MX2007008342A

MX2007008342A - 2-oxo-3-ciano-1,6a-diaza-tetrahidro-fluorantenos 1,5,6-sustituidos

Info

Publication number: MX2007008342A
Application number: MXMX/A/2007/008342A
Authority: MX
Inventors: Bart Rudolf Romanie Kesteleyn; De Vreken Wim Van; Maxime Francis Jeanmarie Ghislain Canard; Pierre Jeanmarie Raboisson
Original assignee: Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Priority date: 2005-01-10
Filing date: 2007-07-09
Publication date: 2008-10-03

Abstract

Compuestos inhibidores del VIH de fórmula:(ver fórmula (I)) sales y estereoisómeros de los mismos, en donde R1 y R2 son hidrógeno o alquilo C1-10 opcionalmente sustituido;R3 es (ver fórmula) n es 1, 2 o 3, R3a es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxiC1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxi C1-4carbonilo, mono- o di(alquil C1-4)aminocarbonilo, alquil C1-4carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het;o R3 es un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, en donde uno, dos, tres, o cuatro miembros del anillo son nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo sonátomos de carbono;y en donde cada uno de dichos sistemas anulares heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido;X es -NR7-, -O- o -S-;composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, métodos para preparar estos compuestos y composiciones.

Description

2-OXO-3-CIANO-1 ,6A-DIAZA-TETRAHIDRO-FLUORANTENOS 1.5.6- SUSTITUIDOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a 2-oxo-3-ciano-1 ,6a-diaza-tetrahidro-fluorantenos sustituidos que se usan como agentes anti-infecciosos, y a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos. El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es el agente etiológico del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), del cual se han identificado dos tipos diferentes, a saber, el VIH-1 y el VIH-2. De aquí en adelante, el término VIH se usa para denotar en forma genérica a ambos tipos. Los pacientes con SIDA en la actualidad son tratados con varios agentes, tales como inhibidores de la transcriptasa inversa (reverse transcriptase inhibitors - RTI) del VIH, inhibidores de la proteasa (protease inhibitors - Pl) del VIH e inhibidores de entrada. Existen varías clases de RTI, a saber, los inhibidores nucleosidos de la transcriptasa inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors - NRTI), tales como zidovudina, didanosina, zalcibatina, estavudina, abacavir y lamivudina, inhibidores no nucleosidos de la transcriptasa inversa (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors -NNRTI), tales como nevirapina, delavirdina y efavirenz, e inhibidores nucleotidos de la transcriptasa inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitors - NtRTI), tales como tenofovir.

Los inhibidores del VIH por lo general se administran en combinaciones que comprenden dos o más compuestos de las clases de drogas anteriores. A pesar de que estos antirretrovirales han sido aplicados con éxito, tienen una limitación en común, a saber, las enzimas blanco del VIH son capaces de mutar de tal manera que cualquiera de las drogas conocidas se vuelve menos eficaz, o incluso ineficaz, contra estos virus mutantes de inmunodeficiencia humana. O, en otras palabras, el VIH crea una resistencia a todas las drogas disponibles que aumenta constantemente, y la aparición de esta resistencia constituye una de las principales causas del fracaso de la terapia. Asimismo, se ha demostrado que el virus resistente se transmite a individuos recién infectados, lo que da como resultado una seria limitación en las opciones terapéuticas para estos pacientes a los que aún no se les han administrado drogas. La aparición de resistencia además fuerza al médico a recetar dosis más altas y/o administraciones más frecuentes de la droga para aumentar los niveles plásmicos de manera de recuperar efectividad. Esto contribuye a la llamada 'carga de las pildoras', que constituye una de las principales causas de falta de cumplimiento con la terapia indicada. Todos los RTI dan lugar a la aparición de resistencia, y en especial los NNRTI usados en la actualidad son sensibles a este fenómeno debido a las mutaciones en los aminoácidos que rodean el sitio de unión del NNRTI. Por lo tanto, existe la necesidad de contar con nuevos tipos de inhibidores del VIH que apunten a la transcriptasa inversa del VIH, que sean capaces de retardar la aparición de la resistencia y sean efectivos contra un amplio espectro de mutantes del VIH. WO-02/055520 y WO-02/059123 revelan compuestos de benzoilalquilindolpiridinio como compuestos antivirales. Ryabova et al. revelan la síntesis de determinados compuestos de benzoilalquil-indolpiridinio (Russian Chem. Bull. 2001 , 50(8), 1449-1456) (Chem. Heterocycl. Compd. (traducción al inglés) 36; 3; 2000; 301 - 306; Khim. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362 - 367). WO-04/046 43 revela determinadas 1 -fenil-1 ,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas sustituidas como compuestos anti-VIH. La presente invención proporciona una nueva serie de compuestos que son estructuralmente diferentes de los compuestos del arte previo y muestran actividad no sólo contra el VIH de tipo salvaje sino también contra varios virus VIH mutantes, que incluyen los virus VIH mutantes que muestran resistencia a los inhibidores de la transcriptasa inversa actualmente disponibles. Por lo tanto, en un aspecto, la presente invención se refiere a 2-oxo-3-ciano-1 ,6a-diaza-tetrahidro-fluorantenos sustituidos de fórmula (I): las sales y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquiloC-|.io, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, NR4R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC1. )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilCi.4carbonilo, (R4)(R5)N-carbonilo, alquilox¡Ci.4carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquilCi.4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1 -oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; R3 es un radical de fórmula (a) en donde n es 1 , 2 o 3; R3a es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxiCi-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiCi-4carbonilo, mono- o di(alqu¡IC-|. 4)aminocarbonilo, alquild-4carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquilCi. 4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo o Het; o R3 es un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o biciclico, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxigeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; y en donde cada uno de dichos sistemas anulares heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquiloC! -6, hidroxialquiloCi.6, (R5a)(R5b)N-alquiloCi. 4 , polihaloalquiloCi_6, cicloalquiloC3-7, arilalquiloCi.e, formilo, alquilcarboniloC-1.6, un radical -COOR6, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, hidroxi, alquiloxiC1-6, arilalquilox¡Ci-6, polihalo-alquiloxiC-|,6, formiloxi, alquilCi-6carboniloxi, ariloxí, un radical (R5a)(R5b)N-, formilamino, alquilCi-6carbonilamino, alquiloxiC -6carbonilamino, alquilCi-6sulfonilamino, mercapto, alquilC e io, ariltio, arilalquilC1 -6tio, alquilC eSulfinilo, alquilC1-6sulfonilo, arilo, -CH(=N-0- R5a) y -C(=NH)-NH- R5a; X es -NR7-, -O- o -S-; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquiloCi-6 o alquiloC-i-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, mono- o di-(alquilC-i-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alqu¡IC-|. )-piperaz¡nilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolinilo; cada R5a, R5b independientemente es hidrógeno, alquiloCi-4 o ahlalquiloCi-4; R6 es hidrógeno, alquiloC1-4 o arilalquiloCi-4; R7 es hidrógeno, alquiloCi-6, opcionalmente sustituido con arilo, (R4)(R5)N-, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilCi-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, o con 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; cada arilo independientemente es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloC-i.6, alcoxiCi-4, halo, hidroxi, amino, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxialquiloC-i-6, cianoalquiloC e, mono- o di(alquilC _4)amino, aminoalquiloCi_4 , mono- o di(alquilCi.4)aminoalquiloC .4; Het es un sistema anular de 5 o 6 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno individual e independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando es posible, cualquier nitrógeno miembro del anillo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi. ; cualquier átomo de carbono del anillo puede estar, cada uno individual e independientemente, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquiloC1-4, alqueniloC2-6, cicloalquiloC3.7, hidroxi, alcoxiC - , halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxialquiloCi-4, cianoalquiloCi-4, mono- o di(alquilC - )amino, aminoalquiloC1 -4, mono- o di(alquilCi_4)aminoalquiloC1-4, arilalquiloC-|. , aminoalqueniloC3-6, mono- o di(alquilC - )aminoalqueniloC3-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarboniloC _4 , mono- o d¡(alquilC-|.4)aminocarbonilo, alquilcarboniloC-M , oxo y tio; y en donde cualquiera de los anteriores restos de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC^. El término "alquiloC-1-4" como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 y 4 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 2-metil-propilo y similares. El término "alquiloC-i .6" como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 y 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquiloC1 -4 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo y similares. De interés entre los alquiloC-i_6 son los radicales de alquiloC-i -4. El término "alquiloCMo" como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen entre 1 y 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, los grupos definidos para alquiloCi_6 y heptilo, octilo, nonilo, decilo y similares. De interés entre los alquiloC- o son los radicales de alquilod-6- El término "alqueniloC2-6" como grupo o parte de un grupo define radicales de hidrocarburos de cadena lineal y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y por lo menos un enlace doble, y que tienen entre 2 y 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, etenilo (o vinilo), 1 -propenilo, 2-propenilo (o alilo), 1 -buten¡lo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-metil-2-propenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 2-metil-2-butenilo, 2-metil-2-pentenilo y similares. Se prefieren los alquenilosC2-6 que tienen un enlace doble. De interés entre los radicales de alqueniloC2-6 son los radicales de alquiloC2.4. El término "alqueniloC3.6" es como el alqueniloC2-6 pero se limita a radicales de hidrocarburos insaturados que tienen entre 3 y 6 átomos de carbono. En los casos en los que un alqueniloC3-6 está unido a un heteroátomo, el átomo de carbono unido al heteroátomo preferentemente es saturado. El término "cicloalqu¡loC3.7" es genérico y corresponde a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "halo" es genérico y corresponde a flúor, cloro, bromo o iodo. El término "polihaloalquiloC -6" como grupo o parte de un grupo, por ejemplo en polihaloalcoxiC-i-6, se define como alquiloC1-6 mono- o polihalo sustituido, en particular alquiloCi-6 sustituido con hasta uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis o más átomos de halo, tales como metilo o etilo con uno o más átomos de flúor, por ejemplo, difluormetilo, trifluormetilo, trifluoretilo. Se prefiere el trifluormetilo. También se incluyen los grupos perfluoralquiloCi-6, que son grupos alquiloCi-6 en donde todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de flúor, por ejemplo pentafluoretilo. En caso de que más de un átomo de halógeno esté unido a un grupo alquilo dentro de la definición de polihaloalquiloC -6, los átomos de halógeno pueden ser iguales o diferentes. El término "metanimidamidilo" es el nombre de radical de H2N-C(=NH)- según la Nomenclatura de Resúmenes Químicos (Chemical Abstracts Nomenclature - CAS), radical que también puede denominarse 'amidina'. De igual manera, /V-hidroxi-metanimidamidilo es el nombre de radical en CAS de H2N-C(=N-OH)- o su tautómero HN=C(-NH-OH)-, radical que también puede denominarse 'hidroxiamidina'. En particular, Het es un sistema anular de 5 miembros como se especificó anteriormente, y en particular Het es un sistema anular de 5 miembros en donde el sistema anular contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; opcionalmente sustituido con los sustituyentes de Het especificados anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos.

Los ejemplos de anillos Het son furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. R3 es un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico como se especificó anteriormente. En particular, R3 puede ser un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico como se especificó anteriormente en donde el sistema anular contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; opcionalmente sustituido con los sustituyentes especificados anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos. Los ejemplos de anillos R3 son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, ¡soxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzísoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolo-pirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolo-pirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidinilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolo-pirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolopiridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolo-piridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolo-triazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo; opcionalmente sustituido con los sustituyentes especificados anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos. Los ejemplos particulares de anillos R3 son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolopiridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazopirimidinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo y fenoxazinilo; opcionalmente sustituido con los sustituyentes especificados anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos. Los anillos R3 particularmente interesantes son pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo y quinazolinilo; opcionalmente sustituido con los sustituyentes especificados anteriormente en la definición de los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos. Cabe destacar que pueden existir diferentes isómeros de los diversos heterociclos dentro de las definiciones según se usan en toda esta memoria descriptiva y en las reivindicaciones. Por ejemplo, el oxadiazolilo puede ser 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,3,4-oxadiazolilo o 1 ,2,3-oxadiazolilo; de igual manera para el tiadiazolilo, que puede ser 1 ,2,4-tiadiazolilo, 1 ,3,4-tiadiazolilo o ,2,3-tiadiazolilo; de manera similar, el pirrolilo puede ser 1 H-pirrolilo o 2H-pirrolilo. Cabe destacar además que las posiciones de radical de cualquier resto molecular usado en las definiciones pueden ser cualquier lugar del resto, en tanto sea químicamente estable. Por ejemplo, el piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; el pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo, halógeno o alquiloC-|.4) aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. El término "compuestos de fórmula (I)", o cualquier término similar tal como "compuestos de la invención" y similares, comprende además cualquier prodroga que los compuestos de fórmula (I) puedan formar. El término "prodroga", según se usa en la presente, comprende cualquier derivado farmacológicamente aceptable tal como ésteres, amidas y fosfatos, de modo tal que el producto resultante de la biotransformacion in vivo del derivado es la droga activa como se define en los compuestos de fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8o edición, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation of Drugs", p 13-15) que describe las prodrogas de manera general se incorpora a la presente. Las prodrogas preferentemente tienen una excelente solubilidad acuosa, una biodisponibilidad superior y son rápidamente metabolizadas en los inhibidores activos in vivo. Las prodrogas de un compuesto de la presente invención pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de modo tal que las modificaciones estén escindidas, ya sea por manipulación de rutina o in vivo, respecto del compuesto original. Se prefieren las prodrogas de éster farmacéuticamente aceptables que sean hidrolizables in vivo y que deriven de aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo hidroxi o carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol original. Los ésteres farmacéuticamente aceptables adecuados para carboxi incluyen ésteres de alcoxiCi-6metilo, por ejemplo metoximetilo, ésteres de alcanoiloxiCi-6metilo, por ejemplo pivaloiloximetilo, ésteres de ftalidilo, ésteres de cicloalcoxiC3. 8carboniloxialquiloCi.6, por ejemplo 1 -ciclohexilcarboniloxietilo; ésteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo, por ejemplo 5-metil-1 ,3-dioxolen-2-onilmeti)o; y ésteres de alcoxiC-|.6carboniloxietilo, por ejemplo 1 -metoxicarboniloxietilo que pueden estar formados en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hidrolizable in vivo de un compuesto de fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye ésteres inorgánicos tales como ésteres de fosfato y éteres de a-aciloxialquilo y compuestos relacionados que, como resultado de la hidrólisis in vivo del éster, se dividen para dar el grupo hidroxi original. Los ejemplos de éteres a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dimetilpropioniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de ésteres hidrolizables in vivo para hidroxi incluye alcanoílo, benzoilo, fenilacetilo y benzoilo y fenilacetilo sustituidos, alcoxicarbonilo (para dar ésteres de carbonato de alquilo), dialquilcarbamoilo y N-(dialquilaminoetil)-N-alquilcarbamoilo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Los ejemplos de sustituyentes sobre el benzoilo incluyen morfolino y piperazino unidos desde un átomo de nitrógeno anular por medio de un grupo metileno a la posición 3 o 4 del anillo benzoilo. Los ésteres de alcanoilo, por ejemplo, son ésteres de alcano¡loCi.30, en particular ésteres de alcanoiloC8.30, más en particular ésteres de alcanoiloC-i 0-24 , más en particular aún ésteres de alcanoiloC-i 6-2o, en donde la parte alquilo puede tener uno o más enlaces dobles. Los ejemplos de ésteres de alcanoilo son decanoato, palmitato y estearato. El término "compuestos de fórmula (I)", o cualquier término similar tal como "compuestos de la invención" y similares, comprende además cualquier metabolito que se forme in vivo luego de la administración de la droga. Algunos ejemplos de metabolitos de acuerdo con la invención incluyen, sin limitaciones, (a) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo; (b) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo; (c) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo; (d) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo; (e) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo; y (f) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo. El término "compuestos de fórmula (I)", o cualquier término similar tal como "compuestos de la invención" y similares, comprende además cualquier forma de /V-óxido de los compuestos de fórmula (I), que son compuestos de fórmula (I) en donde uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados a la forma de /V-óxido. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en donde el contra-ión es farmacéutica o fisiológicamente aceptable. Sin embargo, las sales que tienen un contra-ión farmacéuticamente inaceptable también pueden usarse, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto de fórmula (I) farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las formas de sales de adición farmacéuticamente aceptables o fisiológicamente tolerables que los compuestos de la presente invención son capaces de formar pueden prepararse convenientemente usando los ácidos adecuados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, hemisulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, aspártico, dodecil-sulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotínico, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, benzensulfónico, p-toluensulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y ácidos similares. Por el contrario, dichas formas de sales de adición ácidas pueden convertirse, por tratamiento con una base adecuada, en la forma básica libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también pueden convertirse en su forma de sal base de adición amina o metálica no tóxica por tratamiento con las bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sales base adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales alcalinas y de metales alcalinotérreos, por ejemplo las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, dichas formas de sales de adición básicas pueden convertirse, por tratamiento con un ácido adecuado, en la forma ácida libre. El término "sales" comprende además los hidratos y las formas de adición solventes que los compuestos de la presente invención son capaces de formar. Los ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares. Los presentes compuestos también pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no están explícitamente indicadas en las fórmulas de esta memoria descriptiva y las reivindicaciones, están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het, un 1 ,2,4-oxadiazol puede estar sustituido con hidroxi o mercapto en la posición 5, estando así en equilibrio con su respectiva forma tautomérica como se muestra a continuación.

El término "formas estereoquimicamente isoméricas", según se usa en la presente, define todos los posibles compuestos hechos de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con diferentes estructuras tridimensionales, que no son intercambiables, que los compuestos de la presente invención pueden poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las posibles formas estereoquimicamente isoméricas que dicho compuesto puede poseer. Dicha mezcla puede contener todos los diastereomeros y/o enantiomeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquimicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tanto en forma pura o mezclados entre sí, se incluyen dentro del alcance de la presente invención, incluida cualquier mezcla racémica o racemato. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y productos intermedios según se mencionan en la presente se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enantioméricas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos o productos intermedios. En particular, el término "estereoisoméricamente puro" se refiere a compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico de por lo menos el 80% (es decir, como mínimo 90% de un isómero y como máximo 10% de los otros isómeros posibles) hasta un exceso estereoisomérico del 100% (es decir, 100% de un isómero y nada del otro), más en particular, compuestos o productos intermedios que tienen un exceso estereoisomérico del 90% hasta el 100%, incluso más en particular que tienen un exceso estereoisomérico del 94% hasta el 100% y más en particular aún que tienen un exceso estereoisomérico del 97% hasta el 100%. Los términos "enantioméricamente puro" y "diastereoméricamente puro" deben entenderse de manera similar, pero con respecto al exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricamente puras de los compuestos y productos intermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en el arte. Por ejemplo, los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o bases ópticamente activas. Los ejemplos de ellos son el ácido tartárico, el ácido dibenzoil-tartárico, el ácido ditoluoiltart rico y el ácido canfosulfonico. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas usando fases estacionarias quirales. Dichas formas puras estereoquímicamente isoméricas también pueden derivarse de las correspondientes formas puras estereoquímicamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca estereoespecíficamente. Preferentemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetiza mediante los métodos estereoespecíficos de preparación. Estos métodos emplean ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereoméricos de fórmula (I) pueden obtenerse por separado mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física adecuados que pueden emplearse provechosamente son, por ejemplo, la cristalización selectiva y la cromatografía, por ejemplo, la cromatografía en columna. La presente invención también incluye cualquier isótopo de átomos presentes en los compuestos de la invención. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio, y los isótopos del carbono incluyen C-13 y C-14. Siempre que se usen en el texto precedente o de aquí en adelante, los términos "compuestos de fórmula (I)", "los presentes compuestos", "los compuestos de la presente invención" o cualquier forma equivalente, y de manera similar, los términos "subgrupos de compuestos de fórmula (I)", "subgrupos de los presentes compuestos", "subgrupos de los compuestos de la presente invención" o cualquier término equivalente, incluyen los compuestos de fórmula general (I), o los subgrupos de los compuestos de fórmula general (I), asi como también sus /V-óxidos, sales, estereoisómeros, prodrogas, ásteres y metabolitos, en particular sus sales y estereoisómeros. Las modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (1 ) n en R3a es 1 o 2; o (1 -a) n en R3a es 1 . Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (2) R es hidrógeno o opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, -NR R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC -4)-piperazinilo, morfolinilo; tiomorfolinilo, -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alqu¡ICi.4carbonilo, (R )(R5)N-carbonilo, alquiloxiC-i. 4carbonilo; (2-a) R1 es hidrógeno o alquiloC1-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, -NR4R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilCi-4)-piperazinilo, morfolinilo; tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 , 1 - dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC-i-4carbonilo, (R4)(R5)N-carbonilo, alquiloxiCi.4carbonilo; (2-b) R1 es hidrógeno o alquiloCi.6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, -NR4R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilCi-4)-piperazinilo, morfolinilo; tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 , 1 -dioxo-tiomorfolinilo, hidroxicarbonilo, (R4)(R5)N-carbonilo; (2-c) R1 es hidrógeno o alquiloC-i .6 sustituido con hidroxi, ciano, -NR4R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC1- )-piperazinilo, morfolinilo; tiomorfolinilo; (2-d) R es hidrógeno o alquiloC-|.6 sustituido con hidroxi, -NR R5, pirrolidinilo, piperidinilo; (2-e) R1 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (3) R2 es hidrógeno o alquiloCi. 0 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, -NR4R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC-|.4)-piperazinilo, morfolinilo; tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC^carbonilo, (R4)(R5)N-carbonilo, alquiloxid. 4carbonilo; (3-a) R2 es hidrógeno o alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, -NR R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilCi_ )-piperazinilo, morfolinilo; tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, a lo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, hidroxicarbonilo, alquilC-|.4carbonilo, (R )(R5)N-carbonilo, alquiloxiCi. carbonilo; (3-b) R2 es hidrógeno o alquiloCi.6 opcionalmente sustituido con hidroxi, ciano, -NR4R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilCi.4)-piperazinilo, morfolinilo; tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo, hidroxicarbonilo, (R )(R5)N-carbonilo; (3-c) R2 es hidrógeno o alquiloC-|.6 sustituido con hidroxi, ciano, -NR R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilCi-4)-piperazinilo, morfolinilo o con tiomorfolinilo; (3-d) R2 es hidrógeno o alquiloC-i -6 sustituido con hidroxi, -NR R5, pirrolidinilo, piperidinilo o con morfolinilo; (3-e) R2 es hidrógeno, alquiloC-|.6 sustituido con hidroxi, di-alquilCi_4amino o con pirrolidinilo; (3-f) R2 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (4) X es -O-, -NR7-; (4-a) X es -NR7-; (4-b) X es -O-. Otras modaldidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (5) R3 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos radicales R3a seleccionados de nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxiC1 -4, hidroxicarbonilo, amino-carbonilo, mono- o di(alquilC-i.4)aminocarbonilo, alquiloxiC1 -4carbonilo, alquilC1-4carbonilo, mono- o di(alquilCi_4)metanimidamidilo, A/-hidroxi-metanimidamidilo o Het; o R3 es un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico en donde el sistema anular contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente uno, dos o tres átomos de nitrógeno adicionales y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; opcionalmente sustituidos con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de los sustituyentes nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxiCi-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC1.4)amino-carbonilo, alquiloxiCi-4carbonilo, alqu¡ICi-4carbonilo, -CH(=N-O-R5a) o -C(=NH)-NH- R5a; (5-a) R3 es fenilo sustituido con uno o dos radicales R3a seleccionados de nitro, ciano, halo, alquiloxiCi-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o d¡(alquilCi.4)-metanimidamidilo, A/-hidrox¡-metanimidamidilo o Het; o R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, ¡midazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, ¡sobenzotienilo, ¡ndolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinolizinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftiridinilo, pteridinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolo-piridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazo-pirimidinilo, pirrolopiridazinilo, tienopiridazinilo, furopiridazinilo, isotiazolo-piridazinilo, tiazolopiridazinilo, isoxazolopiridazinilo, oxazolopiridazinilo, pirazolopiridazinilo, imidazopiridazinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolopirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolopirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, oxadiazolo-piridazinilo, tiadiazolopiridazinilo, triazolopiridazinilo, imidazooxazolilo, imidazotiazolilo, imidazoimidazolilo, isoxazolotriazinilo, isotiazolotriazinilo, pirazolotriazinilo, oxazolotriazinilo, tiazolotriazinilo, imidazotriazinilo, oxadiazolotriazinilo, tiadiazolotriazinilo, triazolotriazinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo o fenoxazinilo; opcionalmente sustituido con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de nitro, ciano, halo, alquiloxiC- , hidroxicarbonilo o aminocarbonilo; (5-b) R3 es fenilo sustituido con uno o dos radicales seleccionados de nitro, ciano, halo, alquiloxiCn-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC .4)metanimidamidilo, A/-hidroxi-metanimidamidilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazoiilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazoiiio, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, en donde cada uno de dichos furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazoiilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazoiiio, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en alquiloCi- , alqueniloC2-6, cicloalquiloC3.7, hidroxi, alcoxiCi_4, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxilalquiloCi- , cianoalquiloCi-4, mono- o di(alquilC -4)amino, aminoalquiloCi- , mono- o di(alquilCi.4)aminoalquiloCi-4, arilalquiloCi-4, amino-alqueniloC3_6, mono- o di(alquilC1.4)aminoalqueniloC3.6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazoiilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazoiiio, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiCi_4carbonilo, mono- o di(alquilCi-4)aminocarbonilo, alquilCi-4carbonilo, oxo o tio; y en donde cualquiera de los anteriores restos de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazoiilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazoiiio, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi_4; o R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzo-tienilo, isobenzotienilo, indolilo, ¡soindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzopiranilo, pirrolopiridilo, tienopiridilo, furopiridilo, isotiazolopiridilo, tiazolopiridilo, isoxazolopiridilo, oxazolo-piridilo, pirazolopiridilo, imidazopiridilo, pirrolopirazinilo, tienopirazinilo, furopirazinilo, isotiazolopirazinilo, tiazolopirazinilo, isoxazolopirazinilo, oxazolopirazinilo, pirazolopirazinilo, imidazopirazinilo, pirrolopirimidilo, tienopirimidinilo, furopirimidinilo, isotiazolopirimidinilo, tiazolopirimidinilo, isoxazolopirimidinilo, oxazolopirimidinilo, pirazolopirimidinilo, imidazo-pirimidinilo, oxadiazolopiridilo, tiadiazolopiridilo, triazolopiridilo, oxadiazolo-pirazinilo, tiadiazolopirazinilo, triazolopirazinilo, oxadiazolo-pirimidinilo, tiadiazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo o fenoxazinilo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquiloC-i.6, hidroxialquiloC1-6, alcoxiCi-4alquiloC1-6, (R5a)(R5b)N-alquiloC1-4, CF3, cicloalquiloC3-7, formilo, alquild.e-carbonilo, un radical -COOR6, (R5a)(R5 )N- carbonita, hidroxi, alquiloxiC1 -6, un radical (R )(R )N-, mercapto, alquiltioC -6, alquilC1-6sulfonilo, arilo, -CH(=N-0-R5a) o -C(=NH)-NH-R5a; (5-c) R3 es fenilo sustituido con uno o dos radicales seleccionados de nitro, ciano, halo, alquiloxiC -4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilCi-4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo e isoxazolilo, en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alqu¡loC-|.4; o R3 es pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, piranilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, isobenzotienilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, benzimidazolilo, indazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, benzopirazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo o quinazolinilo; opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquiloCi.6, hidroxialquiloC-|.6, alcoxiCi.4alquiloC-| .6, cicloalquiloC3,7, alquilC1-6carbonilo, un radical -COOR6, (R5a)(R5b)N-carbonilo, hidroxi, alquiloxiC-i-6, un radical (R5a)(R5b)N-, mercapto, alquiltioC-i-6 o alquilCi.6sulfonilo; (5-d) R3 es fenilo sustituido con uno o dos radicales seleccionados de nitro, ciano, halo, alquiloxiC1 -4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC-|.4)metanimidamidilo, /V-hidroxi- metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo y tetrazolilo, en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo o isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1 - ; (5-e) R3 es fenilo sustituido con uno o dos radicales seleccionados de nitro, ciano, halo, alquilox¡Ci.4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilC1.4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo o tetrazolilo, en donde cada uno de dichos oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo o isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCv4', (5-f) R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, halo, alquiloxiC-i -4 , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo; (5-g) R3 es fenilo sustituido con nitro; o (5-h) el grupo R3a en el anillo fenilo está en la para-posición frente al átomo de nitrógeno en el resto de piridina fusionado. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde cada R4 o R5 independientemente es hidrógeno o alquiloC- 1.4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde cada R o R independientemente es hidrógeno o alquiloC-|.4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde R6 es hidrógeno o alquiloCi-4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (6) R7 es hidrógeno, alquiloCi_6 opcionalmente sustituido con arilo o con (R )(R5)N-; (6-a) R7 es hidrógeno, alqu¡loC-|.6 opcionalmente sustituido con arilo, (R4)(R5)N-, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC1-4)-piperazinilo o con morfolinilo; (6-b) R7 es hidrógeno, alquiloCi.6 opcionalmente sustituido con (R4)(R5)N-, pirrolidinilo o con piperidinilo; (6-c) R7 es hidrógeno, alquiloCi-6 opcionalmente sustituido con pirrolidinilo o con piperidinilo. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (7) cada arilo independientemente es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloC-|.6, alcoxiCi_4, daño y nitro.

Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) en donde (8) Het es un sistema anular de 5 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando es posible, cualquier nitrógeno miembro del anillo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-4; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno individual e independientemente, estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alquiloCi-4 , cicloalquiloC3.7, halo, ciano, trifluormetilo, cianoalquiloCi.4, mono- o di(alquilC .4)amino, mono- o di(alquilCi.4)amino-alqueniloC3-6, isoxazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquiloxiC1-4-carbonilo, oxo o tio; y en donde el anterior isoxazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC -4; (8-a) Het es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquiloCi_4, alqueniloC2-6, cicloalquiloC3_7 , hidroxi, mercapto, alcoxiCi_4 , halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxialquiloC1-4, cianoalquiloCi_4, mono- o di(alquilC1-4)amino, aminoalquiloC1-4, mono- o di(alquilC1-4)aminoalquiloC1.4 , arilalquiloC1- , aminoalqueniloC3-6, mono- o di(alquilC-|.4)am¡noalqueniloC3-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxicarboniloCi.4, mono- o d alquilC^aminocarbonilo, alquilCi-4carbonilo; y en donde cualquiera de los anteriores restos de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCi-4; (8-b) Het es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquiloC- , alqueniloC2-6, cicloalquiloC3.7, hidroxi, mercapto, alcoxiC- , halo, amino, ciano, trifluor-metilo, hidroxialquiloCi_4, cianoalquiloCi_4 , mono- o di(alquilCi. )amino, aminoalquiloC1-4, arilalquiloCi- , aminoalqueniloC3_6, mono- o di(alquilCi- )amino-alqueniloC3-6, furanilo, tienilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiCi.4-carbonilo, mono- o di(alquilC1-4)aminocarbonilo, alquilCi.4carbonilo; (8-c) Het es furanilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquiloCi.4, alqueniloC2-6, cicloalquiloC3-7> hidroxi, mercapto, alcoxiC1- , halo, amino, ciano, trifluormetilo, cianoalquiloC-i.4, arilalquiloCi-4 , aminoalqueniloC3_6, mono- o di(alquilCi-4)aminoalqueniloC3.6, furanilo, tienilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquiloxiCi-4carbonilo, alquilCi-4carbonilo; (8-d) Het es furanilo, tienilo, tiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo o tetrazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de alquiloC- , cicloalquiloC3.7, hidroxi, mercapto, alcoxiC^, halo, trifluormetilo, cianoalquiloC-|.4, arilalquiloCi.4 ) furanilo, tienilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquiloxicarboniloC-i-4 , alquilCi.4carbonilo. Un interesante subgrupo de compuestos de fórmula (I) comprende aquellos compuestos que pueden representarse por la siguiente fórmula: en donde R , R2, R3a y X son como se especifica en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de los mismos. Un subgrupo particular de compuestos de la invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos especificados en la presente, en donde el compuesto de fórmula (I) está presente como una forma de sal de adición ácida, en donde la sal preferentemente se selecciona de trifluoracetato, fumarato, metansulfonato, oxalato, acetato y citrato.

Los compuestos de interés son compuestos número 1 , 4, 5, 7 y 8, en particular el compuesto 1 , como se enumera en el cuadro 1 a continuación de la parte experimental, y las sales y posibles estereoisómeros del mismo. Los compuestos de la presente invención exhiben propiedades antirretrovirales, en particular son activos contra el VIH. En particular, los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la Transcriptasa inversa del VIH. En general, los compuestos de la presente invención tienen una buena selectividad según se mide por la relación entre EC50 y CC50, y exhiben una buena actividad contra cepas mutantes resistentes e incluso contra cepas resistentes a múltiples drogas. Los inhibidores de la transcriptasa inversa (reverse transcriptase - RT) del VIH actualmente utilizados pierden efectividad debido a mutaciones, que causan cambios en la enzima de la RT, lo que da como resultado una interacción menos efectiva del inhibidor con la enzima de la RT, con lo cual el virus se vuelve menos "sensible" al inhibidor de RT. Los mutantes en los que el inhibidor de RT ya no es efectivo se denominan "mutantes resistentes". La "resistencia a múltiples drogas" se da cuando los mutantes son resistentes a otros múltiples inhibidores de la RT del VIH. La resistencia de un mutante a un inhibidor de la RT del VIH en particular se expresa mediante la relación de EC50 del inhibidor de la RT del VIH medido con la RT del VIH mutante respecto del EC50 del mismo inhibidor de la RT del VIH medido con una RT de VIH de tipo salvaje. Esta relación también se denomina "cambio múltiple" en la resistencia (FR). Un valor de EC50 representa la cantidad del compuesto requerida para proteger el 50% de las células del efecto citopatogénico del virus. Muchos de los mutantes que aparecen en los centros de salud tienen una resistencia múltiple de 100 o más contra los NNRTI del VIH comercialmente disponibles, como la nevirapina, el efavirenz y la delavirdina. Los mutantes clínicamente relevantes de la enzima de la transcriptasa inversa del VIH pueden caracterizarse por una mutación en la posición codón 100, 103 y 181 . Según se usa en la presente, una posición codón significa una posición de un aminoácido en una secuencia de proteína. Las mutaciones en las posiciones 100, 103 y 181 se relacionan con inhibidores no nucleósidos de la RT. De interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una resistencia múltiple que varía entre 0.01 y 100, en particular entre 0.1 y 30, más en particular entre 0.1 y 20 o más en particular aún entre 0.1 y 10, contra por lo menos una transcriptasa inversa del VIH mutante. De interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una resistencia múltiple en el rango de 0.01 a 100, en particular entre 0.1 y 30, más en particular entre 0.1 y 20, o más en particular aún entre 0.1 y 10, contra especies de VIH que tienen por lo menos una o por lo menos dos mutaciones en la secuencia de aminoácidos de la transcriptasa inversa del VIH en comparación con la secuencia de tipo salvaje en una posición seleccionada entre 100, 103 y 181 . En general, son activos contra las cepas mutantes que exhiben resistencia a los NNRTI disponibles actualmente, tales como nevirapina, efavirenz y delavirdina. Los compuestos de la invención interactúan a través de un singular mecanismo de acción ya que son inhibidores NNRT competentes y, más aún, exhiben una mayor actividad cuando se los co-administra con un fosfato nucleósido tal como ATP. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden usarse en combinaciones de drogas contra el VIH con NNRTI actualmente disponibles. Los compuestos de la invención pueden usarse para tratar otras enfermedades asociadas con la Infección con VIH, que incluyen trombocitopenia, sarcoma de Kaposi e infección del sistema nervioso central caracterizada por una progresiva desmielinización, que da como resultado demencia y síntomas tales como disartria progresiva, ataxia y desorientación. Incluso otras enfermedades que se han asociado con los compuestos de esta invención y que pueden tratarse con ellos comprenden neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (progressive generalized lymphadenopathy -PGL) y complejo relacionado con el SIDA {AIDS-related complex - ARC). Debido a sus propiedades farmacológicas favorables, en particular su actividad contra el VIH, los compuestos de la presente invención pueden usarse como medicina contra las enfermedades anteriormente mencionadas o en la profilaxis de las mismas. Dicho uso como medicina o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados con VIH de una cantidad efectiva para combatir las afecciones asociadas con el VIH.

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo para usar como medicamento. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo para la fabricación de un medicamento para prevenir, tratar o combatir ta infección con VIH o una enfermedad asociada con la infección con VIH. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo para la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación del VIH, en particular el VIH que tiene una transcriptasa inversa del VIH mutante, más en particular una transcriptasa inversa del VIH mutante resistente a múltiples drogas. En incluso otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo en la fabricación de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir una enfermedad asociada con una infección viral con VIH, en donde la transcriptasa inversa del VIH es mutante, en particular una transcriptasa inversa del VIH mutante resistente a múltiples drogas. Los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos también son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección con VIH o una enfermedad asociada con la infección con VIH en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo.

En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un VIH mutante, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un VIH resistente a múltiples drogas, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo. En incluso otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de ellos son útiles en un método para inhibir la replicación de un virus VIH, en particular un virus VIH que tiene una transcriptasa inversa del VIH mutante, más en particular una transcriptasa inversa del VIH mutante resistente a múltiples drogas, que comprende administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo. Preferentemente, el mamífero, según se menciona en los métodos de esta invención, es el ser humano. Los compuestos de la presente invención también pueden usarse para inhibir el VIH en muestras ex vivo que contienen VIH o que se vayan a exponer al VIH. Por consiguiente, los presentes compuestos pueden usarse para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal que contiene o se sospecha que contiene o se va a exponer al VIH. A continuación se describen varios procedimientos de síntesis para preparar los compuestos de la presente invención. En las preparaciones descritas a continuación, los productos de reacción pueden ser aislados y, si es necesario, pueden ser purificados adicionalmente de acuerdo con las metodologías generalmente conocidas en el arte tales como, por ejemplo, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse como se describe en el siguiente esquema. En este esquema, R1 , R2, R3 y X son como se definió anteriormente.

El material de partida (a) puede producirse siguiendo los esquemas de síntesis presentados en la solicitud de patente número WO04/046143. Los materiales de partida en donde R3 es un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o bicíclíco pueden prepararse mediante métodos análogos. El material de partida (a) se hace reaccionar con el producto intermedio (b) en una reacción de alquilación para obtener un producto intermedio (c), que posteriormente se cicliza para proporcionar prod uctos finales (I). En el producto intermedio (b), LG {leaving group) es un grupo saliente o un precursor de grupo saliente que puede ser convertido in situ en un grupo saliente adecuado tal como, por ejemplo, una función de alcohol que se hace reaccionar con PCI3, POCI3 o mediante una reacción de tipo Mitsunobu usando un reactivo de azodicarboxilato/trifenilfosfina para producir un grupo saliente a partir del alquilalcohol y la posterior reacción con la amina P adecuada en el radical -X-P es hidrógeno o un grupo de protección adecuado, y X, R y R2 tienen el significado indicado anteriormente. Los grupos de protección adecuados comprenden bencilo, benziloxicarbonilo y t-butiloxicarbonilo. El grupo P se remueve antes de la ciclización del producto intermedio (c). El producto intermedio (c) se puede ciclar mediante el agregado de una base. Alternativamente, cuando se debe introducir un alquilo, hidroxialquilo o aminoalquilo como sustituyente R1 , se hace reaccionar un material de partida (a) con un derivado de glicerina con dos alcoholes primarios protegidos, como ser con un grupo acetálico. Dicho derivado de glicerina se acopla con el átomo de nitrógeno del indol del material de partida (a). Mediante la posterior adición de un ácido, el grupo de protección ácido-lábil previamente introducido, es decir, la función acetálica, se desprotege para dar como resultado un diol (e). Tras el agregado de una base, la ciclización da como resultado compuestos (l-a) y mediante la adición de un reactivo adecuado para introducir grupos de partida, tales como cloruro de mesilo o cloruro de tosilo, el alcohol se transforma en un grupo saliente. Una posterior reacción de sustitución con amoníaco o un amino mono- o disustituido da como resultado compuestos de fórmula (l-b), que son compuestos de fórmula (I) en donde R1 es aminometilo y R2 es hidrógeno. Estas reacciones se representan en el siguiente esquema de reacción, en el cual R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente. base Los compuestos de fórmula (I) pueden transferirse a otros compuestos de fórmula (I) con diferente sustitución mediante técnicas de transformación conocidas en el arte. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) que tienen un sustituyente aromático que es nitro pueden reducirse a los correspondientes análogos amino, los que a su vez pueden derivatizarse adicionalmente.

Los compuestos de fórmula (I) en donde R3 se sustituye con halo pueden convertirse en los correspondientes compuestos ciano haciendo reaccionar los materiales de partida con un nucleófilo ciano adecuado, por ejemplo cianuro de cobre(l). Los compuestos de fórmula (I) también pueden convertirse en las correspondientes formas A/-óxidas siguiendo procedimientos conocidos en el arte para convertir un nitrógeno tri-sustituido en su forma /V-óxida. Dicha reacción de A/-oxidación por lo general puede llevarse a cabo haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Los peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de metales alcalino-térreos, por ejemplo peróxido de sodio, peróxido de potasio; los peróxidos orgánicos adecuados pueden comprender ácidos peroxi tales como, por ejemplo, ácido benzencarboperoxoico o ácido benzencarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-cloro-benzencarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperoxidos, por ejemplo hidroperóxido de terí-butilo. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo diclorometano, y mezclas de dichos solventes. Los compuestos de esta invención por lo tanto pueden usarse como tales, pero preferentemente se usan en forma de composiciones farmacéuticas. Por consiguiente, en un aspecto adicional, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que, como ingrediente activo, contienen una dosis efectiva de un compuesto de fórmula (I) además de un vehículo que puede comprender excipientes y auxiliares de rutina farmacéuticamente inocuos. Las composiciones farmacéuticas normalmente contienen entre 0.1 y 90% en peso de un compuesto de fórmula (I). Las composiciones farmacéuticas pueden prepararse de la manera conocida per se para un especialista en el arte. Con este fin, un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más vehículos sólidos o líquidos que pueden comprender excipientes y/o auxiliares farmacéuticos y, si así se desea, en combinación con otros compuestos activos farmacéuticos, se unen en una forma de administración o forma de dosificación adecuada. Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención pueden administrarse por vía oral, parenteral, por ejemplo, intravenosa, rectal, por inhalación, o por vía tópica, en donde la forma de administración preferida dependen del caso individual, por ejemplo, el desarrollo particular de la enfermedad que se esté tratando. Se prefiere la administración por vía oral. La persona con pericia en el arte está familiarizada, sobre la base de su conocimiento experto, con los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además de solventes, agentes formadores de gel, bases para supositorios, auxiliares para comprimidos y otros vehículos con el compuesto activo, también son útiles los antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores de sabor, conservantes, solubilizantes, agentes para lograr un efecto depot, sustancias de buffer o colorantes. Asimismo, la combinación de uno o más compuestos antirretrovirales adicionales y un compuesto de fórmula (I) puede usarse como medicina. Por lo tanto, la presente invención también se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más compuestos antirretrovirales adicionales en forma de preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento anti-VIH. Las diferentes drogas pueden combinarse en una sola preparación junto con vehículos farmacéuticamente aceptables. Dichos otros compuestos antirretrovirales pueden ser cualquier compuesto antirretroviral conocido tales como suramina, pentamidina, timopentina, castanoespermina, dextrano (sulfato de dextrano), foscarnet sódico (fosfonoformiato tri-sódico); inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI), por ejemplo zidovudina (AZT), didanosina (ddl), zalcitabina (ddC), lamivudina (3TC), estavudina (d4T), emtricitabina (FTC), abacavir (ABC), D-D4FC (Reverset™), alovudina (MIV-310), amdoxovir (DAPD), elvucitabina (ACH-126.443) y similares; inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (NNRTI) tales como delarvidina (DLV), efavirenz (EFV), nevirapina (NVP), capravirina (CPV), calanolida A, TMC120, etravirina (TMC125), TMC278, BMS-561390, DPC-083 y similares; inhibidores nucleótidos de la transcriptasa inversa (NtRTI), por ejemplo tenofovir (TDF) y tenofovir disoproxil fumarato, y similares; compuestos del TIBO (de tipo tetrahidroimidazo[4,5, 1 -jk][1 ,4]-benzodiazepin-2( 1 H)-ona y tiona) por ejemplo (S)-8-cloro-4,5,6,7-tetrahidro-5-metil-6-(3-metil-2-butenil)imidazo- [4,5, 1 -jk][1 ,4]benzodiazepin-2( 1 H)-tiona; compuestos del tipo a-APA (a-anilino fenil acetamida) por ejemplo a-[(2-nitrofenil)amino]-2,6-diclorobenzen-acetamida y similares; inhibidores de proteínas transactivadoras, tales como inhibidores de TAT, por ejemplo RO-5-3335; inhibidores de REV; inhibidores de proteasa por ejemplo ritonavir (RTV), saquinavir (SQV), lopinavir (ABT-378 o LPV), indinavir (IDV), amprenavir (VX-478), TMC-126, BMS-232632 , VX-1 75, DMP-323, DMP-450 (Mozenavir), nelfinavir (AG-1343), atazanavir (BMS 232,632), palinavir, TMC-1 14, RO033-4649, fosamprenavir (GW433908 o VX-1 75), P-1946, BMS 186.318, SC-55389a, L-756,423, tipranavir (PNU-140690), BILA 1096 BS, U- 40690, y similares; inhibidores de entrada que comprenden inhibidores de fusión (por ejemplo, T-20, T-1249), inhibidores de unión e inhibidores de co-recepción; estos últimos comprenden los antagonistas de CCR5 y los antagonistas de CXR4 (por ejemplo, AMD-3100); los ejemplos de inhibidores de entrada son enfuvirtida (ENF), GSK-873.140, PRO-542, SCH-417.690, TNX-355, maraviroc (UK-427,857); un inhibidor de la maduración, por ejemplo, es PA-457 (Panacos Pharmaceuticals); inhibidores de la integrasa viral; inhibidores de la reductasa ribonucleótida (inhibidores celulares), por ejemplo hidroxiurea y similares. La combinación puede proporcionar un efecto sinérgico mediante el cual se pueden evitar, reducir sustancialmente o eliminar por completo la infectividad viral y sus síntomas asociados.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirimina, anticuerpo interferón alfa anti-humano, IL-2, metionina encefalina, interíerón alfa y naltrexona) con antibióticos (por ejemplo, isotiorato de pentamidina) citoquinas (por ejemplo, Th2), moduladores de citoquinas, quimioquinas o moduladores de las quimioquinas, receptores de quimioquinas (por ejemplo, CCR5, CXCR4), receptores moduladores de quimioquinas u hormonas (por ejemplo, la hormona del crecimiento) para mejorar, combatir o eliminar la infección con VIH y sus síntomas. Dicha terapia de combinación en diferentes formulaciones puede administrarse de manera simultánea, secuencial o independiente una de otra. Alternativamente, ducha combinación puede administrarse como formulación única, en la cual los ingredientes activos se liberan de la formulación en forma simultánea o separada. Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en combinación con moduladores de la metabolización luego de la aplicación de la droga al individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en los citocromos, tales como el citocromo P450. Se sabe que existen varias isoenzimas del citocromo P450, una de las cuales es la 3A4 del citocromo P450. El ritonavir es un ejemplo de un modulador de metabolización por medio del citocromo P450. Dicha terapia de combinación en diferentes formulaciones puede administrarse de manera simultánea, secuencial o independiente una de otra. Alternativamente, dicha combinación puede administrarse como formulación única, en la cual los ingredientes activos se liberan de la formulación en forma simultánea o separada. Dicho modulador puede administrarse en la misma relación o en una relación diferente a la del compuesto de la presente invención. Preferentemente, la relación en peso de tal modulador respecto del compuesto de la presente invención (modulador ompuesto de la presente invención) es 1 :1 o menor, más preferentemente la relación es 1 :3 o menor, adecuadamente la relación es 1 :10 o menor, más adecuadamente la relación es 1 :30 o menor. Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y se llevan, mediante los métodos acostumbrados, a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Los ejemplos de vehículos inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso, la preparación puede hacerse en gránulos tanto secos como húmedos. Los excipientes o solventes oleosos adecuados son aceites vegetales o animales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Los solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar o mezclas de los mismos. Los polietilenglicoles y los polipropilenglicoles también son útiles como auxiliares adicionales para otras formas de administración.

Para la administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias acostumbradas para tal fin, tales como solubilizantes, emulsionantes o auxiliares adicionales, se llevan a una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de fórmula (I) también pueden liofilizarse y los liofilizados obtenidos se pueden usar, por ejemplo, para la producción de inyecciones o preparaciones para infusión. Los solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo etanol, propanol, glicerol, además soluciones de azúcar tales como soluciones de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados. Las formulaciones farmacéutica adecuadas para administración en forma de aerosoles o sprays son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de fórmula (I) o sus sales fisiológicamente tolerables en un solvente farmacéuticamente aceptable, tal como etanol o agua, o una mezcla de dichos solventes. Si asi se requiere, la formulación también puede contener adicionalmente otros auxiliares farmacéuticos tales como surfactantes, emulsionantes y estabilizantes, asi como también un propulsor. Dicha preparación generalmente contiene el compuesto activo en una concentración desde aproximadamente 0.1 a 50%, en particular desde aproximadamente 0.3 a 3% en peso. De modo de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede resultar ventajoso emplear a-, ß- o ?-ciclo-dextrinas o sus derivados. Además, los co-solventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los compuestos de la invención son obviamente más adecuadas debido a su mayor solubilidad en agua. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß- o ?-ciclodextrinas (CD) o éteres y éteres mixtos de las mismas en donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidas con alquiloC-i-6, en particular metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilada al azar; hidroxialquiloCi-6, en particular hidroxil-etilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxialquiloCi-6, en particular carboximetilo o carboxietilo; alquilCi.6carbonilo, en particular acetilo; alquiloxiCi_6carbonilalquiloCi.6 o carboxialquiloxiC-|.6alquiloC1 -6, en particular carboximetoxipropilo o carboxietoxi-propilo; alquilCi.6carboniloxialquiloC-i_6, en particular 2-acetiloxipropilo. Se destacan en especial como complejizantes y/o solubilizantes ß-CD, ß-CD metilada al azar, 2,6-dimetil-p-CD, 2-hidroxietil- -CD, 2-hidroxietil-Y-CD, 2-hidroxipropil-Y-CD y (2-carboximetoxi)propil^-CD, y en particular 2-hidroxipropil^-CD (2-??-ß-? ). El término "éter mixto" denota derivados de ciclodextrina en donde por lo menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con diferentes grupos tales como, por ejemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

Una interesante manera de formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o un derivado de ella se ha descrito en EP-A-721 .331 . Aunque las formulaciones descritas allí son con ingredientes activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas allí son en particular adecuadas para la administración oral y comprenden un antifúngíco como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o un derivado de ella como solubilizante, un medio ácido acuoso como vehículo líquido a granel y un co-solvente alcohólico que simplifica en gran medida la preparación de la composición. Dichas formulaciones también se pueden hacer más agradables al paladar agregando endulzantes y/o saborizantes farmacéuticamente aceptable. Otras maneras convenientes de mejorar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas se describen en WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499.299 y WO 97/44014, todas las cuales se incorporan a la presente por referencia. Más en particular, los presentes compuestos pueden formularse en una composición farmacéutica que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de partículas que consisten en una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de fórmula (I) y (b) uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables. El término "dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a estado líquido o gaseoso) que comprende por lo menos dos componentes, en donde un componente se dispersa de manera más o menos pareja en todo el otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en todas partes o consta de una fase, como se define en termodinámica, tal dispersión sólida se denomina "solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicas preferidos porque los componentes que contienen están por lo general rápidamente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. El término "dispersión sólida" también comprende dispersiones que son menos homogéneas en todas partes que las soluciones sólidas. Dichas dispersiones no son química y físicamente uniformes en todas partes o comprenden más de una fase. El polímero soluble en agua de las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente entre 1 y 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20°C. Los polímeros solubles en agua que se prefieren son hidroxipropil metilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado metoxi de sustitución entre aproximadamente 0.8 y aproximadamente 2.5 y una sustitución molar hidroxípropílica entre aproximadamente 0.05 y aproximadamente 3.0 son generalmente solubles en agua. El grado metoxi de sustitución se refiere a la cantidad promedio de éter metílico presentes por unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar hidroxi-propílica se refiere a la cantidad promedio de moles de óxido de propileno que han reaccionado con cada unidad anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas según se definieron anteriormente en la presente pueden prepararse elaborando primero una dispersión sólida de los componentes y moliendo o triturando luego, opcionalmente, esa dispersión. Existen diversas técnicas para preparar dispersiones sólidas, que incluyen fundición-extrusión, deshidratación por aspersión y evaporación de la solución, entre los que se prefiere la fundición-extrusión. Quizá sea conveniente formular los presentes compuestos en forma de nanopartículas que tengan un modificador de superficie adsorbido en su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio efectivo de menos de 1000 nm. Los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que físicamente se adhieren a la superficie del agente antirretroviral pero no se unen químicamente al agente antirretroviral. Los modificadores de superficie adecuados pueden seleccionarse preferentemente entre excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular, productos naturales y surfactantes. Los modificadores de superficie que se prefieren incluyen surfactantes no iónicos y aniónicos. Los compuestos de la presente invención pueden incorporarse a polímeros hidrofílicos, y esta mezcla se puede aplicar como película de recubrimiento a pequeñas perlas. En una modalidad, estas perlas comprenden un núcleo central, redondeado o esférico, una película de recubrimiento de un polímero hidrofílico y un agente antirretroviral y una capa de polímero de sellado-recubrimiento. Los materiales adecuados para usar como núcleos en las perlas son muchos, siempre que dichos materiales sean farmacéuticamente aceptables y tengan las dimensiones y la firmeza adecuadas. Los ejemplos de dichos materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacárídos y derivados de ellos. Las perlas recubiertas obtenidas de esta forma tienen buena biodisponibilidad y son adecuadas para preparar formas de dosificación oral. La vía de administración puede depender del estado del sujeto, de la medicación concomitante y de factores similares. Otro aspecto de la presente invención concierne un equipo o recipiente que comprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad efectiva para usar como estándar o reactivo en un ensayo o estudio para determinar la capacidad de un potencial producto farmacéutico para inhibir la transcriptasa inversa del VIH, el desarrollo del VIH o ambos. Este aspecto de la invención se puede emplear en los programas de investigación farmacéutica. Los compuestos de la presente invención pueden usarse en estudios de monitoreo de la resistencia fenotípica, tales como los estudios de recombinantes conocidos, en el manejo clínico de las enfermedades que desarrollan resistencia, tales como el VIH. Un sistema de monitoreo de la resistencia particularmente útil es un estudio de recombinante conocido como Antivirogram®. El Antivirogram® es un estudio de recombinante altamente automatizado, de gran rendimiento y segunda generación, que puede medir la susceptibilidad, en especial la susceptibilidad viral, a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K., et al. Antimicrob Agents Chemother, 1 998; 42(2):269-276, incorporado por referencia). Resulta interesante que los compuestos de la presente invención pueden comprender restos químicamente reactivos capaces de formar enlaces covalentes en sitios localizados, de modo tal que dicho compuesto tiene una mayor retención de tejido y una vida media más prolongada. El término "grupo químicamente reactivo", según se usa en la presente, se refiere a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. Los grupos reactivos generalmente son estables en un medio acuoso y suelen ser un grupo carboxi, fosforilo o acilo conveniente, ya sea como un éster o un anhídrido mixto, o un imidato, o un maleimidato con lo cual es capaz de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como un grupo amino, un hidroxi o un tiol en el sitio blanco en, por ejemplo, componentes de la sangre tales como la albúmina. Los compuestos de la presente invención pueden unirse a la maleimida o a sus derivados para formar conjugados. La dosis de los presentes compuestos o de la sal o las sales fisiológicamente tolerables de ellos que será administrada depende del caso individual y, como es costumbre, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para lograr un efecto óptimo. Por lo tanto, depende, por supuesto, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de la acción de los compuestos empleados en cada caso para la terapia o la profilaxis, pero además de la naturaleza y la gravedad de la infección y los síntomas, y del sexo, la edad, el peso, la medicación concomitante y la capacidad de respuesta individual del ser humano o el animal que se esté tratando y de si la terapia es aguda o profiláctica. Por lo general, la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) en el case de la administración a un paciente de aproximadamente 75 kg de peso es de 1 mg a 3 g, preferentemente de 3 mg a 1 g, más preferentemente de 5 mg a 0.5 g. La dosis puede administrarse en forma de una dosis individual o dividida en varias dosis individuales, por ejemplo, dos, tres o cuatro.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran los compuestos de fórmula (I), la preparación y las propiedades farmacológicas de los mismos, y no deben interpretarse como una limitación al alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 Una mezcla del producto intermedio A (2.558 mmoles, 845 mg), glicidol (2 equiv., 5.1 17 mmoles, 379 mg) y azodicarboxilato de diisopropilo (2 equiv. , 5.1 1 7 mmoles, 1035 mg) se agitó en DMF (10 mi). La mezcla de reacción se enfrió sobre hielo y se agregó trifenilfosfina (2 equiv. , 5.1 1 7 mmoles, 1342 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se agregó pirrolidina (20 equiv. , 51 , 166 mmoles, 3639 mg) y la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 4 horas. Se agregó agua (25 mi), lo que causó la precipitación del producto de reacción. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivas veces con agua, etanol y éter diisopropílico para obtener el producto intermedio B (1060 mg, rendimiento = 91 %, pureza (LC) > 95 %). Una mezcla del producto intermedio B (0.1639 mmol, 75 mg) en DMF (3 mi) se agitó sobre hielo durante 15 minutos. Luego se agregó tert-butóxido de potasio (1 .5 equiv., 0.2459 mmol, 27.6 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (5 mi), la mezcla de reacción se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se lavó con salmuera. Luego de secada (MgSO4), la fase orgánica se concentró, con lo que se obtuvo el compuesto 1 (73 mg, rendimiento = 94 %, pureza (LC) > 95 %); 1 H RMN (d, DMSO-D6): 8.72 (1 H, br s), 8.47 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.66 ( 1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 ( 1 H, t, J = 7.7 Hz), 6.92 (1 H, t, J = 7.7 Hz), 6.31 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.33 (2H, t, J * 5 Hz), 3.86 (2H, t, J = 5 Hz).

EJEMPLO 2 Se agregó hidruro de sodio (3.00 equiv., 23.62 mmoles, 945 mg, 60%) a una solución agitada del producto intermedio A (7.87 mmoles, 2600 mg) en DMF (50 mi) y la mezcla se calentó durante 1 hora a 60°C. Luego de que se enfriara a temperatura ambiente, se agregó N-tBoc-2-cloroetilamina (2.00 equiv., 15.74 mmoles, 2828 mg) y la mezcla se calentó a 60°C durante 3 horas. El producto de reacción se precipitó mediante el agregado de agua y se aisló por filtración. El precipitado se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, con lo que se obtuvo el compuesto 2 (1213 mg, rendimiento = 41 %, pureza (LC) = 93%); 1 H RMN (d, DMSO-D6): 8.48 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.78 (2H, d , J = 8.8 Hz), 7.63 ( 1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 ( 1 H, t, J = 8 Hz), 6.90 (1 H, t, J = 8 Hz), 6.26 ( 1 H, d, J = 8.2 Hz), 4.38 (2H, t, J = 5 Hz), 3.97 (2H, t, J = 5 Hz), 3.62 (3H, s). Se agregó ioduro de metilo ( 1 .50 equiv. , 0.404 mmol, 57 mg) y carbonato de potasio (2.00 equiv. , 0.538 mmol, 74 mg) a una solución del compuesto 2 (0.269 mmol, 100 mg) en DMF ( 10 mi). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se precipitó con agua y se filtró. El precipitado se lavó con isopropanol y éter diisopropílico, con lo que se obtuvo el compuesto 3 (44 mg, rendimiento = 42%, pureza = 98%).

EJEMPLO 3 Una mezcla del producto intermedio A (0.606 mmol, 200 mg), carbonato de potasio (2 equiv., 1 .21 mmol, 167 mg), bromoetanol (2 equiv. , 1 .21 mmol, 1 51 mg) y ioduro de tetrabutilamonio (2 equiv. , 1 .21 mmol, 447 mg) en DMF seco (4 mi) se calentó a 70°C bajo atmósfera de N2 durante 48 horas. Luego de que se enfriara hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo (200 mi) y agua ( 100 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró.

El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyentes: CH2CI2/AcOEt/éter de petróleo, 7: 1 :2), con lo que se obtuvo el producto intermedio B en forma de polvo amarillo. (120 mg, rendimiento = 53%, pureza (LC) > 95 %). Se agregó terí-butóxido de potasio (1 .2 equiv., 0.160 mmol, 18 mg) a temperatura ambiente bajo atmósfera de N2 a una solución del producto intermedio B (0.134 mmol, 50 mg) en DMF seco (2 mi). Luego de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se acidificó hasta pH 5 con ácido acético y se dividió en agua (30 mi) y acetato de etilo (150 mi). La capa orgánica se secó (Na2S04) y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyentes: CH2CI2/AcOEt/MeOH, 5:4: 1 ) dio como resultado el compuesto 4 en forma de un polvo amarillo (5.1 mg, rendimiento = 10%, pureza (LC) > 95 %).

EJEMPLO 4 Una mezcla del producto intermedio A (1 .51 mmol, 500 mg), carbonato de potasio (2 equiv., 3.03 mmoles, 418 mg), 3-bromopropan-1 ,2-diol (2 equiv., 3.03 mmoles, 469 mg) y yoduro de tetrabutilamonio (1 equiv., 1 .51 mmol, 580 mg) en DMF seco (10 mi) se calentó a 90°C bajo atmósfera de N2 durante 2 horas. Luego de enfriada hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró y el residuo se dividió en acetato de etilo (200 mi) y agua (100 mi). La capa orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró. El material bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH2CI2/THF, 2:1 ), con lo que se obtuvo el compuesto 5 en forma de un polvo amarillo (6.5 mg, rendimiento = 1 .1 %, pureza (LC) > 95 %). El siguiente cuadro enumera ejemplos de compuestos de la presente invención que se preparan de manera análoga a los de los anteriores esquemas de síntesis.

CUADRO 1 En el cuadro anterior, el símbolo indica el enlace a través del cual el radical se conecta con el resto de la molécula. Los siguientes son varios compuestos de la invención, identificados por el número de compuesto según se enumeró en el cuadro 1 anterior, con los correspondientes datos RMN: Compuesto 7 H RMN (d, DMSO-D6): 8.52 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.88 - 7.84 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.46 (1H, t, J * 8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.22 - 5.15 (1H, m), 4.74 - 4.69 (1H, m), 4.31 - 4.26 (1 H, m), 2.98 - 2.95 (2H, m), 2.67 - 2.61 (4H, m), 1.04 - 1.00 (6H, m).

Compuesto 9 1H RMN (d, DMSO-D6): 8.52 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.89 - 7.83 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.45 (1H, t, J = 8 Hz), 6.97 (1H, t, J = 8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.14 - 5.08 (1H, m), 4.67 - 4.62 (1H, m), 4.37 - 4.32 (1H, m), 3.11 -2.89 (4H, m), 1.03-1.01 (12H, m).

Compuesto 10 1H RMN (d, DMSO-D6): 8.53 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 - 7.84 (2H, m), 7.74 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46 (1H, t, J = 8 Hz), 6.97 (1H, t, J * 8 Hz), 6.37 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.29 - 5.22 (1H, m), 4.80 - 4.75 (1H, m), 4.25 - 4.17 (1H, m), 2.88 - 2.82 (2H, m), 2.33 (6H, s).

Análisis antivirales Los compuestos de la presente invención fueron examinados para detectar la actividad antiviral en un ensayo celular que se llevó a cabo según el siguiente procedimiento.

Se incubaron células MT4 infectadas con VIH o falsamente infectadas durante cinco días en presencia de diversas concentraciones del inhibidor. Al final del periodo de incubación, el virus replicante en los cultivos de control ha matado todas las células infectadas con VIH en ausencia de cualquier inhibidor. La viabilidad de las células se determinó midiendo la concentración de MTT, una tintura de tetrazolio amarilla soluble en agua que se transforma en un formazán púrpura insoluble en agua en la mitocondria de las células vivas únicamente. Luego de la solubilización de los cristales del formazán resultante con isopropanol, la absorbancia de la solución se monitoreó a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con la cantidad de células vivas que permanecen en el cultivo tras completada la incubación de cinco días. La actividad inhibitoria del compuesto se monitoreó en las células infectadas con el virus y se expresó como EC50. Estos valores representan la cantidad del compuesto requerida para proteger el 50% de las células del efecto citopatogénico del virus. La toxicidad del compuesto puede medirse en las células falsamente infectadas y se expresa como CC50, que representa la concentración del compuesto requerida para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (selectivity índex - SI) (relación CC50/EC5o) es un indicador de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. El siguiente cuadro 2 enumera los valores de EC50 respecto de la cepa LAI del VIH tipo salvaje para varios compuestos de la invención.

CUADRO 2 Formulaciones Cápsulas El compuesto 1 se disuelve en una mezcla de etanol y cloruro de metileno, e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) 5 mPa.s se disuelve en etanol. Ambas soluciones se mezclan de modo tal que la relación peso/peso de compuesto/polímero sea de 1/3, y la mezcla se deshidrata por aspersión en un instrumento estándar de deshidratación por aspersión. El polvo deshidratado por aspersión, una dispersión sólida, se utiliza posteriormente para llenar las cápsulas para la administración. La carga de droga de una cápsula se selecciona de modo tal que esté dentro del rango de 50 y 100 mg, depende del tamaño de cápsula utilizado. Siguiendo los mismos procedimientos, se pueden preparar formulaciones de cápsulas de los otros compuestos de fórmula (I).

Comprimidos recubiertos Preparación del núcleo del comprimido Se mezclan bien 1000 g del compuesto 1 , 2280 g de lactosa y 1000 g de almidón y luego se humidifican con una solución de 25 g de dodeciisulfato de sodio y 50 g de polivinilpirrolidona en aproximadamente 1000 mi de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamiza, se seca y se vuelve a tamizar. A continuación se agregan 1000 g de celulosa microcristalina y 75 g de aceite vegetal hidrogenado. Todo se mezcla bien y se comprime para formas los comprimidos, con lo que se obtienen 10.000 comprimidos, cada uno con 100 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de 10 g de metilcelulosa en 75 mi de etanol desnaturalizado se le agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 mi de diclorometano. Luego se le agregan 75 mi de diclorometano y 2.5 mi de 1 ,2,3-propantriol. Se muelen 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 mi de diclorometano. La última solución se agrega a la primera y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 mi de suspensión de color concentrada, y todo se homogeniza. Los núcleos de los comprimidos se recubren con la mezcla obtenida de esta forma en un aparato recubridor. Siguiendo los mismos procedimientos, se pueden preparar formulaciones de comprimidos de los otros compuestos de fórmula (I).

Claims

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1 .- Un compuesto de fórmula: las sales y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde R1 y R2 son cada uno, independientemente, hidrógeno o alquiloCi.10, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, ciano, NR4R5, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC -4)- piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1 -dioxo- tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alqu¡IC-|.4carbonilo, (R4)(R5)N-carbonilo, alquiloxiCi.4carbonilo, pirrolidin-1 - ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 - ilcarbonilo, 4-(alquilC1-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1 -oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 , 1 -dioxo-tiomorfolin- 1 -¡lcarbonilo; R3 es un radical de fórmula (a) en donde n es 1 , 2 o 3; R3a es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxiCi-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiCi.4carbonilo, mono- o di(alquilCi.4)aminocarbonilo, alqu¡IC-i.4carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquilCi-4)metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo o Het; o R3 es un sistema anular heterociclico aromático monociclico o biciclico, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; y en donde cada uno de dichos sistemas anulares heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de halo, ciano, nitro, alquiloCi.6, hidroxialquiloCi-6, alcoxiC^alquilod-e, (R5a)(R5 )N-alquiloC1.4, polihaloalquiloC-i -6, cicloalquiloC3-7> arilalquiloC-i-6, formilo, alquilC^ecarbonilo, un radical -COOR6, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, hidroxi, alquiloxiC-i-6, arilalquiloxiC1-6, polihalo-alquiloxiC-|.6, formiloxi, alquilCi-6carboniloxi, ariloxi, un radical (R5a)(R5b)N-, formilamino, alquilCi-6carbonilamino, alquiloxiCi.6carbonilamino, alquilCi-6Sulfonilamino, mercapto, atqui!C -6tio, ariltio, ar¡lalquilC-|.6t¡o, alquilC1-6sulfinilo, alquilCi.6sulfonilo, arilo, -CH(=N-0- R5a) y -C(=NH)-NH- R5a; X es -NR7-, -O- o -S-; R4 y R5 cada uno independientemente son hidrógeno, alquiloCi.6 o alquiloC-i-6 sustituido con un sustituyente seleccionado de amino, mono- o di-(alquilC-i- )amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilCi-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; cada R5a, R5b independientemente es hidrógeno, alquiloC -4 o arilalquiloCi_4; R6 es hidrógeno, alquiloCi_4 o arilalquiloCi_4; R7 es hidrógeno, alquiloCi-6, opcionalmente sustituido con arilo, (R )(R5)N-, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilC1 -4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo o con 1 ,1 -dioxo-tiomorfolinilo; cada arilo independientemente es fenilo opcionalmente sustituido con 1 , 2 o 3 sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquiloC-i-6, alcoxiC -4, halo, hidroxi, amino, trifluormetilo, ciano, nitro, hidroxialquiloCi.6l cianoalquiloCi-6, mono- o di(alqu¡IC-i- )amino, aminoalquiloC-|.4, mono- o di(alquilCi-4)aminoalquiloCi-4; Het es un sistema anular de 5 o 6 miembros en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno individual e independientemente seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; y, cuando es posible, cualquier nitrógeno miembro del anillo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloC1 -4; cualquier átomo de carbono del anillo puede estar, cada uno individual e independientemente, sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado de alquiloCi_ , alquen¡loC2-6, cicloalquiloC3.7, hidroxi, alcoxiCi-4, halo, amino, ciano, trifluormetilo, hidroxialquiloCi_4, cianoalquiloCi_4, mono- o di(alqu¡IC-|.4)am¡no, am¡noalquiloCi.4, mono- o di(alqu¡IC . )am¡noalquiloC1.4 l arilalquiloCi-4, am¡noalqueniloC3.6, mono- o di(alquiiC-i_4)am¡noalqueniloC3-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo, mono- o di(alquilCi. )aminocarbonilo, alquilC-i-4carbonilo, oxo y tio; y en donde cualquiera de los anteriores restos de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquiloCv4.

2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es hidrógeno.

3. - El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque R2 es hidrógeno, alquiloCi-6 opcionalmente sustituido con hidroxi, di-alquilCi-4amino, pirrolidinilo, piperidinilo o con morfolinilo.

4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, caracterizado además porque X es -O- o -NR7-.

5.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado además porque R3 es fenilo sustituido con nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxiC1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquilCi_4)aminocarbonilo, alquiloxiCi-4carbonilo, alquilC^carbonilo, mono- o d¡(alquilCi.4)metan¡m¡damid¡lo, N-hidroxi-metanimidamidilo.

6. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, caracterizado además porque cada R4 o R5 independientemente es hidrógeno o alquiloCi-4.

7. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, caracterizado además porque cada R5a o R5b independientemente es hidrógeno o alquiloC-|.4.

8. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, caracterizado además porque R6 es hidrógeno o alquiloC -4.

9. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -4, caracterizado además porque R7 es hidrógeno, alquilod. 6 opcionalmente sustituido con (R4)(R5)N-, pirrolidinilo o con piperidinilo.

10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, para su uso como medicamento. 1 1 .- El uso del compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades retrovirales. 12.- Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 1 3. - Un procedimiento para preparar la composición farmacéutica de la reivindicación 12, caracterizado por el hecho de mezclar bien el vehículo con el ingrediente activo. 14. - Un procedimiento para preparar un compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, caracterizado porque un material de partida (a) se hace reaccionar con un producto intermedio (b) en una reacción de alquilación para obtener un producto intermedio (c), que posteriormente se cicla para obtener los compuestos (I): en donde en el producto intermedio (b), LG es un grupo saliente o un grupo saliente precursor que in situ puede convertirse en un grupo saliente adecuado, y P es hidrógeno o un grupo de protección adecuado; y, si se desea, transferir los compuestos de fórmula (I) a otros compuestos de fórmula (I) con diferente sustitución usando procedimientos de transformación de grupo funcional; y, si se desea, preparar formas de sales de los compuestos de fórmula (I) tratando la forma que no es sal con un ácido o una base. RESUMEN DE LA INVENCION Compuestos inhibidores del VIH de fórmula: sales y estereoisomeros de los mismos, en donde R1 y R2 son hidrógeno o alquiloCi. 0 opcionalmente sustituido; R3 es n es 1 , 2 o 3; R es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alqu¡loxiCn-4 > hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC1- carbonilo, mono- o di(alquilCi. 4)aminocarbonilo, alquilCi-4carbonilo, metanimidamidilo, mono- o di(alquilCi. 4)metanimidamidilo, A/-hidroxi-metanimidamidilo o Het; o R3 es un sistema anular heterocíclico aromático monocíclico o bicíclico, en donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los restantes miembros del anillo son átomos de carbono; y en donde cada uno de dichos sistemas anulares heterocíclicos puede estar opcionalmente sustituido; X es -NR7-, -O- o -S-; composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, métodos para preparar estos compuestos y composiciones. 3A P07/648F