的底部设置有一个或多个挡板，所述的挡板用于促使盘内簇团物的流动；其中金属圆盘的内壁覆有一层或多层涂层，所述的涂层包括但不限于特氟龙、聚氨脂、聚氨树脂、环氧树脂、羟基聚脂树脂以及环氧/聚酯树脂中的一种或多种的组合物；其中金属圆盘固定在一个可旋转且转速与角度可调节的转轴上；

其中分级装置由一个或多个振动筛组成，用于将制备的球形颗粒簇团按照粒径大小进行分级。

进一步来说，初始原料通过送料装置被送入设备进行下一步处理；送料装置可以是螺杆送料器、振动送料器或者其他形式的送料器，优选的使用螺杆送料器，更优选的使用双螺杆送料器；送料器通过料斗进料，料斗的内部有一个旋转的搅拌刀，用于迫使流动性较差的物料流动，避免粉体架桥。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置中，

其中所述的筛网的孔径在100-2000um；

其中所述的筛网的上方设置有一个或多个旋转且方向与速度可调节的刮刀，所述的刮刀用于使未通过筛网的微细粉末簇团物强制通过所述的筛网；

其中所述的振动槽为U型槽、V型槽或者任何其他形状的槽式结构。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置中，

其中所述的振动槽为U型槽。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置中，

其中所述的振动槽的下方设置有一个或多个振动频率与强度可调节的振动单元，所述的振动单元用于使振动槽振动并使通过筛网的松软簇团获得一定硬度而且初步成型。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置中，

其中所述的振动槽与水平面之间的角度为0-30°。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置中，

其中所述的振动槽与水平面之间设置有升降杆。

一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法，包括以下步骤：

a)将粒径小于20um的微细粉末制备成松软的簇团；

b)将步骤a)得到的松软的簇团通过振动提高其硬度并初步成型；

c)将步骤b)得到的提高硬度并初步成型的簇团进行球化处理，制备圆度更高、硬度更大的球形颗粒簇团；

d)对步骤c)得到的球形颗粒簇团进行分级，去除细粉及粒径过大的球形颗粒簇团。

制备的球形颗粒簇团流动性良好，易于运输和定量，在气流作用下可重新分散成微细粉末。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法中，

步骤a)中微细粉末的粒径小于20um；优选的小于10um，更优选的小于5um。

步骤a)中通过刮刀将微细粉末刮过筛网来制备松软的簇团，其中筛网的孔径在100-2000um之间；优选的在200-1000um。

步骤b)中振动的设备为U型槽，其中U型槽的振动频率为10-300HZ，其中U型槽与水平面的角度在0-30°。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法中，

步骤c)中球化处理的设备为可旋转的金属圆盘，其中金属圆盘的转速在5-90RPM，优选的在20-60RPM，其中金属圆盘的底面与水平面的角度在0-80°，优选的在20-50°。

上述所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法中，

步骤d)中使用一个或多个不同孔径的筛网对制得的球形颗粒簇团进行分级；

步骤d)中制备的球形颗粒簇团硬度小于50mN。

3、有益效果

相比于现有技术，本发明的有益效果为：

本发明提供了一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，可以在不添加任何溶液或固体粘合剂的情况下，利用滚动造粒原理将微细粉末制备成粒径、硬度可控的球形颗粒簇团的设备。本发明还提供了一种将微细粉末形成球形颗粒簇团的方法，制备的球形颗粒簇团流动性良好，易于运输和定量，在气流作用下可重新分散成微细粉末，该方法的步骤包括：a)将粒径小于20um的微细粉末制备成松软的簇团；b)将松软的簇团通过振动提高其硬度并初步成型；c)将提高硬度并初步成型的簇团进行球化处理，制备圆度更高、硬度更大的球形颗粒簇团；d)对球形颗粒簇团进行分级，去除细粉及粒径过大的球形颗粒簇团。

附图说明

图1为本发明的第一实施方案的部分装置图；

图2为本发明的第二实施方案的部分装置图；

图3为本发明的不同阶段微细粉末形成球形颗粒簇团的形貌变化第一图；

图4为本发明的不同阶段微细粉末形成球形颗粒簇团的形貌变化第二图；

图5为本发明的不同阶段微细粉末形成球形颗粒簇团的形貌变化第三图；

图6为本发明的不同阶段微细粉末形成球形颗粒簇团的形貌变化第四图；

图7为本发明的不同阶段微细粉末形成球形颗粒簇团的形貌变化第五图；

图8为本发明的未经预成型装置所制得的大颗粒簇团图。

图中：

1-第一筛网；2-刮刀；3-漏斗；4-U型槽；5-振动单元；6-振动控制器；7-底座；8-金属粒化器；9-挡板；10-旋转轴；11-电机；12-控制器；13-第二筛网；14-收集盘；15-摇床；16-控制器。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进一步进行描述。

本文所使用的术语“包括”和“包含”应被理解为包含性的和开放式的，而不具有排他性。具体而言，当在说明书和权力要求书中使用术语“包括”和“包含”及其同义词时，是表示包括指定的特征、步骤或组成部分。这些术语不能被理解为排除其他特征、步骤或组成部分的存在。

本文所使用的术语“大约”和“近似”意在涵盖诸如属性、参数、尺寸数值在器上下限范围内的变化。

术语“簇团”是指在微细颗粒的聚集体。

术语“堆密度”指把粉末或者颗粒自由填充于某一容器中，在刚填充完成后所测得的单位体积质量。

术语“圆度”用于评价颗粒是否接近于圆形，其值越接近于1，圆度越高，其计算公式为：

其中面积为颗粒在仪器中的投影面积，主轴长度为投影的长轴长度。

术语“粒度分布”是指用特定的仪器和方法反映出粉体样品中不同粒径颗粒占颗粒总量的百分数。

术语“D90”表示样品的累计粒度分布数达到90％时所对应的粒径，它的物理意义是粒径小于(或大于)它的颗粒占90％。

术语“高剪切混合机”是指一种带有可高速旋转的桨叶和刀片的搅拌器。

需要说明的是，

本发明用于微细粉末形成球形颗粒簇团设备如图1与图2所示。该设备包含：a)预成型装置，b)球化装置，c)分级装置。

a)预成型装置包含一个特定孔径的第一筛网1，第一筛网1上方有一个或多个旋转刮刀2，第一筛网1下方接有漏斗3，U型振动槽4连接在振动单元5上，通过振动控制器6控制振动单元5振动。微细粉末往往因其较大的颗粒间作用力而团聚成远大于单个颗粒的簇团，当这些簇团通过加料器落到第一筛网1时，旋转的刮刀2将簇团挤压通过筛网，这样便获得了一定尺寸的簇团物，这些簇团的尺寸主要由第一筛网1的孔径决定，第一筛网1的孔径在100-2000um之间，优选的在200-1000um之间，更优选的在300-600um之间。此时的团聚物还是不规则的、十分松软的，还需要要进一步对其处理，以提高其圆整度及强度。通过第一筛网1的簇团经过漏斗3集中落到U型振动槽4上，振动槽4的材质为金属，振动控制器6控制振动单元5带动U型振动槽4振动，振动单元5包括但不限于超声振动、敲击振动、声音振动中的一种或多种，本方案中选用超声振动器。U型振动槽4不断拍击簇团，使原本松软的簇团更加紧实，并使簇团不断向前移动。底座7是可调整角度的，通过调整底座7的角度，可以改变U型振动槽4的倾角，其角度在0-30°之间，优选的在0-15°之间。

经过a)预成型装置的簇团更加紧实，流动性更好，这些簇团进入b)球化装置进行进一步的球化，以获得理想的圆整度及硬度。b)球化装置包含一个金属球化盘8，金属球化盘8内装有若干个挡板9，金属球化盘8固定在旋转轴10上，电机11控制旋转轴10旋转，并带动金属球化盘8旋转，球化装置控制器12可控制旋转轴10转速及仰角。

经过预成型后的簇团落入旋转的金属球化盘8中，簇团在金属球化盘8中不断滚动，挡板9可以让簇团翻滚的更加剧烈，促使簇团更快成型以及增加簇团的硬度，通过调节旋转轴10的转速、仰角即可获得不同的滚动状态，转速越快，仰角越大，簇团的滚动越剧烈。但是过快的转速会导致簇团受到的离心力变大，导致簇团停留在锅壁边缘，本发明中将转速控制在5-90RPM/min，优选的在20-60RPM/min。过小的仰角会导致簇团不滚动，而过大的仰角会导致簇团一直堆积于金属球化盘8的底部，过小和过大的仰角都不利于簇团的滚动，本发明中金属球化盘8与水平面的角度在0-80°之间，优选的在10-60°之间，更优选的在30-50°之间。随着滚动时间的增加，簇团的形状会越来越趋近于球形，其硬度也会逐渐上升，滚动时间在1-60min之间，优选的在5-45min之间，更优选的在10-30min之间。

通过在b)球化装置的球化，此时的簇团已经获得了良好的流动性及一定的硬度，但这些颗粒簇团通常是大小不一的，c)分级装置可以将这些颗粒簇团按照不同的粒径大小进行分级，以获得不同大小的球形颗粒簇团。c)分级装置包含一个或多个第二筛网13，第二筛网13按孔径大小相互堆叠，孔径越大的筛网位于越上方，最下方是一个收集盘14，用于收集最细小的颗粒。第二筛网13与收集盘14相互堆叠并固定于摇床15上，通过控制器16控制摇动幅度及时间。经过b)球化装置球化后的颗粒簇团落到最上层筛网，通过摇摆振动，颗粒簇团逐渐下落，直至颗粒簇团的无法通过筛网，不同粒径的颗粒簇团分别被截留在不同孔径的筛网上。

相较于第一实施方案，这一方案对振动槽的形状做出了改变，a)预成型装置包含一个特定孔径的第一筛网1，第一筛网1上方有一个或多个旋转刮刀2，第一筛网1下方接有漏斗3，V型振动槽连接在振动单元5上，通过振动控制器6控制振动单元5振动。通过调整底座7的角度，可以改变V型振动槽的倾角，其角度在0-30°之间，优选的在0-15°之间。簇团通过加料器落到第一筛网1时，旋转的刮刀2将簇团挤压通过筛网，经过漏斗3集中落到V型振动槽上，V型振动槽高频的振动不断拍击簇团，使原本松软的簇团更加紧实，此时便获得了具有一定强度和形状的颗粒簇团。

在经过a)预成型装置预成型后，颗粒簇团进行同本发明第一实施例那样的b)球化装置及c)筛分装置进行处理。

实施例1

结合图1来看，以乳糖为实验材料，乳糖的D90在10um左右，将乳糖粉末经过本发明设备的处理，球化时间为10min，并测定了其在各个阶段的形貌、圆度变化情况，如表1所示。

表1各阶段圆度与堆密度的变化

在原料及送料阶段，物料呈现松软的、不规则状簇团(如图3、图4所示)，经过筛分装置后，物料开始呈现颗粒状，但此时簇团物依旧比较松软，形状也不是十分规则(如图5)，在经过预成型装置后，簇团物外表较之前变得更光滑，形状逐渐趋近于球形(如图6)，而当簇团物经过球化装置进一步球化后，其形状已呈现球形，外表平整光滑(如图7)。

实施例2

结合图2来看，以D90在10um左右的乳糖及D90小于5um的精氨酸为实验材料，使用高剪切混合机将两者以4：1(乳糖：精氨酸)质量比例混合，然后将混合物粉末经过本发明设备的处理，球化时间为10min，并测定了其含量、硬度、圆度、堆密度及收率，如表2所示。

表2含药处方球化簇团性能

实验结果显示，经过本发明设备球化前后，处方中精氨酸含量只有轻微减少。

实施例3

为了验证球化时间对最终球化簇团的影响，以D90在10um左右的乳糖为实验材料，将乳糖粉末经过本发明设备的处理，球化装置球化的时间分别设定为0min，5min，10min，20min，30min，并测定最终球化簇团的硬度和圆度，如表3所示。

表3球化时间对圆度、硬度的影响

球化时间/min	圆度	硬度mN
			0	0.55±0.13	0.31±0.11
5	0.83±0.09	0.86±0.08
			10	0.88±0.05	1.42±0.09
20	0.93±0.02	2.11±0.10
			30	0.95±0.03	3.01±0.08

增加球化时间可以显著提高最终球化簇团的硬度和圆度。

实施例4

为了验证预成型装置的必要性，对比了物料经过预成型装置后再球化与经过预成型装置粒化所制得球化簇团的性质。试验以以D90在10um左右的乳糖为实验材料，筛网使用300um筛网，球化时间控制在10min，球化结束后使用100、200、300、400、500、600um的筛网组合对球化簇团进行分级，计算各级粒子的占比，如表4所示。

表4使用预成型装置与不使用预成型装置的簇团性能差别

相较于经过预成型装置再球化的簇团，未经预成型装置所制得的簇团粒径会显著偏大，大簇团占比较多，而且大簇团球形度低(如图8所示)。这是由于未经过预成型装置预成型的簇团较为松软和不规则，若直接进入球化装置的球化盘中球化，松软的簇团之间会互相挤压、粘连，形成更大的簇团，而这些大簇团由于质量较大，在球化过程中还会不断挤压质量较小的簇团，并将其黏附。

实施例5

将D90在10um左右的乳糖使用本发明设备进行球化，筛网分别使用100，300um,500um筛网，球化装置球化时间设定为10min，球化结束后使用100、200、300、400、500、600um的筛网组合对球形簇团进行分级，计算各级粒子的占比，如表5所示。

表5筛网孔径对球化簇团粒度分布的影响

筛网孔径对球化簇团的粒径分布有着明显影响，孔径越大，得到的簇团粒径也越大。

综上所述，本发明提供了一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，可以在不添加任何溶液或固体粘合剂的情况下，利用滚动造粒原理将微细粉末制备成粒径、硬度可控的球形颗粒簇团的设备。本发明还提供了一种将微细粉末形成球形颗粒簇团的方法，制备的球形颗粒簇团流动性良好，易于运输和定量，在气流作用下可重新分散成微细粉末，该方法的步骤包括：a)将粒径小于20um的微细粉末制备成松软的簇团；b)将松软的簇团通过振动提高其硬度并初步成型；c)将提高硬度并初步成型的簇团进行球化处理，制备圆度更高、硬度更大的球形颗粒簇团；d)对球形颗粒簇团进行分级，去除细粉及粒径过大的球形颗粒簇团。

以上内容是结合具体实施方式对本发明作进一步详细说明，不能认定本发明具体实施只局限于这些说明，对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的构思的前提下，还可以做出若干简单的推演或替换，都应当视为属于本发明所提交的权利要求书确定的保护范围。

Claims (10)

1.一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，其特征在于：

包括预成型装置、球化装置及分级装置，

其中所述的预成型装置包括筛网及振动槽，所述的振动槽设置在所述的筛网的下方，且所述的筛网的数量为一个或多个；

其中所述的球化装置为一旋转的金属圆盘，其中金属圆盘的底部设置有一个或多个挡板，所述的挡板用于促使盘内簇团物的流动；其中金属圆盘的内壁覆有一层或多层涂层，所述的涂层包括但不限于特氟龙、聚氨脂、聚氨树脂、环氧树脂、羟基聚脂树脂以及环氧/聚酯树脂中的一种或多种的组合物；其中金属圆盘固定在一个可旋转且转速与角度可调节的转轴上；

其中分级装置由一个或多个振动筛组成，用于将制备的球形颗粒簇团按照粒径大小进行分级。

2.根据权利要求1所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，其特征在于：

其中所述的筛网的孔径在100-2000μ m ；

其中所述的筛网的上方设置有一个或多个旋转且方向与速度可调节的刮刀，所述的刮刀用于使未通过筛网的微细粉末簇团物强制通过所述的筛网；

其中所述的振动槽为U型槽、V型槽或者任何其他形状的槽式结构。

3.根据权利要求2所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，其特征在于：

其中所述的振动槽为U型槽。

4.根据权利要求1所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，其特征在于：

其中所述的振动槽的下方设置有一个或多个振动频率与强度可调节的振动单元，所述的振动单元用于使振动槽振动并使通过筛网的松软簇团获得一定硬度而且初步成型。

5.根据权利要求1所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，其特征在于：

其中所述的振动槽与水平面之间的角度为0-30°。

6.根据权利要求5所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置，其特征在于：

其中所述的振动槽与水平面之间设置有升降杆。

7.一种适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法，其特征在于：

包括以下步骤：

a)将粒径小于20μ m 的微细粉末制备成松软的簇团；

b)将步骤a)得到的松软的簇团通过振动提高其硬度并初步成型；

c)将步骤b)得到的提高硬度并初步成型的簇团进行球化处理，制备圆度更高、硬度更大的球形颗粒簇团；

d)对步骤c)得到的球形颗粒簇团进行分级，去除细粉及粒径过大的球形颗粒簇团。

8.根据权利要求7所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法，其特征在于：

步骤a)中微细粉末的粒径小于20μ m ；

步骤a)中通过刮刀将微细粉末刮过筛网来制备松软的簇团，其中筛网的孔径在100-2000μ m 之间；

步骤b)中振动的设备为U型槽，其中U型槽的振动频率为10-300HZ，其中U型槽与水平面的角度在0-30°。

9.根据权利要求7所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法，其特征在于：

步骤c)中球化处理的设备为可旋转的金属圆盘，其中金属圆盘的转速在5-90RPM，其中金属圆盘的底面与水平面的角度在0-80°。

10.根据权利要求7所述的适用于微细粉末形成球形颗粒簇团的装置的使用方法，其特征在于：

步骤d)中使用一个或多个不同孔径的筛网对制得的球形颗粒簇团进行分级；

步骤d)中制备的球形颗粒簇团硬度小于50mN。

Images