ES2351702T3

ES2351702T3 - 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas útiles como agentes farmacéuticos antiinfecciosos.

Info

Publication number: ES2351702T3
Application number: ES05747918T
Authority: ES
Inventors: Sandrine Marie Helene Vendeville; Dominique Louis Nestor Ghislain Surleraux; Piet Tom Bert Paul Wigerinck; Natalie Maria Francisca Kindermans; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson; Annick Ann Peeters; Bart Rudolf Romanie Kesteleyn
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Current assignee: Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2004-05-17
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2011-02-09
Anticipated expiration: 2025-05-17
Also published as: MXPA06013313A; CN1976930A; US20070167434A1; PL1751156T3; JP2007538050A; ATE481403T1; BRPI0511173A; CN1976930B; TW200607502A; AR049637A1; US20100029635A1; WO2005111035A1; EP1751156A1; DE602005023600D1; RU2006144852A; RU2377243C2; US7622581B2; EP1751156B1

Abstract

Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** los N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, y formas estereoisoméricas de las mismas,en la que n es 1, 2 ó 3; R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C1-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)-metanimidamidilo, Het1 o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es: i) hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, en el que dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10 y cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C1-4-carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, estando cada uno de dichos alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo C1-10, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las quecada Q1 es independientemente un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada Q2 es independientemente O, S, SO o SO2; cada R4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4; cada R5a, R5b, R5c y R5d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4; cada R5e, R5f es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4, o R5e y R5f, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquil C1-4-oxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o alquil C1-4-carboniloxi-alquilo C1-4; R8 es hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, alquil C1-4-carboniloxi-alquilo C1-4, arilo o aril-alquilo C1-4; R9 es hidrógeno o alquilo C1-4; R10 es Het1, Het2 o un radical **(Ver fórmula)** R11 es arilo, aril-alquilo C1-4, formilo, alquil C1-4-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil C1-4-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, aril-alquil C1-4-oxicarbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxi-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi-alquilo C1-4, aril-alquil C1-4-oxi-alquilo C1-4, ariloxi-alquilo C1-4, Het2; cada R12 es independientemente hidroxi, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, aril-alquil C1-4-oxi, oxo, espiro(alcano C2-4-dioxi), espiro(di-alquil C1-4-oxi), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, o aril-alquilo C1-4-oxi; o R13a es alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxicarbonilo o aril-alquil C1-4-oxicarbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo C1-4; o R2 es iv) un radical de fórmula: **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en las que, en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, se pueden sustituir por un enlace directo o un grupo alcano C1-4-diilo;p es 1, 2 ó 3; q es 0, 1, 2 ó 3; cada m es independientemente 1 a 10; cada R14 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, arilo, alquil C1-4-carbonilo, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R15 puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en los que R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) son independientemente como se definen anteriormente; R16a y R16b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4; o R17a y R17b, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotio-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C1-4-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C1-4-oxicarbonil)-piperazinilo; cada R18 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-carbonilo o alquil C1-4-oxicarbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula **(Ver fórmula)** en el que uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1) están sustituido por un radical alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcano C1-4-diil)-O-, (R7)(R8)N-(alcano C1-4-diil)-O-, (R8)(R9)N-(alcano C1-4-diil)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C1-6-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C1-6, alcoxi C1-4-alquilo C1-6, (R4OOC)-alquilo C1-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical **(Ver fórmula)** morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcano C1-4-diil)-N(R5c)-, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C1-4; arilo; Het1 o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4, aril-alquilo C1-4, alquil C1-4-oxi, aril-alquil C1-4-oxi, oxo, espiro(alquilen C2-4-dioxi), espiro(di-alquil C1-4-oxi), -NR5gR5h; cada R5g o R5h es independientemente hidrógeno, alquilo C1-4 o aril-alquilo C1-4, o R5g y R5h, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo; en los que cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C1-4-piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en los que uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C1-6; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquil C1-4-oxi, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, alquil C1-4-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquil C1-4-carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionados individualmente del grupo que consiste en alquilo C1-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C1-6, ciano-alquilo C1-6, mono- o di(alquil C1-4)-amino, amino-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino-alquilo C1-4; Het1 es un sistema anular de 5 miembros, en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, cada uno de forma individual e independiente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1-4; cualquier átomo de carbono anular puede estar, cada uno de forma individual e independiente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C1-4, ciano-alquilo C1-4, mono- o di(alquil C1-4)amino, amino-alquilo C1-4, mono- o di(alqu

Description

1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas útiles como agentes farmacéuticos antiinfecciosos.

Esta invención se refiere a 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas, al uso de estos compuestos como inhibidores del HIV, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones.

El virus que provoca el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, incluyendo virus III de linfocitos T (HTLV-III), virus asociado con linfadenopatía (LAV), virus relacionado con SIDA (ARV) o virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). Hasta ahora, se han identificado dos clases distintas, es decir, HIV-1 y HIV-2. En lo sucesivo, el término HIV se usará para representar genéricamente estas dos clases.

Los pacientes infectados con HIV son tratados actualmente con inhibidores de la proteasa (PI) del HIV, inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NRTI), inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa (NNRTI), e inhibidores nucleotídicos de la transcriptasa inversa (NtRTI). A pesar del hecho de que estos antirretrovirales son muy útiles, tienen una limitación común, a saber, las enzimas seleccionadas como diana en el virus del HIV son capaces de mutar de tal manera que los fármacos conocidos se hacen menos eficaces, o incluso ineficaces frente a estos virus mutantes del HIV. O, en otras palabras, el virus del HIV crea una resistencia siempre creciente frente a cualesquiera fármacos disponibles, lo que es una causa importante del fracaso de la terapia. Además, se ha demostrado que el virus resistente es traspasado a individuos recientemente infectados, dando como resultado opciones de terapia gravemente limitadas para estos pacientes que no han sido sometidos a fármacos.

La terapia actual contra el HIV comprende en la mayoría de los casos la administración de cócteles farmacéuticos que comprenden dos o más ingredientes activos seleccionados de las clases anteriores de inhibidores del HIV. Pero incluso cuando se usa la terapia de combinación, surge la resistencia a fármacos, dando como resultado que la combinación sea menos eficaz. Esto puede forzar a menudo al médico a elevar los niveles plasmáticos de los fármacos activos a fin de que dichos antirretrovirales vuelvan a ganar efectividad frente a los virus mutados del HIV, cuya consecuencia es un incremento indeseado en la carga de pastillas. Esto último puede conducir también a su vez a un mayor riesgo de falta de cumplimiento con la terapia prescrita.

Por lo tanto, existe una necesidad general continua de nuevas combinaciones de inhibidores del HIV que comprendan nuevos tipos de agentes inhibidores del HIV. Por tanto, existe la necesidad de nuevos inhibidores del HIV que difieran de los inhibidores existentes en términos de estructura química así como del modo de acción, o de ambos. Existe una necesidad particular de compuestos que sean activos no sólo frente al virus del HIV de tipo salvaje, sino también frente a los virus del HIV cada vez más resistentes habituales.

Los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV actualmente usados pertenecen a estas tres clases diferentes. Estas incluyen los NRTI, que se convierten intracelularmente en trifosfatos de nucleósidos que compiten con los trifosfatos de nucleósidos naturales por la incorporación en el ADN vírico que se alarga mediante transcriptasa inversa. Las modificaciones químicas que distinguen a estos compuestos de los nucleósidos naturales dan como resultado sucesos de terminación de la cadena de ADN. Los NRTI que están actualmente disponibles incluyen zidovudina (AZT), didanosina (ddI), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abacavir (ABC). Una segunda clase comprende los NtRTI, tales como tenofovir, que tienen un modo similar de acción como los NRTI. La emergencia de mutaciones provoca que los NRTI y los NtRTI se hagan ineficaces. Una tercera clase comprende los NNRTI, que interaccionan con el sitio de unión a NNRTI y bloquean de ese modo el mecanismo de RT. Los NNRTI actualmente disponibles incluyen nevirapina, delavirdina y efavirenz, que se sabe que son susceptibles a la emergencia relativamente rápida de resistencia debido a mutaciones en los aminoácidos que rodean al sitio de unión a
NNRTI.

De este modo, existe una necesidad médica de compuestos antiinfecciosos adicionales que se dirijan contra la transcriptasa inversa del HIV, en particular compuestos antirretrovirales que sean capaces de retrasar la aparición de resistencia y que combatan un amplio espectro de mutantes del virus del HIV.

Los documentos WO 02/055520 y WO 02/059123 describen compuestos de benzoalquilindolpiridinio como compuestos antivirales. Ryabova et al. describe la síntesis de ciertos compuestos de benzoalquilindolpiridinio (Russian Chem. Bull. 2001, 50(8), 1449-1456; y Chem Heterocycl. Compd. (Traducción Inglesa) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367).

Los compuestos de esta invención difieren de los compuestos de la técnica anterior en términos de estructura química así como por el hecho de que interaccionan vía un mecanismo que difiere de los inhibidores de RT conocidos. No sólo son activos frente al virus del HIV de tipo salvaje, sino también frente a virus mutantes del HIV, en particular virus mutantes del HIV que muestran resistencia frente a inhibidores de la transcriptasa inversa (RT) actualmente disponibles.

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De este modo, en un aspecto, la presente invención se refiere a 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 6,7,8,9-sustituidas, que se pueden representar mediante la fórmula (I):

1

los N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, y formas estereoisoméricas de las mismas,

en la que

n es 1, 2 ó 3;

R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-metanimidamidilo, Het_{1} o Het_{2};

X es un radical bivalente NR^{2}, O, S, SO, SO_{2};

R^{2} es:

i): hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en el que dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R^{2} es

ii): arilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o R^{2} es

iii): alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, estando cada uno de dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR^{4}; o R^{2} es

iv): alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de forma individual e independiente, sustituido con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical

2

200

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en las que cada Q^{1} es independientemente un enlace directo, -CH_{2}-, o -CH_{2}-CH_{2}-;

cada Q^{2} es independientemente O, S, SO o SO_{2};

cada R^{4} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4};

cada R^{5a}, R^{5b}, R^{5c} y R^{5d} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}; cada R^{5e}, R^{5f} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}, o R^{5e} y R^{5f}, tomados juntos, pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R^{6} es alquilo C_{1-4}, -N(R^{5a}R^{5b}), alquil C_{1-4}-oxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo;

R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4} o alquil C_{1-4}-carboniloxi-alquilo C_{1-4};

R^{8} es hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carboniloxi-alquilo C_{1-4}, arilo o aril-alquilo C_{1-4};

R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{10} es Het_{1}, Het_{2} o un radical

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3

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R^{11} es arilo, aril-alquilo C_{1-4}, formilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, aril-alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, R^{5a}R^{5b}N-carbonilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi-alquilo C_{1-4}, aril-alquil C_{1-4}-oxi-alquilo C_{1-4}, ariloxi-alquilo C_{1-4}, Het_{2};

cada R^{12} es independientemente hidroxi, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi, aril-alquil C_{1-4}-oxi, oxo, espiro(alcano C_{2-4}-dioxi), espiro(di-alquil C_{1-4}-oxi), -NR^{5a}R^{5b};

R^{13} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi, o aril-alquilo C_{1-4}-oxi; o

R^{13a} es alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o aril-alquil C_{1-4}-oxicarbonilo;

cada R^{13b} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o R^{2} es

v): un radical de fórmula:

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4

400

en las que, en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -C_{p}H_{2p}- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR^{14})-C_{q}H_{2q}-, que no es parte de R^{14}, se pueden sustituir por un enlace directo o un grupo alcano C_{1-4}-diilo;

p es 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

cada m es independientemente 1 a 10;

cada R^{14} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, arilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, -SO_{3}H, -PO_{3}H_{2};

R^{15} es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R^{15} puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en los que R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) son independientemente como se definen anteriormente; R^{16a} y R^{16b}, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R^{17a} y R^{17b}, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}; o R^{17a} y R^{17b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotio-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-oxicarbonil)-piperazinilo; cada R^{18} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo o alquil C_{1-4}-oxicarbonilo; R^{19} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o un radical -COOR^{4}; -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1); N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); en el que uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1) están sustituido por un radical alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, (R^{7})(R^{8})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, (R^{8})(R^{9})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR^{4}, (R^{5a})(R^{5b})N-carbonilo, (R^{5a})(R^{5b})N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, (R^{4}OOC)-alquilo C_{1-6}, un radical -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), -N(R^{9})(R^{10}), un radical

5

morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-,
(R^{7})(R^{8})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, (R^{9})(R^{10})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil C_{1-6}-sulfonilamino, (R^{5a})(R^{5b})N-alquilo C_{1-4}; arilo; Het_{1} o Het_{2};

R^{20} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi, aril-alquil C_{1-4}-oxi, oxo, espiro(alquilen C_{2-4}-dioxi), espiro(di-alquil C_{1-4}-oxi), -NR^{5g}R^{5h};

\newpage

cada R^{5g} o R^{5h} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}, o R^{5g} y R^{5h}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo; en los que cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en los que uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C_{1-6};

R^{3} es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het_{1};

arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, cada uno seleccionados individualmente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, ciano-alquilo C_{1-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4};

Het_{1} es un sistema anular de 5 miembros, en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, cada uno de forma individual e independiente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}; cualquier átomo de carbono anular puede estar, cada uno de forma individual e independiente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};

Het_{2} es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en el que cualquier átomo de carbono anular de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno de 6 miembros puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}.

En un aspecto particular, esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en el que R^{1} es ciano; X es O o NR^{2}, en el que R^{2} es un radical alquilo C_{1-10} sustituido como se especifica anteriormente, o R^{2} es un radical lineal de fórmula (b-3) o (b-4); n es 1, y R^{3} es nitro.

Como se usa aquí, "alquilo C_{1-4}", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, 1-propilo, 2-propilo, 1-butilo, 2-butilo, 2-metil-1-propilo; "alquilo C_{1-6}" engloba los radicales alquilo C_{1-4} y sus homólogos superiores que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-hexilo, 2-hexilo, 2-metil-1-butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1-butilo, 3-metil-2-pentilo. El término "alquilo C_{1-10}", como un grupo o parte de un grupo, engloba radicales alquilo C_{1-6} y sus homólogos superiores que tienen de 7 a 10 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 1-heptilo, 2-heptilo, 2-metil-1-hexilo, 2-etil-1-hexilo, 1-octilo, 2-octilo, 2-metil-1-heptilo, 2-metil-2-heptilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 2-metil-1-octilo, 2-metil-2-octilo, 1-decilo, 2-decilo, 3-decilo, 2-metil-1-decilo.

El término "alquenilo C_{2-6}", como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada, que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un doble enlace, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, propenilo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, 2-penten-2-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 1-metil-2-penten-1-ilo. El término "alquenilo C_{2-10}", como un grupo o parte de un grupo, comprende grupos alquenilo C_{2-6} y sus homólogos superiores que tienen de 7 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace tales como, por ejemplo, hepten-1-ilo, 2-hepten-1-ilo, 3-hepten-1-ilo, octen-1-ilo, 2-octen-1-ilo, 3-octen-1-ilo, nonen-1-ilo, 2-nonen-1-ilo, 3-nonen-1-ilo, 4-nonen-1-ilo, decen-1-ilo, 2-decen-1-ilo, 3-decen-1-ilo, 4-decen-1-ilo, 1-metil-2-hexen-1-ilo. Se prefieren los grupos alquenilo C_{2-6} o alquenilo C_{2-10} que tienen un doble enlace. Siempre que estén enlazados a un heteroátomo, los grupos alquenilo C_{2-6} o alquenilo C_{2-10} están enlazados preferentemente al heteroátomo mediante un átomo de carbono saturado. Los subgrupos preferidos entre alquenilo C_{2-6} o alquenilo C_{2-10} son alquenilo C_{3-6} o alquenilo C_{3-10}, que son grupos alquenilo como se especifica aquí que tienen de 3 a 6 o de 3 a 10 átomos de carbono.

El término "cicloalquilo C_{3-7}" es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.

El término "alcano C_{1-4}-diilo" define radicales hidrocarbonados saturados bivalentes, de cadena lineal o ramificada, que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo se refiere a radicales alquilo C_{1-4} bivalentes que tienen de uno a cuatro átomos de carbono, en particular metileno, 1,2-etanodiilo, 1,1-etanodiilo, 1,2-propanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,2-butanodiilo, 1,3-butanodiilo, 1,4-butanodiilo. "Alcanodiilo C_{2-4}" se refiere de forma similar a átomos hidrocarbonados bivalentes que tienen 2 a 4 átomos de carbono. Son de particular interés los grupos alcanodiilo C_{1-4} en los que los átomos de carbono que poseen el enlace de conexión están próximos entre sí (en posición vecinal), denominándose algunas veces estos grupos como etileno, propileno y butileno.

"Alcano C_{2-4}-dioxi" se refiere a radicales hidrocarbonados saturados, de cadena lineal o ramificada, que tienen 2-4 átomos de carbono y dos grupos oxi (-O-), por ejemplo 1,2-etanodioxi (-O-CH_{2}-CH_{2}-O-), 1,3-propanodioxi (-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-), 1,2-propanodioxi (-O-CH_{2}-CH(CH_{3})-O-), 1,4-butanodioxi (-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}-O-).

Los términos "espiro(alcano C_{2-4}-dioxi)" y "espiro(di-alquil C_{1-4}-oxi)" se refieren a un enlace de los grupos alcano C_{2-4}-dioxi y di-alquil C_{1-4}-oxi al mismo átomo de carbono, con lo que, en el primer caso, se forma un anillo.

El término "halo" es genérico para fluoro, cloro, bromo o yodo.

Un grupo hidroxi-alquilo C_{1-6}, cuando está sustituido sobre un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno, es preferiblemente un grupo hidroxi-alquilo C_{2-6} en el que el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados al menos dos átomos de carbono.

El término "metanimidamidilo" se usa de acuerdo con la nomenclatura del Chemical Abstracts (CAS), y se refiere al radical de fórmula H_{2}N-C(=NH)-, radical el cual también se puede denominar como "amidina". Igualmente, N-hidroximetanimidamidilo se usa de acuerdo con la nomenclatura de CAS, y se refiere al radical de fórmula H_{2}N-C(=N-OH)- o a su tautómero HN=C(-NH-OH)-, radical el cual también se puede denominar como "hidroxiamidina".

El término "hidroxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH).

El grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, y en particular es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, preferiblemente fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes.

Het_{1} en particular es un sistema anular de 5 miembros como se especifica anteriormente, en el que el sistema anular es aromático. Más particularmente, Het_{1} es un sistema anular de 5 miembros como se especifica anteriormente, en el que el sistema anular contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales, y en el que los miembros restantes del anillo son átomos de carbono. Adicionalmente en particular, Het_{1} es un sistema anular de 5 miembros aromático como se especifica anteriormente, en el que el sistema anular contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales, y en el que los miembros restantes del anillo son átomos de carbono. En cada uno de los casos mencionados en este párrafo, Het_{1} puede estar opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes especificados aquí en las definiciones de los compuestos de fórmula (I), así como cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I).

Ejemplos de anillos Het_{1} son furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales, de forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.

Los sustituyentes R^{12}, R^{13}, -COOR^{4}, R^{13b}, R^{18}, R^{19}, R20 en los radicales (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-7) y (b-1) pueden estar situados en cualquier átomo de carbono anular, incluyendo los átomos de los radicales Q^{1}. Preferiblemente, los sustituyentes R^{12}, R^{13}, R^{13b}, R^{18}, R^{19} o R^{20} no están en la posición \alpha a partir del átomo de nitrógeno anular, en particular cuando cualquiera de dichos sustituyentes es oxo, espiro(alcano C_{2-4}-diildioxi), espiro(dialquil C_{1-4}-oxi), -NR^{5a}R^{5b}, hidroxi o alquil C_{1-4}-oxi. De particular interés son los radicales (a-2), (a-3), (a-6), (a-7) o (b-1), en los que los sustituyentes R^{12}, R^{13}, R^{18} o R^{19} están situados en un átomo de carbono de Q^{1} o, cuando Q^{1} es un enlace directo, en el átomo de carbono anular al que Q^{1} está enlazado.

El enlace de conexión en los radicales (a-3), (a-4), (a-6), (b-1) o (b-2) puede estar situado en cualquier átomo de carbono anular, incluyendo los átomos de los radicales Q^{1}.

Uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C_{1-6}; se quiere que esto comprenda casos en los que se sustituye uno, dos o tres de los átomos de nitrógeno de estos radicales; en particular, se refiere al caso en el que se sustituye uno o dos, más en particular cuando se sustituye uno de los átomos de nitrógeno de estos radicales.

Se debería observar que pueden existir diferentes isómeros de los diversos heterociclos en las definiciones como se usan a lo largo de esta memoria descriptiva. Por ejemplo, oxadiazolilo puede ser 1,2,4-oxadiazolilo o 1,3,4-oxadiazolilo o 1,2,3-oxadiazolilo; igualmente para tiadiazolilo, que puede ser 1,2,4-tiadiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo o 1,2,3-tiadiazolilo; pirrolilo puede ser 1H-pirrolilo o 2H-pirrolilo.

También se debería observar que las posiciones de los radicales en cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden estar en cualquier parte en tal resto, en tanto que sea químicamente estable. Por ejemplo, piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1-pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo; morfolinilo incluye 4-morfolinilo, 3-morfolinilo y 2-morfolinilo.

Cuando cualquier variable (por ejemplo halógeno o alquilo C_{1-4}) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

El término "profármaco", como se usa en todo este texto, significa los derivados farmacológicamente aceptables tales como ésteres, amidas y fosfatos, de manera que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo como se define en los compuestos de fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8ª ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) describe generalmente profármacos. Los profármacos tienen preferiblemente una excelente solubilidad acuosa, una biodisponibilidad incrementada, y se metabolizan fácilmente en los inhibidores activos in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea mediante manipulación habitual o in vivo, hasta el compuesto progenitor.

Se prefieren los profármacos de ésteres farmacéuticamente aceptables que son hidrolizables in vivo y derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol progenitor. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoxi C_{1-6}-metílicos, por ejemplo metoximetilo, ésteres alcanoil C_{1-6}-oximetílicos, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres ftalidílicos, ésteres cicloalcoxi C_{3-8}-carboniloxi-alquílicos C_{1-6}, por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres 1,3-dioxolen-2-onilmetílicos, por ejemplo 5-metil-1,3-dioxolen-2-onilmetilo; y ésteres alcoxi C_{1-6}-carboniloxietílicos, por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo, y se pueden formar en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención.

Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene el grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres \alpha-aciloxialquílicos y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Los ejemplos de éteres \alpha-aciloxialquílicos incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes en benzoílo incluyen morfolino y piperazino enlazados a un átomo de nitrógeno anular vía un grupo metileno a la posición 3 ó 4 del anillo
benzoílico.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contraión farmacéuticamente inaceptable también pueden encontrar uso, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de fórmula (I). Todas las sales, ya sea farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas en el ámbito de la presente invención.

Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar se pueden preparar convenientemente usando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halohídricos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; hemisulfúrico, nítrico; fosfórico; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico.

Por el contrario, dichas formas de sales de adición de ácidos se pueden convertir, mediante tratamiento con una base apropiada, en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en su forma de sal de base de adición de metales o de aminas no tóxica mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio; sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina.

Por el contrario, dichas formas de sales de adición de bases se pueden convertir, mediante tratamiento con un ácido apropiado, en la forma de ácido libre.

El término "sales" también comprende los hidratos y las formas de adición de disolventes que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos y alcoholatos.

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La expresión "sal de amonio cuaternario", como se usa aquí, define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo opcionalmente sustituido, haluro de arilo o haluro de arilalquilo, por ejemplo yoduro de metilo o yoduro de bencilo. También se pueden usar otros agentes reaccionantes con buenos grupos salientes, tales como trifluorometanosulfonatos de alquilo, metanosulfonatos de alquilo, y p-toluenosulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir usando resinas de intercambio iónico.

Sales de amonio cuaternario particulares son aquellas derivadas de los grupos -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, -N(R^{5a}R^{5b}), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, NR^{16a}R^{16b}; o NR^{17a}R^{17b}. Estos grupos cuaternizados se pueden representar mediante las fórmulas -(NR^{7}R^{8}R^{8a})^{+}, -(NR^{9}R^{10}R^{8a})^{+}, -(NR^{5a}R^{5b}
R^{8a})^{+}, -(NR^{16a}R^{16b}R^{8a})^{+}; -(NR^{17a}R^{17b}R^{8a})^{+},

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en las que cada R^{8a} es independientemente alquilo C_{1-6}, aril-alquilo C_{1-6} o hidroxi-alquilo C_{1-6}, en particular cada R^{8a} es independientemente alquilo C_{1-6} o aril-alquilo C_{1-6}.

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Las formas de N-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan en el denominado N-óxido.

Algunos de los presentes compuestos también pueden existir en formas tautómeras. Tales formas, aunque no indicadas explícitamente en la fórmula anterior, están destinadas a ser incluidas en el alcance de la presente invención. Por ejemplo, en la definición de Het, un heterociclo aromático de 5 miembros tal como, por ejemplo, un 1,2,4-oxadiazol se puede sustituir con un grupo hidroxi o un grupo tío en la posición 5, estando así en equilibrio con su forma tautómera respectiva como se representa a continuación.

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La expresión formas estereoquímicamente isómeras de compuestos de la presente invención, como se usa aquí anteriormente, define todos los posibles compuestos formados por los mismos átomos enlazados mediante la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tridimensionales que no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención pueden poseer. Excepto que se mencione o se indique de otro modo, la denominación química de un compuesto engloba la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isómeras y los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura como en mezcla entre sí, están destinadas a ser abarcadas dentro del alcance de la presente invención.

Las formas estereoisómeras puras de los compuestos e intermedios como se mencionan aquí se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantiómeras o diastereómeras de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermedios. En particular, la expresión "estereoisómeramente pura" se refiere a compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisómero de al menos 80% (es decir, mínimo 90% de un isómero y máximo 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisómero de 100% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro), más en particular compuestos o intermedios que tienen un exceso estereoisómero de 90% hasta 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisómero de 24% hasta 100%, y lo más en particular que tienen un exceso estereoisómero de 97% hasta 100%. Las expresiones "enantiómeramente pura" y "diastereómeramente pura" se deberían de entender de manera similar, pero entonces teniendo en cuenta el exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión.

Las formas estereoisómeras puras y los compuestos intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de conocimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereómeras con ácidos o bases ópticamente activos. Sus ejemplos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluoiltartárico y ácido canfosulfónico. Como alternativa, los enantiómeros se pueden separar mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras también se pueden derivar a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza mediante métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos pueden emplear ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.

Los racematos diastereoméricos de fórmula (I) se pueden obtener separadamente mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que se pueden emplear ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo cromatografía en columna.

La presente invención también está destinada a incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A título de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14.

Siempre que se use aquí en lo sucesivo, la expresión "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o expresión similar pretende incluir los compuestos de fórmula general (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisómeras, mezclas racémicas, así como sus análogos de nitrógeno cuaternizado. Una realización de la invención son los subgrupos que comprenden los N-óxidos de los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los compuestos de fórmula (I) especificados aquí, incluyendo cualesquiera sales o formas estereoisómeras de los mismos.

Se entenderá que cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) quiere decir que comprende también cualesquiera N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras de tales compuestos.

Realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que

(1): n es 1 ó 2; o en los que:

(1-a): n es 1.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que

(2): R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, arilaminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-metanimidamidilo, Het_{1} o Het_{2};

(2-a): R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, Het_{1} o piridinilo;

(2-b): R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales, de forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};

(2-c): R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, en el que los cuatro últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4}) amino-alquenilo C_{2-6}, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio;

(2-d): R^{1} es hidrógeno, ciano, bromo, tetrazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxil-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio;

(2-e): R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, en el que este último puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, oxo, tio;

(2-f): R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, en el que este último puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, oxo, tio;

(2-g): R^{1} es ciano, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo;

(2-h): R^{1} es ciano, metiloxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etiloxicarbonilo o etilaminocarbonilo; o

(2-i): R^{1} es ciano y etilaminocarbonilo; o

(2-j): R^{1} es ciano.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que:

(3): X es O o S; o

(3-a): X es O;

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(4): X es NR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en el que dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10} y cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-il-carbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o

en el que R^{2} es arilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o

R^{2} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, en el que dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de forma individual e independiente, está sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR^{4}; o

en el que dichos alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, cada uno de forma individual e independiente, está sustituido con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical

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en los que

cada Q^{1} es independientemente un enlace directo, -CH_{2}-, o -CH_{2}-H_{2}-;

cada R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4};

cada R^{5e}, R^{5f} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}, o R^{5e} y R^{5f}, tomados juntos, pueden formar un radical alquileno bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

R^{7} es hidrógeno o hidroxi-alquilo C_{1-4};

R^{8} es hidroxi-alquilo C_{1-4};

R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{10} es Het_{1}, Het_{2} o un radical

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R^{12} es hidroxi, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi, aril-alquil C_{1-4}-oxi, oxo, espiro(alquilen C_{2-4}-dioxi), espiro(di-alquil C_{1-4}-oxi), -NR^{5a}R^{5b};

R^{2} es un radical de fórmula:

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en las que, en el radical (b-3), uno de los átomos de hidrógeno en -C_{p}H_{2p}- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR^{14})-C_{q}H_{2q}-, que no es parte de R^{14}, puede estar sustituido por un enlace directo o un grupo alcano C_{1-4}-diilo;

p es 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

m es 1 a 10;

R^{15} es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; y en el que R^{15} puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -NR^{5a}-(=NR^{5e})-R^{5f}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8},
-NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3); en los que R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y los radicales (a-1), (a-2), (a-3) son independientemente como se definen anteriormente;

R^{16a} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo;

R^{16b} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo;

cada R^{18} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4};

R^{19} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o un radical -COOR^{4}; o en el que

(4-a): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, estando cada uno de los tres radicales anteriores independientemente sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR^{4}; o

(4-a-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-10} que está sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR^{4}; o

(4-a-2): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6} que está sustituido con fenilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o

(4-a-3): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6} que está sustituido con fenilo sustituido en la posición para con un radical -COOR^{4}; o en el que

(4-b): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, estando cada uno de los tres radicales anteriores independientemente sustituido con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5);

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(4-b-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5);

(4-b-2): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-10} sustituido con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2) y (a-3);

(4-b-3): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6} sustituido con los radicales mencionados en (4-b-1) o en (4-b-2);

(4-b-4): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6} sustituido con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})NR^{5c}R^{5d}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5);

(4-b-5): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6} sustituido con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3);

(4-c): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-1);

(4-c-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-1), en el que R^{19} es hidrógeno o -COOR^{4} y en el que Q^{1} en el radical (b-1) es un enlace directo o -CH_{2}-;

(4-d): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-2);

(4-d-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-2), en el que Q^{2} es O;

(4-e): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que q es 1, 2 ó 3;

(4-e-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que p es 1 y q es 1;

(4-e-2): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{15} es ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5);

(4-e-3): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{14} es hidrógeno y R^{15} es ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo;

(4-e-4): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que p es 1 y q es 1, y R^{15} es ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo o N(R^{16a}R^{16b})carbonilo;

(4-e-5): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{15} es NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo;

(4-e-6): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{15} es pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo;

(4-e-6): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{15} es pirrolidinilo;

(4-f): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-4) en el que m es 1-6;

(4-f-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-4) en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(4-f-2): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-4) en el que m es 1-5 y R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(4-g): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-5);

(4-g-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-5) en el que m es 1-5.

(4-h): X es NR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotio-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo;

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(4-h-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-ilcarbonilo;

(4-h-2): X es NR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-10}, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo;

(4-h-3): X es NR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo;

(4-h-4): X es NR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo;

(4-h-5): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo;

(4-h-6): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo.

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(5): R^{3} es hidrógeno, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquil C_{1-4}-oxi, alquilo C_{1-4}, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, mono- o di (alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het_{1};

(5-a): R^{3} es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquil C_{1-4}-oxi, alquilo C_{1-4}, hidroxi-carbonilo, aminocarbonilo, di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het_{1};

(5-b): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het_{1};

(5-c): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, en el que cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di (alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.

(5-d): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo en el que cada uno de dichos oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}.

(5-e): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, en el que cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})-amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio;

(5-f): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, en el que cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, ciano, trifluorometilo, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, aril-alquilo C_{1-4}, di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido con alquilo C_{1-4}, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio;

(5-g): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, en el que cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, trifluorometilo;

(5-h): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo;

(5-i): R^{3} es nitro;

(5-j): el grupo R^{3} en el anillo fenílico está en posición frente al átomo de nitrógeno en el resto de piridina condensado.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que: (6) R^{4} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o en los que (6-a) R^{4} es hidrógeno.

(7): cada R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y R^{5f} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o R^{5e} y R^{5f}, tomados juntos, pueden formar un radical alcano-diilo bivalente de fórmula -CH_{2}-CH_{2}- o -CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-;

(7-a): cada R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y R^{5f} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(7-b): cada R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{5e} y R^{5f} es independientemente hidrógeno.

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(8): R^{6} es alquilo C_{1-4}, -N(R^{5a}R^{5b}), alquil C_{1-4}-oxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo;

(8-a): R^{6} es alquilo C_{1-4}, -N(R^{5a}R^{5b}), alquil C_{1-4}-oxi, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo;

(8-b): R^{6} es alquilo C_{1-4}, -N(R^{5a}R^{5b}), pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo; en los que R^{5a} y R^{5b} son independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

(9-a): R^{7} es hidrógeno o hidroxi-alquilo C_{1-4};

(9-b): R^{8} es hidroxi-alquilo C_{1-4};

(9-c): R^{9} es hidrógeno.

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Todavía otras realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que:

(10): R^{10} es Het_{1}, piridilo, pirimidinilo o un radical (a-6);

(10-a): R^{10} es imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}; o R^{10} es pirimidilo o pirimidinilo o un radical (a-6);

(10-b): R^{10} es pirimidilo, pirimidinilo o un radical (a-6);

(10-c): R^{10} es un radical (a-6).

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(11): R^{11} es arilo, aril-alquilo C_{1-4}, formilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, aril-alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- y di-alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-alquilo C_{1-4}, aril-alquil C_{1-4}-oxi-alquilo C_{1-4}, piridilo o pirimidinilo;

(11-a): R^{11} es arilo, aril-alquilo C_{1-4}, formilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, arilcarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-alquilo C_{1-4}, aril-alquil C_{1-4}-oxi-alquilo C_{1-4}, piridilo o pirimidinilo.

(11-b): R^{11} es arilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, hidroxi-alquilo C_{1-4} o piridilo.

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(12): R^{12} es hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi, oxo, espiro(alcano C_{2-4}-diil-dioxi), espiro(di-alquil C_{1-4}-oxi), -NR^{5a}R^{5b};

(12-a): cuando en el radical (a-2) está presente un radical R^{12}, R^{12} es hidroxi, alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi, oxo, -NR^{5a}R^{5b}; o cuando en el radical (a-2) están presentes dos radicales R^{12}, ambos son independientemente alquilo C_{1-4}, espiro(alcano C_{2-4}-diil-dioxi) o espiro(dialquil C_{1-4}-oxi); y

(12-b): R^{12} es hidroxi o alquilo C_{1-4}.

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Todavía otras realizaciones de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que se aplica una o más de las siguientes restricciones:

(13-a): Q^{1} es un enlace directo o -CH_{2}-; o

(13-b): Q^{2} es O o S; o (13-b-1) Q^{2} es O.

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(14-a): R^{13} es hidrógeno o hidroxi;

(14-b): R^{13a} es alquilo C_{1-4};

(14-c): R^{13b} es hidrógeno.

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(15): R^{14} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4};

(15-a): R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

(15-b): R^{14} es hidrógeno.

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Todavía realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que:

(16): R^{15} se selecciona del grupo que consiste en ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R^{15} puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5e})R^{5f}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3);

(16-a): R^{15} se selecciona del grupo que consiste en ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirinidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo;

(16-b): R^{15} se selecciona del grupo que consiste en ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo; 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, hidroxi-carbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo;

(16-c): R^{15} se selecciona del grupo que consiste en NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo;

(16-d): R^{15} se selecciona del grupo que consiste en NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo;

(16-e): R^{15} se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo.

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(17): R^{16a} y R^{16b} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo;

(17-a): R^{16a} y R^{16b} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1-4} o alquilo C_{1-4} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo;

(17-b): R^{16a} y R^{16b} son independientemente entre sí hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

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(18): R^{17a} y R^{17b} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}; o R^{17a} y R^{17b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo;

(18-a): R^{17a} y R^{17b} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4};

(18-b): R^{17a} y R^{17b} son independientemente entre sí hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}.

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Realizaciones adicionales de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I), o cualquier subgrupo de compuestos de fórmula (I) especificados aquí, en los que:

(19): cada R^{18} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4};

(19-a): cada R^{18} es independientemente hidrógeno.

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(20): R^{19} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o un radical -COOR^{4};

(20-a): R^{19} es hidrógeno.

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(21): arilo es fenilo opcionalmente sustituido con no o más sustituyentes seleccionados cada uno individualmente del grupo que consiste en alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, ciano, nitro;

(21-a): arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados cada uno independientemente de alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, ciano y nitro;

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(22): Het_{1} es un sistema anular aromático de 5 miembros en el que uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos, seleccionado cada uno de forma individual e independiente del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en el que los demás miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando sea posible, cualquier miembro anular de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}; cualquier átomo de carbono anular puede estar, cada uno de forma individual e independiente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-7}, halo, ciano, trifluorometilo, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, oxo, tio; y en el que el isoxazolilo anterior puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4};

(22-a): Het_{1} es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales puede estar, de forma individual e independiente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo C_{1-4}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxi-alquilo C_{1-4}, ciano-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, amino-alquilo C_{1-4}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, amino-alquenilo C_{2-6}, mono- o di(alquil C_{1-4})amino-alquenilo C_{2-6}, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxi-carbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, oxo, tio; y en el que cualquiera de los restos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo anteriores puede estar opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}.

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(23): Het_{2} es piridilo o pirimidinilo, ambos opcionalmente sustituidos con alquilo C_{1-4}.

(23-a): Het_{2} es piridilo o pirimidinilo;

(23-b): Het_{2} es piridilo.

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(24): p es 1, 2;

(24-a): p es 1.

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(25): p es 1, 2, 3;

(25-a): q es 1, 2;

(25-b): q es 1.

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(26): m es 1-8;

(26-a): m es 1-6;

(26-b): m es 1-4;

(26-c): m es 1-3;

(26-d): m es 1-2.

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(27): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

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en las que uno de los átomos de hidrógeno en (c-1) se sustituye por un radical alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, (R^{7})(R^{8})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, (R^{8})(R^{9})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR^{4}, (R^{5a})(R^{5b})N-carbonilo, (R^{5a})(R^{5b})N-sulfonilo, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, (R^{4}OOC)-alquilo C_{1-6}, un radical -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), -N(R^{9})(R^{10}), un radical (a-1), un radical

15

morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-,
(R^{7})(R^{8})N(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, (R^{9})(R^{10})N(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, (R^{5a})(R^{5b})N-alquilo C_{1-4}; arilo; Het_{1} o Het_{2};

R^{20} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-oxi, aril-alquil C_{1-4}-oxi, oxo, espiro(alquilen C_{2-4}-dioxi), espiro(dialquil C_{1-4}-oxi), -NR^{5g}R^{5h};

cada R^{5g} o R^{5h} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}, o R^{5g} y R^{5h}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo; en el que cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o en el que uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C_{1-6};

(27-a): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1) en el que uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1) se sustituye por un radical alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5a})(R^{5b})N-(alcano C_{1-4}-diil)oxi, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR^{4}, (R^{5a})(R^{5b})N-carbonilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, (R^{4}OOC)-alquilo C_{1-6}, un radical N(R^{5a})(R^{5b}), un radical (a-1), un radical (a-7), morfolinilo, (R^{5a})(R^{5b})N-(alcano C_{1-4}-diil)amino, (R^{5a})(R^{5b})N-(alcano C_{1-4}-diil)-(alquil C_{1-4}-amino), alquil C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, (R^{5a})(R^{5b})N-alquilo C_{1-4}; o en el que uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C_{1-6};

(27-b): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno de los átomos de hidrógeno en (c-1) se sustituye por un radical alquilo C_{1-6}, halo, un radical -COOR^{4}, un radical -N(R^{5a})(R^{5b}), (R^{5a})(R^{5b})N-(alcano C_{1-4}-diil)amino, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, un radical (a-1) en el que R^{19} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}, un radical (a-7) en el que R^{19} es hidrógeno; o -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3,) (c-4) o (c-5) que no está sustituido;

(27-c): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); (c-2); (c-3); (c-4); (c-5); en el que uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1) se sustituye por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, ciano, -COOR^{4}, (R^{5a})(R^{5b})N-carbonilo, (R^{5a})(R^{5b})N-sulfonilo, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, (R^{4}OOC)-alquilo C_{1-6}, -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), -N(R^{9})(R^{10}), un radical (a-1), un radical (a-7), morfolinilo, tiomorfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, alquil C_{1-6}-carbonilamino, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, (R^{5a})(R^{5b})N-alquilo C_{1-4}; en el que uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) se puede sustituir por un radical seleccionado de halo y alquilo C_{1-6};

(27-d): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno se sustituye por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5e})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, un radical -COOR^{4}, (R^{5a})(R^{5b})N-sulfonilo, -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), un radical (a-1), un radical (a-7), morfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, (R^{5a})(R^{5b})N-alquilo C_{1-4}; o -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que no está sustituido;

(27-e): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno o dos de los átomos de hidrógeno se sustituye por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, -COOR^{4}, -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), un radical (a-1), un radical (a-7), morfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino; o -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que no está sustituido;

(27-f): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno o dos de los átomos de hidrógeno se sustituye por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, -COOR^{4}, -N(R^{5a})(R^{5b}), un radical (a-1), un radical (a-7), morfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-;

(27-g): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno o dos de los átomos de hidrógeno se sustituye por hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, -N(R^{5a})(R^{5b}), un radical (a-1), (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-;

(27-h): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno o dos de los átomos de hidrógeno se sustituye por hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-;

(27-i): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno (o dos) de los átomos de hidrógeno se sustituye por hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-.

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(28): R^{20} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, espiro(alquilen C_{2-4}-dioxi), espiro(di-alquil C_{1-4}-oxi), -NR^{5g}R^{5h};

(28-a): R^{20} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}, espiro(alquilen C_{2-4}-dioxi), -NR^{5g}R^{5h};

(28-a): R^{20} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4}; o

(28-a): R^{20} es hidrógeno.

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(29): R^{5g} o R^{5h} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}, o R^{5g} y R^{5h}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo; en el que cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituido con hidroxi u oxo; o

(29-a): R^{5g} o R^{5h} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, o R^{5g} y R^{5h}, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo;

(29-b): R^{5g} o R^{5h} es independientemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}.

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Se entenderá que subgrupos de compuestos de fórmula (I) comprende aquellos grupos de compuestos de fórmula (I) en los que se aplica una o más de las restricciones anteriores, en cualquier combinación. Si dentro de una definición de una restricción están presentes una o más variables, cada una de estas variables puede tener cualquiera de los significados dados en las restricciones que se refieran a estas variables. Por ejemplo, si dentro de las restricciones para R^{2} se menciona un radical NR^{5a}R^{5b}, los radicales R^{5a} y R^{5b} pueden tener cualquiera de los significados enunciados en las restricciones que se refieran a R^{5a} y R^{5b}.

Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es éste en el que R^{1}, R^{3} y n son como se especifican en la definición de los compuestos de fórmula (I); y R^{2} es como en la restricción (4); y/o -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es como en la restricción (27).

En una realización, n es 1 y el grupo R^{3} en el anillo fenílico en los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo especificado aquí está en posición para con respecto al átomo de nitrógeno en el resto de piridina condensado como se representa aquí a continuación y en lo sucesivo referido como compuestos de fórmula (I-a):

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Otro subgrupo de los compuestos de fórmula (I-a) comprende aquellos compuestos de fórmula (I-a), en lo sucesivo denominados como compuestos de fórmula (I-a-1), en los que R^{3} es nitro.

Ejemplos de subgrupos de compuestos son los siguientes:

(i): aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que R^{3} es nitro y R^{1} es ciano, halo, aminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, Het_{1}; adicionalmente entre estos últimos compuestos están aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que R^{3} es nitro, X es O, o X es NR^{2} en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{14} es hidrógeno y R^{15} es ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, hidroxicarbonilo; o X es NR^{2} en el que R^{2} es un radical (b-4) en el que R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y R^{1} es como en las restricciones (2-d) a (2-j).

(ii): aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que R^{3} es nitro y R^{1} es ciano y X es O. Compuestos adecuados son aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que R^{1} es ciano y R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het_{1};

(iii): aquellos compuestos de fórmula (I-a) en los que

\quad: R^{1} es ciano;

\quad: X es O; o X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical de fórmula (b-3) en la que p es 1, q es 1, R^{14} es hidrógeno, R^{15} es ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo o 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo; o X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical of formula (b-4) en la que m es 1, 2 ó 3, R^{14} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; y R^{3} es como en las restricciones (5-d), (5-e), (5-f) o (5-g).

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Otro subgrupo de compuestos comprende aquellos compuestos de fórmula (I) como una sal, en los que la sal se selecciona de trifluoroacetato, fumarato, chloroacetato, metanosulfonato, oxalato, acetato y citrato.

Los compuestos preferidos son cualquiera de los compuestos enunciados en las tablas 1 y 2; más en particular, los compuestos que tienen los números 1, 3-7, 11, 12, 15-18, 23-26, 28, 30, 32, 33, 35, 36.

Los compuestos de particular interés son:

8-bromo-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-morfolin-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-hidroxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-hidroxi-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-metoxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-[(3-dimetilamino-propil)-metilamino]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo,

8-[(3-dimetilamino-propil)-oxi]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo.

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Otros compuestos de interés comprenden los compuestos de interés anteriores y sus sales y posibles estereoisómeros; los compuestos de interés anteriores y sus N-óxidos, sales y posibles estereoisómeros.

Los compuestos de la presente invención inhiben la transcriptasa inversa del VIH, y también pueden inhibir transcriptasas inversas que tienen similitud con la transcriptasa inversa del VIH. Tal similitud se puede determinar usando programas conocidos en la técnica, incluyendo BLAST. En una realización, la similitud a nivel de aminoácidos es al menos 25%, de forma interesante al menos 50%, de forma más interesante al menos 75%. En otra realización, la similitud a nivel de aminoácidos en el bolsillo de unión, para los compuestos de la presente invención, es al menos 75%, en particular al menos 90% según se compara con la transcriptasa inversa del VIH. Los compuestos de la presente invención se pueden ensayar en otros lentivirus además de VIH-1, tales como, por ejemplo, SIV y VIH-2.

Los compuestos de la presente invención pueden tener una buena selectividad según se mide mediante la relación entre EC_{50} y CC_{50}, como se describe y ejemplifica en el ejemplo del análisis antivírico. Los compuestos de la presente invención tienen también una especificidad favorable. Existe una elevada disociación entre la actividad sobre lentivirus frente a otros retroviridae, tales como MLV, y frente a patógenos no víricos.

El patrón de "sensibilidad" o, como alternativa, "resistencia" de una enzima de transcriptasa inversa del VIH a un fármaco se establece mediante los inhibidores de transcriptasa inversa del VIH comercialmente disponibles. Los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH comercialmente existentes, incluyendo efavirenz, nevirapina y delavirdina, pueden perder eficacia a lo largo del tiempo frente a una población de virus de VIH en un paciente. Las razones que, bajo la presión de la presencia de un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH particular, la población existente de virus del VIH, habitualmente de forma principal la enzima de transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje, muta en diferentes mutantes que son mucho menos sensibles a ese mismo inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH. Si se produce este fenómeno, se habla de mutantes resistentes. Si esos mutantes no son resistentes sólo a ese inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH particular, sino también a otros múltiples inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH comercialmente disponibles, se habla de transcriptasa inversa del VIH resistente a múltiples fármacos. Una forma de expresar la resistencia de un mutante a un inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH particular es obtener la relación entre la EC_{50} de dicho inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH frente a la transcriptasa inversa del VIH mutante con respecto a la EC_{50} de dicho inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH frente a la transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje. Esta relación se denomina también cantidad de cambio en la resistencia (FR). El valor de EC_{50} representa la cantidad del compuesto requerida para proteger el 50% de las células del efecto citopatógeno del virus.

Muchos de los mutantes que aparecen en el hospital tienen una cantidad de resistencia de 100 o más frente a los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH comercialmente disponibles, como nevirapina, efavirenz, delavirdina. Los mutantes clínicamente relevantes de la enzima de transcriptasa inversa del VIH se pueden caracterizar mediante una mutación en la posición 100, 103 y 181 del codón. Como se usa aquí, una posición del codón significa una posición de un aminoácido en una secuencia proteica. Las mutaciones en las posiciones 100, 103 y 181 se refieren a inhibidores de la RT no nucleosídicos (D'Aquila et al. Topics in HIV medicine, 2002, 10, 11-15). En la Tabla 1 se dan ejemplos de tales transcriptasas inversas del VIH mutantes clínicamente relevantes.

TABLA 1 Lista de mutaciones presentes en transcriptasa inversa de las cepas del VIH usadas

17

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Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una cantidad de resistencia que oscila entre 0,01 y 100 frente a al menos una transcriptasa inversa del VIH mutante, adecuadamente que oscila entre 0,1 y 100, de forma más adecuada que oscila entre 0,1 y 50, e incluso de forma más adecuada que oscila entre 0,1 y 30. Son de particular interés los compuestos de fórmula (I) que muestran una cantidad de resistencia frente a al menos una transcriptasa inversa del VIH mutante que oscila entre 0,1 y 20, e incluso son más interesantes aquellos compuestos de fórmula (I) que muestran una cantidad de resistencia frente a al menos una transcriptasa inversa del VIH mutante que oscila entre 0,1 y 10.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una cantidad de resistencia, determinada según los métodos descritos aquí, en el intervalo de 0,01 a 100 frente a especies del VIH que tienen al menos una mutación en la secuencia de aminoácidos de la transcriptasa inversa del VIH según se compara con la secuencia de tipo salvaje (acceso Genbank, por ejemplo M38432, K03455, gi 327742) en una posición seleccionada de 100, 103 y 181; en particular, al menos dos mutaciones seleccionadas de las posiciones 100, 103 y 181. Incluso son más interesantes aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos que tienen una cantidad de resistencia en el intervalo de 0,1 a 100, en particular en el intervalo de 0,1 a 50, más en particular en el intervalo de 0,1 a 30. Son más interesantes aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos que tienen una cantidad de resistencia en el intervalo de 0,1 y 20, especialmente que oscila entre 0,1 y 10.

Una realización se refiere a compuestos de la presente invención que muestran una cantidad de resistencia en los intervalos mencionados aquí frente a al menos una transcriptasa inversa del VIH mutante clínicamente relevante.

Un subgrupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una IC_{50} de 1 \muM o menor, adecuadamente una IC_{50} de 100 nM o menor frente al virus de tipo salvaje al cribarlos in vitro según los métodos descritos aquí.

La capacidad de los presentes compuestos para inhibir los virus HIV-1, HIV-2, SIV y HIV con enzimas de transcriptasas inversas (RT) que han mutado bajo presión de los inhibidores de RT actualmente conocidos, junto con la ausencia de resistencia cruzada con inhibidores de RT actualmente conocidos, indica que los presentes compuestos se unen de forma diferente a la enzima de RT cuando se compara con los NNRTI y NRTI. Otros indicadores de un modo diferente de acción son la sensibilidad ribonucleotídica de los compuestos de esta invención, como se puede mostrar por su mayor actividad cuando se administran en presencia de ATP, y por su comportamiento competitivo nucleosídico. Por lo tanto, los compuestos de esta invención se pueden clasificar como inhibidores de transcriptasa inversa competitivos de nucleosídicos.

Los compuestos de la presente invención muestran propiedades antirretrovirales, en particular frente al virus de la inmunodeficiencia humana (HIV), que es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en seres humanos. El virus del HIV infecta preferiblemente a células que contienen el receptor CD4, tales como células T4 humanas, y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmunitario. Como resultado, un paciente infectado tiene un número cada vez menor de células T4, que además se comportan anormalmente. Por tanto, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir las infecciones y/o neoplasmas, y el sujeto infectado con el HIV muere habitualmente por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras enfermedades asociadas con la infección por HIV incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central, caracterizada por desmielinización progresiva, dando como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por HIV también se ha asociado además con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con SIDA (ARC). El virus del HIV también infecta a células que contienen el receptor CD8. Otras células diana para el virus del HIV incluyen microgliocitos, células dendríticas, células B y macrófagos.

Debido a estas propiedades farmacológicas favorables, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos se pueden usar como una medicina frente a las enfermedades mencionadas anteriormente, o en su profilaxis, o se pueden usar en un método de tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente o en su profilaxis. Dicho uso como medicina o método de tratamiento comprende la administración sistemática a sujetos infectados por HIV, en particular pacientes humanos, de una cantidad de un compuesto de fórmula (I), o de un compuesto de un subgrupo de compuestos de fórmula (I), eficaz en la profilaxis o tratamiento de las afecciones asociadas con la infección por HIV.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo en la fabricación de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección por HIV.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo en la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación de un virus del HIV, en particular un virus del HIV que tiene una transcriptasa inversa del HIV mutante, más en particular que tiene una transcriptasa inversa del HIV mutante resistente a múltiples fármacos.

En todavía otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo en la fabricación de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir una enfermedad asociada con la infección vírica por HIV en la que la transcriptasa inversa del virus del HIV es mutante, en particular una transcriptasa inversa del HIV mutante resistente a múltiples fármacos.

Los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos también son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con la infección por HIV en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o un subgrupo del mismo.

En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus del HIV mutante, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo.

En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus del HIV resistente a múltiples fármacos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo.

En todavía otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para inhibir la replicación de un virus del HIV, en particular un virus del HIV que tiene una transcriptasa inversa del HIV mutante, más en particular una transcriptasa inversa del HIV mutante resistente a múltiples fármacos, que comprende administrar un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo.

Preferiblemente, un mamífero, como se menciona en los métodos de la invención, es un ser humano.

Los compuestos de la presente invención también pueden encontrar uso inhibiendo muestras ex vivo que contienen HIV o que se espera que se expongan a HIV. Por tanto, los presentes compuestos se pueden usar para inhibir HIV presente en una muestra de fluido corporal que contiene o que se sospecha que contiene o que se expuso a
HIV.

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A continuación se describen procedimientos de reacción particulares para obtener los presentes compuestos. En las preparaciones descritas a continuación, los productos de reacción se pueden aislar del medio y, si es necesario, se pueden purificar posteriormente según metodologías generalmente conocidas en la técnica, tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía.

En los siguientes esquemas de reacción, cada W representa independientemente un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro o bromo, tosilato y mesilato.

Los compuestos de fórmula (I) en la que X es un grupo NH, compuestos los cuales se pueden representar mediante la fórmula (I-b), se pueden preparar mediante un procedimiento de ciclación, como se representa en el siguiente esquema de reacción.

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La síntesis de los intermedios (I-b) comienza a partir de un 1-alquil C_{1-6}-carbonil-3-hidroxi-indol (II-1), que se condensa con una anilina sustituida produciendo 3-(fenilamino)indoles (II-2). Esta reacción de condensación se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas y en circunstancias ácidas, por ejemplo usando un disolvente ácido tal como ácido acético, o usando un disolvente tal como tolueno, benceno, un alcohol con un ácido adecuado tal como ácido toluenosulfónico. El intermedio (II-2) se desacila subsiguientemente con una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, hidróxido sódico o potásico, acetato sódico, acetato potásico o carbonato potásico, en un disolvente adecuado, tal como, por ejemplo, metanol o etanol, preferiblemente a temperatura elevada, produciendo los intermedios (II-3). La formilación de intermedios (II-3), por ejemplo aplicando una reacción de Vilsmeier, da como resultado los indolaldehídos (II-4). La condensación de los intermedios (II-4) con un éster de ácido acético da como resultado el intermedio (II-5). En una realización, esta condensación se puede llevar a cabo con un éster de ácido acético sustituido de fórmula R^{1}-CH_{2}-COOR^{4a}, en la que R^{4a} es alquilo C_{1-6} o arilalquilo C_{1-6}, usando una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, piperidina, en una amplia variedad de disolventes. Como alternativa, se puede hacer uso de una reacción de Wittig o de una reacción de Wittig-Horner. En el primer caso, se usa un reactivo de tipo Wittig, tal como un iluro de trifenilfosfonio. La conversión de Wittig se lleva a cabo en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como un éter, partiendo de trifenilfosfina y un éster de ácido haloacético de fórmula R^{1}-CH(Halo)-COOR^{4a}. La reacción de Wittig-Horner se lleva a cabo usando un fosfonato, tal como, por ejemplo, un reactivo de fórmula di(alquil C_{1-6}-oxi)-P(=O)-CH(R^{1})-COOR^{4a} en presencia de una base, preferiblemente una base fuerte, en un disolvente orgánico aprótico.

La ciclación subsiguiente de los intermedios (II-5) a temperatura elevada y en un disolvente como etilenglicol, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, glima, diglima, produce los compuestos (I-b).

El orden de las etapas de reacción en el proceso expuesto en el esquema de reacción anterior puede ser diferente. Por ejemplo, la formilación se puede llevar a cabo antes de la desacilación.

Esta ruta sintética es particularmente útil para preparar compuestos de fórmula (I-b), en los que R^{3} es nitro o ciano. En una realización, R^{3} es para-nitro, y el proceso comienza a partir de para-nitroanilina. También se puede usar para preparar intermedios en los que R^{1} es aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquil C_{1-4})aminocarbonilo, Het_{1} o Het_{2}. Los intermedios de fórmula (II) obtenidos mediante esta ruta de reacción se pueden convertir en intermedios análogos de fórmula (II), en los que R^{1} tiene los otros significados, mediante reacciones de transformación de grupos funcionales tales como la hidrólisis de ciano a carboxilo y la conversión de carboxilo en amida.

Esta ruta sintética además es particularmente útil para preparar intermedios de fórmula (II) en los que R^{3} es nitro o ciano. En una realización, R^{3} es para-nitro, y el proceso comienza a partir de para-nitroanilina.

Los compuestos de fórmula (I-c), que son compuestos de fórmula (I-b) en los que R^{1} es ciano, se pueden preparar como alternativa según se representa en el siguiente esquema de reacción.

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El intermedio (II-2), que se prepara como se describe en el esquema de reacción previo, se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo o un derivado funcional del mismo, adecuadamente a temperatura elevada, para producir un intermedio de fórmula (III-a). Este último intermedio de fórmula (III-a) se desprotege usando una base adecuada tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido sódico, hidróxido de potasio, carbonato de potasio, en un disolvente como metanol o etanol. El intermedio (III-b) así formado se convierte en el cianoderivado (III-b) correspondiente usando cianuro potásico o cianuro de tetrabutilamonio. El cianoderivado (III-b) se cicla en un procedimiento de dos etapas que comprende primero una formilación de Vilsmeier, usando POCl_{3} en N,N-dimetilformamida, y la ciclación subsiguiente para formar el compuesto (I-c).

Los compuestos de fórmula (I-d), que son compuestos de fórmula (I-b) en los que R^{1} es hidrógeno, se pueden preparar como se representa en el siguiente esquema de reacción.

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El intermedio (II-2), que se prepara como se representa anteriormente, se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de un catalizador, tal como, por ejemplo, piridina o dimetilaminopiridina o similar, de forma adecuada a temperatura elevada, para producir un intermedio de fórmula (IV-a). El intermedio de fórmula (IV-a) así formado se formila usando una reacción de Vilsmeier con POCl_{3} en N,N-dimetilformamida, para formar el intermedio (IV-b) el cual, a su vez, se puede ciclar posteriormente en un compuesto (II-b), por ejemplo en un entorno ácido acuoso, por ejemplo en HCl acuoso.

Los compuestos de fórmula (I-b), (I-c) o (I-d) se pueden transformar en otros compuestos de fórmula (I) usando reacciones de transformación de grupos funcionales conocidas en la técnica. Por ejemplo, cuando R^{3} es Br, Br se puede transformar en un anillo heterocíclico usando boratos heterocíclicos y paladio. O, cuando R^{3} es alquil C_{1-6}-oxicarbonilo, este radical se puede transformar en el ácido carboxílico o amida equivalente usando una reacción de hidrólisis, o, respectivamente, una reacción de éster o ácido carboxílico en amida. También, siendo R^{3} ciano, se puede transformar en un heterociclo, tal como un tetrazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, usando procedimientos de ciclación conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es un grupo NR^{2}, compuestos los cuales se pueden representar mediante la fórmula (I-e), se pueden preparar N-alquilando intermedios de fórmula (I-b), (I-c) o (I-d) con un agente N-alquilante adecuado, representándose la reacción que parte de (I-b) en el siguiente esquema de reacción.

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En una realización, el reactivo N-alquilante es un reactivo que se puede representar mediante la fórmula R^{2}-W (V-a), en la que W es un grupo saliente. Los grupos salientes adecuados son halo, en particular cloro, bromo y yodo, u otros grupos salientes tales como, por ejemplo, sulfonatos, por ejemplo tosilatos, y mesilatos. Este tipo de reacción de N-alquilación se puede llevar a cabo en un disolvente apropiado en presencia de una base adecuada, tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio o de potasio, o un hidróxido, carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o alcalino-térreo, por ejemplo carbonato de sodio o de potasio, hidróxido de sodio o de potasio, hidróxido de calcio, hidrogenocarbonato de sodio o de potasio.

Algunos de los compuestos de fórmula (I-e) también se pueden preparar, cuando sea apropiado, mediante una reacción de aminación reductora, que comprende hacer reaccionar intermedios (II-a) con un intermedio R^{2-a}=O (V-b), en el que R^{2-a} tiene los mismos significados de R^{2}, con la condición de que tenga un átomo de carbono que pueda formar una funcionalidad de aldehído o cetona. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado, en particular un catalizador de metal noble tal como Pd o Pt, habitualmente en un disolvente adecuado tal como un éter o alcohol.

Algunos de los grupos R^{2} también se pueden introducir usando grupos R^{2} derivados de un epóxido. Este tipo de reacción es particularmente adecuada para introducir grupos R^{2} en los que R^{2} es un radical (b-3), (b-4) o (b-5).

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Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I-e), en los que R^{2} es un radical (b-3) en el que p es 1 y en el que el grupo -NR^{a}R^{b} son ciertos radicales entre R^{15} tales como -NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, un radical (a-1), (a-2), (a-3), o (a-5), en los que cualquiera de los heterociclos anteriores tales como pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, está sustituido en el resto C_{q}H_{2q} vía un átomo de nitrógeno, compuestos los cuales se pueden representar mediante la fórmula (I-e-1), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I-b) con un epóxido de fórmula (V-c). Los intermedios resultantes de fórmula (VI-a) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I-e-1) en los que -NR^{a}R^{b} es como se especifica anteriormente, mediante una reacción apropiada de conversión de alcohol (C-OH) en amina (C-N). El grupo alcohólico se puede convertir en un grupo saliente adecuado, y subsiguientemente se puede hacer reaccionar con una amina H-NR^{a}R^{b}. En una ejecución alternativa, el grupo alcohólico se puede convertir en un enlace amínico mediante una reacción de tipo Mitsonobu usando un reactivo de azodicarboxilato/trifenilfosfina, por ejemplo azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD), y la reacción subsiguiente con la amina apropiada. Los compuestos de fórmula (I-e-1) así obtenidos se pueden O-alquilar u O-acilar a fin de obtener los análogos de los compuestos (I-e-1) en los que R^{14} es distinto de hidrógeno.

En un proceso similar, los intermedios (II) se hacen reaccionar con un epóxido (V-d) usando una reacción de conversión de hidroxilo en amino, tal como la reacción de Mitsonobu descrita anteriormente, para obtener un epóxido (VI-b). Éste último se hace reaccionar con una amina para producir compuestos de fórmula (I-e-2) como se representa en el siguiente esquema de reacción. Los compuestos de fórmula (I-e-2) también se pueden O-alquilar u O-acilar como se describe en el párrafo previo.

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En un procedimiento alternativo, el compuesto (I-b) se puede hacer reaccionar con un epóxido que tiene la fórmula

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para obtener directamente compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{15} es un sustituyente amino -NR^{a}R^{b}.

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Los intermedios de fórmula (VI-b) también se pueden hacer reaccionar con una alcanolamina para obtener compuestos de fórmula (I-e-3), que se ciclan para obtener compuestos (I-e-4), que son compuestos de fórmula (I) en los que R^{2} es alquilo sustituido con un radical de fórmula (a-4). La ciclación se puede realizar en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico con eliminación de agua, o en presencia de un agente deshidratante adecuado, por ejemplo sulfonilamida tal como un arilsulfonilimidazol. Estas reacciones se representan en el siguiente esquema de reacción, en el que R^{a} tiene los significados de R^{13a}, con la condición de que sea distinto de hidrógeno. R^{a} también puede ser un grupo N-protector, que se elimina después, dando así acceso a compuestos en los que R^{13a} es hidrógeno.

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Los compuestos en los que R^{2} es un grupo (b-4) se pueden preparar partiendo de óxido de etileno seguido de la adición controlada de más restos de óxido de etileno. Los compuestos resultantes se pueden alquilar para producir compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo (b-4) con un radical R^{14} que es distinto de hidrógeno, o se pueden convertir en las aminas correspondientes (b-5) usando una reacción adecuada de conversión de alcohol en amina.

Los compuestos de fórmula (I) en los que es un grupo fenilo sustituido con un grupo -COOR^{4} se pueden obtener mediante reacciones de N-arilación adecuadas.

Los compuestos en los que R^{2} es un grupo (b-1) se pueden preparar partiendo de un derivado de pirrolidina, piperidina u homopiperidina que tiene un grupo saliente adecuado. De forma similar, los compuestos en los que R^{2} es un grupo (b-2) se pueden preparar partiendo de una morfolina que tiene un grupo saliente adecuado.

Los compuestos en los que R^{2} es alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7}, sustituidos con un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), o (a-3), como define anteriormente, se pueden preparar partiendo de un alquilo C_{1-10}, alquenilo C_{2-10}, cicloalquilo C_{3-7} que posee dos grupos salientes que se hace reaccionar con un compuesto (I-b) de manera controlada de forma que sólo se sustituye uno de los grupos salientes. Subsiguientemente, el intermedio así obtenido se hace reaccionar con una amina u óxido de amina apropiado, sustituyendo así el segundo grupo saliente. Por ejemplo, el compuesto de fórmula (I-b) se puede hacer reaccionar con un dihaluro de alquileno C_{1-10}, y después se puede hacer reaccionar con una amina H-NR^{7}R^{8}, H-NR^{9}R^{10} u otra amina. Se pueden usar otras variantes similares del proceso, en las que algunas o varias funcionalidades se protegen y se desprotegen subsiguientemente.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es O, en los que R^{2} es ciano, compuestos los cuales se representan mediante la fórmula (I-f), se pueden preparar como se esquematiza en el siguiente esquema de reacción.

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Se condensa 3-hidroxibenzofurano (VII-a) con un derivado de anilina adecuado, para dar como resultado un 3-fenilaminobenzofurano (VII-b) [véase V. A. Azimov, S. Yu. Ryabova, L. M. Alekseeva y V. G. Granik, Chemistry of heterocyclic compounds 2000, 36, 1272-1275]. La conversión de (VII-a) en (VII-b) se puede realizar en un disolvente adecuado, tal como un hidrocarburo, por ejemplo tolueno, típicamente en presencia de una cantidad catalítica de ácido, tal como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico. El 3-fenilaminobenzofurano (VII-b) se formila, por ejemplo usando oxicloruro de fósforo en DMF, seguido de la hidrólisis. El derivado formilado (VII-c) se puede convertir en un compuesto (VII-d) usando un derivado de cianoacetato, típicamente en un disolvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo isopropanol, en presencia de una base, preferiblemente una base de amina terciaria, tal como trietilamina. El intermedio (VII-d) se cicla subsiguientemente a temperatura elevada para producir el compuesto (I-f). Un disolvente adecuado para esta reacción de ciclación es un glicol tal como, por ejemplo, etilenglicol.

Esta ruta sintética también se puede usar para preparar análogos de los compuestos (I-e) en los que R^{1} es distinto de ciano, en particular compuestos de fórmula (I-e) en los que R^{1} es alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, haciendo reaccionar (VII-c) con un éster de di(alquilo C_{1-4}) de ácido malónico.

Los compuestos de fórmula (I) en los que X es S se pueden preparar a partir de análogos azufrados del intermedio (VII-a), es decir, 3-hidroxibenzotieno, siguiendo los mismos procedimientos esquematizados anteriormente, produciendo los análogos azufrados de compuestos (I-f). Estos últimos se pueden convertir en los sulfóxidos (X es SO) o sulfonas (X es SO_{2}) correspondientes usando procedimientos de oxidación conocidos en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento con un peróxido adecuado.

Los compuestos de fórmula (I) en los que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical (c-1), que está sustituido con grupos amino, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-h), se pueden preparar como se representa en el siguiente esquema de reacción.

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El intermedio de partida (VIII-a) se puede preparar siguiendo procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos (I-b), partiendo de intermedios en los que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- (c-1) es un radical CH=CH-CH=CH no sustituido, seguido de una reacción de N-alquilación para introducir el sustituyente R^{2}. Los intermedios (VIII-a) se halogenan usando un agente halogenante adecuado, tal como N-halosuccinimida (NHS), por ejemplo N-bromosuccinimida, en un compuesto (I-j).

El compuesto (I-g) resultante se puede convertir en análogos en los que el radical -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- (c-1) se sustituye con un grupo -NR^{c}R^{d}, en el que -NR^{c}R^{d} es un sustituyente amino en el radical -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- (c-1), mediante una reacción de sustitución adecuada que sustituye el átomo de halógeno por el grupo amino deseado. En una ejecución preferida, se puede hacer uso de un catalizador adecuado, tal como un complejo de bis(difenilfosfino)paladio, por ejemplo un complejo de 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilpaladio. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente adecuado, tal como 1,4-dioxano, en presencia de una base, tal como t-butóxido de potasio o carbonato de cesio. Se puede obtener un grupo amino no sustituido (-NH_{2}) usando una imina de benzofenona y eliminando después el grupo benzofenona.

Los compuestos de fórmula (I) en los que -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- es un radical (c-1), que está sustituido con grupos alcoxicarbonilo, representándose dichos compuestos por la fórmula (I-i), se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I-g) con CO gaseoso en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), en un disolvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de un alcohol de alquilo C_{1-4}, por ejemplo metanol o etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo a presión, por ejemplo en un reactor Parr a temperatura elevada.

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Cuando se usa este procedimiento de reacción con compuestos en los que R^{3} es un grupo nitro, el grupo nitro se reduce durante la reacción de adición del CO al correspondiente grupo amino. Éste último se puede convertir en un grupo nitro usando un oxidante adecuado tal como un perborato, por ejemplo perborato sódico monohidratado.

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Los compuestos de fórmula (I) se pueden transferir en otros compuestos de fórmula (I) con diferente sustitución usando técnicas de transformación conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es nitro se pueden reducir a R^{3} siendo amino, y después se pueden derivatizar posteriormente. En la parte experimental se dan ejemplos adicionales de reacción de transformación.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es ciano se pueden hidrolizar en los compuestos correspondientes de fórmula (I) en los que R^{1} es hidroxicarbonilo, que a su vez se pueden esterificar para obtener compuestos de fórmula (I) en los que R^{1} es alquil C_{1-4}-oxicarbonilo. Estos últimos, o los derivados hidroxicarbonílicos, se pueden convertir en las amidas correspondientes usando reacciones de transformación de carboxilo en amida o de éster de alquilo en amida, conocidas en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo -COOR^{4}, en el que R^{4} es hidrógeno, se pueden convertir en los ésteres correspondientes usando procedimientos de esterificación conocidos en la técnica. Igualmente, los ésteres se pueden convertir en el ácido libre mediante procedimientos de hidrólisis adecuados, por ejemplo mediante hidrólisis en medios ácidos o básicos.

Los compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo tiomorfolinilo se pueden oxidar en los compuestos correspondientes que contienen 1-oxotiomorfolinilo o 1,1-dioxotiomorfolinilo, usando un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los análogos de 1-oxotiomorfolinilo se obtienen preferiblemente usando procedimientos de oxidación controlados.

Los compuestos de fórmula (I) también se pueden convertir en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trisustituido en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por ejemplo hidroperóxido de terc-butilo. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Un nitrógeno básico que aparezca en los presentes compuestos se puede cuaternizar con cualquier agente conocido por los expertos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo, según procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en animales, preferiblemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como fármacos per se, en mezclas entre sí, o en forma de preparaciones farmacéuticas.

En consecuencia, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen, como ingredientes activos, una dosis eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I), además de los excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener 0,1 a 90% en peso de un compuesto de fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de manera conocida per se para una persona experta en la técnica. Para este fin, un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos activos farmacéuticos, se llevan a una forma de administración o forma de dosificación adecuada, que entonces se puede usar como un producto farmacéutico en medicina humana o en medicina veterinaria.

Los fármacos que contienen un compuesto según la invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por ejemplo intravenosamente, rectalmente, mediante inhalación, o tópicamente, dependiendo la vía preferida de administración del caso individual, por ejemplo el desarrollo particular del trastorno a tratar. Se prefiere la administración oral.

La persona experta en la técnica está familiarizada en base a su conocimiento experto con los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de los disolventes, también son útiles agentes formadores de gel, bases para supositorios, auxiliares para comprimidos y otros soportes para compuestos activos, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumas, correctores del sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto de depósito, sustancias tamponantes o colorantes.

También, se puede usar la combinación de un compuesto antirretrovírico y un compuesto de la presente invención. De este modo, para prevenir, combatir o tratar infecciones por HIV y las enfermedades asociadas con la infección por HIV, tales como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo Relacionado con SIDA (ARC), los compuestos de esta invención se pueden coadministrar en combinación con, por ejemplo, inhibidores de la unión, inhibidores de la fusión, inhibidores de la unión a correceptores; inhibidores de RT; RTI nucleosídicos; RTI nucleotídicos; NNRTI; inhibidores del ARNasa H; inhibidores de TAT; inhibidores de integrasas; inhibidores de proteasas; inhibidores de la glucosilación; inhibidores de la entrada.

Cualquiera de estas combinaciones puede proporcionar un efecto sinérgico, con lo que la infecciosidad vírica y sus síntomas asociados se pueden prevenir, reducir sustancialmente, o eliminar completamente.

De este modo, en un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a combinaciones que contienen:

(a): un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de fórmula (I) como se define aquí, o un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados aquí; un N-óxido, sal o forma estereoisómera del mismo, y

(b): otro compuesto antirretrovírico, en particular otro inhibidor del HIV.

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La presente invención se refiere adicionalmente a combinaciones que contienen

(a): un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de fórmula (I) como se define aquí, o un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados aquí, un N-óxido, sal o forma estereoisómera del mismo, y

(b): cualquiera de los agentes seleccionados a partir de inhibidores de la unión, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de la fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-hélice, D-péptido ADS-J1; inhibidores de la unión a correceptores, tales como, por ejemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Biciclamos), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611; inhibidores de RT, tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; RTI nucleosídicos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; RTI nucleotídicos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-Cl TIBO (tivirapina), lovirida, TMC-125, dapivirina, MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirina, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4''-desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721; inhibidores de ARNasa H, tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasas, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de la glucosilación, tales como, por ejemplo, castanospermina, desoxinojirimicina; inhibidores de la entrada, CGP64222; en lo sucesivo denominados como agentes que pertenecen al grupo (b).

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En una realización, se proporcionan combinaciones que contienen los ingredientes (a) y (b), como se especifica anteriormente, en las que el compuesto de la presente invención es un compuesto (I-a), un N-óxido, sal o forma estereoisómera del mismo.

En otra realización, se proporcionan combinaciones que contienen los ingredientes (a) y (b), como se especifica anteriormente, en las que el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en:

8-[(3-dimetilamino-propil)-metilamino]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo;

8-[(3-dimetilamino-propil)-oxi]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo;

y sus N-óxidos, sales y posibles estereoisómeros, denominándose dicho grupo en lo sucesivo como "grupo de compuestos (I-j)".

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Realizaciones de esta invención son combinaciones que comprenden (a) uno o más compuestos de fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), como se especifica aquí, en particular de los subgrupos de compuestos de fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (I-j), incluyendo los N-óxidos, sales y formas estereoisómeras de los mismos; y (b) uno o más inhibidores del HIV, seleccionados de:

(i): uno o más inhibidores de la fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611, YK-FH312, IC 9564, 5-hélice, D-péptido ADS-J1, enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); preferiblemente uno o más inhibidores de la fusión, tales como, por ejemplo, enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857);

(ii): uno o más RTI nucleosídicos, tales como, por ejemplo AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddI, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, D-D4FC (DPC 817 o Reverset^{TM}), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); preferiblemente, uno o más RTI nucleosídicos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddI, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset^{TM}), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443);

(iii): RTI nucleotídicos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (TDF o tenofovir) o tenofovir disoproxil fumarato; preferiblemente tenofovir o tenofovir disoproxil fumarato;

(iv): uno o más NNRTI, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-Cl TIBO (tivirapina), lovirida, TMC125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenil)-2,6-difenil]amino]-2-pirimidinil]amino]-benzonitrilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirina, QM96521, GW420867X, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083 (o BMS-561390), calanolida A, SJ-3366, TSAO, 4''-TSAO desaminado; MV150, MV026048, PNU-14272; o preferiblemente, uno o más NNRTI, tales como, por ejemplo nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A;

(v): uno o más inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (así como combinaciones de ofritonavir y lopinavir, tales como Kaletra^{TM}), nelfinavir, saquinavir, indinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; en particular uno o más inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (así como combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114.

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En un aspecto adicional, la presente invención proporciona combinaciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), como se especifica aquí, en particular de los subgrupos de compuestos de fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (I-j), incluyendo los N-óxidos, sales y formas estereoisómeras de los mismos, y al menos otros dos agentes antirretrovíricos diferentes.

Una realización son combinaciones como se especifican en el párrafo previo, en las que dichos otros dos agentes antirretrovíricos diferentes son

(i): dos inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa (NRTI);

(ii): un inhibidor nucleosídico (NRTI) y un inhibidor nucleotídico de la transcriptasa inversa (NtRTI);

(iii): un NRTI y un NNRTI;

(iv): un NRTI y un inhibidor de proteasa (PI);

(v): dos NRTI y un PI;

(vi): un NRTI y un inhibidor de la fusión.

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Los NRTI, NtRTI, NNRTI, PI y los inhibidores de la fusión, en las combinaciones mencionadas en el párrafo anterior, se pueden seleccionar de los grupos de NRTI, NtRTI, NNRTI, PI E inhibidores de la fusión (i), (ii), (iii), (iv) o (v) mencionados anteriormente en relación con las realizaciones que son combinaciones que comprenden los ingredientes (a) y (b).

De particular interés entre las combinaciones mencionadas anteriormente están aquellas que comprenden un compuesto de la presente invención que tiene la fórmula (I) o (I-a), o que pertenecen a o el grupo de compuestos (I-J), como se especifica anteriormente, y:

(1): un inhibidor de la fusión seleccionado de enfuvirtida (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857);

(2): un NNRTI seleccionado de nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC 125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A;

(3): un NRTI seleccionado de AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddI, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset^{TM}), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443);

(4): un NtRTI seleccionado de tenofovir o tenofovir disoproxil fumarato;

(5): un PI seleccionado de amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (así como combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114;

(6): un NRTI como en (3) y un PI como en (5);

(7): dos NRTI diferentes como en (3);

(8): un NRTI como en (3) y un NNRTI como en (2);

(9): dos NRTI diferentes como en (3) y un NNRTI como en (2);

(10): dos NRTI diferentes como en (3) y un PI como en (5);

(11): un NRTI como en (3) y un NtRTI como en (4); o

(12): un NRTI y un inhibidor de la fusión como en (1).

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Un tipo de realizaciones de esta invención son aquellas combinaciones como se representan aquí que no contienen 3TC.

La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de fórmula (I) como se define aquí, o un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos definidos aquí, sus N-óxidos, sales y formas estereoisómeras de cualquier compuesto de un subgrupo como se especifica aquí, y (b) otro compuesto antirretroviral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovíricas tales como infección por HIV, en particular en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos.

Cualquiera de las combinaciones anteriores puede proporcionar un efecto sinérgico, con lo que la infecciosidad vírica y sus síntomas asociados se pueden prevenir, reducir sustancialmente, o eliminar completamente.

Cualquiera de las combinaciones o productos mencionados anteriormente se puede usar para prevenir, combatir o tratar infecciones por HIV y la enfermedad asociada con infecciones por HIV, tal como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejos Relacionados con SIDA (ARC). Por lo tanto, en un aspecto adicional, se proporcionan métodos para tratar mamíferos, en particular seres humanos, que están infectados con HIV o en riesgo de estar infectados con HIV, comprendiendo dicho método administrar a dichos mamíferos, o en particular a dichos seres humanos, una combinación o un producto como se especifica aquí.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo anti-alfa-interferón humano, IL-2, metionina encefalina, interferón alfa, y naltrexona), con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina), citocinas (por ejemplo Th2), moduladores de citocinas, quimiocinas o moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocinas (por ejemplo CCR5, CXCR4), moduladores de receptores de quimiocinas, u hormonas (por ejemplo, hormona del crecimiento), para mejorar, combatir o eliminar la infección por HIV y sus síntomas. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones se puede administrar simultáneamente, secuencialmente o independientemente entre sí. Como alternativa, tal combinación se puede administrar como una única formulación, con lo que los ingredientes activos se liberan de la formulación simultánea o separadamente.

Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar en combinación con moduladores de la metabolización tras la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en citocromos, tal como citocromo P450. Se sabe que existen varias isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es el citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de la metabolización vía el citocromo P450. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones se puede administrar simultáneamente, secuencialmente o independientemente entre sí. Como alternativa, tal combinación se puede administrar como una única formulación, con lo que los ingredientes activos son liberados de la formulación simultánea o separadamente. Tal modulador se puede administrar a la misma relación o relación diferente que el compuesto de la presente invención. Preferiblemente, la relación en peso de tal modulador frente al compuesto de la presente invención (modulador:compuesto de la presente invención) es 1:1 o inferior, más preferiblemente la relación es 1:3 o inferior, adecuadamente la relación es 1:10 o inferior, más adecuadamente la relación es 1:30 o inferior.

Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y se llevan por medio de los métodos habituales a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas duras, disoluciones acuosas, alcohólicas, u oleosas. Los ejemplos de soportes inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular almidón de maíz. En este caso, la preparación se puede llevar a cabo tanto como gránulos secos como gránulos húmedos. Los excipientes o disolventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los disolventes adecuados para disoluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, disoluciones azucaradas, o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles y polipropilenglicoles también son útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración.

Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales para ellos tales como solubilizantes, emulsionantes y auxiliares adicionales, se llevan a disolución, suspensión, o emulsión. Los compuestos de fórmula (I) también se pueden liofilizar, y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección o infusión. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, disolución salina fisiológica, o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, además también disoluciones azucaradas tales como disoluciones de glucosa o de manitol, o, como alternativa, mezclas de los diversos disolventes mencionados.

Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, disoluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de tales disolventes. Si se requiere, la formulación puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes, así como un propelente. Tal preparación contiene habitualmente el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0,1 a 50%, en particular de aproximadamente 0,3 a 3% en peso.

A fin de potenciar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. También los codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, obviamente son más adecuadas las sales de adición de los compuestos objeto, debido a su mayor solubilidad en agua.

Las ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas (CD) o éteres y éteres mixtos de las mismas en las que uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con alquilo C_{1-6}, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo \beta-CD metilada al azar; hidroxialquilo C_{1-6}, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxi-alquilo C_{1-6}, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquil C_{1-6}-carbonilo, particularmente acetilo; alquil C_{1-6}-oxicarbonil-alquilo C_{1-6} o carboxi-alquil C_{1-6}-oxi-alquilo C_{1-6}, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; alquil C_{1-6}-carboniloxi-alquilo C_{1-6}, particularmente 2-acetiloxipropilo. Son especialmente dignos de mención como complejantes y/o solubilizantes \beta-CD, \beta-CD metilada al azar, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y particularmente 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

La expresión éter mixto significa derivados de ciclodextrina en los que al menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina se eterifican con grupos diferentes tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

Una forma interesante de formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma se ha descrito en el documento EP-A-721.331. Aunque las formulaciones descritas allí son con ingredientes activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas allí son particularmente adecuadas para la administración oral y comprenden un antifúngico como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado de la misma como un solubilizante, un medio ácido acuoso como portador líquido masivo y un codisolvente alcohólico que simplifica enormemente la preparación de la composición. Dichas formulaciones también se pueden hacer más agradables al gusto añadiendo edulcorantes y/o sabores farmacéuticamente aceptables.

En los documentos WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499.299 y WO 97/44014, todos incorporados aquí como referencia, se describen otras formas convenientes para potenciar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas.

Más en particular, los presentes compuestos se pueden formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

La expresión "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el que un componente se dispersa más o menos uniformemente en el otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo a su través o consiste en una fase como se define en termodinámica, tal dispersión sólida se denomina como "una disolución sólida". Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos debido a que los componentes allí están habitualmente biodisponibles de forma fácil para los organismos a los que se administran.

La expresión "una dispersión sólida" también comprende dispersiones, que son menos homogéneas a su través que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni físicamente uniformes a su través, o comprenden más de una fase.

El polímero soluble en agua en las partículas en convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una disolución acuosa al 2% en una disolución a 20ºC.

Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas o HPMC. Los HPMC que tienen un grado de sustitución metoxi de alrededor de 0,8 a alrededor de 2,5 y una sustitución molar hidroxipropílica de alrededor de 0,05 a alrededor de 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de sustitución metoxi se refiere al número medio de grupos éter metílico presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar hidroxipropílica se refiere al número medio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa.

Las partículas como se definen aquí anteriormente se pueden preparar preparando en primer lugar una dispersión sólida de los componentes, y después triturando o moliendo opcionalmente esa dispersión. Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas, incluyendo la extrusión en fundido, el secado por pulverización y la evaporación de la disolución, prefiriéndose la extrusión en fundido.

Adicionalmente puede ser conveniente formular los presentes compuestos en forma de nanopartículas que tienen un modificador de la superficie adsorbido sobre su superficie, en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio eficaz de partículas menor que 1000 nm. Se cree que los modificadores de la superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antirretroviral pero no se enlazan químicamente al agente antirretroviral.

Los modificadores de la superficie adecuados se pueden seleccionar preferiblemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de la superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos.

Aún otra forma interesante de formular los presentes compuestos implica una composición farmacéutica mediante la cual los presentes compuestos se incorporan en polímeros hidrófilos, y aplicar esta mezcla como una película de revestimiento sobre muchas perlas pequeñas, produciendo así una composición con buena biodisponibilidad que se puede fabricar convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral.

Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondo o esférico, (b) una película de revestimiento de un polímero hidrófilo y un agente antirretroviral, y (c) una capa polimérica de revestimiento sellante. Los materiales adecuados para uso como núcleos en las perlas son variados, con la condición de que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan dimensiones apropiadas y firmeza. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas, y sacáridos y sus derivados.

La vía de administración puede depender de la afección del sujeto y la comedicación.

Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para uso como un patrón o reactivo en una prueba o ensayo para determinar la estabilidad de un fármaco potencial para inhibir la transcriptasa inversa del HIV, el crecimiento del HIV; o ambos. Este aspecto de la invención puede encontrar su uso en programas de investigación farmacéutica.

Los compuestos de la presente invención se pueden usar en ensayos de monitorización de resistencia fenotípica, tales como ensayos recombinantes conocidos, en el manejo clínico de enfermedades que desarrollan resistencias tales como HIV. Un sistema de monitorización de la resistencia particularmente útil es un ensayo recombinante conocido como el Antivirogram®. El Antivirogram® es un ensayo recombinante muy automatizado, de elevado rendimiento, de segunda generación, que puede medir la susceptibilidad, especialmente la susceptibilidad vírica, a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2): 269-276, incorporada como referencia).

Los compuestos de la presente invención pueden comprender restos químicamente reactivos capaces de formar enlaces covalentes con sitios localizados, de forma que dicho compuesto tiene una mayor retención tisular y semividas. La expresión "grupo químicamente reactivo", como se usa aquí, se refiere a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. Los grupos reactivos serán generalmente estables en un entorno acuoso, y habitualmente serán un grupo carboxi, fosforilo, o acilo conveniente, ya sea como un éster o un anhídrido mixto, o un imidato, o un maleimidato, capaz de ese modo de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como un grupo amino, un hidroxi o un tiol en el sitio diana en por ejemplo componentes de la sangre tales como albúmina. Los compuestos de la presente invención se pueden enlazar a maleimida o sus derivados para formar conjugados.

En todavía un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método para tratar pacientes que están infectados por el virus del HIV o en riesgo de ser infectados por el virus del HIV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de un subgrupo de compuestos de fórmula (I), como se define aquí, y otro inhibidor del HIV, que puede ser cualquiera de los inhibidores del HIV mencionados aquí.

La dosis de los presentes compuestos o de su sal o sales fisiológicamente tolerables a administrar depende del caso individual y, como es habitual, se ha de adaptar a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. De este modo, por supuesto, depende de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis, pero también de la naturaleza y gravedad de la infección y síntomas, y del sexo, edad, peso, comedicación y sensibilidad individual del ser humano o animal a tratar, y de si la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) en el caso de administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es 1 mg a 3 g, preferiblemente 3 mg a 1 g, más preferiblemente 5 mg a 0,5 g. La dosis se puede administrar en forma de una dosis individual, o dividida en varias, por ejemplo dos, tres, o cuatro, dosis individuales.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sus intermedios, así como sus propiedades farmacológicas. Estos ejemplos no se deberían de interpretar como una limitación del alcance de la presente invención.

Ejemplo 1

30

La síntesis de los intermedios g partió del 1-acetil-3-hidroxiindol a comercialmente disponible. La condensación del intermedio a con 4-nitroanilina, en condiciones de reflujo en ácido acético, produjo 3-((4-nitrofenil)amino)indol (b) (Valezheva et al.; Chem Heterocicl. Compd. (Traducción Inglesa); 14; 1978; 757, 759, 760; Khim. Geterotsikl. Soedin.; 14; 1978; 939). La desacilación del intermedio b con trietilamina en metanol a reflujo y la formilación del intermedio c usando oxicloruro de fósforo en dimetilformamida dio como resultado el intermedio d (Ryabova, S. Yu.; Tugusheva, N. Z.; Alekseeva, L. M.; Granik, V. G.; Pharm. Chem. J. (Traducción Inglesa); EN; 30; 7; 1996; 472-477; Khim. Farm. Zh.; RU; 30; 7; 1996; 42-46). La condensación de Knoevenagel del intermedio d con cianoacetato de etilo en presencia de una cantidad catalítica de trietilamina, y la subsiguiente ciclación intramolecular del intermedio e a reflujo en 1,2-etanodiol, produjo el intermedio f (1-(4-nitrofenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo) (Ryabova, S. Yu.; Alekseeva, L. M.; Granik, B. G.; Chem. Heterocicl. Compd. (Traducción Inglesa) 36; 3; 2000; 301-306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362-367). La N-metilación usando yoduro de metilo condujo al intermedio g (5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo).

Más en particular, a una mezcla de N-acetil-3-hidroxiindol (a) (0,114 moles, 20 g) en ácido acético (150 ml) se añadió 4-nitroanilina (1,5 equiv., 0,171 moles, 23,65 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. Se separó un precipitado naranja por filtración, y se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, proporcionando el intermedio b.

El intermedio b (0,070 moles, 20,71 g) se mezcló con metanol (200 ml) y trietilamina (3 equiv., 0,210 moles, 21,27 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida hasta un polvo seco. El producto bruto c (pureza (LC) > 95%) se usó como tal en la siguiente etapa.

A N,N-dimetilformamida (en lo sucesivo denominada DMF) (50 ml) enfriada con hielo se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3 equiv., 0,210 moles, 32,22 g), manteniendo la temperatura interna < 10ºC, y la mezcla fría se agitó durante 1 hora. Después, se añadió gota a gota una disolución de c en DMF (100 ml), manteniendo la temperatura de reacción < 10ºC durante la adición. El baño de hielo se eliminó, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla se vertió en agua helada (1 litro) y después se calentó toda la noche a 60ºC y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración, se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y éter diisopropílico para proporcionar el intermedio d (15,93 g, rendimiento = 81%, pureza (LC) > 95%).

A una mezcla de d (0,056 moles, 15,93 g) en isopropanol (150 ml) se añadió trietilamina (1,5 equiv., 0,085 moles, 8,59 g) y cianoacetato de etilo (0,068 moles, 7,69 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró, y el residuo se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico para proporcionar el intermedio e.

Una suspensión agitada de d (0,043 moles, 16,42 g) en etilenglicol (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico. El intermedio bruto f se cristalizó en DMF/agua como sigue: el precipitado bruto se disolvió en DMF tibia (250 ml). A la disolución tibia se añadió agua (100 ml), y la disolución se enfrió hasta la temperatura ambiente, permitiendo al intermedio f precipitar. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico para proporcionar el intermedio f (10,52 g, rendimiento = 73%, pureza (LC) > 98%). RMN ^{1}H (\delta DMSO-D_{6}): 6,11 (1H, d, J \approx 8 Hz), 6,86 (1H, t, J \approx 8 Hz),7,38 (1H, t, J \approx 8 Hz),7,54 (1H, d, J \approx 8 Hz), 7,91 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,55 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,70 (1H, s), 12,00 (1H, br s).

A una mezcla del intermedio f (6,05 mmoles, 2,0 g) en DMF (20 ml) se añadió carbonato potásico (2 equiv., 12,11 mmoles, 1,674 g) y yoduro de metilo (1,5 equiv., 9,08 mmoles, 1,289 g), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La suspensión tibia se diluyó adicionalmente con DMF (40 ml). Se añadió agua (40 ml) gota a gota a la disolución tibia, y la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, permitiendo al compuesto g cristalizar. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y éter diisopropílico, proporcionando el intermedio g (2,085 g, rendimiento = 91%, pureza (LC) > 98%). RMN ^{1}H (\delta DMSO-D_{6}): 3,93 (3H, s), 6,12 (1H, d, J \approx 8 Hz), 6,89 (1H, t, J \approx 8 Hz), 7,45 (1H, t, J \approx 8 Hz), 7,64 (1H, d, J \approx 8 Hz), 7,89 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,54 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,99 (1H, s).

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Ejemplo 2

31

A una mezcla del intermedio g (4,00 g, 11,62 mmoles) en DMF (150 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,2 equiv., 13,94 mmoles, 2,48 g). La mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el residuo se secó toda la noche a 50ºC en un horno de vacío para proporcionar el compuesto 1 (4,35 g, rendimiento = 82%, pureza (LC) = 92%).

Una mezcla de acetato de paladio (II) (0,2 equiv., 0,1336 mmoles, 0,030 g) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,3 equiv., 0,213 mmoles, 0,132 g) en 1,4-dioxano seco (3 ml) se agitó en nitrógeno a 100ºC durante 20 min. Esta mezcla se añadió a una suspensión agitada de compuesto 1 (0,7089 mmoles, 0,300 g), N-metilpiperazina (1,7 equiv., 1,20 mmoles, 0,121 g) y carbonato de cesio (2,3 equiv., 1,63 mmoles, 0,531 g) en 1,4-dioxano seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a 100ºC durante 4 días. Tras enfriar, la mezcla de reacción se filtró sobre celita, y la celita se lavó con dimetilformamida (2 x 100 ml). El filtrado se evaporó a presión reducida hasta un volumen residual de 2 ml. El producto se precipitó mediante adición de agua (20 ml). El producto se cristalizó en dimetilformamida/metanol proporcionando el compuesto 4 (0,038 g, rendimiento = 12%, pureza (LC) > 95%).

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Ejemplo 3

32

Una mezcla de acetato de paladio (II) (0,189 equiv., 0,044 mmoles, 0,010 g) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,3 equiv., 0,071 mmoles, 0,044 g) en 1,4-dioxano seco (1 ml) se agitó en nitrógeno a 100ºC durante 20 min. Esta mezcla se añadió a una suspensión agitada de compuesto 1 (0,2363 mmoles, 0,100 g), imina de la benzofenona (1,798 equiv., 0,425 mmoles, 0,077 g) y carbonato de cesio (1,948 equiv., 0,4604, 0,150 g) en 1,4-dioxano seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó en nitrógeno a 100ºC durante 84 h. Una segunda mezcla de acetato de paladio (II) (0,1885 equiv., 0,04454 mmoles, 0,010 g) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo (0,3 equiv., 0,071 mmoles, 0,044 g) en 1,4-dioxano seco (1 ml) se agitó en nitrógeno a 100ºC durante 20 min. Esta mezcla se añadió a la mezcla de reacción y se agitó a 100ºC en nitrógeno durante 5 h. Tras enfriar, se añadió a la mezcla de reacción ácido clorhídrico 2 N (1 ml), y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (3 x 100 ml). La fase orgánica se evaporó a presión reducida. El residuo sólido marrón oscuro se mezcló con agua (25 ml) y se agitó durante 1/2 h a temperatura ambiente. Después de filtrar, el precipitado se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, y se purificó mediante HPLC preparativa proporcionando el compuesto 8 (0,112 g, rendimiento = 116%, pureza (LC) = 88%). El producto puede contener agua y sales.

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Ejemplo 4

33

Una mezcla de compuesto 1 (0,728 mmoles, 0,308 g), trietilamina (1 equiv., 0,728 mmoles, 0,074 g) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0,13 equiv., 0,098 mmoles, 0,080 g) en dimetilformamida (75 ml) y metanol (25 ml) se agitó toda la noche en un reactor Parr a 120ºC a una presión de 35 bares de monóxido de carbono. Después, se añadió a la mezcla de reacción otra porción de [1,1'bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio(II) (0,084 equiv., 0,061 mmoles, 0,050 g) y se agitó toda la noche a 140ºC a una presión de 35 bares de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida. El residuo negro se mezcló con diclorometano (100 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo sólido marrón oscuro se disolvió en dimetilformamida (4 ml). Esta mezcla se vertió en agua (40 ml) y se agitó durante ½ h. a temperatura ambiente. Después de filtrar, el precipitado se lavó con agua, con isopropanol y con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto 9 (0,144 g, rendimiento = 53%, pureza (LC) = 83%).

Una mezcla de compuesto 9 (0,1343 mmoles, 0,050 g) en ácido acético (2 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de perborato de sodio monohidratado (16 equiv., 2,15 mmoles, 0,214 g) en ácido acético (2 ml) y se agitó durante 40 h a temperatura ambiente en un vial de reacción provisto de un tubo de cloruro de calcio. Después de filtrar, el filtrado se evaporó a presión reducida. La mezcla bruta sólida amarilla-marrón se mezcló con agua (10 ml) y se agitó durante ½ h a temperatura ambiente. Después de filtrar, el precipitado se purificó mediante HPLC preparativa, proporcionando el compuesto 12 (0,0046 g, rendimiento = 9%, pureza (LC) > 95%).

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Ejemplo 5

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34

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A una disolución agitada de compuesto 8 (0,16 mmoles, 57 mg) en DMF (2 ml) se añadió trietilamina (1,25 equiv., 0,2 mmoles, 20 mg) y cloruro de trifluoroacetilo (1,25 equiv., 0,2 mmoles, 26 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el producto de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa produciendo el compuesto 36 (40 mg, rendimiento = 55%, pureza
(LC) > 95%).

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Ejemplo 6

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35

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Se añadió compuesto g (0,25 mmoles, 86 mg) a ácido clorosulfónico frío (0ºC) (3 ml), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en un sistema bifásico agitado vigorosamente de carbonato potásico acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se aisló y se evaporó a presión reducida, y el residuo se recogió en 3 ml de DMF. A la disolución resultante se añadió dimetilamina (2 ml de dimetilamina al 40% en agua), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (50 ml), el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, con isopropanol y con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto 13 (12 mg, rendimiento = 10%, pureza (LC) > 95%).

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Ejemplo 7

36

Se mezcló ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (i) (34,1 mmoles, 5,70 g) con agua (10 ml) y etanol (45 ml). Se añadieron bromoacetato de etilo (1,2 equiv., 41,0 mmoles, 6,80 g) e hidróxido de sodio (2,50 equiv., 85,2 mmoles, 3,41 g), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1 hora. Se añadió más hidróxido de sodio (0,73 equiv., 25,0 mmoles, 1,00 g), y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, permitiendo al producto de reacción cristalizar. El precipitado se separó por filtración y se lavó con isopropanol y con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto j (5,93 g, rendimiento = 65%, pureza (LC) = 90%).

Se añadió anhídrido acético (50 equiv., 1171,1 mmoles, 119,60 g) a una disolución de compuesto j (23,4 mmoles, 5,93 g) en acetato de etilo (60 ml), y la mezcla se calentó a 70ºC durante 2 horas en atmósfera de N_{2}. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (200 ml) y se lavó con agua y con una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó para proporcionar el compuesto k (2,12 g, rendimiento = 37%, pureza (LC) = 70%).

Una disolución de compuesto k (9,2 mmoles, 2,12 g) en etanol (20 ml) se calentó hasta la temperatura de reflujo en atmósfera de N_{2}. A esta mezcla agitada se añadió una disolución caliente (75ºC) de sulfito de sodio (1,5 equiv., 13,75 mmoles, 1,73 g) en agua (30 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró hasta la mitad del volumen original. La disolución acuosa se extrajo con cloroformo (4x). Las fracciones orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando el compuesto l [Sugasawa, Tsutomu; Adachi, Makoto; Sasakura, Kazuyuki; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (1,00 g, rendimiento = 53%, pureza (LC) > 95%).

Se añadieron 4-nitroanilina (1,2 equiv., 4,85 mmoles, 0,67 g) y ácido para-toluenosulfónico (cantidad catalítica) a una mezcla de compuesto 1 (4,045 mmoles, 1,00 g) en tolueno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se lavó con isopropanol y con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto m (1,0479 g, rendimiento = 80%, pureza (LC) > 95%).

El compuesto m (3,22 mmoles, 1,0479 g) se mezcló con metanol (10 ml) y trietilamina (1,2 equiv., 3,90 mmoles, 0,39 g) y se calentó a reflujo toda la noche. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, proporcionando el compuesto n (pureza (LC) > 95%). Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (3 equiv., 9,66 mmoles, 1,482 g) a DMF (2 ml) enfriada con hielo, manteniendo la temperatura interna < 5ºC. Esta disolución se agitó durante ½ h a 0ºC. Después, se añadió gota a gota una disolución de compuesto n en DMF (8 ml), manteniendo la temperatura de reacción < 5ºC. Tras agitar durante ½ hora a 0ºC, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se calentó toda la noche a 70ºC. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración, se lavó sucesivamente con isopropanol y con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto o (0,804 g, rendimiento = 80%, pureza (LC) > 95%).

A una mezcla de compuesto o (2,58 mmoles, 0,804 g) en isopropanol (10 ml) se añadió trietilamina (1,5 equiv., 3,94 mmoles, 0,399 g) y cianoacetato de etilo (1,25 equiv., 3,24 moles, 0,366 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 1 hora y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, y se lavó con isopropanol y con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto p (0,841 g, rendimiento = 80%, pureza (LC) > 95%). Una suspensión agitada de compuesto p (2,07 mmoles, 0,841 g) y 1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno (cantidad catalítica) en etilenglicol (15 ml) se calentó a 185ºC durante 1 h y se enfrió hasta la temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y con éter diisopropílico, proporcionando el compuesto q (0,604 g, rendimiento = 81%, pureza (LC) > 95%).

Una mezcla de compuesto q (100 mg, 0,278 mmoles) y acetal dimetílico de la dimetilformamida (DMFDMA) (5 equiv., 1,39 mmoles, 165 mg) en DMF (2 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (20 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua, con isopropanol y con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto 31 (87 mg, rendimiento = 84%, pureza (LC) = 95%).

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Ejemplo 8

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37

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A una disolución fría 0ºC de compuesto 31 (0,90 mmoles, 337 mg) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota tribromuro de boro (20 equiv., 18 mmoles, 18 ml de una disolución 1N de BBr_{3} en diclorometano), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h en atmósfera de N_{2}. La mezcla de reacción se vertió en una disolución saturada acuosa de bicarbonato de sodio vigorosamente agitada, el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, con isopropanol y con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto 29 (155 mg, rendimiento = 48%, pureza= 91%) como un sólido amarillo.

Se pusieron a reflujo el compuesto 29 (155 mg, 0,43 mmoles), hidrocloruro del cloruro de 3-dimetilaminopropilo (204 mg, 1,29 mmoles, 3 equiv.) y carbonato potásico (300 mg, 2,15 mmoles, 5 equiv.) en DMF (5 ml) durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se vertió en agua helada. El precipitado se separó por filtración, se lavó con isopropanol y con éter diisopropílico, para dar el compuesto deseado 18 (28 mg, rendimiento = 15%) como un polvo marrón.

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Ejemplo 9

38

A una disolución de tricloruro de boro enfriada con hielo (18 ml de BCl_{3} 1N en diclorometano, 18 mmoles, 1,1 equiv.), en atmósfera de N_{2}, se añadió posteriormente una disolución de m-anisidina r (2 g, 16 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano (5 ml), seguido de cloroacetonitrilo (1,5 g, 19 mmoles, 1,2 equiv.) y finalmente cloruro de aluminio (III) (2,4 g, 18 mmoles, 1,1 equiv.) en varias porciones. La mezcla de reacción se puso a reflujo durante 3 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se paralizó mediante adición de ácido clorhídrico 1N a 0ºC. Apareció un precipitado amarillo. La mezcla se calentó a 50ºC hasta que el precipitado desapareció. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el compuesto s [Sugasawa, Tsutomu; Adachi, Makoto; Sasakura, Kazuyuki; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (2,2 g, rendimiento = 65%) como un sólido verde. El compuesto se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.

Se disolvió el intermedio s (2,6 g, 13 mmoles) en anhídrido acético (25 ml) y se calentó a 85ºC durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, el residuo se recogió en diclorometano, se lavó con agua y con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró para dar el compuesto t [Sugasawa, Tsutomu; Adachi, Makoto; Sasakura, Kazuyuki; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (3,05 g, rendimiento = 97%) como un sólido naranja. El material bruto t se usó como tal en la siguiente etapa.

A una suspensión agitada fría (0ºC) de hidruro de sodio (14 mmoles, 1,1 equiv., 0,56 g de una dispersión de NaH al 60% en aceite mineral), en tetrahidrofurano seco (20 ml), se añadió gota a gota una disolución del intermedio t (3,05 g, 13 mmoles) en tetrahidrofurano seco (10 ml), y la mezcla se calentó durante 2 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC y se paralizó mediante adición de ácido clorhídrico 1N. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró. La recristalización en isopropanol/DCM/éter diisopropílico dio el producto deseado u [Sugasawa, Tsutomu; Adachi, Makoto; Sasakura, Kazuyuki; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (735 mg, rendimiento = 28%) como un sólido rojo.

La conversión del compuesto u en el compuesto 30 se llevó a cabo usando los mismos procedimientos como se describen en el ejemplo 1 para la conversión del compuesto a en el compuesto g. El compuesto 30 se obtuvo como un polvo naranja (257 mg, pureza (LC) > 95%.

El compuesto 30 (100 mg, 0,27 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml) en atmósfera de N_{2}, y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0ºC. Se añadió tribromuro de boro (5,3 ml de una disolución 1M de BBr_{3} en diclorometano, 5,3 mmoles, 20 equiv.), y la reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y una disolución saturada de bicarbonato de sodio, con agitación vigorosa. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, con isopropanol y con éter diisopropílico para dar el fenol 32 deseado (50 mg, rendimiento = 52%) como un polvo naranja.

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Ejemplo 10

39

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Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (1,30 equiv., 104 mmoles, 15,90 g) a dimetilacetamida (30 ml) mientras la temperatura de reacción se mantuvo por debajo de 20ºC. Tras agitar durante ½ h, se añadió una disolución de 5-metoxiindol A (80 mmoles, 11,80 g) en dimetilacetamida (30 ml), y la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 2 h y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertió en agua helada (500 ml). La capa acuosa se basificó con NaOH al 50% (30 ml) hasta que el pH = 14, y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se recristalizó en metanol (200 ml), proporcionando el compuesto B (7,83 g, rendimiento = 52%, pureza (LC) > 95%).

A una mezcla de 3-acetil-5-metoxiindol B (0,038 moles, 7,2 g) en DMF seca (20 ml) se añadió diazabiciclo[2.2.2]octano (0,10 equiv., 0,004 moles, 0,43 g) y carbonato de dimetilo (2,0 equiv., 0,076 moles, 6,86 g). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante una semana y se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con agua (100 ml), y el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 1N. La disolución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó a presión reducida, proporcionando el compuesto C (7,64 g, rendimiento = 98%).

A una mezcla de compuesto C (38 mmoles, 7,64 g) en etanol (70 ml) y agua (35 ml) se añadió acetato de sodio (2,40 equiv., 90 mmoles, 7,4 g) e hidrocloruro de hidroxilamina (3,0 equiv., 113 mmoles, 7,8 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió hasta la temperatura ambiente y la mayor parte del etanol se separó a presión reducida. La suspensión acuosa restante se mezcló con una disolución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH = 7. El precipitado se separó por filtración y se lavó con agua. El sólido se recogió en tolueno y se evaporó a presión reducida para proporcionar 7,7 g de una mezcla de compuesto D (91%) y compuesto E (8,5%). De este modo, la mezcla se disolvió en ácido acético (30 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó usando cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:diclorometano 2:8) para proporcionar el intermedio E (3,75 g, rendimiento = 49%).

A una mezcla de compuesto E (19,2 mmoles, 4,20 g) y sal sódica^{ref} del 2-hidroximetilen-3,3-dimetoxipropionitrilo (1,50 equiv., 28,9 mmoles, 4,77 g) en metanol (50 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado se aisló por filtración, y se lavó con isopropanol y con éter diisopropílico proporcionando el compuesto F (5,20 mg, rendimiento = 98%, pureza (LC) = 99%) como su clorhidrato.

El compuesto F (20,0 mmoles, 5,47 g) se mezcló con cloroformo (1,5 litros) y una disolución saturada acuosa de carbonato de sodio (200 ml), y se agitó vigorosamente durante 15 min. La capa orgánica se aisló y se concentró hasta un volumen residual de 150 ml, se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (1,2 equiv., 24 mmoles, 5,92 de mCPBA al 70%), y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo hasta un volumen total de 800 ml y se lavó con disolución acuosa de carbonato de sodio (2 x 200 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un residuo seco. El residuo se disolvió en anhídrido acético (60 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida hasta un residuo oscuro seco. El residuo se mezcló con metanol (100 ml) y trietilamina (2 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, el precipitado se separó por filtración y se lavó con isopropanol y con éter diisopropílico para proporcionar el compuesto I (1,92 g, rendimiento = 38%, pureza (LC) = 99%) como un polvo amarillo.

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Ejemplo 11

40

A una mezcla de compuesto I (0,24 mmoles, 100 mg) en diclorometano (3,0 ml) se añadieron tamices moleculares en polvo (600 mg), acetato de cobre (II) (2,0 equiv., 0,48 mmoles, 86 mg), ácido 4-cianofenilborónico (2,0 equiv., 0,48 mmoles, 70 mg), piridina (2,0 equiv., 0,48 mmoles, 37 mg) y trietilamina (2,0 equiv., 0,48 mmoles, 48 mg . Se dejó que el aire entrara en la mezcla de reacción vía un tubo de CaCl_{2} en la parte superior del matraz. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 días. La mezcla de reacción se filtró sobre un recorrido corto de decalita, y se lavó con una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (9/1). El filtrado se lavó con una disolución saturada de bicarbonato de sodio (2 x 100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (99/1) proporcionando el compuesto 17 (47 mg, rendimiento = 49%, pureza (LC) = 88%).

A una mezcla enfriada con hielo del compuesto 17 (0,13 mmoles, 0,45 mg) en diclorometano (2 ml) se añadió tribromuro de boro (20 equiv., 2,6 mmoles, 2,6 ml de una disolución 1M de BBr_{3} en diclorometano) gota a gota en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y después se vertió en una disolución saturada de bicarbonato de sodio enfriada con hielo (50 ml). El precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con agua y con éter diisopropílico y se cromatografió sobre una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (98/2), proporcionando el compuesto 33 (9 mg, rendimiento = 21%, pureza (LC) = 99%).

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Ejemplo 12

41

A una disolución enfriada con hielo de tricloruro de boro (1,2 equiv., 10 mmoles, 10 ml de una disolución 1M de BCl_{3} en diclorometano) en atmósfera de N_{2} se añadió gota a gota una disolución de J (1 g, 8 mmoles,) en diclorometano (5 ml). Después, se añadió gota a gota cloroacetonitrilo (0,7 g, 10 mmoles, 1,2 equiv.), seguido cloruro de de aluminio (III) (0,5 g, 4 mmoles, 0,5 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se paralizó con ácido clorhídrico 1N a 0ºC. Tras agitar durante 10 min., la capa acuosa se extrajo con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) proporcionó el producto deseado K [Hammond, Milton L.; Zambias, Robert A.; Chang, Michael N.; Jensen, Norman P.; McDonald, John; Thompson, Kathryn; Boulton, David A.; Kopka, Thor E.; Hand, Karen M. Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(3), 908-18] (1 g, rendimiento = 60%).

El intermedio K (0,15 g, 0,75 mmoles, 1 equiv.) y acetato de potasio (0,22 g, 2,2 mmoles, 3 equiv.) se pusieron a reflujo en etanol (10 ml) durante 1 h. Tras enfriar, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se mezcló con agua, y se acidificó con ácido clorhídrico 1N hasta pH = 1. La disolución acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron para proporcionar el producto deseado L [Hammond, Milton L.; Zambias, Robert A.; Chang, Michael N.; Jensen, Norman P.; McDonald, John; Thompson, Kathryn; Boulton, David A.; Kopka, Ihor E.; Hand, Karen M. Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(3), 908-18] (110 mg, rendimiento = 90%) como un sólido rosa.

Los procedimientos experimentales para la reacción de condensación del compuesto L con 4-nitroanilina en ácido acético para formar el compuesto M, seguido de la formulación de Vilsmeier-Haack y la condensación de Knoevenagel subsiguiente del benzofurancarbaldehído N con cianoacetato de etilo para formar el compuesto O, y finalmente la ciclación intramolecular hasta el compuesto 37 se llevaron a cabo usando procedimientos análogos como se ejemplifican en el ejemplo 1 para la síntesis del compuesto f partiendo del compuesto a. El compuesto 37 se obtuvo como un polvo amarillo (30 mg, pureza (LC) = 80%).

Las siguientes tablas dan ejemplos de compuestos de la presente invención, compuestos los cuales se preparan análogamente a aquellos de los esquemas de síntesis anteriores.

En las siguientes tablas, la columna encabezada "rf" enumera los tiempos de retención, y la columna "(M+H)^{+}" enumera las masas de los iones moleculares.

Los tiempos de retención se miden usando el siguiente equipo: sistema de HPLC: Waters Alliance 2790 (bomba + automuestreador), Waters 996 (detector de conjunto de fotodiodos); Columna: Waters XTerra MS C182,5 \mum 50 x 4,6 mm. Los siguientes fueron los parámetros de medida:

: Temperatura: 30ºC

: Fase móvil: A: 10 mM de HCOONH4 + 0,1% de HCOOH en H_{2}O, B: 0,1% de HCOOH en CH_{3}CN

: Gradiente: 0 min.: 15%de B, 5 min.: 95% de B, 7 min.: 95% de B

: Tiempo de equilibrio: 2 min.

: Caudal: 1,2 ml/min.

: Velocidad de inyección: 3 ul de una disolución 1 mg/ml

El ion molecular se determinó usando el siguiente detector de MS: Waters LCT; ionización: electropulverización en modo positivo o negativo.

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TABLA 1

42

43

44

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TABLA 2

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Ejemplo 13 Inhibición in vitro de transcriptasa inversa del HIV

El ensayo se llevó a cabo usando un kit TRK 1022 (Amersham Life Sciences) según las instrucciones del fabricante, con ligeras modificaciones. Los compuestos se diluyeron en etapas de 1/4 en 100% de DMSO, y se transfirieron subsiguientemente a Medio A (dilución 1/50; medio A: RPMI 1640 + 10% de FetalClone II + gentamicina 20 mg/l). A los pocillos se añadió 25 \mul de compuesto (en 2% de DMSO en Medio A) o 25 \mul de 2% de DMSO en Medio A. A cada pocillo se añadieron 25,5 \mul de mezcla maestra (mezcla maestra: 5 \mul de perlas de cebador/molde, 10 \mul de tampón de ensayo, 0,5 \mul de trazador (3H-TTP), 5 \mul de disolución de enzima de RT del HIV a una actividad enzimática final de 15 mU por 50 \mul de reacción, 5 \mul de medio A). Las placas se cerraron herméticamente, se marcaron como radiactivas y se incubaron durante 4 horas a 37ºC. Después, a cada pocillo (excepto R1) se añadió 100 \mul de disolución de parada. La radioactividad se contó en un TopCount.

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Ejemplo 14 Ensayo Celular

Los compuestos de la presente invención se examinaron para determinar la actividad antiviral en un ensayo celular, que se llevó a cabo según el siguiente procedimiento.

Células MT4 infectadas con el HIV o pseudoinfectadas se incubaron durante 5 días en presencia de diversas concentraciones del inhibidor. Al final del período de incubación, el virus que se replica en los cultivos del control ha exterminado a todas las células infectadas con el HIV en ausencia de cualquier inhibidor. La viabilidad celular se determinó midiendo la concentración de MTT, un colorante amarillo de tetrazolio, soluble en agua, que se convierte sólo en formazano violeta, insoluble en agua, en la mitocondria de células vivas. Al solubilizar los cristales de formazano resultantes con isopropanol, la absorbancia de la disolución se monitorizó a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con el número de células vivas que quedan en el cultivo al terminar la incubación de cinco días. La actividad inhibidora del compuesto se monitorizó en las células infectadas con el virus, y se expresó como EC_{50} y EC_{90}. Estos valores representan la cantidad de compuesto requerida para proteger el 50% y el 90%, respectivamente, de las células del efecto citopatógeno del virus. La toxicidad del compuesto se midió en las células pseudoinfectadas, y se expresó como CC_{50}, que representa la concentración de compuesto requerida para inhibir el crecimiento de las células en 50%. El índice de selectividad (SI) (relación CC_{50}/EC_{50}) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-HIV del inhibidor. Dondequiera que los resultados que se den como por ejemplo valores pEC_{50} o pCC_{50}, el resultado se expresa como el logaritmo negativo del resultado expresado como EC_{50} o CC_{50} respectivamente.

En la siguiente tabla, se dan los valores pEC_{50} para un número de compuestos de esta invención.

46

Ejemplo 15 Formulaciones Cápsulas

Se disuelve un compuesto de fórmula (I) en disolvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferiblemente una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Se disuelven polímeros, tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente 5 mPa.s, en disolventes orgánicos tales como etanol, metanol, cloruro de metileno. En forma adecuada, el polímero se disuelve en etanol. Las disoluciones polimérica y del compuesto se mezclan y se secan subsiguientemente mediante pulverización. La relación de compuesto/polímero seleccionada es de 1/1 a 1/6. Intervalos intermedios pueden ser 1/1,5 y 1/3. Una relación adecuada puede ser 1/6. El polvo secado por pulverización, una dispersión sólida, se introduce subsiguientemente en cápsulas para administración. La carga farmacéutica en una cápsula oscila entre 50 y 100 mg, dependiendo del tamaño de cápsula usado.

Comprimidos Revestidos con Película Preparación del Núcleo del Comprimido

Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezcla bien y después se humidifica con una disolución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en alrededor de 200 ml de agua. La mezcla en polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Después, se añaden 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. El conjunto se mezcla bien y se comprime en comprimidos, dando 10.000 comprimidos, comprendiendo cada uno 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento

A una disolución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se añade una disolución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Después, se añaden 75 ml de diclorometano y 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última disolución se añade a la primera, y después se añaden 2,5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada, y el conjunto se homogeneiza. Los núcleos del comprimido se revisten con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (I):

48

en la que

n es 1, 2 ó 3;

X es un radical bivalente NR^{2}, O, S, SO, SO_{2};

R^{2} es:

ii): arilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o R^{2} es

49

490

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en las que

cada Q^{1} es independientemente un enlace directo, -CH_{2}-, o -CH_{2}-CH_{2}-;

cada Q^{2} es independientemente O, S, SO o SO_{2};

R^{9} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};

R^{10} es Het_{1}, Het_{2} o un radical

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50

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cada R^{13b} es hidrógeno o alquilo C_{1-4}; o R^{2} es iv) un radical de fórmula:

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51

510

p es 1, 2 ó 3;

q es 0, 1, 2 ó 3;

cada m es independientemente 1 a 10;

R^{15} es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-oxicarbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo, N(R^{16a}R^{16b})carbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, pirrolidin-1-il-carbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-il-carbonilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazin-1-ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolin-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbonilo y 1,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonilo; o R^{15} puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR^{4}; o un radical seleccionado de -NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5b})-NR^{5c}R^{5d}, -O-NR^{5a}-C(=NR^{5e})-R^{5f}, -sulfonil-R^{6}, -NR^{7}R^{8}, -NR^{9}R^{10}, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en los que R^{4}, R^{5a}, R^{5b}, R^{5c}, R^{5d}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, y los radicales (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) son independientemente como se definen anteriormente;

R^{16a} y R^{16b}, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquil C_{1-4})amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo;

R^{17a} y R^{17b}, independientemente entre sí, son hidrógeno, alquilo C_{1-4} o aril-alquilo C_{1-4}; o R^{17a} y R^{17b}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotio-morfolinilo, 1,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C_{1-4}-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-carbonil)-piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4}-oxicarbonil)-piperazinilo; cada R^{18} es independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril-alquilo C_{1-4}, alquil C_{1-4}-carbonilo o alquil C_{1-4}-oxicarbonilo;

R^{19} es hidrógeno, hidroxi, alquilo C_{1-4} o un radical -COOR^{4};

-a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula

52

en el que uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1) están sustituido por un radical alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, (R^{7})(R^{8})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, (R^{8})(R^{9})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR^{4}, (R^{5a})(R^{5b})N-carbonilo, (R^{5a})(R^{5b})N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C_{1-6}-carbonilo, nitro, hidroxi-alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-6}, (R^{4}OOC)-alquilo C_{1-6}, un radical -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), -N(R^{9})(R^{10}), un radical

53

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2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que (1) n es 1 ó 2.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que (2-a) R^{1} es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C_{1-4}-aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-oxicarbonilo, arilaminocarbonilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-metanimidamidilo, Het_{1} o Het_{2}.

4. Un compuesto según la reivindicaciones 1 ó 2, en el que (2-j) R^{1} es ciano.

5. Un compuesto según las reivindicaciones 1 a 4, en el que (3-a) X es O;

(4-a-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-10} que está sustituido con arilo, en el que dicho arilo está sustituido con un radical -COOR^{4};

(4-c-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-1), en el que R^{19} es hidrógeno o -COOR^{4}, y en el que Q^{1} en el radical (b-1) es un enlace directo o -CH_{2}-;

(4-d-1): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-2) en el que Q^{2} es O;

(4-f): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-4) en el que m es 1-6; o

(4-h-3): X es NR^{2}, en el que R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-6}, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C_{1-4})-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquil C_{1-4}-carbonilo.

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6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

(4-e): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que q es 1, 2 ó 3.

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7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

(4-e-5): X es NR^{2}, en el que R^{2} es un radical (b-3) en el que R^{15} es NR^{16a}R^{16b}, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo.

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8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que

(4-h-5): X es NR^{2}, en el que R^{2} es alquilo C_{1-6}, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R^{16a}R^{16b}), pirrolidinilo, piperidinilo.

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9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que

(5-g): R^{3} es nitro, ciano, halo, alquil C_{1-4}-oxi, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C_{1-4})-metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, en el que cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C_{1-4}, hidroxi, ciano, trifluorometilo.

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10. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que

(5-j): R^{3} es nitro.

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11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que

(27-d): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno se sustituye por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, un radical -COOR^{4}, (R^{5a})(R^{5b})N-sulfonilo, -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), un radical (a-1), un radical (a-7), morfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, (R^{5a})(R^{5b})N-alquilo C_{1-4}; o -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que no está sustituido.

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12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que

(27-e): -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-1); en el que uno o dos de los átomos de hidrógeno se sustituye por alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-4}, halo, hidroxi, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-O-, -COOR^{4}, -N(R^{5a})(R^{5b}), -N(R^{7})(R^{8}), un radical (a-1), un radical (a-7), morfolinilo, (R^{5g})(R^{5h})N-(alcano C_{1-4}-diil)-N(R^{5c})-, alquil C_{1-6}-oxicarbonilamino, trifluoroacetilamino; o -a^{1}=a^{2}-a^{3}=a^{4}- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que no está sustituido.

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13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en el que

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14. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de

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15. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de fórmula (I) se selecciona de

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16. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, y un excipiente farmacéuticamente tolerable.

17. Un procedimiento para preparar un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizado por

(a): ciclar un intermedio (II-5) para obtener un compuesto de fórmula (I-b)

54

\quad: y opcionalmente N-alquilar el compuesto de fórmula (I-b) para obtener un compuesto de fórmula (I-e):

55

(b): ciclar un intermedio (VII-d), obteniendo así compuestos de fórmula (I-f):

56

(c): halogenar un intermedio (VIII-a) para obtener un compuesto de fórmula (I-g), y, si se desea, hacer reaccionar el compuesto (I-g) con una amina HNR^{c}R^{d} para obtener un compuesto (I-h)

57

(d): alcoxicarbonilar un compuesto (I-g) con CO en presencia de alquil C_{1-4}-OH para obtener un compuesto (I-i)

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(e): y, si se desea, preparar sales de los compuestos de fórmula (I) tratando las formas libres con un ácido o con una base; o, por el contrario, tratar la forma de sal con un ácido o base para preparar la forma libre.