MX2011010582A - Inhibidores de la replicacion del vih. - Google Patents

Inhibidores de la replicacion del vih.

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MX2011010582A
MX2011010582A MX2011010582A MX2011010582A MX2011010582A MX 2011010582 A MX2011010582 A MX 2011010582A MX 2011010582 A MX2011010582 A MX 2011010582A MX 2011010582 A MX2011010582 A MX 2011010582A MX 2011010582 A MX2011010582 A MX 2011010582A
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het
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cycloalkyl
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MX2011010582A
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Christiane Yoakim
Anne-Marie Faucher
Teddy Halmos
Eric Malenfant
Claudio Sturino
Patrick Deroy
Martin Duplessis
Paul J Edwards
Clint James
Jean-Eric Lacoste
Joannie Minville
Louis Morency
Sebastien Morin
Matin Tremblay
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Boehringer Ingelheim Int
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Abstract

Los compuestos de fórmula (I): (ver fórmula (I)) en la que R1, R2, A1, A2, A3, A4, X e Y son como se han definido en la presente memoria, son útiles como inhibidores de la replicación del VIH.

Description

INHIBIDORES DE LA REPLICACIÓN DEL VIH SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica la prioridad de la patente de Estados Unidos con N° de serie 61/168032, presentada el 9 de abril de 2009 y la patente de Estados Unidos con N° de serie 61/263689, presentada el 23 de noviembre de 2009, cuyos contenidos se incorporan como referencia en la presente memoria.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de una infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH). En particular, la presente invención proporciona nuevos inhibidores de la replicación del VIH, composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de este tipo y métodos para usar estos compuestos en el tratamiento de una infección por VIH.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) se provoca por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), en particular la cepa VIH-1. La mayoría de las terapias aprobadas actualmente para la infección por VIH se dirigen a las enzimas virales transcriptasa inversa y proteasa, dirigiéndose otros fármacos aprobados a la enzima viral integrasa y a la proteína viral gp41 , para inhibir la entrada del virus. Dentro de las clases de inhibidores de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, la resistencia del VIH a los fármacos existentes es un problema. Por lo tanto, es importante descubrir y desarrollar nuevos compuestos anti-retrovirales.
V.P. Mamaev y E.N. Lyubimova {Siberian Chemistry Journal (translation of Izvestiya Sibirskogo Otdeleniya Akademii Nauk SSSR, Seriya Khimicheskikh Nauk) (1969) (1): 77-9) describen un compuesto de la fórmula: K.M. Basavaraja et al {Indian Journal of Heterociclic Chemistry (2007) 17(1): 27-32) describen compuestos con actividad antibacteriana, incluyendo compuestos de la fórmula: K.M. Basavaraja et al (Indian Journal of Heterociclic Chemistry (2007) 17(1): 27-32) describen compuestos con actividad antibacteriana, incluyendo compuestos de la fórmula: La Solicitud de Patente Internacional N° WO 2007/088214 describe compuestos con actividad anti-VIH, de la fórmula general: la que R2 y R3 son como se definen en el documento WO 2007/088214, LA INVENCION La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos con actividad inhibidora contra la replicación del VIH. A partir de la siguiente descripción y los ejemplos surgen objetos adicionales de la invención para un experto en la materia.
Un aspecto de la invención proporciona compuestos de fórmula (I): en la que R1 es H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6). alquinilo (C2-6). cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (C -6)-, Het o Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno del alquilo (C^), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci^)-, arilo, aril-alquil (C -6)-, Het y Het-alquil (C1.6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R 2)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R1 )R11, -N(R1 )-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; R2 es R21, -OR21, -N(R1 )R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)N(R12)R21, -C(=O)N(R12)-SO2R2\ -N(R12)-C(=O)R21, -N(R 2)-C(=O)OR21, -N(R12)-C(=O)N(R12)R21, -N(R12)-SO2R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21 o -SO2N(R1 )R21, donde R21 es H, alquilo (Ci-ß), alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6)> cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R 2)R11, -C(=0)N(R 2)-S02R11, -N(R 2)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R1 )-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y-SO2N(R12)R11; o donde cada uno del alquilo (C1.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-. Het y Het-alquil (Ci-6)-está sustituido con alquilo (C1.6) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci^) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (Ci-6))2R1 )+, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R1 )-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, cada uno de A1, A2, A3 y A4 se selecciona independientemente entre N y CR3, donde R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33, donde R33 se selecciona independientemente en cada caso entre R32, halo, -CN, -NO2, -OR31, -N(R12)R31, -C(=O)R31, -C(=O)OR31, -C(=O)N(R12)R31, -C(=O)N(R12)-SO2R31, -N(R12)-C(=O)R31, -N(R12)-C(=O)OR31, -N(R12)-C(=O)N(R1 )R31, -N(R12)-SO2R31, -SR31, -SOR31, -SO2R31 y -SO2N(R12)R31, donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R , y R se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-ß)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (C1 -6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo,- CN , -N02, -OR11 , -N(R12)R11 , -C(=O)R11 , -C(=0)OR11 , -C(=0)N(R12)Ri 1 , -C(=O)N(R12)-SO2R11 , -C(=NH)N(R12)R11 , -N(R12)-C(=0)R11 , -N(R12)-C(=0)OR11 , -N(R12)-C(=0)N(R12)R11 , -N(R 2)-S02R11 , -SR11 , -SOR11 , -S02R11 y -S02N(R12)R11 ; o donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci.6)-, arilo, aril-alquil (C1 -6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (C1-5) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci-6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R1 , halo, oxo, -CN, -NO2) -OR11 , -N(R12)R11 , -C(=O)R11 , -C(=O)OR11 , -C(=O)N(R12)R11 , -C(=O)N(R12)-SO2R11 , -N(R12)-C(=O)R11 , -N(R12)-C(=O)OR11 , -N(R12)-C(=0)N(R12)R11 , -N(R12)-C(=O)-alquil (d. 3)-N(R12)R11 , -N(R12)-SO2R11 , -SR11 , -SOR11 , -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; X es O, S o NR4, donde R4 es R41 , -C (=O)R41 o -SO2R41 , donde R41 es H, alquilo (Ci.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-ß)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het-alquil (C1 -6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C e)-, arilo, aril-alquil (C -6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11 , halo, oxo, -CN , -NO2, -OR11 , - N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11 , -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11 , -N(R12)-C(=0)OR11 , -N(R12)-C(=O)N(R12)R11 , -N(R12)-SO2R11 , -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; Y es C=O o SO2; R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci^)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci^), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2^), cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3.7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C1.6)-, Het y Het-alquil (C^)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (C1. B), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C^))2, -C(=O)-alquilo (C1-6), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)N(alquilo (C1-6))2, -SH, -Salquilo (Ci-6), -SOalquilo (C1-6), -SO2alquilo (C1-6), -SO2NH2l -SO2NHalquilo (Ci-e), -SO2N(alquilo (Ci-6))2, -NHC(=O)-alquilo (Ci-6), -N(alqúilo (Ci.6))C(=O)-alquilo (d-e), -NHSO2-alquilo (C1-6) y -N(alquil (C1.6))SO2-alquilo (d. e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (Ci.6), -NH2, -NHalquilo (C^) y -N (alquilo (C1-6))2, dónde Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, o una de sus sales, con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es H, X es O, e Y es C=O, R2 no es Otro aspecto de la invención proporciona compuestos de fórmula (II): en la que R1 es H, alquilo (C-i-e), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (Ci-e)-, arilo, aril-alquil (Ci-e)-, Het o Het-alquil donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11 , N(R12)R11 , -C(=O)R11 , -C(=O)OR11 , -C(=O)N(R12)R11 , -C(=O)N(R1 )-SO2R11 , -N(R12)-C(=O)R11 , -N(R12)-C(=O)OR11 , -N(R12)-C(=O)N(R 2)R11 , -N(R1 )-SO2R11 , - SR1 , -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, R2 es R21, donde R21 es cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3- )-alquil (Ci.6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het-alquil (??-ß)-, donde cada uno del cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C-i-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C1-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R1 , halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R 2)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11,-C(=O)N(R12)R11, - N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R 2)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo (C^), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci^)-, arilo, aril-alquil (C^)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (C1-6) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci-6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (C1-6))2R11)+, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, con la condición de que cuando R21 es cicloalquilo (C-3-7) sin sustituir, cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (C-i-e)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-; entonces R1 sea alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3- ), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci^)-, Het o Het-alquil (Ci-ß)-, estando todos ellos mono-, di- o tri-sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre R11, halo, -OR11, oxo, -CN, -NO2, -N(R1 )R11, -C(=O)R11, - C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R1 )-C(=0)N(R 2)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -S02R11 y -SO2N(R 2)R11; o R1 es R1a, donde R a es alquilo (Ci-6) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R 1, halo, -OR 1, oxo, -CN, -NO2, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R 2)-S02R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R )-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; y con la condición de que R a no pueda ser haloalquilo, haloalcoxi o alcoxi, cada uno de A1, A2, A3 y A4 se selecciona independientemente entre N y CR3, donde R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33, donde R33 se selecciona independientemente en cada caso entre R32, halo, -CN, -NO2, -N(R 2)R31, -C(=O)R31, -C(=O)OR31, -C(=O)N(R12)R31, -C(=O)N(R12)-SO2R31, -N(R12)-C(=O)R31, -N(R12)-C(=O)OR31, -N(R12)-C(=O)N(R12)R31, -N(R12)-SO2R31, -SR31, -SOR31, -SO2R31 y -SO2N(R 2)R31, donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R32, y R32 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo (C^), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-ß)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci.e), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), cicloalquilo (03-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci^)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo,- CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11 , -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11 , -C(=O)N(R12)-SO2R11 -C(=NH)N(R 2)R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, - N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R 2)R11, o donde cada uno del alquilo (C1.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (d-ß) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci-6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2) -OR11 , -N(R12)R11 , -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11 , -C(=O)N(R12)-SO2R11 , -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R1 )R11, -N(R 2)-C(=O)-alquil (d-3)-N(R 2)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, R se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-ß)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (d-ß)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (d-e)-, arilo, aril-alquil (Ci-e)-. Het y Het-alquil (d-e)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (d-e). halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (C†. 6), -NH2l -NHalquilo (Ci-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)-alquilo (Ci-6), -COOH, -COOalquilo (Ci.6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (d-e), -C(=O)N(alquilo (C1-6))2, -SH, -Salquilo (Ci-6), -SOalquilo (C -6), -SO2alquilo (C1-6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (C1-6), -SO2N(alquilo (C1-6))2, -NHC(=O)-alquilo (Ci-6), -N(alquilo (C1-6))C(=O)-alquilo (C1-6), -NHSO2-alquilo (Ci-6) y -N(alquil (d.6))SO2-alquilo (d-e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (d-e) y -N (alquilo (Ci-6))2, donde Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, o una de sus sales.
Un aspecto adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R1 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7)", cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, afilo, aril-alqüil (C-i-e)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci_6)- está opciohalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R \ -C(=O)R11, -C(=0)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)OR1\ -N(R 2)-C(=O)N(R12)R11, -N(R 2)-SO2R11, -SR 1, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; donde R1 , R12 y Het son como se han definido en la presente memoria.
Un aspecto adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que R2 es R21, -OR21, -N(R12)R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, - C(=0)N(R 2)R21, -C(=0)N(R12)-S02R21, -N(R12)-C(=0)R21, -N(R1 )-C(=0)OR21, N(R12)-C(=0)N(R12)R21, -N(R12)-S02R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21 o -SO2N(R12)R21; donde R21 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2.6), alquinilo (C2^), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-ß)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-; donde cada uno del alquilo alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3- ), cicloalquil (C3- )-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (C^)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R 2)-SO2R1\ -N(R12)-C(=O)R11, -N(R1 )-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo (C -6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C -6)-, arilo, aril-alquil (C1.6)-, Het y Het-alquil (C1.6)'- está sustituido con alquilo (Ci-6) o Het, donde cada uno del alquilo (C1.6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (Ci-6))2R11)+, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R 2)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R1 )R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, donde R11, R12 y Het son como se han definido en la presente memoria.
Un aspecto adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es como se ha definido anteriormente.
Un aspecto adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 son N.
Un aspecto adicional de la invención proporciona compuestos de fórmula (I) en la que al menos uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es R33, donde R33 es como se ha definido anteriormente.
Otro aspecto de esta invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un medicamento.
Otro aspecto más de esta invención proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno q más vehículos farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con una realización de este aspecto, la composición farmacéutica dé acuerdo con está invención comprende adicionalmente al menos otro agente antiviral.
La invención también proporciona el uso de una composición farmacéutica según se describe aquí antes para el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o que está en riesgo de tener la infección.
Un aspecto adicional de la invención implica un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o que está en riesgo de tener la infección, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición del mismo como se ha descrito anteriormente en la presente memoria.
Otro aspecto de la invención implica un método para tratar una infección por VIH en un ser humano que tiene o que está en riesgo de tener la infección, comprendiendo el método administrar al ser humano una cantidad terapéuticamente eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I), una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos otro agente antiviral; o una composición de los mismos.
También dentro del alcance de esta invención se encuentra el uso de un compuesto de fórmula (I) como se describe en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o que está en riesgo de tener la infección. Otro aspecto de esta invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) como se describe en la presente memoria, o una sal farmacéuticamente aceptable, para fabricar un medicamento para el tratamiento de una infección por VIH en un ser humano que tiene o que está en riesgo de tener la infección.
Un aspecto adicional de esta invención se refiere a un artículo de fabricación que comprende una composición eficaz para tratar una infección por VIH; y un material de envasado que comprende una etiqueta que indica que la composición se puede utilizar para tratar la infección por VIH; en el que la composición comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con esta invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto más de esta invención se refiere a un método de inhibir la replicación del VIH, que comprende exponer el virus a una cantidad eficaz del compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, en condiciones en las que se inhibe la replicación del VIH.
En el alcance de la invención se incluye adicionalmente el uso de un compuesto de fórmula (I), o una sal del mismo, para inhibir la replicación del VIH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones Como se usa en la presente memoria, se aplican las siguientes definiciones salvo que se indique lo contrario: El término "sustituyente", como se usa en la presente memoria y a menos que se especifique otra cosa, pretende indicar un átomo, radical o grupo que puede estar unido a un átomo de carbono, un heteroátomo o cualquier otro átomo que puede formar parte de una molécula o fragmento de la misma que, de otro modo, estaría unida a al menos un átomo de hidrógeno. Los sustituyentes contemplados en el contexto de una molécula específica o fragmento de la misma son los que dan origen a compuestos químicamente estables, tal como reconocen los expertos en la materia.
El término "alquilo (Ci-n)", como se usa en la presente memoria, en la que n es un número entero, ya sea solo o combinado con otro radical, pretende dar a entender radicales alquilo acíclicos, de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a n átomos de carbono. "Alquilo incluye, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo (n-propilo), butilo (n-butilo), 1-metiletilo (/so-propilo), 1-metilpropilo (sec-butilo), 2-metilpropilo (/so-butilo), 1,1-dimetiletilo (tere-butilo), pentilo y hexilo. La abreviatura Me significa un grupo metilo; Et significa un grupo etilo, Pr significa un grupo propilo, ¡Pr significa un grupo 1-metiletilo, Bu significa un grupo butilo y tBu significa un grupo 1 ,1-dimetiletilo.
La expresión "alquenilo (C^-n)", como se emplea en la presente memoria, en la que n es un número entero, sola o combinada con otro radical, pretende indicar un radical insaturado acíclico, de cadena lineal o ramificada que contiene de dos a n átomos de carbono, estando al menos dos de ellos unidos entre sí por un doble enlace. Ejemplos de radicales alquenilo (C2-6) incluyen, pero sin limitación, etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo y 1-butenilo. Salvo que se especifique lo contrario, se entiende que la expresión "alquenilo (C2-n)" abarca estereoisómeros individuales cuando sea posible, incluyendo, pero sin limitación, isómeros (£) y (Z) y sus mezclas. Cuando un grupo alquenilo (C2-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que, de otro modo, llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique otra cosa, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.
La expresión "alquinilo (C2-n)", como se emplea en la presente memoria, en la que n es un número entero, sola o combinada con otro radical, pretende indicar un radical insaturado acíclico, de cadena lineal o ramificada, que contiene de dos a n átomos de carbono, estando al menos dos de ellos unidos entre sí por un triple enlace. Ejemplos de radicales alquinilo (C2-6) incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo y 1-butinilo. Cuando un grupo alquinilo (C2-n) está sustituido, se entiende que está sustituido en cualquier átomo de carbono del mismo que, de otro modo portaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique otra cosa, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.
El término "cicloalquilo (C3-m)", como se usa en la presente memoria, donde m es un número entero, solo o junto con otro radical, pretende indicar un sustituyente cicloalquilo que contiene de 3 a m átomos de carbono. Los ejemplos de radicales cicloalquilo (C3-7) incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
La expresión "cicloalquil (C3-m)-alquilo (Ci-n)-", como se usa en la presente memoria, en la que n y m son ambos números enteros, ya sea sola o combinada con otro radical, pretende dar a entender un radical alquilo con 1 a n átomos de carbono como se ha definido anteriormente, que está él mismo sustituido con un radical cicloalquilo que contiene de 3 a m átomos de carbono como se ha definido anteriormente. Ejemplos de cicloalquil (C3-7)-alquilo (Ci-6) incluyen, pero sin limitación, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, 1-ciclopropiletilo, 2-ciclopropiletilo, 1-ciclobutiletilo, 2-ciclobutiletilo, 1-ciclopentiletilo, 2-ciclopentiletilo, 1-ciclohexiletilo y 2-ciclohexiletilo. Cuando un grupo cicloalquil (C3-m)-alqu¡lo (Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a la parte de cicloalquilo o de alquilo o a ambas, a menos que se especifique otra cosa, de manera que la sustitución darla lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.
El término "arilo", como se usa en la presente memoria, ya sea solo o combinado con otro radical, pretende indicar un grupo monocíclico carbocíclico, aromático, que contiene 6 átomos de carbono que además puede estar condensado con un segundo grupo carbocíclico de 5 ó 6 miembros, que puede ser aromático, saturado o insaturado. Arilo incluye, pero no se limita a fenilo, indanilo, indenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo.
La expresión "aril-alquilo (C1-n)", como se usa en la presente memoria, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, pretende indicar un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, que está él mismo sustituido con un radical arilo como se ha definido anteriormente. Ejemplos de aril-alquil (Ci.6)- incluyen, pero sin limitación, fenilmetilo (bencilo), 1-feniletilo, 2-feniletilo y fenilpropilo.
Cuando un grupo aril-alquilo (Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a la parte de arilo o de alquilo o a ambas, a menos que se especifique otra cosa, de manera que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.
El término "Het", como se usa en la presente memoria, ya sea solo 0 combinado con otro radical, pretende indicar un heterociclo de 4 a 7 miembros, saturado, insaturado o aromático, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S; donde cada heteroátomo de N, independientemente y cuando seá posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y donde cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o S02, salvo que se especifique lo contrario Cuando un grupo Het está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo de carbono o heteroátomo del mismo que, de otro modo, llevaría un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique otra cosa, de manera que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.
La expresión "Het-alquilo (C1-n)", como se usa en la presente memoria y a menos que se especifique otra cosa, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, pretende indicar un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono, como se ha definido anteriormente, que está sustituido con un sustituyente Het como se ha definido anteriormente. Ejemplos de Het-alquil (C^)- incluyen, pero sin limitación, tienilmetilo, furilmetilo, piperidiniletilo, 2-piridinilmetilo, 3-piridinilmetilo, 4-piridinilmetilo, quinolinilpropilo y similares. Cuando un grupo Het-alquilo (Ci-n) está sustituido, se entiende que los sustituyentes pueden estar fijados a la porción de Het o a la porción de alquilo de los mismos o a ambas, a menos que se especifique otra cosa, de manera que la sustitución daría origen a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la materia.
El término "heteroátomo", como se usa en la presente memoria, pretende dar a entender O, S o N.
El término "heterociclo", como se usa en la presente memoria y a menos que se especifique otra cosa, ya sea solo o combinado con otro radical, pretende indicar un heterociclo de 3 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S; o un radical monovalente obtenido por la separación de un átomo de hidrógeno del mismo. "Los ejemplos de dichos heterociclos incluyen, pero sin limitación, azetidina, pirrolidina, tetrahidrofurano, tetrahidrotiofeno, tiazolidina, oxazolidina, pirrol, tiofeno, furano, pirazol, imidazol, isoxazol, oxazol, isotiazol, tiazol, triazol, tetrazol, piperidina, piperazina, azepina, diazepina, pirano, 1 ,4-dioxano, 4-morfolina, 4-tiomorfolina, piridina, piridina-N-oxide, piridazina, pirazina y pirimidina, y derivados saturados, insaturados y aromáticos de los mismos, y el siguiente heterociclo: El término "heteropoliciclo", como se usa en la presente memoria y a menos que se especifique otra cosa, ya sea solo o combinado con otro radical, pretende dar a entender un heterociclo como se ha definido anteriormente condensado con uno o más de otros ciclos, que incluyen un carbociclo, un heterociclo o cualquier otro ciclo; o un radical monovalente obtenido por la separación de un átomo de hidrógeno del mismo. Ejemplos de dichos heteropoliciclos incluyen, pero sin limitación, indol, isoindol, bencimidazol, benzotiofeno, benzofurano, benzodioxol, benzotiazol, quinolina, isoquinolina y naftiridina y derivados saturados, insaturados y aromáticos de los mismos, y los siguientes heterociclos: El término "halo", como se usa en la presente memoria, pretende dar a entender un sustituyente halógeno seleccionado entre flúor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "halógenoalquilo (C -n)", como se usa en la presente memoria, en la que n es un número entero, ya sea sola o combinada con otro radical, pretende indicar un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se ha definido antes, en el que uno o más átomos de hidrógeno se sustituyen cada uno por un sustituyente halógeno. Cuando dos o más átomos de hidrógeno se reemplazan por sustituyentes halo, los sustituyentes halo pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de haloalquilo (Ci-6) incluyen, pero sin limitación, clorometilo, cloroetilo, dicloroetilo, bromometilo, bromoetilo, dibromoetilo, clorobromoetilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y difluoroetilo.
Las expresiones "-O-alquilo (Ci-n)" o "alcoxi (Ci-n)", como se usan indistintamente en la presente memoria, en las que n es un número entero, solas o combinadas con otro radical, pretenden indicar un átomo de oxígeno unido adicionalmente a un radical alquilo que tiene de 1 a n átomos de carbono como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de -O-alquilo (C1.6) incluyen, pero sin limitación, metoxi (CH3O-), etoxi (CH3CH2O-), propoxi (CH3CH2CH2O-), 1-metiletoxi (/'so-propoxi; (CH3)2CH-O-) y 1 ,1-dimetiletoxi (terc-butoxi; (CH3)3C-O-). Cuando un radical -O-alquilo (d-ñ) está sustituido, se entiende que está sustituido en la parte de alquilo (Ci-n) del mismo, de modo que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como se reconoce por los expertos en la materia.
Las expresiones "-S-alquilo (Ci-n)" o "alquiltio (Ci-n)", como se usan indistintamente en la presente memoria, en las que n es un número entero, ya sean solas o combinadas con otro radical, pretenden indicar un átomo de azufre unido adicionalmente a un radical alquilo con 1 a n átomos de carbono como se ha definido anteriormente. Ejemplos de -S-alquilo (Ci-6) incluyen, pero sin limitación, metiltio (CH3S-), etiltio (CH3CH2S-), propiltio (CH3CH2CH2S-), 1-metiletiltio (/sopropiltio; (CH3)2CH-S-) y 1 ,1-dimetiletiltio (terc-butiltio; (CH3)3C-S-).
Cuando un radical -S-alquilo (Ci.n), o un derivado oxidado del mismo, tal como un radical -SO-alquilo (Ci-n) o un radical -S02-alquilo (Ci-n), está sustituido, se entiende que cada uno está sustituido en la parte alquilo (Ci-n) del mismo, de modo que la sustitución daría lugar a un compuesto químicamente estable, tal como reconocen los expertos en la materia.
El término "oxo", como se usa en la presente memoria, pretende indicar un átomo de oxígeno unido a un átomo de carbono como un sustituyente por un doble enlace (=0).
El término "COOH", como se usa en la presente memoria, pretende indicar un grupo carboxilo (-C (=O)-OH). El experto en la materia sabe bien que los grupos carboxilo se pueden sustituir por equivalentes del grupo funcional. Los ejemplos de equivalentes de grupo funcional de este tipo, contemplados en esta invención, incluyen, pero sin limitación, ésteres, amidas, ¡midas, ácidos borónicos, ácidos fosfónicos, ácidos fosfóricos, tetrazoles, triazoles, N-acilsulfamidas (RCONHS02NR2) y N-acilsulfonamidas (RCONHS02R).
La expresión "equivalente de grupo funcional", como se usa en la presente memoria, pretende indicar un átomo o grupo que puede reemplazar a otro átomo o grupo que tiene propiedades electrónicas, de hibridación o de unión similares.
La expresión "grupo protector", como se usa en la présente memoria, pretende indicar grupos protectores que se pueden utilizar durante la transformación de síntesis, incluidos pero sin limitación, ejemplos que se presentan en Greene, "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley & Sons, Nueva York (1981) y ediciones más recientes del mismo.
Tal como se emplea en la presente memoria, la designación mediante la cual un enlace a un sustituyente R se dibuja como saliendo del centro del anillo, tal como, por ejemplo, pretende indicar que el sustituyente R puede estar unido a cualquier posición libre en el anillo que de lo contrario estaría sustituida con un átomo de hidrógeno, a menos que se especifique lo contrario.
La siguiente designación se utiliza en subfórmulas para indicar el enlace que está conectado al resto de la molécula según se define.
La expresión "sal del mismo", como se usa en la presente memoria, pretende dar a entender cualquier sal de adición de ácidos y/o bases de un compuesto de acuerdo con la invención, que incluye, pero sin limitación, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, pretende dar a entender una sal de un compuesto de acuerdo con la invención que, dentro del alcance de un criterio médico razonable, es adecuada para usar en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin una indebida toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, que corresponde a una relación riesgo/beneficio razonable, generalmente soluble o dispersable en agua o aceite, y eficaz para su uso pretendido. La expresión incluye sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables. Se encuentran listas de sales adecuadas, por ejemplo, en S.M. Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66, págs. 1-19, que se incorpora a la presente memoria por referencia.
La expresión "sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, pretende indicar las sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de las bases libres y que no son biológicamente o de otra forma indeseables, formadas con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero sin limitación, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido adípico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido butírico, ácido canfórico, ácido canforsulfónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido diglucónico, ácido etanosulfónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido glicerofosfórico, ácido hemisúlfico, ácido hexanoico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido 2-hidroxietanosulfónico (ácido isetiónico), ácido láctico, ácido hidroximaleico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido mesitilenosulfónico, ácido metanosulfónicó," " ácido náftalenosulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido pectínico, ácido fenilacético, ácido 3-fenilpropiónico, ácido piválico, ácido propiónico, ácido pirúvico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfanílico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecanoico y similares.
La expresión "sal de adición de bases farmacéuticamente aceptable", como se usa en la presente memoria, pretende indicar las sales que retienen la eficacia y las propiedades biológicas de los ácidos libres y que no son biológica o de otra forma indeseables, formadas con bases inorgánicas o bases orgánicas. Bases inorgánicas adecuadas incluyen, pero sin limitación, amoniaco o el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de amonio o un catión metálico tal como sodio, potasio, litio, calcio, magnesio, hierro, cinc, cobre, manganeso, aluminio y similares. Se prefieren particularmente las sales de amonio, potasio, sodio, calcio y magnesio. Las sales obtenidas a partir de bases orgánicas no tóxicas, farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, compuestos de amina cuaternaria, aminas sustituidas, incluidas aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico de carácter básico, tales como metilamina, dimetilamina, trimetilamína, etilamina, dietilamina, trietilamina, isopropilamina, tripropilamina, tributilamina, etanolamina, dietanolamina, 2-dimetilaminoetanol, 2-dietilaminoetanol, diciclohexilamina, lisina, arginina, histidina, cafeína, hidrabamina, colina, betaína, etilendiamina, glucosamina, metilglucamina, teobromina, purinas, piperazina, piperidina, N-etilpiperidina, compuestos de tetrametilamonio, compuestos de tetraetilamonio, piridina, ?,?-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina, 1-efenamina, ?,?'-dibenciletilendiamina, resinas de poliamina y similares. Son bases orgánicas no tóxicas particularmente preferidas isopropilamina, dietilamina, etanolamina, trimetilamina, diciclohexilamina, colina y cafeína.
El término "tratamiento", como se usa en la presente memoria, pretende indicar la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para aliviar o eliminar síntomas de infección por VIH y/o para reducir la carga vírica en un paciente. El término "tratamiento" también incluye la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención después de la exposición del individuo al virus, pero antes de la aparición de síntomas de la enfermedad, y/o antes de la detección del virus en la sangre, para prevenir la aparición de síntomas de la enfermedad y/o prevenir que el virus alcance niveles detectables en la sangre, y la administración de un compuesto o composición de acuerdo con la presente invención para prevenir la transmisión perinatal del VIH-1 de una madre a un feto, mediante su administración a la madre, antes de dar a luz, y al niño, durante los primeros días de vida.
La expresión "agente antivíral", como se usa en la presente memoria, pretende indicar un agente que es eficaz para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, que incluye, pero sin limitación, agentes que interfieren con cualquiera de los mecanismos del hospedador o virus necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano.
Realizaciones preferidas En las siguientes realizaciones preferidas se describen con detalle grupos y sustituyentes de los compuestos de acuerdo con esta invención.
Todas y cada una de las definiciones individuales indicadas en la presente memoria pueden combinarse con todas y cada una de las definiciones individuales indicadas en la presente memoria.
R1-A: Al menos en una realización, R1 es alquilo (C-i-e), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het o Het-alquil (C-i-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11 , halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11 , -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(Rl2)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -S02R11 y -SO2N(R12)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1-6), haloalquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (C -6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (C .6)-, donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C-i.6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquiío (Ci_ 6), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)-alquilo (C1--6), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)N(alquilo (C1--6))2, -SH, -Salquilo (Ci-e), -SOalquilo (C1-6),-SO2alquilo (C1-6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (C1 -6), -SO2N(alquilo (C1--6))2, -NHC(=O)-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))C(=O)-alquilo (C -6), -NHSO2-alquilo (Ci-6) y -N(alquil " R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquiío (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N (alquilo (Ci-6))2; y Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo'de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S; donde cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y donde cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2.
R1-B: Al menos en una realización, R1 es alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het o Het-alquil (C-i-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (C^)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 8 ó 9 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos N y donde cada uno del alquilo alquenilo (C2-6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, -CN, -NO2, -OR11, N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)R11 y N(R12)-C(=O)OR11, donde cada uno de R1 y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6) , ciclóalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci.6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N, y donde cada uno del alquilo (??-ß), alquinilo (C2-6), ciclóalquil (C3-7)-alquil (C1. 6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6), halo, -CN, -OH, -Oalquilo (C1-6) y -N(alquilo (Ci-6))2.
R1-C: Al menos en una realización, R1 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het o Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (C-i-6)- se selecciona independientemente entre ; y donde cada uno del alquilo (Ci-ß), alquenilo (C2-6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-e)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11r-C(=0)ORM-, -C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)R11 y - N(R12)-C(=0)OR11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-e), haloalquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci.6)-, aril-alquil (Ci.6)-, Het y Het-alquil (Ci_6)-, donde cada uno d Het y la porción Het donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (C -6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, -CN, -OH, -Oalquilo (C1-6) y -N(alquilo (C1-6))2; y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilo {Ci-e).
R1-D: Al menos en una realización, R1 se selecciona entre: H, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, " · ,(CH3)2CH-, H2C=CH-CH2-, ?? R1-E: Al menos en una realización, R1 es alquilo (C-i-e), alquenilo (C2-6), arilo, Het o Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (C1 -6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 8 ó 9 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos N y donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het y Het-alquil (C1-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11 , halo, -CN, -N02, -OR11, N(R12)R11 , -C(=0)R11, -C(=0)OR11 , -C(=0)N(Ri2)R11, -N(R12)-C(=0)R11 y N(R12)-C(=0)OR11, donde cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci.6), haloalquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6), ciclóalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N, y donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci- 6) -, aril-alquil (C1.6)-, Het y Het-alquil (C1.6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1.6), halo, -CN, -OH, -Oalquilo (d-6) y -N(alquilo (Ci-6))2, Con la condición de que cuando R2 es R21 y R21 es cicloalquilo (C3- 7) sin sustituir, cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het-alquil (C1-6)-; entonces R1 sea alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het o Het-alquil (C1-6)-, estando todos ellos mono-, di- o tri-sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre R11, halo, -OR11, oxo, -CN, -N02, -N(R12)R11, -C(=O)R11,-C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R1 )R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; o R1 es R1a, donde R1a es alquilo (Ci^) sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre R11, halo, -OR11, oxo, -CN, -NO2, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R1 )R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R 2)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; y con la condición de que R1a no pueda ser haloalquilo, haloalcoxi o alcoxi.
R2-A: Al menos en una realización, R2 es R21, -OR21, -N(R12)R21, -C(=0)R21,-C(=0)OR21, -C(=0)N(R12)R21, -C(=O)N(R12)-SO2R21, -N(R12)-C(=0)R21, -N(R12)-C(=O)OR21, -N(R12)-C(=O)N(R12)R21, -N(R12)-SO2R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21 o -SO2N(R12)R21, donde R21 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het- alquil (C1-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci.6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (C -3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R1 )R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -S02R11 y S02N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (d-e)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (Ci^) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci-6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R 2)R11, -(N(alquil (C1-6))2R )\ -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -S02R11 y -S02N(R12)R11, R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1-6), haloalquilo (Cii), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci.6)-, arilo, aril-alquil (Ci-ß)-, Het y Het-alquil (C1.6)-. donde cada uno del alquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci_6)-, Het y Het-alquil (Ci_6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1.6), halo, oxo, -CN, -N02, -OH, -Oalquilo (C-|. ß), -??2, -NHa!quilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)-alquilo (C1--6), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (Ci<), -C(=O)N(alquilo (C1-6))2, -SH, -Salquilo (Ci-6), -SOalquilo (Ci-6), -SO2alquilo (C1-6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (C1-6), -S02N(alquilo (C1-6))2, -NHC(=O)-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))C(=O)-alquilo (C -6), -NHSO2-alquilo (Ci-6) y -N(alquil (C1-6))SO2-alquilo (d. e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R 1, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2l -NHalquilo (Ci-6) y -N (alquilo (Ci-6))2, donde Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, ¡nsaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de . ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, con la condición de que cuando R es H, cada tino de A1, A2, A3 y R2-B: Al menos en una realización, R2 es R21, donde R2 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6) , cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het- alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR 1, -SOR11, -S02R11 y -S02N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6)> alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (C-i-6) o Het, donde cada uno del alquilo (C1.6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (Ci-6))2 11)+, -C(=0)R11, -C(=O)OR11 , -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R 2)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -S02N(R1 )R11 , R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (C -6)-, arilo, aril-alquil (Ci-e)-, Het y Het-alquil (Ci^)-, donde cada uno del alquilo (Ci^), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C-i-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (C1-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (Ci_ e), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=0)-alquilo (C1--6), -COOH, -COOalquilo (Ci-6), -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo (Ci.6), -C(=0)N(alqu¡lo (C1-6))2, -SH, -Salquilo -SOalquilo (C1-6), -S02alquilo (Ci.6), -S02NH2, -S02NHalquilo (C1-6), -S02N(alquilo (Ci-6))2, -NHC(=0)-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))C(=0)-alquilo (d-e), -NHS02-alquilo (C1-6) y -N(alquil (C1-6))S02-alquilo (d. e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (Cm), -NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N (alquilo (C1-6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático" que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, con la condición de que cuando R es H, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es H, X es O, y Y es C=O, R2 no sea R2-C: Al menos en una realización, R2 es R21, -OR21, -N(R12)R21, -C(=0)R21, -C(=0)OR21, -C(=0)N(R1 )R21, -C(=0)N(R12)-S02R21, -N(R12)-C(=O)R21, -N(R12)-C(=0)OR21, -N(R12)-C(=0)N(R12)R21, -N(R12)-S02R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21 o -SO2N(R12)R21, donde R21 es arilo o Het, donde cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C^-N^R1 , -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R 2)R11, -N(R 2)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, o donde cada uno del arilo y Het está sustituido con alquilo (C1-6) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci-e) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (C1-6))2R1 )+, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, R 1 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci.6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-e), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-e)-, arilo, aril-alquil (C -6)-, Het y Het-alquil (C-i^)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (Ci. e), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)-alquilo (CL^), -COOH, -COOalquilo (d-e), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)N(alquilo (C^))2, -SH, -Salquilo (Ci-6), -SOalquilo (Ci-6), -SO2alquilo (Ci-6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (C^), -S02N(alquilo (C^))2, -NHC(=O)-alquilo (C1-6), -N(alquilo (Ci.6))C(=0)-alquilo (C -6), -NHSO2-alquilo (C1-6) y -N(alquil (C1-6))SO2-alquilo (d. e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C1 -6) y -N(alquilo (C1-6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene dé 1 á 4 hetéroátomós, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 hetéroátomós, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, con la condición de que cuando R es H, cada uno de A1, A2, A3 y R2-D: Al menos en una realización, R2 es arilo o Het, donde cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (Ci-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R1 )R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R 2)R11, o donde cada uno del arilo y Het está sustituido con alquilo -(d-e) o Het, donde cada uno del alquilo (d-6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R1 )R11, -(N(alquil (C1-6))2R11)+, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3_7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (d. 6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6), -N(alquilo (Ci-6))2, -C(=O)-alquilo (d-ß), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)N(alquilo (Ci-6))2, -SH, -Salquilo (C1-6), -SOalquilo (C1-6), -SO2alquilo (Ci-6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (Ci-e), -SO2N(alquilo (Ci-6))2, -NHC(=O)-alquilo (Ci-6), -N(alquilo (C1-6))C(=0)-alquilo (C1-6), -NHSO2-alquilo (Ci-6) y -N(alquil (Ci-6))SO2-alquilo (d. e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N (alquilo (Ci-6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible; de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2; con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es H, X es O, y Y es C=0, R2 no sea R2-E: Al menos en una realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R1 )R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (C1--3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R 2)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, o R2 es arilo sustituido con alquilo (C1.6) o Het, donde cada uno del alquilo (C^) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil -N(R12)-C(=O)R11, -N(R1 )-C(=0)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (03-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (d-ß)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (03.7) , cicloalquil (C3-7)-alqu¡l (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1.6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (Ci. ß), -??2, -NHalquilo (C1-6), -N(alqu¡lo (Ci-6))2, -C(=0)-alqu¡lo (Ci--6), -COOH, -COOalquilo (Ci-6), -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquiio (C1-6), -C(=O)N(alquilo (Ci_ 6))2, -SH, -Salquilo (d-6), -SOalquilo (C1-6), -S02alqu¡lo (C1-6), -S02NH2, -S02NHalquilo (C1-6), -S02N(alquilo (Ci_e))2, -NHC(=0)-alqu¡lo (C1-6), -N(alquilo (Ci.6))C(=0)-alquilo (Ci-6), -NHS02-alquilo (C1-6) y -N(alquil (C1-6))S02-alqu¡lo (C,. e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R1\ -OH, -Oalquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N (alquilo (C1-6))2¡ y Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado' oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1, A2, A3 y" A4 es CR3 donde R3 es H, X es O, y Y es C=O, R2 no sea R2-F: Al menos en una realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R 1, halo, - CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, o R2 es arilo sustituido con alquilo (Ci-6) donde el alquilo está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (Ci-6))2R 1)+ y -N(R12)-C(=0)R11, donde R se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci.6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci,6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-ß)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 9-miembros, que tiene 1 heteroátomo O,. y donde cada uno del alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (d-é)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -OH, -Oalquilo (Ci.6), -NH2, -NHalquilo (Cm), -N(alquilo (C1-6))2, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NHalquilo (C1-6) y -C(=O)N(alquilo (C1-6))2; y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N(alquilo (Ci-6))2, con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es H, X es O, y Y es C=0, R2 no sea R2-G: Al menos en una realización, R2 es arilo opcionalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, -CN, -NO2, -OR 1, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (C1-3)-N(R 2)R11, -N(R12)-C(=0)N(R12)R11 y -N(R12)-S02R11, o R2 es arilo sustituido con alquilo (Ci.6) donde el alquilo (Ci-6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (Ci-6))2R11)+ y -N(R12)-C(=O)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (C -6)-, Het y Het-alquil (d-e)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona y donde cada uno del alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (C^)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -COOalquilo (d-e), -C(=O)NHalquilo (C1-6) y -C(=O)N(alquilo (Ci-6))2; y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N (alquilo (C^) , con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es H, X es O, y Y es C=0, R2 no sea R2-H: Al menos en una realización, R2 es Het, donde Het es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo aromático de 9 ó 10 miembros que tiene, si es posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S; y donde el Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, - N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -S02R11 y -S02N(R12)R11, o R2 es Het, donde Het es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo aromático de 9 ó 10 miembros que tiene, si es posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S; y donde el Het está sustituido con alquilo (Ci_6) o Het, dónde cada uno del alquilo y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, N(R12)R11, -(N(alquil (C1-6))2R 1)+, -C(=0)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11 , -N(R 2)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R 2)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R 2)R11, -N(R1 )-S02R11, -SR11 , -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C-i-6), haloalquilo (Ci.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-s), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-e)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2.6), cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (?-?-ß)-, Het y Het-alquil (C-i-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (C1. 6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=0)-alquilo (C1--6), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)N(alquilo (C^6)h, -SH, -Salquilo (C1-6), -SOalquilo (Ci-e), -SO2alquilo (Ci-6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (Ci-6), -SO2N(alquilo (C1--6"))2,- -NHC(=O)-alquilo (C1-6), -N(alquilo (Ci-6), -NHSO2-alquilo (Ci-6) y -N(alquil (Ci-6))SO2-alquilo (d. e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11 , -OH, -Oalquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N(alquilo (Ci-6))2; y Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado; insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, 1 a 5 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O, N y S; donde cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y donde cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2.
R2-l: Al menos en una realización, R2 es Het, donde Het es un heterociclo aromático de 6 miembros que tiene 1 heteroátomo N, o un heteropoliciclo aromático de 9 ó 10 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre N y S; y donde el Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR1 , -N(R12)R11 y Het, donde Het se selecciona entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N; y donde el Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R1 , -CN, -OR11, -N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)R11 y -SO2N(R12)R11, donde cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C -6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-e)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N y donde cada uno del alquilo (C -6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), -CN, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NHalquilo (d.6), -N(alquilo (Ci-6))2, -C(=O)NH2 y -NHC(=O)-alquilo (C1-6).
R2-J: Al menos en una realización, R2 es Het, donde Het selecciona entre y donde el Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, - N(R12)R11 y Het, donde Het se selecciona entre , y y donde el Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -CN, -OR11, -N(R12)R11, -N(R12)- C(=O)R11 y -SO2N(R12)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H; alquilo (C -6), arilo, Het y Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno de Het y la porción O N O N de Het-alquil (C^)- se selecciona independientemente entre H , H , y donde cada uno del alquilo (Ci-6), arilo, Het y Het-alquil (Ci^)-está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), -CN, -OH, -Oalquilo (C1-6), -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)NH2 y -NHC(=O)-alquilo (C1-6)¡ y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilo (C1-6).
R2-K: Al menos en una realización, R2 se selecciona entre: ?? Al menos en una realización, 2 es fenilo o Het, donde Het es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros o un heteropoliciclo aromático de 9 ó 10 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos N; y donde el fenilo y Het están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R12)R11 y Het, donde Het se selecciona entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N; y donde el Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -CN, -OR11, -N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)R11 y -SO2N(R12)R11, donde cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), arilo, Het y Het-alquil (Ci_6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci_6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N y donde cada uno del alquilo (C^), arilo, Het y Het-alquil (C-i-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6), -CN, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)NH2 y -NHC(=O)-alquilo (C1-6).
R2-M: Al menos en una realización, R2 es fenilo o Het, donde Het es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros o un heteropoliciclo aromático de 9 ó 10 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos N; y donde el fenilo y Het están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R12)R11 y Het, donde Het se selecciona entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N; y donde el Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -CN, -OR11, -N(R12)R11; -N(R12)-C(-O)R11 y -SO2N(R12)R11, donde cada uno de R1 y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci_6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o'arómático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N y donde cada uno del alquilo {Ci-6), arilo, Het y Het-alquil (C1-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C -6), -CN, -OH, -Oalquilo (Ci-e), -NHalquilo (d.6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)NH2 y -NHC(=O)-alquilo (Ci-6).
Núcleo: Núcleo-A: Al menos en una realización, al menos uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es como se ha definido en la presente memoria.
Núcleo-B: Al menos en una realización, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es como se ha definido en la presente memoria.
Núcleo-C: Al menos en una realización, al menos uno de A1, A2, A3 y A4 es N.
Núcleo-D: Al menos en una realización, uno de A1, A2, A3 y A4 es N y los tres restantes de A1, A2, A3 y A4 son CR3 donde R3 es como se ha definido en la presente memoria.
Será evidente para la persona experta que, cuando cada uno de A A2, A3 y A4 se selecciona independientemente entre N y CR3, se incluyen los compuestos de las siguientes fórmulas la a Ir, en las que R3 es como se ha definido en la presente memoria. Cuando R3 aparece en más de un caso en una la Ib le Id le If lh También será evidente para la persona experta que cuando uno o más de A1, A2, A3 y A4 es CR3, tal como en las fórmulas la a Iq anteriores, R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33 donde R33 es como se ha definido en la presente memoria. Por lo tanto, por ejemplo, cuando el compuesto de la invención tiene la fórmula Iq, se incluyen los compuestos de las siguientes fórmulas Iq1 a Iq16. Cuando R33 aparece en más de un caso en una fórmula, en cada caso R33 puede ser igual o diferente al R33 de cualquier otro caso.
Iq16 E l R3-A: Al menos en una realización, R3 es H.
R3-B: Al menos en una realización, R3 es R33 al menos en un caso, donde R33 es como se ha definido en la presente memoria.
R3-C: Al menos en una realización, R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33, donde R33 se selecciona independientemente en cada caso entre R32, halo, -CN, -N02, -OR31, -N(R12)R31, -C(=0)R31, -C(=0)OR31, -C(=0)N(R12)R31 y -N(R12)-C(=O)R31¡ donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R32 y R32 se seleccionan independientemente en cada caso entre alquilo (Ci-e), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-e)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 9 ó 10 miembros, que tiene, si es posible, 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O y N; donde cada heteroátomo N puede existir, independientemente y si es posible, en un estado oxidado de tal forma que esté unido adicionalmente a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido, y donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (C1.6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R 1, halo, oxo,- CN, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, - -SO2R11 y -S02N(R12)R11; o donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (C-i-6)-, Het y Het-alquil (Ci^)- está sustituido con alquilo (C1.6) donde el alquilo (Ci-ß) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R 1, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 y -C(=O)N(R1 )R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C1-6)-; donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N; y donde cada uno del alquilo (Ci. 6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2, -N(alquilo (C1-6))2, -COOH y -C(=0)NH2; y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilo (d.6).
R3-D: Al menos en una realización, R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33, donde R33 se selecciona independientemente en cada caso entre R32 halo, -CN, -NO2, -OR31, -N(R12)R31, -C(=O)R31, -C(-O)OR31, -C(=O)N(R12)R31 y -N(R12)-C(=O)R31; donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R32, y R32 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci.6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre y donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (Ci.6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo,- CN, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=NH)N(R 2)R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-S02R11, -SO2R11 y -S02N(R12)R11¡ o donde cada uno del alquilo (Ci^), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C-i-6)- está sustituido con alquilo (Ci-6) donde el alquilo (Ci-6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 y -C(=O)N(R12)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-; donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre y donde cada uno del alquilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre -OH, -Oalquilo (01-6), -NH2, -N(alquilo (C1-6))2, -COOH y -C(=0)NH2; y R 2 se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilo (Ci-6).
R3-E: Al menos en una realización, R3 se selecciona independientemente en cada caso entre: -H, -Cl, -Br, -OH, -OCH3, -NO2, -NH2, -NHC(=O)-CH3, -COOCH3, -CONH2, -CONHCH2CH3, ?? R3-F: Al menos en una realización, R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H, halo, -CN, - O2, -CH=CH2, -CF3, -N(R12)R31, -C(=O)R31, -C(=0)OR31, -C(=O)N(R12)R31 y -N(R12)-C(=0)R31, fenilo y Het; donde el fenilo y Het están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo,-CN, -OR1 ,-N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=NH)N(R 2)R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-S02R11, -S02R11 y -S02N(R1 )R11; o donde cada uno del fenilo y Het está sustituido con alquilo (d.6) donde el alquilo (C1-6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R 2)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 y -C(=0)N(R12)R11; donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), arilo y Het; donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-ß), opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre -OH, -Oalquilo -NH2, -N(alquilo (C^))2, -COOH y -C(=O)NH2; y X: X-A: Al menos en una realización, X es O.
X-B: Al menos en una realización, X es S.
X-C: Al menos en una realización, X es NR4; donde R4 es R41, -C(=O)R41 o -SO2R41, donde R41 es H, alquilo (C-|.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3;7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C^)-; Het o Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci.6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (Ci-e)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituye ntes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02l -OR1 , -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 , -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11 , -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R )-C(=O)N(R12)R11 , -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, R se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-ß)-, arilo, aril-alquil (Ci.6)-, Het y Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-e)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (Ci. 6), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=0)-alquilo (C1--6), -COOH, -COOalquilo (Ci-e), -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo (C1-6), -C(=0)N(alquilo (C1-6))2, -SH, -Salquilo (Ci-6), -SOalquilo (C1-6), -S02alquilo (C1-6), -S02NH2, -S02NHalquilo (C1-6), -S02N(alquilo (C1-6))2l -NHC(=0)-alquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6), -NHS02-alquilo (Ci-6) y -N(alquil (Ci-6))S02-alquilo (d-e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (C1-6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N (alquilo (C1-6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entré O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; donde cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y donde cada heteroátomo" dé S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2.
X-D: Al menos en una realización, X es NR4, donde R4 es R41 , donde R41 es H, alquilo (C^e), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (Ci.6)-, Het o Het-alquil (C^)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11; R 1 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2.6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (Ci_6)-, arilo, aril-alquil (01-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3- )-alqu¡l (C -6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-e), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (C^ 6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=O)-alquilo (C1--6), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)N(alquilo (C1-6))2> -SH, -Salquilo (C1-6), -SOalquilo (d-e), -SO2alquilo (C 6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (Ci-6), -SO2N(alquilo (Ci-6))2, -NHC(=O)-alquilo (Ci-6), -N(alquilo (C -6), -NHSO2-alquilo (C1-6) y -N(alquil (C -6))SO2-alquilo (CL e); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (d-e), -NH2, -NHalquilo (C -6) y -N(alquilo (C1-6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; donde cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y donde cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2.
X-E: Al menos en una realización, X es NR4, donde R4 es H, alquilo (C^e), aril-alquil (Ci-6)- o Het-alquil (Ci-6)-, donde la porción Het de Het-alquil (Ci^)- es un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre N, O y S; y donde cada uno del alquilo (Ci-6), aril-alquil (C-i^)- y Het-alquil (Ci-6)- está opcionálmeñte sustituido con" - " COOH.
X-F: Al menos en una realización, X es NR4 donde R4 se selecciona entre: X-G: Al menos en una realización, X es NR4; donde R4 se selecciona entre: H, CH3 y -CH2COOH.
Y: Al menos en una realización, Y es C=O.
Y-B: Al menos en una realización, Y es S02.
En la siguiente tabla se presentan ejemplos de realizaciones subgenéricas preferidas de la presente invención, en las que cada grupo sustituyente de cada realización se define de acuerdo con las definiciones expuestas anteriormente: Realización R1 R2 Núcleo R3 X Y E1 R'-A Rz-A Núcleo-A R3-A X-A Y-A E2 R'-A R2-A Núcleo-A R3-A X-A Y-B E3 R'-A R2-A Núcleo-A R3-A X-B Y-A E4 R'-A Rz-A Núcleo-A R3-A X-B Y-B E5 R'-A Rz-A Núcleo-A R3-A X-C Y-A E6 R'-A Rz-A Núcleo-A R3-A X-C Y-B E7 R'-A R2-A Núcleo-A R3-B X-A Y-A E8 R'-A Rz-A Núcleo-A R3-B X-A Y-B E9 R'-A R2-A Núcleo-A R3-B X-B Y-A E10 R1-A R2-A Núcleo-A R3-B X-B Y-B E11 R'-A Rz-A Núcleo-A R3-B X-C Y-A E12 R1-A Rz-A Núcleo-A R3-B X-C Y-B E13 R'-A Rz-D Núcleo-B R3-A X-A Y-A E14 R'-A R2-D Núcleo-B R3-A X-A Y-B E15 R1-A R2-D Núcleo-B R3-A X-B Y-A E16 R'-A Rz-D Núcleo-B R3-A X-B Y-B E17 R1-A Rz-D Núcleo-B R3-A X-D Y-A E18 R'-A R2-D Núcleo-B R3-A X-D Y-B E19 R'-A Rz-D Núcleo-B R3-B X-A Y-A E20 R'-A Rz-D Núcleo-B R3-B X-A Y-B E21 R'-A Rz-D Núcleo-B R3-B X-B Y-A E22 R'-A Rz-D Núcleo-B R3-B X-B Y-B E23 R1-A Rz-D Núcleo-B R3-B X-D Y-A Son ejemplos de compuestos más preferidos de acuerdo con esta invención cada compuesto individual indicado en las siguientes Tablas 1 a 5.
En general, se incluyen todas las formas tautoméricas e isoméricas y mezclas de las mismas, incluyendo, pero sin limitación, isómeros geométricos individuales, estereoisómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, mezclas racémicas o no racémicas de estereoisómeros, mezclas de diastereoisómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriores de una estructura química o compuesto, a menos que en el nombre o estructura del compuesto se indique específicamente la estereoquímica o la forma isomérica específica.
Por ejemplo, se sabe bien en la técnica que las piridonas de fórmula P1 y las hidroxipiridinas de fórmula P2 son formas tautoméricas diferentes de la misma especie e interconvertibles por transferencia de protones. Por lo tanto, cuando una molécula o un sustituyente de la misma se representan por la fórmula P1 o P2, se desean cualquiera o las dos formas.
P1 P2 Es bien conocido en la técnica que la actividad biológica y farmacológica de un compuesto es sensible a la estereoquímica del compuesto. Por lo tanto, por ejemplo, los enantiómeros normalmente muestran actividades biológicas extraordinariamente diferentes incluyendo, pero sin limitación, diferencias en propiedades farmacocinéticas, incluyendo, pero sin limitación, en el metabolismo, unión a proteínas y similares, y en propiedades farmacológicas incluyendo, pero sin limitación, en el tipo de actividad presentada, el grado de actividad, la toxicidad y similares. De esta manera, un experto en la materia apreciará que un enantiómero puede ser más activo o puede presentar efectos beneficiosos cuando está en mayor cantidad que el otro enantiómero o cuando se separa del otro enantiómero. Además, un experto en la materia conocería el modo de separar, enriquecer o preparar selectivamente los enantiómeros de los compuestos de la presente invención a partir de esta descripción y del conocimiento en la técnica.
La preparación de estereoisómeros puros, por ejemplo enantiómeros y diastereoisómeros, o de mezclas con un exceso enantiomérico (ee) deseado o con pureza enantioméríca, se consigue por uno o más de los muchos métodos de (a) separación o resolución de enantiómeros, o (b) síntesis enantioselectiva conocida por los expertos en la materia, o una combinación de los dos métodos. Estos métodos de resolución generalmente se basan en el reconocimiento quiral e incluyen, pero sin limitación, cromatografía usando fases estacionarias quirales, formación de complejos hospedante-huésped enantioselectivos, resolución o síntesis usando auxiliares quirales, síntesis enantioselectiva, resolución cinética enzimática y no enzimática, o cristalización enantioselectiva espontánea. Dichos métodos se describen, en general, en Chíral Separation Techniques: A Practical Approach (2a Ed.), G. Subramanian (ed.), Wiley-VCH, 2000; T. E. Beesley y R. P. W. Scott, Chiral Chromatography, John Wiley & Sons, 1999; y Satinder Ahuja, Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc, 2000, Además, existen métodos igualmente bien conocidos para la cuantificación del exceso enantiomérico o pureza, incluyendo, pero sin limitación, GC, HPLC, CE o RMN, y para la asignación de la configuración absoluta y la conformación, incluyendo, pero sin limitación, CD, ORD, cristalografía de rayos X o RMN.
Un compuesto de acuerdo con la presente invención también se puede utilizar como un reactivo de laboratorio o un reactivo de investigación. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención se puede utilizar como control positivo para validar ensayos, que incluyen pero sin limitación, ensayos sustitutivos basados en células y ensayos de replicación vírica in vitro o in vivo.
Además, un compuesto de acuerdo con la presente invención se puede utilizar para tratar o prevenir la contaminación vírica de materiales y, por lo tanto, reducir el riesgo de una infección vírica de personal de laboratorio o médico o de pacientes que entran en contacto con materiales de este tipo (incluyendo, pero sin limitación, sangre, tejido, instrumentos y prendas para cirugía, instrumentos y prendas para laboratorio y aparatos y materiales para la recogida de sangre). ~ - - Composición farmacéutica Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a un ser humano que necesite tratamiento de una infección por HIV en forma de una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo " con la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más excipientes, adyuvantes o vehículos convencionales no tóxicos y farmacéuticamente aceptables. La formulación específica de la composición se determina por la solubilidad y naturaleza química del compuesto, la vía de administración elegida y la práctica farmacéutica estándar. La composición farmacéutica de acuerdo con la presente invención se puede administrar por vía oral, por vía tópica o por vía sistémica.
Cuando un enantiomero de un ingrediente activo quiral tiene una actividad biológica diferente del otro, se contempla que la composición farmacéutica de acuerdo con la invención pueda comprender una mezcla racémica del ingrediente activo, una mezcla enriquecida en un enantiomero del ingrediente activo o un enantiomero puro del ingrediente activo. Se contempla que la mezcla enriquecida en un enantiomero del ingrediente activo contenga desde aproximadamente 50% hasta aproximadamente 100% de un enantiómero del ingrediente activo y desde aproximadamente 0% a aproximadamente 50% del otro enantiómero del ingrediente activo. Preferiblemente, cuando la composición comprende una mezcla enriquecida en un enantiómero del ingrediente activo o un enantiómero puro del ingrediente activo, la composición comprende de aproximadamente 50% hasta aproximadamente 100% de, o sólo, el enantiómero fisiológicamente más activo y/o el enantiómero menos tóxico. Es bien conocido que un enantiómero de un principio activo puede ser el más activo fisiológicamente para una indicación terapéutica, mientras que el otro enantiómero del principio activo puede ser el más fisiológicamente activo para una indicación terapéutica diferente; por lo tanto, la constitución enantiomérica preferida de la composición farmacéutica puede diferir para el uso de la composición en el tratamiento de diferentes indicaciones terapéuticas.
Para la administración por vía oral, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, se puede formular en cualquier forma de dosificación aceptable por vía oral que incluye, pero no se limita a suspensiones y soluciones acuosas, cápsulas o comprimidos. Para la administración tópica, el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, puede formularse en un vehículo farmacéuticamente aceptable como una solución, crema o loción. Para la administración sistémica, que incluye pero no se limita a la administración por técnicas de inyección o infusión subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intra-articular, intrasinovial, intraesternal, intratecal e intralesional, se prefiere utilizar una solución del compuesto, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, en un vehículo acuoso estéril, farmacéuticamente aceptable.
Los soportes, adyuvantes, vehículos, excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables, así como los métodos de formular composiciones farmacéuticas para diversos modos de administración son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen en textos farmacéuticos tales como Remington: The Science y Practice of Pharmacy, 21a Edición, Lippincott Williams & Wilkins, 2005; y L.V. Alien, N.G. Popovish y H.C. Ansel, Pharmaceutical Dosage Forms y Drug Delivery Systems, 8a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004, que se incorporan en la presente memoria como referencia. — La dosificación administrada variará dependiendo de factores conocidos, que incluyen, pero sin limitación, la actividad y características farmacodinámicas del compuesto específico empleado y a su modo, tiempo y vía de administración; la edad, dieta, sexo, peso corporal y estado general de salud del receptor; la naturaleza y el grado de los síntomas; la gravedad y el transcurso de la infección; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia de tratamiento; el efecto deseado; y el criterio del médico que lo esté tratando. En general, el compuesto se administra, del modo más deseable, con un nivel de dosificación que, en general, proporcionará resultados antivirales eficaces sin provocar efectos secundarios dañinos ni perjudiciales.
Se puede esperar que una dosis diaria del principio activo sea de aproximadamente 0.001 hasta aproximadamente 1000 miligramos por kilogramo de peso corporal, siendo la dosis preferida de aproximadamente 0.01 hasta aproximadamente 100 mg/kg. Normalmente, la composición farmacéutica de esta invención se administrará de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces por día o, como alternativa, en forma de una infusión continua. Dicha administración se puede usar como terapia crónica o aguda. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales de soporte para producir una forma de dosificación individual, variará dependiendo del hospedador tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% de compuesto activo (peso/peso). Preferentemente, dichas preparaciones contienen de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo.
Terapia de combinación Se contempla una terapia de combinación- en la que un compuesto de acuerdo con la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, se co-administra con al menos un agente antivírico adicional. Los agentes adicionales se pueden combinar con compuestos de esta invención para crear una forma de dosificación individual. Como alternativa, estos agentes adicionales se pueden administrar por separado, al mismo tiempo o secuencialmente, como parte de una forma de dosificación múltiple.
Cuando la composición farmacéutica de esta invención comprende una combinación de un compuesto de acuerdo con la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más agentes antivirales adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberían estar presentes a niveles de dosificación de entre aproximadamente 10 y 100%, y más preferiblemente entre aproximadamente 10 y 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia. En el caso de una interacción sinérgica entre el compuesto de la invención y el agente o los agentes antivirales adicionales, la dosificación de cualquiera o de todos los agentes activos en la combinación se puede reducir en comparación con la dosificación administrada normalmente en un régimen de monoterapia.
Los agentes antivirales contemplados para usar en dicha terapia de combinación incluyen agentes (compuestos o agentes biológicos) que son eficaces para inhibir la formación y/o replicación de un virus en un ser humano, que incluye, pero sin limitación, agentes que interfieren con cualquiera de los mecanismos del hospedador o del virus necesarios para la formación y/o replicación de un virus en un ser humano. Estos agentes se pueden seleccionar de: • NRTI (inhibidores de transcriptasa inversa nucleosídicos o nucleotídicos)-incluyendo, pero sin limitación, zidovudina/RETROVIR® (GSK), didanosina/VIDEX® (BMS), estavudine/ZERIT® (BMS), lamivudina/EPIVIR® (GSK/Shire), emtricitabina/EMTRIVA® (Gilead Sciences), abacavir/ZIAGEN® (GSK) y tenofovir/VIREAD® (Gilead Sciences), apricitabina (Avexa), elvucitabina (Achillion) y OBP-601 (Oncolys), amdoxovir (RFS Pharma), • NNRTI (inhibidores de transcriptasa inversa no nucleosídicos) incluyendo, pero sin limitación, nevirapinaA/IRAMUNE® (Boehringer Ingelheim), delavirdina/Rescriptor® (Pfizer), efavirenz/SUSTIVA® (BMS), etravirina/INTELENCE® (Johnson & Johnson), rilpivirina (Johnson & Johnson), UK-453,061 (Pfizer) y RDEA806 (Ardea Biosciences), IDX-899 (GSK), • inhibidores de proteasa incluyendo, pero sin limitación, ritonavir/NORVIR® (Abbott), tipranavir/APTIVUS® (Boehringer Ingelheim), saquinavir/INVIRASE® (Hoffmann LaRoche), nelfinavir/VIRACEPT® (Pfizer), indinavir/CRIXIVAN® (Merck), fosamprenavir/LEXIVA® (GSKA ertex), atazanavir/REYATAZ® (BMS), lopinavir/KALETRA® (Abbott) y darunavir/PREZISTA® (Johnson & Johnson), • inhibidores de entrada que incluyen, pero sin limitación, • antagonistas de CCR5 incluyendo, pero sin limitación, maraviroc/SELZENTRY® (Pfizer), vicriviroc (Schering-Plough), INCB9471 (Incyte), PF-232798 (Pfizer), PRO-140 (Progenies Pharm), GSK706769 (GSK), PF-232798 (Pfizer), TBR-220 y TBR-652 (Tovira Therapeutics); • antagonistas de CXCR4 que incluyen, pero sin limitación, AMD-1 1070 (Genzyme), • inhibidores de la fusión incluyendo, pero sin limitación,. enfuvirtida/FUZEON® (Trimeris), sifuvirtida (Fasogen), albuvirtida (Frontier Bio), FRI-1 144 (Trimeris); y · otros que incluyen, pero sin limitación, BMS-488043 (BMS), • inhibidores de integrasa incluyendo, pero sin limitación, raltegravir SENTRESS® (Merck), elvitegravir (Gilead Sciences), GSK1349572 y GSK1265744 (GSK), JTK-656 (Japan Tobacco), • inhibidores de TAT, · inhibidores de la maduración incluyendo, pero sin limitación, bevirimat (Myriad Genetics), vivecon (Myriad Genetics); y • agentes inmunomoduladores incluyendo, pero sin limitación levamisol/ERGAMISOL® (Janssen-Ortho).
Además, un compuesto de acuerdo con la invención se puede utilizar con al menos otro compuesto de acuerdo con la invención o con uno o más agentes antifúngicos o antibacterianos (que incluyen, pero sin limitación, fluconazol).
Por lo tanto, de acuerdo con una forma de realización, la composición farmacéutica de esta invención comprende adicionalmente uno o más agentes antivirales.
Una realización adicional proporciona la composición farmacéutica de esta invención, en la que el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un NNRTI.
De acuerdo con otra realización de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un NRTI.
De acuerdo con otra realización más de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un inhibidor de proteasas.
De acuerdo con otra realización más de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un inhibidor de entrada.
De acuerdo con una realización adicional de la composición farmacéutica de esta invención, el uno o más agentes antivirales comprenden al menos un inhibidor de integrasa.
METODOLOGÍA Y SÍNTESIS La síntesis de compuestos de fórmula (I) de acuerdo con esta invención se realiza convenientemente siguiendo los procedimientos generales resumidos en los Esquemas 1 a 5 a continuación, donde R1, R2, A1, A2, A3, A4, R3, R4, X e Y son como se han definido en la presente memoria. En la técnica se conocen bien otros procedimientos mediante los cuales se pueden preparar los compuestos de la invención, o se exponen en los siguientes ejemplos.
Los compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O y Y es C=0 se preparan convenientemente usando el procedimiento general ilustrado en el Esquema 1 a continuación.
Esquema 1 : Los intermedios II, en los que R3a es R3 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R3 como se ha definido en la presente memoria, y los intermedios III, en los que R2a es R2 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R2 como se ha definido en la presente memoria, están disponibles en el mercado o se preparan por reacciones bien conocidas en la técnica o como se expone en los siguientes ejemplos. Los intermedios II y III se dejan reaccionar en condiciones básicas, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento con a2C03 en acetona a la temperatura de reflujo, seguido de tratamiento con NaOH y MeOH, para dar los intermedios IV. La reacción de los intermedios IV con un reactivo tal como cloroformiato de etilo en condiciones básicas, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento con K2CO3 o Na2CO3, proporciona los intermedios V. La reacción de los intermedios V con NaH, seguido de alquilación con un reactivo de fórmula R1a-LG, en la que R1a es R1 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R1 como se ha definido en la presente memoria y donde LG es un grupo saliente incluyendo, pero sin limitación, un grupo halógeno, mesilato o tosilato, da intermedios de fórmula VI; o el intermedio IV también puede prepararse mediante una reacción de Mitsonobu del intermedio V con un reactivo de fórmula R1a-OH. El calentamiento de los intermedios VI con acetato de amonio proporciona los intermedios VII. Los intermedios VII pueden transformarse en compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es C=0, usando cualquier reacción necesaria para transformar R1a en R1, R2a en R2 y/o R3a en R3. Estas reacciones son bien conocidas en la técnica o se exponen en los siguientes ejemplos. Por ejemplo, los intermedios VII en los que R3a es un átomo de halógeno, incluyendo, pero sin limitación, Br o Cl, pueden experimentar una reacción de acoplamiento de Stille o Suzuki bien conocida para proporcionar compuéstos de fórmula (I) en la que R3 es un arilo o un grupo Het aromático. Será evidente para la persona experta que si R1a es R1, R2a es R2 y R3a es R3 en los intermedios VI, la reacción de los intermedios VI con acetato de amonio como se ha descrito anteriormente proporcionará directamente compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es C=0.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es C=0 pueden prepararse por el procedimiento general resumido en el Esquema 2 a continuación.
Esquema 2: Los intermedios VIII, en los que R2a es R2 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R2 como se ha definido en la presente memoria, y los intermedios X, en los que R3a es R3 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R3 como se ha definido en la presente memoria, están disponibles en el mercado o se preparan por reacciones bien conocidas en la técnica o como se expone en los siguientes ejemplos. La reacción de los intermedios VIII con dimetilamina proporciona los intermedios IX. La reacción de los intermedios IX y los intermedios X en presencia de POCI3 da los intermedios XI. Los intermedios XI reaccionan con los intermedios de fórmula R a-NH2, en la que R1a es R1 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R1 como se ha definido en la presente memoria, para proporcionar los intermedios XII. Los intermedios XII se transforman convenientemente en los intermedios VII (Esquema 1 ) por reacción con cloruro de oxalilo seguido de tratamiento con azida sódica acuosa. Los intermedios VII se transforman en compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es C=0 como se ha descrito en el Esquema 1 anterior y en los ejemplos que se exponen a continuación. Será evidente para una persona especialista que si R1a es R , R2a es R2 y R3a es R3 en los intermedios XII, la reacción de los intermedios XII con cloruro de oxalilo seguido de tratamiento con azida sódica acuosa como se ha descrito anteriormente proporcionará directamente compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es C=0.
Los compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es S02 se preparan convenientemente usando el procedimiento general ilustrado en el Esquema 3 a continuación.
Esquema 3: Los intermedios IV (Esquema 1 ) se tratan con CIS02NH2 para proporcionar los intermedios XIII, en los que R1a es H. La reacción de los intermedios XIII, en los que R1a es H, con reactivos de fórmula Ria-LG, en la que R1a no es H y en la que LG es un grupo saliente incluyendo, pero sin limitación, un grupo halógeno, mesilato o tosilato, en presencia de reactivos básicos, incluyendo, pero sin limitación, piridina, y/o etóxido sódico en etanol, proporciona los intermedios XIII en los que R1a no es H. Además, los intermedios XIII pueden transformarse en compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es SO2, usando cualquier reacción necesaria para transformar R1a en R1, R2a en R2 y/o R3a en R3. Será evidente para una persona especialista que si R2a es R2 y R3a es R3 en los intermedios IV y/o XIII, la reacción de los intermedios IV con CISO2NH2 y/o la reacción de los intermedios XIII, donde R1a es H, con reactivos de fórmula R1a-LG, en la que R1a es R1, como se ha descrito anteriormente, proporcionará directamente compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es O e Y es SO2.
Los compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es NR4 e Y es C=0 se preparan convenientemente usando el procedimiento general ilustrado en el Esquema 4 a continuación.
Los intermedios XIV, en los que R3a es R3 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R3 como se ha definido en la presente memoria, están disponibles en el mercado o se preparan por reacciones bien conocidas en la técnica o como se expone en los siguientes ejemplos. Los intermedios XIV pueden transformarse, por reacciones bien conocidas, en los intermedios XV en los que R4a es R4 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R4 como se ha definido en la presente memoria o donde R4a es un grupo protector bien conocido en la técnica. Por ejemplo, los intermedios XIV pueden tratarse con cloruro de benzoílo en presencia de piridina, para proporcionar los intermedios XV en los que R4a es un grupo benzoílo. La reacción de los intermedios XV con los intermedios III (Esquema 1) en presencia de Cs2C03 proporciona los intermedios XVI, que pueden transformarse en los intermedios XVII por reacción con un reactivo tal como cloroformiato de etilo en condiciones básicas, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento con K2CO3 o Na2C03. Los intermedios XVII, después de la reacción con un reactivo de fórmula R1a-LG, en la q~ue R a es R1 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R1 como se ha definido en la presente memoria y donde LG es un grupo saliente incluyendo, pero sin limitación, un grupo halógeno, mesilato o tosilato, en presencia de un reactivo básico tal como CS2CO3, proporciona los intermedios de fórmula XVIII. El calentamiento de los intermedios XVIII con acetato de amonio proporciona los intermedios XIX. Los intermedios XIX pueden transformarse en compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 CR3, X es NR4 e Y es C=0, usando cualquier reacción necesaria para transformar R1a en R1, R2a en R2, R3a en R3 y/o R4a en R4. Será evidente para una persona especialista que si R1a es R1, R2a es R2, R3a es R3 y R4a es R4 en los intermedios XVIII, la reacción de los intermedios XVIII con acetato de amonio como se ha descrito anteriormente proporcionará directamente compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es NR4 e Y es C=0.
Los compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es S e Y es C=O se preparan convenientemente usando el procedimiento general ilustrado en el Esquema 5 a continuación.
Esquema 5: Los intermedios XX, en los que R3a es R3 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R3 como se ha definido en la presente memoria, y los intermedios XXI, en los que R2a es R2 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R2 como se ha definido en la presente memoria, están disponibles en el mercado o se preparan por reacciones bien conocidas en la técnica o como se expone en los siguientes ejemplos. Los intermedios XX y XXI se calientan en condiciones básicas, incluyendo, pero sin limitación, NaOMe en DMSO, por ejemplo, a 120°C para dar los intermedios XXII. La reacción de los intermedios XXII en condiciones básicas incluyendo, pero sin limitación, NaOMe en MeOH a la temperatura de reflujo proporciona los intermedios XXIII. La reacción de los intermedios de fórmula XXIII con un reactivo tal como cloroformiato de etilo en condiciones básicas, incluyendo, pero sin limitación, tratamiento con K2CO3 o Na2CO3, proporciona los intermedios de fórmula XXIV. La reacción de los intermedios XXIV con NaH, seguido de alquilación con un reactivo de fórmula R1a-LG, en la que R1a es R1 como se ha definido en la presente memoria o es un grupo transformable en R1 como se ha definido en la presente memoria y donde LG es un grupo saliente incluyendo, pero sin limitación, un grupo halógeno, mesilato o tosilato, da los intermedios XXV. El calentamiento de los intermedios XXV con acetato de amonio proporciona los intermedios XXVI. Los intermedios XXVI pueden transformarse en compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es S e Y es C=O, usando cualquier reacción necesaria para transformar R1a en R1, R2a en R2 y/o R3a en R3. Será evidente para una persona especialista que si R1a es R1, R2a es R2 y R3a es R3 en los intermedios XXV, la reacción de los intermedios XXV con acetato de amonio como se ha descrito anteriormente proporcionará directamente compuestos de fórmula (I) en la que cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3, X es S e Y es C=0.
Será evidente para un experto en la materia que un compuesto de fórmula (I), o cualquiera de los intermedios II a XXVI implicados en su preparación, donde cualquiera de los sustituyentes R1a, R1, R2a, R2, R3a, R3, R4a, R4, X e Y tiene un significado como se ha definido en la presente memoria, puede transformarse en otro compuesto de fórmula (I), o en cualquiera de los intermedios II a XXVI implicados en su preparación según sea apropiado, donde cualquiera de los sustituyentes R1a, R1, R2a, R2, R3a, R3, R a, R4, X e Y tiene un significado diferente como se ha definido en la presente memoria, en cualquier etapa químicamente conveniente en la preparación. Además, los sustituyentes R1a, R2a, R3a, R4a, X e Y pueden protegerse y/o desprotegerse en etapas intermedias en la preparación de un compuesto de fórmula (I), como se reconocerá por la persona experta.
EJEMPLOS Otras características de la presente invención resultarán evidentes a partir de los siguientes ejemplos no limitantes que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención. Como es bien conocido para el experto en la materia, las reacciones se realizan en una atmósfera inerte (que incluye, pero sin limitación, nitrógeno o argón) en caso necesario, para proteger los componentes de la reacción "del aire o la humedad. Las temperaturas se dári en grados centígrados (°C). Los porcentajes y relaciones en solución expresan una relación volumen a volumen, a menos que se indique otra cosa. La cromatografía ultrarrápida se lleva a cabo en gel de sílice (S1O2) de acuerdo con el procedimiento de W.C. Still et al., J. Org. Chem., (1978), 43, 2923; o usando un instrumento Teledeyne Isco Flash Combiflash Companion o Rf. Los análisis de espectros de masas se registran usando espectrometría de masas de electropulverización. La HPLC preparativa se realiza usando un instrumento Waters, columna Sunfire C18, OBD, 5 µ??, 30 x 75 mm, 5 µ??, 120 Á, elución con un gradiente de CH3CN/H2O que contiene TFA al 0.06%. La HPLC analítica y la UPLC-MS se realizan en condiciones convencionales usando uno de cuatro instrumentos (columna Atlantis T3, columna Altantis T3C18, columna CombiScreen ODS-AQ y columna Symmetry C18) con las condiciones de medición específicas que se muestran a continuación: Columna: Atlantis T3, 5 µ?t?, 4.6 x 30 mm Eluyente A: MeCN + TFA al 0.1 % Eluyente B: H20 + TFA al 0.1 % Gradiente: 2% de A lineal durante 0.3 min, de 2% a 50% de A en 3.5 min, de 50% a 100% de A en 2 min, isocrático en 100% de A durante 0.2 min Columna: Atlantis T3C18, 3 µ?t?, 4.6 x 30 mm Eluyente A: MeCN + TFA al 0.1 % Eluyente B: H20 + TFA al 0.1 % Gradiente: 2% de A lineal durante 0.8 min, de 2% a 20% de A en 0.7 min, de 20% a 50% de A en 1.4 min, dé 50 a 100% de A en 1.5 min, isocrático en 100% de A durante 0.4 min.
Columna: CombiScreen ODS-AQ, 5 µp?, 50 x 4.6 mm.
Eluyente A: MeCN + TFA al 0.06% Eluyente B: H20 + TFA al 0.06% Gradiente: 5-100% de A en 12.5 min.
Columna: Symmetry C18, 3.5 µ??, 30 x 4.6 mm Eluyente A: MeCN + TFA al 0.06% Eluyente B: H20 + TFA al 0.06% Gradiente: 5% de A lineal durante 0.3 min, de 5% a 50% de A en 5.7 min, de 50% a 100% de A en 3 min.
Columna: HSS T3, 1.8 µ??, 2.1 x 50 mm Eluyente A: MeCN + TFA al 0.06% Eluyente B: H20 + TFA al 0.06% Gradiente: de 2% a 50% de A en 1.5 min, de 50% a 00% de A en 2.28 min.
Columna: Sunfire, 3.5 µ??, 4.6 x 30 mm Eluyente A: MeCN + TFA al 0.06% Eluyente B: H20 + TFA al 0.06% Gradiente: de 5% a 30% de A en 0.7 min, de 30% a 50% de A en 1.3 min, de 50% a 100% de A en 1.7 min.
Las abreviaturas o los símbolos usados en la presente memoria incluyen: Ac: acetilo, AcOH: ácido acético, Ac20: anhídrido acético, BOC o Boc: terc-butiloxicarbonilo, Bn: bencilo, Bu: butilo, CAN: nitrato de amonio y cerio, DBU: diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, DCM: diclorometano, DIAD: azodicarboxilato de diisopropilo, DIEA: n.n.diisopropiletilamina, DMA: dimetilacetamida, DMAP: 4-(N,N-dimetilamino)piridina, DME: dimetoxietano, DMF: ?/,/V-dimetilformamida; DMSO: dimetiisulfóxido DPPA: difenilfosforil azida, dppf: 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, CE50: concentración eficaz al 50%, Et: etilo, Et3lM: trietilamina, Et20: éter dietílico, EtOAc: acetato de etilo, EtOH: etanol, HATU: hexafluorofosfato de 2-(1 H-7-azabenzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametil uronio metanaminio, Hex: hexanos, HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento, Cl50: concentración inhibidora al 50%, 'Pr o i-Pr: 1-metiletilo (/so-propilo), LDA: diisopropilamida de litio, Me: metilo, MeCN: acetonitrilo, MeOH: metanol, MS: espectrometría de masas (MALDI-TOF: Matrix Assisted Láser Desorption lonization-Time of Flight - desorción/ionización mediante láser asistida por matriz-tiempo de vuelo, FAB: Bombardeo Rápido de Átomos, ES: electropulverización), NaHMDS: hexametildisilazida sódica, NWIP: N-metilpirrolidona; RMN: espectroscopia de resonancia magnética nuclear, Ph: fenilo; PG: grupo protector; Prep.: preparativa; Pr: propilo, Pro: prolina, TA: temperatura ambiente (aproximadamente 18°C a 25°C), TBTU: tetrafluoroborato de O-benzotriazol-1-il-?/,?/,?/' ?/',-tetrametiluronio, íerc-Bu o f-Bu: 1 ,1-dimetiletilo (tere-butilo o f-butilo), TFA: ácido trifluoroacético, THF: tetrahidrofurano, TLC: cromatografía en capa fina, UPLC-MS: cromatografía líquida de alta resolución con espectrometría de masas.
EJEMPLO 1 : PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1022 (TABLA 1 ) Etapa 1 : A una mezcla agitada del compuesto 1a (1 g, 1.0 eq.), el compuesto 1 b (2.07 g, 1.0 eq.) y acetona (40 mi) a TA se le añade Na2CO3 (0.9 g, 1.0 eq.).
La mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 18 h, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se suspende en MeOH y después se añade NaOH (1 N, 0.1 mi, 0.01 eq.). La mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 2 h y se concentra para dar el compuesto 1c.
Etapa 2: A una mezcla agitada del compuesto 1c (2.1 g, 1.0 eq.), K2C03 (7.5 g, 7.3 eq.) y tolueno (35 mi) a TA en una atmósfera de N2 (g) se le añade cloroformiato de etilo (5 mi, 7.0 eq.) y la mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 18 h y después se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se tritura con hexanos para dar el compuesto 1d.
Etapa 3: A una suspensión agitada de NaH (dispersión al 60%, 27 mg, 1.2 eq.) en DMF (2 mi) a TA en una atmósfera de N2 (g) se le añade una solución del compuesto 1d (200 mg, 1.0 eq.) en DMF (2 mi). La mezcla resultante se agita a TA durante 1 h.~A esta solución se le añade una solución de sal hidrocloruró de 1-(2-cloroetil) pirrolidina (96.0 mg, 1.2 eq.) en DMF (2 mi), que se había neutralizado previamente con NaH. La mezcla se agita a TA durante 30 min y después se calienta a 90°C durante 1.5 h. La mezcla se vierte en agua y después se extrae con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran para dar el compuesto 1e.
Etapa 4: Una mezcla del compuesto 1e (269 mg, 1.0 eq.) y acetato de amonio (5 g, 100 eq.) se calienta a 130°C (abierta al aire) con agitación durante 1 h. La mezcla se enfría a TA y se ajusta a un valor de pH básico mediante la adición de NaOH (1 N). La mezcla se extrae con DCM y el extracto se seca (MgS04), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-5%/DCM) para dar el compuesto 1f.
Etapa 5: Una mezcla del compuesto 1f (175 mg, 1.0 eq.), Pd (OH)2/C, EtOH (50 mi) y TFA (unas gotas) se agita a 1 atm de hidrógeno durante 45 min. La mezcla se filtra a través de un cartucho Millex y el filtrado se concentra al vacío. El residuo se purifica por HPLC prep. Para dar el compuesto 1022 (Tabla 1).
EJEMPLO 2: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1001 (TABLA 1 ) 1001 El compuesto 1001 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 1 pero reemplazando el compuesto 1 b en la etapa 1 por 2-bromoacetofenona.
EJEMPLO 3: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2001 (TABLA 2) 2001 El compuesto 2001 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 1 pero reemplazando el compuesto 1a en la etapa 1 por 4-cloro-2-cianofenol y reemplazando el compuesto 1 b en la etapa 1 por 2-bromoacetofenona.
EJEMPLO 4: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1005 (TABLA 1) Etapa 1 : A una solución del cloruro de ácido 4a (10.2 g, 1.0 eq.) en THF (60 mi) se le añade ?ß2?? al 40%/agua (15 mi, 2.2 eq.). La mezcla se agita a TA durante 1 h y después se vierte en NaHCO3 saturado/agua (1 :1) y se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío para dar el compuesto 4b (5.7 g, 53%).
Etapa 2: Una mezcla de la p-nitro-dimetilbenzamida 4b (1.91 g, 1.0 eq.) y POCI3 (10 mi) se agita durante 30 min a TA. Se añade la benzofuranona 4c (1.3 g, 1.0 eq.) y la mezcla se agita durante 30 min a TA. La mezcla se calienta a 90°C durante 2 h y después se vierte en hielo-agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra. El residuo se tritura con éter, se filtra y se seca para producir el compuesto 4d (1.8 g, 59%) que se usa sin purificación adicional.
Etapa 3: Una mezcla de la clorobenzofurano 4d (1.3 g, 1.0 eq.) y 2-metoxietilamina (7 mi, 20 eq.) en DMSO (20 mi) se calienta a 100°C durante 2 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc (2 x). La capa orgánica se lava con agua y salmuera, después se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 30%/Hex) para dar el compuesto 4e (748 mg, 52%).
Etapa 4: Una mezcla de la cetona 4e (1.4 g, 1.0 eq.) y cloruro de oxalilo (18 mi) se agita a TA durante 1 h y después se concentra al vacío. El residuo se disuelve en acetona (30 mi) y se añade NaN^agua (655 mg, 2.4 eq., en 5 mi). La mezcla se agita a TA durante 24 h, después se filtra y el sólido se lava con agua y acetona para dar el compuesto 4f (1.1 g, 72%).
Etapa 5: El compuesto 4f se transforma en el compuesto 4 g siguiendo el procedimiento del Ejemplo 1 , etapa 5.
Etapa 6: A una mezcla del compuesto 4 g (21 mg, 1 eq.) en DCM (1 mi) a TA se le añade bromuro de bromoacetilo (20 µ?, 3.6 eq.) y la mezcla se agita durante 30 min. La mezcla se concentra a presión reducida, el residuo se disuelve en DMF (1 mi) y se añade morfolina (100 µ?, 1.4 eq.) a TA. Después de agitar durante 3 h, la mezcla se filtra a través de un filtro Millex™ de 0.22 µ?? y se purifica por HPLC prep. Para dar el compuesto 1005 (29 mg, 83%).
EJEMPLO 5: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1016 (TABLA 1 ) Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 4 g (Ejemplo 4, etapa 5) (73 mg, 1 eq.) en CH3CN (1 mi) a TA se le añade cloroformíato de fenilo (60 µ?, 2.1 eq.) y la mezcla se calienta a 60°C durante 45 min. La concentración a presión reducida produce el intermedio 5a (115 mg, cuant.).
Etapa 2: A una mezcla del intermedio 5a (34 mg, 1 eq.) en DMSO se le añade l-aminoetil-W-pirrolidina (60 µ?, 6.7 eq.) y la mezcla se agita durante 1 h. La mezcla se filtra a través de un filtro Millex de 0.22 µ?? y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 1016 (Tabla 1) (12 mg, 34%).
EJEMPLO 6: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1036 (TABLA 1 ) Etapa 1 : A una solución del cloruro de ácido 6a (9 g, 1.0 eq.) en THF (75 mi) se le añade Me2NH al 40%/agua (20 mi, 4.4 eq.). La mezcla se agita a TA durante 1 h, después se vierte en NaHCÜ3 sat./agua (1 :1) y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con MgSO-t, se filtra y se concentra al vacio para dar el compuesto 6b (8.7 g, 93%).
Etapa 2: Una mezcla del compuesto 6b (1.1 g, 0.4 eq.) y POC (15 mi) se agita durante 30 min a TA. Se añade la benzofuranona 4c (Ejemplo 4) (1.5 g, 1.0 eq.) y la mezcla se agita durante 30 min a TA, después se calienta a 90°C durante 2 h, se vierte en hielo-agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica se lava con agua y salmuera, se seca y se concentra y el residuo se tritura con éter, se filtra y se seca para producir el compuesto 6c (680 mg, 43%).
Etapa 3: Una mezcla de clorobenzofurano 6c (1.1 g, 1.0 eq.) y 2-metoxietilamina (3 ml, exceso) en DMSO (17 ml) se calienta a 135°C durante 5 h. La mezcla se vierte en agua y se extrae con EtOAc (2 x). La capa orgánica se lava con agua y salmuera, después se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc de 25 a 40% en Hex) para dar el compuesto 6d (748 mg, 66%).
Etapa 4: Una mezcla de la cetona 6d (805 mg, 1.0 eq.) y cloruro de oxalilo (8 ml) se agita a TA durante 1 h y después se concentra al vacio. El residuo se disuelve en acetona (20 ml) y se añade NaN^agua (350 mg, 2.7 eq., en 3 ml). La mezcla se agita a TA durante 24 h, después se filtra y el sólido se lava con agua y acetona para "dar el compuesto 6e (361 mg, 42%).
Etapa 5: Una solución del éter bencílico 6e (360 mg, 1.0 eq.) y Pd (OH)2/C (30 mg) en EtOH/THF (2:1 , 30 ml) se agita en una atmósfera de H2 (globo) durante 2 h. La mezcla se filtra a través de fibra de vidrio y el filtrado se concentra al vacío para dar el compuesto 6f (336 mg, 93%).
Etapa 6: Una mezcla del fenol 6f (107 mg, 1 eq.), N,N-dimetil-2-cloroacetamida (80 µ?, 2.5 eq.) y Cs2CO3 (120 mg, 1.2 eq.) en DMF (3 ml) se agita a TA durante 5 h. La mezcla se vierte en HCI 1 M y se extrae con EtOAc (2 x). El extracto orgánico se seca con MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. La fase acuosa se concentra y se purifica por HPLC prep. (CH3CN al 20-35%/agua) para dar el compuesto 6 g (Tabla 1 ) (62 mg, 46%).
Etapa 7: Una mezcla del compuesto 6 g (26 mg, 1 eq.) y L¡AIH4 (10 mg, 4,4 eq.) en THF (2.5 mi) se calienta a 60°C durante 2.5 días. La mezcla se vierte en HCI 1 M y se concentra al vacío. Se añade DMF y después la mezcla se agita, se filtra a través de Millex y se purifica directamente por HPLC prep. (CH3CN al 20-35%/agua) para dar el compuesto 1036 (2 mg, 8%).
EJEMPLO 7: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1046 (TABLA 1 ) Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 7a (preparado por el método de las etapas 1-4 del Ejemplo 4, pero reemplazando el compuesto 4a por cloruro de 4-(metoxicarbonil) benzoílo en la etapa 1 ) (1.7 g, 1 eq.) y NaOH 1 M (14 mi, 3 eq.) en THF/MeOH (1 :1 , 30 mi) se agita a TA durante 20 h. La mezcla se acidifica con HCI 1 M, se filtra y el sólido se lava con agua para dar el compuesto 7b (1.6 g, Etapa 2: Una mezcla del compuesto 7b (400 mg, 1 eq.) y BH3 1 M THF (3 mi, 2.7 eq.) en THF (10 mi) se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se acidifica con HCI 1 M y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con salmuera, después se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío. A una solución del residuo (375 mg, 1 eq.) en CH3CN/DMF (2:1 , 6 mi) se le añade CAN/agua (590 mg, 1 eq., en Í.5 mi). La mezcla se agita a TA durante 1 h y después se vierte en HCI 0.5 M y se extrae con EtOAc (2 x). El extracto orgánico se lava con salmuera, después se seca con MgS04, se filtra y se concentra al vacío para dar el compuesto 7c (297 mg, 80%).
Etapa 3: A una mezcla del alcohol 7c (295 mg, 1 eq.) y DCM (20 mi) se le añade PBr3 (100 µ?, 1.3 eq.). La mezcla se agita a TA durante 18 h, después se vierte en agua y se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se lava con salmuera, después se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío para dar el compuesto 7d (287 mg, 83%).
Etapa 4: Una mezcla del bromuro de bencilo 7d (35 mg, 1 eq.) y pirrolidina (40 µ?, exceso) en DMF (2 mi) se agita a TA durante 1 h y después se purifica directamente por HPLC prép. (acetonitrilo al 20-35%/agua) para dar el compuesto 1046 (Tabla 1) (20 mg, 59%) en forma de una sal del ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 8: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1056 (TABLA 1 ) A una mezcla del compuesto 8a (preparado usando el método de las etapas 1 a 5 del Ejemplo 4 pero reemplazando el compuesto 4a por cloruro de 3-metoxi-4-nitrobenzoílo en la etapa 1 ) (15 mg, 1 eq.) en DCM (1 mi) a TA se le añade bromuro de bromoacetilo (50 µ?, 14 eq.) y la mezcla se agita durante 30 min y después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (1 mi) y se añade pirrolidina (200 µ?, 1.4 eq.) con agitación a TA. La mezcla se agita durante 3 h, después se purifica a través de un filtro Millex™ de 0.22 µ?? y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 1056 (12 mg, 60%).
EJEMPLO 9: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2029 (TABLA 2) Etapa 1 : A una mezcla agitada del compuesto 9a (5 g, 1.0 eq.), el compuesto 9b (5.05 g, 1.0 eq.) y acetona (60 mi) a TA se le añade carbonato sódico (2.87 g, 1.1 eq.) y la mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se suspende en MeOH y se añade NaOH (1 N, 0.2 mi, 0.01 eq.). La mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 2 h y se concentra para dar el compuesto 9c.
Etapa 2: A una mezcla agitada del compuesto 9c (8.4 g, 1.0 eq.), K2CO3 (34 g, 9.1 eq.) y tolueno (150 mi) a TA en una atmósfera de N2 (g) se le añade cloroformiato de etilo (20 mi, 8.0 eq.) y la mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 18 h. La mezcla se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se tritura con hexanos para dar el compuesto 9d.
Etapa 3: A una mezcla agitada de NaH (dispersión al 60%, 250 mg, 1.1 eq.) en NMP (15 mi) a TA en una atmósfera de N2 (g) se le añade el compuesto 9d (2.0 g, 1.0 eq.). La mezcla se agita a TA durante 1 h y se añade p-toluenosulfonato de 2-cloroetilo (1.3 mi, 1.4 eq.). La mezcla se agita a TA durante 30 min y después se calienta a 90°C durante 1.5 h. La mezcla se vierte en agua y después se extrae con EtOAc (2 x 250 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía (EtOAc al 0-30%/Hex) para dar el compuesto 9e.
Etapa 4: Una mezcla del compuesto 9e (1.72 g, 1.0 eq.) y acetato de amonio (20 g, 65 eq.) se calienta a 130°C (abierta al aire) con agitación durante 1 h. La mezcla se enfría a TA y después se ajusta a un valor de pH básico con NaOH (1 N). La mezcla resultante se extrae con DCM y el extracto orgánico se concentra. El residuo se suspende en MeOH (50 ml), se añade NaOH (1 N, 0.5 ml, 0.1 eq.) y la mezcla se deja en agitación a reflujo durante 30 min. La mezcla se concentra y el residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0-10%/DCM) para dar el compuesto 9f.
Etapa 5: A una solución agitada y enfriada del compuesto 9f (1.38 g, 1.0 eq.), ??ß? (1.3 ml, 2.6 eq.) y DCM (35 ml) se le añade lentamente cloruro de metanosulfonilo (0.4 ml, 1.4 eq.). La mezcla se agita a TA durante 18 h, después se vierte en agua (100 ml) y se añade DCM (150 ml). La capa acuosa se extrae con DCM (100 ml) y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04 y se concentran. El residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 0.5%/DCM) para dar el compuesto 9 g (Tabla 2).
Etapa 6: " ~ Una mezcla del compuesto 9 g (50 mg, 1.0 eq.), ??ß? (0.1 ml, 5.8 eq.), Nal (5 mg, 0.2 eq.), (3S)-(+)-3-acetamidopirrolidina (60 mg, 3.8 eq.) y NMP (2 ml) se agita a 70°C durante 18 h. La mezcla se neutraliza con TFA y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 2029.
EJEMPLO 10: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2009 (TABLA 2) El compuesto 2009 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 9 pero reemplazando el compuesto 9a en la etapa 1 por 4-cloro-2-cianofenol y reemplazando (3S)-(+)-3-acetamidopirrolidina en la etapa 6 por sal hidrocloruro de 3,3-difluoropirrolidina.
EJEMPLO 11 : PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2038 (TABLA 2) El compuesto 2038 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 9 pero reemplazando (3S)-(+)-3-acetamidopirrol¡dina en la etapa 6 por 3-(N-acetil-N-metilamino) pirrolidina.
EJEMPLO 12: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2214 (TABLA 2) Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 9d (Ejemplo 9, etapa 2) (250 mg, 0.644 mmol) y DMF (3.9 mi) en una atmósfera de Ar a TA se le añade NaH (al 60% en aceite, 64.39 mg, 1.61 mmol) y la mezcla se deja en agitación a TA durante 1 h. Se añade 1-bromopentano (486.4 mg, 3.22 mmol) y la mezcla se calienta a 60°C durante 2 h. La reacción se interrumpe con NH4CI saturado (ac), la mezcla se vierte en H2O-EtOAc y las capas se separan. La fase acuosa se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan con agua y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía combi-flash (EtOAc al 20%/Hex) para proporcionar el compuesto 12a (78.8 mg, 26.7%).
Etapa 2: Una mezcla del compuesto 12a (78.8 mg, 0.172 mmol) y NH4OAc (1.47 g, 19.1 mmol)) se calienta a 150°C (abierta al aire) con agitación durante 2 h. La mezcla se enfría a TA y se ajusta a pH> 8 mediante la adición de NaOH 5 N. La mezcla se filtra y el sólido se aclara con agua y se seca al vacío para obtener el compuesto 12b (37.9 mg, 53.6%).
Etapa 3: A una mezcla del compuesto 12b (37.9 mg, 1 eq.), ácido p-N,N-dimetilbencilamina borónico (16.5 mg, 0.092 mmol) y dioxano (0.59 miyhbO (0.26 mi) (burbujeado con Ar durante 10 min.), se le añaden K2C03 (12.7 mg, 0.092 mmol) y fluoruro de cesio (42 mg, 0.28 mmol), seguido de Pd(dppf)CI2 (6.7 mg, 0.01 mmol). La mezcla se calienta en un microondas (135°C, 25 min.) y después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en AcOH y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 2214 (15 mg, 35%).
EJEMPLO 13: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2133 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla de 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo 9a (Ejemplo 9) (5.0 g, 25.25 mmol), 2-bromo-4'-nitroacetofenona 1b (Ejemplo 1 ) (6.2 g, 25.50 mmol) y Na2CO3 (2.7 g, 25.50 mmol) en acetona (190 mi) se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se filtra para proporcionar el compuesto 13a ( 1.7 g, >99%).
Etapa 2: A una mezcla del compuesto 13a (3.6 g, 9.97 mmol) y K2CO3 (13 g, 94.70 mmol) en tolueno (95 mi) se le añade cloroformiato de etilo (18 mi, 188.29 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 35 h. La mezcla se filtra y el sólido resultante se seca al aire, se tritura con agua y se filtra para proporcionar el compuesto 13b (4.2 g, 97%).
Etapa 3: A una mezcla agitada de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 868 mg, 21 .70 mmol) en DMF (64 mi) a TA en una atmósfera de N2 se le añade gota a gota una solución del carbamato 13b (3.8 g, 8.68 mmol) en DMF (10 mi). La mezcla se agita a TA durante 1 h y se añade 2-bromoetil metil éter (8.2 mi, 86.79 mmol). La mezcla se agita a TA durante 30 min, se calienta a 90°C durante 1 .5 h, después se enfría a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc (300 mi) y agua (300 mi). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan ( a2SO4), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (EtOAc al 20%-50%/Hex) para producir el compuesto 13c (3.8 g, 85%).
Etapa 4: Una mezcla del compuesto 13c (7.8 g, 15.80 mmol) y acetato de amonio (130 g, 1 .95 mol) se calienta a 135°C con agitación durante 2 h y después se diluye con agua (300 mi) y se ajusta a pH 8 mediante la adición de NaOH 10 N. El precipitado se filtra y se aclara con agua y hexanos para producir el compuesto 13d (5.2 g, 75%).
Etapa 5: A una suspensión del compuesto nitro 13d (1 .4 g, 3.15 mmol) en EtOH (16 mi) se le añade hierro (704 mg, 12.61 mmol) seguido de HCI acuoso 1 N (3.5 mi) y agua (1.8 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h, después se enfría a TA y el agitador magnético con el hierro sobre él se retira de la solución y se aclara con acetonitrilo. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se seca al vacío para producir la sal HCI del compuesto 2133 (1.4 g, 99%).
EJEMPLO 14: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2193 (TABLA 2) 2133 (sal HCI) 2193 A una mezcla de la sal HCI del compuesto 2133 (Ejemplo 13) (100 mg, 1 eq.) en DCM (1 mi) a TA se le añade cloruro de acetilo (31 µ?, 2.0 eq.) y la mezcla se agita durante 60 min y después se concentra a" presión reducida. El residuo se disuelve en DMF (1 mi) y ácido acético (1 mi), se filtra sobre un filtro Millex de 0.22 µ?t? y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 2193 (7 mg, 7%).
EJEMPLO 15: PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS 2174 Y 2194 (TABLA 2) Etapa 1 : A una mezcla de la sal HCI del compuesto 2133 (Ejemplo 13) (126 mg, 1 eq.) en DCM (1 mi) a TA se le añaden cloruro de metanosulfonilo (122 µ?, 5 eq.) y DMAP (34 mg, 1.0 eq.) y la mezcla se agita durante 120 min a 50°C. Después, la mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se lava con HCI (1 N), con agua destilada y después con éter dietílico con sonicación para dar el compuesto 2174 (145 mg, cuant.).
Etapa 2: A una mezcla del compuesto 2174 (65 mg, 1 eq.) en dioxano (1 mi) y agua (0.5 mi) a TA se le añaden ácido 4-(/V,/V-dimetilaminometil)fenilborónico (35 mg, 1.5 eq.), K2C03 (55 mg, 3,0 eq.) y CsF (60 mg, 3.0 eq.). La mezcla se desgasifica con una corriente de Ar y después se añade Pd (dppf)Cl2'CH2Cl2 (9.7 mg, 0.1 eq.). La mezcla se calienta en un microondas Biotage a 135°C durante 25 min y después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en AcOH y DMSO y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 2194 (6.7 mg, 9%).
EJEMPLO 16: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2134 (TABLA 2) 2134 A una suspensión de la sal HCI del compuesto 2133 (Ejemplo 13) (1.4 g, 3.38 mmol) en DCM (102 mi) se le añade bromuro de bromoacetilo (0.3 mi, 3.72 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 15 min y se concentra a presión reducida y el residuo se suspende en DMF (68 mi). Se añade lentamente una solución de etilamina (2 M en THF) (10.1 mi, 20.28 mmol) y la mezcla se agita durante 20 h. La suspensión se filtra a través de Celite™ y la torta de filtro se lava con DMF. El filtrado se concentra a presión reducida y el residuo se diluye con DCM (200 mi) y agua (200 mi). La mezcla se filtra, produciendo el compuesto 2134 (1.5 g, 88%).
EJEMPLO 17: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2074 (TABLA 2) Una mezcla del compuesto 2134 (Ejemplo 19) (35 mg, 0.07 mmol), ácido 4-fluorofenilborónico (18 mg, 0.13 mmol), complejo de Pd (dppf) C y DCM (5.7 mg, 0.01 mmol) y K2CO3 (29 mg, 0.21 mmol) en 1 ,4-dioxano (0.7 mi) y agua (0.1 mi) se desgasifica con Ar durante 5 min. La mezcla se calienta en un microondas a 120°C durante 15 min, después se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en AcOH. La purificación por HPLC prep. produce el compuesto 2074 (13 mg, 36%).
EJEMPLO 18: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2064 (TABLA 2) El compuesto 2064 se prepara usando el procedimiento del Ejemplo 17 pero reemplazando ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 3-cianofenilborónico.
EJEMPLO 19: PREPARACION DEL COMPUESTO 2105 (TABLA 2) El compuesto 2 05 se prepara usando el procedimiento del Ejemplo 17 pero reemplazando ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 5-pirimidinilborónico.
EJEMPLO 20: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2062 (TABLA 2) El compuesto 2062 se prepara usando el procedimiento del Ejemplo 17 pero reemplazando ácido 4-fluorofenilborónico por ácido 4-acetilfenilborónico.
EJEMPLO 21 : PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2021 (TABLA 2) Una mezcla del compuesto 2134 (Ejemplo 16) (35 mg, 0.07 mmol) en DMF (2 mi) se burbujea con una corriente de Ar durante 5 min. Se añaden Pd(PPh3)4 (8 mg, 0.01 mmol) y 5-(tributilestanil)tiazol (58 mg, 0.15 mmol) y la reacción se desgasifica durante un min más. La mezcla se calienta en un microondas a 120°C durante 20 min. La purificación por HPLC prep. produce el compuesto 2021 (12 mg, 33%).
EJEMPLO 22: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2254 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla del benzofurano 22a (preparado usando el método del Ejemplo 1 , etapa 1 pero reemplazando el compuesto 1a por 4-cloro-2-cianofenol, y reemplazando el compuesto 1 b por 2-bromoacetato de etilo) (2.8 g, 1 eq.) en tolueno/acetonitrilo (30 ml/10 mi) y cloroformiato de etilo (8 mi, 6 eq.) se calienta a reflujo durante una noche y después se concentra al vacío para dar el compuesto 22b (3.8 g, 100%).
Etapa 2: A una solución del carbamato 22b (3.8 g, 1 eq.) en NMP (20 mi) a TA en una atmósfera de N2 se le añade NaH (660 mg, 1.2 eq.). La mezcla se agita a TA durante 15 min y se añade una solución de mesilato de 2-metoxietilo/NMP (2.5 g, 1.2 eq./5 mi). La mezcla se agita a TA durante 10 min y después se calienta a 90°C durante 1.5 h. La mezcla se vierte en agua y después se extrae con EtOAc (2 x). El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10-30%/Hex) para dar el compuesto 22c (3.0 g, 65%).
Etapa 3: A una solución de 2-fluoro-5-bromopiridina (2.2 g, 1.1 eq.) y el éster 22c (4.2 g, 1 eq.) en THF (80 mi) a -78°C se le añade BuLi/hexano (1.6 M, 8 mi, 1.2 eq ). La mezcla se agita a -78°C durante 1 h, la reacción se interrumpe mediante la adición de ácido acético y la mezcla se vierte en EtOAc/salmuera y se extrae. El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10-30%/Hex) para dar el compuesto 22d (4.0 g, 77%).
Etapa 4: Una mezcla de la fluoropiridina 22d (40 mg, 1 eq.), 3- metílaminopirrotidina (15 mg, 1.6 eq.) y Et3N (40 mi, 3 eq.) en DMSO (0.8 mi) se calienta a 100°C durante 1 h. A la mezcla caliente se le añade acetato de amonio (1.2 g, exceso) y el calentamiento se continúa a 130°C durante 40 min. La mezcla se purifica directamente por HPLC prep. (CH3CN al 20-35%/agua) para producir el compuesto 2254 (46 mg, 81 %) en forma de una sal del ácido trifluoroacético.
EJEMPLO 23: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1071 (TABLA 1 ) El compuesto 1071 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 22 pero reemplazando benzofurano 22a en la etapa 1 por 3-aminobenzofuran-2-carboxilato de etilo y reemplazando 3-metilaminopirrolidina en la etapa 4 por piperazina.
EJEMPLO 24: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 1076 (TABLA 1 ) El compuesto 1076 se prepara de acuerdo con el método de las etapas 1 a 3 del Ejemplo 22 pero reemplazando el benzofurano 22a en la etapa 1 por 3-aminobenzofuran-2-carboxilato de etilo y reemplazando 2-fluoro-5-bromopiridina en la etapa 3 por 2-amino-5-bromopiridina, seguido del método de la etapa 4 del Ejemplo 13. - EJEMPLO 25: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2260 (TABLA 2) El compuesto 2260 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 22 pero reemplazando 3-metilaminopirrolidina en la etapa 4 por N-metilpiperazina.
EJEMPLO 26: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2232 (TABLA 2) El compuesto 2232 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 22 pero reemplazando mesilato de 2-metox¡etilo en la etapa 2 por sal hidrocioruro de 1-(2-cloroetil) pirrolidina y reemplazando 3-metilaminopirrolidina en la etapa 4 por N-metilpiperazina.
Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 9d (Ejemplo 9) (1.0 g, 2.58 mmol) y NH4OAc (17.3 g, 224.6 mmol) se calienta a 130°C (abierta al aire) con agitación durante 2 h. La mezcla se enfría a TA y se añaden NaOH 10 N y agua para ajustar el pH a >8. La mezcla se filtra y el sólido se aclara con agua y hexanos y se seca para dar el compuesto 27a (0.87 g, 98%).
Etapa 2: A una mezcla del compuesto 27a (240 mg, 0.703 mmol), ácido fenil borónico (257.3 mg, 2.1 1 mmol) y Cu (OAc)2 (0.256 g, 1.41 mmol) se le añade DCM (2.5 mi) seguido de ??ß? (0.196 mi), piridina (0.114 mi) y después tamices moleculares de 4 A (0.8 g). La mezcla se agita rápidamente a TA en una atmósfera de O2 (globo) durante una noche. Se añaden porciones adicionales de ácido fenil borónico (257.3 mg, 2.1 1 mmol), Cu(OAc)2 (0.256 g, 1.41 mmol), DCM (2.5 mi), Ets (0.196 mi) y piridina (0.1 14 mi) y la mezcla se agita rápidamente a TA en una atmósfera de 02 (globo) durante una noche. La mezcla se diluye con CH2CI2, se filtra sobre Celite™, se lava dos veces con NH4OH (al 3%), HCI (al 10%) y salmuera, se seca sobre MgS04 y se concentra. El residuo se tritura con Et20, se filtra y el filtrado se lava con éter para obtener el compuesto 27b.
Etapa 3:, A una mezcla del compuesto 27b (Ejemplo 9) (65.6 mg, 0.157 mmol) en dioxano (1 mi) y agua (0.4 mi) a TA se le añaden pinacol éster del ácido 4-(/V,/V-dimetilaminomet¡l)fen¡lborón¡co (42.2 mg, 0.236 mmol), K2CO3 (21.7 mg, 0.157 mmol) y CsF (71.6 mg, 0.472 mmol). La mezcla se desgasifica con una corriente de Ar y después se añade Pd (dppf)CI2 CH2CI2 (1 .5 mg, 0.016 mmol). La mezcla se calienta en un microondas Biotage a 150°C durante 30 min, se inactiva con 0.1 mi de AcOM y después se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en AcOH y DMSO y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 2213 (1.5 mg, 2%).
EJEMPLO 28: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2261 (TABLA 2) El compuesto 2261 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 27 pero reemplazando ácido fenilborónico en la etapa 2 por ácido 4-metil-3-cianofenilborónico.
EJEMPLO 29: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2262 (TABLA 2) El compuesto 2262 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 27 pero reemplazando ácido fenilborónico en la etapa 2 por ácido 4-nitrofenilborónico.
EJEMPLO 30: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2131 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla de 4-bromo-2-hidroxibenzonitrilo 30a (5.0 g, 25.25 mmol), 2-bromo÷4'-nitroacetofenona 1b (Ejemplo 1) (6.2 g, 25.50 mmol) y Na2C03 (2.7 g, 25.50 mmol) en acetona (190 mi) se calienta a reflujo durante 24 h. La mezcla se filtra y el sólido filtrado se suspende en MeOH (150 mi). Se añade NaOH 1 N (3 mi) y la mezcla se calienta a 90°C durante 1 h. El precipitado resultante se filtra y se seca al aire para proporcionar el compuesto 30b (8.3 g, 91 %).
Etapa 2: A una mezcla del compuesto 30b (8.3 g, 22.9 mmol) y K2CO3 (30 g, 217.3 mmol) en tolueno (215 mi) se le añade cloroformiato de etilo (30 mi, 313.6 mmol). La mezcla se calienta a reflujo durante 40 h y después se filtra para proporcionar un sólido y un filtrado, que se aparta. El sólido se reparte entre DCM y agua (1 :1 , 300 mi) y la capa acuosa se extrae adicionalmente con DCM (150 mi). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (150 mi) y se combinan con el filtrado anterior. Después, la mezcla combinada se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a presión reducida. El sólido resultante se tritura con hexanos y se filtra para proporcionar el compuesto 30c (7.9 g, 80%). Etapa 3: A una suspensión agitada de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 852 mg, 21.29 mmol) en DMF (60 mi) a TA en una atmósfera de N2 se le añade gota a gota una solución del carbamato 30c (3.7 g, 8.52 mmol) en DMF (10 mi). La mezcla se agita a TA durante 1 h. A esta solución se le añade 2-bromoetil metil éter (8.0 mi, 85.18 mmol). La solución se agita a TA durante 30 min y después se calienta a 90°C durante 1.5 h. La solución se enfría, se diluye con EtOAc (300 mi), se lava con agua (200 mi) y salmuera (200 mi), se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a presión reducida. El aceite resultante se purifica por cromatografía (EtOAc al -15%-25%/Hex) para dar el compuesto 30d (3.0 g, 72%).
Etapa 4: Una mezcla del compuesto 30d (6.1 g, 12.33 mmol) y acetato de amonio (130 g, 1.69 mol) se calienta a 135°C con agitación durante 2.5 h. La mezcla se enfría, se diluye con agua (300 mi) y se ajusta a pH 8 mediante la adición de NaOH 10 N. El precipitado se filtra y se aclara con Et2O para producir el compuesto 30e (4.9 g, 90%).
Etapa 5: A una mezcla del compuesto nitro 30e (1.0 g, 2.25 mmol) y EtOH (10 mi) se le añade hierro (503 mg, 9.00 mmol) seguido de HCI acuoso 1 N (2.5 mi) y agua (1.0 mi). La mezcla de reacción se calienta a 90°C durante 3 h y después se enfría a TA, el agitador magnético se retira de la solución y el hierro se aclara con acetonitrilo. La suspensión se concentra a presión reducida. El residuo se co-evapora con tolueno (2 x 20 mi) y se seca al vacío para producir el compuesto 30f (1.0 g, 99%).
Etapa 6: A una suspensión de la anilina 30f (1.5 g, 3.33 mmol) en DCM (75 mi) se le añade bromuro de bromoacetilo (0.3 mi, 3.39 mmol). La mezcla de reacción se agita a TA durante 30 min, se concentra a presión reducida y el residuo resultante se suspende en DMF (50 mi). Se añade gota a gota etilamina (2 M en THF) (8.3 mi, 16.64 mmol) y la mezcla se agita durante 20 h. La suspensión se filtra a través de Celite™ y la torta de filtro se lava con DMF. El filtrado se concentra a presión reducida, el residuo se diluye con DCM (300 mi) y agua (200 mi) y la mezcla se filtra. El filtrado se extrae con DCM (2 x 200 mi) y las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se -filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se combina con el sólido que se ha filtrado previamente, se tritura con Et^O y se filtra para producir el compuesto 2131 (1.5 g, 90%).
EJEMPLO 31 : PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2132 (TABLA 2) Una mezcla del compuesto 2131 (Ejemplo 30) (50 mg, 0.10 mmol), ácido fenilborónico (15 mg, 0.12 mmol), complejo de Pd (dppf)CI2 y DCM (7.3 mg, 0.01 mmol) y K2C03 (42 mg, 0.30 mmol) en 1 ,4-dioxano (2 mi) y agua (1 mi) se calienta en un tubo cerrado herméticamente a 80°C durante 2 h. La solución se diluye con EtOAc (10 mi) y agua (10 mi). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi), se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por HPLC prep. produce el compuesto 2132 (10 mg, 20%).
EJEMPLO 32: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2085 (TABLA 2) Una mezcla del compuesto 2131 (Ejemplo 30) (35 mg, 0.07 mmol), ácido 4-(metilaminosulfonil) bencenoborónico (30 mg, 0.14 mmol), complejo de Pd (dppf) Cl2 y DCM (5.1 mg, 0.01 mmol) y K2C03 (29 mg, 0.21 mmol) en 1 ,4-dioxano (1 mi) y agua (0.5 mi) se desgasifica con N2 durante 5 min y se calienta en un microondas a 120°C durante 15 min. La solución resultante se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en una solución de AcOH/DMSO (1 :1). La purificación por HPLC prep. produce el compuesto 2085 (8 mg, 19%).
EJEMPLO 33: PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS 2137, 2060 Y 2069 (TABLA 2) Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 2131 (Ejemplo 30) (100 mg, 0.20 mmol) en DMSO (4 mi) y MeOH (2 mi) se le añade Et3N (0.1 mi, 1 mmol) seguido de Pd (OAc)2 (14 mg, 0.02 mmol) y dppf (1 1 mg, 0.02 mmol). La mezcla resultante se purga con CO (g) y se calienta a 85°C a una presión de 1 atm de CO(g) durante 3 h. La solución se enfría a TA y se diluye con EtOAc (10 mi) y agua (10 mi). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 10 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 mi), se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a presión reducida para producir el compuesto 2137 (95 mg, 99%).
Etapa 2: A una mezcla del compuesto 2137 (90 mg, 0.19 mmol) en THF (3 mi) y MeOH (1 mi) se le añade una solución acuosa 1 N de LiOH (0.4 mi, 0.38 mmol). La mezcla se agita a TA durante 2 h, se concentra a presión reducida y se coevapora con tolueno (2 5 mi) para producir el compuesto 2060 (85 mg, 97%). Etapa 3: A una mezcla del compuesto 2060 (20 mg, 0.04 mmol) y 3-metoxibencilamina (22 µ?, 0.17 mmol) en DMF (2 mi) se le añade Et3N (12 µ?, 0.09 mmol) seguido de TBTU (21 mg, 0.06 mmol). La mezcla se agita a TA durante 3 h. Se añade AcOH (100 µ?) y la mezcla se purifica por HPLC prep. para producir el compuesto 2069 (7 mg, 28%).
EJEMPLO 34: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2154 (TABLA 2) Etapa 1 : A una mezcla del compuesto 34a (10 g, 50.5 mmol) y bromoacetofenona (compuesto 10b, Ejemplo 10) (10.02 g, 50.34 mmol) en acetona (240 mi) se le añade Na2CÜ3 (5.88 g, 55.4 mmol). La mezcla se agita a 75°C durante 16 h. La mezcla se concentra, el residuo se recoge en MeOH (240 mi) y se añade NaOH (10 N, ~1 mi). La mezcla se calienta de nuevo a 65°C y se agita durante 15 min más. El sólido se filtra, se lava con 1 : 1 de éter/Hex y se seca al vacío para producir el compuesto 34b (13.4 g). El filtrado se concentra adicionalmente y el sólido se filtra y se lava con una solución de 1 :1 de éter/Hex para producir el compuesto adicional 34b (4.89 g, rendimiento total >99%).
Etapa 2: A una mezcla del amino benzofurano 34b (9 g, 28 mmol) y K2CO3 (37 g, 269 mmol) en tolueno anhidro (225 mi) se le añade cloroformiato de etilo (22.5 mi, 235 mmol). La mezcla agitada se calienta a reflujo durante 16 h, después se concentra y el residuo se recoge en EtOAc (500 mi), se lava con H20 (3 x) y salmuera (1 x), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra para producir el compuesto 34c (8.44 g, 76%).
Etapa 3: A una mezcla del carbamato 34c (702 mg, 1.80 mmol) en DMF anhidra (3.5 mi) se le añade en porciones NaH (dispersión al 60%, 87 mg, 2.17 mmol) a TA y la mezcla se agita durante 45 min a TA. Se añade p-toluenosulfonato de 2-cloroetilo (0.46 mi, 2.53 mmol), la agitación se continúa a TA durante 30 min y después la mezcla se calienta a 90°C y se agita durante 3 h. La solución se enfría a TA, se diluye con EtOAc (100 mi), se lava con H20 (1 x) y salmuera (3 x), se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica por cromatografía para producir el compuesto 34d (680 mg, 83%).
Etapa 4: " ¦ Una mezcla del clorocarbamato 34d (5.9 g, 13.0 mmol) y NH4OAc (61 g) se calienta a 140 C en un matraz abierto durante 2 h y después se añaden H20 (43 mi) y NaOH 10 N (pH ajustado a >8). La mezcla se agita a TA durante 15 min, se recoge en MeOH (80 mi) y se trata con NaOH 10 N (~4.5 mi). La mezcla se calienta a reflujo durante 15 min más, la mezcla se concentra y el residuo se seca a alto vacío. El producto en bruto se coevapora con tolueno (3 x), se tritura con éter y se filtra para producir el producto 34e (5.18 g, >99%).
Etapa 5: A una mezcla del alcohol 34e (2.5 g, 6.49 mmol) en DCM (68 mi) se le añade Et3N (2.3 mi, 16.4 mmol) seguido de la adición gota a gota de cloruro de metanosulfonilo (0.64 mi, 8.3 mmol) a TA. La mezcla se agita durante 1 h a TA. Se añade DCM (250 mi) y la mezcla se lava con salmuera (1 x), se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para producir el producto 34f (2.88 g).
Etapa 6: A una mezcla del producto 34f (2.88 g) en DMF anhidra (43 mi) se le añade (D)-Pro-NH2 (2.09 g, 18 mmol) seguido de Et3N (4.2 mi, 30.4 mmol) y Nal (28 mg). La mezcla se calienta a 70°C y se deja en agitación durante una noche. La mezcla se enfría y el precipitado se filtra y se lava con agua (1 x) seguido de éter para producir el compuesto 34 g (1.09 g).
Etapa 7: A una mezcla del compuesto 34 g (40 mg, 0.08 mmol), ácido (3-aminocarbonilfenil)borónico (27 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)CI2 (6 mg, 0.008 mmol) y K2C03 (34 mg, 0.24 mmol) en un recipiente para microondas (2-5 mi) se le añade una mezcla desgasificada de 4: 1 de dioxano/H20 (2 mi; 10 min). La mezcla se calienta en un microondas a 120°C durante 15 min. La solución se concentra y el residuo (96.6 mg) se disuelve en AcOH/DMSO y se purifica por cromatografía preparativa para producir el compuesto 2154 (21.7 mg, 50%).
EJEMPLO 35: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2155 (TABLA 2) A una mezcla del compuesto 34 g (Ejemplo 34) (40 mg, 0.08 mmol), ácido piridina-4-borónico (20 mg, 0.16 mmol), Pd(dppf)CI2 (6 mg, 0.008 mmol) y «2C03 (34 mg, 0.24 mmol) en un recipiente para microondas (2-5 mi) se le añade una solución desgasificada de 4:1 de dioxano/H20 (2 mi, 10 min) y la mezcla se calienta en un microondas a 120°C durante 15 min. La mezcla se concentra y el residuo (81 mg) se disuelve en AcOH/DMSO y se purifica por cromatografía preparativa para producir el compuesto 2155 (17 mg, 42%).
EJEMPLO 36: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2172 (TABLA 2) Una mezcla del compuesto 34 g (Ejemplo 34) (40 mg, 0.08 mmol), Zn (CN)2 (40 mg, 0.34 mmol) y Pd (PPh3)4 (48 mg, 0.04 mmol) en DMA (3 mi) en un recipiente para microondas de 2-5 mi se desgasifica en una atmósfera de Ar durante 10 min y se calienta en un aparato de microondas a 125°C durante 45 min. El precipitado (52 mg) se filtra, se disuelve en una solución 3:1 de AcOH/DMSO (2 mi) y se purifica por cromatografía preparativa para producir el compuesto 2172 (14.9 mg, 42%).
EJEMPLO 37: PREPARACIÓN DE LOS COMPUESTOS 4003 Y 4001 (TABLA 4) Etapa 1 : A una mezcla agitada del 5-cloro-2-aminobenzonitrilo 37a (10.4 g, 1 eq.) en DCM (120 mi) se le añaden piridina (8.8 g, 1.5 eq.) y cloruro de benzoílo (10.4 g, 1.1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 3 h, después se diluye con DCM (300 mi) y se lava con H2O (400 mi) y salmuera (400 mi). El extracto orgánico se seca (Na2S04), se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se tritura con pentano para producir el compuesto 37b (16.5 g, 94%). Etapa 2: A una mezcla agitada de la benzamida 37b (1 1 .5 g, 1 eq.) en DMF (100 mi) se le añade 2-bromoacetofenona (compuesto 9b, Ejemplo 9) (13.4 g, 1.5 eq.) seguido de carbonato de cesio (24.3 g, 1.7 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 12 h. La mezcla se diluye con EtOAc (400 mi), se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10%/Hex) para producir el compuesto 37c (13 g, 77%).
Etapa 3: A una solución agitada del aminoindol 37c (5 g, 1 eq.) en tolueno (50 mi) se le añade K2CO3 (1 1 g, 6 eq.) seguido de cloroformiato de etilo (8.7 mi, 6 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a reflujo durante aproximadamente 5 h. La mezcla de reacción se filtra a través de Celite™, el lecho de Celite se lava con DCM y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10%/Hex) para producir el compuesto 37d (4.5 g, 71 %) Etapa 4: A una solución agitada del carbamato 37d (4.0 g, 1 eq.) en DMSO (30 mi) se le añade N-(2-cloroetil) pirrolidina HCI (2.3 g, 1 .5 eq.), seguido de CS2CO3 (8.7 g, 3 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 60°C durante aproximadamente 5 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc (200 mi) y se lava con agua y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato sódico anhidro: se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 10%/DCM) para producir el compuesto 37e (2.8 g, 71 %).
Etapa 5: Una mezcla de la cetona 37e (1.8 g, 1 eq.) y acetato de amonio (2.4 g, exceso) se calienta a 140°C durante aproximadamente 30 min. La mezcla de reacción se ajusta a pH básico con Na2CO3 sat.y el sólido se filtra, se lava con agua y se seca. El sólido se disuelve en MeOH al 20%/DCM, se lava con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se lava con éter y etanol para producir el compuesto 4003 (0.8 g, 44%).
Etapa 6: A una solución agitada del compuesto 4003 (262 mg, 1 eq.) en DMSO (6 mi) se le añade bromoacetato de etilo (82 µ?, 1.1 eq.), seguido de NaH (29 mg, 1.1 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante aproximadamente 18 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM y se lava con agua (2 x) y salmuera. La capa orgánica se separa, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5%/DCM) (21 mg, 7%). Una solución del residuo purificado (20 mg, 1 eq.) y NaOH 1 M (125 µ?, 3 eq.) en DMSO (0.5 mi) se agita a TA durante 30 min y después se acidifica mediante la adición de AcOH. La mezcla se purifica por HPLC prep. (CH3CN al 10-25%/agua) para producir el compuesto 4001 (9 mg, 45%) en forma de la sal TFA.
EJEMPLO 38: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2280 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla del benzofurano 38a (preparado usando el método del Ejemplo 1 , etapa 1 pero reemplazando el compuesto 1a por 4-bromo-2-cianofenol, y reemplazando el compuesto 1 b por 2-bromoacetato de etilo (6.0 g, 1 eq.) en tolueno/acetonitrilo (75 ml/45 mi) y cloroformiato de etilo (10 mi, 5 eq.) se calienta a reflujo durante una noche y después se concentra a presión reducida para dar el compuesto 38b (7.4 g, 100%).
Etapa 2: A una mezcla agitada del carbamato 38b (4.0 g, 1 eq.) en DMSO (15 mi) se le añade carbonato de cesio (8.3 g, 2.2 eq.). La mezcla se agita durante 5 min y después se añade 1-bromopentano (1.9 mi, 1.4 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 24 h. La mezcla se diluye con EtOAc (300 mi) y agua (300 mi). Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 300 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre a2S04, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-30%/Hex) para producir el compuesto 38c (4.7 g, 98%).
Etapa 3: A una solución agitada del carbamato 38c (4 g, 1 eq.) y 5-bromo-2-fluoropiridina (1.2 mi, 1.2 eq.) en THF (50 mi) a -78°C se le añade gota a gota n-BuLi (solución 2.4 M en pentano, 4.3 mi, 1.1 eq.) durante un periodo de 1 h. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante una hora más. La reacción se interrumpe mediante la adición gota a gota de AcOH (1 mi) y gel de sílice. La mezcla se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-25%/Hex) para producir el compuesto 38d (2.2 g, 49%). Etapa 4: Se disuelve 3-(f-butoxicarbonilamino)pirrolidina (1 g, 1 eq.) en DMF (15 mi) y se añade NaH al 60% en aceite (258 mg, 1.2 eq.) seguido de 2-bromoetil metil éter (656 µ?, 1.3 eq.). Se añaden agua (150 mi) y EtOAc (150 mi) y las dos capas se separan. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 100%). El compuesto aislado (300 mg, 23%) se disuelve en dioxano (2 mi) y se añade una solución 4 M de HCI en dioxano (5 mi, 20 eq.). La solución se agita durante 1 h y después la mezcla de reacción se concentra y se co-evapora con tolueno para producir 1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-ilamina 2 HCI (266 mg, 100%).
A una solución agitada del carbamato 38d (150 mg, 1 eq.) en DMSO (1.5 mi) se le añade la 1-(2-metoxi-etil)-pirrolidin-3-ilamina 2 HCI preparada (137 mg, 2.0 eq.), seguido de Et3N (263 µ?, 6 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 50°C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluye con DCM (75 mi) y agua (75 ml)T Las dos capas se separan y la capa acuosa se extrae con DCM (3 x 75 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre a2S04, se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 0-10%/DCM). El producto intermedio se trata con NH4OAc (1.0 g, exceso) y la mezcla se calienta a 150°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfría y se añade una solución 10 M de NaOH en agua (1 mi). A la suspensión resultante se le añaden agua (30 mi) y DCM (30 mi) y las dos capas se separan. La capa orgánica se lava con agua y salmuera (2 x 30 mi). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida para producir 38e (53 mg, 30%).
Etapa 5: Una mezcla del bromuro 38e (53 mg, 1 eq.), 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H pirazol (40 mg, 2 eq.), complejo de Pd (dppf)CI2 y DCM (7.8 mg, 0.1 eq.), K2CO3 (40 mg, 3 eq.) y CsF (43 mg, 3 eq.) en 1 ,4-dioxano (1.5 mi) y agua (0.5 mi) se desgasifica con Ar durante 5 min. La mezcla se calienta en un microondas a 135°C durante 25 min. La mezcla de reacción se trata con AcOH (0.5 mi). La purificación por HPLC prep. produce el compuesto 2280 (19 mg, 36%).
EJEMPLO 39: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2288 (TABLA 2) El compuesto 39a se prepara usando el método del ejemplo 9, etapas 1 y 2 pero reemplazando 5-bromo-2-hidroxibenzonitrilo por 5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo y 2-bromoacetofenona por 2,4'-dibromoacetofenona.
Etapa 1 : Una mezcla del compuesto 39a (250.0 mg, 0.591 mmol), N-isopropilpiperazina (1 13.8 mg, 0.887 mmol) y K2CO3 (251.1 , 1.18 mmol) en DME (4.8 mi) se desgasifica con N2 durante 15 min. Después de este tiempo, se añade bis (tri-f-butilfosfina) paladio (0) (30.2 mg, 0.059 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 100°C durante 6 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se evapora a presión reducida y se tritura con Et20 para dar el compuesto 39b (275 mg, 99%).
Etapa 2: El compuesto 39c se prepara a partir del compuesto 39b usando el método del ejemplo 27 etapa 1.
Etapa 3: El compuesto 2288 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 27 etapa 2 pero reemplazando ácido fenilborónico por ácido 4-piridinaborónico.
EJEMPLO 40: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2297 (TABLA 2) El compuesto 2297 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 27 pero reemplazando ácido fenilborónico en la etapa 2 por ácido 4-cloro-3-cianofenilborónico.
EJEMPLO 41 : PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2300 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla de 41a (5.0 g, 16.04 mmol) en THF (25 mi) se trata con LiOH-H20 (875 mg, 20.8 mmol) disuelto en H2O (25 mi). La mezcla se deja en - agitación a TA durante una noche y después se acidifica (pH de aprox. 2-3) con HCI 1 M. La mezcla de reacción se vierte en una mezcla dé H20 (50 ml)/EtOAc (50 mi) y las capas se separan. La fase ac. se extrae una vez más con EtOAc (50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan (H2O y salmuera), se secan (MgS04) y se concentran al vacío. El ácido (3.57, 12.6 mmol) obtenido de esta manera e hidrocloruro de ?,?-dimetilhidroxilamina (1.6 g, 16.4 mmol) se mezclan en DMF (37 mi). Después, esta solución se trata con (/-Pr) 2NEt (11.0 mi, 62.9 mmol) seguido de HATU (6.2 g, 16.4 mmol) y después la solución se deja en agitación a TA durante 3 h. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se vierte en una mezcla de H20/EtOAc (50 mi: 50 mi) y las capas se separan. La fase ac. se extrae una vez más con EtOAc (50 mi) y las capas orgánicas combinadas se lavan (H20 y salmuera), se secan (MgS04) y se concentran al vacío para obtener el compuesto 41 b (3.0 g, 73%).
Etapa 2: El compuesto 41c se prepara a partir del compuesto 41 b usando el método del ejemplo 22 etapa 3.
Etapa 3: Una mezcla de 41 c (2.2 g, 6.1 mmol), /V-metilpiperazina (0.81 mi, 7.3 mmol) y Et3N (2.5 mi, 17.6 mmol) en DMSO (50,0 mi) se calienta a 100°C durante 1 h. Después de este tiempo, a la mezcla de reacción se le añade NH4OAc (50,0 g) y se calienta a 130°C durante 40 min. Después, la mezcla de reacción se inactiva con agua y el precipitado obtenido de esta manera se filtra. Después, el filtrado se lava con agua (50 mi) y se extrae con E^O (50 mi) para obtener el compuesto 41 d (950 mg, 40%).
Etapa 4: El compuesto 2300 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 27, pero reemplazando ácido fenilborónico por ácido 4-cloro-3-cianofenilborónico en la etapa 2 y reemplazando ácido 4-(N,N-dimetilaminometil)fenilborónico por pinacol éster del ácido N-metiltetrahidroisoquinolina-5-borónico en la etapa 3.
EJEMPLO 42: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2307 (TABLA 2) El compuesto 2307 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 27 pero reemplazando ácido fenilborónico en la etapa 2 por ácido 4-metil-3-cianofenilborónico y reemplazando ácido 4-(N,N-dimetilaminometil)fenilborónico en la etapa 3 por pinacol éster del ácido 4-N-metiltetrahidroisoquinolinaborónico.
EJEMPLO 43: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2321 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla de 5-broma-2-tiidroxibenzonitrilo 9a (Ejemplo 9) (0.83 g, 4.19 mmol), 2-bromo-4'-benciloxiacetofenona 43a (1.2 g, 4.19 mmol) y Na2C03 (0.45 g, 4.19 mmol) en acetona (30 mi) se calienta a reflujo durante 18 h. El disolvente se retira y se disuelve en metanol (30 mi). Se añade una gota de NaOH 10 N y se calienta a reflujo durante 1 h. La mezcla se filtra para proporcionar el compuesto 43b (1.64 g, 93%).
Etapa 2: A una mezcla del compuesto 43b (1.64 g, 3.84 mmol) y K2CO3 (5.1 g, 36.9 mmol) en tolueno (37 mi) se le añade cloroformiato de etilo (3.16 mi, 33.0 mmol). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 20 h. El residuo se diluye con EtOAc (100 mi) y agua (50 mi). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a presión reducida para producir el compuesto 43c (1.64 g, 84%).
Etapa 3: A una mezcla agitada de NaH (dispersión al 60% en aceite mineral, 400 mg, 10 mmol) en DMF (15 mi) a TA en una atmósfera de N2 se le añade gota a gota una solución del carbamato 43c (1.65 g, 3.34 mmol) en DMF (5 mi). La mezcla se agita a TA durante 1 h y se añade 2-bromoetil metil éter (3.14 mi. 33.4 mmol). La mezcla se agita a TA durante 30 min, se calienta a 90°C durante 1 ,5 h, después se enfría a TA y se concentra a presión reducida. El residuo se diluye con EtOAc (150 mi) y agua (150 mi). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (EtOAc al 0%-20%/Hex) para producir el compuesto 43d (1.4 g, 76%).
Etapa 4: Una mezcla del compuesto 43d (1.4 g, 2.53 mmol) y acetato de amonio (25 g, 0.32 mol) se calienta a 135°C con agitación durante 2 h, después se diluye con agua (50 mi) y se ajusta a pH 8 mediante la adición de NaOH 10 N. El precipitado se filtra y se aclara con agua y hexanos para producir el compuesto 43e (1.03 g, 80%).
Etapa 5: El compuesto de bencilo 43e (0.64 g, 1.27 mmol) se disuelve en TFA (4 mi) y se agita durante 7 días. Se añade metanol y el precipitado se filtra para producir el compuesto 43f (0.5 g, 95%).
Etapa 6: El fenol 43f (0.06 g, 0.144 mmol), N-Boc-4-hidroxipiperidina (0.145 g, 0.72 mmol) y trifenilfosfina (0.151 g, 0.58 mmol) se disuelven en DCM (0.8 mi) y se añade azodicarboxilato de diisopropilo (0. 14 mi, 0.578 mmol). La reacción se agita durante 20 min, se le añade TFA (0.5 mi) y se agita durante 1 h. El disolvente se retira a presión reducida. El residuo se disuelve en AcOH y DMSO y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 2321 (0.032 g, 36%).
EJEMPLO 44: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2327 (TABLA 2) Etapa 1 : Se disuelven carbonato de cesio (2.15 g, 6.6 mmol) y el carbamato 44a (0.93 g, 2.2 mmol) en DMSO (5.3 mi) en una atmósfera de N2. Se añade 2-bromopropilmetil éter (0.51 g, 3.3 mmol). La mezcla se agita a TA durante 24 h. El residuo se diluye con EtOAc (150 mi) y agua (150 mi). Las capas se separan y la capa ac. se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 50 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran a presión reducida. El residuo se purifica por cromatografía (EtOAc al 10%-40%/Hex) para producir el compuesto 44b (0.7 g, 64%).
Etapa 2: Una mezcla del compuesto 44b (0.7 g, 1.4 mmol) y acetato de amonio (25 g, 0.05 mol) se calienta a 135°C con agitación durante 30 min y después se diluye con agua (10 mi). El precipitado se filtra y se aclara con agua y éter dietílico para producir el compuesto 44c (0.574 g, 91 %).
Etapa 3: Una mezcla del compuesto 44c (50.0 mg, 0.112 mmol), 1-(3-metoxipropil)-piperazina (26 mg, 0.168 mmol) y fosfato potásico (47 mg, 0.223 mmol) en DME (0.9 mi) se desgasifica con N2 durante 15 min. Después de este tiempo, se añade bis (tri-f-butilfosfina) paladio (0) (5.7 mg, 0.011 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 100°C durante 6 h. Se añade AcOH y DMSO y se purifica por HPLC prep. para dar él compuesto 2327 (Ó.013 g, 19%).
EJEMPLO 45: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2304 (TABLA 2) Preparación de sal dihidrocloruro de N-metil-3-aminopirrolidina (usada en la etapa 3): A una solución de 3-t-butoxicarbonilaminopirrolidina (3 g, 3.2 mmol, 2.6 eq.) y formaldehído (al 37% en H20, 3.2 mi, 42 mmol, 2.5 eq.) en DCE (64 mi) se le añade triaceotoxiborohidruro sódico (5.1 g, 24 mmol, 1.5 eq.) a TA. La mezcla se agita a TA durante 2 h y los disolventes se retiran al vacío. El residuo se reparte entre NaHC03 sat. y EtOAc (3x100 mi), las capas se separan y la fase ac. se extrae una vez más. Las capas orgánicas combinadas se reúnen, se lavan con salmuera, se secan (Na2S04), se filtran y se concentran para producir N-metil-3-t-butoxicarbonil aminopirrolidina (1.8 g).
La N-metil-3-t-butoxicarbonilaminopirrolidina preparada (1.8 g, 8.9 mmol) se disuelve en HCI/dioxano (4 N, 44 mi, 256 mmol) y se deja en agitación a TA durante 45 min. El dioxano se retira por concentración y la sal dihidrocloruro de N-metil-3-aminopirrolidina se seca a alto vacío (1.7 g).
Etapa 1 : Una mezcla de carbamato 45a (0.80 g, 2.57 mmol), PPh3 (3.80 g, 14.5 mmol) y el alcohol 45b (1.50 g, 12.9 mmol, que se prepara por reducción con LiAIH4 del éster correspondiente como se describe en el documento WO2008/101867A1 , incorporado en la presente memoria como referencia) en THF (25 mi) se trata con DIAD (2.53 mi, 12.8 mmol) a 0°C. Después de agitar a TA durante 48 h la mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica por cromatografía en columna (Isco Combiflash, columna de 80 g, EtOAc de 0 a 100% en Hex) para obtener 45c (1.01 g, 96%).
Etapa 2: Una solución de 45c (1.00 g, 2.45 mmol) y 5-bromo-2-fluoropiridina (867.3 mg, 4.93 mmol) en THF (25 ml) a -78°C se trata con nBuü (2.00 ml, 3.20 mmol) y la mezcla se deja en agitación durante 30 min. El análisis por UPLC-MS muestra que la reacción se ha completado. Se añade una porción adicional de 5-bromo-2-floropiridina (0.5 ml) y 0.25 eq. de nBuLi y la agitación se continúa durante 30 min. La reacción se trata con una solución de AcOH en THF (aprox. 3:1 , exceso), se deja calentar a TA y sé trata con NH4CI sat. La mezcla de reacción se vierte en F O-EtOAc y las capas se separan. La fase ac. se extrae con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavan (H2O y salmuera), se secan (Na2S04) y se concentran al vacío. El residuo se purifica por cromatografía en columna (Isco Combiflash, columna de 80 g, EtOAc de 0 a 100% en Hex) para obtener 45d (776.8 mg, 69%).
Etapa 3: Una solución de 45d (50 mg, 0.108 mmol) y NEt3 (0.03 ml, 0.215 mmol) en DMSO (1 ml) se trata con 45e (29.4 mg, 0.17 mmol) y la solución se calienta a 100°C durante 3 h. Esta mezcla de reacción en bruto se trata con NH4OAc (1.5 g, 77.1 mmol) y la mezcla se calienta a 130°C durante 3.5 h. La reacción se enfría, se diluye con DMSO (0,5 ml) y HOAc (aprox. 0.1 ml) y se purifica por HPLC prep. (CH3CN-H2O-TFA) para obtener la sal TFA de 2304 (32.7 mg, 50%).
EJEMPLO 46: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2296 (TABLA 2) El compuesto 2296 se prepara siguiendo el método del ejemplo 45, sustituyendo el alcohol 45b en la etapa 1 por 4-metoxiciclohexano (Chemsampco) y sustituyendo la amina 45e en la etapa 3 por hidrocloruro de N-metilamina.
EJEMPLO 47: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2264 (TABLA 2) Preparación de 47a: El sulfuro 47a se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 45 sustituyendo el alcohol 45b en la etapa 1 por 3-t¡ometil-1-propanol.
Etapa 1 : A una suspensión del sulfuro 47a (140 mg, 0.35 mmol) en CH2CI2 (5 mi) a 0°C se le añade en porciones mCPBA (345 mg, 1.40 mmol). La mezcla de reacción se deja en agitación durante una noche mientras se calienta a TA. El análisis por UPLC-MS muestra la conversión completa, no queda material de partida y sin embargo se observa aprox. 10-15% del sulfóxido. Se añade una porción adicional de 200 mg de mCPBA y la agitación se continúa durante una noche. La mezcla se concentra al vacío y se purifica por cromatografía en columna (Isco Combiflash, columna de 12 g, EtOAc de 0 a 100% en Hex) para obtener 47b (1 12.2 mg, 74%).
Etapa 2: El intermedio 47c se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 45. El material en bruto se usa tal cual en etapas posteriores.
Etapa 3: El compuesto 2264 se prepara de acuerdo con el método del Ejemplo 45 sustituyendo la amina 45e por 47d en la etapa 3 (10,6 mg, 14%).
EJEMPLO 48: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2297 (TABLA 2) Preparación de 48a: El éster 48a se prepara por el método del Ejemplo 12 usando 2-bromoacetato de t-butilo en vez de 1-bromopentano en la etapa 1.
Etapa 1 : El éster 48a (1.04 g, 2.04 mmol) se suspende en CH2CI2 (20 mi) y se añade TFA (5 mi). La mezcla se deja en agitación a TA durante 2 h y después se concentra al vacío para producir 48b. El material en bruto se usa tal cual en etapas posteriores (1.02 g, 88%).
Etapa 2: Una solución de 48b (52.5 mg, 0.093 mmol) en DMF (1 mi) se trata con iPr2NEt (0.1 mi, 0.56 mmol) seguido de HATU (44.0 mg, 0.12 mmol) y la solución se deja en agitación durante 5 min. Después, a esta solución se le añade 3-metoxipiperidina (115.0 mg, 1.00 mmol) y la solución se agita durante una hora más. La mezcla se trata con HOAc (0.2 mi), se filtra y se purifica por HPLC prep. para obtener la sal TFA de 2297 (2.4 mg, 4%).
EJEMPLO 49: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 5030 (TABLA 5) Etapa 1 : A una mezcla agitada de la'piridina 49a (5.00 g, 1.0 eq.), el alcohol 49b (2.28 mi, 1.05 eq.) y Cul (0.100 g, 0.02 eq.) se le añade Cs2C03 (16.5 g, 2.2 eq.) y se calienta a 70°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a TA, se combina en H20 (500 mi) y se deja en reposo durante 1 h hasta que se produce la precipitación. La suspensión se filtra, se tritura con Et2O/Hexanos (1 :1 ) y se seca con un azeótropo de tolueno para dar 49c (4.00 g, 61 %).
Etapa 2: A una solución agitada de 49c (4.00 g, 1 eq.) en tolueno (30 mi) se le añade cloroformiato de etilo (2.68 mi, 2 eq.) y se calienta a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EtOAc/H20/NaHCO3 (sat), la fase acuosa se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El residuo resultante se tritura en hexanos para dar 49d (5.00 g, 96%).
Etapa 3: A una mezcla agitada de 49d (1 ,00 g, 1 eq.) en DMSO (10 mi) se le añade Cs2C03 (4.12 g, 2.3 eq.). Después de agitar durante 5 min, se añade 1-bromopentano (0.97 mi, 1.4 eq.) y la solución se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactiva con H2O y se extrae con EtOAc (3 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (3 x) y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (de 5 a 25%) para dar 49e (2.20 g, 92%).
Etapa 4: A una suspensión de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H pirazol (1.24 g, 1.7 eq.) en dioxano (12 mi, burbujeado con Ar durante 10 min) se le añaden 49e (1.50 g, 1 eq.), K2CO3 (1.26 g, 2.6 eq.) y CsF (1.38 g, 2.6 eq.). Se añade complejo de Pd (dppf) Cl2 y CH2CI2 (0.29 mg, 0.1 eq.) y la mezcla se calienta en el microondas (135°C, 25 min). La solución se concentra, se diluye con H2O/EtOAc, se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (1 :1 ) para dar 49f (1.05 g, 70%).
Etapa 5: A una solución de 2-fluoro-5-bromopiridina (0.17 mi, 1.2 eq.) y el éster 49f (0.600 g, 1 eq.) en THF (10 mi) a -78°C se le añade Buü/hexano (2.3 M, 0.68 mi, 1.1 eq.). La mezcla se agita a -78°C durante 1 h, la reacción se interrumpe mediante la adición de ácido acético y la mezcla se vierte en EtOAc/salmuera y se extrae con EtOAc. El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EtOAc (de 0 a 20%) para dar el compuesto 49 g (0.426 g, 63%).
Etapa 6: A una solución agitada de 49 g (34 mg, 1 eq.) en DMSO (0.5 mi) se le añade una solución de metilamina (71 µ?, 2 M en THF, 2 eq.) y se calienta a 50°C durante 30 min. Se añade acetato de amonio (500 mg) y la solución se calienta a 140°C durante 4 h. La solución se diluye con H^O/AcOH y se purifica por HPLC prep. para dar 5030 (12 mg, 38%).
EJEMPLO 50: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 5004 (TABLA 5) Etapa 1 : A una mezcla agitada de 50a (2.50 g, 1 eq.) en DMSO (15 mi) se le añade CS2CO3 (4.11 g, 1.8 eq.). Después de agitar durante 5 min, se añade 2-bromoetil metil éter (1.2 mi, 1.5 eq.) y la solución se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactiva con H20, se extrae tres veces con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con H20 (tres veces) y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (de 10 a 60%) para dar 50b (2.90 g, 97%).
Etapa 2: A una suspensión de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H pirazol (1.24 g, 1.7 eq.) en dioxano (12 mi, burbujeado con Ar durante 10 min) se le añaden 50b (1.50 g, 1 eq.), K2C03 (1.26 g, 2.6 eq.) y CsF (1.38 g, 2.6 eq.). Se añade complejo de Pd (dppf) Cl2 y CH2CI2 (0.29 mg, 0.1 eq.) y la mezcla se calienta en el microondas (135 °C, 25 min). La solución se concentra, se diluye con H20/EtOAc, se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (1:1) para dar 50c (1.44 g, 96%).
Etapa 3: A una solución de 2-fluoro-5-bromopiridina (0.11 mi, 1.2 eq.) y el éster 50c (0.400 g, 1 eq.) en THF (10 mi) a -78°C se le añade Buü/hexano (0.9 M, 1.2 mi, 1.1 eq.). La mezcla se agita a -78°C durante 1 h, la reacción se interrumpe mediante la adición de ácido acético y la mezcla se vierte en EtOAc/salmuera y se extrae. El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EtOAc (1 :1 ) para dar el compuesto 50d (0,350 g, 78%). Etapa 4: A una solución agitada de 1-Boc-4-piperidona (0.300 g, 1 eq.) y 2,2-difluoroetilamina (0.244 g, 2 eq.) en 1 ,2-dicloroetano (6 mi) se le añade NaBH (OAc)3 (0.640 mg, 2 eq ). Después de 18 h, la solución se diluye con CH2CI2, se lava con NaHCÜ3 (sat.) y salmuera, se seca sobre a2S04 y se concentra. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (1 :1) para dar la N-Boc piperidina correspondiente (0.360 g, 90%). La N-Boc piperidina obtenida (29 mg, 1.5 eq.) se disuelve en una solución de HCI en dioxano (4 M, 0.5 mi) y se agita durante 30 min a TA. La solución se concentra, el residuo resultante se disuelve en DMSO (0.5 mi) y se le añade Et3N (40 µ?, 4 eq.) seguido de 50d (35 mg, 1 eq.). La solución se calienta a 50°C durante 1 h, se añade acetato de amonio (500 mg) y el calentamiento se continúa a 140°C durante 4 h. La solución se diluye con H2O/ACOH y se purifica por HPLC prep. para dar 5004 (10 mg, 24%).
EJEMPLO 51: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 5008 (TABLA 5) Etapa 1 : A una mezcla agitada de la piridina 51a (2.00 g, 1 .0 eq.), el alcohol 51 b (1 .43 mi, 1 .05 eq.) y Cul (0.05 g, 0.02 eq.) se le añade Cs2C03 (10.3 g, 2.2 eq.) y se calienta a 70°C durante 4 h. La mezcla de reacción se enfría a TA, se vierte en H20 (300 mi) y se deja en reposo durante 1 h hasta que se produce la precipitación. La suspensión se filtra, se tritura con E.20/Hex (1 : 1 ), se seca con un azeótropo de tolueno para dar 51c (2.0 g, 70%).
Etapa 2: A una solución agitada de 51 c (2.00 g, 1 eq.) en tolueno ( 5 mi) se le añade cloroformiato de etilo (1.85 mi, 2 eq.) y se calienta a reflujo durante 18 h. La mezcla se enfría a TA, se diluye con EtOAc/H20/NaHC03 (sat), la fase acuosa se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El residuo resultante se tritura en hexanos para dar 51 d (2.40 g, 90%).
Etapa 3: A una mezcla agitada de 51 d (1.00 g, 1 eq.) en DMSO (8 mi) se le añade CS2CO3 (3.51 g, 3 eq.). Después de agitar durante 5 min, se añade 2-bromoetil metil éter (0.62 mi, 1.5 eq.) y la solución se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactiva con H2O, se extrae con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (3 x) y salmuera, se secan sobre Na2SO4 y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (1 :1 ) para dar 51e (1 .20 g, 98%).
Etapa 4: A una solución de 2-fluoro-5-bromopiridina (0.1 1 mi, 1 .5 eq.) y el éster 51 e (0.250 g, 1 eq.) en THF (4 mi) a -78°C se le añade BuLi/hexano (1.57 M, 0.54 mi, 1.2 eq.). La mezcla se agita a -78°C durante 1 h, la reacción se interrumpe mediante la adición de ácido acético y la mezcla se vierte en EtOAc/salmuera y se extrae. El extracto orgánico se seca sobre MgSO4, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con Hex/EtOAc (3:7) para dar el compuesto 51 f (0.143 g, 50%). Etapa 5: A una solución agitada de 51f (50 mg, 1 eq.) en DIVISO (0.5 mi) se le añaden 1-ciclopropilpiperazina (38 mg, 2 eq.), Et3N (19 µ?, 1.1 eq.) y se calienta a 50°C durante 2 h. Se añade acetato de amonio (500 mg) y la solución se calienta a 140°C durante 1 h. La solución se diluye con hbO/AcOH y se purifica por HPLC prep. para dar 5008 (8 mg, 13%).
EJEMPLO 52: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 5001 (TABLA 5) Etapa 1 : A una solución agitada de 51f (57 mg, 1 eq.) en DMSO (0.5 mi) se le añaden 1-(3-metoxipropil) piperazina (30 mg, 1.3 eq.), Et3N (21 µ?, 1.1 eq.) y se calienta a 50°C durante 2 h. Se añade acetato de amonio (600 mg) y la solución se calienta a 140°C durante 1 h. La solución se diluye con h^O/AcOH y se purifica por HPLC prep. para dar 5001 (29 mg, 42%).
EJEMPLO 53: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2281 (TABLA 2) Etapa 1 : A una mezcla agitada del fenol 53a (2.00 g, 1.0 eq.), la bromocetona 1b (2.60 g, 1.0 eq.) y acetona (80 mi) a TA se le añade Na2C03 (1.13 g, 1.0 eq.). La mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 18 h, se filtra y el filtrado se concentra. El residuo se suspende en MeOH y se añade NaOH (1 N, 0.1' mi, 0.01 eq.). La mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 2 h y se concentra para dar el compuesto 53b (3.35 g, 90%).
Etapa 2: A una mezcla agitada del compuesto 53b (3.00 g, 1.0 eq.), K2CO3 (8.85 g, 7.3 eq.) y tolueno (50 mi) a TA en una atmósfera de N2 se le añade cloroformiato "de etilo (5.7 mi, 7.0 eq.). La mezcla se agita a la temperatura de reflujo durante 18 h y después se filtra. El filtrado se concentra y el residuo se tritura con hexanos para dar el compuesto 53c (3.40 g, 95%).
Etapa 3: A una mezcla agitada de 53c (2.00 g, 1 eq.) en DMSO (20 mi) se le añade CS2CO3 (4.63 g, 3 eq.). Después de agitar durante 5 min, se añade 2- bromoetil metil éter (0.80 mi, 1.5 eq.) y la solución se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactiva con h^O, se extrae con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (3 x) y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida para dar 53d (1.10 g, 47%).
Etapa 4: Una mezcla del compuesto 53d (1.10 g, 1 eq.) y acetato de amonio (8 g) se calienta a 135°C con agitación durante 2 h, después se diluye con agua (300 mi) y se ajusta a pH ~8 mediante la adición de NaOH 10 N. El precipitado se filtra y se aclara con agua y hexanos para producir el compuesto 53e (1.00 g, cuant).
Etapa 5: A una suspensión del compuesto nitro 53e (1.00 g, 1 eq.) en EtOH (27 mi) se le añade hierro (0.47 g, 4 eq.) seguido de HCI acuoso 1 N (4.3 mi) y agua (2.6 mi). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 2 h, se enfría a TA y el agitador magnético con el hierro sobre él se retira de la solución y se aclara con acetonitrilo. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se seca al vacío. A una suspensión del producto en bruto obtenido (0.100 g, 1 eq.) en DCM (2 mi) se le añade bromuro de bromoacetilo (26 µ?, 1.3 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 15 min, se concentra a presión reducida y el residuo se suspende en DMF (2 mi). Se añade lentamente ciclopropilamina (80 µ?, 5 eq.) y la mezcla se agita durante 2 h. La suspensión se filtra a través de Celite™ y se purifica por HPLC prep. para producir el compuesto 2281 (8 mg, 7%).
EJEMPLO 54: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 5029 (TABLA 5) Etapa 1 : A una mezcla agitada de 50a (0.500 g, 1 eq.) en DMSO (4 mi) se le añade Cs2C03 (1.05 g, 2.3 eq.). Después de agitar durante 5 min, se añade brome-acetato de tere-butilo (0.31 mi, 1.5 eq.) y la solución se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se inactiva con H20, se extrae con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se lavan con H2O (3 x) y salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (de 0 a 25%) para dar 54a (0.600 g, 91 %).
Etapa 2: A una suspensión de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H pirazol (0.530 g, 2 eq.) en dioxano (15 mi, burbujeado con Ar durante 10 min) se le añaden 54a (0.600 g, 1 eq.), K2C03 (0.527 g, 3 eq.) y CsF (0.580 g, 3 eq.). Se añade complejo de Pd (dppf) Cl2 y CH2CI2 (103 mg, 0.1 eq.) y la mezcla se calienta en el microondas (135°C, 25 min). La solución se concentra, se diluye con H20/EtOAc, se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran. El residuo resultante se purifica por cromatografía ultrarrápida con Hex/EtOAc (1 :1) para dar 54b (0.340 g, 57%).
Etapa 3: A una solución de 2-fluoro-5-bromopiridina (84 µ?, 1.2 eq.) y el éster 54b (0.320 g, 1 eq.) en THF (10 mi) a -78°C se le añade BuLi/hexano (1.2 M, 0.62 mi, 1.1 eq.). La mezcla se agita a -78°C durante 1 h, la reacción se interrumpe mediante la adición de ácido acético y la mezcla se vierte en EtOAc/salmuera y se extrae. El extracto orgánico se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con (de 0 a 20%) para dar el compuesto 54c (0.280 g, 79%).
Etapa 4: A una solución agitada de 54c (50 mg, 1 eq.) en THF (0.5 mi) se le añade una solución de metilamina (0.19 mi, 2 M en THF, 4 eq.) y se calienta a 50°C durante 30 min. La solución se diluye con H20, se extrae con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2S04 y se concentran para dar 54d (50 mg, cuant.).
Etapa 5: A una solución agitada de 54d (50 mg, 1 eq.) en CH2CI2 (1 mi) se le añade TFA (0.1 mi). Después de agitar durante 5 h, la solución se concentra al vacío para dar el ácido correspondiente (44 mg, cuant.). El ácido obtenido (44 mg, 1 eq.) se disuelve en DMF (1 mi) y se añaden sucesivamente iP^NEt (48 µ?, 3 eq.) y pirrolidina (19 µ?, 2.5 eq.) seguido de HATU (44 mg, 1.25 eq.). La solución resultante se agita a TA durante 18 h, se diluye con H20/EtOAc y la fase orgánica se lava con H20 y salmuera, se seca sobre Na2S04 y se concentra para dar 54e (45 mg, 92%).
Etapa 6: A una solución agitada de 54e (45 mg, 1 eq.) en DMSO (0.5 mi) se le añade acetato de amonio (600 mg) y se calienta a 140°C durante 1 h. La solución se diluye con H20, se basifica a pH ~8 con NaOH 10 N y se filtra. El sólido resultante se disuelve en H2O/MeCN, se le añade 1 eq. de una solución de HCI (1 N) y la solución se liofiliza para dar 5029 (27 mg, 66%) en forma de la sal HCI.
EJEMPLO 55: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2283 (TABLA 3) Etapa 1 : Se disuelve 55a (300 mg, 0,78 mmol, 1 eq.) en EtOH (10 mi) y después se añade hidrazina hidrato (0,341 mi). La mezcla de reacción se agita a la temperatura de reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se enfría a TA (precipitado) y se filtra para obtener 55b (202 mg, 80%).
Etapa 2: Una suspensión de 55b en AcOH ac. al 50% se calienta a 45-50°C. Se añade en porciones nitrito sódico (129 mg, 3 eq.) y mezcla de reacción se agita a 45-50°C durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría a TA y se añade agua. La suspensión se filtra para producir 55c (180 mg, 93%).
Etapa 3: A una mezcla de 55c (100 mg, 0.324 mmol, 1 eq.) y DIEA (1 12.9 µ?, 0.648 mmol, 2 eq.) a -10°C se le añade POCI3 (2.96 mi, 32.4 mmol). La mezcla se calienta a TA. Después de 2 h, la reacción se completa. El disolvente se retira a presión reducida. Después, el material en bruto se diluye con EtOAc y la solución orgánica se lava con agua, se seca sobre MgSO4 y se filtra. El análisis por HPLC muestra ~6% del aducto de Cloro hidrolizado. El producto en bruto 55d (100 mg, 94%) se usa sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Etapa 4: Se disuelven 55d (50 mg, 0.53 mmol), 1-metil-2-(tributilestanil) imidazol (85 mg, 0.23 mmol, 1.5 eq.), Cul (5.8 mg, 0.031 mmol, 0.2 eq.) y Pd (PPh3)4 (17.7 mg, 0.015 mmol, 0.1 eq.) en DMF (1.5 mi). La solución resultante se agita a TA durante 15 min y se calienta a 55°C durante 12 h. Después de enfriar a TA, se añade AcOH (200 µ?) y la reacción se filtra sobre Millex. La solución resultante se purifica usando la HPLC prep. para producir 2283 (15 mg, 26%).
EJEMPLO 56: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2276 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla de 9a (2 g, 10.1 mmol), 56a (0.641 mi, 10.1 mmol) y K2C03 (4.18 g, 30.3 mmol) en CH3CN (25 mi) se agita a la temperatura de reflujo durante 13 h. La suspensión se retira por filtración y el CH3CN se retira. El producto en bruto se disuelve con EtOAc y los extractos orgánicos se lavan con agua, se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida para producir 56b (2.2 g, 92%).
Etapa 2: Se agitan 56b (2 g, 8.43 mmol) y el K2C03 (5.8 g, 42.2 mmol, 5 eq.) en tolueno (30 mi) y se añade cloroformiato de etilo (4.84 g, 50.6 mmol, 6 eq.). La mezcla de reacción se agita a la temperatura de reflujo durante 20 h. La solución se enfría, se añade H20, la fase acuosa se lava con EtOAc (2 x) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan sobre Na2SO4) se filtran y se concentran para producir 56c (2.6 g, 99%), que se usa sin purificación para la siguiente etapa.
Etapa 3: A una solución en DMF (10 mi) de 56c (2.6 g, 8.4 mmol) y 1-bromo-3-metoxipropano (1.28 g, 8.4 mmol) se le añade K2C03 (3.5 g, 25.2 mmol, 3 eq.) y la mezcla resultante se calienta a 1 10°C y se agita durante una noche. Después, la reacción se enfría a TA y se diluye con agua y el material orgánico se extrae con EtOAc, se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida. El producto en bruto se purifica usando la combiflash eluyendo con EtOAc al 10-40%/Hex para producir 56d (2.5 g, 78%).
Etapa 4: Se agitan 56d (100 mg, 0.262 mmol) y acetato de amonio (3 g, 39 mmol) a 140°C durante 2 h y la reacción se enfría a TA. Se añade NaOH 10 N (2 mi) y la suspensión resultante se filtra y se aclara con agua y hexanos para producir 56e (90 mg, 97%).
Etapa 5: A una mezcla de 56e (55 mg, 0.156 mmol), TBTU (65 mg, 0.20 mmol) y ácido nicotínico (25 mg, 0.20 mmol) en DMF (1 mi) se le añade Et3N (65.2 µ?, 0.46 mmol). Después de 1 h, se añade un equivalente adicional de todos los reactivos y la mezcla resultante se agita durante 1 h. Después, la reacción se acidifica usando AcOH (500 µ?) y se filtra sobre un Millex. La purificación usando HPLC prep. da 2276 (6 mg, 8.4%).
EJEMPLO 57: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 5005 (TABLA 5) Etapa 1 : Se pone 5-bromopirimidina (159.5 mg, 1.004 mmol) en un matraz de fondo redondo secado a la llama y al horno y se añade THF anhidro (3 mi) en una atmósfera de 2. Después, la solución se enfría a -78°C. Después de 3 min, se añade gota a gota n-Buü (0.627 mi, 1.004 mmol) 1.6 M en THF en hexanos durante 2 min. Después, la mezcla se agita a -78°C durante 1 h, se añade gota a gota una solución de 49e (286 mg, 0.669 mmol) en THF (3 mi) y se agita durante 1 h. La reacción se interrumpe con gel de sílice. Los volátiles se retiran seguido de una purificación Combiflash (EtOAc al 10-70%/Hex) para producir 57a (139.7 mg, 45%).
Etapa 2: Se añade acetato de amonio (400 mg) a 57a (139.7 mg, 0.303 mmol) y la mezcla se calienta a 130°C durante 30 min. La mezcla resultante se enfría a TA y se inactiva con NaOH 10 N (3 mi). La mezcla se lava con DCM (2 x), se seca sobre MgS04, se filtra y se concentra a presión reducida para producir 57b (125 mg, 0.302 mmol) que se usa sin purificación adicional para la siguiente etapa.
Etapa 3: A una suspensión del éster borónico 57c (50 mg, 0.242 mmol) en dioxano (2 mi) (burbujeado con Ar durante 10 min) se le añaden 57b (50 mg, 0.121 mmol), K2C03 (50.2 mg, 0.363 mmol) y CsF (55 mg, 0.363 mmol). Se añade Pd (PPh3)4 (10 mg, 0.012 mmol) y la mezcla se calienta en el microondas (135°C, 25 min). La solución se concentra, se diluye con eOH/AcOH (1 :1 , 2 mi), se filtra sobre Milex y se purifica usando HPLC prep. (MeOH, formiato de amonio) para producir 5005 (15 mg, 30%).
EJEMPLO 58: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 5017 (TABLA 5) Etapa 1 : Se ponen 1 ,4-dibromopirazina (350 mg, 1.473 mmol) y 50c (423 mg, 0.982 mmol) en un matraz de fondo redondo secado a la llama y al horno y se añade THF anhidro (12 mi). La mezcla se agita a TA hasta que se obtiene una solución transparente. La mezcla se agita en una atmósfera de N2 y se enfría en un baño de hielo seco/acetona (-78°C) durante 15 min. Se añade gota a gota una solución 1.2 M de n-BuLi en hexanos (1.23 mi, 1.473 mmol) durante 50 min. Después, la mezcla se agita a -78°C durante 1 h. La reacción se interrumpe con gel de sílice. La purificación usando la combiflash eluyendo con 50/50 de EtOAc/Hex seguido de MeOH al 10%/EtOAc) da 58a (332 mg, 0.612 mmol).
Etapa 2: Se añade metilpiperazina (35,2 µ?, 0,316 mmol) a una solución en DMSO (0.5 mi) de 58a (86 mg, 0.158 mmol) y la solución resultante se agita a TA durante 15 min. Se añade el acetato de amonio (400 mg) y la mezcla se calienta a 130°C durante 30 min. La mezcla resultante se enfría a TA y se diluye con EtOAc. El material orgánico se lava con una solución ac. sat. de NaHCÜ3 y salmuera. La fase ac. se lava con DCM y las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran y se concentran a presión reducida. La purificación por HPLC prep. da 5017 (30 mg, 0.059 mmol).
EJEMPLO 59: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2263 (TABLA 2) Etapa 1 : Se suspende 53c (1.6 g, 1 eq.) en THF anhidro (40 mi), en una atmósfera de N2, y después se añaden HCI acuoso 1 N (15 mi, 4 eq.) y polvo de estaño (3.59 g, 8 eq.). La suspensión se calienta a reflujo durante 2 h. Se añade más cantidad de estaño (1.80 g, 4 eq.) y HCI acuoso 1 N y la reacción se completa después de 2 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con EtOAc y NaHC03 ac. saturado, y se reparte en un embudo de decantación. La capa acuosa se extrae con EtOAc (2 x). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se evapora a presión reducida. El compuesto 59a obtenido de esta manera se seca a alto vacío (960 mg, 65%).
Etapa 2: A una suspensión agitada de bromuro de cobre (II) (709 mg, 1.2 eq.) y nitrito de íercbutilo (503 µ? 1 .6 eq.) en CH3CN (8 mi) a TA se le añade en porciones una suspensión de 59a (840 mg, 1 eq.) en CH3CN (12 mi). La solución se agita a TA durante 3 h. Después, a esta mezcla se le añade HCI ac. 1 N (5 mi) y después agua. El precipitado se recoge por filtración por succión. Después de secar con succión durante 1 h, el residuo se suspende en tolueno (-10 mi) y la mezcla se evapora a presión reducida (destilación azeotrópica) y se seca a alto vacío para obtener el bromuro 59b, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (864 mg, 88%).
Etapa 3: El compuesto 59b (434 mg, 1 eq.) se disuelve en DMSO (5 mi) y se le añade carbonato de cesio (650 mg, 2.1 eq.) a TA. La mezcla se agita durante 5 min, después se añade yodometano (70 µ?) y la mezcla se agita a 45°C durante 45 min. La mezcla se diluye con acetato de etilo y se lava con NaHC03 ac. sat. (2 x). La fase orgánica se seca con MgS04, se filtra y se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica usando un gradiente CombiFlash Companion con EtOAc de 10% a 40% en hexanos para obtener 59c (324 mg, 72%).
Etapa 4: El compuesto 59c (324 mg, 1 eq.) y acetato de amonio (3.5 g) se mezclan y se calientan a 130°C con agitación vigorosa durante 5 h. Se enfría, después se añade agua (~25 mi) y el precipitado se filtra con succión, se seca durante 2 h con succión, después el sólido se recoge en un matraz de fondo redondo y se suspende en tolueno (aprox. 10 mi) y la mezcla se evapora a presión reducida (destilación azeotrópica). El producto 59d se usa en la siguiente etapa sin purificación (244 mg, 84%).
Etapa 5: El compuesto 59d (75 mg, 1 eq.), 4-morfol¡nop¡per¡dina (45 mg, 1.5 eq.) y fosfato potásico anhidro (75 mg, 2.0 eq.) se disuelven en DME anhidro (1.5 mi). La solución se desgasifica con Ar con sonicación durante 5 min. A la mezcla de reacción se le añade bis (tri-butilfosfina) paladio (0) y se calienta a 100°C durante 6 h. La mezcla de reacción se enfría y se concentra a presión reducida. Se disuelve de nuevo en DMSO y AcOH y se purifica por HPLC prep. Se obtiene 2263 después de la liofilización (19 mg, 21 %).
EJEMPLO 60: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2273 (TABLA 2) Etapa 1 : Una mezcla de KOH (1 .69 g, 2.1 eq.) y el éster 55a (5.51 g, 1 eq.) en eOH/H20 (75 ml/25 mi) se agita a la temperatura de reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfría, se diluye con agua, se neutraliza con HCI 1 N (30 mi, 2.1 eq.) y se concentra a presión reducida. El residuo en bruto resultante se extrae con EtOAc (2 x). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra. El aceite resultante se somete a alto vacío durante 18 h para obtener 60a (4.88 g, 95%), que se usa sin purificación adicional en la etapa 2.
Etapa 2: El compuesto 60a (4.25 g, 1 eq.) se disuelve en quinolina (15 mi) en un vial para microondas Biotage de 10-20 mi equipado con un agitador magnético. La solución se desgasifica con N2 durante 15 min. Después, a la mezcla se le añade polvo de cobre y se calienta en un microondas Biotage a 220°C durante 2 h (¡PRECAUCIÓN! Aumento de presión debido al desprendimiento de CO2). Después, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc (200 mi) y se lava con HCI ac. 0.5 N (3 x 200 mi). La capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc (2 x). Las capas orgánicas combinadas se lavan sucesivamente con NaOH ac. 1 N, agua y salmuera. La fase orgánica se seca con MgSO4, se filtra y se evapora. Se obtiene 60b (2.74 g, 74%) después de la purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20:80 de EtOAc: Hex).
Etapa 3: El compuesto 60b (510 mg, 1 eq.) se seca por destilación azeotrópica usando tolueno antes de la reacción. Después, el producto se disuelve in situ con THF (9 mi) y se enfría a -78°C en una atmósfera de N2. Se añade lentamente una solución de LDA (2.0 M en THF/Hex/etilbenceno, 1.06 mi, 1.3 eq.) durante un periodo de 5 min y, después de 15 min más de agitación a -78°C, se añade de una sola vez 4-cloro-3-nitrobenzaldehído (364 mg, 1.2 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 10 min y después se añade una solución de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se evapora. Se obtiene 60c (665 mg, 82%) después de la purificación por un instrumento de cromatografía Combiflash Companion (columna de 40 g, de 0:90 a 30:70 de EtOAc: Hex).
Etapa 4: El producto 60c (477 mg, 1 eq.) se disuelve en DCM (8 mi), se enfría a 0°C y se le añade en una porción peryodinano de Dess-Martin (448 mg, 1.1 eq ). La mezcla de reacción se calienta a TA y se agita durante 2 h en una atmósfera de N2. Se añade tiosulfato sódico acuoso al 10%. La mezcla se extrae con EtOAc y la capa orgánica se lava con bicarbonato sódico ac. y salmuera y se seca con MgSÓ . Él disolvente se evapora a presión reducida. El producto en bruto se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc de 10% a 50% en Hex) para obtener 60d (500 mg, 63%) Etapa 5: El producto 60d (500 mg, 1 eq.) se disuelve en THF (4 mi) y DMSO (3 mi). Se añaden una solución de metilamina (2.0 M en THF, 1.2 mi, 2.4 eq.) y DIPEA (350 µ?, 2 eq ). La solución se calienta a 65°C durante 2 h. Se enfría; y la mezcla de reacción se diluye con EtOAc. La fase orgánica se lava con bicarbonato sódico ac. sat. y salmuera y se seca con MgSO4. La fase orgánica se filtra y el disolvente se evapora a presión reducida. El compuesto 60e (368 mg, 74%) se seca a alto vacío durante 1 h y se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 6: Se disuelve 60e (668 mg, 1 eq.) en THF (5.5 mi) y a la solución se le añaden polvo de estaño (275 mg, 1.7 eq.) y HCI acuoso 1 N (5.3 mi, 3.9 eq.) a TA. Después de 1 h, a la suspensión se le añade NaOH ac. 1 N (5.3 mi, 3.9 eq.), seguido de salmuera. Después, la mezcla de reacción se extrae con EtOAc (20 mi). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida. Después del secado a alto vacío, se obtiene 60f (588 mg, 94%).
Etapa 7: Se disuelve /V-terc-butoxicarbonil-/V-etilglicina (50 mg, 1 eq.) en DMF (1 mi) y se añade DIPEA (50 µ?, 2.5 eq.), seguido de HATU (49 mg, 1.2 eq.) a TA. Después de agitar durante 10 min, se añade la anilina 60f (50 mg, 1 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 16 h. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava dos veces con bicarbonato sódico ac. sat. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2S04, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener 60g, que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 8: El compuesto en bruto 60g se disuelve en ácido acético (2 mi) y se agita a 80°C durante 3 h. Después, la solución se concentra a presión reducida (45 min). El residuo se disuelve en DCM (2 mi) y TFA (0,6 mi) y se agita durante 1 h a TA. Después, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se seca a alto vacío para obtener 60h que se usa en la siguiente etapa tal cual.
Etapa 9: Una mezcla de 60h y acetato de amonio se calienta a 130°C. Después de 2 h, la mezcla se enfría, se disuelve en DMSO, AcOH y MeOH con la adición de unas gotas de agua y se purifica por HPLC prep. (Sistema de agua/ACN con TFA al 0.06% como modificador de fase) para obtener 2273 después de la liofilización. (24 mg, 45% en 4 etapas) EJEMPLO 61 : PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2275 (TABLA 2) Etapa 1 : El intermedio 60b (200 mg, 1 eq.) se seca por destilación azeotrópica usando tolueno antes de la reacción. Después, el producto se disuelve in situ con THF (3 mi) y se enfría a -78°C en una atmósfera de N2. Se añade lentamente una solución de LDA (0.8 M en THF/Hex, 1.6 mi, 2.0 eq.) durante un periodo de 5 min y después de 15 min más de agitación a -78°C, se añade de una sola vez 5-bromotiofeno-2-carboxaldehído (147 mg, 1.2 eq.). Después de agitar durante 15 min más, a la mezcla de reacción se le añade una solución de cloruro de amonio. La mezcla se extrae con EtOAc, se lava con salmuera, se seca con Na2SO4, se filtra y se evapora. La purificación por un instrumento de cromatografía Combiflash Companion (columna de 40 g de sílice, gradiente de elución de 10:90 a 30:70 de EtOAc: Hex) da 61a (2 1 mg, 65%). Etapa 2: A una mézcla del intermedio 61a (200 mg, 1 eq.) disuelta en DCM se le añade peryodinano de Dess-Martin (208 mg, 1 .3 eq.) a 0°C en una atmósfera de N2. Después de 1 h, la reacción se interrumpe con tiosulfato sódico ac. y la mezcla resultante se extrae con DCM. La capa orgánica se seca con Na2S04 y después se filtra y se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando EtOAc de 5% a 25%: Hex para obtener 61 b (92 mg, 46%).
Etapa 3: El intermedio 61 b (70 mg, 1 eq.) se disuelve en DMF (1 mi), se añaden /V-iso-propilpiperazina (95 mg, 3 eq.) y DIPEA (49 µ?, 2 eq.) y la mezcla de reacción se calienta a 95°C durante 18 h. Después de una conversión de aproximadamente 80%, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y la mezcla orgánica se lava con bicarbonato sódico ac. sat. La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con Na2SO4 y se concentra a presión reducida para obtener 61c, que se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 4: Una mezcla del producto 61c y acetato de amonio se calienta a 130°C. Después de 2 h, la mezcla se enfría y la mezcla se disuelve en DMSO, AcOH y MeOH con la adición de unas gotas de agua y se purifica por HPLC prep. (Sistema de agua/ACN con TFA al 0.06% como modificador de fase). Después de la liofilización, se obtiene el compuesto 2275 (7 mg, al 10% en 2 etapas).
EJEMPLO 62: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2287 (TABLA 2) Etapa 1 : El compuesto 62a se prepara usando la misma química que se ha descrito en el ejemplo 60, etapas 1 a 8, usando 38c, en lugar de 55a como material de partida.
Etapa 2: El compuesto 62a (125 mg, 1 eq.), el éster borónico 62b (99 mg, 2.0 eq.), K2C03 (102 mg, 3.1 eq.) y fluoruro de cesio (108 mg, 3.0 eq.) se disuelven en 1 ,4-dioxano (2.7 mi) y agua (0.7 mi) en un vial para microondas Biotage de 2-5 mi equipado con un imán de agitación. La mezcla se desgasifica con Ar con sonicación durante 15 minutos y se añade complejo de Pd (dppf) Cl2: diclorometano (19 mg, 0.1 eq.). El vial se tapa y la mezcla de reacción se somete a radiación con microondas en un sistema de microondas Biotage a 135°C durante 25 min. Después, la mezcla de reacción se concentra a presión reducida, se disuelve de nuevo en EtOAc y se lava sucesivamente con bicarbonato sódico ac. sat. y salmuera. La fase orgánica se seca con Na2S0 , se filtra y se evapora para obtener 62c, que se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa.
Etapa 3: Una mezcla del producto 62c, acetato de amonio (800 mg) y DMSO (1 mi) se calienta a 125°C. Después de 2 h, la mezcla se enfría y la mezcla se diluye con AcOH y se purifica por HPLC prep. (Sistema de agua/ACN con TFA al 0.06% como modificador de fase). Después de la liofilización, se obtiene el compuesto 2287 (4 mg, al 3.3% en 2 etapas) EJEMPLO 63: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2325 (TABLA 2) Etapa 1 : El compuesto 63a (3 g, 1.0 eq.) se disuelve en THF (13 mi) y después se enfría a 0°C. A la mezcla de reacción (exotérmica) se le añade lentamente la solución de metilamina (2 M en THF, 20.8 mi, 3.3 eq.). La mezcla de reacción se agita durante 30 min a 0°C y se diluye con EtOAc. La capa orgánica se lava con bicarbonato sódico ac. sat. La capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc (2 x). La fase orgánica se lava con salmuera, se seca con MgSO4, se filtra y se concentra a presión reducida para obtener 63b que se seca a alto vacío durante 16 h (2.95 g, rendimiento cuantitativo).
Etapa 2: Se disuelve 63b (2.95 g, 1 eq.) en THF (51 mi), se añaden HCI ac. 1 N (50 mi, 3.9 eq.) y polvo de estaño (2.57 g, 1.70 eq.) y se agita a TA durante 3 h. Se añade NaOH 1 N (50 mi), seguido de salmuera. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x). La capa orgánica se lava con salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra al vacío. El compuesto obtenido 63c se seca a alto vacío y se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional (1.98 g, 77%).
Etapa 3: Se disuelve 63c (1.00 g, 1 eq.) en DMF (2.8 mi) y ortoacetato de trimetilo (2.87 mi, 3.5 eq.). La mezcla de reacción se agita a 100°C durante 1 h, después se añade ácido acético (570 µ?, 2 eq.) y el calentamiento se continúa durante 16 h. Después de un periodo de refrigeración, la mezcla de reacción se diluye con EtOAc y la solución resultante se lava con una mezcla de 1 :1 de salmuera: bicarbonato sódico ac. sat. La capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc (3 x) y los extractos orgánicos combinados se evaporan a presión reducida para obtener 63d, que se usa sin purificación adicional en la siguiente etapa (944 mg, 84%).
Etapa 4: Se disuelve 63d (651 mg, 1 eq.) en DMF (9 mi) en un tubo que puede cerrarse herméticamente y se añade tributil (vinil) estaño (1.00 mi, 1.2 eq.). La mezcla se desgasifica con Ar con sonicación durante 10 min. A la mezcla se le añade tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) (333 mg, 0.1 eq.). El tubo cerrado herméticamente se tapa y la mezcla se agita a 100°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se lava con bicarbonato sódico ac. sat. La capa acuosa se extrae de nuevo con EtOAc (2 x). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera; se añade sílice (10 g) y la mezcla se evapora a presión reducida hasta que se obtiene un polvo seco. Después, el compuesto impregnado sobre sílice se purifica por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH de 0.5% a 8% en DCM) para obtener el compuesto 63e (270 mg, 54%).
Etapa 5: El producto 63e se disuelve en una mezcla de THF: H20 (5 mi: 5 mi); la solución se enfría a 0°C y después se añade tetraóxido de osmio (425 µ? de una solución al 2.5% en terc-butanol, 0.02 eq.), seguido de peryodato sódico (798 mg, 2.2 eq.). La mezcla de reacción se calienta gradualmente a TA y se agita durante 12 h. El disolvente se evapora a presión reducida. El residuo en bruto se diluye con EtOAc y se lava con agua y salmuera. La fracción acuosa se extrae de nuevo con 2-metiltetrahidrofurano (30 mi). Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO4, se filtran y se evaporan a presión reducida para aislar el compuesto 63f (201 mg, 74%). El compuesto 63f se seca adicionalmente por destilación azeotrópica con tolueno y se mantiene en una atmósfera de Ar a 0°C.
Etapa 6: El intermedio 60b (140 mg, 1 eq.) se seca por destilación azeotrópica usando tolueno antes de la reacción. Después, el producto se disuelve in situ con THF (3 mi) y se enfría a -78°C en una atmósfera de N2. Se añade lentamente una solución de LDA (0.7 M en THF/Hex, 1.5 mi, 2.2 eq.) durante un periodo de 5 min y la agitación se continúa durante 15 min más a -78°C. Se añade de una sola vez el aldehido 63f (120 mg, 1.4 eq.). La temperatura de la mezcla de reacción se aumenta rápidamente hasta 0°C, después de lo cual el aldehido 63f se disuelve. La mezcla de reacción se agita durante 15 min y después se añaden unas gotas de HCI ac. 1 N. A la mezcla de reacción se le añade sílice (1 g) y el disolvente se evapora hasta que se obtiene un sólido. Después, el compuesto impregnado sobre sílice se purifica por cromatografía ultrarrápida (MeOH de 1 % a 5% en DCM) para obtener el compuesto 63g (59 mg, 25%).
Etapa 7: Al compuesto 63g (59 mg, 1 eq.) disuelto en DCM se le añade peryodinano de Dess-Martin (208 mg, 1.3 eq.) a 0°C en una atmósfera de N2. Después de 1 hora, a la mezcla de reacción se le añade sílice (1 g) y el disolvente se evapora. El producto se purifica usando cromatografía ultrarrápida (MeOH de 1 % a 5% en DCM) para obtener el compuesto 63h (34 mg, 55%).
Etapa 8: Una mezcla de 63h, acetato de amonio (300 mg) y DMSO (500 µ?) se calienta a 135°C. Después de 2 h, la mezcla se enfría, se diluye con AcOH y se purifica por HPLC prep. (Sistema de agua/ACN con TFA al 0.06% como modificador de fase). Después de la liofilización, se obtiene el compuesto 2325 (15 mg, 52%).
EJEMPLO 64: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 2270 (TABLA 2) Etapa 1 : El compuesto 64a se prepara usando el mismo procedimiento descrito en el ejemplo 60 para preparar 60b, usando 38c como material de partida.
Una solución del benzofurano 64a (150 mg, 1 .0 eq.) en THF se enfría a -78°C. Se añade gota a gota BuLi (0.41 mi de una solución 1.3 M en hexanos) durante 10 min. La solución resultante se agita a -78°C durante 20 min. A la solución del benzofurano se le añade una solución del aldehido 64b (140 mg, 1.5 eq.) en THF a -78°C. La solución resultante se agita a -78°C durante 2 h. Se añade una solución sat. de NH4CI y la mezcla se extrae con EtOAc (3 x). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO_i, se filtran y se purifican por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 0-5%/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto 64c (219 mg, 89%) Etapa 2: Una mezcla de benzofurano 64c (219 mg, 1 .0 eq.) y reactivo de Dess-Martin (221 mg, 1 .2 eq.) en CH2CI2 se agita a TA durante 1 h. Se vierte gel de sílice en la mezcla y después se evapora para dar un residuo. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 0-15%/CH2CI2) produce el compuesto 64d (151 mg, 69%).
Etapa 3: Una mezcla de benzofurano 64d (151 mg, 1.0 eq.) y NH4OAc (1 g, 46 eq.) se calienta a 140°C (abierta al aire) con agitación durante 1 .5 h. La mezcla se diluye en EtOAc, se lava con H2O (2 x) y NaHC03 (2 x) y después se seca sobre MgS04. El residuo se purifica por HPLC prep. para proporcionar el compuesto 2270 (2.3 mg, 2%).
EJEMPLO 65: PREPARACIÓN DEL COMPUESTO 3003 (TABLA 3) Etapa 1 : Se añade gota a gota ácido fórmico (0.75 mi, 200 mmol) a isocianato de clorosulfonilo puro (1 .74 mi, 20 mmol) a 0°C con agitación rápida y la agitación se continúa a TA hasta que cesa el desprendimiento de gas (~1 h).
La mezcla se disuelve en DCM (6 mi) y se deja en agitación hasta que no se observa más desprendimiento de gas para dar una mezcla que es - 3 M en clorosulfonamida. La mezcla de clorosulfonamida (3.26 mi, 9.49 mmol) se añade a una mezcla del compuesto 9c (Ejemplo 9, etapa 1) (1.5 g, 4.75 mmol) y piridina (0.8 mi, 9.49 mmol) en DCM a 0°C. La mezcla se deja calentar a TA durante 12 h y se filtra. El sólido se recoge en EtOH (10 mi) y se añade etóxido sódico (4.6 mi, 14.2 mmol). La mezcla se deja en agitación durante 12 h y después se acidifica con HCI al 0% (100 mi) y se filtra. El sólido se mezcla con EtOAc y la mezcla se lava (H20), se seca (MgSO ), se filtra y se concentra a presión reducida. El residuo se tritura con Et20 para obtener el compuesto 65a (1.20 g, 67%).
Etapa 2: Una mezcla de la sulfonamida 65a (50 mg, 0.133 mmol), 2-bromometiltetrahidrofurano (109 mg, 0.40 mmol) y K2CO3 (55.0 mg, 0.40 mmol) en DMF se calienta a 110°C durante 6 h, después se enfría a TA y se diluye con EtOAc. La fase orgánica se lava con salmuera (2 x) y agua, se seca (MgS04), se filtra y se concentra a presión reducida para proporcionar el compuesto 65b.
Etapa 3: Una mezcla del compuesto 65b (50 mg, 0.128 mmol), pinacol éster del ácido 4-((N,N-dimetilaminometil)fenilborónico (67 mg, 0.256 mmol), Pd(dppf)CI2 (9.7 mg, 0.013 mmol), K2C03 (55.0 mg, 0.40 mmol) y CsF (40.4 mg, 0,27 mmol) en dioxano (2 mi) y H2O (0.5 mi) se deja en agitación durante 1 min y después se calienta en un recipiente de reacción para microondas a 135°C durante 25 min. La mezcla se concentra a presión reducida y el residuo se diluye con AcOH/DMF (1.5 /1.5) mi, se filtra y se purifica por HPLC prep. para dar el compuesto 3003 (17 mg, 74%).
EJEMPLO 66 Preparación de los compuestos para ensayos biológicos Se preparan doluciones diluidas de soluciones madre de compuestos de Fórmula I en DMSO en tampón de ensayo en tubos Eppendorf 16 h antes de su uso en el ensayo biológico, usando un volumen suplementario mínimo de 75 µ? de tampón de ensayo además del volumen requerido en el ensayo. Las muestras se someten a agitación vorticial durante 10 min a TA y se incuban durante 16 h a 4°C. Las soluciones equilibradas se centrifugan a 16 000 g durante 5 min en una centrífuga equipada con un refrigerador interno, que se pre-equilibra a 4°C, y se recoge el sobrenadante. La parte de sobrenadante requerida para las diluciones seriadas en el ensayo biológico se transfiere a la placa de dilución de compuesto y una parte de 75 µ? del sobrenadante restante se transfiere a un tubo de 1.4 mi (Micronic). Rápidamente se añade un volumen de 25 µ? de DMSO y la muestra se somete a determinación de la concentración por HPLC, junto con la solución madre del compuesto en DMSO como patrón para el análisis de determinación de la concentración.
EJEMPLO 67 Ensayo de Transcriptasa Inversa de VIH (Clgn) El ensayo usado para medir la inhibición de la transcriptasa inversa de VIH es como se describe en el documento WO 2006/034583, páginas 52-53, incorporado en la presente memoria como referencia, con la excepción de que se añadió ATP 1 mM a la mezcla de reacción.
EJEMPLO 68 Ensayo de la luciferasa en el VIH-1 en células C8166 (CEgg) El ensayo usado para medir la inhibición de la replicación de VIH es como se describe en el documento WO 2004/050643, páginas 73-75, incorporado en la presente memoria como referencia, con las siguientes modificaciones: Preparación de los compuestos Se preparan diluciones en serie de inhibidores de VIH-1 en medio completo a partir de soluciones madre de DMSO. Se preparan once diluciones en serie de concentración deseada en una placa de titulación con pocilios profundos de 1 mi (96 pocilios). El 12° pocilio contiene medio completo sin inhibidor y sirve de control positivo. Todas las muestras contienen la misma concentración de DMSO (< 0.1% de DMSO). Se añade inhibidor, a pocilios por triplicado, de una placa de microtitulación negra, con ventana transparente de cultivo tisular, de 96 pocilios (Corning Costar catálogo n° 3904). El volumen total por pocilio es de 200 µ? de medio que contine las células e inhibidor. La última fila se reserva para las células C8166 LTRIuc sin infectar para servir de control blanco del fondo, y la primera fila es solamente media.
Infección de las células Contar las células C8166 LTRIuc y colocarlas en un volumen mínimo de RPMI 1640 completo en un matraz de cultivo de tejidos (por ejemplo: 30 X 106 células en 10 mi de medio/matraz de 25 cm2). Infectar las células con el VIH-1 a una mdi de 0.005. Incubar las células durante 1.5 h a 37°C en una rejilla rotatoria en una incubadora con 5% de CO2. Resuspender células en RPMI completo para dar una concentración final de 25.000-células/pocillo. Añadir células a una placa de microtitulación de 96 pocilios que contiene inhibidores. Añadir 25.000 células C8166- LTRIuc no infectadas/pocilio en 200 µ? de RPMI completo a la última fila para el control de fondo. Incubar células a 37°C en una incubadora con 5% de CO2 durante 3 días.
Ensayo de la luciferasa Se añaden 50 µ? de Steady Glo (sustrato de luciferasa horas Promega, n° de catálogo E2520) a cada pocilio de la placa de 96 pocilios. Las unidades relativas de luz (RLU) de la luciferasa se determinan usando un lector de placas de luminiscencia. Los valores del % de inhibición calculados se usan para determinar la CE50, el factor de pendiente (n) y la inhibición máxima (lmax).
TABLAS DE COMPUESTOS Las siguientes tablas listan compuestos representativos de la invención. Todos los compuestos presentados en las Tablas 1 to 5 se ensayan en el ensayo descrito en el Ejemplo 67 o el ensayo descrito en el Ejemplo 68 o en ambos. Los compuestos muestran un valor de CI50 en el intervalo de 100 µ? o menor, y principalmente en un intervalo de 50 µ o menor y/o los compuestos ensayados en el ensayo del Ejemplo 68 mostraron un valor de CE50 en el intervalo de 100 µ? o menor. En la Tabla 6 se proporcionan valores específicos de CI50 y CE50 para compuestos representativos extraídos de las tablas.
Los tiempos de retención (ÍR) para cada compuesto se miden utilizando las condiciones de HPLC analítica estándar descritas en los Ejemplos. Como es bien conocido por un experto en la materia, los valores del tiempo de retención son sensibles a las condiciones de medición específicas. Por lo tanto, incluso si se utilizan condiciones idénticas de disolvente, caudal, gradiente lineal y similar, los valores del tiempo de retención pueden variar cuando se miden, por ejemplo, en diferentes instrumentos de HPLC. Incluso cuando se miden en el mismo instrumento, los valores pueden variar, por ejemplo, usando diferentes columnas individuales de HPLC, o cuando se miden en el mismo instrumento y con la misma columna individual, los valores pueden variar, por ejemplo, entre mediciones individuales tomadas en diferentes ocasiones.
Tabla 1 T 4 Sitio que designa el sitio de unión (1 , 2, 3 ó 4) para R3. tR MS Comp. R1 R3 Sitio (min) (M+H)+ 3001 CH3OCH2CH2- 2 3.43 490.2 3002 CH3- 2 3.74 446.2 Sitio que designa el sitio de unión (1 , 2, 3 ó 4) para R3.
Tabla 5 TABLA 6 Los compuestos representativos representados en las Tablas 1 a 5 muestran los siguientes valores de Cl50 cuando se ensayan en el ensayo del Ejemplo 67 y los siguientes valores de CE5o cuando se ensayan en el ensayo del Ejemplo 68.
Todas las referencias, incluyendo todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en la presente solicitud se incorporan en la presente memoria como referencia en su totalidad, como si cada una de ellas se incorporara individualmente. Además, debe apreciarse que, en las enseñanzas anteriores de la invención, el experto en la materia podría realizar ciertos cambios o modificaciones a la invención, y estos equivalentes aún estarían dentro del alcance de la invención definido por las reivindicaciones adjuntas de la solicitud.

Claims (17)

REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula (I): en la que R1 es H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci.6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C-i-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxq, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R 2)R11, -N(R12)-S02R11, -SR1 , -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R 2)R11, R2 es R21, -OR21, -N(R12)R21, -C(=O)R21, -C(=O)OR21, -C(=O)N(R12)R21, -C(=O)N(R12)-SO2R21, -N(R12)-C(=O)R21, -N(R12)-C(=O)OR21, -N(R1 )-C(=O)N(R12)R21, -N(R12)-SO2R21, -SR21, -SOR21, -SO2R21 o -SO2N(R1 )R21, donde R2 es H, alquilo (d-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C-i.6)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (C-i-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R 1, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, N(R 2)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, - N(R 2)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (C1-3)-N(R12)R11 , -N(R12)-C(=0)OR11 , -N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R 2)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2- 6), cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1.6)-, arilo, aril-alquil (C^)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (Ci-ß) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci_6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR 1, -N(R12)R11 , -(N(alquil (Ci-6))2R 1)+, -C(=O)R11 , -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11 , -C(=O)N(R12)-SO2R11 , -N(R 2)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R1 )-C(=O)N(R12)R11, -N(R1 )-SO2R11,-SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, cada uno de A1, A2, A3 y A4 se selecciona independientemente entre N y CR3, donde R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33, donde R33 se selecciona independientemente en cada caso entre R32, halo, -CN, -NO2l -OR31, -N(R12)R31 , -C(=O)R31, -C(=O)OR31, -C(=O)N(R12)R31,-C(=O)N(R12)-SO2R31, -N(R12)-C(=O)R31, -N(R12)-C(=O)OR31 , -N(R12)-C(=O)Ñ(R12)R31, -N(R12)-SO2R31, -SR31, -SOR31, -SO2R31 y -SO2N(R )R31, donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R32, y R32 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), cicloalquilo (03-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C -6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3- )-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11 , halo, oxo,-CN, -NO2, -OR11 , -N(R 2)R11, -C(=O)R11 , -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -C(=NH)N(R12)R11, -N(R )-C(=O)R11 , -N(R12)-C(=O)OR11 , - N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -S02R11 y -S02N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo alquenilo (C2-6), alquinilo (C2- 6), cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci^)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (Ci^) o Het, donde cada uno del alquilo (Ci-6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR1 , -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R 2)R11, -C(=0)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R12)-C(=0)OR11, -N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)-alquil (d. 3)-N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, X es O, S o NR4, donde R4 es R41, -C(=O)R41 o -SO2R41, donde R41 es H, alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (03.7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C^)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C^)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, Y es C=O o SO2, R 1 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1.6) , haloalquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), cicloalquilo (C3-7) , cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno del alquilo alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3.7), cicloalquil (C3.7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C1.6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C^), halo, oxo, -CN, -NO2l -OH, -Oalquilo (C ß), -NH2, . -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=0)-alquilo (C1-6), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=0)NH2, -C(=O)NHalquilo (d-e), -C(=0)N(alquilo (Ci^))2l -SH, -Salquilo (Ci-6), -SOalquilo (C1-6),-S02alquilo (C1-6), -S02NH2, -S02NHalquilo (Ci.6), -S02N(alquilo (Ci-6))2, -NHC(=0)-alquilo (C1-6), -N(alquilo alquilo (C1-6), -NHS02-alqu¡lo (C1-6) y -N(alquil (C1-6))S02-alquilo (C1-6), y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo {C^) V -N(alquilo (C1-6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2l o una de sus sales, con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es H, X es O e Y es C=O, R2 no sea , o
2.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het o Het-alquil (C!.6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 8 ó 9 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos N y donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2- 6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R1 ,-C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)R11 y -N(R12)-C(=0)OR11, donde cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci.6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (C1-6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N, y donde cada uno del alquilo (C1-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-e)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6), halo, -CN, -OH, -Oalquilo (Ci-6) y -N(alquilo (C1-6))2.
3.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y 2, en el que R1 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het o Het-alquil (C-i-e)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (C1-6)- se selecciona independientemente ; y donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-C(=0)R11 y -N(R12)-C(=0)OR11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6)> haloalquilo (C1-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3.7)-alquil (C1-6)-, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci.6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6), halo, -CN, -OH, -Oalquilo (d-6) y -N(alquilo (Ci-6))2, y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilo (Ci-6).
4.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R2 es arilo o Het, donde cada uno del arilo y Het está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -S02R11 y -S02N(R12)R11, o donde cada uno del ahlo y Het está sustituido con alquilo (Ci-6) o Het, donde cada uno del alquilo (d-6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11, -(N(alquil (C1-6))2R11)+, -C(=0)R11, -C(=O)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=0)N(R 2)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R11, -N(R1 )-C(=O)-alquil (Ci-3)-N(R12)R11, -N(R1 )-C(=0)OR11, -N(R1 )-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R1 )R11, R1 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (C1 -6), alquenilo (C2-6) , alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci.6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2.6), cicloalquilo (03-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -CN, -NO2, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (d-6), -N(alquilo (Ci-6))2, -C(=O)-alquilo (Ci--6), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=O)NH2, -C(=O)NHalquilo (C1-6), -C(=O)N(alquilo (C^))2, -SH, -Salquilo (01-6), -SOalquilo (C1-6), -SO2alquilo (d. 6), -SO2NH2, -SO2NHalquilo (C1-6), -SO2N(alquilo (Ci-6))2, -NHC(=O)-alquilo (C1-6), -N(alquilo (Ci-6), -NHSO2-alquilo (Ci-6) y -N(alquil (Ci-6))SO2-alquilo (Ci-6); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (Ci-6) y -N(alquilo (C1 -6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomp de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1, A2, A3 y A4 es CR3 donde R3 es H, X
5.- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 4, en el que R2 es arilo opcíonalmente sustituido con 1 ó 2 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R 1, halo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R 2)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R 2)R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R 2)-C(=O)-alquil (d^-NCR12^ 1, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11~ y -N(R12)-SO2R11, o R2 es arílo sustituido con alquilo (C1-6) donde el alquilo (Ci-6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R1 )R11, -(N(alquil (Ci.6))2R11)+ y -N(R12)-C(=O)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3.7), arilo, aril-alquil (C-i-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquíl (C1. 6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 9-miembros, que tiene 1 heteroátomo O, y donde cada uno del alquilo (Ci-ß), cicloalquilo (03.7), arilo, aril-alquil (Ci-ß)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, oxo, -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2, -NHalquilo (C1-6), -N(alquilo (C1-6))2, -COOalquilo (C1-6), -C(=0)NHalquilo (C1-6) y -C(=0)N(alquilo (C1-6))2, y 12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C-ue), -NH2, -NHalquilo (C1. e) y -N(alquilo con la condición de que cuando R1 es H, cada uno de A1 , y A4 es CR3 donde R3 es H, X es O, y Y es C=O, R2 no sea
6.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33, donde R33 se selecciona independientemente en cada caso entre R32, halo, -CN, -N02, -OR31, donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R32 y R32 se seleccionan independientemente en cada caso entre alquilo (Ci-6), alquenilo (C2- 6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 9 ó 10 miembros, que tiene, si es posible, 1 ó 2 heteroátomos, cada uno seleccionado independientemente entre O y N, donde cada heteroátomo N puede existir, independientemente y si es posible, en un estado oxidado de tal forma que esté unido adicionalmente a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido, y donde cada uno del alquilo (Ci.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (C1.6)-, Het y Het-alquil (C1-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo,-CN, -OR 1, -N(R 2)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=O)N(R 2)R11,-C(=NH)N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R 2)-S02R11, -S02R11 y -S02N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), arilo, aril-alquil (C^)-, Het y Het-alquil (C1 -6)- está sustituido con alquilo (C1 -6) donde el alquilo (C1-6) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=O)OR11 y -C(=O)N(R12)R11, donde R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (Ci-6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)-; donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (d. e)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N; y donde cada uno del alquilo (Cv 6), cicloalquilo (C3-7), arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (Ci.e)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre -OH, -Oalquilo (C1-6), -NH2, -N(alquilo (C -6))2, -COOH y -C(=O)NH2, y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilo (C -6).
7. - El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es O.
8. - El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que X es NR4, donde R4 es H, alquilo (Ci-6), aril-alquil (Ci-6)- o Het-alquil (Ci-6)-, donde la porción Het de Het-alquil (C1.6)- es un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre N, O y S; y donde cada uno del alquilo (Ci-6), aril-alquil (Ci_6)- y Het-alquil (C-i-6)- está opcionalmente sustituido con -COOH.
9. - El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Y es C=0.
10. - El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , en el que R1 es H, alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-, dónde cada uno del alquilo (Ci-6)> alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C -6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C-i.6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-S02R11, -N(R12)-C(=0)R1 ,"-N(R12)-C(=0)OR11, -N(R 2)-C(=0)N(R 2)R11, -N(R12)-S02R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, R2 es R2 , donde R2 es cicloalquilo (C3- 7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C^)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het-alquil (C^)-, donde cada uno del cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (Ci.6)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R1 , halo, oxo, - CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11 , -C(=0)R11 , -C(=0)OR11, C(=O)N(R )R11, -C(=0)N(R12)-S02R11 , -N(R12)-C(=0)R11 , -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R1 )R11, -N(R12)-C(=0)OR11 , -N(R12)-C(=0)N(R12)R11, -N(R12)-S02R11 , -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11 , o donde cada uno del alquilo (d.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (Ci.6)-, Het y Het-alquil (Ci.6)- está sustituido con alquilo (Ci-6) o Het, donde cada uno del alquilo (C -6) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11 , halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R11 , -(N(alquil (C1-6))2R11)+, -C(=O)R11 , -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (C1-3)-N(R12)R11 , -N(R 2)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11 , -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, con la condición de que cuando R21 es cicloalquilo (C3-7) sin sustituir, cicloalquil (C3_7)-alquil (C1-6)-, arilo, aril-alquil (C-i-6)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-; entonces R1 sea alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-, estando todos ellos sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre R11, halo, -OR11, oxo, -CN, -NO2, -N(R 2)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11 , -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R 2)-C(=O)R11 , -N(R12)-C(=O)OR11 , -N(R12)-C(=O)N(R12)R11 , -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11 , SO2R11 y -SO2N(R12)R11; y con la condición de que R no pueda ser haloalquilo o alcoxi. Cada uno de A1, A2, A3 y A4 se selecciona independientemente entre N y CR3, donde R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R33, donde R33 se selecciona independientemente en cada caso entre R32, halo, -CN, -NO2, -N(R12)R31, -C(=O)R31 , -C(=O)OR31, -C(=O)N(R12)R31, C(=O)N(R12)-SO2R31, -N(R12)-C(=O)R31, -N(R12)-C(=O)OR31 , -N(R12)- C(=0)N(R 2)R31, -N(R12)-S02R31, -SR31 , -SOR31, -SO2R31 y -SO2N(R12)R31 , donde R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H y R32, y R32 se selecciona independientemente en cada caso entre alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3.7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (Ci_6)-, Het y Het-alquil (C1-6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-e)-, arilo, aril-alquil (Ci.6)-, Het y Het-alquil (C1-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo,-CN, -NO2, -OR 1 , -N(R12)R11, -C(=O)R11 , -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -C(=NH)N(R12)R11, -N(R )-C<=O)R11, -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R 2)-S02R11 , -SR11, -SOR11, -SO2R11 y -SO2N(R12)R11, o donde cada uno del alquilo (C1.6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2. 6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, arilo, aril-alquil (C^)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está sustituido con alquilo (Ci-6) o Het, donde cada uno del alquilo (C^) y Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11 , halo, oxo, -CN, -NO2, -OR11 , -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=O)N(R12)-SO2R11, -N(R12)-C(=O)R11 , -N(R12)-C(=O)OR11, -N(R12)-C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)-alquil (d. 3)-N(R12)R11, -N(R12)-SO2R11, -SR11, -SOR11 , -SO2R11 y -SO2N(R12)R11 , R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), haloalquilo (C-I-Q), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3- ), cicloalquil (C3-7)-alquil (C-i-e)-, arilo, aril-alquil (C1-6)-, Het y Het-alquil (Ci.6)-, donde cada uno del alquilo (Ci-6), alquenilo (C2¿), alquinilo (C2-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquil (C3- )-alquil (d-6)-, arilo, aril-alquil (??-ß)-, Het y Het-alquil (Ci-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C1-6), halo, oxo, -CN, -N02, -OH, -Oalquilo (C^), -NH2, -NHalquilo (Ci-e), -N(alquilo (C1-6))2, -C(=0)-alquilo (d-e), -COOH, -COOalquilo (C1-6), -C(=0)NH2, -C(=0)NHalquilo (C1 -6), -C(=0)N(alquilo {C^6))2, -SH, -Salquilo (d. 6), -SOalquilo (C1-6), -S02alquilo (Ci-e), -SO2NH2, ,S02NHalquilo (C1 -6), -S02N(alquilo (Ci^))2, -NHC(=O)-alquilo (Ci-6), -N(alquilo (C1-6))C(=0)-alquilo (Ci-6), -NHS02-alquilo (C1-6) y -N(alquil (Ci.6))S02-alquilo (Ci-6); y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre R11, -OH, -Oalquilo (C-i^), -NH2, -NHalquilo (C1-6) y -N(alquilo (C1-6))2, en el que Het es un heterociclo de 4 a 7 miembros saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo de 7 a 14 miembros, saturado, insaturado o aromático que tiene, siempre que sea posible, de 1 a 5 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S; en el que cada heteroátomo de N, independientemente y cuando sea posible, puede existir en un estado oxidado de modo que además está unido a un átomo de oxígeno para formar un grupo N-óxido y en el que cada heteroátomo de S, independientemente y cuando sea posible, existe en un estado oxidado de modo que está además unido a uno o dos átomos de oxígeno para formar los grupos SO o SO2, o una de sus sales;
11.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R1 es alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het o Het-alquil (Ci.e)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (C -6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene de 1 a 3 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O, N y S, o un heteropoliciclo saturado, insaturado o aromático, de 8 ó 9 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos N y donde cada uno del alquilo (?-?-ß), alquenilo (C2- 6), arilo, Het y Het-alquil (C-i-e)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, -CN, - N02, -OR11, -N(R12)R11, -C(=0)R11, -C(=0)OR11, -C(=0)N(R 2)R11, -N(R12)-C(=0)R11 y -N(R12)-C(=O)OR11, donde cada uno de R11 y R 2 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C1-6), haloalquilo (Ci-6), alquinilo (C2-6), cicloalquil (C3-7)-alquil (Ci-6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N, y donde cada uno del alquilo (??-ß), alquinilo (C2-6). cicloalquil (C3-7)-alquil (C1-6)-, aril-alquil (Ci-6)-, Het y Het-alquil (C1-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (Ci-6), halo, -CN, -OH, -Oalquilo (Ci-ß) y -N(alquilo (Ci-6))2, con la condición de que cuando R2 es R21 y R21 es cicloalquilo (C3-7) sin sustituir, cicloalquil (C3-7)-alquil (C-i-6)-, arilo, aril-alquil (Ci-6)-, Het o Het-alquil (Ci-6)-; entonces R1 sea alquilo (Ci-6), alquenilo (C2-6), arilo, Het o Het-alquil (Ci-6)-, estando todos ellos sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado entre R11, halo, -CN, -NO2, -OR11, -N(R12)R1\ -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)R11 y -N(R12)-C(=O)OR11; y con la condición de que R1 no pueda ser haloalquilo o alcoxi.
12.- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R2 es fenilo o Het, donde Het es un heterociclo aromático de 5 ó 6 miembros o un heteropoliciclo aromático de 9 ó 10 miembros que tiene 1 ó 2 heteroátomos N; y donde el fenilo y Het están sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R1 )R11 y Het, donde Het se selecciona entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N; y donde el Het está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -CN, -OR11, -N(R12)R11, -N(R 2)-C(=0)R11 y -SO2N(R12)R11, donde cada uno de R11 y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (Ci-6), arilo, Het y Het-alquil (Ci-6)-, donde cada uno de Het y la porción Het de Het-alquil (Ci-6)- se selecciona independientemente entre un heterociclo saturado, insaturado o aromático, de 5 ó 6 miembros, que tiene 1 ó 2 heteroátomos, cada uno de ellos seleccionado independientemente entre O y N y donde cada uno del alquilo (Ci. ß), arilo, Het y Het-alquil (C-i-6)- está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo (C-i-e),-CN, -OH, -Oalquilo (d-e), -NHalquilo (Ci-6), -N(alquilo (Ci-6))2, -C(=O)NH2 y -NHC(=O)-alquilo (C1-6).
13.- Él compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, en el que R3 se selecciona independientemente en cada caso entre H, halo, -CN, -NO2, -CH=CH2l -CF3, -N(R12)R31, -C(=O)R31, -C(=O)OR31, -C(=O)N(R 2)R31 y -N(R12)-C(=O)R31, fenilo y Het; donde el fenilo y Het están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, halo, oxo, -CN, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11, -C(=O)N(R12)R11, -C(=NH)N(R12)R11, -N(R12)-C(=O)R11, -N(R12)-S02R11, -S02R11 y -SO2N(R12)R11; o donde cada uno del fenilo y Het está sustituido con alquilo (Ci-6) donde el alquilo (Ci-ß) está sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre R11, -OR11, -N(R12)R11, -C(=O)R11, -C(=O)OR11 y -C(=O)N(R12)R11¡ en la que R31 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C-i-6), arilo y Het, en la que R11 se selecciona independientemente en cada caso entre H, alquilo (C-i-6), opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre -OH, -Oalquilo (Ci-6), -NH2l -N(alquilo (C1-6))2, -COOH y -C(=O)NH2, y R12 se selecciona independientemente en cada caso entre H y alquilo (Ci-6).
14. - El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en forma de un medicamento.
15. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
16. - La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 15, que comprende adicionalmente al menos un agente antiviral más.
17.- Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infección por VIH en un ser humano que padece o está en riesgo de padecer la infección.
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