MXPA06013315A - 1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas. - Google Patents

Abstract

1,5-Dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas de la formula (ver formula (I)) sus N-oxidos, sales, formas estereoisomericas, mezclas racemicas, profarmacos, esteres y metabolitos, en donde n es 1, 2 o 3; R1 es hidrogeno, ciano, halo, carbonilo sustituido, metanimidamidilo, N-hidroximetanimidamidilo, mono- o di(alquilC1-4)metanimidamidilo, Het1 o Het2; X es NR2, O, S, SO, SO2; R2 es hidrogeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, los cuales son opcionalmente sustituidos; R2 es arilo sustituido con -COOR4; o R2 es: (ver formulas (b-1) y (b-2)); -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); -a1=a2-a3=a4-es -CH=CH-CH=CH-;-N=CH-CH=CH-; -CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-; -CH=CH-CH=N-; donde los atomos de hidrogeno en (c-1) - (c-5) pueden ser reemplazados con ciertos radicales; R3 es fenilo opcionalmente sustituido o un sistema de anillos heterociclicos aromaticos, monociclicos o biciclicos que puede ser sustituido; R21 es halo, hidroxi, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilalquilo de C1-6, formilo, alquil C1-6carbonilo, alquiloxi C1-6carbonilo, alquil C1-6carboniloxi, -C(=O)-NR13R14; alquiloxi de C1-6, arilalquiloxi de C1-6, polihaloalquiloxi de C1-6, amino, mono o di(alquil C1-6)amino, formilamino, alquil C1-6carbonilamino, alquil C1-6sulfonilamino, mercapto, alquiltio de C1-6, ariltio, ariloxi, arilalquiltio de C1-6, alquilC1-6sulfinilo, alquilC1-6sulfonilo, arilo, arilamino, Het1, Het2.

Description

1.5-DIHIDRO-PIRIDOÍ3.2-B1INDOL-2-ONAS 4-SUSTITUIDAS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a 1.S-dihidro-pirido ^-blindol^-onas 4-sustituidas y análogos de las mismas, la utilización de estos compuestos como inhibidores de HIV, a las composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a los procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. El virus que causa el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es conocido por diferentes nombres, incluyendo virus lll de linfocitos T (HTLV-III), virus asociado a linfadenopatía (LAV, correspondiente al término en inglés "lymphadenopathy-associated virus"), virus relacionado con el SIDA (ARV correspondiente al término en inglés "AIDS-related virus") o virus de inmunodefíciencía humana (HIV correspondiente al término en inglés "human immunodeficiency virus"). Hasta ahora, se han identificado dos clases distintas, es decir, HIV-1 y HIV-2. A partir de este momento, el término HIV se utilizará para denotar genéricamente ambos casos. Los pacientes infectados con HIV son tratados actualmente con inhibidores de la proteasa del HIV (IP), inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) e inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa (INtTI). A pesar del hecho de que estos agentes antirretrovirales son muy útiles, presentan una limitación común, a saber, las enzimas objetivo en el virus del HIV son capaces de mutar de tal modo que los fármacos conocidos se vuelven menos eficaces, o incluso ineficaces contra estos virus del HIV mutantes. O, en otras palabras, el virus del HIV crea una resistencia siempre creciente contra cualquier fármaco disponible, lo cual es una causa importante del fracaso de la terapia. Por otra parte, se ha demostrado que el virus resistente se transmite a los individuos recién infectados, y da como resultado opciones terapéuticas gravemente limitadas para estos pacientes sin contacto previo con el fármaco. La terapia actual para tratar el HIV comprende en la mayoría de los casos la administración de cócteles de fármacos que comprenden dos o más ingredientes activos seleccionados de las clases anteriormente citadas de inhibidores de HIV. Pero incluso cuando se utiliza la terapia de combinación, surge la resistencia al fármaco y da como resultado que la combinación sea menos efectiva. Esto podría forzar con frecuencia al médico tratante a reforzar los niveles en plasma de los fármacos activos con el objeto de que dichos agentes antirretrovirales recuperen efectividad contra los virus del HIV mutados, la consecuencia de lo cual es un aumento indeseado en el volumen de las pildoras. Lo último, a su vez, podría conducir asimismo a un incrementado riesgo de no conformidad con la terapia prescrita. Por consiguiente, existe una necesidad general continua de nuevas combinaciones de inhibidores de HIV que comprenden nuevos tipos de agentes inhibidores del HIV. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos inhibidores de HIV que difieran de los inhibidores existentes en términos de estructura química así como también de modo de acción o ambos. Existe una necesidad particular de compuestos que son activos no solo contra virus del HIV de tipo salvaje, sino también contra los virus del HIV resistentes que son cada vez más comunes. Los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV actualmente utilizados pertenecen a tres clases diferentes. Estos incluyen los INTI, que se convierten intracelularmente en trifosfatos nucleósidos que compiten con los trifosfatos nucleósidos naturales para la incorporación en ADN viral de elongación mediante transcriptasa inversa. Las modificaciones químicas que distinguen estos compuestos de los nucleósidos naturales dan como resultado eventos de terminación de cadena de ADN. Los INTI que existen disponibles actualmente incluyen zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abacavir (ABC). Una segunda clase comprende los INtTI tales como tenofovir, que presentan un modo de acción similar al de los INTI. La emergencia de mutaciones provoca que los INTI y INtTI se vuelvan ineficaces. Una tercera clase comprende los INNTI, que interactúan con el sitio de enlace INNTI y por esa razón bloquean el mecanismo de la TI. Los INNTI actualmente disponibles incluyen nevirapina, delavirdina y efavirenz, conocidos por ser susceptibles a una aparición relativamente rápida de resistencia debido a las mutaciones en los aminoácidos que rodean el sitio de enlace a INNTI.

Así pues, existe una necesidad médica de compuestos antiinfectivos adicionales que tengan como objetivo la transcriptasa inversa del HIV, en particular de los compuestos anti-retrovirales que son capaces de retrasar el advenimiento de resistencia y que combaten un amplio espectro de mutantes del virus HIV. WO02/055520 y WO02/059123 describen compuestos de benzoílalquilindolpirídinio como compuestos antivirales. Ryabova et al. describen la síntesis de ciertos compuestos de benzoílalquilindolpiridinio (Russian Chem. Bull. 2001 , 50(8), 1449-1456; y Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Translat.) 36; 3; 2000; 301 - 306; Khim. GeterotsikI. Soedin.; RU; 3; 2000; 362 - 367). Los compuestos de esta invención difieren de estos compuestos de la técnica anterior en términos de estructura química así como también por el hecho que interactúan vía un mecanismo que difiere de los inhibidores de la TI conocidos. Ellos no solo son activos contra el virus HIV de tipo salvaje sino también contra virus HIV mutantes, en particular virus HIV mutantes que exhiben resistencia contra inhibidores de la transcriptasa inversa (TI) actualmente disponibles. De este modo, en un aspecto de la presente invención se exhiben 1 ,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas y análogos de las mismas que pueden representarse mediante la fórmula (I): los ?/-óxidos, las sales, las sales de amonio cuaternario, las formas estereoisoméricas, los profármacos, los esteres y los metabolitos de los mismos, en donde R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxícarbonilo, alquiloxiC1- carbonilo, alquilC?- carbonilo, mono- o di(alquilC?- )aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aril)-?/-(alquilC?-4)aminocarbonilo, metanimidamidilo, ?/-hidroximetan¡midam¡dilo, mono- o di(alquil C?-4)metanímidamidílo, Heti o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, S02; R2 es i) hidrógeno, alquilo de d.io, alquenilo de C2.10, cícloalquilo de C3-7, en donde dicho alquilo de d.10, alquenilo de C2-?0 y cicloalquílo de C3-7, cada uno individualmente e independientemente, puede estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, píperazinílo, 4-(alquilC?- )-piperazinilo, morfolínilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolílo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolílo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC?-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquíloxiC?-4carbonílo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, píperidin-1-ílcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilC?- )-piperazin-1-ílcarbonilo, morfolin-1-ílcarbonilo, tíomorfolin-1-ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-¡lcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1-ilcarbonílo; o R2 es i¡) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iíi) alquilo de d-10. alquenilo de C2-10. cicloalquilo de C3-7, cada uno de dicho alquilo de d.io, alquenilo de C2-?0, cícloalquilo de C3-7, cada uno individualmente e independientemente, se sustituye con arilo en donde dicho arilo se sustituye con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo de d-10, alquenilo de C2-?0, cicloalquilo de C3.7, cada uno individualmente e independientemente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR e)-R5f. -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5e)-R5f- -sulfonil-R6, -NR7R8, - NR9R10, un radical R« (a-4) (a-5) en donde cada Q independientemente es un enlace directo, -CH2-, ó -CH2— CH2— ; cada Q2 independientemente es O, S, SO ó S02; cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo de C1-4, arilC1-4alquilo; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo de C?-4 o arilC?-4alquilo; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo de C?- o arilC?- alquílo, o R5e y R5f, tomados de manera conjunta pueden formar un radical bivalente alcanodiilo de la fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo de C?-4, -N(R5aR5b), alquíloxiC1-4, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazín-1-ilo, 4-(alquilC?. )-piperazin-1 —ilo, morfolin-4-il-, tiomorfolin-4-íl-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C?.4, hidroxíalquilo de C?- , alcox¡C1- alquilo C1-4 o alquilC1- carboniloxialquilo C?-4; R8 es hidroxialquilo de C1-4, alcoxiC?. alquiloC?-4, alquilC1- carboniloxialquíloC?-4, arilo o arilalquilo de C?-4; R9 es hidrógeno o alquilo de C1- ; R10 es Heti, Het2 o un radical _ !_ (a-6); : / 317 R 18 R11 es arilo, arilalquilo de C?-4, formilo, alquilC?-4carbonilo, arilcarbonilo, arilalqu¡IC?- carbonilo, alquílox¡C - carbon¡lo, arilalquilox¡C?.4carbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquílo de C?- , alquiloxiC?-4alquiloCL4, ar¡lalquiloxiC?.4alquiloC1- , ariloxialquiloC?- , Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo de C?- , arilalquilo de C?-4, alquiloxi de C?- , arilalquiloxi de C1- , oxo, espiro(alcanodioxi de C2-4), espiro(dialquiloxi de C?-4), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxí, alquilo de C?-4, alquiloxi de C?- , o arilalquíloxi de C?-4; o R13a es alquilo de C1- , arilalquilo de C?- , alquilox¡C?- carbonilo o arilalquíloxi C?-4carbonílo; cada R13b es hidrógeno o alquilo de C?- ; o R2 es iv) un radical de la fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-OR14(b-4); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5); en donde en el radical ( b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede reemplazarse por un enlace directo o un grupo alcanodiilo DE C1-4; p es 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2 ó 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo de d-4, arilalquilo de C?- , arilo, alquilC?-4carbonilo, -S03H, -P03H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?-4)-piperazinilo, 4-(alquílC?. carbonil)-píperazinilo, 4-(alquiloxi C?.4carbonil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolílo, tetrazolilo, piridilo, pirimídinílo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxí-carbonilo, alquilC1-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi C?- carbonilo, pirrolídin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopiperídin-1-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilC?- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1-íl-carbonilo, tiomorfolín-1-il-carbonilo, 1-oxot¡omorfolin-1-¡lcarbonilo y 1 ,1-d¡oxo-tiomorfol¡n-1 -ilcarbonilo; o R15 puede ser adicíonalmente arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O- NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en donde R4, R05a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10 y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) independientemente son según se definió anteriormente; R16a y R16b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de d-6 o alquilo de d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alqu¡IC1-4)amino, pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?-4)-piperazinílo, morfolinilo, tíomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C1-4 o arilalquilo de C?- ; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotíomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinílo, piperazínilo, 4-alquilC?-4-piperazínilo, 4-(alquilC1-4carbonil)-piperazinílo, 4-(alquilox¡C1-4carbonil)-piperazinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo de C?- , arilalquilo de C1-4, alquilC?-4carbonilo o alquiloxi C?- carbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1 ) -N=CH-CH=CH- (c-2) -CH=N-CH=CH- (c-3) -CH=CH-N=CH- (c-4) -CH=CH-CH=N- (c-5); en donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede reemplazarse por un radical alquilo de d.6, alcoxi de C?-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiiloC1-4)-0-, (R7)(R8)N-(alcanodíiloC1-4)-0-, (R8)(R9)N-(alcanodíiloC?.4)-0-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolídinílsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopíperidinílsulfonilo, formilo, alquil d-ßcarbonilo, nitro, hidroxialquilo de d-6, alcoxiC?-4alquilod.6, (R4OOC)-alquilo CLT, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8),-N(R9)(R10), un radical morfolinilo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiiloC1-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiiloC1-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodíiloC1-4)-N(R5c)-, alqu¡IC?-6carbonilamíno, alquiloxid-ecarbonilamino, trifluoroacetilamino, alquil d-ßsulfonilamino, (R5a)(R5b)N-alquíloC1-4; arilo; Heti o Het2; o en donde uno o más de los átomos de nitrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) podrían reemplazarse por un radical seleccionado de halo y alquilo de C1-6; R20 es hidrógeno, hídroxi, alquilo de C?-4, arilalquilo de C?-4, alquiloxí de CL4, arilalquiloxi de CL , oxo, espiro(alquilendioxiC2-4), espiro(d¡alqu¡lox¡C?-4), -NR5gR5h; cada R5g o R5h independientemente es hidrógeno, alquilo de d- o arilalquílo de CL4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinílo, piperazínilo o 4-alquilC1-4piperazinílo; donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperídinílo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alqu¡IC?- píperazinílo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxí u oxo; R3 es i) un radical de la fórmula en donde n es 1 , 2 ó 3; R3a es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C?-4, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo, mono- o dí(alquilC?. 4)aminocarbonilo, alquilC?- carbonilo, metanimidamidílo, mono- o di(alquilCL )metanímidamidilo, ?/-h¡droxi-metan¡midam¡dilo o HetL o R3 es ii) un sistema de anillos heterocíclicos, aromáticos, bicíclícos o monocíclicos, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono; y en donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclícos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-ß, alcoxiC?- alquiloC?-6, (R5a)(R5b)N-alquiloC1-4, polihaloalquílo de d-6, cicloalquilo de C3-7, arilalquilo de d-6, formilo, alquild.6carbonilo, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, hídroxi, alquíloxi de d-6, arilalquiloxi de C1-6, polihaloalquiloxi de d-ß, formiloxi, alqu¡IC?-6carboniloxi, ariloxi, (R5a)(R5b)N-, formilamino, alqu¡IC?.6carbonilamino, alquiloxiCi-ecarbonilamíno, alquilCL6Sulfonílamino, mercapto, alquiltio de C1-6, ariltio, arilalquíltio de C1-6, alqu¡IC1-6sulfin¡lo, alquilC?-6sulfonílo, arilo, -CH(=N-0- R5a), -C(=NH)-NH- R5a; R21 es halo, hidroxi, amino, carboxilo, alquilo de C 6, cicloalquílo de C3-7, arilalquilo de d-6, formilo, alquild.ecarbonílo, alqu¡loxiC?.6carbon¡lo, alquilC?-6carbon¡loxi, -C(=0)-NR13R14; alquíloxi de C1-6, arilalquiloxi de C 6, polihaloalquiloxi de d-6. amino, mono o di(alquilC1-6)amino, formilamino, alqu¡IC?.6carbon¡lamino, alquilC?-6sulfon¡lamino, mercapto, alquiltío de C1-6, ariltio, ariloxi, arilalquiltio de d-6, alqu¡IC?-6sulfinilo, alquíld-ßsulfonilo, arilo, arilamino, Heti, Het2; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno individualmente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-6, alcoxi de C?-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo de C1.6, cianoalquilo de CL6, mono- o dí(alquil C?-4)amino, aminoalquílo de C?- , mono- o di(alquil C?-4)aminoalquiloC?-4; Heti es un sistema de anillos de 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno individualmente e independientemente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono; y, donde es posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno podría opcíonalmente sustituirse con alquilo de C?- ; cualquier átomo de carbono del anillo podría, cada uno individualmente e independientemente, opcionalmente sustituirse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, cicloalquílo de C3-7, hidroxi, alcoxi de C1- , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de d-4, cianoalquilo de C?- , mono-o di(alquil C?- )amino, aminoalquilo de C?-4, mono- o di(alquilC?- )aminoalquiloC?-4, arilalquilo de C1- , aminoalquenilo de C2-6, mono-o di(alquilC?. )am¡noalqueniloC2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolílo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, alquilox¡C?- carbonilo, mono- o dí(alquil C?-4)aminocarbonilo, alquild^carbonilo, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones precedentes de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolílo, tiadiazolilo y triazolílo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en donde cualquier átomo de carbono en el anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno de 6 miembros podría opcionalmente sustituirse con un sustituyente seleccionado de grupo que consiste en alquilo de C?-4. Según se utiliza en este trabajo "alquilo de C?- " como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que tienen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tal como por ejemplo metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo; "alquilo de d-ß" abarca radicales alquilo de C?-4 y los homólogos superiores de los mismos que poseen 5 ó 6 átomos de carbono tal como, por ejemplo, 1-pentilo, 2-pentílo, 3-pentilo, 1 -hexilo, 2-hexílo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1-pentilo, 2-etil-1 -butilo, 3-metil-2-pentilo, etcétera. El término "alquilo de C1-10" como un grupo o parte de un grupo abarca radicales alquilo de C1-6 y los homólogos superiores de los mismos que poseen desde 7 hasta 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 -heptilo, 2-heptilo, 2-metil-1 -hexilo, 2-etil-1-hexilo, 1-octílo, 2,octilo, 2-metil-1 -heptilo, 2-metil-2-heptílo, 1 -nonilo, 2-nonilo, 2-metil-1 -octilo, 2-metil-2-octilo, 1 -decilo, 2-decilo, 3-decilo, 2-metil-1-decílo, etcétera. El término "alquenilo de C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos de cadena recta o ramificada que poseen enlaces carbono-carbono saturados y por lo menos un enlace doble, y tienen desde 2 hasta 6 átomos de carbono, tal como, por ejemplo, propenilo, buten- 1 -ilo, buten-2-ílo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1 -ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, 2-penten-2-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ilo, hexen-3-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 1-metil-2-penten-1-ilo, etcétera. El término "alquenilo de C2-10" como un grupo o parte de un grupo comprende grupos alquenilo de C2-6 y los homólogos superiores de los mismos que poseen desde 7 hasta 10 átomos de carbono y por lo menos un enlace doble tal como, por ejemplo, hepten-1-ilo, 2-hepten-1-ilo, 3-hepten-1 -ilo, octen-1-ilo, 2-octen-1-ilo, 3-octen-1-ilo, nonen-1-ilo, 2-nonen-1-ilo, 3-nonen-1-ilo, 4-nonen-1 -ilo, decen-1-ilo, 2-decen-1-ilo, 3-decen-1-ilo, 4-decen-1-ílo, 1-metil-2-hexen-1-ílo, etcétera. Los preferidos son los grupos alquenilo de C2-ß o alquenilo de C2_?0 que poseen un enlace doble. Cuando se unen a un heteroátomo, los grupos alquenílo de C2-6 o alquenílo de C2-?0 por preferencia se unen al heteroátomo mediante un átomo de carbono saturado. Los subgrupos preferidos entre alquenilo de C2-6 o alquenílo de C2-?o son alquenilo de C3-6 o alquenilo de C3-10 los cuales son grupos alquenilo según se especifica en este trabajo que poseen desde 3 hasta 6 o desde 3 hasta 10 átomos de carbono. El término "cicloalquilo de C3-7" es genérico para ciclopropílo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y cicloheptílo. El término "alcanodiilo de C1-4" define radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada bivalentes que poseen desde 1 hasta 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metíleno, 1 ,2-etandiílo, 1 ,3-propandiilo, 1 ,4-butandiilo, 1 ,2-propandiilo, 2,3-butandiilo, etcétera, se refiere a radicales alquilo de d- bivalentes que poseen desde uno hasta cuatro átomos de carbono, en particular metileno, 1 ,2-etandiilo, 1 ,1-etandíilo, 1 ,2-propandiilo, 1 ,3-propandíilo, 1 ,2-butandíilo, 1 ,3-butandiilo, 1 ,4-butandiilo. "alcanodiilo de C2- " de manera similar se refiere a átomos de hidrocarburos bivalentes que poseen 2 hasta 4 átomos de carbono. De particular interés son los grupos alcanodíilo de C?-4 en los cuales los átomos de carbono que conllevan el enlace de conexión se encuentran próximos uno al otro (en posición adyacente), estos grupos a veces son mencionados como etileno, propileno y butileno. "alcanodioxi de C2- " se refiere a radicales de hidrocarburos saturados de cadena recta o ramificada que poseen 2 - 4 átomos de carbono y dos grupos oxi (-O-), por ejemplo 1 ,2-etandioxi (-O-CH2-CH2-O-), 1 ,3-propandíoxi (-O-CH2CH2CH2-O-), 1 ,2-propandioxi (-O-CH2-CH(CH3)-O-), 1 ,4-butandioxí (-O-CH2CH2CH2CH2-O-), etcétera. Los términos "espíro(alcanodiox¡ C2-4)" y "espiro(dialquilox¡ C1- )" se refieren a un enlace de los grupos alcanodioxi de C2-4 y dialquiloxi de C 4 al mismo átomo de carbono, por lo cual se forma un anillo en la primera instancia. El término "halo" es genérico para flúor, cloro, bromo o yodo. Un grupo hidroxialquilo de d-6 cuando se sustituye en un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno preferentemente es un grupo hidroxialquilo de C2-6 en donde el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno se separan mediante por lo menos dos átomos de carbono.

El término "metanimidamidilo" se utiliza de acuerdo con Chemical Abstracts Nomenclature (CAS) y se refiere al radical de la fórmula H2N-C(=NH)- , dicho radical puede asimismo referirse como "amidina". Del mismo modo ?/-hidrox¡-metanimidam¡dilo se utiliza de acuerdo con la nomenclatura CAS y se refiere al radical de la fórmula H2N-C(=N-OH)- o su tautómero HN=C(-NH-OH)-, dicho radical puede asimismo mencionarse como "hidroxiamidina". El término "hidroxícarbonilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH). El grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y en particular es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustítuyentes, preferentemente fenílo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes. Según se utiliza en lo que antecede y en lo que sigue, políhaloalquilo de C1- o políhaloalquilo de d-6 como un grupo o parte de un grupo se define como alquilo de C 4 o alquilo de C T mono- o polihalosustítuido, por ejemplo, los grupos definidos en halometilo, 1 ,1-difluoro-etilo, etcétera. Un subgrupo preferido de polihaloalquílo de d.6 es polihaloalquílo de C?-4, un subgrupo particularmente preferido de polihaloalquílo de C1-6 o de polihaloalquilo de C1- es polihalometílo, en donde el último como un grupo o parte de un grupo se define como metilo mono- o polihalosustituido, en particular metilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluorometilo o trifluorometilo. En el caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihalometilo, polihaloalquílo de C?-4 o polihaloalquilo de d-6, podrían ser el mismo o diferente. Heti en particular es un sistema de anillos de 5 miembros según se especificó anteriormente en donde el sistema de anillos es aromático. Más particularmente, Heti es un sistema de anillos de 5 miembros según se especificó anteriormente en donde el sistema de anillos contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono. Además en particular, Heti es un sistema de anillos de 5 miembros aromáticos como se especificó anteriormente en donde el sistema de anillos contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono. En cada uno de los casos mencionados en este párrafo, Heti puede estar sustituido con cualquiera de los sustítuyentes especificados en este trabajo en las definiciones de los compuestos de la fórmula (I) así como también cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I). Algunos ejemplos de anillos Heti son furanilo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales individualmente e independientemente podrían sustituirse opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de C?-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C?- , cianoalquiloC?-4, mono- o di(alqu¡IC?- )amino, aminoalquilo de C?-4, mono- o di(alquil d- )am¡noalquiloC?- , arilalquilo de C?-4, aminoalquenilo de C2-6, mono- o di(alquil C?- )aminoalqueníloC2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolílo, isoxazolílo, isotiazolílo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonílo, alquilox¡C?- carbonilo, mono- o di(alqu¡IC1- )aminocarbonilo, alquilC1- carbonilo, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolílo precedentes pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C?- . R3 puede ser un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos bicíclicos o monocíclicos como se especificó anteriormente. En particular, R3 es un sistema de anillos heterocíclícos aromáticos bícíclicos o monocíclicos como se especificó anteriormente en donde el sistema de anillos contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono; opcionalmente sustituidos con los sustituyentes como se especificó anteriormente. Algunos ejemplos de anillos R3 son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolílo, isotiazolilo, pirazolílo, triazolilo, tiadíazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, ¡sobenzotienilo, indolizinílo, indolilo, isoindolílo, benzoxazolilo, benzimidazolílo, indazolílo, benzisoxazolilo, benzisotíazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolínilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinolízinilo, ftalazinílo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranílo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridiol, isotiazolopiridilo, tiazolopiridílo, isoxazolopíridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopíridílo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinílo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imídazopirazinílo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidínilo, ¡sotiazolopírímidinilo, tiazolopirimídinílo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimídinílo, pirazolopirimidinilo, imidazopirímidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopíridazinilo, furopiridazinilo, isotíazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazínilo, oxazolopíridazinilo, pírazolopiridazinilo, imidazopiridazinílo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopírazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirímidinilo, tíadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinílo, oxadiazolopiridazínilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopíridazínilo, imidazooxazolilo, imídazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazínilo, isotiazolotríazinílo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tíazolotriazinílo, imidazotriazinilo, oxadíazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinílo, carbazolilo, acridinílo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituidos con los sustituyentes según se especificó anteriormente.

Ejemplos particulares de anillos R3 son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tíazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadíazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazínilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotíenilo, indolilo, isoíndolilo, benzoxazolilo, benzimídazolilo, ¡ndazolilo, benzisoxazolilo, benzisotíazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadíazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolínilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolínilo, benzopiranílo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopíridílo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridílo, pírazolopiridilo, imidazopíridilo, pirrolopirazinilo, tienopírazinilo, furopirazínilo, isotiazolopírazinílo, tiazolopírazinilo, isoxazolopirazinílo, oxazolopirazínilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidínilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinílo, pirazolopirimídinilo, imidazopírimidinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazínilo, oxadiazolopirimidinílo, tiadiazolopírimidínilo, triazolopírimidínilo, carbazolilo, acridinílo, fenotiazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituidos con los sustituyentes según se especificó anteriormente. Los anillos R3 particularmente interesantes son pirrolilo, furilo, tíenilo, imidazolílo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolílo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, ¡ndolilo, isoíndolilo, benzoxazolílo, benzimídazolilo, indazolilo, benzísoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolílo, benzoxadiazolilo, benzotiadíazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolínilo; opcionalmente sustituidos con los sustituyentes como se especificó anteriormente. Una modalidad concierne aquellos compuestos o subgrupos de compuestos en donde R3 es ¡midazopiridilo que incluye todos los isómeros, en particular imidazo[1 ,2-a]p¡rídinilo y 3H-ímidazo[4,5-b]piridin¡lo. Son de interés aquellos compuestos o subgrupos de compuestos en donde R3 es imidazo[1 ,2-a]piridín-6-ilo o 3H-imidazo[4,5-b]piridin-6-ilo. Son de mayor interés aquellos compuestos o subgrupos de compuestos en donde R3 es imidazo[1 ,2-a]piridin-6-ilo. Los sustituyentes R12, R13, -COOR4, R13 , R18, R19, R20 en radicales (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-7) y (b-1 ) podrían posicíonarse en cualquier átomo de carbono de anillo, incluyendo los átomos de radicales Q1. Preferentemente, los sustítuyentes R12, R13, R13b, R18, R19 o R20 no están en posición a desde el átomo de nitrógeno en el anillo, en particular donde cualquiera de dichos sustituyentes es oxo, espiro(alcanodiildioxi C2-4), espiro(díalquilox¡C?- ), -NR5aR5b, hidroxi o alquiloxí de C?- . Son de particular interés los radicales (a-2), (a-3), (a-6), (a-7) o (b-1 ) en donde los sustituyentes R12, R13, R18 o R19 se posicionan sobre un átomo de carbono de Q1 o donde Q1 es un enlace directo, en el átomo de carbono en el anillo al cual Q1 está unido.

El enlace de conexión en los radicales (a-3), (a-4), (a-6), (b-1 ) o (b-2) podría posícionarse en cualquier átomo de carbono en el anillo, incluyendo los átomos de los radicales Q1. Uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) podrían reemplazarse por un radical seleccionado de halo y alquilo de d-6; esto pretende comprender instancias donde uno, dos o tres de los átomos de nitrógeno de estos radicales se reemplazan; en particular se refiere a la instancia donde uno o dos, más particularmente donde uno, de los átomos de nitrógeno de estos radicales se reemplaza. Debería señalarse que isómeros diferentes de los varios heterociclos podrían existir dentro de las definiciones según se utiliza en toda la memoria descriptiva. Por ejemplo, oxadiazolilo podría ser 1 ,2,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-oxadiazolilo o 1 ,2,3-oxadiazolilo; del mismo modo para tiadiazolilo que podría ser 1 ,2,4-tíadiazolilo o 1 ,3,4-tiadiazolilo o 1 ,2,3-tíadiazolilo; pirrolilo podría ser 1 H-pírrolilo o 2H-pirrolilo. También debería señalarse que las posiciones de los radicales en cualquier porción molecular utilizada en las definiciones podrían estar en cualquier lugar en tal porción mientras sea químicamente estable. Por ejemplo piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentílo; morfolínilo incluye 4-morfolinilo, 3-morfolinilo y 2-morfolinilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo halógeno o de alquilo d_ ) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

El término "profármaco" según se utiliza a lo largo de este texto se refiere a los derivados farmacológicamente aceptables tales como esteres, amidas y fosfatos, de manera tal que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo según se define en los compuestos de la fórmula (I). La referencia por Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8va ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Bíotransformation of Drugs", p 13-15) que describe profármacos generalmente está incorporada en este trabajo. Los profármacos preferentemente presentan una excelente solubilidad acuosa, una biodísponibilidad mayor y se metabolizan fácilmente en los inhibidores activos in vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan mediante la modificación de grupos funcionales presentes en el compuesto de manera tal que las modificaciones se disocian, tanto mediante manipulación de rutina como in vivo, al compuesto madre. Se prefieren los profármacos de esteres farmacéuticamente aceptables que son hidrolisables in vivo y derivan de aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo hídroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster, que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol madre. Los esteres adecuados farmacéuticamente aceptables para carboxi incluyen esteres de alcoxiCi-ßmetilo por ejemplo metoximetilo, esteres alcano¡lox¡C?.6met¡lo por ejemplo pívaloiloximetilo, esteres de ftalidilo, esteres cicloalcoxiC3- 8carboniloxialquiloCL6 por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1 ,3- dioxolen-2-onílmetilo por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onílmetilo; y esteres de alcox¡C?-6carboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y podrían formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que como resultado de la hidrólisis in vivo de la descomposición del éster dan el grupo hidroxi madre. Algunos ejemplos de éteres de a-aciloxíalquilo incluyen acetoximetoxí y 2,2-dimetílpropioníloxi-metoxí. Una selección de grupos que forman esteres hídrolizables in vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenilacetilo y benzoílo y fenílacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoílo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Algunos ejemplos de sustítuyentes en benzoílo incluyen morfolino y píperazino unidos de un átomo de nitrógeno en el anillo vía un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo de benzoílo. Para utilización terapéutica, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en donde el contraión es farmacéuticamente o fisiológicamente aceptable. No obstante, las sales que poseen un contraión farmacéuticamente inaceptable podrían asimismo encontrar su utilidad, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I). Todas las sales, sean o no farmacéuticamente aceptables se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.

Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar pueden convenientemente prepararse utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos halhídrícos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido hemisulfúrico, ácido nítrico; ácido fosfórico, y otros ácidos del estilo; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacétíco, láctico, pirúvíco, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos del estilo. Inversamente, dichas formas de sales de adición de ácido pueden convertirse mediante tratamiento con una base apropiada en la forma base libre. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido podrían asimismo convertirse en su forma de sal base de adición de amina o metal no tóxico mediante tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Algunas formas de sales base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinotérreos y alcalinos, por ejemplo la sal de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio, etcétera, las sales con bases orgánicas, por ejemplo la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina, etcétera.

Inversamente, dichas formas de sales de adición de base pueden convertirse mediante tratamiento con un ácido apropiado en la forma acida libre. El término "sales" comprende asimismo los hidratos y las formas de adición de solventes que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Algunos ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos, etcétera. El término "sal de amonio cuaternario" según se utiliza en este trabajo define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de la fórmula (I) son capaces de formar mediante reacción entre un nitrógeno básico de un compuesto de la fórmula (I) y un agente cuaternizante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo sustituido opcionalmente, un haluro de arilo o un haluro de arilalquilo, por ejemplo metilyoduro o bencilyoduro. Otros reactivos con buenos grupos salientes podrían asimismo utilizarse, tales como sulfonatos de alquiltrifluorometano, alquilmetansulfonatos, y p-toluensulfonatos de alquilo. Una amina cuaternaria posee un nitrógeno cargado positivamente. Algunos contraiones farmacéuticamente aceptables incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraion de elección puede introducirse utilizando resinas de intercambio de iones. Las sales de amonio cuaternario particulares son aquellas que derivan de los grupos -NR7R8, -NR9R10, -N(R5aR5b), pirrolidin— 1— ilo, piperídin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, 4-(alquilC?- )-p¡perazin-1-¡lo, morfolin-4-ilo-, NR16aR16b; o NR17aR17b. Estos grupos cuatemizados pueden representarse mediante las fórmulas -(NR7R8 R8a)+, -(NR9R10 R8a)+, -(NR5aR5b R8a)+, -(NR16aR16b R8a)+; - en donde cada R8a independientemente es alquilo de d-6, arilalquilo de d-6 o hidroxialquilo de C 6, en particular cada R8a independientemente es alquilo de C 6 o arilalquilo de C 6. Las formas ?/-óxido de los presentes compuestos pretenden comprender los compuestos de la fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al llamado ?/-óxido. Algunos de los presentes compuestos pueden existir asimismo en formas tautoméricas. Tales formas, aunque no explícitamente indicadas en la fórmula anterior pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het, un heterociclo aromático de 5 miembros como por ejemplo un 1 ,2,4-oxadiazol podría sustituirse con un hidroxí o un grupo tio en la posición 5, y de este modo estar en equilibrio con su respectiva forma tautomérica como se describe a continuación.

El término formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, según se utiliza más arriba, define todos los compuestos posibles hechos de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero que tienen diferentes estructuras tri-dimensíonales las cuales no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención podrían poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímícamente isoméricas posibles que dicho compuesto pueda poseer. Dicha mezcla podría contener todos los diastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como en un preparado una con la otra pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios como se mencionan en este trabajo se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o intermediarios. En particular, el término 'estereoísoméricamente puro' concierne compuestos o intermediarios con un exceso estereoisoméríco de por lo menos 80% (es decir 90% mínimo de un isómero y 10% máximo de otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno del otro), más particularmente, compuestos o intermediarios con un exceso estereoisomérico de 90% hasta 100%, incluso más en particular con un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y con mayor particularidad un exceso estereoisoméríco de 97% hasta 100%. Los términos 'enantioméricamente puros' y 'diastereomérícamente puros' deberían entenderse de manera similar, pero entonces con respecto al exceso enantiomérico, respectivamente al exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención podrían obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantíómeros podrían separarse uno del otro medíante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activos. Algunos ejemplos de los mismos son ácido tartárico, ácido d i benzo iltartá rico, ácido ditoluoíltartárico y ácido alcanforsulfónico. Alternativamente, los enantiómeros podrían separarse medíante técnicas cromatográficas utilizando fases fijas quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras podrían asimismo derivar de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre y cuando la reacción ocurra estereospecíficamente. Preferentemente, sí se prefiere un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza mediante métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos podrían emplear favorablemente materiales de partida enantíoméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de la fórmula (I) pueden obtenerse separadamente mediante métodos convencionales. Los métodos de separación físicos apropiados que podrían emplearse favorablemente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo cromatografía en columna. La presente invención también pretende incluir todos los isótopos de átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero distintos números de masa. A modo de ejemplo general y sin limitaciones, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Cuando sea que se utilice de aquí en adelante, el término "compuestos de la fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o término similar pretende incluir los compuestos de la fórmula general (I), sus ?/-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, así como también sus análogos de nitrógeno cuaternizado. Una modalidad de la invención son los subgrupos que comprenden los ?/-óxidos de los compuestos de la fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, incluyendo cualquier sal o formas estereoisoméricas de los mismos. Debe entenderse que cualquiera de los subgrupos de los compuestos de las fórmulas (I) pretende asimismo comprender cualquier profármaco, ?/-óxido, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos.

Las modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (1 ) R1 es hidrógeno, cíano, halo, aminocarbonílo, alquilC?-4amino carbonilo, hidroxicarbonílo, alquiloxiC1- carbonilo, arilamínocarbonilo, /V-hidroximetanimidamidilo, mono- o di(alqu¡IC?-4)metanim¡damidilo, Heti o Het2; (1-a) R1 es hidrógeno, cíano, halo, aminocarbonilo, alqu¡ld.4amino carbonilo, arilaminocarbonilo, alquilox¡C?- carbonilo, ?/-hídroxi-metanimidamidilo, Heti o piridinilo; (1-b) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilC1-4amino carbonilo, arilaminocarbonilo, alquilox¡CL4carbonilo, /v-hidroximetanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales individualmente e independientemente podría opcionalmente sustituirse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C?- , alquenilo de C2.6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de CL , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C?- , cianoalquilo de C1-4, mono- o di(alquilC?-4)amino, amínoalquilo de C?-4, mono- o di(alquilC?- )aminoalquiloC?-4, arilalquilo de C?-4, aminoalquenilo de C2.6, mono-o dí(alquilC?- )amínoalqueniloC2-6, furanílo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?.4carbon¡lo, mono- o di(alquilC1- )aminocarbonilo, alquilC?-4carbonilo, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones precedentes de furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pírazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4; (1-c) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C?.4aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, ?/-hidrox¡-metanimidamidílo, piridinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, en donde los últimos cuatro pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3.7, hidroxi, alcoxi de C?- , halo, amíno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C?-4, mono- o di(alquilC1- )amino, aminoalquilo de C1-4, mono- o di(alquilC?-4)aminoalquiloC?- , arilalquilo de C1- , aminoalquenilo de C2-6, mono-o di(alqu¡IC?-4)aminoalqueniloC2-6, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonílo, alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di(alquilC?- )aminocarbonílo, alqu¡IC?.4carbonilo, oxo, tio; (1-d) R1 es hidrógeno, ciano, bromo, tetrazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C?- , alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de C?-4, amino, ciano, trifluorometilo, hídroxilalquilo de C?- , cianoalquilo de C1-4, mono- o di(alquilC?- )amino, amínoalquilo de C?-4, mono- o di(alquilC?-4)aminoalquiloC?-4, arilalquilo de C?-4, aminoalquenilo de C2.6, mono-o di(alqu¡ICL4)aminoalquen¡loC2-6, furanilo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, ¡sotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolílo, tetrazolilo, arilo, hidroxícarbonilo, amínocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, mono-o di(alqu¡IC?- )aminocarbonilo, alquilC?-4carbonilo, oxo, tio; (1-e) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquil C?-4aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, en donde el último podría opcionalmente sustituirse con alquilo de C?- , halo, amíno, ciano, trifluorometilo, hidroxíalquilo de C?- , cianoalquilo de C?-4, aminoalquilo de C?-4, mono- o di(alquilC?-4)amínoalquiloC1-4, ariloalquilo de C1- , aminoalquenilo de C2-6, mono- o di(alqu¡IC?- )aminoalqueniloC2-6, oxo, tio; (1-f) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonílo, alquil C?- amínocarbonilo, arilaminocarbonílo, alquiloxiC?-4carbonilo, /-hídroxi-metanimidamidílo, piridinilo, furanilo, tetrazolílo, oxadiazolílo, en donde el último podría opcionalmente sustituirse con alquilo de C?-4, trifluorometilo, aminoalquenilo de C2-6, mono- o di(alqu¡IC1-4)aminoalqueniloC2-6, oxo, tio; (1-g) R1 es ciano, aminocarbonilo, alquilaminoC1- carbonilo; (1-h) R1 es cíano, metiloxicarbonilo, metilaminocarbonilo, etiloxicarbonilo o etilaminocarbonilo; o (1-¡) R1 es ciano y etílaminocarbonilo; o (1-j) R1 es ciano. Modalidades ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (2) X es O o S; o (2-a) X es O; Modalidades ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (3) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C1-10, alquenilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7, en donde dicho alquilo de C I0, alquenilo de C2--?o y cicloalquilo de C3-7, cada uno individualmente e independientemente, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, piperazinilo, 4-(alquild.4)-piperazinilo, morfolínilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinílo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinílo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC?-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi C?-4carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, píperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilC?- )-piperaz¡n-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R2 es arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es alquilo de C1-10, alquenilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7, en donde dichos alquilo de CLIO, alquenilo de C2-?o, cicloalquilo de C3- , cada uno individualmente e independientemente, se sustituye con arilo en donde dicho arilo se sustituye con un radical -COOR4; o en donde dichos alquilo de d.-io, alquenílo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, cada uno individualmente e independientemente, se sustituye con un radical seleccionado del grupo -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d1 -0-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, - NR >9aRD1'0?, un radical R13 (a-1) (a-2) (a-3) en donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo de C?-4, arilalquilo de C1-4; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo de CL4 o arilalquilo de C 4; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo de C1- o arilalquilo de C?- , o R5e y R5f, tomados de manera conjunta pueden formar un radical alquileno bivalente de la fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo de C1-4, -N(R5aR5b), alquíloxi de C1-4, pirrolidin-1-ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, píperazin-1-ílo, 4-(alquilC1-4)-piperazín-1-ilo, morfolin-4-ilo-, tiomorfolin-4-ilo-, 1-oxotiomorfolin-4-¡lo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno o hidroxialquilo de d-4; R8 es hidroxíalquilo de C 4; R9 es hidrógeno o alquilo de C1-4; R )10 es Heti, Het2 o un radical (a-6); R >11 es arilo, arilalquilo de C1-4, formilo, alquild^carbonilo, arilcarbonilo, arilalquiloC?-4carbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, arilalquilox¡CL carbon¡lo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo de C?-4, alquilox¡C?-4alquiloC?- , arílalquilox¡C?-4alquiloC?-4, ariloxialquílo de C?-4, Het2; R12 es hidroxi, alquilo de C1-4, arilalquilo de C?-4, alquiloxi de C?-4, arilalquiloxi de C?-4, oxo, espiro(alquilendiox¡C2- ), espiro(dialquiloxiC1-4), - NR5aR5b.

R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d-4, alquiloxi de C?- , o arilalquiloxi de C?-4; o R2 es un radical de la fórmula: -CpH2p-CH(OR' CqH2q-R,;j (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); en donde en el radical ( b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede reemplazarse mediante un enlace directo o un grupo alcanodiilo de d-4; p es 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2 ó 3; m es 1 hasta 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo de C?-4, arilalquilo de C?- , arilo, alqu¡IC?- carbonilo, -S03H, -P03H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alqu¡IC1- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolínilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolínilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonílo, alquilC?-4carbonilo, N(R16a R 6b)carbonilo, alquíloxíCi- carbonilo, pirrolidin-1-ílcarbonilo, piperidín-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazín-1 -ilcarbonilo, 4-(alqu¡IC1- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1-il-carbonilo, tiomorfolín-1-il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1-ilcarbon¡lo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; y en donde R15 puede ser adicionalmente arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f- -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); en donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3) independientemente son según se definió anteriormente; R16a es hidrógeno, alquilo de C1-4 o alquilo de CL4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amíno, mono- o di(alquilC?- )amíno, pirrolidinílo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; R16b es hidrógeno, alquilo de CL o alquilo de C 4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amíno, mono- o di(alquilC?-4)amíno, pirrolidinílo, píperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilC1-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo de C1-4 o arilalquilo de C1-4; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?- o un radical -COOR4; o en donde Modalidades ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (4-a) X es NR2 en donde R2 es alquilo de d.-io, alquenilo de C2- 10, cicloalquilo de C3-7, cada uno de los tres radicales previos son independientemente sustituidos con arilo, en donde dicho arilo se sustituye con un radical -COOR4; o (4-a-1 ) X es NR2 en donde R2 es alquilo de d.10 que se sustituye con arilo, en donde dicho arilo se sustituye con un radical -COOR4; o (4-a-2) X es NR2 en donde R2 es alquilo de d-6 que se sustituye con fenilo sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-3) X es NR2 en donde R2 es alquilo de d-6 que se sustituye con fenilo sustituido en para posición con un radical -COOR4; o donde (4-b) X es NR2 en donde R2 es alquilo de d-10, alquenilo de C2- ?o, cícloalquilo de C3-7, cada uno de los tres radicales previos se sustituyen independientemente con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-1 ) X es NR2 en donde R2 es alquilo de C I0 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)- NR5cR5d) _su|foni|_R6? _NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-2) X es NR2 en donde R2 es alquilo de C1-10 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfoníl-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2) y (a-3); (4-b-3) X es NR2 en donde R2 es alquilo de d-6 sustituido con los radicales mencionados en (4-b-1 ) o en (4-b-2); (4-b-4) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-5) X es NR2, en donde R2 es alquilo de C?-6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (4-c) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-1 ); (4-c-1 )X es NR2 en donde R2 es un radical (b-1 ), en donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y donde Q1 en el radical (b-1 ) es un enlace directo o -CH2-; (4-d) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-2); (4-d-1 ) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-2), en donde Q2 es O; (4-e) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde q es 1 , 2 ó 3; (4-e-1 ) X es NR en donde R es un radical (b-3) en donde p es 1 y q es 1 ; (4-e-2) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinílo, piperidinilo, 4-(alquilC?-4)-píperazinílo, morfolinílo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo 4-(alquilC?-4)-piperazin-1-¡lcarbonilo, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); (4-e-3) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde R14 es hidrógeno y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperídinílo, 4-(alquilC1-4)-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC?- carbonílo o 4-(alquilC?- )-piperazin-1 -ilcarbonílo; (4-e-4) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde p es 1 y q es 1 , y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo o N(R16aR16b)carbonilo; (4-e-5) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) R15 es NRi6aRi6b p¡rr0|icj¡n¡|0 piperidínilo, 4-morfolinilo; (4-e-6) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde R15 es pirrolidinílo, piperidínilo, 4-morfolinilo; (4-e-6) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde R15 es pirrolidinilo; (4-f) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-4) en donde m es 1 6; (4-f-1 ) X es NR }2 e ?„n d Jo?n„dJe? R D2 e ?.s un ra ,d,4i:ca Il (|b_-4) e ?n d lond le? r R-, 14 es hidrógeno o alquilo de C?- ; (4-f-2) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-4) en donde m es 1-5 y R14 es hidrógeno o alquilo de C?- ; (4-g) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-5); (4-g-1 ) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-5) en donde m es 1-5; (4-h) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de d.?0, que podría ser opcíonalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidínilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?- )-piperazinílo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolínilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinílo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolílo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolílo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC1- carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquilox¡C?- carbon¡lo, pírrolidin-1 -ilcarbonilo, piperídin-1-ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alqu¡IC?-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -ílcarbonilo, tíomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1 -oxotiomorfolín-1 -ilcarbonilo y 1 , 1 -dioxo-tíomorfolin-1 -ílcarbonilo; (4-h-1 ) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de C 10, que podría opcíonalmente sustituirse con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, hidroxicarbonilo, alquilC?-4carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxid. 4carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonilo, homopíperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilC?- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1-ílcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; (4-h-2) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de d. 10, que podría opcíonalmente sustituirse con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilC?- )-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinílo, 1 ,1 -dioxo-tíomorfolinílo, arilo, piridilo, pirimidínilo, hídroxicarbonilo, alqu¡IC?. carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC?- carbonilo; (4-h-3) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de d- 6, que pueden estar opcionalmente sustituidos con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquiloC?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquilC?.4carbonilo; (4-h-4) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo de d. 6, que pueden estar opcionalmente sustituidos con N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquiloC?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; (4-h-5) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6, que pueden estar opcíonalmente sustituidos con N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo; (4-h-6) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6, que podría opcionalmente sustituirse con N(R16aR16b), pirrolidinilo. Modalidades ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (5) R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales seleccionados de nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi de C?-4, alquilo de C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC?-4)aminocarbonilo, aminotiocarbonilo, alqu¡loxiC?-4carbonílo, alquilC?- carbonilo, mono- o di(alqu¡IC?- )metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; o R3 es un sistema de anillos aromáticos heterocíclicos monocíclicos o bicíclicos en donde el sistema de anillos contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono; opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustítuyentes cada uno independientemente seleccionado de los sustituyentes enumerados anteriormente en la definición de R3; (5-a) R3 es fenilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de nitro, ciano, amino, halo, hídroxi, alquiloxi de C?-4, alquilo de C?- , hídroxicarbonilo, aminocarbonilo, di(alquilC?-4)aminocarbonílo, alquiloxiCi- 4carbonilo, mono- o di(alquilC?-4)metanimidamidílo, ?/-hidroxi-metanimidam¡dilo o Heti; o R es un sistema de anillos aromáticos heterocíclícos aromáticos bicíclícos o monocíclicos en donde el sistema de anillos contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono; opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquilo de d-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxiC1- alquiloCL6, (R5a)(R5b)N-alquilo C?-4, CF3, cicloalquilo de C3-7, formilo, alquilC?-6carbonilo, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonílo, hidroxi, alquiloxí de C1-6, un radical (R5a)(R5b)N-, mercapto, alquiltio de C1-6, alquilC?-6sulfonilo, arilo, -CH(=N-0-R5a), -C(=NH)-NH-R5a; (5-b) R3 es fenílo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxi de d. 4, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilCL4)metanímidamídilo, ?/-hidroxi-metan¡midamidilo o Heti; o R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolílo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoíndolilo, benzoxazolilo, benzimídazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolílo, benzopirazolilo, benzoxadiazolílo, benzotiadiazolilo, benzotriazolílo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolínilo, quinolizinílo, ftalazinilo, quinoxalínilo, quinazolinilo, naftiridinílo, pteridinilo, benzopiranílo, pirrolopiridilo, tienopíridilo, furopiridílo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinílo, tienopirazinilo, furopirazinilo, ¡sotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopírazínilo, pirazolopirazinílo, imidazopirazínilo, pirrolopirimidinílo, tienopirimidinilo, furopirimidinílo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirímidínilo, imidazopirimidinilo, pirrolopíridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazínilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopíridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopírazinilo, tiadiazolopirazinílo, triazolopirazinílo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolopiridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotíazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinílo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinílo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de los sustituyentes enumerados más arriba en la definición de R3; (5-c) R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxi de C?.4l hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, mono- o dí(alquilCL4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolílo, imídazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolílo, tetrazolilo en donde cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquilo de C?- , alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de C?- , amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C?- , cianoalquilo de C?-4, mono- o di(alqu¡IC?- )amino, aminoalquilo de C?- , mono- o di(alquilC?-4)amínoalquiloC?- , arilalquilo de C?-4, aminoalquenilo de C2-6, mono-o di(alquilC?-4)am¡noalqueniloC2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonílo, aminocarbonilo, alquilox¡C?-4carbonilo, mono- o d¡(alquilC?-4)aminocarbonilo, alqu¡IC?- carbonilo, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones precedentes de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolílo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C1- ; o R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, triazolilo, tíadiazolílo, oxadiazolílo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolílo, benzotriazolilo, purinílo, quinolinilo, isoquínolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolínilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, ¡sotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopírídilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopírazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinílo, pirazolopirazinilo, imidazopírazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopírimidinilo, furopirimídinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimídinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidínilo, ¡midazopirimidinilo, oxadiazolopirídilo, tiadiazolopiridílo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinílo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinílo, oxadiazolopirimídinilo, tiadíazolopirimidínilo, triazolopirimidinilo, carbazolílo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo; opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cíano, nitro, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, alcox¡d-4alquiloC?-6, (R5a)(R5b)N-alquiloC?.4, CF3, cicloalquilo de C3-7, formilo, alquilC?-6carbonilo, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxi, alquiloxi de C?-6, (R5a)(R5 )N-, mercapto, alquiltio de C 6, alquilCi-eSulfonílo, arilo, -CH(=N-0- R5a), -C(=NH)-NH- R5a; (5-d) R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxi de C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC?- )metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolílo en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo podrían sustituirse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C?-4, alquenílo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxi, alcoxi de C?- , amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de C?-4, cianoalquilo de C?-4, mono-o di(alquilC?-4)amino, amínoalquilo de C1-4, mono- o di(alqu¡IC?-4)aminoalquíloC1- , arilalquilo de C?- , aminoalquenílo de C2-6, mono-o di(alquilC?- )aminoalqueníloC2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, ísoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hídroxícarbonilo, aminocarbonílo, alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di(alquilC?-4)amínocarbonilo, alquilC?-4carbonilo, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones precedentes de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C 4; o R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinílo, pirazinílo, piridazinilo, tríazínilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoíndolilo, benzoxazolilo, bencímidazolílo, indazolilo, bencisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, purinilo, quinolinilo, ¡soquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo; opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquilo de d-6, hidroxialquilo de C?-6, alcoxiC?.4alquiloC1-6, cicloalquilo de C3-7, alquilC?-6carbonilo, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonílo, hidroxí, alquiloxi de C?-6, un radical (R5a)(R5b)N-, mercapto, alquiltio de d-6, alquilC?-6sulfonílo; (5-e) R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxi de C?-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alqu¡IC?-4)metanímidamidilo, /V-hidroxi-metanimídamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolílo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4, hidroxi, alcoxi de C?- , amino, ciano, trifluorometilo, mono- o di(alquilC?-4)amino, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, oxo; o R3 es piridilo o imidazopiridilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquilo de d-6, hidroxialquilo de d-6, alcoxiC?-4alquíloC?-6, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxí, alquiloxi de d-6, (R5a)(R5b)N-; (5-f) R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxi de C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonílo, mono- o di(alquilC?-4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, ¡soxazolilo, en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4, hidroxi; (5-g) R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxi de C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonílo; (5-g) R3 es fenilo sustituido con nitro; (5-h) el grupo R3a sobre el anillo de fenilo está en la posición visa-vis al átomo de nitrógeno en la porción de piridina fusionada.

Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (6) R4 es hidrógeno o alquilo de C - ; o en donde (6-a) R4 es hidrógeno. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (7) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo de d- ; o R5e y R5f, tomados de manera conjunta pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de la fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2- CH2-; (7-a) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo de C?-4; (7-b) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (8) R6 es alquilo de C1-4, -N(R5aR5b), alquíloxi de C?-4, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ílo, piperazin-1-ilo, 4- (alquilC1-4)-piperazin-1-¡lo, morfolin-4-ilo-; (8-a) R6 es alquilo de d-4, -N(R5aR5b), alquiloxi de d-4, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, morfolin-4-ílo-; (8-b) R6 es alquilo de C?-4, -N(R5aR5b), pírrolidin-1-ilo, piperidin— 1 —ilo, morfolin-4-ilo-; en donde R5a y R5b independientemente son hidrógeno o alquilo de C?-4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (9-a) R7 es hidrógeno o hidroxialquílo de C?-4; (9-b) R8 es hidroxialquilo de CL4; (9-c) R9 es hidrógeno. Incluso otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (10) R10 es Heti, piridilo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-a) R10 es imidazolílo, isoxazolílo, pirazolilo, triazolílo, cada uno de los cuales podría opcionalmente sustituirse con alquilo de C?- ; o R10 es pirimidilo o pirimidinilo o un radical (a-6); (10-b) R10 es pirimidilo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-c) R10 es un radical (a-6).

Incluso otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en este trabajo, en donde: (11 ) R11 es arilo, arilalquilo de C?- , formilo, alqu¡IC?-4carbonilo, arilcarbonilo, alquilox¡C?- carbonilo, arílalquilox¡C?-4carbonilo, mono- y dialquilC?- aminocarbonilo, alqu¡loxiCL4alquiloC?. , arilalquilox¡C?-4alquiloC?-4, piridilo o pirimidinilo; (11-a) R 1 es arilo, arilalquilo de C?- , formilo, alquild^carbonilo, arilcarbonilo, alquiloxiC?- -carbonilo, alquilox¡C1-4alquiloC?- , arílalquiloxiC?-4alquiloC?- , piridilo o pirímidinílo. (11-b) R11 es arilo, alquilC1- carbonilo, hidroxialquilo de C?-4 o piridilo. Incluso otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (12) R12 es hidroxi, alquilo de C?-4, alquiloxi de C?- , oxo, espiro(alcanodiildioxiC2- ), espíro(dialqu¡loxiC?. ), -NR5aR5b; (12-a) cuando en un radical (a-2) un radical R12 está presente, R12 es hidroxi, alquilo de C?-4, alquiloxi de C1-4, oxo, -NR5aR5b; o cuando en un radical (a-2) dos radicales R12 están presentes ambos independientemente son alquilo de C?- , espiro(alcanodiildioxiC2-4) o espiro(dialquíloxiC?- ); y (12-b) R12 es hídroxi o alquilo de C?- .

Incluso otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (13-a) Q1 es un enlace directo o -CH2-; o (13-b) Q2 es O o S; o (13-b-1 ) Q2 es O. Incluso otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (14-a) R13 es hidrógeno o hidroxi; (14-b) R13a es alquilo de d.4; (14-c) R13b es hidrógeno; Incluso otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (15) R14 es hidrógeno, alquilo de C?-4 o arilalquilo de d.4; (15-a) R14 es hidrógeno o alquilo de C?- ; (15-b) R14 es hidrógeno. Incluso modalidades ulteriores de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (16) R15 se selecciona del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinílo, piperazínilo, 4-(alqu¡IC1-4)-piperazinilo, 4-(alquilC?- carboníl)-p¡perazin¡lo, 4-(alquiloxiC?-4carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1 -oxotíomorfolinílo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanílo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilC?-4carbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, alquíloxiC?-4carbonilo, pirrolidin-1 -il-carbonilo, piperídin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -il-carbonilo, 4-(alquild-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tíomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfol¡n-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R15 podría adicionalmente ser arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (16-a) R15 se selecciona del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, piperazinilo, 4-(alquilC?. )-piperazinilo, 4-(alqu¡ld-4carbonilo)-p¡peraz¡n¡lo, 4-(alquílox¡C?- carbonilo)-piperazinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolínilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolínilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolílo, tíadiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilC?-4carbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, píperídin-1 -ilcarbonilo, homopiperidín-1 -ilcarbonílo, piperazin-1 -ilcarbonílo, 4-(alquilC?-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolín-1-il-carbonílo, 1-oxotiomorfol¡n-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; (16-b) R15 se selecciona del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pírrolidínilo, piperidinilo, homopiperídínilo, piperazinilo, 4-(alquilC?- )-píperaz¡nilo, 4-(alquilC?-4carbonilo)-piperazinilo, 4-(alquíloxiC?- carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinílo, 1 ,1-dioxotio-morfolinilo, arilo, hidroxi-carbonilo, alquilC?- carbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo; (16-c) R15 se selecciona del grupo que consiste en NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?-4)-piperazínilo, 4-(alquilC?- carbonílo)-piperaz¡nilo, morfolínilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinílo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; (16-d) R15 se selecciona del grupo que consiste en NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinílo, 4-(alquilC?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; (16-e) R15 se selecciona del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidinilo.

Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (17) R16a y R16b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C?- o alquilo de C sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquilC?-4)amino, pirrolidinilo, píperídinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?- )-piperazinílo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; (17-a) R16a y R16b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C 4 o alquilo de C1-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquilC?- )amino, pirrolidinilo, piperidínilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC?-4)-piperazínilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolínilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo; (17-b) R16a y R16b independientemente uno del otro son hidrógeno o alquil de d-4- Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (18) R17a y R17b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C?-4 o arilalquilo de CL4; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinílo, piperidinilo, homopiperidinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tíomorfolinilo, piperazinílo o 4-alquilCL4-piperazinílo; (18-a) R17a y R17b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C?- o aril-alquilo de C?4; (18-b) R17a y R17b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C?-4 o aril-alquilo de C?-4. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (19) cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo de d- 4 o arilalquilo de C?-4; (19-a) cada R18 independientemente es hidrógeno. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (20) R19 es hidrógeno, alquilo de C?-4 o un radical -COOR4; (20-a) R19 es hidrógeno. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (21 ) arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno individualmente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de d.6, alcoxi de C?-4, ciano, nitro; (21 -a) arilo es fenílo opcíonalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo de C 6, alcoxi de C?-4l ciano y nitro; Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (22) Heti es un sistema de anillos de 5 miembros aromáticos en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno individualmente e independientemente seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono; y, donde es posible, cualquier miembro de anillo de nitrógeno podría opcíonalmente sustituirse con alquilo de C?- ; cualquier átomo de carbono de anillo podría, cada uno individualmente e independientemente, opcionalmente sustituirse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C?-4, cicloalquilo de C3-7, halo, ciano, trifluorometilo, cianoalquilo de C?-4, mono- o di(alquilC?- )amino, mono- o di(alquilC?- )aminoalqueniloC2-6, isoxazolilo, arilo, hídroxicarbonilo, alquíloxiC?. carbonilo, oxo, tio; y en donde el ¡soxazolilo precedente podría opcionalmente sustituirse con alquilo de C?-4; (22-a) Heti es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales individualmente e independientemente pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxí, alcoxi de C?-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo de Cµ, cianoalquilo de C1-4, mono- o di(alqu¡IC?- )amino, aminoalquilo de C?- , mono- o di(alquilCL4)aminoalqu¡loC?-4, arilalquilo de C?- , aminoalquenílo de C2-6, mono-o di(alquilC?-4)aminoalqueniloC2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilox¡C?-4carbonilo, mono- o di(alqu¡IC?- )aminocarbonilo, alqu¡IC?-4carbonilo, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones precedentes furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de d-4. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (23) Het2 es piridilo o pirimidinilo ambos opcionalmente sustituidos con alquilo de C?-4. (23-a) Het2 es piridilo o pirimidinilo; (23-b) Het2 es piridilo. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (24) p es 1,2; (24-a) p es 1. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de a fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (25) p es 1,2, 3; (25-a) q es 1 , 2; (25-b)qes1. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (26) mes 1-8; (26-a)mes 1-6; (26-b)mes1-4; (26-c)mes 1-3; (26-d)mes1-2. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (27) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede reemplazarse por un radical alquilo de C1-6, alcoxi de C1-4l halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiiloC?-4)-0-, (R7)(R8)N-(alcanodüloC?-4)-0-, (R8)(R9)N-(alcanodiiloC1-4)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, formilo, alquilC?-6carbonílo, nitro, hidroxialquilo de d-6, alcoxiC1-4alquiloC?-6, (R4OOC)-alquiloC?-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolínilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tíomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiiloC?- )-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiiloC?-4)-N(R5c)-, (R9)(R 0)N-(alcanodiiloC?-4)- N(R5c)-, alqu¡IC1-6carbonilamino, alquilox¡C?-6carbonilamino, (R5a)(R5b)N-alquiloC?-4; arilo; Heti o Het ; R20 es hidrógeno, hídroxi, alquilo de C?- , arilalquilo de C?-4, alquiloxi de C?- , arilalquiloxi de C?-4, oxo, espiro(alquilendioxiC2- ), espiro(dialquiloxiC1-4), -NR gR5h ; cada R5g o R5h independientemente es hidrógeno, alquilo de C 4 o arilalquilo de C1- , o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC?-4píperazinílo; en donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperídinílo, homopiperidinílo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquild. 4piperazinilo podría opcíonalmente sustituirse con hidroxí u oxo; o en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) puede reemplazarse por un radical seleccionado de halo y alquilo de C?-6; (27-a) -a1=a -a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ) en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede reemplazarse por un radical alquilo de d-6, alcoxi de C1- , halo, hidroxi, (R5a)(R5b)N-(alcanodiíloC?. )oxi, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, alqu¡IC?-6carbonilo, nitro, hidroxíalquilo de C?-6, alcox¡C?-4alquiloC?-6, (R4OOC)-alquiloC?.6, un radical N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R5a)(R5b)N-(alcanodiilC?- )amino, (R5a)(R5b)N-(alcanodiilC?-4)-(alquilC?. -amino), alquilC?-6carbonilamino, alquiloxíd-?carbonilamino, (R5a)(R5b)N-alquiloC?.4; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) ó (c-5) en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) ó (c-5) puede reemplazarse por un radical seleccionado de halo y alquilo de Cí e; (27-b) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede reemplazarse por un radical alquilo de d-6, halo, un radical -COOR4, un radical -N(R5a)(R5b), (R5a)(R5b)N-(alcanodi¡IC1-4)amino, alquiloxiCi-ßcarbonilamino, un radical (a-1 ) en donde R19 es hidrógeno o alquilo de C?-4, un radical (a-7) en donde R19 es hidrógeno; o -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3,) (c-4) ó (c-5) que es no sustituido; (27-c) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); (c-2); (c-3); (c-4); (c-5); en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede reemplazarse por alquilo de d-ß, alcoxi de C?- , halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílC?- )-0-, ciano, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, formilo, alquilC1-6carbonílo, nitro, hídroxialquílo de C1-6, alcoxiC?-4alquiloC1-6, (R4OOC)-alquiloC1-6, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilCL4)-N(R5c)-, alquilC?-6carbonilamino, alqu¡loxiC?-6carbonilamino, trifluoracetilamino, (R5a)(R5b)N-alquiloC?-4; ó -a1=a2-a3=a4- representa un radical de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) ó (c-5) en donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) ó (c-5) puede reemplazarse por un radical seleccionado de halo y alquilo de d-6; (27-d) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno podrían reemplazarse por alquilo de d-6, alcoxi de d-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilC1-4)-0-, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-sulfonílo, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R59)(R5h)N-(alcanodi¡IC?.4)-N(R5c)-, alquiloxíd.ecarbonilamino, trifluoracetílamino, (R5a)(R5b)N-alquiloC?- ; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) ó (c-5) que es no sustituido; (27-e) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno puede reemplazarse por alquilo de d-6, alcoxi de C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodi¡IC?-4)-0-, -COOR4, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R59)(R5h)N-(alcanodiilC?-4)-N(R5c)-, alquiloxiC?-6carbonilamino, trifluoracetilamino ó -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) ó (c-5) que es no sustituido; (27-f) -a1=a2-a3=a4- representa un radical ambivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno puede reemplazarse por alquilo de C 6, alcoxi de C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilC?-4)-0-, -COOR4, -N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodi¡IC1-4)-N(R5c)-; (27-g) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno podrían reemplazarse por hidroxí, (R5g)(R5h)N-(alcanodi¡IC1-4)-0-, -N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), (R5g)(R5h)N-(alcanodiilC?-4)-N(R5c)-; (27-h) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno puede reemplazarse por hidroxí, (R5g)(R5h)N-(alcanodíilC?-4)-0-, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilC1-4)-N(R5c)-; (27-i) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno (o dos) de los átomos de hidrógeno puede reemplazarse por hídroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodülC?-4)-N(R5c)-; (27-j) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula — CH=CH-CH=CH- (es decir un radical (c-1 ) en donde ninguno de los átomos de hidrógeno se reemplaza). Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (28) R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-4, espiro(alquilendioxiC2-4), espíro(díalquiloxiC1- ), -NR5gR5h ; (28-a) R20 es hidrógeno, hidroxí, alquilo de C?-4, espiro(alquílendiox¡C2.4), -NR5gR5h ; (28-a) R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de d- ; o (28-a) R20 es hidrógeno. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (29) R5g o R5h independientemente es hidrógeno, alquilo de C?-4 o arilalquilo de d-4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinílo, piperazinilo o 4-alquilC?.4piperazin¡lo; en donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquild-4piperazinilo podría opcionalmente sustituirse con hidroxi u oxo; o (29-a) R5g o R5h independientemente es hidrógeno o alquilo de C1-4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolídinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC?. piperazínilo; (29-b) R5g o R5h independientemente es hidrógeno o alquilo de C?-4. Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (30) n en R3 es 1 ó 2; (30-a) n en R3 es 1 ó 2; Ulteriores modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de la fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) especificados en la presente, en donde: (31 ) R21 es halo, hidroxi, amino, carboxilo, alquilo de d-6, cicloalquilode C3-7, arilo, arilalquilo de d-6, formilo, alquilC?-6carbonilo, alquiloxiC?-6carbonilo, alquilC1-6carboníloxi, -C(=0)-NR13R14; alquiloxi de d-ß, arilalquiloxi de d-6, polihaloalquiloxí de d-6, amino, mono o di(alquilC?-6)amino, formilamino, alqu¡IC1-6carbonilam¡no, alquild-ßsulfonilamino; (31 -a) R21 es alquilo de d-6, cicloalquilo de C3- , arilo, arilalquilo de d. (31-b) R ?21 es alquilo de C?-6, cicloalquilo de C3-7, arilalquilo de (31 -c) R21 es alquilo de d-6, arilo, arilalquilo de d-6; (31 -d) R21 es alquilo de C?-6. En una modalidad, R3 en los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo de compuestos de la fórmula (I) especificado en la presente es fenilo sustituido con un grupo R3a en el anillo de fenilo, el cual en particular se encuentra en posición para respecto del átomo de nitrógeno en la porción piridina fusionada. Este grupo de compuestos se indica mediante el grupo de compuestos(l-a) y los subgrupos del mismo mediante los subgrupos de compuestos (I-a). Debe entenderse que los subgrupos de compuestos de la fórmula (I) comprenden aquellos grupos de compuestos de la fórmula (I) en donde una o más de las restricciones anteriormente mencionadas se aplican en cualquier combinación. Si dentro de una definición de una restricción una o más variables se encuentran presentes, cada una de estas variables puede tener uno de los significados otorgados en las restricciones relacionadas con estas variables. Por ejemplo si dentro de las restricciones para R2 se menciona un radical NR5aR b los radicales R5a y R5b pueden tener cualquiera de los significados enumerados en las restricciones relacionadas con R5a y R5b.

Un grupo particular de compuestos de la fórmula (I) es este en donde R1, R3 y n son según se especificó en la definición de los compuestos de la fórmula (I); y R2 es como en la restricción (4); y/o -a1=a -a3=a4- es como en la restricción (27). Otro subgrupo de compuestos comprende aquellos compuestos de la fórmula (I) como una sal, en donde la sal se selecciona de trifluoracetato, fumarato, cloroacetato, metanosulfonato, oxalato, acetato y cítrato. De particular interés son los compuestos enumerados en el cuadro que se encuentra a continuación de la parte experimental. Los compuestos de particular interés son: 1-(4-Acetil-fenil)-3-metíl-2-oxo-1 ,2-dih¡dro-benzo[4,5]furo[3,2-b]p¡ridin-4-carbonitr¡lo; 4-Metil-1-(4-n¡trofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-furo[3,2-b;4,5-b']dipiridin-3-carbonitrilo; 7-Metoxi-4-metil-1 -(4-nitrofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]-piridin-3-carbonitrilo; 7-Hidroxi-4-metil-1 -(4-nitrofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]-píridin-3-carbonitrilo. Otros compuestos de interés comprenden los compuestos antes mencionados de interés y las sales y posibles estereoisómeros de los mismos; o los compuestos antes mencionados de interés y los N-óxidos, las sales y los posibles estereoisómeros de los mismos.

Los compuestos de la presente invención inhiben la transcriptasa inversa del HIV y pueden también inhibir la transcriptasa inversa con similitud a transcriptasa inversa del HIV. Tal similitud puede determinarse utilizando programas conocidos en la técnica incluyendo BLAST. En una modalidad, la similitud al nivel de aminoácidos es de por lo menos 25%, interesantemente por lo menos 50%, más interesantemente por lo menos 75%. En otra modalidad, la similitud al nivel de aminoácidos en el bolsillo de unión, para los compuestos de la presente invención, es de por lo menos 75%, en particular por lo menos 90% en comparación con la transcriptasa inversa del HIV. Los compuestos de la presente invención pueden ser ensayados en otros lentivirus además de HIV-1 , tales como, por ejemplo, SIV y HIV-2. Los compuestos de la presente invención pueden tener una buena selectividad según lo medido por la relación entre EC50 y CC50 según lo descrito y ejemplificado en el ejemplo de análisis antiviral. Los compuestos de la presente invención también tienen una especificidad favorable. Existe una elevada disociación entre la actividad sobre lentivirus contra otros retroviridae, tales como MLV, y contra patógenos no virales. El patrón de "sensibilidad" o alternativamente "resistencia" de una enzima transcriptasa inversa del HIV a un fármaco se fija mediante los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV comercialmente disponibles. Los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV comerciales existentes incluyendo efavirenz, nevirapina y delavirdina pueden perder eficacia con el tiempo contra una población de virus del HIV en un paciente. La razón es que bajo presión de la presencia de un inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV en particular, la población existente del virus del HIV, en general principalmente la enzima transcriptasa inversa del HIV del tipo salvaje, muta en diferentes mutantes los cuales son mucho menos sensibles a ese mismo inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV. Sí se produce este fenómeno, se habla de mutantes resistentes. Si esos mutantes no solo son resistentes a ese inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV en particular, sino que también a múltiples inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV comercialmente disponibles diferentes, se habla de transcriptasa inversa del HIV resistente a múltiples fármacos. Una manera de expresar la resistencia de un mutante a un inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV en particular es haciendo la relación entre la EC50 de dicho inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV contra la transcriptasa inversa del HIV mutante con respecto a EC50 de dicho inhibidor de la transcriptasa inversa del HIV contra la transcriptasa inversa del HIV del tipo salvaje. Dicha relación también es denominada cambio en veces en la resistencia (FR, "fold change in resistance"). El valor EC50 representa la cantidad del compuesto requerida para proteger 50% de las células del efecto citopatógeno del virus. Muchos de los mutantes que aparecen en la fase clínica tienen una resistencia de 100 o más veces contra los inhibidores de la transcriptasa inversa del HIV comercialmente disponibles, tales como nevirapina, efavirenz, delavirdina. Los mutantes clínicamente relevantes de la enzima transcriptasa inversa del HIV pueden caracterizarse por una mutación en la posición de codon 100, 103 y 181. Como se utiliza en la presente invención, una posición de codon significa una posición de un aminoácido en una secuencia proteica. Las mutaciones en las posiciones 100, 103 y 181 se refieren a los inhibidores de la TI no nucleósidos (D'Aquila et al. Topics in HIV medicine, 2002, 10, 11-15). Los ejemplos de ese tipo de transcriptasas inversas del HIV mutantes clínicamente relevantes se muestran en el cuadro 1.

CUADRO 1 Lista de mutaciones presentes en la transcriptasa inversa de las cepas del HIV utilizadas.

Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de la fórmula (I) que tienen una resistencia en veces que oscila entre 0.01 y 100 contra por lo menos una transcriptasa inversa del HIV mutante, adecuadamente oscilando entre 0.1 y 100, más adecuadamente oscilando entre 0.1 y 50, e incluso más adecuadamente oscilando entre 0.1 y 30. De particular interés son los compuestos de la fórmula (I) mostrando una resistencia en veces contra por lo menos una transcriptasa inversa del HIV mutante que oscila entre 0.1 y 20, e incluso de manera más interesante son los compuestos de la fórmula (I) que muestran una resistencia en veces contra por lo menos una transcriptasa inversa del HIV mutante que oscila entre 0.1 y 10. Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una resistencia en veces, determinada de acuerdo con los métodos descritos en la presente invención, en la escala de 0.01 a 100 contra especies de HIV que tienen por lo menos una mutación en la secuencia de aminoácidos de la transcriptasa inversa del HIV en comparación con la secuencia del tipo salvaje (acceso al banco genético, por ejemplo, M38432, K03455, gi 327742) en una posición seleccionada entre 100, 103 y 181 ; en particular por lo menos dos mutaciones seleccionadas entre las posiciones 100, 103 y 181. Aun de manera más interesante son aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos que tienen una resistencia en veces en la escala de 0.1 a 100, en particular en la escala de 0.1 a 50, más en particular en la escala de 0.1 a 30. Más interesantes son aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos que tienen una resistencia en veces en la escala de 0.1 a 20, especialmente oscilando entre 0.1 y 10. Una modalidad se refiere a los compuestos de la presente invención que muestran una resistencia en veces en las escalas antes mencionadas contra por lo menos una transcriptasa inversa del HIV mutante clínicamente relevante. Un subgrupo en particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una IC50 de 1 µM o inferior, adecuadamente una IC50 de 100 nM o inferior respecto del virus del tipo salvaje luego de análisis in vitro de acuerdo con los métodos descritos en la presente invención. La capacidad de los presentes compuestos de inhibir los virus HIV-1 , HIV-2, SIV y los virus HIV con enzimas transcriptasa inversa (TI) que han mutado bajo presión de los inhibidores de TI actualmente conocidos, junto con la ausencia de resistencia cruzada con los inhibidores de la TI actualmente conocidos indican que los presentes compuestos se unen diferentemente a la enzima TI cuando se compara con los INNTI y los INTI. Otros indicadores de un modo de acción diferente son la sensibilidad a ribonucleótidos de los compuestos de esta invención como puede mostrarse por su actividad incrementada cuando se administran en presencia de ATP y por su comportamiento competitivo con nucleósidos. Los compuestos de esta invención, por lo tanto, pueden ser clasificados como inhibidores de la transcriptasa inversa competitivos nucleósidos. Los compuestos de la presente invención muestran propiedades antirretrovirales, en particular contra el virus de la Inmunodeficiencia Humana (HIV), el cual es el agente etiológico del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en los seres humanos. El virus del HIV preferentemente infecta células que contienen receptores CD4 tales como células T4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado, un paciente infectado tiene una cantidad siempre en disminución de células T4, las cuales asimismo se comportan anormalmente. Por ende, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y/o neoplasmas y el sujeto infectado con HIV generalmente muere por infecciones oportunistas tales como neumonía, o por cánceres. Otras enfermedades asociadas con la infección por HIV incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizado por la desmielinación progresiva, dando como resultado demencia y síntomas tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por HIV además ha sido asociada con neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL, "progressive generalized lymphadenopathy") y complejo relacionado con SIDA (ARC, "AIDS-related complex"). El virus del HIV también infecta a las células que contienen receptores CD8. Otras células objetivo para el virus del HIV incluyen microglia, células dendríticas, células B y macrófagos. Debido a estas propiedades farmacológicas favorables, los compuestos de la presente invención o cualquier subgrupo de los mismos pueden utilizarse como una medicina contra las enfermedades antes mencionadas o en la profilaxis de las mismas, o pueden utilizarse en un método para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas o en la profilaxis de las mismas. Dicho uso como una medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos con HIV, en particular pacientes humanos, de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o de un compuesto de un subgrupo de compuestos de fórmula (I), eficaces en la profilaxis o tratamiento de las condiciones asociadas con la infección por HIV. En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o de cualquier subgrupo del mismo en la manufactura de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección por HIV. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o de cualquier subgrupo del mismo en la manufactura de un medicamento útil para inhibir la replicación de un virus del HIV, en particular un virus HIV que tiene una transcriptasa inversa del HIV mutante, más en particular que tiene una transcriptasa inversa del HIV mutante resistente a múltiples fármacos. En aun otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de la fórmula (I) o de cualquier subgrupo del mismo en la manufactura de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir una enfermedad asociada con la infección viral del HIV en donde la transcriptasa inversa del virus HIV es mutante, en particular una transcriptasa inversa del HIV mutante resistente a múltiples fármacos. Los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo son también útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección por HIV en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo. En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus HIV mutante, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo. En otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir la infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus HIV resistente a múltiples fármacos, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo. En aun otro aspecto, los compuestos de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo son útiles en un método para inhibir la replicación de un virus HIV, en particular un virus HIV que tiene una transcriptasa inversa del HIV mutante, más en particular una transcriptasa inversa del HIV mutante resistente a múltiples fármacos, que comprende administrar a un mamífero que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo. Preferentemente, un mamífero según se menciona en los métodos de esta invención es un ser humano.

Los compuestos de la presente invención también pueden encontrar utilidad en la inhibición de muestras ex vivo que contienen HIV o que se supone que están expuestas a HIV. Por consiguiente, los presentes compuestos pueden ser utilizados para inhibir el HIV presente en una muestra de fluido corporal que contiene o se sospecha que contiene o que es expuesto al HIV. A continuación se describen los procedimientos de reacción particulares para preparar los presentes compuestos. En las preparaciones descritas a continuación, los productos de reacción pueden ser aislados del medio, y, de ser necesario, adicionalmente purificados de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. En los siguientes esquemas de reacción cada W representa independientemente un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro o bromo, tosílato, mesilato y similares. Los compuestos de la fórmula (I) en donde X es un grupo NH, dichos compuestos pueden ser representados mediante la fórmula (l-b), pueden ser preparados mediante un procedimiento de ciclación, según lo expuesto en el siguiente esquema de reacción. en este esquema de reacción R20 representa preferentemente un radical alquilo de d-6 o alquilo de d-6 sustituido, más preferentemente un alquilo de CL6, en particular un alquilo de C?- . La síntesis de los intermediarios (l-b) comienza a partir de 1-alquil-C?.6carbonil-3-hidroxi-indoles o sus análogos (11-1 ), que se condensa con una anilina sustituida proporcionando los 3-(fenilamino)indoles o sus análogos (11-2). Esta reacción de condensación puede llevarse a cabo a temperaturas elevadas y en circunstancias acidas, por ejemplo, utilizando un solvente ácido tal como ácido acético, o utilizando un solvente tal como tolueno, benceno, un alcohol y similares, con un ácido adecuado tal como ácido toluensulfónico. El intermediario (11-2) posteriormente es desacilado con una base, tal como por ejemplo trietilamina, hidróxido de sodio o de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio o carbonato de potasio y demás, en un solvente adecuado, tal como por ejemplo metanol o etanol, preferentemente a temperatura elevada, proporcionando los intermediarios (11-3). La acetilación de los intermediarios (11-3), utilizando por ejemplo una acilación de Friedel-Kraft utilizando un haluro de acilo en presencia de un ácido de Lewis tal como AICI3, da como resultado a los acetíl-indoles (11-4). La condensación de los intermediarios (11-4) con un éster de ácido acético da como resultado al intermediario (11-5). En una modalidad, esta condensación puede llevarse a cabo con un éster de ácido acético sustituido de la fórmula R1-CH2-COOR4a, en la cual R4a es alquilo de d-ß o arilalquilo de d.6, utilizando una base tal como por ejemplo trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, piperidina y similares, en una amplia variedad de solventes. Alternativamente, puede hacerse uso de una reacción de Wittig o de una reacción de Wittig-Horner. En el primer caso, se utiliza un reactivo del tipo Wittig, tal como iluro de trifenilfosfonio. La conversión de Wittig se lleva a cabo en un solvente inerte a la reacción adecuado tal como un éter, comenzando a partir de trifenilfosfina y un éster de ácido halo-acítico de la fórmula R1-CH(Halo)-COOR4a . La reacción de Wittig-Horner se lleva a cabo utilizando un fosfonato, tal como, por ejemplo, un reactivo de la fórmula di(CL6alqu¡loxi)-P(=O)-CH(R )-COOR4a en presencia de una base, preferentemente una base fuerte, en un solvente orgánico aprótico. La subsiguiente delación de los intermediarios (II-5) a temperatura elevada y en un solvente del tipo etilenglicol, dioxano, N,N-dimetilformamida, dimetiisulfóxido, glima, díglima y similares, proporciona los compuestos (l-b).

El orden de las etapas de reacción en el proceso expuesto en el esquema de ruta 1 puede ser diferente. Por ejemplo la formílación puede realizarse con anterioridad a la desacilación. El orden de las etapas de reacción en el proceso expuesto en el esquema de reacción antes mencionado puede ser diferente. Por ejemplo, la formilación puede llevarse a cabo con anterioridad a la desacilacíón. Esta ruta de síntesis es particularmente útil para preparar compuestos de fórmula (l-b) en la cual R3 es nitro o ciano. En una modalidad, R3 es para-nitro y el proceso comienza a partir de para-nitroanilína. También puede utilizarse para preparar los intermediarios en donde R1 es aminocarbonilo alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di(alquilC?-4)aminocarbonilo, aril-aminocarbonilo, N-(aril)-N-(alquilCL4)aminocarbonílo, Heti o Het2. Los intermediarios de la fórmula (II) obtenidos a través de esta ruta de reacción pueden ser convertidos en los intermediarios análogos de la fórmula (II) en la cual R1 tiene los otros significados mediante reacciones de transformación de grupos funcionales tales como hidrólisis de ciano a carboxilo, conversión de carboxilo a amida, etc. Asimismo, esta ruta de síntesis es particularmente útil para preparar los intermediarios de la fórmula (II) en la cual R3 es nitro o ciano. En una modalidad, R3 es para-nitro y el proceso comienza a partir de para-nitroanílina.

Los compuestos de la fórmula (l-c), los cuales son los compuestos de la fórmula (l-b) en donde R es ciano, pueden prepararse alternativamente según lo delineado en el siguiente esquema de reacción. (l-c) (lll-b) en este esquema de reacción R20 representa preferentemente un alquilo de C?-6 o un radical alquilo de d-6 sustituido, más preferentemente un alquilo de d-6, en particular un alquilo de C?-4. El intermediario (II-2), el cual se prepara según lo descrito en el esquema de reacción previo, se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo o su derivado funcional, adecuadamente a temperatura elevada, para proporcionar un intermediario de la fórmula (lll-a). Este último intermediario de la fórmula (lll-a) es desprotegido utilizando una base adecuada tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y similares, en un solvente del tipo metanol o etanol. El intermediario (lll-b) así formado es convertido en el derivado ciano correspondiente (lll-b) utilizando cianuro de potasio o cianuro de tetrabutilamonio. El derivado ciano (lll-b) es ciclado en un procedimiento de dos etapas que comprende en primer lugar una acilación Friedel-Kraft utilizando un haluro de acilo en presencia de un ácido de Lewis tal como AICI3 y posterior ciclación para formar el compuesto (l-c). Los compuestos de la fórmula (I) en la cual X es un grupo NR2, compuestos los cuales son representados mediante la fórmula (l-d), pueden prepararse mediante la N-alquilación de los intermediarios de la fórmula (l-b) o (l-c) con un agente de N-alquilación adecuado, siendo la reacción que comienza de (l-b) delineada en el siguiente esquema de reacción. en una modalidad, el reactivo de N-alquilación es un reactivo, el cual puede ser representado mediante la fórmula R2-W (IV-a), en la cual W es un grupo saliente. Los grupos salientes adecuados son halo, en particular cloro, bromo y yodo, u otros grupos salientes tales como por ejemplo sulfonatos, por ejemplo, tosilatos, mesilatos y similares. Este tipo de reacción de N-alquilación puede llevarse a cabo en un solvente apropiado en presencia de una base adecuada tal como un hidruro de metal alcalino, por ejemplo, hidruro de sodio o potasio, o un hídróxido, carbonato o carbonato hidrogenado de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio o potasio, hidróxido de sodio o potasio, hidróxído de calcio, carbonato hidrogenado de sodio o potasio y similares. Algunos de los compuestos de la fórmula (l-d) también pueden ser preparados, cuando fuese apropiado, mediante un reacción de aminación reductiva la cual comprende hacer reaccionar los compuestos (l-b) con un intermediario R2"a=O (IV-b), en donde R2"a tiene los mismos significados de R2 siempre que tenga un átomo de carbono que puede formar un aldehido de funcionalidad cetona. Esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado, en particular un catalizador de metal noble tal como Pd o Pt, generalmente en un solvente adecuado tal como un éter o alcohol. Algunos de los grupos R2 también pueden ser introducidos utilizando grupos R2 derivados de un epóxido. Este tipo de reacción es particularmente adecuada para introducir grupos R2 en donde R2 es un radical (b-3), (b-4) o (b-5). por ejemplo, los compuestos de la fórmula (l-d), en donde R2 es un radical (b-3) en donde p es 1 y en donde el grupo -NRaRb son ciertos radicales entre R15 tales como -NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilC?- )-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolílo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), o (a-5); en donde cualquiera de los heterociclos que anteceden tales como pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, etc. está sustituido en la porción CqH2q por medio de un átomo de nitrógeno; compuestos que pueden ser representados medíante la fórmula (l-d-1 ); pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (l-b) con un epóxido de la fórmula (IV-c). Los intermediarios resultantes de la fórmula (V-a) pueden convertirse en los compuestos de la fórmula (l-d-1 ) en donde -NRaRb es según lo especificado anteriormente mediante un alcohol apropiado (C-OH) a la reacción de conversión de amina (C-N). El grupo alcohol puede ser convertido en un grupo saliente adecuado y posteriormente se hace reaccionar con una amina H-NRaRb. En una ejecución alternativa, el grupo alcohol puede ser convertido en un enlace amina mediante una reacción del tipo Mitsonobu utilizando un reactivo de azodicarboxilato/ trifenilfosfina, por ejemplo diisopropil-azodícarboxilato (DIAD), y subsiguiente reacción con la amina apropiada. Los compuestos así obtenidos de la fórmula (l-d-1 ) pueden ser O-alquilados u O-acilados a fin de obtener los análogos de los compuestos (l-d-1 ) en donde R14 es diferente a hidrógeno.

En un proceso similar, los compuestos (l-b) se hacen reaccionar con un epóxido (IV-d) utilizando una reacción de conversión de hidroxi a amino tal como la reacción Mitsonobu antes descrita para obtener un epóxido (V-b). Este último se hace reaccionar con una amina para proporcionar los compuestos de la fórmula (l-d-2) según lo expuesto en el siguiente esquema de reacción. Los compuestos de la fórmula (l-d-2) también pueden ser O-alquilados u O-acilados según lo descrito en el párrafo previo. en un procedimiento alternativo, los compuestos (l-b) pueden hacerse reaccionar con un epóxído que tiene la fórmula para obtener directamente los compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es un radical (b-3) en donde R15 es un sustítuyente amino -NRaRb.

Los intermediarios de la fórmula (V-b) también pueden hacerse reaccionar con una alcanolamina para obtener los compuestos de la fórmula (l-d-3), los cuales son ciclados para obtener los compuestos (l-d-4), los cuales son compuestos de la fórmula (I) en donde R2 es alquilo sustituido con un radical de la fórmula (a-4). La ciclación puede llevarse a cabo en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico con remoción de agua o en presencia de un agente deshidratante adecuado por ejemplo sulfonilamida tal como un arilsulfonil imidazol. Estas reacciones son representadas en el siguiente esquema de reacción en donde Ra tiene los significados de R13a, siempre que sea otro que hidrógeno. Ra también puede ser un grupo N-protector, el cual es eliminado luego, proporcionando de ese modo acceso a los compuestos en donde R13a es hidrógeno. los compuestos en donde R2 es un grupo (b-4) pueden prepararse comenzando a partir del óxido de etileno seguido por la adición controlada de otras porciones óxido de etileno. Los compuestos resultantes pueden ser alquilados para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo (b-4) con un radical R14 que es distinto de hidrógeno o convertido en las aminas correspondientes (b-5) utilizando una reacción de conversión de alcohol a amina adecuada. Los compuestos de la fórmula (I) donde es un grupo fenilo sustituido con un grupo -COOR4 pueden obtenerse mediante reacciones de N-arilacíón adecuadas. Los compuestos en donde R2 es un grupo (b-1 ) pueden prepararse comenzando a partir de un derivado pirrolidina, piperidina u homopiperidina con un grupo saliente adecuado. Similarmente, los compuestos en donde R2 es un grupo (b-2) pueden prepararse comenzando a partir de una morfolina que tiene un grupo saliente adecuado. Los compuestos en donde R2 es alquilo de C IO, alquenilo de C2- ?o, cicloalquilo de C3-7, sustituido con un radical seleccionado entre -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), o (a-3), según lo definido anteriormente, pueden prepararse comenzando a partir de un alquilo de d-io, alquenílo de C2-?o, cicloalquílo de C3-7 con dos grupos salientes los cuales se hacen reaccionar con un compuesto (l-b) en forma controlada de modo que solamente uno de los grupos salientes es sustituido. Posteriormente, el intermediario así obtenido se hace reaccionar con una amina u óxido de amina apropiado sustituyendo de ese modo al segundo grupo saliente. Por ejemplo, el compuesto de la fórmula (l-b) puede hacerse reaccionar con un dihaluro de alquileno de d-io y posteriormente se hace reaccionar con una amina H-NR7R8, H-NR9R10 u otra amina. Pueden utilizarse otras variantes del proceso similares en las cuales algunas o varias funcionalidades son protegidas y posteriormente desprotegidas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar a los intermediarios (VI) con un reactivo introductor de arilo o heterociclo adecuado de la fórmula R3-W1, en la cual W1 es un grupo saliente apropiado, en particular W1 es halo tal como cloro y bromo. En el último caso, puede agregarse un catalizador tal como yoduro de cobre (I). Esta reacción puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo DMF, DMA, diclorometano, en presencia de una base tal como trietilamina. Los grupos arilo así como también los grupos heterociclilo también pueden ser introducidos haciendo uso de derivados de arilo o heterociclilo portando grupos W1 especiales tales como ácido boróníco (es decir, W1 es -B(OH)2), por ejemplo un ácido fenílborónico o ácido heterociclílborónico, o esteres de borato (es decir, W1 es -B(OR)2 donde R es alquilo o alquileno, por ejemplo R es metilo, etilo o etileno). Este tipo de reacciones puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador tal como una sal de cobre, en particular acetato de cobre (II), y una base tal como trietilamina.

(VI) ) los compuestos de la fórmula (I) donde X es O, donde R1 es ciano, dichos compuestos son representados mediante la fórmula (l-e), pueden prepararse según lo expuesto en el siguiente esquema de reacción.

( I -a) (Vll-b) (VI l-c) miíOOucción de arilo o heteroaplo en este esquema de reacción R >21 puede representar un alquilo de C?-6 o un radical alquilo de C?-6 sustituido, preferentemente un grupo alquilo de d-6, más preferentemente un grupo alquilo de Se condensa un 2-cianofenol o una cianopiridina correspondiente (Vll-a) con una halocetona, en particular un cloro o bromocetona, proporcionando un intermediario (Vll-b). Esta reacción de condensación puede llevarse a cabo en un solvente adecuado, por ejemplo en DMF, en presencia de una base, por ejemplo carbonato de sodio o de potasio. El intermediario (Vll-b) es luego condensado con un ácido carboxílico a una amida. El enlace amida es formado utilizando metodologías conocidas en la técnica, por ejemplo activando la funcionalidad acida con una carbodíimida tal como EDCI, opcíonalmente en presencia de 1 -hidroxibenzotriazol, preferentemente en un solvente inerte a la reacción tal como THF o diclorometano, en presencia de un base tal como una trialquilamina o diisopropiletilamina. La amida resultante es ciclada en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina, en presencia de un solvente tal como etanol proporcionando el intermediario (Vll-c). El intermediario (Vll-c) es arilado o condensado con un heterocíclo comenzando a partir de un reactivo R3-W según lo expuesto anteriormente para la conversión de (VI) a (I). Los compuestos análogos a (I-e) donde R1 es otro que ciano pueden prepararse similarmente utilizando ácidos acéticos sustituidos en la reacción de formación de amida. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual -a1=a2-a3=a4- es un radical (c-1 ), el cual es sustituido con grupos amino, estando dichos compuestos representados mediante la fórmula (l-h), pueden prepararse según lo expuesto en el siguiente esquema de reacción. el intermediario de partida (Vlll-a) puede ser preparado siguiendo procedimientos antes descritos para la preparación de los compuestos (l-b), comenzando a partir de los intermediarios donde -a1=a2-a3=a4- (c-1) es un radical CH=CH-CH=CH no sustituido, seguido por una reacción de N-alquilación para introducir el sustituyente R2. Los intermediarios (Vlll-a) son halogenados utilizando un agente de halogenación adecuado tal como N-halosuccínimida (NHS), por ejemplo N-bromosuccinimida, a un compuesto (l- f). El compuesto resultante (l-f) puede ser convertido en los análogos en donde el radical (c-1 ) es sustituido con un grupo -NRcRd, donde -NRcRd es un sustituyente amino en el radical -a1=a2-a3=a4- (c-1 ), mediante una reacción de sustitución adecuada reemplazando el átomo de halógeno con el grupo amino deseado. En una ejecución preferida, puede hacerse uso de un catalizador adecuado tal como un complejo de bís(difenilfosfino) paladio por ejemplo el complejo de 2,2'-bis(difen¡lfosfino)-1 ,1 '-binaftilpaladio. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente adecuado tal como 1 ,4-díoxano en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio o carbonato de cesio. Puede obtenerse un grupo amino no sustituido (-NH2) utilizando benzofenonimina y posterior remoción del grupo benzofenona. Los compuestos de la fórmula (I) donde -a1=a2-a3=a4- es un radical (c-1 ), el cual es sustituido con grupos alcoxicarbonilo, estando dichos compuestos representados mediante la fórmula (l-h), pueden prepararse haciendo reemplazar a los compuestos de la fórmula (l-f) con gas CO en presencia de un catalizador adecuado, por ejemplo [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocen] dicloropaladio(ll) en un solvente adecuado, por ejemplo dimetilformamida, en presencia de alquil de C?-4 alcohol, por ejemplo metanol o etanol. Esta reacción puede llevarse a cabo bajo presión por ejemplo en un reactor Parr a temperatura superior. (l-h) (l-f) cuando se utiliza este procedimiento de reacción con los compuestos en donde R3 es un grupo nitrofenilo, el grupo nitro es reducido durante la reacción de adición del CO al grupo amino correspondiente. Este último puede convertirse en un grupo nitro utilizando un oxidante adecuado tal como un perborato, por ejemplo monohidrato de perborato de sodio. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual X es O, R21 es amino y en la cual R1 es ciano, dichos compuestos están representados mediante la fórmula (l-j), pueden prepararse primero ciclando un 2-hidroxibenzonitrilo (IX-a) con un derivado de acetonitrilo W-CH2-CN en donde W es un grupo saliente según lo antes especificado. El derivado de benzofurano (IX-b) así obtenido puede ser acoplado con un ácido cianoacético utilizando un reactivo de formación de amida adecuado tal como una carbodiimida (por ejemplo EDCI, 1-(3-(dimetilamino)-propil-3-etilcarbodiimida). El intermediario amida así formado es ciclado bajo condiciones básicas utilizando trietilamina o una base similar, a un intermediario (IX-c) el cual se hace reaccionar con un reactivo arilo o heterociclilo utilizando procedimientos de reacción similares según lo antes descrito para la preparación de (I) comenzando a partir de (VI). (l-J) los compuestos (l-j) pueden ser convertidos en los análogos en donde R21 es un grupo amino sustituido mediante reacciones de N-alquilación o N-acílación. Los compuestos de la fórmula (I) donde R21 es hidroxi y en donde R1 es ciano pueden prepararse ciclando un piridilcarbonitrilo (X-a) con un éster del ácido amínoacétíco. El intermediario (X-b) así obtenido es acoplado con ácido cianoacético en presencia de un agente formador de amida adecuado tal como una carbodiímida (por ejemplo EDCI) dando como resultado el intermediario (X-c) el cual es ciclado bajo condiciones básicas (utilizando una base tal como hidruro de sodio) proporcionando los intermediarios (X-d) los cuales se hacen reaccionar con un reactivo R1-W1 siguiendo los procedimientos antes descritos para la preparación de (I) comenzando a partir de (VI). (l- ) los compuestos (l-k) pueden ser convertidos en análogos en donde R21 es un grupo hidroxilo derivado mediante reacciones de O-alquílación u O-acílación. Los compuestos análogos a (l-j) o (l-k) en donde R1 es diferente a ciano pueden prepararse similarmente utilizando ácidos acéticos sustituidos en la reacción de formación de amida. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser transformados en otros compuestos de la fórmula (I) con diferente sustitución utilizando técnicas de transformación conocidas en el arte. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) donde R3 con un grupo nitro pueden ser reducidos a los análogos amino, y luego pueden ser derivados. Otros ejemplos de reacciones de transformación se proporcionan en la parte experimental.

Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es ciano pueden ser hidrolízados a los compuestos correspondientes de la fórmula (I) en la cual R1 es hidroxicarbonílo, el cual a su vez puede ser esterificado para obtener los compuestos de la fórmula (I) en la cual R1 es alquíloxiC?-4-carbonilo. Estos últimos o los derivados de hidroxicarbonilo pueden ser convertidos en las amidas correspondientes utilizando reacciones de transformación de carboxilo a amida o alquiléster a amida conocidas en la técnica. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo -COOR4 en el cual R4 es hidrógeno pueden ser convertidos en los esteres correspondientes utilizando procedimientos de esterificacíón conocidos en la técnica. Viceversa, los esteres pueden ser convertidos en el ácido libre mediante procedimientos de hidrólisis adecuados, por ejemplo mediante hidrólisis en medio ácido o básico. Los compuestos de la fórmula (I) que tienen un grupo tiomorfolinilo pueden ser oxidados a los compuestos que contienen 1-oxotíomorfolinilo o 1 ,1-dioxotiomorfolinilo utilizando un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con ácido o halo, por ejemplo ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo ter-butil-hidroperóxido. Los análogos de 1-oxotiomorfolinilo son obtenidos, preferentemente, utilizando procedimientos de oxidación controlada. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R3 es arilo o heterocíclilo sustituido con halo pueden convertirse a los compuestos alquiltio correspondientes mediante tratamiento con un alquiltíolC?6 R-SH, el cual, a su vez, puede ser oxidado, por ejemplo con ácido 3-cloroperoxibenzoico a las correspondientes sulfonas. Los compuestos de la fórmula (I) en la cual R3 es arilo o heterociclilo sustituido con halo también pueden convertirse en los compuestos ciano correspondientes haciendo reaccionar los materiales de partida con un nucleófilo cíano adecuados, por ejemplo cianuro de cobre (I). Los compuestos de la fórmula (I) también pueden convertirse en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno tri-sustituído en su forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidacíón puede llevarse a cabo, generalmente, haciendo reaccionar al material de partida de la fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxíácidos tales como, por ejemplo, ácido bencencarboperoxoico o ácido bencencarboperoxoico sustituido con ácido o halo por ejemplo, ácido 3-cloro-bencencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo ter-butil hidroperóxido. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano y mezclas de ese tipo de solventes. Un nitrógeno básico que se presenta en los presentes compuestos puede ser cuaternizado con cualquiera de los agentes conocidos por los expertos en la técnica incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, dialquílsulfatos, haluros de cadena larga y haluros de aralquilo de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en animales, preferentemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos per se, en mezclas entre si o en la forma de preparaciones farmacéuticas. Por consiguiente, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen como ingredientes activos una dosis eficaz de por lo menos uno de los compuestos de la fórmula (I) además de los excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener de 0.1 a 90% en peso de un compuesto de la fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas pueden ser preparadas de manera conocida per se por un experto en la técnica. Con este propósito, un compuesto de la fórmula (I), junto con uno o más excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos farmacéuticos activos, se llevan a una forma de administración adecuada o forma de dosificación la cual puede ser luego utilizada como un producto farmacéutico en medicina tanto para seres humanos como en veterinaria. Los productos farmacéuticos los cuales contienen un compuesto de acuerdo con la invención pueden ser administrados oralmente, parenteralmente, por ejemplo, intravenosamente, rectalmente, por inhalación, o tópicamente, dependiendo la ruta de administración preferida del caso individual, por ejemplo, del curso en particular del trastorno que se va a tratar. Se prefiere la administración oral. El experto en la técnica conoce en base a su conocimiento especializado los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, agentes formadores de geles, bases de supositorios, auxiliares del tableteado y otros portadores de compuestos activos, agentes antioxidantes, agentes dispersantes, agentes emulsionantes, agentes contra la espuma, agentes aromatizantes, agentes conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto depósito, sustancias reguladoras de pH o agentes colorantes son también útiles. Asimismo, puede utilizarse la combinación de un compuesto antirretroviral y un compuesto de la presente invención. Por lo tanto, para prevenir, combatir, o tratar infecciones por HIV y las enfermedades asociadas con la infección por HIV, tales como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo Relacionado con SIDA (ARC, "AIDS Related Complex"), los compuestos de esta invención pueden ser co-administrados en combinación con por ejemplo, inhibidores de la unión, inhibidores de la fusión, inhibidores de la unión a co-receptores; inhibidores de TI; ITI nucleósidos; RTI de nucleótidos; INNTI; inhibidores de RNAsa H; inhibidores de TAT; inhibidores de integrasa; inhibidores de proteasas; inhibidores de glicosilación; inhibidores de entrada. Cualquiera de estas combinaciones puede proporcionar un efecto sinérgico, mediante el cual la infectividad viral y sus síntomas asociados puede prevenirse, reducirse sustancialmente o eliminarse completamente. Por lo tanto, en un aspecto adicional, la presente invención también se refiere a combinaciones que contienen: (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de la fórmula (I) según lo definido en la presente, o un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados en la presente invención; un N-óxido, sal, forma estereoisoméricas, profármaco, éster o metabolito del mismo, y (b) otro compuesto anti-retrovíral, en particular otro inhibidor del HIV. La presente invención se refiere además a combinaciones que contienen (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de la fórmula (I) según lo definido en la presente, o un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados en la presente invención; un N-óxido, sal, forma estereoísoméricas, profármaco, éster o metabolito del mismo, y (b) cualquiera de los agentes seleccionados entre inhibidores de la unión, tales como, por ejemplo, sulfato de dextrano, suramina, políaníones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de la fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-hélice, D-péptido ADS-J1 ; inhibidores de la unión a los co-receptores, tales como, por ejemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bíciclamas), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611 ; inhibidores de TI, tales como, por ejemplo, foscamet y profármacos; ITI nucleósidos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavír, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; ITI de nucleótidos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); INNTI, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapine), loviride, TMC-125, dapivirina, MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravírina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083, calanólido A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"-desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721 ; inhibidores de H RNAse, tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasas, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inhibidores de proteasas, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavír, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, típranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de la glicosilación, tales como, por ejemplo, castanospermine, deoxinojirimicine; inhibidores de entrada CGP64222; a los que se hace referencia más adelante como agentes que pertenecen al grupo (b). En una modalidad, se proveen combinaciones que contienen ingredientes (a) y (b), según lo especificado anteriormente, en donde el compuesto de la presente invención es un compuesto (I-a), un N-óxido, sal, forma estereoisomérica, profármaco, éster o un metabolito del mismo. En otra modalidad, se proveen combinaciones que contienen los ingredientes (a) y (b), según lo especificado anteriormente, en donde el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo formado por: 1 -(4-Acetil-fenil)-3-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-4-carbonitrilo; 4-Metil-1-(4-n¡trofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-furo[3,2-b;4,5-b']dip¡ridin-3-carbonitrilo; 7-Metoxi-4-metil-1 -(4-nitrofenil)-2-oxo-1 ,2-díhidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-3-carbonitrilo; 7-Hidroxi-4-metil-1 -(4-nítrofenil)-2-oxo-1 ,2-dihidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-3-carbonitr¡lo, y sus N-óxidos, sales y estereoisómeros posibles, siendo dicho grupo denominado a continuación "grupo de compuestos (I-I)". Las modalidades de esta invención son combinaciones que comprenden (a) uno o más compuestos de la fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I), según lo especificado en la presente invención, en particular de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (I-I), incluyendo sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos; y (b) uno o más inhibidores del HIV seleccionados entre: (i) uno o más inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-hélice, D-péptido ADS-J1 , enfuvírtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); preferentemente uno o más inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, enfuvírtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maravíroc (UK-427,857); (ii) uno o más ITI nucleósidos, tales como por ejemplo AZT, 3TC, zalcitabine (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovír), dOTC (BCH-10652), fozivudina, D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 or FLT), elvucitabina (ACH-126,443); preferentemente uno o más ITI nucleósidos, tales como por ejemplo, AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 or FLT), elvucitabina (ACH-126,443); (iii) ITI nucleótidos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (TDF o tenofovír) o tenofovir disoproxil-fumarato; preferentemente tenofovir o tenofovir disoproxil-fumarato; (iv) uno o más INNTI tales como, por ejemplo, nevírapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapine), lovíride, TMC125, 4-[[4-[[4-(2-c¡anoetenil)-2,6-d¡fenil]amino]-2-pir¡mid¡nil]am¡no]-benzon¡trilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083 (o BMS-561390), calanólido A, SJ-3366, TSAO, TSAO 4"-desaminado, MV150, MV026048, PNU-14272; o preferentemente uno o más INNTI tales como por ejemplo nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanólido A; (v) uno o más inhibidores de la proteasa, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavír, lopinavir, ritonavir (así como también las combinaciones de ritonavir y lopinavir tales como Kaletra™), nelfinavir, saquinavir, ¡ndinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; en particular uno o más inhibidores de la proteasa, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavír, ritonavir (así como también las combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavír, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114 .

En un aspecto adicional, la presente invención provee combinaciones que comprenden al menos un compuesto de la fórmula (I) o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I), según lo especificado en la presente invención, en particular de los subgrupos de compuestos de la fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (l-l), incluyendo los N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos de los mismos, y por lo meno os otros agentes antirretrovírales diferentes. Una modalidad son combinaciones según lo especificado en el párrafo previo en donde dichos dos agentes antirretrovirales diferentes son (i) dos inhibidores de la transcriptasa nucleósidos (INTI "nucleoside transcriptase inhibitors"); (ii) un inhibidor nucleósido (INTI) y un inhibidor de la transcriptasa inversa nucleótido (NtRTI); (iii) un NRTI y un INNTI; (iv) un NRTI y un inhibidor de proteasa (IP); (v) dos INTI y un Pl; (vi) un NRTI y un inhibidor de fusión. Los INTI, INtTI, INNTI, Pls y los inhibidores de fusión en las combinaciones mencionadas en el párrafo previo pueden seleccionarse entre los grupos de INTI, INtTI, INNTI, Pls e inhibidores de fusión (i), (ii), (iii), (iv) o (v) antes mencionados con relación a las modalidades las cuales son combinaciones que comprenden a los ingredientes (a) y (b).

De particular interés entre las combinaciones antes mencionadas están aquellas que comprenden un compuesto de la presente invención que tienen la fórmula (I) o (I-a), o que pertenecen al grupo de compuestos (l-l), según lo especificado anteriormente, y: (1 ) un inhibidor de fusión seleccionado entre enfuvirtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); (2) un INNTI seleccionado entre nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanólido A; (3) un NRTI seleccionado entre AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucítabina (ACH-126,443). (4) un NtRTI seleccionado entre tenofovir o tenofovir disoproxil-fumarato; (5) un Pl seleccionado entre amprenavír y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (así como también combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavir, TMC-114; (6) un NRTI como en (3) y un Pl como en (5); (7) dos INTI diferentes como en (3); (8) un NRTI como en (3) y un INNTI como en (2); (9) dos INTI diferentes como en (3) y un INNTI como en (2); (10) dos INTI diferentes como en (3) y un Pl como en (5); (11 ) un NRTI como en (3) y un NtRTI como en (4); o (12) un NRTI y un inhibidor de la fusión como en (1 ).

Un tipo de modalidad de esta invención es aquellas combinaciones según lo expuesto en la presente invención que no contienen 3TC. La presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de la fórmula (I) según lo definido en el presente documento, o un compuesto de la fórmula (I) de cualquiera de los subgrupo definidos aquí, sus N-óxídos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, o cualquier compuesto de un subgrupo según lo especificado en la presente invención, y (b) otro compuesto antirretrovíral, como una preparación combinada para el uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento de infecciones retrovirales tales como infección por HIV, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. Cualquiera de las combinaciones antes mencionadas puede proveer un efecto sinérgico, por lo cual la infectívidad viral y sus síntomas asociados pueden prevenirse, sustancialmente reducirse, o eliminarse completamente. Cualquiera de las combinaciones o productos antes mencionados puede utilizarse para prevenir, combatir o tratar las infecciones por HIV y la enfermedad asociada con las infecciones por HIV, tales como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo Relacionado con el SIDA (ARC, "AIDS Related Complex"). Por lo tanto, en un aspecto adicional, se proveen métodos para el tratamiento de mamíferos, en particular seres humanos, que están infectados con HIV o que corren riesgo de ser infectados con HIV, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero, o en particular a dichos seres humanos, una combinación o un producto según lo especificado en la presente invención. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo interferón alfa antí-humano, IL-2, metionina encefalina, ¡nterferón alfa, y naltrexona) con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidína) citocinas (por ejemplo Th2), moduladores de citocinas, químiocinas o moduladores de quimiocinas, receptores de quimíocinas (por ejemplo CCR5, CXCR4), receptores de quimiocina moduladores, u hormonas (por ejemplo la hormona del crecimiento) para aliviar, combatir o eliminar la infección por HIV y sus síntomas. Ese tipo de terapia de combinación en diferentes formulaciones, puede administrarse en forma simultánea, secuencial o independiente entre si. Alternativamente, ese tipo de combinación puede administrarse como una formulación única, mediante lo cual los ingredientes selectivos son liberados de la formulación en forma simultánea o separada. Los compuestos de la presente invención también pueden ser administrados en combinación con moduladores de la metabolización luego de la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen a los compuestos que interfieren con la metabolizacíón en citocromos, tales como citocromo P450. Se sabe que diversas isoenzimas existen de citocromo P450, una de las cuales es el citocromo P450 3A4. Ritonavir es un ejemplo de un modulador de la metabolización por medio del citocromo P450. Ese tipo de terapia de combinación en diferentes formulaciones, puede administrarse en forma simultánea, secuencial o independíente una de la otra. Alternativamente, tal combinación puede administrarse como una formulación única, mediante lo cual los ingredientes activos son liberados de la formulación en forma simultánea o separada. Tal modulador puede ser administrado en la misma o diferente relación que el compuesto de la presente invención. Preferentemente, la relación de peso de tal modulador respecto al compuesto de la presente invención (modulador: compuesto de la presente invención) es 1 :1 o menor, más preferentemente la relación es de 1 :3 o menor, adecuadamente la relación es de 1 :10 o menor, más adecuadamente la relación es de 1 :30 o menor. Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y se llevan por medio de los métodos convencionales a las formas de administración adecuadas, tales como tabletas, tabletas revestidas, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, in particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede llevarse a cabo tanto como granulos secos como húmedos. Los excipientes o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones azucaradas o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles y los polipropilenglicoles son también útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración. Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias de costumbre para la misma tales como solubílizantes, emulsionantes u otros auxiliares, se llevan a solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de la fórmula (I) también pueden ser liofilizados y los liofilizados obtenidos pueden ser utilizados, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección o infusión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, adicíonalmente también soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados. Las formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en la forma de aerosoles o pulverizaciones son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de la fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente farmacéuticamente aceptable, tales como etanol o agua o una mezcla de ese tipo de solventes. Si es necesario, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como agentes tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes así como también un propulsor. Ese tipo de preparación habitualmente contiene el compuesto activo en una concentración entre aproximadamente 0.1 y 50%, en particular entre aproximadamente 0.3 y 3% en peso. A fin de aumentar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclo-dextrinas o sus derivados. También los co-solventes tales como los alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas. En la preparación de las composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos en cuestión son obviamente más adecuadas debido a su solubilidad en agua aumentada. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß- o ?-ciclodextrinas (CDs) o éteres y los éteres mixtos de los mismos en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades anhidroglucosa de la ciclodextrina son sustituidos con alquilo de d-6, particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo arbitrariamente ß-CD metilada; hidroxíalquilo de C?-6, particularmente hidroxietilo, hídroxipropilo o hidroxibutilo; carboxíalquilo de d-6, particularmente carboximetilo o carboxietilo; alquilC1-6-carbonilo, particularmente acetilo; alquilox¡C?_6carbonilalquiloC?-6 o carboxialquiloxiC?-6alquiloC?-6, particularmente carboximetoxipropilo o carboxíetoxipropilo; alquilC^ecarboniloxialquiloCi-d, particularmente 2-acetiloxipropilo. Cabe señalar como agentes formadores de complejos y/o agentes solubilizantes a ß-CD, ß-CD arbitrariamente metilada, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietíl-ß-CD, 2-hidroxíetil-ß-CD, 2-hidroxipropil-?-CD y (2-carboximetoxi)propíl-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD). El término éter mixto denota derivados de ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi de ciclodextrina son eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hídroxi-propilo e hidroxíetilo. Una manera interesante para formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de la misma se ha descrito en EP-A-721.331. Si bien las formulaciones descritas en la presente invención son con ingredientes activos antifungales, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas en dicho documento son particularmente adecuadas para la administración oral y comprenden un agente antifungal como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado de la misma como un agente solubilizante, un medio ácido acuoso como portador líquido volumétrico y un cosolvente alcohólico que simplifica en gran parte la preparación de la composición. Dichas formulaciones también pueden tornarse más agradables en cuanto al sabor agregando edulcorantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptables. Otras maneras convenientes para aumentar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en las composiciones farmacéuticas se describen en el documento WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 y WO 97/44014, todos se incorporan a la presente invención como referencia. Más en particular, los presentes compuestos pueden ser formulados en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de la fórmula (I), y (b) uno o más polímeros hidrosolubles farmacéuticamente aceptables. El término "una dispersión sólida" define un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en donde un componente es dispersado más o menos en forma uniforme por todo el otro componente o componentes.

Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química o físicamente uniforme o es homogéneo por completo o consiste en una fase según se define en termodinámica, ese tipo de dispersión sólida se denomina "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos puesto que los componentes en las mismas son generalmente fácilmente biodisponibles a los organismos a los cuales se administran. El término "una dispersión sólida" también comprende dispersiones, las cuales son menos homogéneas por completo que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y físicamente uniformes por completo o comprenden más de una fase.

El polímero hidrosoluble en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPas cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20°C. Los polímeros hidrosolubles preferidos son las hídroxípropílmetilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de sustitución metoxi entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 2.5 y una sustitución molar hidroxipropilo entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 3.0 son generalmente hidrosolubles. El grado de sustitución metoxi se refiere al número medio de grupos metíléter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Sustitución molar de hidroxi-propilo se refiere a la cantidad promedio de moles de óxido de propileno las cuales han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas según lo definido en el presente documento anteriormente pueden ser preparadas mediante la preparación, en primer lugar, de una dispersión sólida de los componentes, y luego opcionalmente triturando o moliendo esa dispersión. Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo extrusión por fusión, secado por pulverización y evaporación de la solución, prefiriéndose la extrusión por fusión. Adicionalmente, puede ser conveniente formular los presentes compuestos en la forma de nanopartículas las cuales tienen un modificador de superficie adsorbido sobre la superficie de las mismas en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz de menos de 1000 nm. Los modificadores de superficie útiles se cree que incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antirretrovíral aunque no se unen químicamente al agente antirretroviral. Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferentemente a partir de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y agentes tensioactívos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen agentes tensioactivos no iónicos y aniónicos. Otro modo interesante para la formulación de los compuestos de la presente invención involucra una composición farmacéutica por lo cual los compuestos de la presente invención son incorporados en polímeros hidrófilos y aplicando esta mezcla como una película de revestimiento sobre muchas perlas pequeñas, proporcionando así una composición con buena biodisponibílidad la cual puede ser fabricada convenientemente y la cual es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéutica para la administración oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondeado o esférico, (b) una película de revestimiento de un polímero hidrófilo y un agente antirretroviral y (c) una capa polimérica de cierre - revestimiento. Los materiales adecuados para utilizar como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y que tengan dimensiones y firmeza apropiadas. Los ejemplos de ese tipo de materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y derivados de los mismos. La ruta de administración puede depender de la condición del sujeto, la co-medicación y similares. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un equipo o envase que comprende un compuesto de la fórmula (I) en una cantidad eficaz para utilizar como un patrón o reactivo en un ensayo o prueba para determinar la capacidad de un potencial producto farmacéutico de inhibir a la transcriptasa inversa del HIV, el crecimiento del HIV o ambos. Este aspecto de la invención puede encontrar su utilidad en programas de investigación farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en ensayos de monitoreo de resistencia fenotípica, tales como ensayos recombinantes conocidos, en el manejo clínico de enfermedades que desarrollan resistencia tales como HIV. Un sistema de monitoreo de resistencia particularmente útil es un ensayo recombinante conocido como el Antivirogram®. El Antivírogram® es un ensayo recombinante, de segunda generación, de alto rendimiento, altamente automatizado que puede medir la susceptibilidad, especialmente la susceptibilidad viral, a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K et al. Antimícrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, incorporado como referencia). Los compuestos de la presente invención pueden comprender porciones químicamente reactivas capaces de formar enlaces covalentes para localizar sitios de tal manera que dicho compuesto tenga un aumento en la retención en tejidos y vidas medias. El término "grupo químicamente reactivo" como se utiliza en la presente invención se refiere a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. Los grupos reactivos generalmente serán estables en un medio ambiente acuoso y generalmente será un grupo carboxi, fosforilo o acilo conveniente, ya sea como un éster o como un anhídrido mixto, o un imidato, o un maleimídato de ese modo capaz de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como un grupo amino, un hidroxi o un tiol en el sitio objetivo en por ejemplo componentes sanguíneos tales como albúmina. Los compuestos de la presente invención pueden estar enlazados a maleimída o a sus derivados para formar conjugados. En aun un aspecto adicional, la presente invención provee un método para tratar pacientes infectados por el virus del HIV o que están en riesgo de contraer el virus del HIV, comprendiendo dicho método la administración de una cantidad eficaz de una combinación de un compuesto de la fórmula (I) o de un compuesto de un subgrupo de compuestos de la fórmula (I), según lo especificado en la presente invención, y otro inhibidor del HIV, el cual puede ser cualquiera de los inhibidores del HIV mencionados en la presente invención. La dosis de los presentes compuestos o de su sal o sales fisiológicamente tolerables a ser administrados depende del caso individual y, según lo habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. Por lo tanto, depende, naturalmente, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para la terapia o profilaxis, aunque también de la naturaleza y severidad de la infección y de los síntomas, y del sexo, edad, peso, co-medicación y la capacidad de respuesta individual del humano o del animal a ser tratado y de sí la terapia es aguda o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de la fórmula (I) en el caso de la administración a un paciente de aproximadamente 75 kg en peso es de 1 mg a 3 g, preferentemente 3 mg a 1 g, más preferentemente, 5 mg a 0.5 g. La dosis puede administrarse en la forma de una dosis individual, o dividida en varias dosis, por ejemplo dos, tres, o cuatro dosis individuales.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de la fórmula (I) y de sus intermediarios así como también de sus propiedades farmacológicas. No deben interpretarse como una limitación del alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 A una mezcla de 2-cianofenol (a) (3.00 g, 25.18 mmol) en DMF (30 ml) se agregó cloroacetona (1.50 equiv., 37.78 mmol, 3.495 g,) y carbonato de potasio (1.50 equiv., 37.78 mmol, 3.495 g) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 3h. Se agregó una segunda porción de carbonato de potasio (1.50 equiv., 37.78 mmol, 3.495 g) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se removió bajo presión reducida y el residuo se recristalizó a partir de etanol para dar el intermediario (b) (1.80 g, rendimiento = 41 %, pureza (LC) > 98%). A una mezcla de intermediario (b) (1.80 g, 10.27 mmol) en THF seco (50 ml) se agregó clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiímida (EDCI) (1.8 equiv., 18.49 mmol, 3.55 g), 1 -hidroxibenzotriazol (0.1 equiv, 1.027 mmol, 0.139 g) y ácido cianoacético (1.5 equiv, 15.41 mmol, 1 .31 g). Se agregó DMF (5 ml) y la mezcla se agitó durante 24 h a temperatura ambiente. El solvente se retiró bajo presión reducida, el residuo seco se mezcló con etanol (30 ml) y trietilamina (1.5 equiv., 15.41 mmol, 1.56 g) y la mezcla se calentó hasta reflujo durante 9 horas. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se aisló el intermediario (c) (1.81 g, rendimiento = 79%, pureza (LC) > 98%) mediante filtración. A una solución en agitación del intermediario (c) (0.200 g, 0.892 mmol) en diclorometano (20 ml) se agregó ácido 4-cianofenilborónico (2.0 equiv, 1.78 mmol, 0.262), acetato de cobre (II) (2.0 equiv, 1.78 mmol, 0.324 g), piridina (2.0 equiv., 1.78 mmol, 0.141 g) y trietilamina (2.0 equiv., 1.78 mmol, 0..181 g). Después de la adición de tamices moleculares, la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente, se filtró sobre decalita y la decalita se lavó con diclorometano (2x 100 ml). Los filtrados recogidos se lavaron con una solución de NaHCO3 saturada acuosa (3 x 100 ml) y agua (100 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y evaporaron bajo presión reducida. El producto crudo se purificó mediante cromatografía preparativa para dar el compuesto 2 (0.022 g, rendimiento = 8%, pureza (LC) > 98%).

EJEMPLO 2 Una mezcla de 3-hidrox¡pirídin-2-carbonitrilo d (10 mmol, 1.2 g), cloroacetona (1 equiv., 10 mmol, 0.93 g) y carbonato de potasio (1 equiv., 10 mmol, 1.38 g) en DMF (30 ml) se calentó a 80°C durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió en agua helada (200 ml) y el precipitado se separó por filtración y se secó para dar el intermediario e (1.4 g, rendimiento = 80%, pureza (LC) > 95%). A una mezcla agitada del intermediario e (7.9 mmol, 1.39 g) y ácido cianoacético (1 equiv., 7.9 mmol, 0.675 g) en DMF (20 ml) se agregó EDCI (1 equiv., 7.9 mmol, 1.51 g) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua helada (150 ml) causando una precipitación. El sólido se separó por filtración y se secó mediante co-evaporación con tetrahidrofurano y luego con tolueno. El residuo se mezcló con isopropanol (15 ml) y etil-diisopropilamina (1 equiv., 7.9 mmol, 1.02 g) y se calentó hasta 80°C durante 4h. Después de enfriamiento hasta temperatura ambiente, se separó por filtración un sólido proporcionando el intermediario f (1.35 g, rendimiento = 76%, pureza (LC) > 95%). Una mezcla del intermediario f (1.0 mmol, 0.225 g), acetato de cobre(ll) (2 equiv., 2.0 mmol, 0.363 g), ácido 4-nitrofenilborónico (2.0 equiv., 2.0 mmol, 0.334 g), trietilamina (2.0 equiv., 2.0 mmol, 0.202 g) y piridina (2.0 equiv., 2.0 mmol, 0.158 g) en diclorometano (5 ml) se agita durante toda la noche a temperatura ambiente en un frasco de reacción provisto con un tubo de cloruro de calcio. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó bajo presión reducida. El compuesto crudo se purificó mediante cromatografía (gel de sílice, eluyente : 2% metanol en diclorometano) para dar el compuesto 3 (30 mg, rendimiento = 8 %, pureza (LC) = 82 %).

EJEMPLO 3 A una solución de 2-fluor-4-hidroxíbenzonitr¡lo g (1 g, 7.2 mmol) en acetona (50 ml) se agregó yoduro de metilo (2 g, 14.4 mmol, 2 equiv.) y carbonato de potasio (2 g, 14 mmol, 2 equív.). La mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 h, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO , se filtró y se concentró para dar 1.1 g del producto h en forma de cristales amarillos. A una mezcla de 2-fluor-4-metoxibenzonitrilo h (1 g, 7 mmol) y 2-metansulfoniletanol (1 g, 11 mmol, 1.5 equiv.), en DMF seco, a 0°C, se agregó hidruro de sodio (3 equiv., 20 mmol, 0.8 g de una dispersión de 60% NaH en aceite mineral). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y, después de 2h, se templó medíante la adición de un ácido clorhídrico 1 N. La solución resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron con MgSO4, se filtraron y se concentraron para dar 1 g (90%) del producto i en forma de un sólido amarillo. Se mezclaron el fenol i (1 g, 7 mmol), cloroacetona (0.7 g, 8.4 mmol, 1.2 equiv.), yoduro de potasio (1 g, 8.4 mmos, 1.2 equiv.) y carbonato de potasio (2 g, 14 mmol, 2 equív.) en acetona y se reflujo durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó con MgSO4, se filtró y se concentró para dar 1.6 g (100%) del producto j en forma de un sólido blanco/ marrón. A una solución del compuesto j (0.2 g, 1 mmol) en metanol (10 ml) se agregó metóxido de sodio (0.06 g, 1.1 mmol, 1.1 equív.). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua, la mayor parte del metanol se separó mediante evaporación bajo presión reducida, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgS0 l se filtró y se concentró para dar 175 mg (90%) del producto k en forma de un polvo amarillo. A una solución del compuesto k (0.500 g, 2.4 mmol) en diclorometano (20 ml) se agregaron sucesivamente ácido cianoacético (1.2 equív., 2.92 mmol, 249 mg), clorhidrato de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3- etilcarbodiimída (1.1 equiv, 2,68 mmol, 514 mg) y cantidad catalítica de 1-hidroxibenzotríazol. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se agregó más diclorometano y la solución resultante se lavó con agua, una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. La capa orgánica se secó con MgS04, se filtró y se concentró para dar 700 mg (100%) del compuesto I en forma de un polvo naranja. El intermediario I (0.660 g, 2.42 mmol) y trietilamina (0.368 g, 3.64 mmol, 1.5 equiv.) se calentaron hasta reflujo en etanol durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró para dar 0.580 g (rendimiento = 94%) del producto m en forma de un sólido amarillo. El material crudo se utilizó como tal en la siguiente etapa. A una suspensión del intermediario m (0.23 g, 0.9 mmol) en diclorometano se agregaron sucesivamente tamices moleculares en polvo, ácido 4-nitrofenílborónico (0.31 g, 1.8 mmol, 2 equiv.), piridina (0.145 g, 1.8 mmol, 2 equiv.), acetato de cobre (0.33 g, 1.8 mmol, 2 equiv.) y trietilamina (0.185 g, 1.8 mmol, 2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente con un tubo de CaCI2 durante 22 h. La mezcla se filtró sobre decalita y se enjuagó completamente con múltiples porciones de diclorometano. Los filtrados combinados se lavaron con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera, se secaron con MgS04, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía evaporativa sobre gel de sílice (eluyente: 5% metanol en diclorometano) seguida por purificación mediante TLC preparativa (eluyente: 5% metanol en diclorometano) dio 10 mg del producto 5 en forma de un polvo amarillo. Un compuesto 5 (170 mg, 0.45 mmol) se disolvió en diclorometano (10 ml) bajo atmósfera de N2, y la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C. Se agregó una solución de tribromuro de boro (20 equiv., 9 mmol, 9 ml de una solución de BBr3 1 M en diclorometano) y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Después de 4 h, el contenido de la reacción se vertió en una mezcla de hielo y una solución saturada de bicarbonato de sodio bajo agitación vigorosa. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó con agua, isopropanol y diisopropiléter para dar 46 mg (rendimiento = 28%, pureza = 90%) del fenol deseado 6 en forma de un polvo naranja.

EJEMPLO 4 A una mezcla de N-acetil-3-hidroxiíndol (n) (0.114 mol, 20 g) en ácido acético (150 ml), se agregó 4-nitroanílina (1.5 equiv., 0.171 mol, 23.65 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se separó por filtración un precipitado naranja y se lavó con isopropanol y diisopropil éter, proporcionando el intermediario o [S. Yu. Ryabova, N.Z. Tugusheva, L.M. Alekseeva, V.G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996, 30, 472-477] (20.71 g, rendimiento = 62%, pureza (LC) > 98%). El intermediario o (0.070 mol, 20.71 g) se mezcló con metanol (200 ml) y trietilamina (3 equiv., 0.210 mol, 21.27 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se evaporó bajo presión reducida hasta un polvo seco. El producto crudo p [S. Yu. Ryabova, N.Z. Tugusheva, L.M. Alekseeva, V.G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996, 30, 472-477] (pureza (LC) > 95%) se utilizó como tal en la siguiente etapa. A N,N-dimetilformamida enfriada con hielo (en adelante denominada DMF) (50 ml) se agregó por goteo oxicloruro de fósforo (3 equiv. , 0.210 mol, 32.22 g) manteniendo la temperatura interna < 10°C y la mezcla enfriada se agitó durante 1 hora. Luego, se agregó por goteo una solución de p en DMF (100 ml), manteniendo la temperatura de reacción < 10°C durante la adición. El baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se vertió en agua con hielo (1 litro) y luego se calentó durante toda la noche a 60°C y se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración, se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y diisopropil éter para dar el intermediario q [S. Yu. Ryabova, N.Z. Tugusheva, L.M. Alekseeva, V.G. Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996, 30, 472-477] (15.93 g, rendimiento = 81 %, pureza (LC) > 95%). A una mezcla de q (0.056 mol, 15.93 g) en isopropanol (150 ml) se agregó trietilamina (1.5 equiv., 0.085 mol, 8.59 g) y cianoacetato de etilo (0.068 mol, 7.69 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró y el residuo se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropil éter para dar el intermediario r[S. Yu. Ryabova, L.M. Alekseeva, B.G. Granik Chemistry of Heterocyclic Compounds 2000, 36, 301-306] (16.42 g, rendimiento = 78%, pureza (LC) > 95%). Una suspensión agitada de r (0.043 mol, 16.42 g) en etilenglicol (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. El precipitado se aisló mediante filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropil éter. El intermediario crudo s se cristalizó a partir de DMF/agua de la siguiente manera: el precipitado crudo se disolvió en DMF caliente (250 ml). A la solución caliente, se agregó agua (100 ml) y la solución se enfrió hasta temperatura ambiente, permitiendo que el intermediario s precipite. El precipitado se aisló mediante filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropil éter para dar el intermediario s (10.52 g, rendimiento = 73%, pureza (LC) > 98%). 1H RMN (d, DMSO-D6): 6.11 (1 H, d, J * 8 Hz), 6.86 (1 H, t, J « 8 Hz), 7.38 (1 H, t, J * 8 Hz), 7.54 (1 H, d, J ~ 8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1 H, s), 12.00 (1 H, br s). A una mezcla del intermediario s (6.05 mmol, 2.0 g) en DMF (20 ml) se agregó carbonato de potasio (2 equiv., 12.11 mmol, 1.674 g) y yoduro de metilo (1.5 equiv., 9.08 mmol, 1.289 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La suspensión caliente se diluyó adicionalmente con DMF (40 ml). Se agregó agua (40 ml) por goteo a la solución caliente y la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente, permitiendo que el compuesto t se cristalice. El precipitado se aisló medíante filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropil éter, proporcionando el intermediario t (2.085 g, rendimiento = 91%, pureza (LC) > 98%). 1H RMN (d, DMSO-D6): 3.93 (3H, s), 6.12 (1 H, d, J ~ 8 Hz), 6.89 (1 H, t, J ~ 8 Hz), 7.45 (1 H, t, J » 8 Hz), 7.64 (1 H, d, J ~ 8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.99 (1 H, s) A una mezcla del intermediario t (0.290 mmol, 100 mg) en dioxano (2 ml) se agregó ácido fenilborónico (1.3 equiv., 0.378 mmol, 46 mg), acetato de paladio(ll) (0.25 equiv., 0.080 mmol, 18 mg) y carbonato de cesio (1.9 equiv., 0.549 mmol, 179 mg) y la mezcla se calentó durante toda la noche a 100°C bajo una atmósfera de N2. La mezcla de reacción caliente se filtró sobre decalita y se enjuagó completamente con diclorometano (100 ml) y acetonitrilo (100 ml). Los filtrados combinados se evaporaron y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa para dar el compuesto 4 (9 mg, rendimiento = 7%, pureza (LC) = 89%). Los siguientes cuadros muestran ejemplos de compuestos de la presente invención, dichos compuestos son preparados de manera análoga a aquellos de los esquemas de síntesis que anteceden. En los siguientes cuadros la columna encabezada como "rf" enumera los tiempos de retención y la columna "(M+H)+" enumera la masa de los iones de la molécula. Los tiempos de retención se midieron utilizando el siguiente equipo: sistema HPLC: Waters Alliance 2790 (bomba + muestreador automático), Waters 996 (detector de disposición de diodo fotográfico); Columna: Waters XTerra MS C18 2.5 µm 50x4.6 mm. Los siguientes fueron los parámetros de medición: Temperatura: 30°C Fase móvil: A: 10 mM HCOONH4 + 0.1 % HCOOH em H2O B: 0.1 % HCOOH en CH3CN Gradiente: 0 min: 15% B, 5 min: 95% B, 7 min: 95% B Tiempo de equilibrio: 2 min Flujo: 1.2 ml/min Volumen de inyección: 3 ul de una solución a 1 mg/ml El ion molecular se determinó utilizando el siguiente detector MS: Waters LCT; Ionización: electroaspersión en modo positivo o negativo.

CUADRO 2 Comp. Ei. de a 1 R R R¿ DECs, rf (M+H)* No. síntesis 1 1 CH H -COCH; CH3 5.6 3.61 343 2 1 CH H CN CH3 4.63 326 3 2 N H NO, CH3 5.8 3.34 347 5 3 CH 7-OCH-, NO, CH3 6.4 3.82 376 6 3 CH 7-OH NO, CH3 5.5 3.73 362 CUADRO 3 Comp. Ei. de al R2 R3 R20 rf (M+H)* No. síntesis 4 4 CH CH3 NO, Fenilo 4.24 421 EJEMPLO 5 Inhibición In vitro de la transcriptasa inversa del HIV El ensayo se llevó a cabo utilizando un equipo TRK 1022 (Amersham Life Sciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante con leves modificaciones. Los compuestos se diluyeron en etapas de 1/4 en 100% DMSO y posteriormente se transfirieron a Medio A (dilución 1/50; medio A: RPMl 1640 + 10% FetalClone II + Gentamicina 20 mg/L). Se agregó 25 µl del compuesto (en 2% DMSO en Medio A) o 25 µl de 2% DMSO en medio A a los pocilios. A cada pocilio se agregaron 25.5 µl de mezcla maestra (mezcla maestra: 5 µl perlas de iniciador/patrón, 10 µl de regulador de pH de ensayo, 0.5 µl trazador (3H-TTP), 5 µl de solución de enzima TI de HIV a una actividad enzimática final de 15 mU por cada 50 µl de reacción, 5 µl de medio A). Las placas se sellaron, se marcaron como radiactivas y se incubaron durante 4 horas a 37°C. Posteriormente, se agregaron 100 µl de solución de interrupción a cada pocilio (excepto R1 ). La radiactividad se contó en un TopCount.

EJEMPLO 6 Ensayo Celular Los compuestos de la presente invención se examinaron para determinar la actividad antiviral en un ensayo celular, el cual se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Se incubaron células MT4 con HIV o infectadas en forma simulada durante cinco días en presencia de diversas concentraciones del inhibidor. Al final del período de incubación, el virus replicante en los cultivos controles ha matado a todas las células infectadas con HIV en ausencia de cualquier inhibidor. Se determinó la viabilidad celular midiendo la concentración de MTT, un colorante de tetrazolio hidrosoluble, amarillo que es convertido en un formazán insoluble en agua, morado en los mitocondrios de células vivas solamente. Luego de la solubilización de los cristales de formazán resultantes con isopropanol, se controló la absorbancia de la solución a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con la cantidad de células vivas remanentes en el cultivo al completarse la incubación de cinco días. La actividad inhibitoria del compuesto se controló en las células infectadas con virus y se expresión como EC50 y ECgo- Estos valores representan la cantidad del compuesto requerida para proteger un 50% y 90%, respectivamente, de las células del efecto citopatógeno del virus. La toxicidad del compuesto se midió en las células infectadas en forma simulada y se expresó como CC50, lo cual representa la concentración de compuesto requerida para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (IS) (relación CC50/EC50) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-HIV del inhibidor. Siempre que se reporten resultados como por ejemplo los valores pECso o pCC50, el resultado se expresa como el logaritmo negativo del resultado expresado como EC 0 o CC50 respectivamente.

El cuadro 2 indica los valores pEC50 obtenido en este ensayo para una cantidad de compuestos de la invención.

EJEMPLO 7 Formulaciones Cápsulas Un compuesto de la fórmula (I), se disuelve en solvente orgánico tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferentemente, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Polímeros tales como copolímeros de polivinílpirrolídona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxípropilmetílcelulosa (HPMC), típicamente 5 mPas, se disuelven en solventes orgánicos tales como etanol, metanol y cloruro de metileno. Adecuadamente, el polímero se disuelve en etanol. Las soluciones de polímero y compuesto se mezclan y posteriormente se secan por pulverización. La relación de compuesto/ polímero se selecciona de 1/1 a 1/6. Los rangos intermediarios pueden ser de 1/1.5 y 1/3. Una relación adecuada puede ser 1/6. El polvo secado por pulverización, una dispersión sólida, se carga posteriormente en cápsulas para administración. La carga de fármaco en una cápsula oscila entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de la cápsula utilizado.

Tabletas revestidas con película Preparación del núcleo de la tableta Una mezcla de 100 g de un compuesto de la fórmula (I), 570 g de lactosa y 200 g de almidón se mezclan bien y a continuación se humidifica con una solución de 5 g de dodecilsulfato de sodio y 10 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Luego, se agregan 100 g de celulosa microcrístalína y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. La totalidad se mezcla bien y se comprime en tabletas, proporcionando 10,000 tabletas, comprendiendo cada una 10 mg del ingrediente activo.

Revestimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado, se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego, se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se agrega a la primera mencionada y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y la totalidad es homogenizada. Los núcleos de las tabletas son revestidos con la mezcla así obtenida en un aparato de revestimiento.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I): un N-óxido, sal, sal de amonio cuaternario, forma estereoisomérica, profármaco, éster o metabolíto del mismo, en donde R es hidrógeno, ciano, halo, amínocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquilox¡C?- carbonilo, alqu¡IC1-4carbonilo, mono- o di(alquilC1- )amínocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aril)-?/-(alquilC?-4)aminocarbonilo, metanimidamidílo, A/-hidroximetanimidamidilo, mono- o dí(alquil C?- )metanímidamídilo, Heti o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, S02; R2 es i) hidrógeno, alquilo de C-?-10, alquenilo de C2-?o, cicloalquilo de C3-7, en donde dicho alquilo de C^. 10, alquenílo de C2.-?0 y cicloalquilo de C3-7, cada uno individualmente e independientemente, puede estar sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, piperazinilo, 4-(alquilC?- )-piperazinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo- tiomorfolinilo, arilo, furanílo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC?-4carbonílo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, pirrolídin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1-ílcarbonilo, píperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquilC?-4)-piperazín-1 -ílcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -¡lcarbonilo; o R2 es ¡i) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es ¡ii) alquilo de C-MO, alquenílo de C2-?o, cícloalquilo de C3-7, estando cada uno de dicho alquilo de C?-?o, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, individualmente e independientemente, sustituido con arilo en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo de C1-10, alquenilo de C2-10, cicloalquilo de C3-7, cada uno individualmente e independientemente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical R'3 (a-1 ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) en donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, ó -CH2-CH2-; cada Q2 independientemente es O, S, SO ó S02; cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo de C?-4) arilalquilo de C?- ; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo de C1-4 o arilalquilo de C?- ; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo de C-?-4 o arilalquilo de C?- , o R5e y R5f, tomados de manera conjunta pueden formar un radical bivalente alcanodiilo de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo de C?- , -N(R5aR5b), alquiloxi de C?- , pirrolidin— 1— ilo, píperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, píperazin-1-ilo, 4-(alquilC?-4)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-íl-, tiomorfolin-4-il-, 1-oxotiomorfolín-4-ilo y 1 ,1-dioxo-tíomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo de C-?- , hidroxialquilo de C?-4, alcoxiC?-4alquilo C1- o alqu¡IC?- carboniloxialquilo C?- ; R8 es hidroxialquilo C?-4, alcoxiC?-4alquíloC1-4, alquilC?-4 carboniloxialquiloC-?-4, arilo o arilalquilo de C1-4; R9 es hi o alquilo de C1- ; R10 es HetL Het2 o un radical (a-6); R11 es arilo, arilalquilo de C?- , formilo, alquilC?-4carbonilo, arilcarbonilo, arílalquilC?- carbonilo, alquiloxiC1- carbonilo, arilalquíloxiC?- carbon¡lo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquiloC1-4, alquiloxiC?- alquiloC?- , arilalquiloxiC?- alquiloC?-4, aríloxialquilo de C1-4, Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo de C-?-4, arilalquilo de C1- , alquiloxi de C?- , arilalquiloxi de C?-4, oxo, espiro(alcanodioxiC2-4), espiro(dialquiloxi C?-4), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo de C?-4, alquiloxi de C1-4, o arilalquíloxi de C?- ; o R13a es alquilo de C?- , arilalquilo de C?- , alquiloxiC?-4carbonilo o arilalquiloxi C?-4carbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo de C?-4; o R2 es v) un radical de la fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5); en donde en el radical (b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede reemplazarse por un enlace directo o un grupo alcanodiilo de C1- ; p es 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2 ó 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo de C?-4, arilalquilo de C?- , arilo, alquilC?-4carbonilo, -S03H, -P03H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperídinílo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilC1-4)-piperazinílo, 4-(alquilC1. carboníl)-piperazínilo, 4-(alquiloxi C?- carbonil)-piperazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxí-carbonilo, alquilC?- carbonilo, N(R16aR16b)carbonílo, alquiloxí C?-4carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperídin-1 -ilcarbonilo, homopiperídin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonílo, 4-(alquilC1-4)-piperazin-1 -ilcarbonílo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -íl-carbonilo, 1 -oxotiomorfolin-1 -ilcarbonílo y 1 ,1 -d¡oxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R15 puede ser adicíonalmente arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); en donde R4, R5a, R b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10 y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) independientemente son según se definió anteriormente; R16a y R16b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C-?-6 o alquilo de C?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en amino, mono- o di(alquilC1 -4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, piperazinílo, 4-(alquilC?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b independientemente uno del otro son hidrógeno, alquilo de C?- o arilalquilo de C?-4; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinílo, tiomorfolinílo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquilC1-4-píperazinílo, 4-(alquilC1-4carboníl)-piperazinílo, 4-(alquiloxiC?-4carbonil)-piperazinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo de C1-4, arilalquilo de C-?-4, alquilC?-4carbonílo o alquiloxí C1- carbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1 ); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); en donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) puede reemplazarse por un radical alquilo de C?-6, alcoxi de C-?- , halo, hidroxi, (R59)(R5h)N-(alcanodiíloC?-4)-0-, (R7)(R8)N-(alcanodíiloC?-4)-0-, (R8)(R9)N-(alcanodiíloC1-4)-0-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquil C?-6carbonilo, nitro, hidroxialquiloC?.6, alcox?'d^alquilod.6, (R4OOC)-alquilo C1-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8),-N(R9)(R10), un radical morfolinilo, tíomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5 )N_(a|canodij|oCi 4) N(R5c)_? (R7)(R8)N-(alcanodiíloC?-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodiíloC?-4)-N(R5c)-, alqu¡IC1-6carbonilamino, alquíloxiC ßcarbonilamíno, trifluoracetilamino, alquil C?-6sulfonilamíno, (R5a)(R5b)N-alquiloC1-4; arilo; Heti o Het2; o en donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) puede reemplazarse por un radical seleccionado de halo y alquilo de C?-6; R20 es hidrógeno, hídroxí, alquilo de C-?-4, arilalquilo de C?-4, alquiloxi de C?-4, arilalquiloxi de C-?-4, oxo, espiro(alquilendioxiC2- ), espiro(dialquilox¡C?-4), -NR5gR5h ; cada R5g o R5h independientemente es hidrógeno, alquilo de C?- o arilalquilo de C?-4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, morfolínilo, piperazínilo o 4-alquilC?- piperazinilo; donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazínilo o 4-alquilC?-4piperazinilo puede opcionalmente estar sustituido con hidroxi u oxo; R3 es i) un radical de fórmula en donde n es 1 , 2 ó 3; R3a es nitro, ciano, amíno, halo, hidroxi, alquiloxi de d. 4, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC1- carbonilo, mono- o di(alqu¡IC-?. 4)aminocarbonilo, alquilC?- carbonilo, metanimidamídilo, mono- o dí(alquilC?. 4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; o R3 es ii) un sistema de anillos heterocíclicos, aromáticos, bicíclicos o monocíclicos, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; y en donde cada uno de dichos sistemas de anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, cíano, nitro, alquilo de C?-6, hidroxialquilo de C?.6, alcoxiC?-4alquiloC?-6, (R5a)(R5b)N-alquiloC1-4, polihaloalquilo de C?-6, cicoalquílo de C3-7, arilalquilo de C1-6, formilo, alqu¡IC1-6carbonilo, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonílo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, hidroxí, alquíloxi C1-6, arilalquiloxi C?-6, polihaloalquiloxi C1-6, formiloxi, alquilC?-6carboniloxi, ariloxi, (R5a)(R5b)N-, formilamino, alquilC?-6carbonilamino, alquíloxiCi-ßcarbonilamino, alqu¡IC-?-6Sulfonilamino, mercapto, alquiltio de C?-6, ariltio, arílalquiltío de d-6, alquilC?-6sulfin¡lo, alqu¡IC1-6sulfonilo, arilo, -CH(=N-O- R5a), -C(=NH)-NH- R5a; R21 es halo, hidroxi, amino, carboxilo, alquilo de d-ß, cicloalquilo de C3-7, arilalquilo de d-6, formilo, alquilC1-6carbonilo, alquiloxid-ßcarbonilo, alquilC1-6carboniloxi, -C(=0)-NR13R14; alquiloxi de C1-6, arilalquiloxi de C1-6, polihaloalquiloxi de d-6, amino, mono o di(alquilC1-6)am¡no, formilamíno, alquilC1-6carbonilamino, alqu¡IC?-6sulfonilamino, mercapto, alquiltio de C?.6, ariltio, ariloxi, arilalquiltio de C?-6, alquilC?-6sulfinilo, alquilC?.6sulfonilo, arilo, arilamino, Het-i, Het2; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustítuyentes cada uno individualmente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C1-6, alcoxi de C?- , halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo de C1-6, cianoalquilo de d-6, mono- o di(alquíl C?- )amino, amínoalquilo de C1- , mono-o dí(alquil C?-4)aminoalquiloC1- ; Heti es un sistema de anillos de 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno individualmente e independientemente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los miembros del anillo restantes son átomos de carbono; y, donde es posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno podría opcionalmente sustituirse con alquilo de C?- ; cualquier átomo de carbono del anillo podría, cada uno individualmente e independientemente, opcionalmente sustituirse con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquilo de C?-4, alquenilo de C2-6, cicloalquilo de C3-7, hidroxí, alcoxi de C1.4, halo, amino, ciano, trifluorometílo, hidroxialquilo de C1-4, cianoalquilo de C?-4, mono- o di(alquil C1-4)amino, aminoalquilo de C?- , mono- o di(alquilC?- )aminoalquiloC?-4, arilalquilo de C1- , aminoalquenílo de C2-6, mono- o di(alqu¡IC?-4)aminoalqueniloC2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pírazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di(alquil C?-4)aminocarbonilo, alquilC1- carbonilo, oxo, tio; y en donde cualquiera de las porciones precedentes de furanílo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolílo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo de C1-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazinilo, en donde cualquier átomo de carbono en el anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos que contienen nitrógeno de 6 miembros podría opcionalmente sustituirse con un sustituyente seleccionado de grupo que consiste en alquilo de C?.4.

2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxi de d- , hidroxicarbonilo, aminocarbonílo, mono- o di(alquilC?.4)metanimidamid¡lo, N-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolílo, tetrazolilo, en donde cada uno de dicho oxadiazolílo, ¡soxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, ¡soxazolilo, tetrazolilo puede ser sustituido opcionalmente con alquilo de d-4, hidroxi, alcoxi de d-4, amíno, ciano, trifluorometilo, mono-o di(alqu¡IC?-4)amino, hidroxicarbonilo, amínocarbonilo, oxo; o R3 es piridilo o imidazopiridilo opcionalmente sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes cada uno seleccionado independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo de C1-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxiC1-4alqu¡loC1-6, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxi, alquiloxí de C1-6, (R5a)(R5b)N-; o R3 es furilo, tíenilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, benzoxazolilo, benzimidazolílo, benzisoxazolilo, imidazopiridilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolílo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre halo, ciano, nitro, alquilo de d-6, CF3, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxí, alquíloxi de C1-6, (R5a)(R5b)N-, alquiltio de C1-6, alqu¡IC?-6sulfonilo.

3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es fenilo sustituido con nitro, cíano, halo, alquíloxi de d- , hídroxicarbonilo, aminocarbonílo; o R3 es furilo, tienilo, piridilo, indolilo, imidazopiridilo, opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, ciano, alquilo de C1-6, CF3? -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, alquiloxi de C?-6.

4.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque (2-a) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alqu¡IC?.4am¡nocarbonilo, hídroxicarbonilo, alquilox¡C1-4carbonilo, arílaminocarbonílo, N-hidroxi-metanimídamidílo, mono- o di(alquilC?-4)-metanimidamid¡lo, Heti o Het2.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque (2-j) R1 es ciano.

6.- El compuesto de conformidad con la reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque (3-a) X es O; (4-a-1 ) X es NR2 en donde R2 es alquilo de CMO sustituido con arilo, en donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; (4-b-1 ) X es NR2 en donde R2 es alquilo de CMO sustituido con un radical seleccionado entre -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -0-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-c-1 ) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-1 ), en donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y en donde Q en el radical (b-1 ) es un enlace directo o-CH2-; (4-d-1 ) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-2), en donde Q2 es O; (4-e) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde q es 1 , 2 o 3; (4-f) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-4) en donde m es 1 - 6; o (4-g-1 ) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-5) en donde m es 1-5; (4-h-3) X es NR2, en donde R2 es hidrógeno, alquilo d-6, el cual puede ser opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, píperazinilo, 4-(alquilC?.4)-piperazin¡lo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo, hidroxicarbonilo, alqu¡ld- carbon¡lo.

7 '.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque (4-e) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) en donde q es 1 , 2 o 3.

8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (4-e-5) X es NR2 en donde R2 es un radical (b-3) R15 es NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidínilo, 4-morfolinilo.

9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque (4-h-5) X es NR2, en donde R2 es alquilo de d-6, el cual puede ser opcionalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperídinílo.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado además porque X es NR2 en donde R2 es alquilo de d-6 opcionalmente sustituido con NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazínilo, 4-(alquilC1-4)piperazinilo, morfolinilo.

11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado además porque X es NR2 en donde R2 es alquilo de d-6 opcíonalmente sustituido con pirrolidinilo.

12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque (27-d) -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado con alquilo de C?.6, alcoxi de C?-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodi¡IC1-4)-0-, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodi¡IC1-4)-N(R5c)-, alquilox¡C?-6carbonilamino, trifluoracetilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C?.4; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que está no sustituido.

13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque (27-e) -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ); en donde uno o dos de los átomos de hidrógeno puede ser reemplazado con alquilo de C1-6, alcoxi de C?. 4, halo, hídroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiiloC?.4)-0-, -COOR4, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodi¡IC?-4)-N(R5c)-, alquiloxiC1-6carbonilamino, trifluoracetilamino o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que está no sustituido.

14.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11 , caracterizado además porque -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de la fórmula (c-1 ) que está no sustituido.

15.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizado además porque R21 es alquilo de -ß.

16.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula (I) se selecciona entre 1 -(4-Acetil-fenil)-3-metil-2-oxo-1 ,2-dihidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]pirid¡n-4-carbonítrilo; 4-Metil-1 -(4-nitrofenil)-2-oxo-1 ^-dihidro-furotS^-b^.S-b'jdipiridin- 3-carbonitrilo; 7-Metoxi-4-metíl-1 -(4-nitrofenil)-2-oxo-1 ,2-díhidro- benzo[4,5]furo[3,2-b]p¡ridín-3-carbonitrilo; 7-Hidroxi-4-metil-1-(4-nitrofenil)-2-oxo-1 ,2-d¡hidro-benzo[4,5]furo[3,2-b]piridin-3-carbon¡trilo.

17.- Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de por lo menos un compuesto de la fórmula (I) reclamado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y un excipiente farmacéuticamente tolerable.

18.- Un procedimiento para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizado porque (a) se somete a delación a un intermediario (11-5) para obtener un compuesto de la fórmula (l-b) (11-5) (µ ) y opcionalmente N-alquilación del compuesto de la fórmula (l-b) para obtener un compuesto de la fórmula (I-e): (l-b) (l-e) (b) acetilación y delación de un intermediario (lll-b) obteniendo de ese modo los compuestos de la fórmula (l-c): (lll-b) (l-c) (c) acetilacíón y ciclación de un intermediario (VI) con un agente de introducción de arilo o heterociclilo, (VI) (0 en donde W1 es un grupo saliente o un ácido borónico o éster de borato; halogenacíón de un intermediario (Vlll-a) para obtener un compuesto de la fórmula (l-g) y si se desea el compuesto (l-g) se hace reaccionar con una amina HNRcRd para obtener un compuesto (l-h) (Vlll-a) (l-f) (i-g) (e) alcoxicarbonilación de un compuesto (l-f) con CO en presencia de alquíld- -OH para obtener un compuesto (l-h) " y si se desea, preparar las sales de los compuestos de la fórmula (I) medíante tratamiento de las formas libres con un ácido o con una base; o a la inversa, tratar la forma de sal con un ácido o base para preparar la forma libre. RESUMEN DE LA INVENCIÓN 1 ,5-Dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas de la fórmula (I): sus N-óxidos, sales, formas estereoísoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, en donde n es 1 , 2 o 3; R1 es hidrógeno, cíano, halo, carbonilo sustituido, metanimídamidilo, N-hidroximetanimidamidilo, mono- o di(alquilC?-4)metanimidamidílo, Het^ o Het2; X es NR2, O, S, SO, S02; R2 es hidrógeno, alquilo de CMO, alquenilo de C2-?0, cicloalquilo de C3-7, los cuales son opcionalmente sustituidos; R2 es arilo sustituido con -COOR4; o R2 es: (b-1 ); (b-2); -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(0-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH-; -N=CH-CH=CH-; -CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-; -CH=CH-CH=N-; donde los átomos de hidrógeno en (c-1 ) - (c-5) pueden ser reemplazados con ciertos radicales; R3 es fenilo opcionalmente sustituido o un sistema de anillos heterocíclicos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos que puede ser sustituido; R21 es halo, hidroxí, amino, carboxilo, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-7, arilalquilo de d-6, formilo, alquilC?-6carbonilo, alquiloxiC?-6carbonílo, alquilC?-6carboniloxi, -C(=0)-NR13R14; alquíloxi de d-6, arilalquíloxi de C1-6, polihaloalquiloxi de C?-6, amino, mono o d¡(alquilC?-6)amino, formilamino, alquilC1-6carbonilamíno, alquild-ßsulfonilamíno, mercapto, alquiltio de d-6, ariltio, ariloxi, arilalquíltio de C1-6, alquilC?-6sulfinílo, alquilC?-6sulfonilo, arilo, arilamino, Heti, Het2. 8A*3A 6A*4A* P06/1892F