CN1953982A

CN1953982A - 4－取代－1,5－二氢－吡啶并[3,2－b]吲哚－2－酮

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Publication number: CN1953982A
Application number: CNA200580015617XA
Authority: CN
Inventors: B·R·R·克斯特莱恩; W·范德弗雷肯; D·L·N·G·苏勒罗克斯; S·M·H·温德威勒; P·J·-M·B·拉博伊森; P·T·B·P·威格林克; A·A·皮特斯
Original assignee: Tibotec BVBA
Current assignee: Janssen Infectious Diseases Diagnostics BVBA; Janssen R&D Ireland ULC
Priority date: 2004-05-17
Filing date: 2005-05-17
Publication date: 2007-04-25
Anticipated expiration: 2025-05-17
Also published as: US7622582B2; US20070213320A1; EP1751165A1; TW200613307A; JP4879889B2; JP2007538052A; WO2005111044A1; CN1953982B; AR052304A1; BRPI0511267A; MXPA06013315A

Abstract

式(I)的4－取代－1，5－二氢－吡啶并[3，2－b]吲哚－2－酮类：其N－氧化物、盐类、立体异构形式、消旋混合物、前药、酯类及代谢物，其中n是1、2或3；R¹是氢、氰基、卤基、被取代的羰基、甲亚氨基氨基、N－羟基－甲亚氨基氨基、单－或二(C_1－4烷基)甲亚氨基氨基、Het₁或Het₂；X是NR₂、O、S、SO、SO₂；R²是氢、C_1－10烷基、C_2－10烯基、C_3－7环烷基，这些基团视需要被取代；R²是被－COOR⁴所取代的芳基；或R²是：其中(c－1)至(c－5)中的氢原子可由某些基团所置换；R³是视需要被取代的苯基或可被取代的单环或双环芳族杂环体系；R²¹是卤基、羟基、氨基、羧基、C_1－6烷基、C_3－7环烷基、芳基C_1－6烷基、甲酰基、C_1－6烷基羰基、C_1－6烷氧羰基、C_1－6烷基羰氧基、－C(＝O)－NR¹³R¹⁴；C_1－6烷基氧基、芳基C_1－6烷基氧基、多卤基C_1－6烷基氧基、氨基、单或二(C_1－6烷基)氨基、甲酰基氨基、C_1－6烷基羰基氨基、C_1－6烷基磺酰基氨基、氢硫基、C_1－6烷基硫基、芳基硫基、芳基氧基、芳基C_1－6烷基硫基、C_1－6烷基亚磺酰基、C_1－6烷基磺酰基、芳基、芳基氨基、Het₁、Het₂。

Description

4-取代-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮

本发明涉及4-取代-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮类及其类似物、这些化合物作为HIV抑制剂的用途、含有这些化合物的医药组合物及制备这些化合物及组合物的方法。

已知有不同名称的导致后天免疫缺陷综合症(AIDS)的病毒，包括T-淋巴细胞病毒III(HTLV-III)、与淋巴腺病有关的病毒(LAV)、与AIDS有关的病毒(ARV)或人类免疫缺陷病毒(HIV)。目前已确定两种不同类型，即HIV-1及HIV-2。下文使用术语HIV来总称这两种类型。

感染HIV的患者目前使用HIV蛋白酶抑制剂(PI)、核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)及核苷酸逆转录酶抑制剂(NtRTI)治疗。尽管这些抗逆转录病毒剂极为有效，但其仍有共同限制，即，HIV病毒中的靶向酶会突变，使得已知药物变成不太有效，或甚至无法对抗这些突变的HIV病毒。或换句话说，HIV病毒对任一种现有药物产生前所未有的高抗药性，这是治疗失败的主因。此外，显然抗药性病毒被带到最近被感染的患者体内，导致这些未使用过药物(drug-naive)的患者的治疗选择性大幅受限。

目前HIV疗法在大部分情况下包括投予包含二或多种选自前述类型HIV抑制剂的活性成份的药物混合剂。但即使用用组合疗法，仍产生抗药性，使得组合法变得不太有效。这种情况经常促使治疗医师提高活性药物的血浆浓度，以使该抗逆转录病毒剂回复成可对抗突变HIV病毒，结果使药物负荷不受希望地增高。后者又可增加不依从指定疗法的风险。

因此，一般仍需要包含新类型HIV抑制剂的HIV抑制剂新组合物。因此，需要化学结构及作用模式或两者都不同于现有抑制剂的新HIV抑制剂。尤其需要不仅可对抗野生型HIV病毒，也可对抗愈来愈普遍的抗药性HIV病毒的化合物。

目前使用的HIV逆转录酶抑制剂属于三种不同类型。这些包括NRTI，其系于细胞内转化成核苷三磷酸酯，与天然核苷三磷酸酯竞争，通过逆转录酶而被引入伸长病毒DNA内。区分这些化合物与天然核苷的化学改性导致DNA链发生终止。目前使用的NRTI包括叠氮胸啶(zidovudine，AZT)、去羟肌苷(didanosine，ddI)、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、司他夫啶(stavudine，d4T)、拉米夫啶(lamivudine，3TC)及济而刚(abacavir，ABC)。第二类包括NtRTI，如泰诺福伟(tenofovir)，其具有类似NRTI的作用模式。突变的出现导致NRTI及NtRTI变成低效。第三类包括NNRTI，其与NNRTI键结位相互作用，因此阻断RT机制。目前使用的NNRTI包括奈伟拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)及依伐韦瑞(efavirenz)，已知因为该NNRTI-键结位周围的氨基酸突变而较快出现抗药性。

因此，医药上需要针对HIV逆转录酶的其它抗感染化合物，尤其是能够延迟抗药性的发生且对抗广谱HIV病毒突变的抗逆转录病毒化合物。

WO02/055520及WO02/059123公开了作为抗病毒化合物的苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物。Ryabova等人公开了某些苯甲酰基烷基吲哚吡啶化合物的合成(Russian Chem.Bull.2001，50(8)，1449-1456；及Chem.Heterocycl.Compd.(Engl.Translat.)36；3；2000；301-306；Khim.Geterotsikl.Soedin.；RU；3；2000；362-367)。

本发明化合物的化学结构不同于这些已有技术化合物，且经由不同于已知RT抑制剂的机制相互作用。它们不仅可对抗野生型HIV病毒，也可对抗突变HIV病毒，尤其是对于目前使用的逆转录酶(RT)抑制剂具有抗药性的突变HIV病毒。

因此，本发明的一个方面涉及4-取代-1，5-二氢-吡啶并[3，2-b]吲哚-2-酮类及其类似物，其可由式(I)表示：

其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构形式、前药、酯类及代谢物，其中

R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)氨基羰基、甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、Het₁或Het₂；

X是二价基团NR₂、O、S、SO、SO₂；

R²是

i)氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基分别独立地可视需要被选自以下的取代基所取代：氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、塞吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基；或R²是

ii)被基团-COOR⁴所取代的芳基；或R²是

iii)C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基分别独立地被芳基所取代，其中该芳基被基团-COOR⁴所取代；或R²是

iv)C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其分别独立地被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团

的基团所取代；

其中

各Q¹分别是直接键、-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

各Q²分别是O、S、SO或SO₂；

各R⁴分别是氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；

各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

各R^5e、R^5f分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e及R^5f可一起形成式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价烷二基；

R⁶是C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、硫吗啉-4-基、1-酮基硫吗啉-4-基及1，1-二酮基硫吗啉-4-基；

R⁷是氢、C_1-4烷基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基或C_1-4烷基羰基氧基C_1-4烷基；

R⁸是羟基C_1-4烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基氧基C_1-4烷基、芳基或芳基C_1-4烷基；

R⁹是氢或C_1-4烷基；

R¹⁰是Het₁、Het₂或基团

R¹¹是芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、芳基C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基C_1-4烷基氧基羰基、R^5aR^5bN-羰基、羟基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基氧基C_1-4烷基、Het₂；

各R¹²分别为羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、酮基、螺(C_2-4烷二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；

R¹³是氢、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基或芳基C_1-4烷基氧基；或

R^13a是C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基羰基或芳基C_1-4烷基氧基羰基；

各R^13b是氢或C_1-4烷基；或R²是

iv)下式基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵ (b-3)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴ (b-4)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b (b-5)；

其中在基团(b-3)中，在-C_pH_2p-中的一氢原子及在-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-中非R¹⁴的一部分的一氢原子可由直接键或C_1-4烷二基所置换；

p是1、2或3；

q是0、1、2或3；

各m分别为1至10；

各R¹⁴分别为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、-SO₃H、-PO₃H₂；

R¹⁵是选自氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基的取代基；或R¹⁵可另外为被下列基团所取代的芳基：基团-COOR⁴；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基团；其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)分别如前文所定义；

R^16a及R^16b分别是氢、C_1-6烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基及芳基的取代基所取代的C_1-6烷基；

R^17a及R^17b分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a及R^17b与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、哌嗪基、4-C_1-4烷基-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基羰基)-哌嗪基环；

各R¹⁸分别是氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基羰基或C_1-4烷基氧基羰基；

R¹⁹是氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；

-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示下式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)

-N＝CH-CH＝CH- (c-2)

-CH＝N-CH＝CH- (c-3)

-CH＝CH-N＝CH- (c-4)

-CH＝CH-CH＝N- (c-5)

其中(c-1)中的一、二、三或四个氢原子可由基团C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、吡咯烷基磺酰基、哌啶基磺酰基、高哌啶基磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团

吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂所置换；或

(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一个或多个氢原子可由选自卤基及C_1-6烷基的基团所置换；

R²⁰是氢、羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、酮基、螺(C_2-4亚烷基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；

各R^5g或R^5h分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g及R^5h与其所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基；其中该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基分别可视需要被羟基或酮基所取代；

R³是

i)下式基团

其中n是1、2或3；

R^3a是硝基、氰基、氨基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、甲亚氨基氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基或Het₁；或R³是

ii)单环或双环芳族杂环体系，其中一、二、三或四个环原子是杂原子，分别选自氮、氧及硫，其中其余环原子是碳原子；且其中所述杂环体系分别可视需要被一、二、三、四或五个各自选自下列基团的取代基所取代

卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基、多卤基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、羟基、C_1-6烷基氧基、芳基C_1-6烷基氧基、多卤基C_1-6烷基氧基、甲酰基氧基、C_1-6烷基羰基氧基、芳基氧基、(R^5a)(R^5b)N-、甲酰基氨基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氢硫基、C_1-6烷基硫基、芳基硫基、芳基C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、-CH(＝N-O-R^5a)、-C(＝NH)-NH-R^5a；

R²¹是卤基、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；C_1-6烷基氧基、芳基C_1-6烷基氧基、多卤基C_1-6烷基氧基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基、氢硫基、C_1-6烷基硫基、芳基硫基、芳基氧基、芳基C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基亚磺酰基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、芳基氨基、Het₁、Het₂；

芳基是视需要被一个或多个分别选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、氨基、三氟甲基、氰基、硝基、羟基C_1-6烷基、氰基C_1-6烷基、单或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基的取代基所取代的苯基；

Het₁是5元环体系，其中一、二、三或四环原子是分别选自氮、氧及硫的杂原子，且其中其余环原子是碳原子；如果可能，则任何氮环原子都可视需要被C_1-4烷基所取代；任何环碳原子都可分别视需要被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基的取代基所取代；且其中前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基部分中的任一种都可视需要被C_1-4烷基所取代；

Het₂是吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基或三嗪基，其中各个该6-元含氮芳族环的任一环碳原子都可视需要被选自C_1-4烷基的取代基所取代。

本发明作为基团或基团的一部分使用的“C_1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基；“C_1-6烷基”包括C_1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高级同系物，例如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基和类似物。作为基团或基团的一部分的术语“C_1-10烷基”包括C_1-6烷基及其具有7至10个碳原子的高级同系物，例如1-庚基、2-庚基、2-甲基-1-己基、2-乙基-1-己基、1-辛基、2-辛基、2-甲基-1-庚基、2-甲基-2-庚基、1-壬基、2-壬基、2-甲基-1-辛基、2-甲基-2-辛基、1-癸基、2-癸基、3-癸基、2-甲基-1-癸基和类似物。

作为基团或基团的一部分的术语“C_2-6烯基”表示具有饱和碳-碳键及至少一个双键以及具有2至6个碳原子的直链及支链烃基，例如丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、3-丁烯-1-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、2-戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、1-甲基-2-戊烯-1-基和类似物。作为基团或基团的一部分的术语“C_2-10烯基”包括C_2-6烯基及其具有7至10个碳原子及至少一个双键的高级同系物，例如庚烯-1-基、2-庚烯-1-基、3-庚烯-1-基、辛烯-1-基、2-辛烯-1-基、3-辛烯-1-基、壬烯-1-基、2-壬烯-1-基、3-壬烯-1-基、4-壬烯-1-基、癸烯-1-基、2-癸烯-1-基、3-癸烯-1-基、4-癸烯-1-基、1-甲基-2-己烯-1-基和类似物。优选为具有一个双键的C_2-6烯基或C_2-10烯基。当连接于杂原子时，C_2-6烯基或C_2-10烯基都优选用饱和碳原子连接于该杂原子。C_2-6烯基或C_2-10烯基中的优选子组是C_3-6烯基或C_3-10烯基，其在本发明中定义为具有3至6个或3至10个碳原子的烯基。

术语“C_3-7环烷基”是环丙基、环丁基、环戊基、环己基及环庚基的总称。

术语“C_1-4烷二基”表示具有1至4个碳原子的二价直链及支链饱和烃基，例如亚甲基、1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基和类似物，表示具有1至4个碳原子的二价C_1-4烷基，尤其是亚甲基、1，2-乙二基、1，1-乙二基、1，2-丙二基、1，3-丙二基、1，2-丁二基、1，3-丁二基、1，4-丁二基。“C_2-4烷二基”也表示具有2至4个碳原子的二价烃原子。特别重要的有C_1-4烷二基，其中带有连接键的碳原子系相互相邻(位于连位)，这些基团有时称作亚乙基、亚丙基及亚丁基。

“C_2-4烷二氧基”表示具有2至4个碳原子及两个氧(-O-)基的直链及支链饱和烃基，例如1，2-乙二氧基(-O-CH₂-CH₂-O-)、1，3-丙二氧基(-O-CH₂CH₂CH₂-O-)、1，2-丙二氧基(-O-CH₂-CH(CH₃)-O-)、1，4-丁二氧基(-O-CH₂CH₂CH₂CH₂-O-)和类似物。

术语“螺(C_2-4烷二氧基)”及“螺(二C_1-4烷基氧基)”表示C_2-4烷二氧基及二C_1-4烷基氧基与相同碳原子的键，在前一种情况下，形成环。

术语“卤基”是氟、氯、溴或碘的通称。

羟基C_1-6烷基在氧原子或氮原子上被取代时，优选是其中羟基及氧或氮被至少两个碳原子所分隔的羟基C_2-6烷基。

术语“甲亚氨基氨基”依照化学文摘命名(Chemical AbstractsNomenclature(CAS))使用，表示式H₂N-C(＝NH)-的基团，该基团也可称作“脒”。相同地，N-羟基-甲亚氨基氨基系依CAS命名使用，表示式H₂N-C(＝N-OH)-或其互变体HN＝C(-NH-OH)-的基团，该基团也可称作“羟基脒”。

术语“羟基羰基”表示羧基(-COOH)。

芳基是视需要被一个或多个取代基所取代的苯基，尤其是视需要被一、二、三、四或五个取代基所取代的苯基，优选经一、二或三个取代基所取代的苯基。

前文及后文所使用的作为基团或基团的一部分的多卤基C_1-4烷基或多卤基C_1-6烷基被定义为被单-或多卤基取代的C_1-4烷基或C_1-6烷基，例如，卤基甲基、1，1-二氟-乙基和类似物所定义的基团。多卤基C_1-6烷基的优选子组是多卤基C_1-4烷基，多卤基C_1-6烷基或多卤基C_1-4烷基的特别优选的子组是多卤基甲基，其中后者作为基团或基团的一部分时定义为被单-或多卤基所取代的甲基，尤其是具有一个或多个氟原子的甲基，例如二氟甲基或三氟甲基。当一个以上的卤原子连接于在多卤基甲基、多卤基C_1-4烷基或多卤基C_1-6烷基定义内的烷基上时，它们可相同或不同。

Het₁特别是前述5-元环体系，其中该环体系是芳族性的。尤其，Het₁是其中环体系含有一个氧、硫或氮且视需要含有一、二或三个额外氮原子，且其中其余环原子是碳原子的前述5-元环体系。尤其是Het₁是其中环体系含有一个氧、硫或氮原子且视需要含有一、二或三个额外氮原子且其中其余环原子是碳原子的前述芳族5-元环体系。在本段所提及的各种情况下，Het₁可视需要被任一本发明式(I)化合物及式(I)化合物的任一子组的定义中所述的取代基所取代。

Het₁环的例子有呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，这些基团可分别独立地视需要被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基的取代基所取代；且其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基部分都可视需要被C_1-4烷基所取代。

R³可为前述单环或双环芳族杂环体系。尤其，R³是其中该环体系含有一个氧、硫或氮及视需要一、二或三个额外氮原子且其中其余环原子是碳原子的前述单环或双环芳族杂环体系；视需要被前述取代基所取代。

R³环的例子有吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、naphthiridinyl、喋啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑基并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基；视需要被前述取代基所取代。

R³环的特例有吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩嗪基；视需要被前述取代基所取代。

特别重要的R³环是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基；视需要被前述取代基所取代。

一实施方案涉及其中R³是咪唑并吡啶基的化合物或子组化合物，其包括所有异构体，尤其是咪唑并[1，2-a]吡啶基及3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基。重要的是其中R³是咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基或3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-基的化合物或子组化合物。更重要的是其中R³是咪唑并[1，2-a ]吡啶-6-基的化合物或子组化合物。

基团(a-2)、(a-3)、(a-5)、(a-6)、(a-7)及(b-1)上的取代基R¹²、R¹³、-COOR⁴、R^13b、R¹⁸、R¹⁹、R²⁰可位于任何环碳原子上，包括基团Q¹的原子。取代基R¹²、R¹³、R^13b、R¹⁸、R¹⁹或R²⁰最好不位于环氮原子的α-位，尤其是当所述取代基中任一是酮基、螺(C_2-4烷二基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b、羟基或C_1-4烷基氧基时。特别重要的是其中取代基R¹²、R¹³、R¹⁸或R¹⁹位于Q¹的碳原子上或Q¹是连接Q¹的环碳原子上的直接键时的基团(a-2)、(a-3)、(a-6)、(a-7)或(b-1)。

基团(a-3)、(a-4)、(a-6)、(b-1)或(b-2)中的连接键可位于任何环碳原子上，包括基团Q¹的原子。

(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一个或多个氢原子可由选自卤基及C_1-6烷基的基团所置换；这表示包括其中这些基团的一、二或三个氮原子被置换的情况；尤其是表示其中这些基团的一或二个，尤其是一个氮原子被置换的情况。

应注意各种杂环的不同异构体可存在于本发明所使用的定义中。例如，二唑基可为1，2，4-二唑基或1，3，4-二唑基或1，2，3-二唑基；相同地，噻二唑基可为1，2，4-噻二唑基或1，3，4-噻二唑基或1，2，3-噻二唑基；吡咯基可为1H-吡咯基或2H-吡咯基。

也应注意定义中所使用的任何分子部分上的基团位置可为该部分上的任何位置，只要是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基及3-戊基；吗啉基包括4-吗啉基、3-吗啉基及2-吗啉基。

当任何变量(例如卤素或C_1-4烷基)在任何组份中出现一次以上时，每次定义是独立的。

本文中所使用的术语“前药”表示医药上可接受的衍生物，如酯类、酰胺类及磷酸酯类，衍生物在体内生物转变形成的产物是如式(I)化合物所定义的活性药物。在此并入Goodman及Gilman一般性描述前药的参考资料(The Pharmacological Basis of Therapeutics，8^th ed，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，p13-15)。前药最好具有优异的水溶液溶解度、较高的生物可利用性且在体内可立即代谢成活性抑制剂。本发明化合物的前药通过改性存在于化合物中的官能团而制成，使得该变型通过常规操作或在体内而裂解成母化合物。

优选的是可在体内水解的医药上可接受的酯类前药，且由具有羟基或羧基的式(I)化合物所衍生。可在体内水解的酯是在人类或动物体内水解以产生母酸或醇的酯。适用的医药上可接受的羧基酯包括C_1-6烷氧基甲基酯例如甲氧甲基酯、C_1-6烷酰氧基甲基酯例如特戊酰氧甲基、酞基酯、C_3-8环烷氧羰基氧基C_1-6烷基酯例如1-环己羰基氧基乙基；1，3-二氧戊环-2-酮基甲基酯例如5-甲基-1，3-二氧戊环-2-酮基甲基；及C_1-6烷氧羰基氧基乙基酯例如1-甲氧羰基氧基乙基酯，且可在本发明化合物的任何羧基上形成。

含有羟基的式(I)化合物的可在体内水解的酯包括无机酯类，如磷酸酯类及α-酰氧烷基醚类及相关化合物，该酯在体内水解裂解成为母羟基。α-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧甲氧基及2，2-二甲基丙酰氧-甲氧基。用于羟基的体内可水解酯形成基团的选择包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基及被取代的苯甲酰基及苯基乙酰基、烷氧羰基(产生碳酸烷酯类)、二烷基胺甲酰基及N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基胺甲酰基(产生氨基甲酸酯类)、二烷基氨基乙酰基及羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的例子包括经由亚甲基自环氮原子连接至苯甲酰基环的3-或4-位置的吗啉基及哌嗪基。

用于治疗时，式(I)化合物的盐类是其中抗衡离子是医药上或生理上可接受者。然而，发现具有医药上不可接受的抗衡离子的盐类也可使用，例如用于制备或纯化医药上可接受的式(I)化合物。所有盐类，不论是医药上可接受或不可接受，则包括在本发明范围内。

本发明化合物可形成的医药上可接受或生理上可接受的加成盐形式可简便地使用适当的酸制备，例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸和类似酸；或有机酸，例如乙酸、天冬胺酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对-氨基-水杨酸、双羟萘酸和类似酸。

相反地，所述酸加成盐形式可使用适当的碱处理来转化成游离碱形式。

含有酸性质子的式(I)化合物也可使用适当的有机及无机碱处理来转化成其无毒金属或胺加成碱盐。适当的碱盐形式包含例如铵盐、碱金属及碱土金属盐(例如锂、钠、钾、镁、钙盐和类似物)、有机碱的盐(例如苯乍生、N-甲基-D-还原葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐)及氨基酸例如精胺酸、离胺酸和类似物的盐。

相反地，所述碱加成盐形式可使用适当的酸处理转化成游离酸形式。

术语“盐类”也包括本发明化合物可形成的水合物及溶剂加成形式。所述形式的例子有例如水合物、醇盐和类似物。

本发明所使用的术语“季铵盐”定义式(I)化合物可通过式(I)化合物的碱性氮与适当的季化剂(例如视需要被取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷卤，例如甲基碘或苄基碘)间的反应而形成的季铵盐。其它具有良好离去基团的反应物也可使用，如三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯及对-甲苯磺酸酯。季胺具有带正电的氮。医药上可接受的抗衡离子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根及乙酸根。所选择的抗衡离子可使用离子交换树脂而引入。

特别的季铵盐类是衍生自基团-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、-N(R^5aR^5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基、NR^16aR^16b或NR^17aR^17b的那些。这些被季化的基团可表示成式

其中各R^8a分别是C_1-6烷基、芳基C_1-6烷基或羟基C_1-6烷基，尤其是各R^8a分别是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基。

本发明化合物的N-氧化物形式意味着包括其中一个或数个氮原子被氧化成所谓N-氧化物的式(I)化合物。

某些本发明化合物也可存在互变异构形式。所述形式，虽未明示于前式中，但包括在本发明范围内。例如，在Het定义内，5元芳族杂环例如1，2，4-二唑的5-位可由羟基或硫基所取代，因此与其出示于下文的相应互变体形式平衡。

以下所使用的术语本发明化合物的立体化学异构形式表示本发明化合物可能具有的由通过相同键结顺序键结的相同原子所构成，但具有不可相互改变的不同三维结构的所有可能化合物。除非另有提及或说明，否则化合物的化学名称包括该化合物可能具有的所有可能立体化学异构形式的混合物。该混合物可含有该化合物的基本分子结构的所有非镜像异构体及/或镜像异构体。纯物质形式或相互混合物形式的本发明化合物的所有立体化学异构形式都包括在本发明范围内。

本发明所提及的化合物及中间物的纯立体异构体形式被定义为实质上不含该化合物或中间物的相同基本分子结构的其它镜像异构或非镜像异构形式的异构体。尤其，术语“立体异构纯的”表示具有至少80％立体异构过量(即最少90％的一种异构体，最多10％的另一种可能异构体)至立体异构过量100％(即100％的一种异构体且无另一异构体)的化合物或中间物，尤其是具有90％至100％的立体异构过量的化合物或中间物，特别是具有94％至100％立体异构过量，最特别是具有97％至100％立体异构过量。应以相同方式来理解术语“镜像异构纯的”及“非镜像异构纯的”，但分别考虑所研究混合物的镜像异构过量，非镜像异构过量。

本发明化合物及中间物的纯立体异构形式可通过应用本领域已知方法来制得。例如，镜像异构体可通过其与旋旋光性酸或碱的非镜像异构盐的选择性结晶来相互分离。其例子是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸及樟脑磺酸。另外，镜像异构体可通过色谱技术使用手性静止相来分离。该纯立体化学异构形式也可自适当的起始物质的对应纯立体化学异构形式衍生，其限制条件为反应系立体专一性地发生。优选情况是，如果需要专一性立体异构体，则该化合物通过立体专一性制备方法来合成。这些方法可有利地采用镜像异构纯的起始物质。

式(I)的非镜像异构消旋物可通过常规方法分别制得。可有利地使用的适当物理分离方法是例如选择性结晶及色谱，例如柱色谱。

本发明也包括本发明化合物所出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序，但不同质量数的原子。在一般非限制实例中，氢的同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C-13及C-14。

下文中所使用的术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语包括通式(I)化合物、其N-混合物、盐类、立体异构形式、消旋混合物、前药、酯类及代谢物，及其被季化的氮同系物。本发明的一实施方案是包括式(I)化合物或本发明所详述的任一式(I)化合物的子组的N-氧化物，包括其任何盐类或立体异构形式。

应该理解，任一子组的式(I)化合物都也包括所述化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺及立体化学异构形式。

本发明实施方案是式(I)化合物或本发明所述的任一式(I)化合物的子组，其中：

(1)R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基甲亚氨基氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、Het₁或Het₂；

(1-a)R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、N-羟基甲亚氨基氨基、Het₁或Het₂；

(1-b)R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、N-羟基-甲亚氨基氨基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，其各自独立地视需要被选自以下的取代基所取代：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基；且其中任一前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基部分都可视需要被C_1-4烷基所取代；

(1-c)R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、N-羟基-甲亚氨基氨基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、二唑基、四唑基，其中后四者可视需要被C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基所取代；

(1-d)R¹是氢、氰基、溴、四唑基或二唑基，视需要被选自下列基团的取代基所取代：C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基；

(1-e)R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、N-羟基-甲亚氨基氨基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者可视需要被C_1-4烷基、卤基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、酮基、硫基所取代；

(1-f)R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、N-羟基-甲亚氨基氨基、吡啶基、呋喃基、四唑基、二唑基，其中后者可视需要被C_1-4烷基、三氟甲基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、酮基、硫基所取代；

(1-g)R¹是氰基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基；

(1-h)R¹是氰基、甲氧羰基、甲基氨基羰基、乙氧羰基或乙基氨基羰基；或

(1-i)R¹是氰基及乙基氨基羰基；或

(1-j)R¹是氰基。

本发明的其它实施方案是式(I)化合物或本发明所述的任一式(I)化合物的子组，其中：

(2)X是O或S；或

(2-a)X是O；

(3)X是NR²，其中R²是氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_3-7环烷基分别独立地视需要被选自以下的取代基所取代：氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基；或

R²是被基团-COOR⁴所取代的芳基；或

R²是C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基及C_3-7环烷基分别独立地被芳基所取代，其中该芳基被基团-COOR⁴所取代；或

其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基分别独立地被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、 -NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、 -O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团

和

其中

各Q¹分别为直接键、-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

各R⁴分别为氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；

各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

各R^5e、R^5f分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5e及R^5f可一起形成式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价亚烷基；

R⁶是C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-、硫吗啉-4-基-、1-酮基硫吗啉-4-基及1，1-二酮基-硫吗啉-4-基；

R⁷是氢或羟基C_1-4烷基；

R⁸是羟基C_1-4烷基；

R⁹是氢或C_1-4烷基；

R¹⁰是Het₁、Het₂或基团

R¹²是羟基、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、酮基、螺(C_2-4亚烷基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；

R²是下式基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵ (b-3)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴ (b-4)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^5aR^5b (b-5)；

其中在基团(b-3)中，-C_pH_2p-中的一氢原子及-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-中非R¹⁴的一部分的一个氢原子可由直接键或C_1-4烷二基所置换；

p是1、2或3；

q是0、1、2或3；

m是1至10；

各R¹⁴分别是氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、芳基、C_1-4烷基羰基、-SO₃H、-PO₃H₂；

R¹⁵选自氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基的取代基；且其中R¹⁵可另外为被下列基团所取代的芳基：基团-COOR⁴；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝N R^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团；其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)分别如前文所定义；

R^16a是氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基及1，1-二酮基-硫吗啉基的取代基所取代的C_1-4烷基；

R^16h是氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基及1，1-二酮基-硫吗啉基的取代基所取代的C_1-4烷基；

各R¹⁸分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

R¹⁹氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；或其中

本发明其它实施方案是式(I)化合物或本发明所述的任一式(I)化合物的子组，其中：

(4-a)X是NR²，其中R²是C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，前述三基团分别被芳基所取代，其中该芳基被基团-COOR⁴所取代；或

(4-a-1)X是NR²，其中R²是被芳基取代的C_1-10烷基，其中该芳基被基团-COOR⁴所取代；或

(4-a-2)X是NR²，其中R²是被苯基取代的C_1-6烷基，该苯基被基团-COOR⁴所取代；或

(4-a-3)X是NR²，其中R²是被苯基取代的C_1-6烷基，该苯基系于对位被基团-COOR⁴所取代；或其中

(4-b)X是NR²，其中R²是C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，前述三基团分别被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)及(a-5)的基团所取代；

(4-b-1)X是NR²，其中R²是被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)及(a-5)的基团所取代的C_1-10烷基；

(4-b-2)X是NR²，其中R²是被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团所取代的C_1-10烷基；

(4-b-3)X是NR²，其中R²是被(4-b-1)或(4-b-2)所提及的基团所取代的C_1-6烷基；

(4-b-4)X是NR²，其中R²是被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)及(a-5)的基团所取代的C_1-6烷基；

(4-b-5)X是NR²，其中R²是被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团所取代的C_1-6烷基；

(4-c)X是NR²，其中R²是基团(b-1)；

(4-c-1)X是NR²，其中R²是基团(b-1)，其中R¹⁹是氢或-COOR⁴，且其中基团(b-1)中的Q¹是直接键或-CH₂-；

(4-d)X是NR²，其中R²是基团(b-2)；

(4-d-1)X是NR²，其中R²是基团(b-2)，其中Q²是O；

(4-e)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，其q是1、2或3；

(4-e-1)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，其中p是1且q是1；

(4-e-2)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，其中R¹⁵是氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基-羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、4-(C_1-4烷基)2哌嗪-1-基羰基、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)；

(4-e-3)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，其中R¹⁴是氢且R¹⁵是氰基、、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基-羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基或4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基；

(4-e-4)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，其中p是1且q是1，且R¹⁵是氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基、芳基、咪唑基、吡啶基、羟基-羰基或N(R^16aR^16b)羰基；

(4-e-5)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，R¹⁵是NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；

(4-e-6)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，R¹⁵是吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基；

(4-e-6)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，R¹⁵是吡咯烷基；

(4-f)X是NR²，其中R²是基团(b-4)，其中m是1至6；

(4-f-1)X是NR²，其中R²是基团(b-4)，其中R¹⁴是氢或C_1-4烷基；

(4-f-2)X是NR²，其中R²是基团(b-4)，其中m是1至5且R¹⁴是氢或C_1-4烷基；

(4-g)X是NR²，其中R²是基团(b-5)，

(4-g-1)X是NR²，其中R²是基团(b-5)，其中m是1至5；

(4-h)X是NR²，其中R²是氢、C_1-10烷基，其可视需要被选自以下的取代基所取代：氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基；

(4-h-1)X是NR²，其中R²是氢、C_1-10烷基，其可视需要被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基所取代；

(4-h-2)X是NR²，其中R²是氢、C_1-10烷基，其可视需要被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、吡啶基、嘧啶基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基所取代；

(4-h-3)X是NR²，其中R²是氢、C_1-6烷基，其可视需要被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷基羰基所取代；

(4-h-4)X是NR²，其中R²是氢、C_1-6烷基，其可视需要被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基所取代；

(4-h-5)X是NR²，其中R²是C_1-6烷基，其可视需要被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基所取代；

(4-h-6)X是NR²，其中R²是C_1-6烷基，其可视需要被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基所取代。

本发明的其它实施方案是式(I)化合物或本发明所示的任一式(I)化合物的子组，其中：

(5)R³是视需要被一或二个选自硝基、氰基、氨基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、氨基硫代羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基或Het₁的基团所取代的苯基；或

R³是单环或双环芳族杂环芳族环体系，其中该环体系系含有一个氧、硫或氮，且视需要含有一、二或三个额外氮原子，且其中其余环原子是碳原子；视需要被一、二、三、四或五个分别选自前文R³定义中所列取代基的取代基所取代；

(5-a)R³是视需要被一个选自硝基、氰基、氨基、卤基、羟基、C_1-4烷基氧基、C_1-4烷基、羟基羰基、氨基羰基、二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基或Het₁的基团所取代的苯基；或

R³是单环或双环芳族杂环芳族环体系，其中该环体系系含有一个氧、硫或氮，且视需要含有一、二或三个额外氮原子，且其中其余环原子是碳原子；视需要被一、二、三或四个分别选自卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基、CF₃、C_3-7环烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、羟基、C_1-6烷基氧基、基团(R^5a)(R^5b)N-、氢硫基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、-CH(＝N-O-R^5a)、-C(＝NH)-NH-R^5a的取代基所取代；

(5-b)R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基或Het₁所取代的苯基；或

R³是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、naphthiridinyl、喋啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并哒嗪基、噻吩并哒嗪基、呋喃并哒嗪基、异噻唑并哒嗪基、噻唑并哒嗪基、异唑并哒嗪基、唑并哒嗪基、吡唑并哒嗪基、咪唑并哒嗪基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、二唑并哒嗪基、噻二唑并哒嗪基、三唑并哒嗪基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、异唑并三嗪基、异噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基；视需要被一、二、三或四个分别选自前文R³定义中所列的取代基的取代基所取代；

(5-c)R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基所取代的苯基；其中该呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基分别可视需要被一或二个选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基的取代基所取代；且其中前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基部分中任一都可视需要被C_1-4烷基所取代；或

R³是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异唑并吡啶基、唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、异噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、异唑并吡嗪基、唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、异噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、异唑并嘧啶基、唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、咔唑基、吖啶基、吩噻嗪基、吩嗪基；视需要被一、二或三个分别选自卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基、CF₃、C_3-7环烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、羟基、C_1-6烷基氧基、(R^5a)(R^5b)N-、氢硫基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基磺酰基、芳基、-CH(＝N-O-R^5a)、-C(＝NH)-NH-R^5a的取代基所取代；

(5-d)R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基、二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异唑基所取代的苯基；其中该二唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、异唑基分别可视需要被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基的取代基所取代；且其中前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基部分中任一都可视需要被C_1-4烷基所取代；或

R³是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、咪唑并啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基；视需要被一、二或三个分别选自卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、C_3-7环烷基、C_1-6烷基羰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、羟基、C_1-6烷基氧基、基团(R^5a)(R^5b)N-、氢硫基、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基磺酰基的取代基所取代；

(5-e)R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基、二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基所取代的苯基；其中该二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基分别可视需要被C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、羟基羰基、氨基羰基、酮基所取代；或R³是吡啶基或咪唑并吡啶基，其视需要被一、二或三个分别选自卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、羟基、C_1-6烷基氧基、(R^5a)(R^5b)N-的取代基所取代；

(5-f)R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基、二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基所取代的苯基；其中该二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基分别可视需要被C_1-4烷基、羟基所取代；

(5-g)R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基所取代的苯基；

(5-g)R³是被硝基所取代的苯基；

(5-h)苯环上的R^3a基团位于稠合吡啶部分中的面对氮原子的位置。

本发明其它实施方案是式(I)化合物或本发明所列的任一式(I)化合物的子组，其中：

(6)R⁴是氢或C_1-4烷基；或其中

(6-a)R⁴是氢。

(7)各个R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e及R^5f分别是氢或C_1-4烷基；或R^5e及R^5f可一起形成式-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-的二价烷二基；

(7-a)各个R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e及R^5f分别是氢或C_1-4烷基；

(7-b)各个R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R^5e及R^5f分别是氢。

(8)R⁶是C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、高哌啶-1-基、哌嗪-1-基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基、吗啉-4-基-；

(8-a)R⁶是C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、C_1-4烷基氧基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基-；

(8-b)R⁶是C_1-4烷基、-N(R^5aR^5b)、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、吗啉-4-基-；其中R^5a及R^5b分别是氢或C_1-4烷基。

本发明其它实施方案是式(I)化合物或本发明所列的任一式(I)化合物的子组，其中适用一项或多项下列限制：

(9-a)R⁷是氢或羟基C_1-4烷基；

(9-b)R⁸是羟基C_1-4烷基；

(9-c)R⁹是氢。

(10)R¹⁰是Het₁、吡啶基、嘧啶基或基团(a-6)；

(10-a)R¹⁰是咪唑基、异唑基、吡唑基、三唑基，其可分别视需要被C_1-4烷基所取代；或R¹⁰是嘧啶基或嘧啶基或基团(a-6)；

(10-b)R¹⁰是嘧啶基、嘧啶基或基团(a-6)；

(10-c)R¹⁰是基团(a-6)；

(11)R¹¹是芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基C_1-4烷基氧基羰基、单-及二C_1-4烷基氨基羰基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；

(11-a)R¹¹是芳基、芳基C_1-4烷基、甲酰基、C_1-4烷基羰基、芳基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基氧基C_1-4烷基、吡啶基或嘧啶基；

(11-b)R¹¹是芳基、C_1-4烷基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、羟基C_1-4烷基或吡啶基。

(12)R¹²是羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、酮基、螺(C_2-4烷二基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5aR^5b；

(12-a)当基团(a-2)中存在一个R¹²基团时，R¹²是羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基、酮基、-NR^5aR^5b；或当基团(a-2)中存在两个R¹²基团时，两者分别为C_1-4烷基、螺(C_2-4烷二基二氧基)或螺(二C_1-4烷基氧基)；且

(12-b)R¹²是羟基或C_1-4烷基。

(13-a)Q¹是直接键或-CH₂-；或

(13-b)Q²是O或S；或(13-b-1)Q²是O。

(14-a)R¹³是氢或羟基；

(14-b)R^13a是C_1-4烷基；

(14-c)R^13b是氢；

(15)R¹⁴是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(15-a)R¹⁴是氢或C_1-4烷基；

(15-b)R¹⁴是氢。

(16)R¹⁵选自氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基；或R¹⁵可另外为被下列基团所取代的芳基：基团-COOR⁴；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)的基团；

(16-a)R¹⁵选自氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基；

(16-b)R¹⁵选自氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基；

(16-c)R¹⁵选自NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基；

(16-d)R¹⁵选自NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基；

(16-e)R¹⁵选自吡咯烷基、哌啶基。

(17)R^16a及R^16b分别是氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基及芳基的取代基所取代的C_1-4烷基；

(17-a)R^16a及R^16b分别是氢、C_1-4烷基或被选自氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基的取代基所取代的C_1-4烷基；

(17-b)R^16a及R^16b分别是氢或C_1-4烷基。

(18)R^17a及R^17b分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；或R^17a及R^17b与其所连接的氮原子一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基-哌嗪基环；

(18-a)R^17a及R^17b分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(18-b)R^17a及R^17b分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基。

(19)各个R¹⁸分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

(19-a)各个R¹⁸分别是氢。

(20)R¹⁹是氢、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；

(20-a)R¹⁹是氢。

(21)芳基是视需要被一个或多个分别选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基、硝基的取代基所取代的苯基；

(21-a)芳基是视需要被一、二或三个分别选自C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、氰基及硝基的取代基所取代的苯基；

(22)Het₁是5元环体系，其中一、二、三或四环圆是分别选自氮、氧及硫的杂原子，且其中其余环原子是碳原子；如果可能，则任何氮环原子都可视需要被C_1-4烷基所取代；任何环碳原子都可分别视需要被选自C_1-4烷基、C_3-7环烷基、卤基、氰基、三氟甲基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、异唑基、芳基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、酮基、硫基的取代基所取代；且其中前述异唑基可视需要被C_1-4烷基所取代；

(22-a)Het₁是呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基，这些基团可分别独立地视需要被选自C_1-4烷基、C_2-6烯基、C_3-7环烷基、羟基、C_1-4烷氧基、卤基、氨基、氰基、三氟甲基、羟基C_1-4烷基、氰基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、氨基C_1-4烷基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基、氨基C_2-6烯基、单-或二(C_1-4烷基)氨基C_2-6烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、芳基、羟基羰基、氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、C_1-4烷基羰基、酮基、硫基的取代基所取代；且其中任何前述呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基及三唑基部分都可视需要被C_1-4烷基所取代。

(23)Het₂是吡啶基或嘧啶基，两者都可视需要被C_1-4烷基所取代。

(23-a)Het₂是吡啶基或嘧啶基；

(23-b)Het₂是吡啶基。

(24)p是1，2；

(24-a)p是1。

(25)p是1、2、3；

(25-a)q是1、2；

(25-b)q是1。

(26)m是1至8；

(26-a)m是1至6；

(26-b)m是1至4；

(26-c)m是1至3；

(26-d)m是1至2。

(27)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示下式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)

-N＝CH-CH＝CH- (c-2)

-CH＝N-CH＝CH- (c-3)

-CH＝CH-N＝CH- (c-4)

-CH＝CH-CH＝N- (c-5)

其中(c-1)中的一氢原子可由基团C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4烷二基)-O-、(R⁸)(R⁹)N-(C_1-4烷二基)-O-、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团(a-1)、基团

吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、(R⁷)(R⁸)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、(R⁹)(R¹⁰)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基氨基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基；芳基；Het₁或Het₂所置换；

各R^5g或R^5h分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g及R^5h与其所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基；其中该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基分别可视需要被羟基或酮基所取代；或

其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一个或多个氢原子可由选自卤基及C_1-6烷基的基团所置换；

(27-a)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团，其中(c-1)中的一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子可由基团C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4烷二基)氧基、三氟甲基、氰基、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、基团-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4烷二基)氨基、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4烷二基)-(C_1-4烷基氨基)、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基氨基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基所置换；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的基团，其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一氢原子可由选自卤基及C_1-6烷基的基团所置换；

(27-b)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中(c-1)中的一个氢原子可由基团C_1-6烷基、卤基、基团-COOR⁴、基团-N(R^5a)(R^5b)、(R^5a)(R^5b)N-(C_1-4烷二基)氨基、C_1-6烷基氧基羰基氨基、基团(a-1)(其中R¹⁹是氢或C_1-4烷基)、基团(a-7)(其中R¹⁹是氢)所置换；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的未被取代二价基团；

(27-c)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)、(c-2)、(c-3)、(c-4)、(c-5)的二价基团；其中(c-1)中的一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子可由C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、氰基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、硝基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、(R⁴OOC)-C_1-6烷基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、-N(R⁹)(R¹⁰)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、硫吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基所置换；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的基团，其中(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)中的一氢原子可由选自卤基及C_1-6烷基的基团所置换；

(27-d)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子可由C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基所置换；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的未被取代二价基团；

(27-e)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一或二个氢原子可由C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基所置换；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的未被取代二价基团；

(27-f)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一或二个氢原子可由C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-所置换；

(27-g)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一或二个氢原子可由羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、-N(R^5a)(R^5b)、基团(a-1)、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-所置换；

(27-h)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一或二个氢原子可由羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-所置换；

(27-i)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一(或二)个氢原子可由羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-所置换；

(27-j)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式-CH＝CH-CH＝CH-的二价基团(即基团(c-1)，其中氢原子未被置换)。

(28)R²⁰是氢、羟基、C_1-4烷基、螺(C_2-4亚烷基二氧基)、螺(二C_1-4烷基氧基)、-NR^5gR^5h；

(28-a)R²⁰是氢、羟基、C_1-4烷基、螺(C_2-4亚烷基二氧基)、-NR^5gR^5h；

(28-a)R²⁰是氢、羟基、C_1-4烷基；或

(28-a)R²⁰是氢。

(29)R^5g或R^5h分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基，或R^5g及R^5h与其所连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基；其中该吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基分别可视需要被羟基或酮基所取代；或

(29-a)R^5g或R^5h分别是氢或C_1-4烷基，或R^5g及R^5h与其所连接的氨一起形成吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、吗啉基、哌嗪基或4-C_1-4烷基哌嗪基；

(29-b)R^5g或R^5h分别是氢或C_1-4烷基。

(30)R³中的n是1或2；

(30-a)R³中的n是1或2；

(31)R²¹是卤基、羟基、氨基、羧基、C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基C_1-6烷基、甲酰基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基氧基羰基、C_1-6烷基羰基氧基、-C(＝O)-NR¹³R¹⁴；C_1-6烷基氧基、芳基C_1-6烷基氧基、多卤基C_1-6烷基氧基、氨基、单或二(C_1-6烷基)氨基、甲酰基氨基、C_1-6烷基羰基氨基、C_1-6烷基磺酰基氨基；

(31-a)R²¹是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基、芳基C_1-6烷基；

(31-b)R²¹是C_1-6烷基、C_3-7环烷基、芳基C_1-6烷基；

(31-c)R²¹是C_1-6烷基、芳基、芳基C_1-6烷基；

(31-d)R²¹是C_1-6烷基。

在一实施方案中，式(I)化合物或本发明所述的任一式(I)化合物的子组中的R³是苯环上被一R^3a基团所取代的苯基，尤其是在稠合吡啶部分中面对氮原子的对位。该组化合物以化合物(I-a)组表示，且其子组以化合物(I-a)的子组表示。

应该理解，式(I)化合物的子组包括其中使用任何组合形式的一项或多项前述限制的式(I)化合物。如果在限制的定义中存在一个或多个变量，则这些变量分别具有针对这些变量的限制中所示的任何意义。例如，若在R²的限制内提及基团NR^5aR^5b，则基团R^5a及R^5b可具有针对于R^5a及R^5b的限制所提及的任何意义。

特别的式(I)化合物组是其中R¹、R³及n是如式(I)化合物定义中所述的那些；且R²如限制(4)所述；且/或-a¹＝a²-a³＝a⁴-如限制(27)所述。

另一子组化合物包括盐类形式的式(I)化合物，其中该盐选自三氟乙酸盐、反丁烯二酸盐、氯乙酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、乙酸盐及柠檬酸盐。

特别重要的化合物是实验部分之后的表中所列的化合物。

特别重要的化合物有：

1-(4-乙酰基-苯基)-3-甲基-2-酮基-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-4-腈；

4-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-酮基-1，2-二氢-喃并[3，2-b；4，5-b’]双吡啶-3-腈；

7-甲氧-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-酮基-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈；

7-羟基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-酮基-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈。

其它的重要化合物包括前述重要化合物及其盐类及可能的立体异构体；或前述重要化合物及其N-氧化物、盐类及可能的立体异构体。

本发明化合物抑制HIV逆转录酶，也可抑制类似HIV逆转录酶的逆转录酶。这种类似性可使用本领域已知的程序(包括BLAST)来测定。在一实施方案中，氨基酸水平的类似性至少25％，优选至少50％，更优选至少75％。在另一实施方案中，与HIV逆转录酶相比，本发明化合物在键结袋的氨基酸水平类似度至少75％，尤其是至少90％。本发明化合物可在除HIV-1以外的其它腺病毒(例如SIV及HIV-2)中测试。

本发明化合物可具有良好的选择性，如抗病毒分析实施例中所描述及例示般地通过EC₅₀及CC₅₀之间的比率测定。本发明化合物也具有有利的专一性。对腺病毒的活性相对于其它逆转录病毒科(如MLV)及相对于病毒病原之间存在高度离异。

HIV逆转录酶对药物的“敏感性”或“抗药性”的标准用市售HIV逆转录酶抑制剂设定。现有的市售HIV逆转录酶抑制剂包括依伐韦瑞(efavirenz)、奈伟拉平(nevirapine)及地拉韦定(delavirdine)，在患者体内可随时间而丧失对抗HIV群集的功效。原因在于，在特定HIV逆转录酶抑制剂存在的压力下，现有的HIV病毒群集(通常主要为野生型HIV逆转录酶)突变成对于该HIV逆转录酶抑制剂远不太敏感的不同突变种。如果发生这种现象，则论及抗药性突变种。如果所述突变种不仅抵抗特定的一种HIV逆转录酶抑制剂，而是多种其它的市售HIV逆转录酶抑制剂，则论及多重抗药性HIV逆转录酶。其中一种表示突变种对特定HIV逆转录酶抑制剂的抗药性的方式是该HIV逆转录酶抑制剂对突变种HIV逆转录酶的EC₅₀除以该HIV逆转录酶抑制剂对野生型HIV逆转录酶的EC₅₀的比率。该比率也称作抗药性的倍数变化(FR)。该EC₅₀值表示保护50％细胞免除病毒的致细胞病变效应所需的化合物用量。

临床中发生的许多突变种对于市售HIV逆转录酶抑制剂(如奈伟拉平(nevirapine)、依伐韦瑞(efavirenz)、地拉韦定(delavirdine))具有100或更高的抗药性倍数。与HIV逆转录酶临床上有关的突变种可由位于密码子位置100、103及181上的突变来定出特征。本发明所使用的密码子位置表示蛋白质序列中的氨基酸位置。第100、103及181位置上的突变与非核苷RT抑制剂有关(D’Aquila等人Topics in Hivmedicine，2002，10，11-15)。所述临床相关突变HIV逆转录酶的例子列于表1。

表1存在于所使用的HIV病毒株的逆转录酶中的突变

A	Y181C
A	Y181C	B	K103N
C	L100I；K103N	B	K103N
C	L100I；K103N	D	L100I；K103N
E	F227C	D	L100I；K103N
E	F227C	F	Y188L
G	V106A，F227L	F	Y188L
G	V106A，F227L	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	H	K103N，Y181C
I	K101E，K103N	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F
K	K20R，E28K，M41L，E44A，D67N，L74I，K103N，V118I，D123N，S162C，Y181C，G196K，Q207E，L210W，L214F，T215Y，K219N，P225H，D250E，P272A，R277K，I293V，P297K，K311R，R358K，T376A，E399D，T400L	J	I31L，L100I，K103N，E138G，Y181C，L214F

一组重要的化合物是对于至少一种突变HIV逆转录酶具有介于0.1及100间，适当范围介于0.1及100之间，更适当范围介于0.1及50之间，而更加适当的范围介于0.1及30之间的抗药性倍数的式(I)化合物。特别重要的是对于至少一种突变HIV逆转录酶显示介于0.1及20之间的抗药性倍数的式(I)化合物，更重要的是对于至少一种突变HIV逆转录酶显示介于0.1及10之间的抗药性倍数的式(I)化合物。

一群重要的化合物是根据本发明所述方法测定，与选自100、103及181位置(尤其是选自100、103及181位置的至少两个突变)的野生型序列(基因库登记号例如M38432、K03455、gi327742)相比，相对HIV逆转录酶氨基序列中具有至少一个突变的HIV的抗药性倍数为0.01至100范围内的式(I)化合物。更重要的是在该组重要化合物中，抗药性倍数在0.1至100范围内，尤其是在0.1至50范围内，特别是0.1至30范围内乏化合物。最重要的是在该组重要化合物中，抗药性倍数在0.1至20范围内，尤其是介于0.1及10之间的化合物。

一实施方案涉及对于至少一种临床相关的突变HIV逆转录酶的抗药性倍数在前述范围内的本发明化合物。

特别的子组化合物是根据本发明所述方法，在体外筛检时，对于野生型病毒具有1μM或更低的IC₅₀，合适地为100nM或更低的IC₅₀的式(I)化合物。

本发明化合物抑制逆转录(RT)酶已于目前已知RT抑制剂的压力下突变的HIV-1、HIV-2、SIV及HIV病毒的能力，且与目前已知的RT抑制剂无交叉抗药性，显示在与已知的NNRTI及NRTI相比，本发明化合物以不同方式键结于该RT酶。不同作用模式的其它指示是本发明化合物的核糖核苷酸敏感性，可由在ATP存在下投药时增高的活性及其核苷竞争性显示。本发明化合物因此可归类为核苷竞争型逆转录酶抑制剂。

本发明化合物显示抗逆转录病毒性质，尤其是对抗人类免疫缺陷病毒(HIV)，其是人类后天免疫缺陷综合症(AIDS)的病原。HIV病毒倾向感染含有CD4受体的细胞，如人类T4细胞，将其催毁或改变其正常功能，尤其是免疫系统的协调。结果，被感染的患者的T4细胞数从未有过地低，且表现异常。因此，免疫防御系统无法对抗感染及/或赘瘤，感染HIV者通常死于机遇性感染，如肺炎，或死于癌症。其它与HIV感染有关的疾病包括血小板减少症、卡波西氏肉瘤(Kaposi’ssarcoma)及具有渐进式脱髓鞘作用特性的中枢神经系统感染，导致痴呆及如渐进式发音不良、共济失调及定向力缺失的症状。HIV感染另外也伴有末稍神经病变、渐进式全身性淋巴腺病变(PGL)及与AIDS有关的综合症(ARC)。HIV病毒也感染含有CD8-受体的细胞。HIV病毒的其它靶向细胞包括小神经胶质、树突状细胞、B-细胞及巨噬细胞。

因为这些有利的医药性质，本发明化合物或其任何子组可作为对抗前述疾病或其预防的药剂，或用于前述疾病或其预防的治疗方法。这种作为药剂或治疗方法的使用包括在感染HIV者(尤其是人类患者)身上全身性投予可预防或治疗与HIV感染有关的状况的量的式(I)化合物或式(I)化合物的子组的化合物。

另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何子组在制造可用于预防、治疗或对抗与HIV感染有关的感染或疾病的药剂的用途。

另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何子组在制造可用于抑制HIV病毒复制的药剂的用途，尤其是具有突变的HIV逆转录酶，特别是具有多重抗药性HIV逆转录酶的HIV病毒。

另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其任何子组在制造可用于预防、治疗或对抗与HIV病毒感染有关的疾病的药剂的用途，其中该HIV病毒的逆转录酶系突变型，尤其是多重抗药性突变HIV逆转录酶。

式(I)化合物或其任何子组也可用于预防、治疗或对抗哺乳类与HIV感染有关的感染或疾病的方法，该方法包括投予该哺乳类有效量的式(I)化合物或其任何子组。

另一方面，式(I)化合物或其任何子组可用于预防、治疗或对抗哺乳类与突变HIV病毒有关的感染或疾病的方法，该方法包括投予该哺乳类有效量的式(I)化合物或其任何子组。

另一方面，式(I)化合物或其任何子组可用于预防、治疗或对抗哺乳类与多重抗药性HIV病毒感染有关的感染或疾病的方法，该方法包括投予该哺乳类有效量的式(I)化合物或其任何子组。

另一方面，式(I)化合物或其任何子组可用于抑制HIV病毒复制的方法，该HIV病毒尤其是具有突变HIV逆转录酶，特别是多重抗药性突变HIV逆转录酶的HIV病毒，该方法包括在有需要的哺乳类身上投予有效量的式(I)化合物或其任何子组。

本发明方法所提及的哺乳类以人类为佳。

发现本发明化合物也可在含HIV或预期会暴露于HIV的体外试样中用于抑制。因此，本发明化合物可用于抑制含有或怀疑含有或待暴露于HIV下的体液试样中所存在的HIV。

制造本发明化合物的特定反应程序描述于下文。下文所述的制备中，反应产物可从介质中分离，如果需要，则可根据本领域一般已知的方法，例如萃取、结晶、湿磨及色谱来进一步纯化。

在以下反应流程图中，各个W分别表示离去基团，如卤基，例如氯或溴、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和类似物。

其中X是基团NH的式(I)化合物，该化合物可由式(I-b)表示，可通过环化方法制备，如下列反应流程图所描述。

在该反应流程图中，R²⁰优选表示C_1-6烷基或被取代的C_1-6烷基，更优选C_1-6烷基，尤其是C_1-4烷基。

中间物(I-b)的合成始自1-C_1-6烷基羰基-3-羟基-吲哚或其类似物(II-1)，其与被取代的苯胺缩合，产生3-(苯基氨基)吲哚或其类似物(II-2)。该缩合反应可在高温及酸性条件下进行，例如使用酸性溶剂如乙酸，或使用如甲苯、苯、醇及其类溶剂与适当的酸如甲苯磺酸。中间物(II-2)随后用碱例如三乙胺、氢氧化钠或钾、乙酸钠、乙酸钾或碳酸钾和类似物，在适当的溶剂例如甲醇或乙醇中，优选在高温下脱酰化，产生中间物(II-3)。中间物(II-3)使用例如Friedel-Kraft酰化，使用酰基卤，在路易士酸如AlCl₃存在下乙酰化，产生乙酰基吲哚(II-4)。中间物(II-4)与乙酸酯的缩合产生中间物(II-5)。在一实施方案中，此缩合可使用式R¹-CH₂-COOR^4a(其中R^4a是C_1-6烷基或芳基C_1-6烷基)的取代乙酸酯，使用碱例如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、哌啶和类似物，在各式各样溶剂中进行。或可使用Wittig反应或Wittig-Horner反应。在前一情况下，使用Wittig型试剂，如三苯基化物(triphenyl-phosphoniumylide)。该Wittig转化系在适当的反应惰性溶剂如乙醚中，从三苯基膦及式R¹-CH(卤基)-COOR^4a的卤基乙酸酯开始进行。该Wittig-Horner反应使用膦酸酯，例如式二(C_1-6烷基氧基)-P(＝O)-CH(R¹)-COOR^4a的试剂，在碱(优选为强碱)存在下，在非质子有机溶剂中进行。

中间物(II-5)随后在高温下在溶剂如乙二醇、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和类似物中环化，产生化合物(I-b)。

路径I流程图中所示的方法的反应步骤顺序可不同。例如，甲酰化可在脱酰化之前进行。

前述反应流程图中所示的方法中的反应步骤顺序可不同。例如，甲酰化可在脱酰化之前进行。

这种合成路径特别可用于制备其中R³是硝基或氰基的式(I-b)化合物。在一实施方案中，R³是对-硝基，且该方法由对-硝基苯胺开始。也可用于制备其中R¹是氨基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、单-或二(C_1-4烷基)氨基羰基、芳基氨基羰基、N-(芳基)-N-(C_1-4烷基)氨基羰基、Het₁或Het₂的中间物。经由这种反应路径制得的式(II)中间物可通过官能团转变反应，如氰基成为羧基的水解，羧基成为酰胺的转化等，而转化成其中R¹具有其它意义的类似式(II)中间物。

这种合成路径更特别可用于制备其中R³是硝基或氰基的式(II)中间物。在一实施方案中，R³是对-硝基，而该方法系始自对-硝基苯胺。

式(I-c)化合物，其是其中R¹是氰基的式(I-b)化合物，或可如以下反应流程图所示而制备。

如先前反应流程图所述而制备的中间物(II-2)与氯乙酰氯或其官能团衍生物适当地在高温下反应，产生式(III-a)的中间物。后一种式(III-a)的中间物使用适当的碱如三乙胺、乙酸钠、乙酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾和类似物，在溶剂如甲醇或乙醇中去保护。所形成的中间物(III-b)使用氰化钾或氰化四丁基铵转化成对应的氰基衍生物(III-b)。该氰基衍生物(III-b)以二阶方法加以环化，包括先使用酰基卤在路易士酸如AlCl₃存在下进行Friedel-Kraft酰化，然后环化形成化合物(I-c)。

其中X是基团NR²的式(I)化合物，该化合物以式(I-d)表示，可使用适当的N-烷基化剂将式(I-b)或(I-c)的中间物N-烷基化而制备，该反应由(I-b)开始，如以下反应流程图所示。

在一实施方案中，N-烷基化剂是可由式R²-W(IV-a)表示的试剂，其中W是离去基团。适当的离去基团有卤基，尤其是氯、溴及碘，或其它离去基团，例如磺酸酯，例如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯和类似物。此类N-烷基化反应可在适当的溶剂中在适当的碱如碱金属氢化物(例如氢化钠或钾)或碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐(例如碳酸钠或钾、氢氧化钠或钾、氢氧化钙、碳酸氢钠或钾和类似物)存在下进行。

部分式(I-d)化合物也可适当地通过还原性胺化反应来制备，其包括使化合物(I-b)与中间物R^2-a＝O(IV-b)反应，其中R^2-a具有如同R²的定义，其限制条件为其具有可形成具有酮官能度的醛的碳原子。该反应可在氢及适当的催化剂(尤其是贵金属催化剂，如Pd或Pt)存在下，通常在适当的溶剂(如醚或醇)中进行。

部分R²基团也可使用自环氧基衍生的R²基团而引入。此类反应特别适于引入其中R²是基团(b-3)、(b-4)或(b-5)的R²基团。

例如，式(I-d)化合物，其中R²是基团(b-3)，其中p是1，且其中基团-NR^aR^b是R¹⁵中的特定基团，如-NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)或(a-5)；其中任何前述杂环如吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基等都经由氮原子在C_qH_2q上被取代；该化合物可由式(I-d-1)表示；可通过式(I-b)化合物与式(IV-c)环氧化物反应而制备。形成的式(V-a)中间物可通过适当的醇(C-OH)转化成胺(C-N)的转化反应，来转化成式(I-d-1)的化合物，其中-NR^aR^b如前文所述。醇基可转化成适当的离去基团，随后与胺H-NR^aR^b反应。在另一种实例中，醇基可通过Mitsonobu型反应，使用偶氮基二甲酸酯/三苯基膦试剂，例如偶氮基二甲酸二异丙酯(DIAD)，然后与适当的胺反应，来转化成胺键。所得的式(I-d-1)化合物可O-烷基化或O-酰基化，以得到化合物(I-d-1)的类似物，其中R¹⁴不是氢。

按照相同方法，化合物(I-b)与环氧化物(IV-d)使用羟基转化成氨基的转化反应(如前述Mitsonobu反应)进行反应，以得到环氧化物(V-b)。后者与胺反应，产生式(I-d-2)的化合物，如以下反应流程图所示。式(I-d-2)的化合物也可经O-烷基化或O-酰基化，如前所述。

在另一方法中，化合物(I-b)可与具有下式的环氧化物反应

以直接得到式(I)化合物，其中R²是基团(b-3)，其中R15是氨基取代基-NR^aR^b。

式(V-b)的中间物也可与烷醇胺反应，以得到式(I-d-3)的化合物，其环化以得到化合物(I-d-4)，这是其中R²是被式(a-4)基团所取代的烷基的式(I)化合物。该环化可在酸如盐酸存在下一边去除水地或在适当的脱水剂(例如磺酰基酰胺，如芳基磺酰基咪唑)存在下进行。这些反应示于以下反应流程图，其中R^a具有R^13a的意义，限制条件为其不是氢。R^a也可为N-保护基，稍后被去除，因此产生其中R^13a是氢的化合物。

其中R²是基团(b-4)的化合物可从氧化乙烯开始，然后在控制下加入额外的氧化乙烯部分而制备。所形成的化合物可烷基化，产生具有(b-4)基团的式(I)化合物(其中R¹⁴基团不是氢)，或使用适当的醇转化成胺的转化反应来转化成对应的胺(b-5)。

其中R²是被-COOR⁴基团取代的苯基的式(I)化合物可通过适当的N-芳基化反应制得。

其中R²是基团(b-1)的化合物可从具有适当的离去基团的吡咯烷、哌啶或高哌啶衍生物开始制备。同样，其中R²是基团(b-2)的化合物可从具有适当的离去基团的吗啉开始制备。

其中R²是被选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)或(a-3)(如前文定义)的基团所取代的C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基的化合物可从带有两个离去基团的C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基开始制备，其系于受控方式下与化合物(I-b)反应，使得仅有一个离去基团被取代。随后，所得的中间物与适当的胺或胺氧化物反应，以取代第二个离去基团。例如，式(I-b)化合物可与C_1-10亚烷基二卤化物反应，然后与胺H-NR⁷R⁸、H-NR⁹R¹⁰或其它胺反应。可使用其它类似的变化方法，其中部分或数个官能团经保护，随后去保护。

式(I)化合物可通过异构体(VI)与适当的式R³-W¹芳基或杂环引入试剂反应而制备，其中W¹是适当的离去基团，尤其W¹是卤基，如氯及溴。在后一种情况下，可添加催化剂，如碘化铜(I)。该反应可在适当的溶剂例如DMF、DMA、二氯甲烷中，在碱如三乙胺存在下进行。芳基及杂环基也可利用带有特定W¹基团的芳基或杂环基衍生物引入，如硼羟酸(即W¹是-B(OH)₂)，例如苯基硼羟酸或杂环基硼羟酸，或硼酸酯(即W¹是-B(OR)₂，其中R是烷基或亚烷基，例如R是甲基、乙基或亚乙基)。此类反应可在催化剂如铜盐(尤其是乙酸铜(II))及碱如三乙胺存在下进行。

式(I)化合物，其中X是O，其中R¹是氰基，该化合物以式(I-e)表示，可如以下反应流程图所示而制备。

在该反应流程图中，R²¹可表示C_1-6烷基或被取代的C_1-6烷基，优选为C_1-6烷基，更优选C_1-4烷基。

2-氰基酚或对应的氰基吡啶(VII-a)与卤基酮(尤其是氯或溴酮)缩合，产生中间物(VII-b)。此缩合反应可在适当的溶剂，例如在DMF中，在碱(例如碳酸钠或钾)存在下进行。中间物(VII-b)随后与羧酸缩合成酰胺。酰胺键结使用本领域已知的方法，例如使用碳化二酰亚胺(如EDCI)，视需要于1-羟基苯并三唑存在下，优选于反应惰性溶剂如THF或二氯甲烷中，在碱如三烷基胺(如三乙胺或二异丙基乙胺)存在下，将酸官能团活化而形成。形成的酰胺系在碱(例如三乙胺)存在下，在溶剂(如乙醇)存在下环化，产生中间物(VII-c)。

中间物(VII-c)经芳基化或自试剂R³-W开始与杂环缩合，如前述(VI)转化成(I)般所示。类似(I-e)的化合物(其中R¹不是氰基)可相同地使用被取代的乙酸以酰胺形成反应制备。

式(I)化合物，其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-是被氨基取代的基团(c-1)，所述化合物被式(I-h)所表示，可如以下反应流程图所示而制备。

起始中间物(VIII-a)可按照用于制备化合物(I-b)的前述方法，自其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-是未被取代的CH＝CH-CH＝CH基团的中间物开始制备，然后进行N-烷基化反应，以引入取代基R²。中间物(VIII-a)使用适当的卤化剂，如N-卤基琥珀酰亚胺(NHS)，例如N-溴琥珀酰亚胺，卤化成化合物(I-f)。

所形成的化合物(I-f)可通过适当的置换反应，以所需的氨基置换卤原子，而转化成其中基团(c-1)被-NR^cR^d所取代的类似物，其中-NR^cR^d是位于基团-a¹＝a²-a³＝a⁴-(c-1)上的氨基取代基。优选实例中，可使用适当的催化剂，如双(二苯基膦基)钯配合物，例如2，2’-双(二苯基膦基)-1，1’-联基钯配合物。该反应一般系在适当的溶剂(如1，4-二烷)中，在碱(如第三丁醇钾或碳酸铯)存在下进行。未被取代的氨基(-NH₂)可使用二苯基甲酮亚胺制得，随后去除该二苯基甲酮基。

其中-a¹＝a²-a³＝a⁴-是被烷氧羰基取代的基团(c-1)的式(I)化合物，该化合物以式(I-h)表示，可通过式(I-f)化合物与CO气体在适当的催化剂(例如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))存在下，在适当的溶剂(例如二甲基甲酰胺)中，在C_1-4烷基醇(例如甲醇或乙醇)存在下进行反应而制备。该反应可在压力下(例如于Parr反应器中)在高温下进行。

当使用该反应方法与其中R³是硝基苯基的化合物时，该硝基系在CO加成反应期间还原成对应的氨基。后者可使用适当的氧化剂，如过硼酸盐，例如单水合过硼酸钠，转化成硝基。

其中X是O，R²¹是氨基，且其中R¹是氰基的式(I)化合物，该化合物以式(I-j)表示，可通过先使用乙衍生物W-CH₂-CN(其中W是前述离去基团)将2-羟基苄腈(IX-a)环化而制备。所得苯并呋喃衍生物(IX-b)可使用适当的酰胺形成试剂(如碳化二酰亚胺，例如EDCI、1-(3-(二甲基氨基)-丙基-3-乙基碳化二酰亚胺)与氰基乙酸偶合。所形成的酰胺中间物在碱性条件下，使用三乙胺或类似碱环化成中间物(IX-c)，其与芳基或杂环基试剂使用类似前文自(VI)开始制备(I)的反应方法进行反应。

化合物(I-j)可通过N-烷基化或N-酰化反应转化成其中R²¹是被取代的氨基的类似物。

其中R²¹是羟基且其中R¹是氰基的式(I)化合物可通过使用氨基乙酸酯将吡啶基腈(X-a)环化而制备。所得的中间物(X-b)在适当的酰胺形成剂(如碳化二酰亚胺，例如EDCI)存在下与氰基乙酸偶合，形成中间物(X-c)，其在碱性务件(使用碱如氢化钠)下环化，产生中间物(X-d)，其按照前述自(VI)开始制备(I)的方法与试剂R¹-W¹反应。

化合物(I-k)可通过O-烷基化或O-酰化反应来转化成其中R21是被衍化的羟基的类似物。

其中R¹不是氰基的类似(I-j)或(I-k)的化合物同样可使用被取代的乙酸在酰胺形成反应中制备。

式(I)化合物可使用本领域已知的转变技术来转变成具有不同取代的其它式(I)化合物。例如，其中R3具有硝基的式(I)化合物可还原成氨基类似物，随后可进一步衍化。转变反应的其它实例示于实验部分。

其中R¹是氰基的式(I)化合物可水解成其中R¹是羟基羰基的对应式(I)化合物，该化合物又可酯化得到其中R¹是C_1-4烷基氧基羰基的式(I)化合物。后者或该羟基羰基衍生物可使用本领域已知的羧基转化成酰胺或烷基酯转化成酰胺的转变反应来转化成对应的酰胺。

具有-COOR⁴基团(其中R⁴是氢)的式(I)化合物可使用本领域已知的酯化方法转化成对应的酯类。相反，所述酯类可通过适当的水解方法(例如于酸性或碱性介质中水解)而转化成游离酸。

具有硫吗啉基的式(I)化合物可使用适当的有机或无机过氧化物来氧化成对应的含1-酮基硫吗啉基或1，1-二酮基硫吗啉基化合物。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯过甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或经卤基取代的苯过甲酸，例如3-氯-苯过甲酸，过氧烷酸例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如第三丁基过氧化氢。该1-酮基硫吗啉基类似物优选使用受控氧化方法制得。

其中R³是被卤基取代的芳基或杂环基的式(I)化合物可使用C_1-6烷基-硫醇R-SH处理转化成对应的烷基硫基化合物，其又可例如使用3-氯过氧苯甲酸氧化成对应的砜。其中R³为被卤基取代的芳基或杂环基的式(I)化合物也可通过该起始物质与适当的氰基亲核剂(例如氰化铜(I))反应，而转化成对应的氰基化合物。

式(I)化合物也可按照已知将被三取代的氮转化成其N-氧化物形式的本领域已知方法，转化成对应的N-氧化物形式。该N-氧化反应通常可通过式(I)的起始物质与适当的有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如苯过甲酸或经卤基取代的苯过甲酸，例如3-氯-苯过甲酸，过氧烷酸例如过氧乙酸，烷基过氧化氢，例如第三丁基过氧化氢。适当的溶剂有例如水、低级醇(例如乙醇和类似物)、烃类(例如甲苯)、酮类(例如2-丁酮)、卤化烃(例如二氯甲烷)及所述溶剂的混合物。

存在于本发明化合物中的碱性氮可使用本领域普通技术人员已知的任何试剂根据本领域已知的方法加以季化，包括例如低烷基卤化物、硫酸二烷酯、长链卤化物及芳烷基卤化物。

本发明化合物可自身、相互混合或使用医药制剂形式用于动物，优选哺乳类，尤其是人类身上作为药剂。

因此，本发明涉及医药配方，含有有效剂量的至少一种式(I)化合物来作为活性成份，另外含常规药学上无毒的赋形剂及辅剂。该医药制剂可含有0.1至90重量％的式(I)化合物。该医药制剂可按照本领域熟练技术人员已知的方式制备。为此，式(I)化合物与一种或多种固体或液体医药赋形剂及/或辅剂且视需要结合其它医药活性化合物调制成适当的投药形式或剂型，其随后可作为人类医药或兽类医药中的药品。

含有本发明化合物的药剂可经口、非经肠(例如静脉内)、直肠、吸入或局部投药，优选投药路径视各别情况而定，例如待治疗的特定病程。以经口投药优选。

本领域熟练技术人员基于其专业知识而熟知适于所需的医药配方的辅剂。除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂辅剂及其它活性化合物载体外，也可使用抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、风味调整剂、防腐剂、促溶剂、用于实现储存效果的用剂、缓冲物质或着色剂。

而且，可使用抗逆转录病毒化合物与本发明化合物的组合物。因此，为预防、对抗或治疗HIV感染及与HIV感染有关的疾病，如后天免疫缺陷综合症(AIDS)或与AIDS相关的综合症(ARC)，本发明化合物可结合例如结合抑制剂、融合抑制剂、辅受体(co-receptor)结合抑制剂；RT抑制剂；核苷RTI；核苷酸RTI；NNRTI；RNAse H抑制剂；TAT抑制剂；接合酶抑制剂；蛋白酶抑制剂；糖化抑制剂；进入抑制剂共同投药。

这些组合中任一种都可提供协合作用，可预防、基本上减少或完全消除病毒感染性及与其相关的综合症。

因此，另一方面，本发明也涉及含有下列的组合物：

(a)本发明化合物，尤其是本发明所定义的式(I)化合物，或本发明所述的任何子组式(I)化合物；其N-氧化物、盐、立体异构形式、前药、酯或代谢物，及

(b)另一种抗逆转录病毒化合物，尤其是另一种HIV抑制剂。

本发明另外涉及含有下列的组合物：

(b)任何选自下列的药剂：结合抑制剂，例如硫酸葡聚糖、苏瑞明(suramine)、聚阴离子、可溶CD4、PRO-542、BMS-806；融合抑制剂，例如T20、T1249、RPR103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋、D-肽ADS-J1；辅受体结合抑制剂，例如AMD3100、AMD-3465、AMD7049、AMD3451(Bicyclams)、TAK779、T-22、ALX40-4C；SHC-C(SCH351125)、SHC-D、PRO-140、RPR103611；RT抑制剂，例如膦甲酸(foscarnet)及前药；核苷RTI，例如AZT、3TC、DDC、DDI、D4T、济而刚(Abacavir)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定(fozivudine)、DPC817；核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(泰诺福伟(tenofovir))；NNRTI，例如奈伟拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)及依伐韦瑞(efavirenz)、8及9-ClTIBO(替唯拉平(tivirapine))、罗韦拉得(loviride)、TMC-125、达比唯林(dapivirine)、MKC-442、UC781、UC782、卡帕唯林(Capravirine)、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083、卡列诺来(calanolide)A、SJ-3366、TSAO、4”-脱胺TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；RNAse H抑制剂，例如SP1093V、PD126338；TAT抑制剂，例如RO-5-3335、K12、K37；接合酶抑制剂，例如L708906、L731988、S-1360；蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)及弗沙普那唯(fosamprenavir)、利托那韦(ritonavir)、维拉赛特(nelfinavir)、服妥美(saquinavir)、克滤满(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、贲尼那韦(palinavir)、BMS186316、阿塔札那韦(atazanavir)、DPC681、DPC684、替拉那韦(tipranavir)、AG1776、莫扎那韦(mozenavir)、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；糖化抑制剂，例如栗树精胺、脱氧诺吉霉素(deoxynojirimycine)；进入抑制剂CGP64222；以下称作属于(b)组的试剂。

在一实施方案中，提供含有前述成份(a)及(b)的组合物，其中本发明化合物是化合物(I-a)、其N-氧化物、盐、立体异构形式、前药、酯或代谢物。

在另一实施方案中，提供含有前述成份(a)及(b)的组合物，其中本发明化合物选自下列化合物：

1-(4-乙酰基-苯基)-3-甲基-2-酮基-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，-2b]吡啶-4-腈；

4-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-酮基-1，2-二氢-喃并[3，2-b；4，5-b’]联吡啶-3-腈；

7-羟基-4-甲基-1-(4-硝基苯基)-2-酮基-1，2-二氢-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吡啶-3-腈；

及其N-氧化物、盐类及可能的立体异构体，该组以下称作“化合物(I-1)组”。

本发明实施方案是包含(a)一种或多种式(I)化合物或本发明所述的任一式(I)化合物子组，尤其是式(I-a)化合物子组或式(I-1)化合物组，包括其N-氧化物、盐类、立体异构形式、前药、酯类及代谢物；及(b)一种或多种选自下列者的HIV抑制剂：

(i)一种或多种融合抑制剂，例如T20、T1249、RPR103611、YK-FH312、IC9564、5-螺旋、D-肽ADS-J1、因弗韦太(enfuvirtide)(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、马若唯若(maraviroc)(UK-427，857)；优选为一种或多种融合抑制剂，例如因弗韦太(enfuvirtide)(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、马若唯若(maraviroc)(UK-427，857)；

(ii)一种或多种核苷RTI，例如AZT、3TC、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、ddI、d4T、济而刚(abacavir，ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、dOTC(BCH-10652)、福齐夫定(fozivudine)、D-D4FC(DPC817或ReversetTM)、阿洛唯定(alovudine)(MIV-310或FLT)、伊唯西他滨(elvudcitabine)(ACH-126，443)；优选为一种或多种核苷RTI，例如AZT、3TC、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、ddI、d4T、济而刚(abacavir，ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或Reverset^TM)、阿洛唯定(alovudine)(MIV-310或FLT)、伊唯西他滨(elvudcitabine)(ACH-126，443)；

(iii)核苷酸RTI，例如PMEA、PMPA(TDF或泰诺福伟(tenofovir))或双索洛基泰诺福伟反丁烯二酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)；优选为泰诺福伟(tenofovir)或双索洛基泰诺福伟反丁烯二酸盐(tenofovirdisoproxil fumarate)；

(iv)一种或多种NNRTI，例如奈伟拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依伐韦瑞(efavirenz)、8及9-ClTIBO(替唯拉平(tivirapine))、罗韦拉得(loviride)、TMC-125、4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二苯基]氨基-2-嘧啶基]氨基]-苄腈(TMC278或R278474)、达比唯林(dapivirine)(R147681或TMC120)、MKC-442、UC781、UC782、卡帕唯林(Capravirine)、QM96521、GW420867X、DPC961、DPC963、DPC082、DPC083(或BMS-561390)、卡列诺来(calanolide)A、SJ-3366、TSAO、4”-脱胺TSAO、MV150、MV026048、PNU-142721；或优选为一种或多种NNRTI，例如奈伟拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依伐韦瑞(efavirenz)、TMC-125、TMC278、TMC120、卡帕唯林(Capravirine)、DPC083、卡列诺来(calanolide)A；

(v)一种或多种蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)及弗沙普那唯(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)(及利托那韦(ritonavir)与洛匹那韦(lopinavir)的组合物，如KaletraTM)、维拉赛特(nelfinavir)、服妥美(saquinavir)、克滤满(indinavir)、贲尼那韦(palinavir)、BMS186316、阿塔札那韦(atazanavir)、DPC681、DPC684、替拉那韦(tipranavir)、AG1776、莫扎那韦(mozenavir)、DMP-323、GS3333、KNI-413、KNI-272、L754394、L756425、LG-71350、PD161374、PD173606、PD177298、PD178390、PD178392、PNU140135、TMC-114、山楂酸、U-140690；尤其是一种或多种蛋白酶抑制剂，例如安普那韦(amprenavir)及弗沙普那唯(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)(及利托那韦(ritonavir)与洛匹那韦(lopinavir)的组合物)、维拉赛特(nelfinavir)、服妥美(saquinavir)、克滤满(indinavir)、阿塔札那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、TMC-114。

本发明另一个方面提供包含至少一种式(I)化合物或任一种本发明所述的子组的式(I)化合物，尤其是式(I-a)化合物子组或化合物(I-1)组，包括其N-氧化物、盐类、立体异构形式、前药、酯类及代谢物，及至少两种不同的其它抗逆转录病毒剂的组合物。

一实施方案是前段所述的组合物，其中所述两种不同的其它抗逆转录病毒剂是：

(i)两种核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)；

(ii)核苷(NRTI)及核苷逆转录酶抑制剂(NtRTI)；

(iii)NRTI及NNRTI；

(iv)NRTI及蛋白酶抑制剂(PI)；

(v)两种NRTI及PI；

(vi)NRTI及融合抑制剂。

前段所述的组合物中的NRTI、NtRTI、NNRTI、PI及融合抑制剂可选自前文针对包含成份(a)及(b)的组合物的实施方案所提及的NRTI、NtRTI、NNRTI、PI及融合抑制剂(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)的组。

前述组合物中，特别重要的有包含本发明具有式(I)或(I-a)的或属于前述化合物(I-1)组的化合物及下列者：

(1)融合抑制剂，选自因弗韦太(enfuvirtide)(ENF)、GSK-873，140、PRO-542、SCH-417，690、TNX-355、马若唯若(maraviroc)(UK-427，857)；

(2)NNRTI，选自奈伟拉平(nevirapine)、地拉韦定(delavirdine)、依伐韦瑞(efavirenz)、TMC-125、TMC278、TMC120、卡帕唯林(Capravirine)、DPC083、卡列诺来(calanolide)A；

(3)NRTI，选自AZT、3TC、扎西他滨(zalcitabine，ddC)、ddI、d4T、济而刚(abacavir，ABC)、FTC、DAPD(Amdoxovir)、D-D4FC(DPC817或Reverset^TM)、阿洛唯定(alovudine)(MIV-310或FLT)、伊唯西他滨(elvudcitabine)(ACH-126，443)；

(4)NtRTI，选自泰诺福伟(tenofovir)或双索洛基泰诺福伟反丁烯二酸盐(tenofovir disoproxil fumarate)；

(5)PI，选自安普那韦(amprenavir)及弗沙普那唯(fosamprenavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)(及利托那韦(ritonavir)与洛匹那韦(lopinavir)的组合物)、维拉赛特(nelfinavir)、服妥美(saquinavir)、克滤满(indinavir)、阿塔札那韦(atazanavir)、替拉那韦(tipranavir)、TMC-114；

(6)第(3)项的NRTI及第(5)项的PI；

(7)两种不同的第(3)项NRTI；

(8)第(3)项的NRTI及第(2)项的NNRTI；

(9)两种不同的第(3)项NRTI及第(2)项的NNRTI；

(10)两种不同的第(3)项NRTI及第(5)项的PI；

(11)第(3)项的NRTI及第(4)项的NtRTI；或

(12)NRTI及第(1)项的融合抑制剂。

本发明的一类实施方案是本发明所述不含3TC的组合物。

本发明也涉及一种用以同时、分别或连续地用于治疗逆转录病毒感染如HIV感染的结合制剂形式产品，其含有(a)本发明化合物，尤其是本发明所定义的式(I)化合物，或本发明所定义的任一子组的式(I)化合物，其N-氧化物、盐类、立体异构形式、前药、酯类及代谢物，或本发明所述的任一子组化合物，及(b)另一种抗逆转录病毒化合物，尤其是用于治疗多重抗药性逆转录病毒的感染。

任一种前述组合物都可提供协合效果，以预防、基本上减少完全消除病毒感染性及与其相关的综合症。

任一种前述组合物或产品都可用于预防、对抗或治疗HIV感染及与HIV感染有关的疾病，如后天免疫缺陷综合症(AIDS)或与AIDS有关的综合症(ARC)。因此，另一个方面系提供一种治疗被HIV感染或有感染HIV的危险的哺乳类，尤其是人类的方法，该方法系该哺乳类，尤其是该人类身上投予本发明所述的组合物或产品。

本发明化合物也可与免疫调节剂(例如伯比明(bripirimine)、抗人类α干扰素抗体、IL-2、甲硫胺酸脑啡、干扰素α及纳屈酮(naltrexone))与抗生素(例如β-羟乙磺酸戊双脒(pentamidine isothiorate))细胞活素(例如Th2)、细胞活素调节剂、向化性激动素或向化性激动素调节剂、向化性激动物受体(例如CCR5，CXCR4)、向化性激动素受体调节剂、或激素(例如生长激素)结合投药，以舒缓、对抗或消除HIV感染及其综合症。所述不同配方形式结合疗剂可同时、依序或相互分别投药。或这种组合物可使用单一配方来投药，以同时或分别自该配方释出活性成份。

本发明化合物也可在施药于患者后与代谢调节剂结合投药。这些调节剂包括干扰细胞色素上的代谢的化合物，如细胞色素P450。已知细胞色素P450含有数种辅酶，其一为细胞色素P450 3A4。利托那韦(ritonavir)是被由细胞色素P450的代谢调节剂的例子。这种不同配方形式的结合疗剂可同时、依序或分别投药。或该组合物可使用单一配方形式投药，以同时或分别自该配方释出活性成份。这种调节剂可在如同或不同于本发明化合物的比例下投药。该调节剂相对于本发明化合物的重量比(调节剂∶本发明化合物)最好是1∶1或更低，更优选比率为1∶3或更低，适当的比率是1∶10或更低，更适当的比率是1∶30或更低。

在经口投药形式时，本发明化合物与适当的添加剂如赋形剂、安定剂或惰性稀释剂混合，通过常规方法调制成适当的投药形式，如片剂、涂覆片剂、硬质胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液。适当的惰性载体的例子有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是玉米粉。为此，该制剂可同时为干燥或潮湿颗粒。适当的油赋形剂或溶剂是植物或动物油，如葵花油或鳕鱼肝油。适用于水溶液或醇溶液的溶剂是水、乙醇、糖溶液或其混合物。聚乙二醇及聚丙二醇也可作为其它投药形式的其它辅剂。

皮下或静脉内投药时，活性化合物视需要与常规物质如促溶解剂、乳化剂或其它辅剂系调成溶液、悬浮液或乳液。式(I)化合物也可经冷冻干燥，且所得的冷冻干燥物系用于例如制造注射或输液制剂。适当的溶剂有例如水、生理食盐水溶液或醇类，例如乙醇、丙醇、甘醇，也有糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或所提及的各种溶剂的混合物。

适于以气溶胶或喷剂形式投药的医药配方有例如式(I)化合物或其生理上可溶受的盐类于医药上可接受的溶剂(如乙醇或水或所述溶剂的混合物)中的溶液、悬浮液或乳液。如果需要，则该配方也可另外含有其它医药辅剂，如表面活性剂、乳化剂及稳定剂，及推进剂。该制剂传统上含有浓度约0.1至50％，尤其是约0.3至3重量％的活性化合物。

为了增进式(I)化合物于医药组合物中的溶解度及/或稳定的，优选系采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物。而且，共溶剂如醇类可改善式(I)化合物于医药组合物中的溶解度及/或稳定的。制备水性组合物时，靶向化合物的加成盐因为水溶性增高，故显然较为适合。

适当的环糊精有α-、β-或γ-环糊精(CD)及其混合醚类，其中该环糊精的无水葡萄糖单元的一个或多个羟基系被下列基团所取代，C_1-6烷基，尤其是甲基、乙基或异丙基，例如任意经甲基化的β-CD；羟基C_1-6烷基，尤其是羟基乙基、羟基丙基或羟基丁基；羧基C_1-6烷基，尤其是羧基甲基或羧基乙基；C_1-6烷基-羰基，尤其是乙酰基；C_1-6烷基氧基羰基C_1-6烷基或羧基C_1-6烷基氧基C_1-6烷基，尤其是羧基甲氧丙基或羧基乙氧丙基；C_1-6烷基羰基氧基C_1-6烷基，尤其是2-乙酰基氧基丙基。特别值得注意的配合剂及/或促溶解剂是β-CD、任意被甲基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2羟基乙基-β-CD、2-羟基乙基-γ-CD、2-羟基丙基-γ-CD及(2-羧基甲氧)丙基-β-CD，尤其是2-羟基丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。

术语混合醚表示环糊精衍生物，其中至少两个环糊精羟基经不同的基团(例如羟基-丙基及羟基乙基)所醚化。

配制本发明化合物与环糊精或其衍生物的重要方式描述于EP-A-721，331中。虽然本发明所述的配方使用抗真菌活性成份，但其对于配制本发明化合物同样重要。本发明所述的配方特别适于经口投药，且包含抗真菌剂活性成份、足量的环糊精或其衍生物以作为促溶剂、作为大量液体载体的水性酸性介质及大幅简化该组合物的制备的醇类共溶剂。所述配方也可通过加入医药上可接受的甜味剂及/或调味剂而变得较为可口。

其它增进本发明化合物于医药组合物中的溶解度的简便方式描述于WO 94/05263、WO 98/42318、EP-A-499,299及WO 97/44014中，所有刊物都以引用方式并入本文。

尤其，本发明化合物可配制成包含治疗有效量的颗粒的医药组合物，该颗粒由包含(a)式(I)化合物及(b)一种或多种医药上可接受的水溶性聚合物的固体分散体所组成。

术语“固体分散体”表示包含至少两种成份的固态体系(相对于液态或气态)，其中一成份基本上均匀分散在另一成份或多种成份中。当所述成份的分散液使得该体系在单一相内化学及物理上均一或均匀或构成单一相(如热力学所定义)，则该固体分散体称作“固体溶液”。固体溶液优选是物理系统，因为本发明成份通常是所投药的有机体可轻易生物利用。

术语“固体分散体”也包括不如固体溶液均匀的分散体。所述分散体不是化学且物理均一的或包括一个以上的相。

该颗粒中的水溶性聚合物合适地是当在20℃下溶解成2％水溶液时表观粘度为1至100mPa.s的聚合物。

优选水溶性聚合物是羟基丙基甲基纤维素或HPMC。甲氧基取代度为约0.8至约2.5且羟基丙基摩尔取代度约0.05至约3.0的HPMC通常是水溶性的。甲氧基取代度是指纤维素分子每个无水葡萄糖单元所含的平均甲基醚基团数量。羟基丙基摩尔取代度是指与纤维素分子的各个无水葡萄糖单元反应的平均氧化丙烯摩尔数量。

前文定义的颗粒可通过先制备所述成份的固体分散体，然后视需要碾磨或研磨该分散体。有各种可制备固体分散体的技术，包括熔体挤塑、喷干及溶液-蒸发，以熔体挤塑为佳。

更合适地是将本发明化合物配制成纳米颗粒形式，其表面上吸附量足以保持有效平均粒度小于1000纳米的表面改性剂。有用的表面改性剂据信包括物理性吸附至抗逆转录病毒剂表面上但未化学键结至该抗逆转录病毒剂上的那些。

适当的表面改性剂可优选地选自已知的有机及无机医药赋形剂。所述赋形剂包括各种聚合物、低分子量低聚物、天然产物及表面活性剂。优选表面改性剂包括非离子及阴离子表面活性剂。

配制本发明化合物的另一种重要方式包括一种医药组合物，将本发明化合物掺入亲水性聚合物中，将该混合物用涂膜形式施加于许多小珠粒表面，而产生具有良好的生物可利用性的组合物，其可简便地制造且适于制备供经口投药用的医药剂型。

所述珠粒包含(a)中心、圆形或球形核心，(b)亲水性聚合物的涂膜及抗逆转录病毒剂，及(c)封涂用聚合物层。

适用为珠粒核心的材料有许多，其限制条件为所述材料是医药上可接受的且具有适当的尺寸及坚固性。所述材料的例子有聚合物、无机物质、有机物质及醣类及其衍生物。

投药路径可视患者情况、共同使用的药剂和类似物而定。

本发明另一个方面涉及一种套组或容器，其包含可在试验或检测中作为标准物或试剂，以测定潜在药剂抑制剂HIV逆转录酶、HIV生长或两者的能力的量的式(I)化合物。本发明的该方面可用于医学研究计划。

本发明化合物可用于表现型抗药性监控检测，如已知的重组检测、临床操控抗药发展性疾病如HIV。特别有用的抗药性监控系统是称作Antivirogram^的重组检测。该Antivirogram^是高度自动化、高通量、第二代重组检测，可测量本发明化合物的药敏性，尤其是病毒药敏性。(Hertogs K等人，Antimicrob Agents Chemother，1998；42(2)：269-276，以引用方式并入)。

本发明化合物可包含能够对局部部位形成共价键的化学反应性部分，使得该化合物具有较长的组织保留性及半衰期。本发明所使用的术语“化学反应性基团”表示可形成共价键的化学基团。反应性基团在水性环境中通常是稳定的，通常是羧基、磷酰基或合适地是酰基，或为酯或混合酐，或酰亚胺酯或顺丁烯二酰亚胺酯，以与位于例如血液成份如白蛋白的目标部位上的官能团如氨基、羟基或硫醇形成共价键。本发明化合物可键接至顺丁烯二酰亚胺或其衍生物上，以形成轭合物。

另一方面，本发明提供一种治疗感染HIV病毒或处于被HIV病毒感染危险下的患者的方法，该方法包括投予有效量的式(I)化合物或本发明所述的式(I)化合物的子组的化合物及其它HIV抑制剂的组合，所述其它HIV抑制剂可为任一种本发明所提及的HIV抑制剂。

本发明化合物或其生理上可接受的盐(类)的投药剂量视各别情况而定，通常视各别情况调整以达到最佳效果。因此，当然视投药频率及所用的化合物在各情况下用于治疗或预防的作用持续时间而定，也视感染及综合症的性质及严重性、且视待治疗的人类或动物的性别、年龄、体重、共同投药的药剂及个体反应且视该疗法是否急性或预防性而定。通常，式(I)化合物在投予体重约75公斤的患者时的日剂量是1毫克至3克，优选为3毫克至1克，更优选5毫克至0.5克。该剂量可使用各个剂量形式，或分成数个(例如二、三或四个)各个剂量来投药。

实施例

以下实施例说明式(I)化合物及其中间物的制备及其医药性质。这些实施例不应限制本发明的范围。

实施例1

在2-氰基酚(a)(3.00克，25.18毫摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物中加入氯丙酮(1.50当量，37.78毫摩尔，3.495克)及碳酸钾(1.50当量，37.78毫摩尔，3.495克)，该混合物加热回流3小时。加入第二份碳酸钾(1.50当量，37.78毫摩尔，3.495克)，混合物加热回流2小时。混合物冷却至室温并过滤。滤液在减压下去除，残余物从乙醇中重结晶，产生中间物(b)(1.80克，产率＝41％，纯度(LC)＞98％)。

中间物(b)(1.80克，10.27毫摩尔)在无水THF(50毫升)中的混合物中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(EDCI)(1.8当量，18.49毫摩尔，3.55克)、1-羟基苯并三唑(0.1当量，1.027毫摩尔，0.139克)及氰基乙酸(1.5当量，15.41毫摩尔，1.31克)。加入DMF(5毫升)，混合物在室温下搅拌24小时。在减压下去除溶剂，干燥的残余物与乙醇(30毫升)及三乙胺(1.5当量，15.41毫摩尔，1.56克)混合，混合物加热回流9小时。混合物冷却至室温，过滤分离c中间物(c)(1.81克，产率＝79％，纯度(LC)＞98％)。

中间物(c)(0.200克，0.892毫摩尔)在二氟甲烷(20毫升)中的搅动溶液中加入4-氰基苯基硼羟酸(2.0当量，1.78毫摩尔，0.262)、乙酸铜(II)(2.0当量，1.78毫摩尔，0.324克)、吡啶(2.0当量，1.78毫摩尔，0.141克)及三乙胺(2.0当量，1.78毫摩尔，0.181克)。加入分子筛之后，反应混合物在室温下搅拌隔夜，以地开石(decalite)过滤，地开石用二氯甲烷(2×100毫升)洗涤。收集的滤液用饱和NaHCO₃水溶液(3×100毫升)及水(100毫升)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下蒸发。粗产物用制备色谱纯化，产生化合物2(0.022克，产率＝8％，纯度(LC)＞98％)。

实施例2

3-羟基吡啶-2-腈d(10毫摩尔，1.2克)、氯丙酮(1当量，10毫摩尔，0.93克)及碳酸钾(1当量，10毫摩尔，1.38克)在DMF(30毫升)中的混合物在80℃下加热隔夜。反应混合物倒入冰-水(200毫升)中，滤出沉淀物，干燥产生中间物e(1.4克，产率＝80％，纯度(LC)＞95％)。

中间物e(7.9毫摩尔，1.39克)及氰基乙酸(1当量，7.9毫摩尔，0.675克)在DMF(20毫升)中的搅动混合物中加入EDCI(1当量，7.9毫摩尔，1.51克)，反应混合物在室温下搅拌隔夜。混合物倒入冰-水(150毫升)中，使其沉淀。滤出固体，通过以四氢呋喃共同蒸发，然后与甲苯共同蒸发而干燥。残余物与异丙醇(15毫升)及乙基-二异丙基胺(1当量，7.9毫摩尔，1.02克)混合，在4小时内加热至80℃。冷却至室温后，滤出固体，产生中间物f(1.35克，产率＝76％，纯度(LC)＞95％)。

中间物f(1.0毫摩尔，0.225克)、乙酸铜(II)(2当量，2.0毫摩尔，0.363克)、4-硝基苯基硼羟酸(2.0当量，2.0毫摩尔，0.334克)、三乙胺(2.0)当量，2.0毫摩尔，0.202克)及吡啶(2.0当量，2.0毫摩尔，0.158克)在二氯甲烷(5毫升)中的混合物在室温下在反应管瓶中搅拌隔夜，产生氯化钙管。反应混合物用二氯甲烷(50毫升)稀释，用水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在减压下蒸发。粗制化合物通过色谱纯化(硅胶，洗脱剂：在二氯甲烷中的2％甲醇)产生化合物3(30毫克，产率＝8％，纯度(LC)＝82％)。

实施例3

2-氟-4-羟基苄腈g(1克，7.2毫摩尔)在丙酮(50毫升)中的溶液中加入甲基碘(2克，14.4毫摩尔，2当量)及碳酸钾(2克，14毫摩尔，2当量)。混合物在回流下加热2小时，冷却至室温，过滤并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩产生1.1克产物h的黄色晶体。

2-氟-4-甲氧基苄腈h(1克，7毫摩尔)及2-甲磺酰基乙醇(1克，11毫摩尔，1.5当量)在无水DMF中的混合物在0℃下添加氢化钠(3当量，20毫摩尔，0.8克在矿物油中的60％NaH分散液)。反应混合物温至室温，在2小时后，通过加入1N盐酸而中止反应。将所形成的溶液用水稀释，并用乙酸乙酯(2x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，产生1克(90％)产物i的黄色固体。

苯酚i(1克，7毫摩尔)、氯丙酮(0.7克，8.4毫摩尔，1.2当量)、碘化钾(1克，8.4毫摩尔，1.2当量)及碳酸钾(2克，14毫摩尔，2当量)在丙酮中混合，并回流1小时。将反应混合物过滤并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中，用水及盐水洗涤，用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，产生1.6克(100％)产物j的白色/棕色固体。

化合物j(0.2克，1毫摩尔)在甲醇(10毫升)中的溶液中加入甲醇钠(0.06克，1.1毫摩尔，1.1当量)。在室温下搅拌1小时后，反应混合物用水稀释，在减压下蒸发提除大部分甲醇，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，产生175毫克(90％)产物k的黄色粉末。

化合物k(0.500克，2.4毫摩尔)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液中顺序加入氰基乙酸(1.2当量，2.92毫摩尔，249毫克)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二酰亚胺盐酸盐(1.1当量，2.68毫摩尔，514毫克)及催化量的1-羟基苯并三唑。反应混合物在室温下搅拌16小时。加入更多二氯甲烷，所形成的溶液用水、饱和碳酸氢钠水溶液及盐水洗涤。有机层用MgSO₄干燥，过滤并浓缩，产生700毫克(100％)化合物1的橙色粉末。

中间物l(0.660克，2.42毫摩尔)及三乙胺(0.368克，3.64毫摩尔，1.5当量)在乙醇中加热回流24小时。反应混合物浓缩产生0.580克(产率＝94％)产物m的黄色固体。粗品原样用于后续步骤。

向中间物m(0.23克，0.9毫摩尔)在二氯甲烷中的悬浮液中顺序加入粉状分子筛、4-硝基苯基硼羟酸(0.31克，1.8毫摩尔，2当量)、吡啶(0.145克，1.8毫摩尔，2当量)、乙酸铜(0.33克，1.8毫摩尔，2当量)及三乙胺(0.185克，1.8毫摩尔，2当量)。反应混合物在室温下用CaCl₂管搅拌22小时。混合物用地开石过滤，用多份二氨甲烷充分淋洗。结合的滤液用饱和碳酸氢钠溶液及盐水洗涤，用MgSO₄干燥并浓缩。在硅胶上快速色谱纯化(洗脱剂：在二氯甲烷中的5％甲醇)，然后通过制备TLC纯化(洗脱剂：在二氯甲烷中的5％甲醇)，产生10毫克产物5的黄色粉末。

化合物5(170毫克，0.45毫摩尔)在N₂气氛下溶解在二氯甲烷(10毫升)中，反应混合物冷却至0℃。加入三溴化硼溶液(20当量，9毫摩尔，9毫升在二氯甲烷中的1M BBr₃溶液)，反应混合物温至室温。4小时后，反应内容物倒入冰与饱和碳酸氢钠溶液的在剧烈搅拌下的混合物内。过滤分离沉淀物，用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，产生46毫克(产率＝28％，纯度＝90％)所需酚6的橙色粉末。

实施例4

N-乙酰基-3-羟基吲哚(n)(0.114摩尔，20克)在乙酸(150毫升)中的混合物中加入4-硝基苯胺(1.5当量，0.171摩尔，23.65克)。混合物在回流下加热5小时，冷却至室温。滤除橙色沉淀物，用异丙醇及二异丙醚洗涤，产生异构体o[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996，30，472-477](20.71克，产率＝62％，纯度(LC)＞98％)。

中间物o(0.070摩尔，20.71克)与甲醇(200毫升)及三乙胺(3当量，0.210摩尔，21.27克)混合，混合物在回流下加热4小时，冷却至室温，在减压下蒸发成干燥粉末。粗产物p[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.Granik Pharmaceutical Chemistry Journal 1996，30，472-477](纯度(LC)＞95％)原样用于后续步骤。

向冰冷的N，N-二甲基甲酰胺(以下称作DMF)(50毫升)中滴加磷酰氯(3当量，0.210摩尔，32.22克)，保持内温＜10℃，冷却的混合物搅拌1小时。随后，滴加p在DMF(100毫升)中的溶液，加入过程中保持反应温度＜10℃。去除冰浴，反应混合物在室温下搅拌15小时。混合物倒入冰-水(1公升)内，在60℃加热隔夜，并冷却至室温。过滤分离沉淀物，连续用水、异丙醇及二异丙醚洗涤，产生中间物q[S.Yu.Ryabova，N.Z.Tugusheva，L.M.Alekseeva，V.G.Granik PharmaceuticalChemistry Journal 1996，30，472-477](15.93克，产率＝81％，纯度(LC)＞95％)。

q(0.056摩尔，15.93克)在异丙醇(150毫升)中的混合物中加入三乙胺(1.5当量，0.085摩尔，8.59克)及氰基乙酸乙酯(0.068摩尔，7.69克)。混合物在回流下加热2小时，冷却至室温，过滤，残余物连续用异丙醇及二异丙醚洗涤，产生异构体r[S.Yu.Ryabova，L.M.Alekseeva，B.G.Granik Chemistry of Heterocyclic Compounds 2000，36，301-306](16.42克，产率＝78％，纯度(LC)＞95％)。

r(0.043摩尔，16.42克)在乙二醇(200毫升)中的搅动悬浮液于回流下加热2小时并冷却至室温。过滤分离沉淀物，连续用异丙醇及二异丙醚洗涤。粗制中间物s如下从DMF/水中结晶：粗制沉淀物溶解在温DMF(250毫升)中。在温溶液中加入水(100毫升)，溶液冷却至室温，使中间物s沉淀。过滤分离沉淀物，连续用异丙醇及二异丙醚洗涤，产生异构体s(10.52克，产率＝73％，纯度(LC)＞98％)。¹H NMR(δ，DMSO-D6)：6.11(1H，d，J≈8Hz)，6.86(1H，t，J≈8Hz)，7.38(1H，t，J≈8Hz)，7.54(1H，d，J≈8Hz)，7.91(2H，d，J≈8.6Hz)，8.55(2H，d，J≈8.6Hz)，8.70(1H，s)，12.00(1H，brs)。

异构体s(6.05毫摩尔，2.0克)在DMF(20毫升)中的混合物中加入碳酸钾(2当量，12.11毫摩尔，1.674克)及甲基碘(1.5当量，9.08毫摩尔，1.289克)，混合物在回流下加热2小时。温悬浮液进一步以DMF(40毫升)稀释。滴加水(40毫升)在该温溶液中，混合物冷却至室温，使化合物t结晶。过滤分离沉淀物，连续用异丙醇及二异丙醚洗涤，产生中间物t(2.085克，产率＝91％，纯度(LC)＞98％)。¹H NMR(δ，DMSO-D6)：3.93(3H，s)，6.12(1H，d，J≈8Hz)，6.89(1H，t，J≈8Hz)，7.45(1H，t，J≈8Hz)，7.64(1H，d，J≈8Hz)，7.89(2H，d，J≈8.5Hz)，8.54(2H，d，J≈8.5Hz)，8.99(1H，s)。

中间物t(0.290毫摩尔，100毫克)在二烷(2毫升)中的混合物中加入苯基硼羟酸(1.3当量，0.378毫摩尔，46毫克)、乙酸钯(II)(0.25当量，0.080毫摩尔，18毫克)及碳酸铯(1.9当量，0.549毫摩尔，179毫克)，混合物在100℃在N₂气氛下加热隔夜。热反应混合物用地开石过滤，用二氯甲烷(100毫升)及乙腈(100毫升)充分淋洗。蒸发结合的滤液，残余物通过逆相制备HPLC纯化，产生化合物4(9毫克，产率＝7％，纯度(LC)＝89％)。

下表列出本发明化合物的实例，所述化合物如同前述合成流程图而制备。

在下表中，标题为″rf″的栏列出停留时间和柱″(M+1)⁺″列出分子离子的质量。

停留时间使用以下设备测定：HPLC-体系：

Waters Alliance 2790(泵+自动取样器)，Waters 996(光二极管排列-检测器)；

柱：Waters XTerra MS C18 2.5μm 50×4.6mm。以下是测量参数：

温度：30摄氏度

移动相：A：10mM HCOONH₄+在H2O中的0.1％HCOOH

B：在CH₃CN中的0.1％HCOOH

梯度：0min：15％B，5min：95％B，7min：95％B

平衡时间：2min

流速：1.2ml/min

注射体积：3μl 1mg/ml溶液

分子离子使用以下MS-检测器测定：Waters LCT；电离：正或负模式的电喷雾。

表2

化合物号	合成实例	a¹	R	R³	R²⁰	pEC₅₀	rf	(M+H)⁺
化合物号	合成实例	a¹	R	R³	R²⁰	pEC₅₀	rf	(M+H)⁺	1	1	CH	H	-COCH₃	CH₃	5.6	3.61	343
2	1	CH	H	CN	CH₃		4.63	326	1	1	CH	H	-COCH₃	CH₃	5.6	3.61	343
2	1	CH	H	CN	CH₃		4.63	326	3	2	N	H	NO₂	CH₃	5.8	3.34	347
5	3	CH	7-OCH₃	NO₂	CH₃	6.4	3.82	376	3	2	N	H	NO₂	CH₃	5.8	3.34	347
5	3	CH	7-OCH₃	NO₂	CH₃	6.4	3.82	376	6	3	CH	7-OH	NO₂	CH₃	5.5	3.73	362

表3

化合物号	合成实例	a¹	R₂	R³	R²⁰	rf	(M+H)⁺
化合物号	合成实例	a¹	R₂	R³	R²⁰	rf	(M+H)⁺	4	4	CH	CH₃	NO₂	苯基	4.24	421

实施例5：HIV逆转最酶的体外抑制

检测使用套组TRK 1022(Amersham Life Sciences)，根据厂商指示稍作修改地进行。化合物以每次1/4的量分步地稀释在100％DMSO中，然后移至培养基A(1/50稀释度；培养基A：PRMI 1640+10％FetalClone II+健大霉素20毫克/公升)中。将25微升化合物(在培养基A中的2％DMSO)或25微升在培养基A中的2％DMSO加入井洞。在各井洞中加入25.5微升母体混合物(母体混合物：5微升引子/模板珠粒，10微升检测缓冲剂，0.5微升示踪剂(3H-TTP)，5微升HIV RT酶溶液，最终酶活性为15mU/50微升反应，5微升培养基A)。密封该板，标为放射性，在37℃下培育4小时。随后，在各井洞中加入100微升终止溶液(R1除外)。在TopCount中计数放射性。

实施例6：细胞检测

本发明化合物在细胞检测中检验抗病毒活性，根据下述方法进行。

HIV-或仿真感染的MT4细胞在各种浓度的抑制剂存在下培育五天。在培育期结束时，对照培养组中的复制病毒在无任何抑制剂的存在下杀死所有被HIV感染的细胞。通过测定MTT的浓度来测定细胞活力，MTT是一种黄色水溶性四唑染料，仅在活细胞的粒线体中转化成紫色水不溶性甲。形成的甲晶体在用异丙醇溶解时，在540纳米监控溶液吸光度。数值直接与在完成五日培育时，残留在培养物中的活细胞数目有关。化合物的抑制活性在被病毒感染的细胞上监控，且以EC₅₀及EC₉₀表示。这些数值分别表示保护50％及90％细胞免于病毒的细胞致病效应所需的化合物用量。化合物毒性在仿真感染的细胞上测定，表示为CC₅₀，其表示抑制剂50％细胞生长所需的化合物浓度。选择性指数(SI)(CC₅₀/EC₅₀比例)是抑制剂的抗HIV活性的选择性的指示。当结果记录为例如pEC₅₀或pCC₅₀时，该结果分别表示为以EC₅₀或CC₅₀表示的结果的负对数值。

表2列出该试验对数种本发明化合物所得的pEC50值。

实施例7：配方

胶囊

式(I)化合物溶解在有机溶剂如乙醇、甲醇或二氯甲烷中，优选为乙醇与二氯甲烷的混合物。聚合物如聚乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯的共聚物(PVP-VA)或羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，一般为5mPa.s，溶解在有机溶剂如乙醇、甲醇、二氯甲烷中。该聚合物合适地溶解在乙醇中。将聚合物与化合物溶液混合，然后喷雾干燥。化合物/聚合物比率选自1/1至1/6。中间范围可为1/1.5及1/3。适当的比率可为1/6。喷雾干燥的粉末(一种固体分散体)随后充填在投药用胶囊中。一个胶囊的药物充填量介于50及100毫克之间，视所使用的胶囊尺寸而定。

涂膜片剂

片剂核心的制备

100克式(I)化合物、570克乳糖及200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯基吡咯烷酮在约200毫升水中的溶液润湿。将湿粉末混合物过筛，干燥，再过筛。随后加入100克微晶纤维素及15克氢化植物油。整体充分混合并压片，产生10.000片剂，各包含10毫克活性成份。

涂层

10克甲基纤维素在75毫升变性乙醇中的溶液中加入5克乙基纤维素在150毫升二氯甲烷中的溶液。随后加入75毫升二氯甲烷及2.5毫升1，2，3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔融并溶解在75毫升二氯甲烷中。将后一溶液添加入前者中，然后加入2.5克十八烷酸镁、5克聚乙烯基吡咯烷酮及30毫升浓缩的彩色悬浮液，将整体均质化。该片剂核心在涂覆装置中涂覆所得的混合物。

Claims

1.一种具式(I)的化合物：

其N-氧化物、盐、季铵盐、立体异构形式、前药、酯或代谢物，

其中

X是二价基团NR₂、O、S、SO、SO₂；

R²是

i)氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基，其中该C_1-10烷基、C_2-10烯基、C_3-7环烷基分别独立地可视需要被选自以下的取代基所取代：氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基；或R²是

ii)被基团-COOR⁴所取代的芳基；或R²是

的基团所取代；其中

各Q¹分别是直接键、-CH₂-或-CH₂-CH₂-；

各Q²分别是O、S、SO或SO₂；

各R⁴分别是氢、C_1-4烷基、芳基C_1-4烷基；

各R^5a、R^5b、R^5c、R^5d分别是氢、C_1-4烷基或芳基C_1-4烷基；

R⁹是氢或C_1-4烷基；

R¹⁰是Het₁、Het₂或基团

(a-6)；

各R^13b是氢或C_1-4烷基；或R²是

iv)下式基团：

-C_pH_2p-CH(OR¹⁴)-C_qH_2q-R¹⁵ (b-3)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-OR¹⁴ (b-4)；

-CH₂-CH₂-(O-CH₂-CH₂)_m-NR^17aR^17b (b-5)；

p是1、2或3；

q是0、1、2或3；

各m分别为1至10；

R¹⁵是选自氰基、NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基羰基)-哌嗪基、4-(C_1-4烷基氧基羰基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1-酮基硫吗啉基、1，1-二酮基-硫吗啉基、芳基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、哒嗪基、三嗪基、羟基-羰基、C_1-4烷基羰基、N(R^16aR^16b)羰基、C_1-4烷基氧基羰基、吡咯烷-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、高哌啶-1-基羰基、哌嗪-1-基羰基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪-1-基羰基、吗啉-1-基羰基、硫吗啉-1-基羰基、1-酮基硫吗啉-1-基羰基及1，1-二酮基-硫吗啉-1-基羰基的取代基；或R¹⁵可另外为被下列基团所取代的芳基：基团-COOR⁴；或选自-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-NR^5a-C(＝NR^5e)-R^5f、-O-NR^5a-C(＝NR^5b)-NR^5cR^5d、-O-NR5^a-C(＝NR^5e)-R^5f、-磺酰基-R⁶、-NR⁷R⁸、-NR⁹R¹⁰、基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)或(a-5)的基团；其中R⁴、R^5a、R^5b、R^5c、R^5d、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰及基团(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)分别如前文所定义；

R¹⁹是氢、羟基、C_1-4烷基或基团-COOR⁴；

-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示下式的二价基团

-CH＝CH-CH＝CH- (c-1)

-N＝CH-CH＝CH- (c-2)

-CH＝N-CH＝CH- (c-3)

-CH＝CH-N＝CH- (c-4)

-CH＝CH-CH＝N- (c-5)

R³是

i)下式基团

其中n是1、2或3；

2.根据权利要求1的化合物，其中R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、N-羟基-甲亚氨基氨基、二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基所取代的苯基，其中该二唑基、异唑基、噻吩基、吡咯基、三唑基、噻唑基、呋喃基、异唑基、四唑基分别可视需要被C_1-4烷基、羟基、C_1-4烷氧基、氨基、氰基、三氟甲基、单-或二(C_1-4烷基)氨基、羟基羰基、氨基羰基、酮基所取代；或R³是视需要被一、二或三个分别选自卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、羟基C_1-6烷基、C_1-4烷氧基C_1-6烷基、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、羟基、C_1-6烷基氧基、(R^5a)(R^5b)N-的取代基所取代的吡啶基或咪唑并吡啶基；或R³是呋喃基、噻吩基、咪唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲哚基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并异唑基、咪唑并吡啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基；视需要被一、二或三个分别选自卤基、氰基、硝基、C_1-6烷基、CF₃、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、羟基、C_1-6烷基氧基、(R^5a)(R^5b)N-、C_1-6烷基硫基、C_1-6烷基磺酰基的取代基所取代。

3.根据权利要求1的化合物，其中R³是被硝基、氰基、卤基、C_1-4烷基氧基、羟基羰基、氨基羰基所取代的苯基；或R³是呋喃基、噻吩基、吡啶基、吲哚基、咪唑并吡啶基，视需要被一或二个选自卤基、氰基、C_1-6烷基、CF₃、-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-羰基、C_1-6烷基氧基的取代基所取代。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中(2-a)R¹是氢、氰基、卤基、氨基羰基、C_1-4烷基氨基羰基、羟基羰基、C_1-4烷基氧基羰基、芳基氨基羰基、N-羟基-甲亚氨基氨基、单-或二(C_1-4烷基)甲亚氨基氨基、Het₁或Het₂。

5.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中(2-j)R¹是氰基。

6.根据权利要求1至5的化合物，其中(3-a)X是O；

(4-a-1)X是NR²，其中R²是被芳基取代的C_1-10烷基，其中该芳基被基团-COOR⁴所取代；

(4-d-1)X是NR²，其中R²是基团(b-2)，其中Q²是O；

(4-e)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，其q是1、2或3；

(4-f)X是NR²，其中R²是基团(b-4)，其中m是1至6；或

(4-g-1)X是NR²，其中R²是基团(b-5)，其中m是1至5；

(4-h-3)X是NR²，其中R²是氢、C_1-6烷基，其可视需要被氰基、N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)-哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、芳基、羟基羰基、C^1-4烷基羰基所取代。

7.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中

(4-e)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，其q是1、2或3。

8.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中

(4-e-5)X是NR²，其中R²是基团(b-3)，R¹⁵是NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、4-吗啉基。

9.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中

(4-h-5)X是NR²，其中R²是C_1-6烷基，其可视需要被N(R^16aR^16b)、吡咯烷基、哌啶基所取代。

10.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中

X是NR²，其中R²是视需要被NR^16aR^16b、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-(C_1-4烷基)哌嗪基、吗啉基所取代的C_1-6烷基。

11.根据权利要求1至9中任一项的化合物，其中

X是NR²，其中R²是视需要被吡咯烷基所取代的C_1-6烷基。

12.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中

(27-d)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一、二或三个(或一或二个；或一个)氢原子可由C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、基团-COOR⁴、(R^5a)(R^5b)N-磺酰基、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基、(R^5a)(R^5b)N-C_1-4烷基所置换；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的未被取代二价基团。

13.根据权利要求1至11中任一项的化合物，其中

(27-e)-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-1)的二价基团；其中一或二个氢原子可由C_1-6烷基、C_1-4烷氧基、卤基、羟基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-O-、-COOR⁴、-N(R^5a)(R^5b)、-N(R⁷)(R⁸)、基团(a-1)、基团(a-7)、吗啉基、(R^5g)(R^5h)N-(C_1-4烷二基)-N(R^5c)-、C_1-6烷基氧基羰基氨基、三氟乙酰基氨基所置换；或-a¹＝a²-a³＝a⁴-表示式(c-2)、(c-3)、(c-4)或(c-5)的未被取代二价基团。