MXPA06013313A - 1-fenil-1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas sustituidas en las posiciones 6,7,8,9 utiles como agentes farmaceuticos anti-infecciosos. - Google Patents

Abstract

Esta invencion se refiere a los compuestos (ver formula) sus N-oxidos, sales, formas estereoisomericas, mezclas racemicas, profarmacos, esteres y metabolitos, donde X es NR2, O, S, SO, SO2; R1 es hidrogeno, ciano, halo, carbonilo sustituido, metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-14) metanimidamidilo, Het1 o Het2; n es 1,2 o 3; R2 es hidrogeno, arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es alquilo C1-10 sustituido, alquenilo C2-10 o cicloalquilo C3-7; o R2 es un radical de formula: (ver formula (b-1) (b-2)) -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3;)-CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); -a1=a2-a3-=a4- es -CH=CH-CH=CH-; -N=CH-CH=CH-; -CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-; -CH=CH-CH=N- (c-5); donde uno de los atomos de hidrogeno en (c-1) - (c-5) esta reemplazado con radicales particulares; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C1-4, hidroxicarbonilo, carbonilo sustituido, metanimidamidilo, mono- o di(alquil C1-4)metanimidamidilo, N-hidroxi-metanimidamidilo o Het1.

Description

1-FENIL-1,5-DIHIDRO-PIRID?r3,2-B1INDOL-2-ONAS SUSTITUIDAS EN LAS POSICIONES 6,7,8,9 ÚTILES COMO AGENTES FARMACÉUTICOS ANTI-INFECCIOSOS MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a las 1-fenil-1 ,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas sustituidas en las posiciones 6,7,8,9, al uso de estos compuestos como inhibidores de VIH, a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y a procedimientos para preparar estos compuestos y composiciones. El virus que origina el síndrome de inmunodeficíencia adquirida (SIDA) se conoce con diferentes nombres, incluyendo virus tipo III T-linfocíto (HTLV-III), virus de la linfodenopatía (LAV), virus relacionado al SIDA (ARV) o virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Hasta ahora, se han identificado dos clases distintas, es decir VIH-1 y VIH-2. De aquí en adelante, el término VIH será utilizado para denotar genéricamente ambas clases. Los pacientes infectados con VIH tratados en la actualidad con inhibidores de proteasa del VIH (Pls), inhibidores nucleósidos de transcriptasa inversa (NRTIs), e inhibidores no-nucleósidos de transcriptasa inversa (NNRTIs) e inhibidores nucleótidos de transcriptasa inversa (NtRTIs). A pesar del hecho de que estos antiretrovirales son muy útiles, tienen una limitación en común, es decir, las enzimas blanco en el virus de VIH se pueden mutar de tal forma que los fármacos conocidos se tornan menos eficaces, o aún ineficaces contra estos virus de VIH mutantes. O, en otras palabras, el virus de VIH crea una resistencia siempre creciente contra cualquiera de los fármacos disponibles, la cual es la principal causa del fracaso de la terapia. Aún más, se ha demostrado que el virus resistente se transporta a individuos recientemente infectados, dando por resultado opciones de terapia severamente limitadas para estos pacientes sin tratamiento previo. La terapia de VIH actual comprende en muchos casos la administración de cócteles de fármacos que contienen dos o más ingredientes activos seleccionados de las clases anteriores de inhibidores de VIH. Pero aún cuando se utiliza la terapia de combinación, surge la resistencia al fármaco dando por resultado que la combinación sea menos eficaz. A menudo esto puede forzar al clínico actuante a reforzar los niveles de plasma de los fármacos activos a fin de que dichos antiretrovirales recuperen la efectividad con los virus de VIH mutados, cuya consecuencia es un incremento indeseable en la carga de la pildora. Esto último a su vez puede conducir además a un riesgo aumentado de incumplimiento de la terapia prescrita. Por lo tanto, existe una necesidad general continua de nuevas combinaciones de inhibidores de VIH que contengan nuevos tipos de agentes inhibidores del VIH. De este modo, existe una necesidad de nuevos inhibidores de VIH que difieran de los inhibidores existentes en términos de estructura química como así también el modo de acción o ambos. Existe una necesidad particular de compuestos que sean activos no sólo contra el virus de VIH de tipo salvaje, sino además contra los virus de VIH resistentes incesantemente más comunes. Normalmente, los inhibidores de transcriptasa inversa de VIH pertenecen a tres clases diferentes. Estos incluyen los NRTIs, que se convierten de manera intracelular en trifosfatos nucleósidos que compiten con los trifosfatos nucléosidos naturales para su incorporación en ADN viral extendido por transcriptasa inversa. Las modificaciones químicas que distinguen estos compuestos de los nucleósidos naturales dan por resultado eventos de terminación de cadena de ADN. Los NRTIs que normalmente están disponibles incluyen zidovudina (AZT), didanosína (ddl), zalcitabina (ddC), estavudina (d4T), lamivudina (3TC) y abacavir (ABC). Una segunda clase comprende los NtRTIs tales como tenofovir, los cuales tienen un modo de acción similar a los NRTIs. La emergencia de mutaciones causa que los NRTIs y los NtRTIs se tornen ineficaces. Una tercera clase comprende los NNRTIs, los cuales interactúan con el sitio de unión de NNRTI y por lo tanto bloquean el mecanismo de RT. Normalmente los NNRTIs disponibles incluyen nevirapina, delavirdina y efavirenz, conocidos por su susceptibilidad a una resistencia de aparición rápida relativa debido a mutaciones en los aminoácidos que rodeen el sitio de unión a NNRTI. De este modo, existe una necesidad médica de otros compuestos anti-infecciosos que apunten a la transcriptasa inversa del VIH, en particular compuestos antiretrovírales que puedan retardar la aparición de resistencia y que combatan un amplio espectro de mutantes del virus de VIH.

Las WO02/055520 y WO02/059123 revelan compuestos de benzoilalquilindolpíridinilo antívirales. Ryabova et al. revela síntesis de ciertos compuestos de benzoilalquilindolpiridinilo (Russían Chem. Bull. 2001 , 50(8), 1449-1456; y Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Translat.) 36; 3; 2000; 301 -306; Khím. Geterotsikl. Soedin.; RU; 3; 2000; 362 - 367). Los compuestos de esta invención difieren de estos compuestos de la técnica anterior en términos de estructura química como así también por el hecho de que ¡nteractúan medíante un mecanismo que difiere de los inhibidores de RT conocidos. No sólo son activos con el virus de VIH de tipo salvaje sino además contra los virus de VIH mutantes, en particular los virus de VIH mutantes que exhiben resistencia contra los inhibidores de transcriptasa inversa (RT) normalmente disponibles. De este modo, en un aspecto la presente invención se refiere a 1-fen¡l-1 ,5-dihidro-pirido[3,2-b]¡ndol-2-onas sustituidas en las posiciones 6,7,8,9 que se pueden representar por la fórmula (I): (I) sus N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, donde n es 1 , 2 o 3; R es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonílo, alquiloxi-C?-4-carbonilo, alquil-d- -carbonílo, mono- o di(alquilo C?- )aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aril)-?/-(alquilo C?. )aminocarbonilo, metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanímidamidilo, mono- o di(alquilo C?-4)metanimidamidilo, Heti o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es: i) hidrógeno, C?-?0alquilo, C2-?0alquenilo, C3-7cicloalquilo, donde dicho C?-?0alquilo, C2-?oalquenilo y C3-7cicloalquilo, cada uno de ellos en forma individual e independiente, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, N(R16aR 6b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, píperazinilo, 4-(alquilo C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolínilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinílo, pirazinílo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil-C?- - carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi-C?-4-carbonilo, pirrolídin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1-ílcarbonilo, homopiperidín-1 -ilcarbonilo, piperazin-1-ílcarbonilo, 4-(alquilo C?- )-piperazin-1-ilcarbon¡lo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1- ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo CMO. alquenilo C2-?0, cicloalquilo C3.7, cada uno de dicho alquilo CMO, alquenilo C2-10, cicloalquilo C3-7l cada uno de ellos en forma individual e independiente, estando sustituido con arilo donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo d-io, alquenilo C2-?o, cicloalquilo C3-7, cada uno de ellos en forma individual e independiente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f sulfonil-R6, -NR7R8, - NR >9aDR110u, un radical R13 (a-1 ) (a-2) (a-3) (a-4) (a-5) donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, o - cada Q2 independientemente es O, S, SO o SO2; cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo C?- , arilalquilo C?- ; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C?-4; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C?- , o R5e y R5f, tomados juntos pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C?-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C?-4l pirrolidin-1 -ilo, piperídin-1-ilo, homopiperidín-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquilo C?- )-piperazin-1-ilo, morfolin-4-il-, tíomorfolin-4-ilo-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno, alquilo C?- , hidroxialquilo C?- , alcoxiC?- -alquilo C?- o alquil-C?-4carboniloxi- alquilo C?-4; R8 es hidroxialquilo C?- , alcoxiC?- -alquiloC?-4, alquil-C?-4carboniloxi-alquilo C?-4, arilo o arilalquilo C?-4; R9 es hidrógeno o alquilo C?- ; Q?' R10 es Het?, Het2 o un radical ' /' 17 (a_6); R 18 R1 R11 es arilo, arilalquilo C?- , formilo, alquil-C?- -carbonilo, arilcarbonilo, ar¡lalqu¡l-d. -carbonilo, alquiloxi C?.4.carbonilo, arilalquiloxi-C?-4- carbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo-C?-4, alquiloxi C?- -alquilo C?- , arilalquiloxi C?-4-alquilo C?-4, ariloxialquilo C?- , Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo C?- > arilalquilo C?- , alquiloxi C?- , arilalquiloxi C?-4, oxo, espiro(C2-4alcanodíox¡), espiro(di-alquiloxi C1-4), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?-4, alquiloxi C?-4, o arilalquiloxi C?-4; o R13a es alquilo C?- , arilalquilo C?- , alquiloxi-C?- -carbonílo o arilalquiloxi-C?- -carbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo C?- ; o R2 es iv) un radical de fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5); donde en el radical ( b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-> que no es parte de R14, puede ser reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiilo C?-4; p es 1 , 2 o 3; q es 0, 1 , 2 o 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4, arilalquilo C?- , arilo, alquilo C?-4-carbonilo, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinílo, 4-(alquilo C?-4)-piperazinilo, 4-(C?-4alquilcarbonilo)-piperazinilo, 4-(alquiloxi-C?.4-carbonilo)-píperazin¡lo, morfolinílo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolínilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinílo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquil-C?-4-carbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxi-C?- - carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperídin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquílo C1-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1 -oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-d¡oxo-t¡omorfolin-1-¡lcarbonilo; o R15 puede ser además arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f. -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a- 1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) independientemente son como se definieron anteriormente; R16a y R16b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo d-ß o alquilo d-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C?- )amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinílo, 4-(alquil C?- )-píperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinílo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; pi7a y p-i7b ¡n(jepencj¡entemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C?-4; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperídinílo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, píperazinilo, 4-alquil C?- -piperazinilo, 4-(alquilC?-4-carbonilo)-piperazinilo, 4-(alquiloxi C?-4-carbonilo)-piperazinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4, arilalquílo C?- , alquil C?- -carbonilo o alquiloxi C?-4-carbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxí, alquilo C1-4 o un radical -COOR4; -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1 ); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c- 1 ) está reemplazado con un radical alquilo d-6, alcoxi C?- , halo, hidroxí, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-O-, (R7)(R8)N-(C1-4alcanodiilo)-O-, (R8)(R9)N- (alcanodiilo C1-4)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, C?-6alquilcarbonilo, nitro, hídroxialquilo d-6, alcoxiC1-4-alquilo C1-6, (R4OOC)-alquilo C?-6, un radical -N(R5a)(R5b), - N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1 ), (a-7), morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiílo C1-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodiilo C?-4)-N(R5c)-, alquil-C?-6-carbonilamino, alquiloxi carbonilamino d-6, trifluoroacetilamino, alquil-d-ß-sulfonilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C?-4; arilo; Heti o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?- , arilalquilo C?-4) alquiloxi C?- , arilalquiloxi C?-4, oxo, espiro(C2- alquilendioxi), espiro(di-alquiloxi C?-4), -NR5gR5h ; cada R5g ° R5h independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C?-4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinílo, piperazinilo o 4-alquil C?-4-piperazinilo; donde cada uno de dicho radical pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinílo, morfolinílo, piperazinilo o 4-alquil-C?- - piperazinilo puede estar opcionalmente sustituido con hidroxi o oxo; o donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) pueden estar reemplazados con un radical seleccionado de halo y alquilo d-6; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C?-4, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxí C?- -carbonilo, mono- o di(alquil d. 4)aminocarbonilo, alquilC?- -carbonílo, metanímidamidilo, mono- o di(alquíl d. 4)metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanímidamidilo o Heti; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma individual del grupo integrado por alquilo d-6, alcoxi C?-4, halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo d-6, ciano-alquilo d-6, mono- o di(alquil C?- )amino, aminoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?- )aminoalquilo C?- ; He^ es un sistema de anillo de 5 miembros donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno de ellos en forma individual e independiente seleccionado del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, siempre que sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?- ; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno de ellos en forma individual e independiente, opcionalmente estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?- , alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C1- , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?- , cianoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C1-4)amino, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?-4)aminoalquilo C?-4, arilalquilo C?-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquíl C?- )aminoalquen¡lo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolílo, arilo, hidroxicarbonílo, aminocarbonilo, alquiloxi C?-4- carbonílo, mono- o di(alquil C?-4)aminocarbonílo, alquil C?-4-carbonilo, oxo, tio; y donde cualquiera de los restos anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolílo, tiadíazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C - ; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinilo o triazinilo, donde cualquier átomo de carbono del anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos conteniendo nitrógeno de 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?- . En un aspecto particular esta invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde Ri es ciano; X es O o NR2 donde R2 es un radical alquilo C1.10 sustituido según se especificó anteriormente o R2 es un radical lineal de fórmula (b-3) o (b-4); n es 1 y R3 es nitro. Tal como se utiliza en la presente "alquilo C?-4" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como por ejemplo metilo, etilo, 1 -propilo, 2-propilo, 1 -butilo, 2-butilo, 2-metil-1 -propilo; " alquilo C?-6" abarca radicales alquilo C?- y sus homólogos más altos que tienen 5 o 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1 -pentilo, 2-pentilo, 3-pentílo, 1-hexilo, 2-hexílo, 2-metil-1 -butilo, 2-metil-1 -pentilo, 2-etil-1 -butilo, 3-metil-2-pentilo, y similar. El término "alquilo CMO" como un grupo o parte de un grupo abarca radicales alquilo C1-6 y sus homólogos más altos que tienen de 7 a 10 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 1-heptilo, 2-heptilo, 2-metil-1-hexilo, 2-etíl-1-hexilo, 1-octilo, 2,octilo, 2-metíl-1-heptilo, 2-metil-2-heptilo, 1-nonilo, 2-nonilo, 2-metil-1-octilo, 2-metíl-2-octilo, 1-decilo, 2-decilo, 3-decílo, 2-metil-1 -decilo y similar. El término "alquenilo C2-6" como un grupo o parte de un grupo define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada que tienen enlaces carbono-carbono saturados y al menos un enlace doble, y que tienen de 2 a 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, propenílo, buten-1-ilo, buten-2-ilo, 2-buten-1-ilo, 3-buten-1-ilo, penten-1-ilo, penten-2-ilo, 2-penten-2-ilo, hexen-1-ilo, hexen-2-ílo, hexen-3-ilo, 2-metilbuten-1-ilo, 1-metil-2-penten-1-ilo y similar. El término "alquenilo C2-?0" como un grupo o parte de un grupo define grupos alquenilo C2-6 y sus homólogos más altos que tienen de 7 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace doble tales como, por ejemplo, hepten-1-ilo, 2-hepten-1-ilo, 3-hepten-1-ilo, octen-1-ilo, 2-octen-1-ilo, 3-octen-1-ilo, nonen-1-ilo, 2-nonen-1-ilo, 3-nonen-1-ilo, 4-nonen-1-ilo, decen-1-ílo, 2-decen-1-ilo, 3-decen-1-ilo, 4-decen-1-ílo, 1-metil-2-hexen-1-ílo y similar. Se prefieren los grupos de alquenilo C2-6 o alquenilo C2-?0 que tienen un enlace doble. Siempre que se unan a un heteroátomo, los grupos alquenilo C2-6 o alquenilo C2-?o por preferencia se unen al heteroátomo mediante un átomo de carbono saturado. Los subgrupos preferidos entre alquenilo C2-6 o alquenilo C2-?o son alquenilo C3-6o alquenilo C3-?0 los cuales son grupos alquenílo según se especifica en la presente que tienen de 3 a 6 o de 3 a 10 átomos de carbono. El término "cicloalquílo C3-7" es genérico a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentílo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "alcanodiilo C?-4" define radicales hidrocarbonados de cadena recta y ramificada bivalentes, saturados que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,3-propanodíilo, 1 ,4-butanodíilo, 1 ,2-propanodiilo, 2,3-butanodiilo, y similar, se refiere a radicales bivalentes de alquilo C?- que tienen de uno a cuatro átomos de carbono, en particular metileno, 1 ,2-etanodiilo, 1 ,1-etanodiilo, 1 ,2-propanodiilo, 1 ,3-propanodiilo, 1 ,2-butanodiilo, 1 ,3-butanodiilo, 1 ,4-butanodiilo. "alcanodiilo C2. " de manear similar se refiere a hidroátomos de carbono bivalentes que tienen de 2 a 4 átomos de carbono. De particular interés son los grupos alcanodiílo C?-4 en los cuales los átomos de carbono que portan el enlace conector están próximos uno de otro (en posición vecinal), algunas veces a estos grupos se hace referencia como etileno, propileno y butileno. "Alcanodioxi C2-4" se refiere radicales hidrocarbonados saturados de cadena recta y ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y dos grupos oxi (-O-), por ejemplo 1 ,2-etanodioxi (-O-CH2-CH2-O-), 1 ,3- propanodioxi (-O-CH2CH2CH2-O-), 1 ,2-propanodioxi (-O-CH2-CH(CH3)-O-), 1 ,4-butanodioxi (-O-CH2CH2CH2CH2-O-), y similar. Los términos "espiro(alcanodioxi C2-4)" y "espiro(dialquiloxi C?- )" se refieren a un enlace de los grupos alcanodioxi C2- y dialquiloxi C?-4 al mismo átomo de carbono, por lo que a primera instancia se forma un anillo. El término "halo" es genérico a fluoro, cloro, bromo o yodo. Un grupo hidroxialquilo d-6 cuando está sustituido sobre un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno preferentemente es un grupo hidroxialquilo C2-6 donde el grupo hidroxi y el oxígeno o nitrógeno están separados por al menos dos átomos de carbono. El término "metanimidamidilo" se utiliza de acuerdo con la Nomenclatura del CAS (Chemical Abstracts Service) y se refiere al radical de fórmula H2N-C(=NH)-, dicho radical además puede denominarse "amídina". De igual modo ?/-hidroxi-metan¡midamidilo se utiliza de acuerdo con la nomenclatura del CAS y se refiere al radical de fórmula H2N-C(=N-OH)- o su tautómero HN=C(-NH-OH)-, dicho radical además puede denominarse "hidroxiamídina". El término "hidroxicarbonilo" se refiere a un grupo carboxilo (-COOH). El grupo arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y en particular es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos, tres, cuatro o cinco sustituyentes, preferentemente fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes.

Heti en particular es un sistema de anillo de 5 miembros según se especificó anteriormente donde el sistema de anillo es aromático. Más en particular, Heti es un sistema de anillo de 5 miembros según se especificó anteriormente donde el sistema de anillo contiene un oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente otros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono. Además en particular, Heti es un sistema de anillo de 5 miembros aromático según se especificó anteriormente donde el sistema de anillo contiene un átomo de oxígeno, azufre o nitrógeno, y opcionalmente otros uno, dos o tres átomos de nitrógeno y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono. En cada una de las instancias mencionadas en este párrafo, Heti puede estar opcionalmente sustituido con cualquiera de los sustituyentes especificados en las definiciones de los compuestos de fórmula (I) como así también cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I). Ejemplos de anillos Heti son furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales en forma individual e independiente pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquílo C?- , cianoalquílo C1-4, mono- o di(alquil C?- )am¡no, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?- )amino-alquilo C?-4, arilalquilo C?- , aminoalquenilo C2-6, mono- o dí(alquil C?-4)amíno-alquenilo C2-6, furanílo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolílo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonílo, aminocarbonilo, alquilox¡-C?- - carbonílo, mono- o di(alquil C?-4)aminocarbonilo, alquil-C?- -carbon¡lo, oxo, tio; y donde cualquiera de los restos anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcíonalmente sustituidos con alquilo C?- . Los sustituyentes R12, R13, -COOR4, R13b, R18, R19 R20 sobre radicales (a-2), (a-3), (a-5), (a-6), (a-7) y (b-1 ) pueden estar posicionados en cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo los átomos de radicales Q1. Preferentemente, los sustituyentes R 2, R13, R13b, R18, R19 o R20 no están en la posición a del átomo de nitrógeno del anillo, en particular donde cualquiera de dichos sustituyentes es oxo, espiro(C2-4alcanodiilodioxi), espiro(diC?-4alquíloxi), -NR5aR5b, hidroxi o alquiloxi C?-4. De particular interés son los radicales (a-2), (a-3), (a-6), (a-7) o (b-1 ) donde los sustituyentes R12, R13, R18 ° R19 están posicionados sobre un átomo de carbono de Q1 o donde Q1 es un enlace directo, sobre el átomo de carbono del anillo al cual Q1 está unido. El enlace conector en los radicales (a-3), (a-4), (a-6), (b-1 ) o (b-2) puede estar posicionado en cualquier átomo de carbono del anillo, incluyendo los átomos de los radicales Q1. Uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c- 5) pueden estar reemplazados con ún radical seleccionado de halo y alquilo C?-6; esto significa que comprende instancias donde uno, dos o tres de los átomos de nitrógeno de estos radicales está reemplazado; en particular se refiere a la instancia donde uno o dos, más en particular donde uno, de los átomos de nitrógeno de estos radicales está reemplazado. Se debe observar que diferentes isómeros de los diversos heterociclos pueden existir dentro de las definiciones tal como se utilizan a lo largo de la especificación. Por ejemplo, oxadiazolilo puede ser 1 ,2,4-oxadiazolilo o 1 ,3,4-oxadiazolilo o 1 ,2,3-oxadíazolilo; de igual modo para tiadiazolilo el cual puede ser 1 ,2,4-tiadiazolilo o 1 ,3,4-tiadiazolilo o 1 ,2,3-tiadiazolilo; pirrolilo puede ser 1 H-pirrolilo o 2H-pirrolilo. Además debe observarse que las posiciones radicales sobre cualquier resto molecular utilizado en las definiciones pueden estar en algún lado sobre tal resto en la medida que sea químicamente estable. Por ejemplo piridilo incluye 2-piridilo, 3-piridilo y 4-piridilo; pentilo incluye 1 -pentilo, 2-pentilo y 3-pentilo; morfolinilo incluye 4-morfolinilo, 3-morfolinílo y 2-morfolinilo. Cuando cualquier variable (por ejemplo halógeno o alquilo C?- ) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente. El término "profármaco" tal como se utiliza en este texto significa los derivados aceptables para uso farmacológico tales como esteres, amidas y fosfatos, de modo que el producto de biotransformación in vivo resultante del derivado es el fármaco activo como se definió en los compuestos de fórmula (I). La referencia de Goodman y Gilman (The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8° ed, McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Bíotransformation of Drugs", p 13-15) que describe los profármacos en general se incorpora a la presente.

Los profármacos preferentemente tienen excelente solubilidad acuosa, biodísponibílidad aumentada y se metabolizan fácilmente en los inhibidores activos en vivo. Los profármacos de un compuesto de la presente invención se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto de tal forma que las modificaciones se dividen, ya sea por manipulación de rutina o in vivo, al compuesto progenitor. Se prefieren los profármacos de éster aceptables para uso farmacéutico que son hidrolizables en vivo y derivan de aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo hidroxi o un grupo carboxilo. Un éster hidrolizable in vivo es un éster, que se hidroliza en el cuerpo humano o animal para producir el ácido o alcohol madre. Esteres adecuados aceptables para uso farmacéutico para carboxi incluyen esteres de alcoximetilo d-6 por ejemplo metoximetílo, esteres de alcanoiloximetilo d-6 por ejemplo pívaloiloximetilo, esteres de ftalídilo, esteres de cicloalcoxiC3-8carboniloxi-alquilo d-6 por ejemplo 1-ciclohexilcarboniloxietilo; esteres de 1 ,3-dioxolen-2-onilmetilo por ejemplo 5-metil-1 ,3-díoxolen-2-onilmetilo; y esteres de alcoxiCi. 6carboniloxietilo por ejemplo 1-metoxicarboniloxietilo y pueden formarse en cualquier grupo carboxi en los compuestos de esta invención. Un éster hídrolizable en vivo de un compuesto de la fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi incluye esteres inorgánicos tales como esteres de fosfato y éteres de a-acíloxialquilo y compuestos relacionados los cuales como resultado de la hidrólisis in vivo del éster se rompen para dar el grupo hidroxi progenitor. Ejemplos de éteres de a-aciloxialquilo incluyen acetoximetoxi y 2,2-dímetilpropíoniloxi-metoxi. Una selección de grupos formadores de éster hidrolizable ¡n vivo para hidroxi incluyen alcanoílo, benzoílo, fenílacetilo y benzoílo sustituidos y fenilacetilo, alcoxicarbonilo (para dar esteres de carbonato de alquilo), díalquilcarbamoílo y N-(dialquílaminoetilo)-N-alquilcarbamoílo (para dar carbamatos), dialquilaminoacetilo y carboxiacetilo. Ejemplos de sustítuyentes sobre benzoílo incluyen morfolino y piperazino unidos a partir de un átomo de nitrógeno de anillo mediante un grupo metileno al anillo de benzoílo en la posición 3 o 4. Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas donde el contraión es aceptable para uso farmacéutico y fisiológico. Sin embargo, las sales que tiene un contraión inaceptable para uso farmacéutico además pueden hallar su uso en, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto aceptable para uso farmacéutico de fórmula (I). Todas las sales, sean aceptables para uso farmacéutico o no están incluidas dentro del ámbito de la presente invención. Las formas de sal de adición tolerables para uso fisiológico o aceptables para uso farmacéutico las cuales pueden estar formadas por los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera conveniente utilizando los ácidos apropiados, tales como, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico; sulfúrico; hemisulfúrico, nítrico; fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanoico, hexanoico, nicotíníco, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succíníco, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metansulfónico, etansulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfóníco, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y ácidos similares. Por el contrario dichas formas de sal de adición de ácido se pueden convertir mediante el tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre. Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido además se pueden convertir en su forma de sal de base de adición de amina o de metal no-tóxica mediante el tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sal de base apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, por ejemplo, sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, por ejemplo, las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similar. Por el contrario dichas formas de sal de adición de base se pueden convertir por el tratamiento con un ácido apropiado en la forma de ácido libre. El término "sales" además comprende los hidratos y las formas de adición de solvente que los compuestos de la presente invención pueden formar. Ejemplos de tales formas son por ejemplo hidratos, alcoholatos y similar.

El término "sal de amonio cuaternario" tal como se utiliza en la presente define las sales de amonio cuaternario que los compuestos de fórmula (I) pueden formar por la reacción de un nitrógeno básico de un compuesto de fórmula (I) y un agente cuaternízante apropiado, tal como, por ejemplo, un haluro de alquilo, haluro de arilo o haluro de arilalquilo opcionalmente sustituido, por ejemplo metilyoduro o bencílyoduro. Se pueden utilizar además, otros reactivos con buenos grupos salientes, tales como alquil trifluorometano sulfonatos, alquil metano sulfonatos, y alquilo p-toluenosulfonatos. Una amina cuaternaria tiene un nitrógeno cargado positivamente. Los contraiones aceptables para uso farmacéutico incluyen cloro, bromo, yodo, trifluoroacetato y acetato. El contraión de elección se puede introducir utilizando resinas de intercambio iónico. Las sales de amonio cuaternario particulares son aquellas derivadas de los grupos -NR7R8, -NR9R10, -N(R5aR5b), pirrolidin— 1-ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, 4-(C?-4alquil)-piperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo, NR16aR16b; o NR17aR17b. Estos grupos cuaternizados pueden estar representados por las fórmulas -(NR7R8 R8a)+, -(NR9R10 R8a)\ -(NR5aR5b R8a)+, -(NR16aR16b R8a)+; -(NR17aR17b R8a)\ donde cada R8a independientemente es alquilo d-6, arilalquilo C?-6 o hidroxialquilo d-6, en particular cada R8a independientemente es alquilo -6 o arilalquilo d-ß. Las formas N-óxido de los actuales compuestos comprenden los compuestos de fórmula (I) donde uno o varios átomos de nitrógeno se oxidan al denominado N-óxido. Algunos de los actuales compuestos además pueden existir en formas tautoméricas. Tales formas, si bien no indicadas explícitamente en la fórmula anterior están incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, dentro de la definición de Het, un heterociclo aromático de cinco miembros tales como por ejemplo un 1 ,2,4-oxadiazol puede ser sustituido con un hidroxi o un grupo tio en la posición 5, estando de este modo en equilibrio con su forma tautomérica respectiva según se describe a continuación.

El término formas estereoquímícamente isoméricas de los compuestos de la presente invención, tal como se utiliza en la presente anteriormente, define todos los compuestos posibles obtenidos de los mismos átomos unidos por la misma secuencia de enlaces pero con estructuras tridimensionales diferentes que no son intercambiables, que dichos compuestos de la presente invención pueden tener. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de un compuesto abarca la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles que dicho compuesto puede tener. Dicha mezcla puede contener todos los díastereómeros y/o enantiómeros de la estructura molecular básica de dicho compuesto. Todas las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de la presente invención tanto en forma pura como mezclados entre sí están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios según se mencionaron en la presente se definen como isómeros sustancialmente libres de otras formas enatiomérícas o diastereoméricas de la misma estructura molecular básica de dichos compuestos e intermediarios. En particular, el término "puras estereoisoméricamente" se refiere a compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoisoméríco de al menos 80% (i. e. mínimo 90% de un isómero y máximo 10% de los otros isómeros) hasta un exceso estereoisomérico de 100% (es decir 100% de un isómero y ninguno de los otros), más en particular, compuestos o intermediarios que tienen un exceso estereoísomérico de 90% hasta 100%, aún más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de 94% hasta 100% y más en particular que tienen un exceso estereoisomérico de 97% hasta 100%. Los términos "enantioméricamente puros" y "diastereoméricamente puros" debe entenderse de manera similar, pero teniendo en cuenta el exceso enantiomérico, respectivamente el exceso diastereomérico de la mezcla en cuestión. Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos e intermediarios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, los enantiómeros se pueden separar uno de otro por la cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas con ácidos o base ópticamente activas. Sus ejemplos son ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido dítoluoíltartárico y ácido alcanfosulfónico. Alternativamente, los enantiómeros se pueden separar por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras además pueden derivar de las correspondientes formas estereoquímícamente isoméricas de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción ocurra estereoespecíficamente. Con preferencia, si se desea un estereoísómero específico, dicho compuesto se sintetiza por métodos de preparación estereoespecíficos. Estos métodos pueden emplear ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros. Los racematos diastereomérícos de fórmula (I) se pueden obtener por separado mediante métodos convencionales. Los métodos de separación física apropiados que se pueden emplear ventajosamente son, por ejemplo, cristalización selectiva y cromatografía, por ejemplo, cromatografía de columna.

La presente invención además incluye todos los isótopos de átomos que ocurren en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números de masa. Por medio del ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio. Los isótopos de carbono incluyen C-13 y C-14. Siempre que se utilice de aquí en adelante, el término "compuestos de fórmula (I)", o "los presentes compuestos" o término similar significa que incluyen los compuestos de fórmula general (I), sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolitos, como así también sus análogos de nitrógeno cuaternízados. Una modalidad de la invención son los subgrupos que comprenden los N-óxidos de los compuestos de fórmula (I) o de cualquier subgrupo de los compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, incluyendo cualquiera de sus sales o formas estereoisoméricas. Debe entenderse que cualquiera de los subgrupos de compuestos de las fórmulas (I) además comprenden cualquier profármaco, N-óxido, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos. Modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde (1 ) n es 1 o 2; o donde: (1-a) n es l . Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde (2) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilaminoC?- carbonilo, hidroxicarbonilo, alquilox¡C?-4carbonilo, arilaminocarbonilo, /V-hidroximetanimidamidilo, mono- o di(alquil d. )metanímidamídilo, Heti o Het2; (2-a) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilaminoC?- -carbonilo, arilaminocarbonilo, alquilox¡C?- -carbonilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, Heti o piridinilo; (2-b) R1 es hidrógeno, ciano, halo, amínocarbonilo, alquilaminoC1- -carbonilo, arilaminocarbonilo, alquilox¡C - ,carbonilo, ?/-hidrox¡-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales en forma individual e independiente pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?- , alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hídroxialquilo C?-4, cianoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C?-4)am¡no, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?-4)-aminoalquilo C?- , arilalquilo C1-4, amíno -alquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?- )amino-alquenilo C2-6, furanilo, tíenilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadíazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?- - carbonilo, mono- o dí(alquil C?-4)aminocarbonilo, alquil-C?- -carbonilo, oxo, tio; y donde cualquiera de los restos anteriores furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?-4; (2-c) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilamínoC?-4carbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo, ?/-hidrox¡-metanimídamidilo, piridinilo, furanilo, tienilo, oxadiazolilo, tetrazolilo, donde los últimos cuatro pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C1- , alquenilo C2-6, cícloalquilo C3- , hidroxi, alcoxi C?- , halo, amíno, ciano, trifluorometilo, hidroxíalquilo C?-4, cianoalquílo C?- , mono- o di(alquil C?-4)amino, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquíl C?- )-amínoalquilo d.4, arilalquilo C?- , aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?- )amino-alquenilo C2-6, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilox¡C?- -carbonilo, mono- o dí(alquil C?- )aminocarbonilo, alqu¡IC?-4carbonilo, oxo, tio; (2-d) R1 es hidrógeno, cíano, bromo, tetrazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3.7> hidroxi, alcoxi C?-4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxil-alquilo C?- , cianoalquilo C - , mono- o di(alquil C?-4)amino, aminoalquilo C?- , mono- o di(alquíl C -4)-aminoalquilo C?- , arilalquilo C?-4, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?-4)aminoalquenilo C2-6, furanílo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hídroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC - -carbonilo, mono- o di(alquil C?- )-aminocarbonilo, alquilC?- carbonilo, oxo, tio; (2-e) R1 es hidrógeno, cíano, halo, aminocarbonilo, alquilaminoC?-4carbonilo, arilamínocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, ?/-hidrox¡-metanimidamidílo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolílo, donde los últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?- , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?-4, cianoalquílo C?-4, amino alquilo C?- , mono- o di(alquíl C?-4)aminoalquilo C?-4, arilalquilo C?-4, aminoalquenilo C2.6, mono- o di(alquil C?-4)amino-alquenilo C2-6, oxo, tio; (2-f) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonílo, alquilamíno C?- -carbonilo, arilaminocarbonilo, alquiloxi-C?- -carbonilo, ?/-hidrox¡-metanimidamidilo, piridinilo, furanilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, donde los últimos pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?- , trifluorometilo, aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?-4)amino-alquenilo C2-6, oxo, tio; (2-g) R1 es ciano, aminocarbonilo, alquilamino C?-4-carbonilo; (2-h) R1 es ciano, metiloxicarbonílo, metilaminocarbonilo, etiloxícarbonilo o etílaminocarbonilo; o (2-¡) R1 es ciano y etílaminocarbonilo; o (2-j) R1 es cíano. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (3) X es O o S; o (3-a) X es O; Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (4) X es NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo CMO, alquenilo C -?o> cicloalquilo C3-7, donde dichos alquilo CMO, alquenilo C2-?o y cicloalquilo C3-7, cada uno en forma individual e independiente, puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidínilo, piperazinilo, 4-(alquil C?- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imídazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimídinílo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxícarbonilo, alquil C?-4-carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi C?-4-carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidín-1-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquil d-^-piperazin-l -ilcarbonilo, morfolin-1-ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotio-morfolin-1-¡lcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolín-1 -ilcarbonilo; o en donde R2 es arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es alquilo CMO, alquenilo C2-?o, cicloalquilo C3-7, donde dicho alquilo C O, alquenilo d-io. cicloalquilo C3-7, cada uno de ellos en forma individual e independiente, está sustituido con arilo donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o donde dicho alquilo CMO, alquenilo C2-?o, cicloalquilo C3- , cada uno de ellos en forma individual e independiente, está sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a- C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f, , -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical R« (a-1 ) (a-2) (a-3) donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, o - CH2— CH2— ¡ cada R4 independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4, aril alquilo C?- ; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo C1- o arilalquilo C?-4; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C1-4, o R5e y R5f, tomados juntos pueden formar un radical alquíleno bivalente de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C?-4, -N(R5aR5b), C1-4alquiloxi, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(C?- alquil)-piperazin- 1— ilo, morfolin-4-ilo-, tiomorfolín-4-ilo-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 ,1-díoxo- tíomorfolin-4-ilo; R7 es hidrógeno o hidroxialquilo C?-4; R8 es hidroxialquilo C?-4; R9 es hidrógeno o alquilo C?-4; R10 es Heti, Het2 o un radical (a-6); R11 es arilo, arilalquilo C?-4, formilo, alquilC?- carbonilo, arilcarbonilo, arilalquilC?-4-carbonílo, alquilox¡C?-4-carbonilo, arilalquiloxi-C?- - carbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo C?- , alquiloxiC?-4-alquílo C?-4, arilalquiloxi C1-4-alquilo C?- , ariloxialquilo C?- , Het2; R12 es hidroxí, C?- alquilo, arilC?- alquílo, C?- alquiloxi, arilC?-4alquiloxi, oxo, espiro(C2-4alquilendioxi), espiro(diC?-4alquiloxi), - NR5aR5b.

R13 es hidrógeno, hidroxi, C?-4alquilo, C?- alquíloxi, o arilC?.4alquiloxi; o R2 es un radical de fórmula: — CpH2p— CH(OR )— CqH2q— R (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR 14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); donde en el radical ( b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en que no es parte de R14, puede ser reemplazado con un enlace directo o un grupo alcanodiílo C?-4; p es 1 , 2 o 3; q es 0, 1 , 2 o 3; m es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4, arilalquilo C?- , arilo, alqu¡IC?- carbonilo, -SO3H, -PO3H2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(C?- alquil)-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinílo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolílo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirímidínilo, pirazinílo, pirídazinílo, triazinilo, hidroxí-carbonilo, C?.4alquilcarbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, d- alquiloxicarbonilo, pírrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1-ílcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquíl C?- )-píperazin-1-ílcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolín-1-il-carbonílo, 1-oxotiomorfolin-1-¡lcarbonilo y 1 ,1-dioxo-t¡omorfolin-1 -ilcarbonilo; y donde R15 puede ser además arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f, -O-NR53- C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f. -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3) independientemente son como se definieron anteriormente; R16a es hidrógeno, alquilo C?-4 o alquilo C?-4 sustituido con un sustítuyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil d. 4)amino, pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(C?-4alquil)-piperazinilo, morfolínilo, tíomorfolinílo, 1-oxotiomorfolínilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; R16b es hidrógeno, alquilo C?-4 o alquilo C?-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amíno, mono- o di(alquil d. 4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinílo, 4-( alquil C1-4)-piperazínilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo y 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, C?-4alquilo o arilalquilo C?-4; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C -4 o un radical -COOR4; o donde (4-a) X es NR2 donde R2 es alquilo CMO, alquenilo C2-?o, cicloalquilo C3-7, cada uno de los tres primeros radicales están independientemente sustituidos con arilo, donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo CMO estando sustituido con arilo, donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-2) X es NR2 donde R2 es alquilo d-6 estando sustituido con fenilo sustituido con un radical -COOR4; o (4-a-3) X es NR2 donde R2 es alquilo d-6 estando sustituido con fenilo sustituido en la posición para con un radical -COOR4; o donde (4-b) X es NR2 donde R2 es alquilo CMO, alquenilo C2-?0, cícloalquilo C3- , cada uno de los tres primeros radicales están independientemente sustituidos con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo CMO sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-2) X es NR2 donde R2 es alquilo C O sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2) y (a-3); (4-b-3) X es NR2 donde R2 es alquilo d-6 sustituido con los radicales mencionados en (4-b-1 ) o en (4-b-2) (4-b-4) X es NR2, donde R2 es alquilo d-6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-b-5) X es NR2, donde R2 es alquilo d-6 sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (4-c) X es NR2 donde R2 es un radical (b-1 ); (4-c-1 )X es NR2 donde R2 es un radical (b-1 ), donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y donde Q1 en el radical (b-1 ) es un enlace directo o -CH2-; (4-d) X es NR2 donde R2 es un radical (b-2); (4-d-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-2), donde Q2 es O; (4-e) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde q es 1 , 2 o 3; (4-e-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde p es 1 y q es 1 ; (4-e-2) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxícarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, C?-4alquiloxicarbonílo 4-(C?-4alquil)-piperazín-1 -ilcarbonilo, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); (4-e-3) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R 4 es hidrógeno y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C?- )- piperazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquilox¡C?- carbonilo o 4-(alquil C?- )-píperazin-1-ilcarbonilo; (4-e-4) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde p es 1 y q es 1 , y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinílo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo o N(R16aR16b)carbonilo; (4-e-5) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) R15 es NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo; (4-e-6) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo; (4-e-6) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es pirrolidinilo; (4-f) X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde m es 1 - 6; (4-f-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde R14 es hidrógeno o alquilo C ; (4-f-2) X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde m es 1-5 y R14 es hidrógeno o alquilo C?-4; (4-g) X es NR2 donde R2 es un radical (b-5); (4-g-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-5) donde m es 1-5. (4-h) X es NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo CMO, que puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, ¡soxazolilo, ¡sotiazolílo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinílo, piridazinilo, triazinilo, hidroxicarbonilo, alquil C?- -carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquíloxi C?.4-carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperídin-1 -ilcarbonilo, homopiperídin-1-ilcarbonilo, piperazin-1-ílcarbonilo, 4-(alquil C?- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1 -dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; (4-h-1 ) X es NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo CMO, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?- )-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, imidazolilo, piridilo, pírimidinilo, hidroxicarbonilo, alquil C?- -carbonilo, N(R16aR16b)carbonílo, alquiloxi C- -carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1-ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquil C?- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; (4-h-2) X es NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo CMO, que puede estar opcíonalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, piridilo, pirimidinilo, hidroxicarbonílo, alquil C1- -carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxi C?-4-carbonilo; (4-h-3) X es NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo d-6, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopíperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?- )-piperazínilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo, hidroxicarbonilo, alquil C?-4-carbonilo; (4-h-4) X es NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo d-6, que puede estar opcíonalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquilo C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo; (4-h-5) X es NR2, donde R2 es alquilo C?-6, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo; (4-h-6) X es NR2, donde R2 es alquilo d-6, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolidinilo. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde (5) R3 es hidrógeno, nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C?- , alquilo C?- , hídroxicarbonilo, amínocarbonilo, mono- o di(alquil C?- )aminocarbonílo, aminotiocarbonilo, alquiloxiC?-4carbonílo, alquilC?-4carbonilo, mono- o di(alqui) C?-4)metanimidamidilo, ?/-hidrox¡-metanimidamidílo o Heti; (5-a) R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxí, alquiloxi C?- , alquilo C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, di(alquil C?-4)aminocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di(alquil C?-4)metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; (5-b) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o dí(alquil C?-4)metanimidamidilo, ?/-hidrox¡-metanimidamidilo o Heti; (5-c) R3 es nitro, cíano, halo, alquíloxi C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C?- )metan¡midam¡dilo, ?/-hidroxi-metanimídamidilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolílo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolílo, pirazolílo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolílo donde cada uno de dicho furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo integrado por alquilo C?- , alquenilo C2-6> cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C?- , amíno, ciano, trifluorometilo, hidroxialquílo C?-4, cianoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?-4)am¡no, amínoalquílo C?-4, mono- o di(alquíl C?- )aminoalquilo C?- , arilalquílo C?- , amino-alquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?-4)amino-alquen¡lo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolílo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di (alquil d-4)aminocarbonilo, alquilC1- carboni!o, oxo, tio; y donde cualquiera de los restos anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?- . (5-d) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil C1-4)metanimidamidilo, ?/-hidrox¡-metanimídamidilo, oxadiazolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo donde cada uno de dicho oxadiazolilo, tienílo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo puede ser sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo d. 4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, hidroxi, alcoxi C?-4, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?-4, cíanoalquilo C1-4, mono- o di(alquil C?-4)amino, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?- )aminoalquilo C?-4, arilalquilo C?-4, aminoalquenílo C2-6, mono- o di(alquil C?- )aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotíazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilox¡C?- carbonílo, mono- o di(alquil C?-4)aminocarbonílo, alquilC?-4carbonilo, oxo, tio; y donde cualquiera de los restos de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolílo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?- . (5-e) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C1-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di (alquil C?- )metanímidamídilo, ?/-hidroxi- metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolílo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dicho oxadiazolílo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?- , alquenilo C2.6, cicloalquilo C3- , hidroxi, alcoxi C?- , amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?-4, cianoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?-4)amino, aminoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?-4)aminoC?- alquilo, arilalquilo C?-4) aminoalquenilo C2-6, mono- o dí(alquil C?- )-aminoalquenilo C2-6, furanilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido con alquilo C?-4, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di(alquil C?-4)aminocarbonilo, alqu¡IC?-4carbonilo, oxo, tio; (5-f) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C?-4)metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamídilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dicho oxadíazolilo, isoxazolilo, tienilo, pirrolilo, triazolilo, tiazolilo, furanilo, ¡soxazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?- , cicloalquilo C3-7, hidroxi, ciano, trifluorometilo, cianoalquilo C?-4> mono- o di(C?-4alquil)amino, arilC?- alquilo, di(C?-4alquil)aminoC2-6alquenilo, furanilo, isoxazolilo, isoxazolilo sustituido con alquilo C?-4, arilo, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo, mono- o dí(alquil C?- )aminocarbonilo, alquilC?- carbonilo, oxo, tio; (5-g) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?-4, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C?- )metanimídamidilo, ?/-hídroxi- metanimidamídílo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dicho oxadiazolilo, isoxazolílo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?-4, hidroxi, ciano, trifluorometilo; (5-h) R3 es nitro, cíano, halo, alquíloxi C?- , hídroxicarbonilo, aminocarbonilo (5-i) R3 es nitro; (5-j) el grupo R3 sobre el anillo de fenilo está en la posición visa-vis del átomo de nitrógeno en el resto píridina fusionado. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (6) R4 es hidrógeno o alquilo C?- ; o donde (6-a) R4 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (7) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo C?- ; o R5e y R5f, tomados juntos pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; (7-a) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno o alquilo C ; (7-b) cada R5a, R5b, R5c, R5d, R5e y R5f independientemente es hidrógeno.

Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (8) R6 es alquilo C?-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C1-4, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4— (alquil C?-4)-píperazin-1-ilo, morfolin-4-ilo-; (8-a) R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C?-4, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, morfolin-4-ílo-; (8-b) R6 es C?-4alquilo, -N(R5aR5b), pirrolidin— 1— ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ílo-; donde R5a y R5b independientemente son hidrógeno o alquilo C?-4. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (9-a) R7 es hidrógeno o hidroxialquilo C?- ; (9-b) R8 es hidroxialquilo C?- ; (9-c) R9 es hidrógeno. Aún otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (10) R 0 es Het-i, piridilo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-a) R10 es imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?. ; o R10 es pirimidilo o pirimidinilo o un radical (a-6); (10-b) R10 es pirímidílo, pirimidinilo o un radical (a-6); (10-c) R10 es un radical (a-6). Aún otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (11 ) R11 es arilo, arilalquilo d- , formilo, alqu¡IC?- carbonilo, arilcarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, arilalquíloxiC?- carbonilo, mono- y dialquilaminoC?- carbonilo, alquiloxi C?- -alqu¡lo C?- , arilalquiloxi C?- -alquilo C?-4, piridilo o pirimidinilo; (11-a) R11 es arilo, arilalquilo C?-4, formilo, alquilC?-4carbonilo, arilcarbonilo, alqu¡lox¡d.4carbon¡lo, alquiloxiC?-4-alquilo d-4, arilalquiloxi d-4-alquilo C?-4, piridilo o pirimidinilo. (11-b) R11 es arilo, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxiC?- carbonilo, hidroxialquilo C O piridilo. Aún otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (12) R12 es hidroxi, C?-4alquilo, C?- alquíloxi, oxo, espiro(alcanodiilodioxi C2. ), espiro(dialquiloxi C?- ), -NR5aR5b; (12-a) cuando en el radical (a-2) un radical R12 está presente, R12 es hidroxí, alquilo C?-4, alquiloxi C?- , oxo, -NR5aR5b; o cuando en el radical (a-2) dos radicales R12 están presentes ambos independientemente son alquilo C?-4, espiro(alcanodiilodioxi C2- ) o espiro(dialquiloxi C?- ); y (12-b) R12 es hidroxi o alquilo C1-4. Aún otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (13-a) Q1 es un enlace directo o -CH2-; o (13-b) Q2 es O o S; o (13-b-1 ) Q2 es O. Aún otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde se aplican una o más de las siguientes restricciones: (14-a) R13 es hidrógeno o hidroxi; (14-b) R13a es alquilo C1-4; (14-c) R13b es hidrógeno; Aún otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (15) R14 es hidrógeno, C?-4alquilo o arilalquilo C?- ; (15-a) R14 es hidrógeno o alquilo C1- ; (15-b) R14 es hidrógeno. Aún otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (16) R15 se selecciona del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinílo, piperidinilo, homopiperidínilo, piperazinilo, 4-(alquil C?-4)-piperazinilo, 4-(alquilC?-4carbonilo)-piperazinilo, 4-(alquiloxiC?- carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pírazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxí-carbonilo, C?-4alquílcarbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, C?-4alquiloxicarbonilo, pirrolídin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazín-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C?-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1-oxotiomorfol¡n-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1-¡lcarbonilo; o R15 puede ser además arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f. -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3); (16-a) R15 se selecciona del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquíl C?- )-piperazinilo, 4-(alquilC?-4carbonilo)-piperazinilo, 4-(alquíloxiC?- carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo- tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolílo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, hidroxi-carbonilo, alquilC?-4carbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo, pirrolidin-1-ilcarbonilo, piperidin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C?- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1-oxotiomorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; (16-b) R15 se selecciona del grupo integrado por ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquil C?-4)-piperazinilo, 4-(alquilC?- carbonílo)-piperazinilo, 4-(alquilox¡C?- carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, arilo, hidroxi-carbonilo, C?- alquilcarbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo; (16-c) R15 se selecciona del grupo integrado por NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?-4)-piperazinilo, 4-(alquilC?- carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; (16-d)R15 se selecciona del grupo integrado por NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, 4-(C?.4alquil)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; (16-e) R15 se selecciona del grupo integrado por pirrolidinilo, piperidinilo.

Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (17) R16a y R16b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C?-4 o alquilo d-4 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C?- )amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; (17-a) R16a y R16b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C?-4 o alquilo C?-4sustítuido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquíl C?-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil d-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo; (17-b) R16a y R16b independientemente uno de otro son hidrógeno o alquilo C1- . Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (18) R17a y R17b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C?- ; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinílo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo o 4-alquil C?- -piperazinilo; (18-a) R17a y R17b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C?-4 o aril-alquilo C?-4; (18-b) R17a y R17b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C?- . Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (19) cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C?-4; (19-a) cada R18 independientemente es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (20) R19 es hidrógeno, alquilo C1-4 o un radical -COOR4; (20-a) R 9 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (21 ) arilo es fenílo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma individual del grupo integrado por alquilo d-6, alcoxi C?-4, ciano, nitro; (21 -a) arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes cada uno independientemente seleccionado de alquilo d-ß, alcoxi C?-4, ciano y nitro; Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (22) Heti es un sistema de anillo de 5 miembros aromático donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno de ellos en forma individual e independiente seleccionados del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, siempre que sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?- ; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno de ellos en forma individual e independiente, opcionalmente estar sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?- , cicloalquílo C3. , halo, ciano, trifluorometilo, cianoalquílo C1- , mono- o di(alquil C?-4)amino, mono- o di(alquil C?- )amíno-alquenilo C2-6, isoxazolilo, arilo, hidroxícarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, oxo, tio; y donde el isoxazolilo anterior puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C?- ; (22-a) Heti es furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadíazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, cada uno de los cuales en forma individual e independiente pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C?-4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3- , hidroxi, alcoxi C , halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?- , cianoalquilo C?- , mono- o di(alquil d-4)amino, aminoalquilo C?- , mono- o di(alquil C?-4)aminoalquilo C?-4, arilalquilo C1- , aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?- )amino-alquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxicarbonilo, amínocarbonilo, alquiloxiC1- carbonilo, mono- o di(alquil C?-4)am¡nocarbonilo, alquilC?- carbonilo, oxo, tio; y donde cualquiera de los restos anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolílo, isoxazolílo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolílo, tiadíazolilo y triazolilo pueden estar opcionalmente sustituidos con alquilo C?- . Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (23) Het2 es piridilo o pirimidinilo ambos opcionalmente sustituidos con alquilo d-4. (23-a) Het2 es piridilo o pirimidinilo; (23-b) Het2 es piridilo. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (24) p es 1 , 2; (24-a) p es 1. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (25) pes 1,2, 3; (25-a)qes 1, 2; (25-b)qes1. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (26) mes 1-8; (26-a)mes 1-6; (26-b)mes1-4; (26-c) mes 1-3; (26-d)mes1-2. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (27) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) está reemplazado con un radical alquilo d-6, alcoxi C?-4, halo, hidroxí, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-O-, (R7)(R8)N-(alcanodülo C1-4)-O-, (R8)(R9)N-(alcanodíilo C1-4)-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, formilo, C?-6alquilcarbonilo, nitro, hidroxíalquilo C?-6, alcoxi C?-4-alquílo C?-6, (R4OOC)-alquilo C?-6, un radical -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinílo, tíomorfolinílo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, (R59)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiílo C1-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodülo C?-4)-N(R5c)-, alquilC1-6carbonilamino, alquiloxiC?-6carbon¡lamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C?-4; arilo; Heti o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?- , arilalquilo C?-4, alquiloxi C?-4, arilalquiloxi C?-4, oxo, espiro(alquilendíoxi 02^), espiro(dialquilox¡ C?-4), - NR5gR5 . cada R59 o R5h independientemente es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C?-4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC?- piperazinilo; donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC?-4piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxi o oxo; o donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) pueden estar reemplazados con un radical seleccionado de halo y alquilo C1-6; (27-a) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ) donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) está reemplazado por un radical alquilo C?-6, alcoxi C?-4, halo, hidroxi, (R5a)(R5b)N-(alcanodiilo C?-4)oxi, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, alquilC?-6carbonilo, nitro, hidroxíalquilo d-6, alcox¡C?-4-alquilo C?-6, (R4OOC)-alquilo d-6, un radical N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinílo, (R5a)(R5b)N-(alcanodiilo C?-4)am¡no, (R5a)(R5b)N-(alcanodiílo C?- )-(alquilamino C?- ), alquilC1-6carbonilamino, alquíloxiC?-6carbonilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C?- ; o donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) pueden estar reemplazados con un radical seleccionado de halo y alquilo C?-6; (27-b) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) está reemplazado por un radical alquilo d-6, halo, un radical -COOR4, un radical -N(R5a)(R5b), (R5a)(R5b)N-(alcanodülo C1-4)amíno, alquiloxiC1-6carbonilamino, un radical (a-1 ) donde R19 es hidrógeno o alquilo C1-4, un radical (a-7) donde R19 es hidrógeno; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3,) (c-4) o (c-5) que es no-sustituido; (27-c) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); (c-2); (c-3); (c-4); (c-5); donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) está reemplazado con alquilo C?-6, alcoxi C1- , halo, hidroxí, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-O-, ciano, -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, formilo, alquild-ecarbonilo, nitro, hidroxialquilo C?-6, alcoxiC1-4-alquílo C1-6, (R4OOC)-alquilo d-6, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), -N(R9)(R10), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, tiomorfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-N(R5c)-, alquild.6carbonilamino, alquiloxiC?-6carbonilamino, trifluoroacetilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C?-4; donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) pueden estar reemplazados con un radical seleccionado de halo y alquilo d-ß; (27-d) -a =a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno está reemplazado con alquilo d-6, alcoxi C?- , halo, hidroxi, (R59)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-O-, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolínilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-N(R5c)-, alquilox¡C1-6carbonilamíno, trifluoroacetílamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C1-4; o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que es no-sustituido; (27-e) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno o dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con alquilo C1-6, alcoxi C?-4, halo, hidroxi, (R59)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-0-, -COOR4, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R59)(R5h)N-(alcanodiilo C?- )-N(R5c)-, alquilox¡C1-6carbonílamino, trifluoroacetilamino o -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que es no-sustituido; (27-f) -a1=a -a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno o dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con alquilo d-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxí, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo d-4)-0-, - COOR4, -N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-; (27-g) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno o dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con hídroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C?-4)-O-, -N(R5a)(R5b), un radical (a-1 ), (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-; (27-h) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno o dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con hidroxi, (R59)(R5h)N-(alcanodiilo d_4)-O-, (R5g)(R5í1)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-; (27-i) -a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno (o dos) de los átomos de hidrógeno está reemplazado con hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo d-4)-N(R5c)-. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (28) R20 es hidrógeno, hidroxl, alquilo C , espiro(alquilendioxi C2-4), espiro(díalquiloxi CM), -NR5gR5h ; (28-a) R20 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C?. , espiro(alquilendiox¡ C2-4), -NR5gR5h ; (28-a) R20 es hidrógeno, hídroxi, alquilo C1-4; o (28-a) R20 es hidrógeno. Otras modalidades de la presente invención son aquellos compuestos de fórmula (I) o cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I) especificados en la presente, donde: (29) R5g o R5h independientemente es hidrógeno, alquilo C O arilalquilo C1- , o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperídinílo, homopíperidinílo, morfolinílo, píperazinilo o 4alquilC1- piperazinilo; donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidínilo, morfolinilo, píperazínilo o 4-alquilC?-4piperazin¡lo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxí o oxo; o (29-a) R5g ° R5h independientemente es hidrógeno o alquilo CM. o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, morfolinílo, piperazinilo o 4-alquílC?- piperazínilo; (29-b) R5g o R5h independientemente es hidrógeno o alquilo C?- . Debe entenderse que los subgrupos de compuestos de fórmula (I) comprenden aquellos grupos de compuestos de fórmula (I) donde uno o más de las restricciones anteriores se aplican en cualquier combinación. Si dentro de una definición de una restricción están presentes una o más variables, cada una de estas variables puede tener cualquiera de los significados dados en las restricciones con relación a estas variables. Por ejemplo, si dentro de la restricción para R2 se menciona un radical NR5aR5b, los radicales R5a y R5b pueden tener cualquiera de los significados mencionados en las restricciones relacionadas con R5a y R5b. Un grupo particular de compuestos de fórmula (I) es este donde R1, R3 y n son según se especificaron en la definición de los compuestos de fórmula (I); y R2 es como en la restricción (4); y/o -a1=a2-a3=a4- es como en la restricción (27). En una modalidad, n es 1 y el grupo R3 sobre el anillo de fenilo en los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo especificado en la presente, está en la posición para vis-á-vis del átomo de nitrógeno en el resto piridina fusionado según se describe en la presente a continuación y de aquí en adelante se los denomina como compuestos de fórmula (I-a): Otro subgrupo de los compuestos de fórmula (I-a) comprende aquellos compuestos de fórmula (I-a), denominados en adelante compuestos de fórmula (l-a-1 ), donde R3 es nitro.

Ejemplos de subgrupos de compuestos son los siguientes: (i) aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R3 es nitro y R1 es ciano, halo, aminocarbonilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo, Heti; además entre los últimos compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R3 es nitro, X es O, o X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde R14 es hidrógeno y R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C?-4)-piperazínilo, morfolinilo, hídroxicarbonilo; o X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde R14 es hidrógeno o alquil C?-4; y R1 es como en las restricciones (2-d) a (2-j). (ii) aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R3 es nitro y R1 es cíano y X es O. Compuestos adecuados son aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R1 es ciano y R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C?- , hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alqu¡l C?- )metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; (iii) aquellos compuestos de fórmula (I-a) donde R1 es ciano; X es O; o X es NR2 donde R2 es un radical de fórmula (b-3) donde p es 1 , q es 1 , R14 es hidrógeno, R15 es ciano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-(alquil C?- )-p¡perazinilo, morfolinilo, arilo, imidazolilo, piridilo, hidroxicarbonilo, N(R 6aR16b)carbonilo, C?-4alquiloxicarbonilo o 4-(alquil C?-4)-piperazin-1 -ilcarbonilo; o X es NR2 donde R2 es un radical de fórmula (b-4) donde m es 1 , 2 o 3, R14 es hidrógeno o alquilo C?-4; y R3 es como en las restricciones (5-d), (5-e), (5-f) o (5-g).

Otro subgrupo de compuestos comprende aquellos compuestos de fórmula (I) como una sal, donde la sal se selecciona de trifluoroacetato, fumarato, cloroacetato, metansulfonato, oxalato, acetato y citrato. Compuestos preferidos son cualquiera de los compuestos mencionados en los cuadros 1 y 2, más en particular los compuestos que tienen los números 1 , 3-7, 11 , 12, 15-18, 23-26, 28, 30, 32, 33, 35, 36. Compuestos de particular interés son: 8-bromo-5-metil-1-(4-n¡tro-fenil)-2-oxo-2,5-dihídro-1 H-pirido[3I2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-morfolin-5-metil-1-(4-nitro-feníl)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-hidroxi-5-met¡l-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-d¡hídro-1 H-p¡r¡do[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-hidroxi-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-metoxi-5-met¡l-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirído[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-[(3-dimetilamino-propíl)-metilamino]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-pir¡do[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; 8-[(3-dímetilamino-propil)-oxi]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. Otros compuestos de interés comprenden los compuestos de interés mencionados y sus sales y posibles éstereoisómeros; o los compuestos de interés anteriores y sus N-óxídos, sales y posibles éstereoisómeros. Los compuestos de la presente invención inhiben la transcriptasa inversa del VIH y además pueden inhibir las transcriptas inversas que tienen similitud a la transcriptasa inversa del VIH. Dicha similitud se puede determinar utilizando programas conocidos en la técnica incluyendo el BLAST. En una modalidad, la similitud en el nivel del aminoácido es al menos 25%, de interés al menos 50%, con mayor interés al menos 75%. En otra modalidad, la similitud en el nivel del aminoácido en la bolsa de unión, para los compuestos de la presente invención, es al menos 75%, en particular al menos 90% en comparación a la transcriptasa inversa del VIH. Compuestos de la presente invención se pueden ensayar en otros lentivirus además del VIH-1 , tales como, por ejemplo, SIV y VIH-2. Los compuestos de la presente invención pueden tener una buena selectividad según lo medido por la relación entre el EC50 y CC50 según se describe y se ejemplifica en el ejemplo de análisis antiviral. Los compuestos de la presente invención además tienen una especificidad favorable. Existe una alta disociación entre la actividad sobre los lentivirus versus los otros retroviridaes, tales como MLV, y versus los patógenos no-virales. El estándar de "sensibilidad" o alternativamente "resistencia" a un enzima de transcriptasa inversa del VIH a un fármaco está dado por los inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH disponibles en el comercio. Los inhibidores de transcriptasa inversa del VIH existentes en el comercio incluyendo efavirenz, nevirapina y delavirdina pueden perder su eficacia a lo largo del tiempo contra una población de virus del VIH en un paciente. La razón es que bajo presión de la presencia de un inhibidor de transcriptasa inversa del VIH particular, la población existente del virus del VIH, usualmente principalmente la enzima de transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje, muta en diferentes mutantes que son mucho menos sensibles a ese mismo inhibidor de transcriptasa inversa del VIH. Si este fenómeno se produce, se está hablando de mutantes resistentes. Si estos mutantes no sólo son resistentes a ese inhibidor de transcriptasa inversa del VIH particular, sino además a otros múltiples inhibidores de transcriptasa inversa del VIH, se está hablando de la transcriptasa inversa del VIH resistente a múltiples fármacos. Una forma de expresar la resistencia de un mutante a un inhibidor de transcriptasa inversa del VIH particular consiste en realizar la relación entre el EC50 de dicho inhibidor de transcriptasa inversa del VIH contra la transcriptasa inversa del VIH mutante sobre el EC50 de dicho inhibidor de transcriptasa inversa del VIH contra la transcriptasa inversa del VIH de tipo salvaje. Dicha relación además se denomina cambio del doblez en la resistencia (FR). El valor de EC50 representa la cantidad de compuesto requerida para proteger el 50% de las células del efecto citopatogénico del virus. Muchos de los mutantes que ocurren en la clínica tienen una resistencia del doblez de 100 o más contra los inhibidores de transcriptasa inversa del VIH disponibles en el comercio, como nevírapina, efavirenz, delavirdina. Clínicamente los mutantes relevantes de la enzima de transcriptasa inversa del VIH se pueden caracterizar por una mutación en la posición del codón 100, 103 y 181. Tal como se utiliza en la presente una posición del codón significa una posición de un aminoácido en una secuencia de proteínas. Las mutaciones en las posiciones 100, 103 y 181 se refieren a inhibidores de RT no-nucleósidos. (D'Aquila et al. Topics in HIV medicine, 2002, 10, 11-15). Ejemplos de tales transcriptasas inversas del VIH mutantes relevantes se mencionan en el cuadro 1.

CUADRO 1 Lista de mutaciones presentes en las cepas de la transcriptasa inversa del VIH utilizadas Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una resistencia del doblez que varía de 0.01 y 100 contra al menos una transcriptasa inversa del VIH mutante, que varía convenientemente entre 0.1 y 100, en forma más conveniente varía entre 0.1 y 50, y aún en forma más conveniente entre 0.1 y 30. De particular interés son los compuestos de fórmula (I) que muestran una resistencia del doblez de al menos una transcriptasa inversa del VIH mutante que varía entre 0.1 y 20, y aún de mayor interés son aquellos compuestos de fórmula (I) que muestran una resistencia del doblez contra al menos una transcriptasa inversa del VIH mutante que varía entre 0.1 y 10. Un grupo interesante de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen una resistencia del doblez, determinada de acuerdo con los métodos que se describen en la presente, en la escala de 0.01 a 100 contra las especies del VIH que tienen al menos una mutación en la secuencia de aminoácidos de transcriptasa inversa del VIH en comparación a la secuencia de tipo salvaje (Depósito Genbank por ejemplo M38432, K03455, g¡ 327742) en una posición seleccionada de 100, 103 y 181 ; en particular al menos dos mutaciones seleccionadas de las posiciones 100, 103 y 181. Aún más interesante son aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos que tienen una resistencia del doblez en la escala de 0.1 a 100, en particular en la escala de 0.1 a 50, más en particular en la escala de 0.1 a 30. Más interesantes son aquellos compuestos dentro de dicho grupo interesante de compuestos que tienen una resistencia del doblez en la escala de 0.1 y 20, especialmente que varía entre 0.1 y 10. Una modalidad se refiere a compuestos de la presente invención que muestran una resistencia del doblez en las escalas mencionadas en la presente contra al menos transcriptasa inversa del VIH mutante clínicamente relevante. Un subgrupo particular de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) que tienen un IC50 de 1 µM o inferior, convenientemente un IC50 de 100 nM o inferior vis-á-vis el virus de tipo salvaje al efectuar el rastreo in vitro de acuerdo con los métodos descritos en la presente. La capacidad de los presentes compuestos para inhibir los virus de VIH-1 , VIH-2, SIV y VIH con enzimas de transcriptasa inversa del VIH (RT) que mutaron bajo presión de los inhibidores de RT normalmente conocidos, junto con la ausencia de resistencia cruzada con los inhibidores de RT normalmente conocidos, indica que los presentes compuestos se unen de manera diferente a la enzima de RT cuando se comparan con los NNRTI y NRTI conocidos. Otros indicadores de un modo de acción diferente son la sensibilidad ribonucleótida de los compuestos de esta invención según puede mostrarse por su actividad aumentada cuando se administran en presencia de ATP y por su comportamiento competitivo nucleósido. Por lo tanto, los compuestos de esta invención se pueden clasificar como inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa compilada. Los compuestos de la presente invención muestran propiedades antiretrovirales, en particular con el Virus de Inmunodeficiencia Adquirida (VIH), el cual es el agente etiológíco del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) en seres humanos. El virus del VIH infecta preferentemente las células que contienen el receptor del CD4 tales como células T4 humanas y las destruye o cambia su función normal, particularmente la coordinación del sistema inmune. Como resultado de ello, un paciente infectado tiene un número siempre decreciente de células T4, las cuales además se comportan anormalmente. De este modo, el sistema de defensa inmunológico es incapaz de combatir infecciones y/o neoplasmas y el sujeto infectado con VIH usualmente muere por infecciones relacionadas tales como neumonía, o por cáncer. Otras enfermedades asociadas con la infección de VIH incluye trombocitopenia, sarcoma de Kaposi, e infección del sistema nervioso central caracterizada por la desmielínación progresiva, dando por resultado demencia y síntomas tales como, disartria progresiva, ataxia y desorientación. La infección por VIH además ha estado asociada con la neuropatía periférica, linfadenopatía generalizada progresiva (PGL) y complejo relacionado con el SIDA (ARC). El virus de VIH además infecta las células que contienen el receptor de CD8. Otras células blanco para el virus de VIH incluyen microglia, células dendríticas, células B y macrófagos. Debido a estas propiedades farmacológicas favorables, los compuestos de la presente invención o cualquiera de sus subgrupos se pueden utilizar como medicamentos contra las enfermedades mencionadas anteriormente o en su profilaxis, o utilizados en un método de tratamiento para las enfermedades antes mencionadas o en su profilaxis. Dicho uso como medicamento o método de tratamiento comprende la administración sistémica a sujetos infectados por VIH, en particular pacientes humanos, de una cantidad de un compuesto de fórmula (I) o de un compuesto de un subgrupo de compuestos de fórmula (I), eficaces en la profilaxis o tratamiento de las afecciones asociadas con la infección del VIH. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo en la producción de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir infecciones o enfermedades asociadas con la infección por VIH. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo en la fabricación de un medicamento útil para inhibir la replicación de un virus del VIH, en particular un virus del VIH que tiene una transcriptasa inversa del VIH, más en particular tiene una transcriptasa inversa del VIH mutante resistente a múltiples fármacos. Aún en otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo del mismo en la producción de un medicamento útil para prevenir, tratar o combatir una enfermedad asociada con la infección viral del VIH donde el virus de transcriptasa inversa del VIH es mutante, en particular una transcriptasa inversa del VIH mutante resistente a múltiples fármacos. Los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son además útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con la infección con VIH en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos.

En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un VIH mutante, que comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos. En otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para prevenir, tratar o combatir una infección o enfermedad asociada con la infección de un mamífero con un virus de VIH resistente a múltiples fármacos, que comprende la administración a dicho mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos. Aún en otro aspecto, los compuestos de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos son útiles en un método para inhibir la replicación de un virus VIH, en particular un virus VIH una transcriptasa inversa del VIH mutante, más en particular una transcriptasa inversa del VIH mutante resistente a múltiples fármacos, que comprende la administración a un mamífero que los necesita de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) o cualquier subgrupo de los mismos. Preferentemente, un mamífero tal como se menciona en los métodos de esta invención es un ser humano. Los compuestos de la presente invención además pueden hallar su uso en la inhibición de muestras ex vivo que contienen VIH o se espera que estén expuestas al VIH. Por lo tanto, los presentes compuestos se pueden utilizar para inhibir el VIH presente en una muestra de fluido corporal que contiene o se sospecha que contiene o está expuesta al VIH. A continuación se describen los procedimientos de reacción particular para producir los presentes compuestos. En las preparaciones descritas a continuación, los productos de reacción se pueden aislar del medio y, si fuera necesario, además purificarse de acuerdo con las metodologías conocidas en general en la técnica tales como, extracción, cristalización, trituración y cromatografía. En los siguientes esquemas de reacción, cada W representa independientemente un grupo saliente tal como halo, por ejemplo cloro o bromo, tosilato, mesilato, y similar. Los compuestos de fórmula (I) donde X es un grupo NH, dichos compuestos pueden estar representados por la fórmula (l-b), se pueden preparar por un procedimiento de delación, según se delinea en el siguiente esquema de reacción.

(I-b) (H-5) (II-4) La síntesis de intermediarios (l-b) se inicia a partir de un l-alquild-ecarbonil-S-hidroxi-indol (11-1 ), el cual se condensa con una anilina sustituida dando 3-(fenilamino)indoles (II-2). Esta reacción de condensación se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas y en circunstancias acidas por ejemplo utilizando un solvente ácido como ácido acético, o utilizando un solvente tal como tolueno, benceno, un alcohol y similar, con un ácido adecuado tal como ácido toluensulfónico. El intermediario (II-2) subsiguientemente se desacila con una base, tal como por ejemplo trietilamina, hidróxido de sodio o potasio, acetato de sodio, acetato de potasio o carbonato de potasio y similar, en un solvente adecuado, tal como por ejemplo metanol o etanol, preferentemente a temperatura elevada, dando intermediarios (II-3). La formilación de intermediarios (II-3), por ejemplo aplicando una reacción de Vilsmeier, da por resultado aldehidos de ¡ndol (M-4). La condensación de intermediarios (II-4) con un éster de ácido acético da por resultado un intermediario (11-5). En una modalidad, esta condensación puede llevarse a cabo con un éster de ácido acético sustituido de fórmula R1-CH2-COOR4a, donde R4a es alquilo C1-6 o arilalquilo d-6, utilizando una base tal como por ejemplo trietilamína, acetato de sodio, acetato de potasio, piperidína y similar, en una amplia variedad de solventes. Alternativamente se puede utilizar una reacción de Wittig o una reacción de Wittíg-Horner. En la primera instancia, se utiliza un reactivo de tipo Wittig, tal como trifenílfosfoniumiloide. La conversión de Wittig se lleva a cabo en solvente inerte de reacción adecuado tal como un éter, partiendo de trifenilfosfina y un éster de ácido acético halogenado de fórmula R1-CH(Halo)-COOR4a . La reacción de Wittig-Horner se lleva a cabo utilizando un fosfonato, tal como por ejemplo un reactivo de fórmula di(alquiloxi C?-6)-P(=O)-CH(R1)-COOR4a en presencia de una base, preferentemente una base fuerte, en un solvente orgánico aprótico. La subsiguiente ciclación de intermediarios (II-5) a temperatura elevada y en un solvente tal como etilenglícol, díoxano, N,N-dimetilformam¡da, dimetilsulfóxído, glima, diglima y similar, da los compuestos (l-b). El orden de los pasos de reacción en el procedimiento establecido en el esquema de reacción anterior puede ser diferente. Por ejemplo, la formilación se puede realizar antes de la desacilación. Esta trayectoria de síntesis es particularmente útil para preparar compuesto de fórmula (l-b) donde R3 es nitro o cíano. En una modalidad, R3 es para-nitro y el procedimiento se inicia a partir de para-nitroanílina. Además se puede utilizar para preparar intermediarios donde R1 es aminocarbonílo, alquíloxiC?-4carbonilo, mono- o di(alquil C?- )amínocarbonilo, arilamínocarbonilo, ?/-(aril)-?/-(alquíl C?. )aminocarbonílo, Heti o Het2. Los intermediarios de fórmula (II) obtenidos a través de esta trayectoria de reacción se pueden convertir a intermediarios análogos de fórmula (II) donde R1 tiene los otros significados por reacciones de transformación de grupo funcional tal como hidrólisis de ciano en carboxilo, conversión de carboxilo en amida, etc. Esta vía de síntesis es además particularmente útil para preparar intermediarios de fórmula (II) donde R3 es nitro o ciano. En una modalidad, R3 es para-nitro y el procedimiento se inicia a partir de para-nítroanilína. Los compuestos de fórmula (l-c), que son compuestos de fórmula (l-b) donde R1 es cíano, se pueden preparar alternativamente según se delínea en el siguiente esquema de reacción.

El Intermediario (11-2), el cual se prepara según se describe en el esquema de reacción anterior, se hace reaccionar con cloruro de cloroacetilo o un derivado funcional del mismo, convenientemente a temperatura elevada, para dar un intermediario de fórmula (lll-a). El último intermediario de fórmula (lll-a) se desprotege utilizando una base adecuada tal como trietilamina, acetato de sodio, acetato de potasio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, carbonato de potasio y similar, en un solvente como metanol o etanol. El intermediario formado de este modo (lll-b) se convierte en (lll-b) utilizando cianuro de potasio o tetrabutilamoniocíanuro. El derivado de ciano (lll-b) se cicla en un procedimiento de dos pasos que comprende una formilacíón de Wilsmeíer utilizando POCI3 en N,N-dimetilformamida y la subsiguiente delación para formar el compuesto (l-c). Compuestos de fórmula (l-d), los cuales son compuestos de fórmula (l-b) donde R1 es hidrógeno, se pueden preparar según lo delineado en el siguiente esquema de reacción.

Alq El intermediario (II-2), el cual se prepara según lo delineado anteriormente, se hace reaccionar con anhídrido acético en presencia de un catalizador tal como por ejemplo piridina o dimetilaminopiridina o similar, convenientemente a temperatura elevada, para dar un intermediario de fórmula (IV-a). El intermediario formado de este modo de fórmula (IV-a) es formílado utilizando una reacción de Vilsmeier con POCI3 en N,N-dimetilformamida, para formar un intermediario (IV-b) el cual a su vez se puede ciclar a un compuesto (ll-b), por ejemplo en un medio ácido acuoso, por ejemplo en HCl acuoso.

Los compuestos de fórmula (l-b), (l-c) o (l-d) se pueden transformar en otros compuestos de fórmula (I) utilizando reacciones de transformación de grupo funcional conocidas. Por ejemplo donde R3 es Br, Br se puede transformar en un anillo heterocíclico utilizando boratos heterocíclicos y paladio. O donde R3 es alquiloxicarbonilo de C1-6 este radical se puede transformar en el ácido carboxílico o amida equivalente utilizando una reacción de hidrólisis, o respectivamente, un éster o ácido carboxílíco a reacción de amida. Además R3 siendo ciano se puede transformar en un heterociclo tal como un tetrazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo etc. utilizando procedimientos de ciclación conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (I) en los cuales X es un grupo NR2, dichos compuestos pueden estar representados por la fórmula (l-e), se pueden preparar mediante N-alquilacíón de intermediarios de fórmula (l-b), (I-c) o (l-d) con un agente N-alquilante adecuado, la reacción se inicia a partir de (l-b) estando delineado en el siguiente esquema de reacción. (l-b) (l-e) En una modalidad, el reactivo N-alquilante es un reactivo, el cual puede estar representado por la fórmula R2-W (V-a), donde W es un grupo saliente. Los grupos salientes adecuados son halo, en particular cloro, bromo y yodo, u otros grupos salientes tales como por ejemplo sulfonatos, por ejemplo tosilatos, mesilatos y similar. Este tipo de reacción de N-alquilación se puede llevar a cabo en un solvente apropiado en presencia de una base adecuada tal como hidruro de metal alcalino, por ejemplo hidruro de sodio o potasio, o un hídróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, carbonato o carbonato ácido, por ejemplo carbonato de sodio o potasio, hidróxido de sodio o potasio, hidróxido de calcio, carbonato ácido de sodio o potasio y similares. Algunos de los compuestos de fórmula (l-e) pueden además, donde sea apropiado, prepararse medíante una reacción de aminación reductiva que comprende hacer reaccionar los intermediarios (ll-a) con un intermediario R2"a=O (V-b), donde R2"a tiene el mismo significado de R2 siempre que tenga un átomo de carbono que pueda formar un aldehido de funcionalidad cetona. Esta reacción se puede llevar a cabo en presencia de hidrógeno y un catalizador adecuado, en particular un catalizador de metal noble tal como Pd o Pt, usualmente en un solvente adecuado tal como un éter o alcohol. Algunos de los grupos R2 además pueden introducirse usando grupos R2 derivados de epóxido. Este tipo de reacción es en particular idónea para introducir grupos R2, donde R2 es un radical (b-3), (b-4) o (b-5).

Por ejemplo, los compuestos de fórmula (l-e), donde R2 es un radical (b-3) donde p es 1 y donde el grupo -NRaR son ciertos radicales entre R15 tales como -NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidínilo, piperazinílo, 4-(alquil C?- )-piperazínilo, morfolinilo, tiomorfolínilo, 1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), o (a-5); donde cualquiera de los heterocíclos tales como pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperídinílo, etc. está sustituido en el resto CqH2q mediante un átomo de nitrógeno; dichos compuestos pueden estar representados por la fórmula (l-e-1 ); se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (l-b) con un epóxído de fórmula (V-c). Los intermediarios resultantes de fórmula (Vl-a) se pueden convertir en compuestos de fórmula (l-e-1) donde -NRaRb es según se especificó anteriormente mediante un alcohol apropiado (C-OH) en una reacción de conversión de amina (C-N). El grupo alcohol se puede convertir en un grupo saliente adecuado y subsiguientemente se hace reaccionar con una amina H-NRaRb. En una ejecución alternativa, el grupo alcohol se puede convertir en un enlace de amina mediante la reacción de tipo Mitsonobu utilizando un reactivo de azodicarboxílato/ trifenilfosfina, por ejemplo diísopropilazodícarboxilato (DIAD), y la reacción subsiguiente con la amina apropiada. Los compuestos de fórmula (l-e-1 ) obtenidos de este modo se pueden O-alquilar u O-acilar a fin de obtener los análogos de los compuestos (l-e-1 ) donde R14 es diferente de hidrógeno. En un procedimiento similar, los intermediarios (II) se hacen reaccionar con un epóxido (V-d) utilizando una reacción de conversión de hidroxilo en amino tal como lo describe la reacción de Mitsonobu para obtener un epóxido (Vl-b), este último se hace reaccionar con una amina para dar compuestos de fórmula (l-e-2) según lo delineado en el siguiente esquema de reacción. Los compuestos de fórmula (l-e-2) además se pueden O-alquilar o O-acilar según se describe en el párrafo anterior.

En un procedimiento alternativo, el compuesto (l-b) se puede hacer reaccionar con un epóxido de fórmula ? Z?. -CqH2— NRaHRb (V-e) para obtener directamente compuestos de fórmula (I) donde R2 es un radical (b-3) donde R15 es un sustituyente amino -NRaRb. Los intermediarios de fórmula (Vl-b) además se pueden hacer reaccionar con una alcanolamina para obtener compuestos de fórmula (l-e-3), los cuales se ciclan para obtener compuestos (l-e-4), que son compuestos de fórmula (I) donde R2 es alquilo sustituido con un radical de fórmula (a-4). La ciclación se puede llevar a cabo en presencia de un ácido tal como ácido clorhídrico con eliminación de agua o en presencia de un agente deshidratante adecuado por ejemplo sulfonilamida tal como un ariisulfonil imídazol. Estas reacciones están representadas en el siguiente esquema de reacción donde Ra tiene el significado de R13a, siempre que sea diferente de hidrógeno. Ra además puede ser un grupo N-protector, el cual después se elimina, dando de este modo acceso a compuestos donde R13a es hidrógeno.

Compuestos donde R2 es un grupo (b-4) se pueden preparar partiendo de óxido de etileno seguido de la adición controlada de otras porciones de óxido de etileno. Los compuestos resultantes se pueden alquilar para dar compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo (b-4) con un radical R14 que es diferente de hidrógeno o se convierte en las correspondientes aminas (b-5) utilizando un alcohol adecuada para la reacción de conversión de amina.

Compuestos de fórmula (I) donde es un grupo fenílo sustituido con un grupo -COOR4 pueden obtenerse por reacciones de N-arilación adecuadas. Compuestos donde R2 es un grupo (b-1 ) se pueden preparar partiendo de un derivado de pirrolidina, piperidina o homopiperidina que tiene un grupo saliente adecuado. De manera similar los compuestos donde R2 es un grupo (b-2) se pueden preparar partiendo de una morfolina con un grupo saliente adecuado. Compuestos donde R2 es alquilo C-MO, alquenilo C2-?o, cicloalquílo C3-7, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b>-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d1 -sulfoníl-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), o (a-3), según se definió anteriormente, se pueden preparar partiendo de un alquilo d.-io, alquenilo C2-?0, cícloalquilo ?3-7 que portan dos grupos salientes los cuales se hacen reaccionar con un compuesto (l-b) de una manera controlada de modo que sólo uno de los grupos salientes esté sustituido. Posteriormente el intermediario obtenido de este modo, se hace reaccionar con una amina u óxido de amina apropiado sustituyendo de este modo el segundo grupo. Por ejemplo el compuesto de fórmula (l-b) se puede hacer reaccionar con un dihaluro de alquileno C-MO y a continuación se hace reaccionar con una amina H-NR7R8, H-NR9R10 u otra amina. Se pueden utilizar otras variantes de procedimientos similares en las cuales algunas o varias funcionalidades se protegen y a continuación se desprotegen.

Los compuestos de fórmula (I) donde X es O, donde R2 es ciano, dichos compuestos están representados por la fórmula (l-f), se pueden preparar según lo delineado en el siguiente esquema de reacción.

Se condensa 3-hidroxibenzofurano (Vll-a) con un derivado de anilina adecuado para dar un 3-fenilaminobenzofurano (Vll-b) [V. A. Azimov, S. Yu. Ryabova, L. M. Alekseeva y V. G. Granik, Chemistry of heterocyclic compounds 2000, 36, 1272 - 1275]. La conversión de (Vll-a) en (Vll-b) se puede llevar a cabo en un solvente adecuado tal como un hidrocarburo, por ejemplo tolueno, típicamente en presencia de una cantidad catalítica de ácido tales como por ejemplo ácido p-toluenosulfónico. El 3-fenilaminobenzofurano (Vll-b) se formila, por ejemplo utilizando oxicloruro de fósforo en DMF seguido de hidrólisis. El derivado formílado (Vll-c) se puede convertir en un compuesto (Vll-d) utilizando un derivado de acetato de cíano, típicamente en un solvente adecuado tal como un alcohol, por ejemplo iso-propanol, en presencia de una base, preferentemente una base de amina terciaria tal como trietilamina. A continuación el intermediario (Vll-d) se cicla a temperatura elevada para dar el compuesto (l-f). Un solvente adecuado para esta reacción de ciclación es un glicol tal como, por ejemplo, etilenglicol. Esta vía de síntesis además se puede utilizar para preparar análogos de los compuestos (l-e) donde R1 es diferente de ciano, en particular compuestos de fórmula (l-e) donde R es alquiloxiC?-4carbonilo, haciendo reaccionar (Vl-c) con un éster del ácido di(alquil d-^malónico. Los compuestos de fórmula (I) donde X es S se pueden preparar a partir de análogos de azufre del intermediario (Vll-a), es decir 3-hidroxibenzotieno, siguiendo los mismos procedimientos delineados anteriormente dando los análogos de azufre de compuestos (l-f). Los últimos se pueden convertir en los sulfóxidos correspondientes (X es SO) o sulfonas (X es SO2) utilizando procedimientos de oxidación conocidos en la técnica, por ejemplo mediante tratamiento con un peróxido adecuado. Los compuestos de fórmula (I) donde -a1=a2-a3=a4- es un radical (c-1), el cual está sustituido con grupos amino, dichos compuestos están representados por la fórmula (l-h), se pueden preparar según lo delineado en el siguiente esquema de reacción.

El intermediario de partida (Vlll-a) se puede preparar siguiendo los procedimientos descritos anteriormente para la preparación de compuestos (l-b), partiendo de intermediarios donde -a1=a2-a3=a4- (c-1 ) es un radical no sustituido CH=CH-CH=CH, seguido de una reacción de N- alquilación para introducir el sustituyente R2. Los intermediarios (Vlll-a) son halogenados utilizando un agente de halogenación adecuado tal como N-halosuccinimida (NHS), por ejemplo N-bromosuccinimida, a un compuesto (l- j). El compuesto resultante (l-g) se puede convertir en análogos donde el radical (c-1 ) está sustituido con un grupo -NRcRd, donde -NRcRd es un sustituyente amino sobre el radical -a1=a2-a3=a4- (c-1 ), mediante una reacción de sustitución adecuada reemplazando el átomo de halógeno con el grupo amino deseado. En una modalidad preferida se puede utilizar un catalizador adecuado tal como un complejo de bis(difenilfosfino) paladio por ejemplo 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo paladio. Esta reacción se lleva a cabo típicamente en un solvente adecuado tal como 1 ,4-dioxano en presencia de una base tal como t-butóxido de potasio o carbonato de cesio. Un grupo amino no sustituido (-NH2) se puede obtener utilizando benzofenon imina y posterior eliminación del grupo benzofenon. Los compuestos de fórmula (I) donde -a1=a2-a3=a4- es un radical (c-1 ), el cual está sustituido con grupos de alcoxicarbonílo, dichos compuestos que están representados por las fórmulas (l-¡), se pueden preparar haciendo reaccionar compuestos de fórmula (l-g) con gas CO en presencia de un catalizador adecuado por ejemplo [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(ll) en un solvente adecuado, por ejemplo dímetilformamida, en presencia de alcohol alquilo C?-4, por ejemplo metanol o etanol. Esta reacción se puede llevar a cabo bajo presión por ejemplo en un reactor Parr reactor a temperatura más elevada.

Cuando se utiliza este procedimiento de reacción con compuestos donde R3 es un grupo nitro, el grupo nitro se reduce durante la reacción de adición de CO al grupo amino correspondiente. Éste último se puede convertir en un grupo nitro utilizando un oxidante adecuado tal como un perborato, por ejemplo monohidrato perborato de sodio.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden transferir a otros compuestos de fórmula (I) con diferente sustitución utilizando técnicas de transformación conocidas en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) donde R3 es nitro pueden ser reducidos a R3 que es amino, y luego se pueden derivar. Otros ejemplos de reacciones de transformación se presentan en la parte experimental. Los compuestos de fórmula (I) donde R1 es ciano se puede hidrolízar a los correspondientes compuestos de fórmula (I) donde R1 es hidroxicarbonilo, el cual a su vez puede ser esterificado para obtener compuestos de fórmula (I) donde R1 es alquiloxi C?- -carbon¡lo. Este último o los derivados de hidroxicarbonilo se pueden convertir en las correspondientes amidas utilizando reacciones de transformación de carboxilo en amida o éster de alquilo en amida.

Compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo -COOR4 donde R4 es hidrógeno se pueden convertir en los correspondientes esteres utilizando procedimientos de esterificación conocidos en la técnica. Viceversa, los esteres se pueden convertir en el ácido libre mediante procedimientos de hidrólisis adecuados, por ejemplo, por hidrólisis en medios ácidos o básicos. Compuestos de fórmula (I) que tienen un grupo tiomorfolinilo se pueden oxidar al correspondiente 1-oxotiomorfolinilo o 1 ,1-díoxotiomorfolinilo conteniendo compuestos utilizando un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender ácidos de peroxi tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo ter-butil hidroperóxído. Loa análogos con grupo 1-oxotiomorfolinilo se obtienen preferentemente utilizando procedimientos de oxidación controlados. Los compuestos de fórmula (I) además se pueden convertir en las correspondientes formas N-óxido siguiendo los procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno tri-sustituido en su forma N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación se puede llevar a cabo, en general, haciendo reaccionar el material de partida de fórmula (I) con un peróxido orgánico o inorgánico adecuado. Peróxidos inorgánicos adecuados comprenden, por ejemplo peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalinotérreo, por ejemplo, peróxido de sodio, peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados comprenden ácidos peroxi tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo ácido 3-cloro-bencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoico, por ejemplo ácido peroxoacético, alquilhidroperóxidos, por ejemplo hidroperóxido de ter-butilo. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo etanol y similar, hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo díclorometano, y mezclas de tales solventes. Un nitrógeno básico que se produce en los presentes compuestos se puede cuatemizar con cualquier agente conocido por los expertos en la técnica incluyendo, por ejemplo, haluros de alquilo inferior, sulfatos de dialquilo, haluros de cadena larga, y haluros de aralquilo de acuerdo con los procedimientos conocidos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en animales, preferentemente en mamíferos, y en particular en seres humanos como productos farmacéuticos per se, mezclados uno con otro o en la forma de preparaciones farmacéuticas. En consecuencia, la presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que contienen como ingredientes activos una dosis eficaz de al menos uno de los compuestos de fórmula (I) además de los excipientes y auxiliares farmacéuticamente inocuos habituales. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener de 0.1 a 90% en peso de un compuesto de fórmula (I). Las preparaciones farmacéuticas se pueden preparar de manera conocida por los expertos en la técnica. A este fin, un compuesto de fórmula (I), junto con uno o más excipientes y/o auxiliares farmacéuticos sólidos o líquidos y, si se desea, en combinación con otros compuestos activos farmacéuticos, se llevan a una forma de administración o forma de dosificación adecuada los cuales se pueden utilizar como producto farmacéutico en medicina humana o veterinaria. Los productos farmacéuticos que contienen un compuesto de acuerdo con la invención se pueden administrar por vía oral, parenteral, por ejemplo, intravenosa, rectal, por inhalación, o tópica, la vía preferida de administración depende de cada caso individual, por ejemplo el curso particular del trastorno a ser tratado. Se prefiere la administración por vía oral. La persona experta en la técnica está familiarizada sobre la base de su conocimiento experto con los auxiliares que son adecuados para la formulación farmacéutica deseada. Además son útiles solventes, agentes formadores de gel, bases de supositorios, auxiliares de comprimidos y otros portadores de compuesto activos, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservadores, solubilizantes, agentes para lograr un efecto depot (en el lugar), sustancias reguladoras de pH o colorantes. Además, se puede utilizar la combinación de un compuesto antiretrovíral y un compuesto de la presente invención. De este modo, para prevenir, combatir o tratar infecciones por VIH y las enfermedades asociadas con la infección por VIH, tales como Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) o Complejo relacionado con el SIDA (ARC), los compuestos de esta invención se pueden co-adminístrar en combinación con por ejemplo, inhibidores de unión, inhibidores de fusión, inhibidores de unión de co-receptores, inhibidores de RT; RTI nucleósidos; RTI nucleótidos; NNRTI; inhibidores de ARNsa H; inhibidores de TAT, inhibidores de integrasa; inhibidores de proteasa; inhibidores de glicosilación; inhibidores de entrada. Cualquiera de estas combinaciones puede aportar un efecto sinérgíco, por lo que la infección viral y sus síntomas asociados se pueden prevenir, reducir sustancialmente, o eliminar por completo. De este modo, en otro aspecto, la presente invención además se refiere a combinaciones que contienen: (a) un compuesto de la presente invención en particular un compuesto de fórmula (I) según se define en la presente, o un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados en la presente; su N-óxido, sal, forma éstereoisoméríca, profármaco, éster o metabolíto, y (b) otro compuesto anti-retroviral compuesto, en particular otro inhibidor de VIH. La presente invención además se refiere a combinaciones que contienen (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de fórmula (I) según se define en la presente, o un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos especificados en la presente, su N-óxido, sal, forma éstereoisomérica, profármaco, éster o metabolito, y (b) cualquiera de los agentes seleccionados de inhibidores de unión, tales como, por ejemplo, dextran sulfato, suramina, polianiones, CD4 soluble, PRO-542, BMS-806; inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-péptido ADS-J1 ; inhibidores de unión del co-receptor, tales como, por ejemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Bicyclams), TAK 779, T-22, ALX40-4C; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, RPR103611 ; inhibidores de RT, tales como, por ejemplo, foscarnet y profármacos; RTI nucleósidos, tales como, por ejemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudina, DPC 817; RTI nucleótidos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTI, tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdína, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivirapina), lovirida, TMC-125, dapivirina, MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-3366, TSAO, 4"-TSAO desaminado, MV150, MV026048, PNU-142721 ; inhibidores de ARNasa H, tales como, por ejemplo, SP1093V, PD126338; inhibidores de TAT, tales como, por ejemplo, RO-5-3335, K12, K37; inhibidores de integrasa, tales como, por ejemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inhibidores de proteasa, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, ritonavir, nelfinavir, saquinavír, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavír, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI- 272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslínico, U-140690; inhibidores de glicosílación, tales como, por ejemplo, castanospermina, deoxinojirimicína; inhibidores de entrada CGP64222; denominados en adelante como agentes que pertenecen al grupo (b). En una modalidad se proveen combinaciones que contienen ingredientes (a) y (b), según se especificó anteriormente, donde el compuesto de la presente invención es un compuesto (I-a), su ?/-óxido, sal, forma éstereoisomérica, profármaco, éster o metabolíto. En otra modalidad, se proveen combinaciones que contienen ingredientes (a) y (b), según se especificó anteriormente, donde el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo integrado por: 8-bromo-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-morfolin-5-metil-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pírido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-hidroxi-5-metil-1-(4-nitro-fen¡l)-2-oxo-2,5-dihídro-1 H-pirido[3,2-b]índol-3-carbonitrílo, 8-hidrox¡-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-díhidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-metoxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-p¡rido[3,2-b]indol-3-carbonitrílo, 8-[(3-dimetilamino-propil)-metilamino]-5-metíl-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2, 5-dihidro-1 H-pir¡do[3,2-b]indol-3-carbonitrílo; 8-[(3-dimetílamino-propíl)-oxi]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-d¡hidro-1 H-p¡rido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo; y sus N-óxidos, sales y posibles estereoisómeros, dicho grupo en adelante se denomina "grupo de compuestos (l-j)". Modalidades de esta invención son combinaciones que comprenden (a) uno o más compuestos de fórmula (I), o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), según se especificaron en la presente, en particular de los subgrupos de compuestos de fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (l-j), incluyendo sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos; y (b) uno o más Inhibidores de VIH seleccionados de: (i) uno o más inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, T20, T1249, RPR 103611 , YK-FH312, IC 9564, 5-helix, D-péptido ADS-J1 , enfuvírtíde (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); preferentemente uno o más inhibidores de fusión, tales como, por ejemplo, enfuvírtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); (¡i) uno o más RTI nucleósídos, tales como por ejemplo AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), dOTC (BCH-10652), fozivudína, D-D4FC (DPC 817 o. Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucítabina (ACH-126,443); preferentemente uno o más RTI nucleósidos, tales como por ejemplo, AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovir), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443); (iíi) RTI nucleótidos, tales como, por ejemplo, PMEA, PMPA (TDF o tenofovir) o tenofovir disoproxil fumarato; preferentemente tenofovir o tenofovir disoproxil fumarato; (iv) uno o más NNRTI tales como, por ejemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 y 9-CI TIBO (tivírapina), lovirida, TMC125, 4-[[4-[[4-(2-cianoetenilo)-2,6-difenil]amino]-2-p¡rimidinil]amino]-benzonitrilo (TMC278 o R278474), dapivirina (R147681 o TMC120), MKC-442, UC 781 , UC 782, Capravirina, QM96521 , GW420867X, DPC 961 , DPC963, DPC082, DPC083 (o BMS-561390), calanolida A, SJ-3366, TSAO, 4"- TSAO desaminado, MV150, MV026048, PNU-14272; o preferentemente uno o más NNRTI tales como por ejemplo nevirapina, delavirdina, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A; (v) uno o más inhibidores de proteasa, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavir, lopinavir, ritonavir (como así también combinaciones de ritonavir y lopinavír tales como Kaletra™), nelfinavir, saquinavir, indinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681 , DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, DMP-323, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC-114, ácido maslíníco, U-140690; en particular uno o más inhibidores de proteasa, tales como, por ejemplo, amprenavir y fosamprenavír, lopinavír, ritonavir (como así también combinaciones de ritonavir y lopinavír), nelfinavir, saquinavir, indinavir, atazanavir, tipranavír, TMC-114. En otro aspecto, la presente invención aporta combinaciones que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) o compuestos de cualquiera de los subgrupos de compuestos de fórmula (I), según se específica en la presente, en particular de los subgrupos de compuestos de fórmula (I-a), o el grupo de compuestos (l-j), incluyendo sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, y al menos otros dos agentes antiretrovirales diferentes. Una modalidad son combinaciones según se especifica en el párrafo anterior donde dichos dos otros agentes antiretrovirales diferentes son: (i) dos inhibidores nucleósidos de transcriptasa (NRTIs); (¡i) un inhibidor nucleótido de transcriptasa inversa (NtRTI) y uno nucleósido (NRTI); (¡ii) un NRTI y un NNRTI; (iv) un NRTI y un inhibidor de proteasa (Pl); (v) dos NRTIs y un Pl; (vi) un NRTI y un inhibidor de fusión. Los NRTI, NtRTI, NNRTI, Pl y los inhibidores de fusión en las combinaciones mencionadas en el párrafo anterior se pueden seleccionar de los grupos de NRTI, NtRTI, NNRTI, Pl e inhibidores de fusión (i), (ii), (iii), (iv) o (v) mencionados anteriormente en relación a modalidades que son combinaciones que comprenden los ingredientes (a) y (b). De particular interés entre las combinaciones mencionadas anteriormente son aquellas que comprenden un compuesto de la presente invención que tiene la fórmula (I) o (I-a), o que pertenecen a o el grupo de compuestos (l-j), según se especificó anteriormente, y: (1) un inhibidor de fusión seleccionado de enfuvirtide (ENF), GSK-873,140, PRO-542, SCH-417,690. TNX-355, maraviroc (UK-427,857); (2) un NNRTI seleccionado de nevirapina, delavirdína, efavirenz, TMC125, TMC278, TMC120, capravirina, DPC083, calanolida A; (3) un NRTI seleccionado de AZT, 3TC, zalcitabina (ddC), ddl, d4T, Abacavir (ABC), FTC, DAPD (Amdoxovír), D-D4FC (DPC 817 o Reverset™), alovudina (MIV-310 o FLT), elvucitabina (ACH-126,443). (4) un NtRTI seleccionado de tenofovir o tenofovir dísoproxil fumarato; (5) un Pl seleccionado de amprenavir y fosamprenavir, lopinavír, ritonavir (como así también combinaciones de ritonavir y lopinavir), nelfinavir, saquinavir, indinavír, atazanavir, tipranavir, TMC-114; (6) un NRTI como en (3) y un Pl como en (5); (7) dos NRTI diferentes como en (3); (8) un NRTI como en (3) y un NNRTI como en (2); (9) dos NRTI diferentes como en (3) y un NNRTI como en (2); (10) dos NRTI diferentes como en (3) y un Pl como en (5); (11 ) un NRTI como en (3) y un NtRTI como en (4); o (12) un NRTI y un inhibidor de fusión como en (1 ). Un tipo de modalidades de esta invención son aquellas combinaciones según se delinearon en la presente que no contienen 3TC. La presente invención además se refiere a un producto que contiene (a) un compuesto de la presente invención, en particular un compuesto de fórmula (I) según se define en la presente, o un compuesto de fórmula (I) de cualquiera de los subgrupos definidos en la presente, sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, o cualquier compuesto de un subgrupo según lo especificado en la presente, y (b) otro compuesto antiretrovíral, como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencíal en el tratamiento de infecciones retrovírales tal como infección por VIH, en particular, en el tratamiento de infecciones con retrovirus resistentes a múltiples fármacos. Cualquiera de las combinaciones anteriores pueden aportar un efecto sinérgico, por lo que la infección viral y sus síntomas asociados se pueden prevenir, reducir sustancíalmente o eliminar por completo. Cualquiera de las combinaciones o productos mencionados se pueden utilizar para prevenir, combatir o tratar infecciones con VIH y la enfermedad asociada con infecciones con VIH, tales como Síndrome de Inmunodeficiencía Adquirida (SIDA) o Complejo Relacionado con el SIDA (ARC). Por lo tanto, en otro aspecto se proveen métodos para tratar mamíferos, en particular, seres humanos, que están infectados con VIH o en riesgo de estar infectados con VIH, dicho método comprende la administración a dichos mamíferos, o en particular a dicho seres humanos, de una combinación o un producto según se especifica en la presente. Los compuestos de la presente invención además se pueden administrar en combinación con inmunomoduladores (por ejemplo, bropirímina, anticuerpo del interferón alfa antí-humano, IL-2, metionína encefalina, interferón alfa, y naltrexona) con antibióticos (por ejemplo, pentamidina isotiorato) citosínas (por ejemplo (Th2), moduladores de citosina, quimiocinas o moduladores de quimiocinas, receptores de quimiocina (por ejemplo, CCR5, CXCR4), moduladores receptores de quimiocinas, u hormonas (por ejemplo hormona del crecimiento) para aliviar, combatir, o eliminar la infección con VIH y sus síntomas. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones, se puede administrar simultánea, secuencial, o independientemente una de otra. Alternativamente, tal combinación se puede administrar como una única formulación, por lo que los ingredientes activos se liberan de la formulación en forma simultánea o separada. Los compuestos de la presente invención además se pueden administrar en combinación con moduladores de la metabolización siguiendo la aplicación del fármaco a un individuo. Estos moduladores incluyen compuestos que interfieren con la metabolización en los citocromas, tal como citocroma P450. Se conoce que existen varias ¡soenzímas de citocroma P450, una de las cuales es el cítocroma P450 3A4. Ritonavír es un ejemplo de un modulador de metabolización mediante el citocroma P450. Tal terapia de combinación en diferentes formulaciones, se puede administrar simultánea, secuencial, o independientemente una de otra. Alternativamente, tal combinación se puede administrar como una única formulación, por lo que los ingredientes activos se liberan de la formulación en forma simultánea o separada. Tal modulador se puede administrar en la misma o diferente relación que el compuesto de la presente invención. Preferentemente, la relación de peso de tal modulador vis-á-vis el compuesto de la presente invención (modulador: compuesto de la presente invención) es 1 :1 o inferior, con mayor preferencia la relación es 1 :3 o inferior, convenientemente la relación es 1 :10 o inferior, más convenientemente la relación es 1 :30 o inferior. Para una forma de administración oral, los compuestos de la presente invención se mezclan con aditivos adecuados, tales como excipientes, estabilizantes o diluyentes inertes, y se llevan mediante métodos habituales a las formas de administración adecuadas, tales como comprimidos, comprimidos recubiertos, cápsulas duras, soluciones acuosas, alcohólicas u oleosas. Ejemplos de portadores inertes adecuados son goma arábiga, magnesia, carbonato de magnesio, fosfato de potasio, lactosa, glucosa, o almidón, en particular, almidón de maíz. En este caso la preparación se puede llevar a cabo tanto como granulos secos como húmedos. Excipientes o solventes oleosos adecuados son los aceites vegetales o anímales, tales como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao. Solventes adecuados para soluciones acuosas o alcohólicas son agua, etanol, soluciones de azúcar, o sus mezclas. Además son útiles los polietilen glicoles y polipropilen glicoles como otros auxiliares para otras formas de administración. Para administración subcutánea o intravenosa, los compuestos activos, si se desea con las sustancias habituales por lo tanto tales como solubilizantes, emulsionantes u otros auxiliares, se introducen en una solución, suspensión o emulsión. Los compuestos de fórmula (I) se puede liofilizar y los líofilizados obtenidos se pueden utilizar, por ejemplo, para la producción de preparaciones para inyección o infusión. Solventes adecuados son, por ejemplo, agua, solución salina fisiológica o alcoholes, por ejemplo, etanol, propanol, glicerol, además de soluciones de azúcar tales como solución de glucosa o manitol, o alternativamente mezclas de los diversos solventes mencionados. Formulaciones farmacéuticas adecuadas para administración en la forma de aerosoles o vaporizadores son, por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones de los compuestos de fórmula (I) ó sus sales tolerables para uso fisiológico en un solvente aceptable para uso farmacéutico, tales como etanol o agua, o una mezcla de tales solventes. Si se requiere, la formulación además pueden contener otros auxiliares farmacéuticos tales como tensioactivos, emulsionantes y estabilizantes como así también un propelente. Tal preparación contiene de manera habitual el compuesto activo en una concentración de aproximadamente 0.1 a 50%, en particular de aproximadamente 0.3 a 3% en peso.

A fin de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, se pueden emplear en forma ventajosa a-, ß-, o ?-ciclodextrinas o sus derivados. Además los co-solventes, tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos son obviamente más adecuadas debido a su aumentada solubilidad acuosa. Las ciclodextrinas apropiadas son a-, ß-, o ?-ciclodextrinas (CD) o éteres y sus mezclas de éteres donde uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhídroglucosa de la ciclodextrina se sustituyen con alquilo C1-6> particularmente metilo, etilo o isopropilo, por ejemplo ß-CD metilada aleatoriamente; hidroxialquilo d-6, particularmente hidroxietilo, hidroxípropilo o hidroxibutílo; carboxialquilo C-?-6, particularmente carboximetilo o carboxietílo; alquil C?.6-carbonilo, particularmente acetilo; alquiloxi C1_6-carbonilalquilo C1-6 o carboxialquiloxid-6-alquilo C1-6, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropílo; alquilC?.6carboníloxi alquilo d-6, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente los complejantes y/o solubilizantes a tomar en cuenta son ß-CD, ß-CD metilado aleatoriamente, 2,6-dimetil-ß-CD, 2-hidroxietil-ß-CD, 2-hidroxietil-?-CD, 2-hidroxipropil-?-CD y (2-carboximetoxi)propil-ß-CD, y en particular 2-hidroxipropil-ß-CD (2-HP-ß-CD).

El término mezcla de éteres denota derivados de ciclodextrina donde al menos dos grupos de hidroxí de cíclodextrina se eterifican con diferentes grupos, tales como, por ejemplo, hidroxí-propilo e hidroxietilo. Una forma interesante de formular los presentes compuestos en combinación con una ciclodextrina o su derivado se ha descrito en EP-A-721 ,331. Si bien las formulaciones descritas en la misma son con ingredientes activos antifúngicos, son igualmente interesantes para formular los compuestos de la presente invención. Las formulaciones descritas en la misma son particularmente adecuadas para administración oral y comprenden un antifúngico como ingrediente activo, una cantidad suficiente de una ciclodextrina o su derivado como solubilizante, un medio ácido acuoso como portador líquido voluminoso y un co-solvente alcohólico que simplifica enormemente la preparación de la composición. Dichas formulaciones además pueden tornarse más sabrosas agregando endulzantes y/o saborizantes aceptables para uso farmacéutico. Otras formas convenientes para mejorar la solubilidad de los compuestos de la presente invención en composiciones farmacéuticas se describen en WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499,299 y WO 97/44014, incorporadas todas a la presente como referencia. Más en particular, los presentes compuestos se pueden formular en una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas que consisten de una dispersión sólida que comprende (a) un compuesto de fórmula (I), y (b) uno o más polímeros solubles en agua aceptables para uso farmacéutico. El término "una dispersión sólida" define un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, donde un componente se dispersa más o menos en forma uniforme a través del otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo o consiste de una fase según se definió en la termodinámica, tal dispersión sólida recibe el nombre de "una solución sólida". Las soluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes de las mismas son de manera usual fácilmente biodisponibles para los organismos a los cuales se administran. El término "una dispersión sólida" además comprende dispersiones, que son menos homogéneas en su totalidad que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química ni físicamente uniformes o comprenden más de una fase. El polímero soluble en agua en las partículas es convenientemente un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a una solución de 20°C. Los polímeros solubles en agua preferidos son hidroxipropil metilcelulosas o HPMC. Las HPMC que tienen un grado de sustitución de metoxi de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 2.5 y una sustitución molar de hidroxípropilo de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 3.0 son en general solubles en agua. El grado de sustitución de metoxi se refiere a la cantidad promedio de grupos de metil éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. La sustitución molar de hiroxipropilo se refiere a la cantidad promedio de moles de óxido de propileno que se hace reaccionar con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de celulosa. Las partículas según se definió anteriormente en la presente se pueden preparar primero obteniendo una dispersión sólida de los componentes, y luego triturando o moliendo opcionalmente esa dispersión. Existen varias técnicas para preparar dispersiones sólidas incluyendo, extrusión por fusión, secado por aspersión, y evaporación de la solución, se prefiere la extrusión por fusión. Además puede ser conveniente formular los presentes compuestos en la forma de nanopartículas que tienen un modificador de superficie adsorbido sobre su superficie en una cantidad suficiente para mantener un tamaño de partícula promedio eficaz de menos de 1000 nm. Se cree que los modificadores de superficie útiles incluyen aquellos que se adhieren físicamente a la superficie del agente antiretroviral pero no se unen químicamente al agente antiretroviral. Los modificadores de superficie adecuados se pueden seleccionar preferentemente de excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Tales excipientes incluyen varios polímeros, olígómeros de peso molecular bajo, productos naturales y tensioactivos. Los modificadores de superficie preferidos incluyen tensioactivos no iónicos y aniónicos. Aún otra forma interesante de formular los presentes compuestos involucra una composición farmacéutica por la que los presentes compuestos se incorporan a polímeros hidrófilos y se aplica esta mezcla como una película de recubrimiento sobre muchas pequeñas perlas, dando de este modo una composición con buena biodisponibilidad que puede fabricarse convenientemente y que es adecuada para preparar formas de dosificación farmacéuticas para administración oral. Dichas perlas comprenden (a) un núcleo central, redondo o esférico, (b) una película de recubrimiento de un polímero hidrófilo y un agente antiretroviral y (c) una capa de polímero de recubrimiento sellado. Materiales adecuados para uso como núcleos en las perlas son múltiples, siempre que dichos materiales sean aceptables para uso farmacéutico y tengan dimensiones apropiadas y firmeza. Ejemplos de tales materiales son polímeros, sustancias inorgánicas, sustancias orgánicas y sacáridos y sus derivados. La vía de administración puede depender de la condición del sujeto, co-medicacíón y similar. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit o envase que comprende un compuesto de fórmula (I) en una cantidad eficaz para su uso como un estándar o reactivo en un ensayo o prueba para determinar la capacidad de un producto farmacéutico potencial de inhibir la transcriptasa inversa del VIH, el desarrollo del VIH, o ambos. Este aspecto de la invención puede hallar su uso en programas de investigación de uso farmacéutico. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en ensayos de monítoreo de resistencia fenotípica, tal como ensayos recombinantes conocidos, en la administración clínica de enfermedades que desarrollan resistencia tales como el VIH. Un sistema de monítoreo de resistencia particularmente útil es un ensayo recombinante conocido como el Antivirogram®. El Antivirogram® es un ensayo recombinante, de segunda generación, de elevada producción, muy automatizado que puede medir la susceptibilidad, especialmente la susceptibilidad viral, a los compuestos de la presente invención. (Hertogs K et al. Antimicrob Agents Chemother, 1998; 42(2):269-276, incorporada como referencia). Los compuestos de la presente invención pueden comprender restos químicamente reactivos capaces de formar enlaces covalentes a sitios localizados de modo que dicho compuesto tenga retención de tejido aumentada y períodos reactivos. El término "grupo químicamente reactivo" tal como se utiliza en la presente se refiere a grupos químicos capaces de formar un enlace covalente. En general, los grupos reactivos serán estables en un medio acuoso y serán usualmente carboxi, fosforilo, o grupo acilo conveniente, ya sea como un éster o una mezcla de anhídrido, o un imidato, o una maleimidato capaces de formar un enlace covalente con funcionalidades tales como un grupo amino, un hidroxi o un tiol en el sitio blanco por ejemplo componentes sanguíneos tales como albúmina. Los compuestos de la presente invención pueden estar unidos a la maleimida o sus derivados para formar conjugados. Aún en otro aspecto, la presente invención aporta un método para tratar pacientes que están infectados por el virus de VIH o en riesgo de quedar infectados por el virus de VIH, dicho método que comprende la administración de una cantidad eficaz de una combinación de un compuesto de fórmula (I) o un compuesto de un subgrupo de compuestos de fórmula (I), según se especifica en la presente, y otro inhibidor del VIH, el cual puede ser cualquiera de los inhibidores del VIH mencionados en la presente. La dosis de los presentes compuestos o de sus sales tolerables para uso fisiológico a ser administrada depende del caso individual y, como es habitual, debe adaptarse a las condiciones del caso individual para un efecto óptimo. De este modo depende, por supuesto, de la frecuencia de administración y de la potencia y duración de acción de los compuestos empleados en cada caso para terapia o profilaxis, pero además de la naturaleza y severidad de la infección y los síntomas, y del sexo, edad, co-medicación según el peso y respuesta individual del ser humano o animal a ser tratado y respecto si la terapia es agua o profiláctica. Habitualmente, la dosis diaria de un compuesto de fórmula (I) en el caso de administración a un paciente de aproximadamente 75 kg en peso es 1 mg a 3 g, preferentemente 3 mg a 1 g, más preferentemente, 5 mg a 0.5 g. La dosis se puede administrar en la forma de una dosis individual, o dividida en varias, por ejemplo, dos, tres, o cuatro dosis individuales.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ¡lustran la preparación de los compuestos de fórmula (I) y sus intermediarios como así también sus propiedades farmacológicas. Estos ejemplos no deben considerarse como limitantes del alcance de la presente invención.

EJEMPLO 1 La síntesis de intermediarios g se inició a partir del 1-acetil-3-hidroxündol a disponibles en el comercio. La condensación del intermediario a con 4-nitroanilina, bajo condiciones de reflujo en ácido acético, dio 3-((4-nitrofenil)am¡no)¡ndol (b) (Valezheva et al.; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Transl.); 14; 1978; 757,759,760; Khim.Geterotsikl.Soedin.; 14; 1978; 939). La deacilación del intermediario b con trietilamina en metanol bajo reflujo y la formilacíón del intermediario c utilizando oxicloruro de fósforo en dimetilformamida dio por resultado un intermediario d (Ryabova, S. Yu.; Tugusheva, N. Z.; Alekseeva, L. M.; Granik, V. G.; Pharm. Chem. J. (Engl. Transí.); EN; 30; 7; 1996; 472 - 477; Khim.Farm.Zh.; RU; 30; 7; 1996; 42 -46). La condensación de Knoevenagel del intermediario d con cianoacetato de etilo en presencia de una cantidad catalítica de trietilamina y la ciclación intramolecular subsiguiente del intermediario en condiciones de reflujo en 1 ,2-etanodíol, dio el intermediario f (1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1/-/-pirido[3,2-j ]indol-3-carbonítrilo) (Ryabova, S. Yu.; Alekseeva, L. M.; Granik, B. G.; Chem. Heterocycl. Compd. (Engl.Translat.)36; 3; 2000; 301 - 306; Khim.Geterotsikl.Soedin.; RU; 3; 2000; 362 - 367). La N-metílación utilizando yoduro de metilo condujo al intermediario g (5-metil-1-(4-nítro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 /-/-pirido[3,2-D]¡ndol-3-carbonitrilo). Más en particular, a una mezcla de N-acetil-3-hidroxiíndol (a) (0.114 moles, 20 g) en ácido acético (150 ml), se agregó 4-nitroanilína (1.5 equiv., 0.171 moles, 23.65 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Un precipitado color naranja se filtró y se lavó con isopropanol y diisopropil éter, dando el intermediario b. El Intermediario b (0.070 moles, 20.71 g) se mezcló con metanol (200 ml) y trietílamina (3 equiv., 0.210 moles, 21.27 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a presión reducida hasta un polvo seco. El producto bruto c (pureza (LC) > 95%) se utilizó como tal en el próximo paso. A N,N-dimetilformamida enfriada en hielo (en adelante denominada DMF) (50 ml) se agregó gota a gota oxícloruro de fósforo (3 equiv. , 0.210 moles, 32.22 g) manteniendo la temperatura interna < 10°C y la mezcla enfriada se agitó durante 1 hora. Luego, se agregó gota a gota una solución de c en DMF (100 ml), manteniendo la reacción de temperatura < 10°C durante la adición. El baño de hielo se eliminó y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 horas. La mezcla se vertió en agua helada (1 litro) y luego se calentó durante toda la noche a 60°C y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración, se lavó sucesivamente con agua, isopropanol y diisopropil éter para dar el intermediario d (15.93g, rendimiento = 81%, pureza (LC) > 95%). A una mezcla de d (0.056 moles, 15.93 g) en isopropanol (150ml) se agregó trietilamina (1.5 equiv., 0.085 moles, 8.59 g) y cianoacetato de etilo (0.068 moles, 7.69 g). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el residuo se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropil éter para dar el intermediario e.

Una suspensión agitada de d (0.043 moles, 16.42 g) en etilenglicol (200 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con ¡sopropanol y diisopropil éter. El intermediario bruto f se cristalizó a partir de DMF/agua de la siguiente manera: el precipitado bruto se disolvió en DMF tibia (250 ml). A la solución tibia, se agregó agua (100 ml) y la solución se enfrió a temperatura ambiente, dejando que el intermediario f precipite. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropil éter para dar el intermediario f (10.52 g, rendimiento = 73%, pureza(LC) > 98%). 1H NMR (d, DMSO-D6): 6.11 (1H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1 H, t, J * 8 Hz), 7.38 (1 H, t, J « 8 Hz), 7.54 (1 H, d, J * 8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.55 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.70 (1 H, s), 12.00 (1 H, br s). A una mezcla del intermediario f (6.05 mmoles, 2.0 g) en DMF (20 ml) se agregó carbonato de potasio (2 equiv., 12.11 mmoles, 1.674 g) y yoduro de metilo (1.5 equiv., 9.08 mmoles, 1.289 g) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La suspensión tibia luego se diluyó con DMF (40 ml). Se agregó gota a gota agua (40 ml) a la solución tibia y la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, dejando que el compuesto g cristalice. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropil éter, dando el intermediario g (2.085 g, rendimiento = 91 %, pureza (LC) > 98%). 1H NMR (d, DMSO-D6): 3.93 (3H, s), 6.12 (1 H, d, J * 8 Hz), 6.89 (1H, t, J * 8 Hz), 7.45 (1 H, t, J * 8 Hz), 7.64 (1 H, d, J * 8 Hz), 7.89 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 8.99 (1 H, s).

EJEMPLO 2 A una mezcla del intermediario g (4.00 g, 11.62 mmoles) en DMF (150 ml) se agregó N-bromosuccinimida (1.2 equiv., 13.94 mmoles, 2.48 g). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el residuo se secó durante toda la noche a 50°C en un horno al vacío para dar el compuesto 1 (4.35 g, rendimiento = 82%, pureza (LC) = 92%). Una mezcla de acetato de paladio(ll) (0.2 equív., 0.1336 mmoles, 0.030 g) y rac-2,2'-bis(difen¡lfosfino)-1 ,r-binaftilo (0.3 equiv., 0.213 mmoles, 0.132 g) en 1 ,4-dioxano eco (3 ml) se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 20 min. Esta mezcla se agregó a una suspensión agitada del compuesto 1 (0.7089 mmoles, 0.300 g), N-metilpiperazina (1.7 equiv., 1.20 mmoles, 0.121 g) y carbonato de cesio (2.3 equiv., 1.63 mmoles, 0,531 g) en 1 ,4-dioxano seco (5 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100 °C durante 4 días. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró sobre celite y el celite se lavó con dimetilformamída (2x 100 ml). El filtrado se evaporó bajo presión reducida hasta un volumen residual de 2 ml. El producto se precipitó por la adición de agua (20 ml). El producto se cristalizó a partir de dimetilformamida /metanol dando el compuesto 4 (0.038 g, rendimiento = 12 %, pureza (LC) > 95%).

EJEMPLO 3 N 1 8 Una mezcla de acetato de paladio(ll) (0.189 equiv., 0.044 mmoles, 0.010 g) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.3 equiv., 0.071 mmoles, 0.044 g) en 1 ,4-díoxano seco (1 ml) se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 20 min. Esta mezcla se agregó a una suspensión agitada del compuesto 1 (0.2363 mmoles, 0.100 g), benzofenonimína (1.798 equiv., 0.425 mmoles, 0.077 g) y carbonato de cesio (1.948 equiv., 0.4604, 0.150 g) en 1 ,4- dioxano seco (1 ml). La mezcla de reacción se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 84 h. Una segunda mezcla de acetato de paladio(ll) (0.1885 equív., 0.04454 mmoles, 0.010 g) y rac-2,2'-bis(difenilfosfino)-1 ,1 '-binaftilo (0.3 equiv., 0.071 mmoles, 0.044 g) en 1 ,4-dioxano seco (1 ml) se agitó bajo nitrógeno a 100°C durante 20 min. Esta mezcla se agregó a la mezcla de reacción y se agitó a 100°C bajo nitrógeno durante 5 h. Después de enfriar, se agregó ácido clorhídrico 2 N (1 ml) a la mezcla de reacción y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 ml) y se lavó con una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (3 x 100 ml). La fase orgánica se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido de color marrón oscuro se mezcló con agua (25 ml) y se agitó durante 1/2 h a temperatura ambiente. Después de la filtración, el precipitado se lavó con isopropanol y diisopropil éter y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto 8 (0.112 g, rendimiento = 116 %, pureza (LC) = 88 %). El producto puede contener agua y sales.

EJEMPLO 4 Una mezcla del compuesto 1 (0.728 mmoles, 0.308 g), trietílamina (1 equiv., 0.728 mmoles, 0.074 g) y [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(ll) (0.13 equiv., 0.098 mmoles, 0.080 g) en dimetílformamida (75 ml) y metanol (25 ml) se agitó durante toda la noche en un reactor Parr a 120°C a una presión de 3.5 x 106 Pa (35 bar) de monóxido de carbono. Luego, se agregó otra porción de [1 ,1 'bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladío(ll) (0.084 equiv., 0.061 mmoles, 0.050 g) a la mezcla de reacción y se agitó durante toda la noche a 140°C a una presión de 3.5 x 106 Pa (35 bar) de monóxido de carbono. La mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. El residuo negro se mezcló con diclorometano (100 ml) y se filtró. El filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido de color marrón oscuro se disolvió en dimetilformamida (4 ml). Esta mezcla se vertió en agua (40 ml) y se agitó durante ?A h. a temperatura ambiente. Después de la filtración, el precipitado se lavó con agua, isopropanol y diisopropil éter, dando el compuesto 9 (0.144 g, rendimiento = 53 %, pureza (LC) = 83 %). Una mezcla del compuesto 9 (0.1343 mmoles, 0.050 g) en ácido acético (2 ml) se agregó gota a gota a una mezcla de perborato monohidrato de sodio (16 equiv., 2.15 mmoles, 0.214 g) en ácido acético (2 ml) y se agitó durante 40 h a temperatura ambiente en un recipiente de reacción provisto con un tubo de cloruro de calcio. Después de la filtración, el filtrado se evaporó bajo presión reducida. La mezcla bruta sólida de color amarillo-marrón se mezcló con agua (10 ml) y se agitó durante Vi h. a temperatura ambiente. Después de la filtración, el precipitado se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto 12 (0.0046 g, rendimiento = 9 %, pureza (LC) > 95 %).

EJEMPLO 5 36 A una solución agitada del compuesto 8 (0.16 mmoles, 57 mg) en DMF (2 ml) se agregó trietilamina (1.25 equiv., 0.2 mmoles, 20 mg) y cloruro de trifluoroacetilo (1.25 equiv., 0.2 mmoles, 26 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El solvente se evaporó a presión reducida y el producto de reacción se purificó por HPLC preparativa de fase reversa dando el compuesto 36 (40 mg, rendimiento = 55%, pureza (LC) >95%).

EJEMPLO 6 9 h 13 El compuesto g (0.25 mmoles, 86 mg) se agregó a ácido clorosulfónico enfriado (0°C) (3 ml) y la mezcla se agitó hasta el día siguiente a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en un sistema bifásico agitado vigorosamente de carbonato de potasio acuoso saturado y acetato de etilo. La fase orgánica se aisló y se evaporó a presión reducida y el residuo se tomó en 3 ml de DMF. A la solución resultante se agregó dimetilamina (2 ml de dímetilamina 40% en agua) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (50 ml), el precipitado se filtró, se lavó con agua, isopropanol y diisopropil éter para dar el compuesto 13 (12 mg, rendimiento = 10%, pureza (LC) >95%).

EJEMPLO 7 POCI3 DMF DMFDMA Se mezcló ácido 2-amino-5-metoxibenzoico (i) (34.1 mmoles, 5.70 g) con agua (10 ml) y etanol (45 ml). Se agregaron bromoacetato de etilo (1.2 equiv., 41.0 mmoles, 6.80 g) e hidróxido de sodio (2.50 equív., 85.2 mmoles, 3.41 g) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1 hora. Se agregó más hidróxido de sodio (0.73 equiv., 25.0 mmoles, 1.00 g) y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, dejando cristalizar al producto de reacción. El precipitado se filtró y se lavó con ¡sopropanol y di?sopropiléter, dando el compuesto j (5.93 g, rendimiento = 65%, pureza (LC) = 90%). Se agregó anhídrido acético (50 equiv., 1171.1 mmoles, 119.60 g) a una solución del compuesto j (23.4 mmoles, 5.93 g) en acetato de etilo (60 ml) y la mezcla se calentó a 70°C por 2 horas bajo atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en cloroformo (200 ml) y se lavó con agua y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se secó (MgSO ) y se evaporó para dar el compuesto k (2.12 g, rendimiento = 37%, pureza (LC) = 70%). Una solución del compuesto k (9.2 mmoles, 2.12 g) en etanol (20 ml) se calentó a la temperatura de reflujo bajo atmósfera de N2. A esta mezcla agitada, se agregó a una solución caliente (75°C) de sulfito de sodio (1.5 equiv., 13.75 mmoles, 1.73 g) en agua (30 ml) y la mezcla se calentó a reflujo por 30 mín. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a la mitad del volumen original. La solución acuosa se extrajo con cloroformo (4x). Las fracciones orgánicas combinadas se desecaron (MgS04) y se evaporaron, dando el compuesto I [Sugasawa, Tsutomu; Adachí, Makoto; Sasakura, Kazuyuki; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (1.00 g, rendimiento = 53%, pureza (LC) >95%). Se agregaron 4-nitroanilina (1.2 equiv., 4.85 mmoles, 0.67 g) y ácido para-toluensulfónico (una cantidad catalítica) a una mezcla del compuesto I (4.045 mmoles, 1.00 g) en tolueno (10 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con isopropanol y diisopropiléter, dando el compuesto m (1.0479 g, rendimiento = 80%, pureza(LC) >95%). El compuesto m (3.22 mmoles, 1.0479 g) se mezcló con metanol (10 ml) y trietilamina (1.2 equiv., 3.90 mmoles, 0.39 g) y se calentó a reflujo hasta el día siguiente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó, dando el compuesto n (pureza (LC) >95%). se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (3 equiv., 9.66 mmoles, 1.482 g) a DMF enfriada con hielo (2 ml), manteniendo la temperatura interna <5°C. Esta solución se agitó durante h a 0°C. Luego se agregó gota a gota una solución del compuesto n en DMF (8 ml), manteniendo la temperatura de reacción <5°C. Después de agitar durante 1/2 hora a 0°C, la mezcla de reacción se vertió en agua (100 ml) y se calentó hasta el día siguiente a 70°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con isopropanol y diisopropiléter, dando el compuesto o (0.804 g, rendimiento = 80%, pureza (LC) >95%). A una mezcla del compuesto o (2.58 mmoles, 0.804 g) en ¡sopropanol (10 ml) se agregó trietilamina (1.5 equiv., 3.94 mmoles, 0.399 g) y cianoacetato de etilo (1.25 equiv., 3.24 moles, 0.366 g). La mezcla se calentó a reflujo por 1 hora y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con isopropanol y diisopropiléter para dar el compuesto p (0.841 g, rendimiento = 80%, pureza (LC) >95%). Una suspensión agitada del compuesto p (2.07 mmoles, 0.841 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (cantidad catalítica) en etílenglicol (15 ml) se calentó a 185°C durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se aisló por filtración y se lavó sucesivamente con ¡sopropanol y diisopropiléter, dando el compuesto q (0.604 g, rendimiento = 81 %, pureza (LC) >95%). Una mezcla del compuesto q (100 mg, 0.278 mmoles) y dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) (5 equiv., 1.39 mmoles, 165 mg) en DMF (2 ml) se calentó a reflujo por 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (20 ml) y se agitó durante 30 min. El precipitado se filtró y se lavó con agua, isopropanol y diisopropil éter para dar el compuesto 31 (87 mg, rendimiento = 84%, pureza (LC) = 95%).

EJEMPLO 8 A una solución enfriada a 0°C del compuesto 31 (0.90 mmoles, 337 mg) en diclorometano (10 ml) se agregó gota a gota tribromuro de boro (20 equiv., 18 mmoles, 18 ml de una solución 1 N de BBr3 en diclorometano) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio agitada vigorosamente, el precipitado se filtró, se lavó con agua, ¡sopropanol y diisopropil éter para dar el compuesto 29 (155 mg, rendimiento = 48%, pureza = 91 %) como un sólido amarillo. Se reflujaron el compuesto 29 (155 mg, 0.43 mmoles), cloruro de 3-dimetilaminopropilo clorhidrato (204 mg, 1.29 mmoles, 3 equiv.) y carbonato de potasio (300 mg, 2.15 mmoles, 5 equiv.) en DMF (5 ml) durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en hielo-agua. El precipitado se filtró, se lavó con isopropanol y diisopropil éter, para dar el compuesto buscado 18 (28 mg, rendimiento = 15%) como polvo marrón.

EJEMPLO 9 A una solución enfriada con hielo de tricloruro de boro (18 ml de BCI3 1 N en diclorometano, 18 mmoles, 1.1 equiv.) bajo atmósfera de N2 se agregó posteriormente una solución of m-anisidina r (2 g, 16 mmoles, 1 equiv.) en diclorometano (5 ml), seguida de cloroacetonitrilo (1.5 g, 19 mmoles, 1.2 equiv.) y finalmente cloruro de aluminío(lll) (2.4 g, 18 mmoles, 1.1 equiv.) en varias porciones. La mezcla de reacción mezcla se reflujo durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se desactivó por agregado de ácido clorhídrico 1 N a 0°C. Apareció un precipitado amarillo. La mezcla se calentó a 50°C hasta que el precipitado desapareció. La mezcla se extrajo con diclorometano, se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, se desecó (MgSO ), filtró y concentró para dar el compuesto s [Sugasawa, Tsutomu; Adachi, Makoto; Sasakura, Kazuyuki; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (2.2 g, rendimiento = 65%) como sólido verde. El compuesto se utilizó sin purificación adicional en el paso siguiente. El intermediario s (2.6 g, 13 mmoles) se disolvió en anhídrido acético (25 ml) y se calentó a 85°C por 2 h. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, el residuo se tomó en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), filtró y concentró para dar el compuesto t [Sugasawa, Tsutomu; Adachi, Makoto; Sasakura, Kazuyuki; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (3.05 g, rendimiento = 97%) como sólido naranja. El material bruto t se utilizó como tal en el paso siguiente. A una suspensión enfriada (0°C) agitada de hidruro de sodio (14 mmoles, 1.1 equiv., 0.56 g de una dispersión de NaH 60% en aceite mineral) en tetrahidrofurano anhidro (20 ml), se agregó gota a gota, una solución del intermediario t (3.05 g, 13 mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) y la mezcla se calentó durante 2 h a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se desactivó por agregado de ácido clorhídrico 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se desecó (MgSO4), filtró y concentró. La recristalización de isopropanol/DCM/diisopropil éter dio el producto u buscado [Sugasawa, Tsutomu; Adachi, Makoto; Sasakura, Kazuyukí; Kitagawa, Akiko. Journal of Organic Chemistry 1979, 44(4), 578-86] (735 mg, rendimiento = 28%) como sólido rojo. La conversión del compuesto u al compuesto 30 se realizó utilizando los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1 para la conversión del compuesto a al compuesto g. El compuesto 30 (100 mg, 0.27 mmoles) se disolvió en diclorometano (5 ml) bajo atmósfera de N2, y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. Se agregó tribromuro de boro (5.3 ml de una solución 1 M de BBr3 en diclorometano, 5.3 mmoles, 20 equiv.) y la reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de hielo y una solución saturada de bicarbonato de sodio con agitación vigorosa. El precipitado se filtró, se lavó con agua, ¡sopropanol y diisopropil éter para dar el fenol 32 buscado (50 mg, rendimiento = 52%) como polvo naranja.

EJEMPLO 10 Se agregó gota a gota oxicloruro de fósforo (1.30 equiv., 104 mmoles, 15.90 g) a dimetilacetamida (30 ml) mientras la temperatura de reacción se mantenía por debajo de 20°C. Después de agitar por ? h, se agregó una solución de 5-metoxiindol A (80 mmoles, 11.80 g) en dimetilacetamida (30 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C por 2 h y posteriormente se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (500 ml). La capa acuosa se alcalinizó con NaOH 50% (30 ml) hasta pH=14 y se filtró. El precipitado se lavó con agua y se recristalizó de metanol (200 ml), dando el compuesto B (7.83 g, rendimiento = 52%, pureza (LC) >95%). A una mezcla de 3-acetil-5-metoxiindol B (0.038 moles, 7.2 g) en DMF anhidra (20 ml), se agregó diazabiciclo[2.2.2]octano (0.10 equiv., 0.004 moles, 0.43 g) y dimetilcarbonato (2.0 equív., 0.076 moles, 6.86 g). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante una semana y se evaporó a presión reducida. El residuo se mezcló con agua (100 ml) y el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico 1 N. La solución acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 300 ml), se desecó (MgSO ) y se evaporó a presión reducida, dando el compuesto C (7.64 g, rendimiento = 98%). A una mezcla del compuesto C (38 mmoles, 7.64 g) en etanol (70 ml) y agua (35 ml) se agregó acetato de sodio (2.40 equív., 90 mmoles, 7.4 g) e hidroxilamina clorhidrato (3.0 equiv., 113 mmoles, 7.8 g). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y la mayor parte del etanol se destiló a presión reducida. La suspensión acuosa remanente se mezcló con una solución saturada de bicarbonato de sodio hasta pH = 7. El precipitado se filtró y se lavó con agua. El sólido se tomó en tolueno y se evaporó a presión reducida para dar 7.7 g de una mezcla del compuesto D (91 %) y compuesto E (8.5%). Luego, la mezcla se disolvió en ácido acético (30 ml) y se calentó a reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se purificó utilizando cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: acetato de etilo:díclorometano 2:8) para dar el intermediario E (3.75g, rendimiento = 49%). A una mezcla del compuesto E (19.2 mmoles, 4.20 g) y 2-hidroximetíleno 3,3-dimetoxipropionitrilo, sal sódícaref (1.50 equiv., 28.9 mmoles, 4.77 g) en metanol (50-ml), se agregó ácido clorhídrico concentrado (15 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se aisló por filtración, y se lavó con isopropanol y díisopropil éter dando el compuesto F (5.20 mg, rendimiento = 98%, pureza (LC) = 99%) como su clorhidrato. El compuesto F (20.0 mmoles, 5.47 g) se mezcló con cloroformo (1.5 litros) y una solución acuosa saturada de carbonato de sodio (200 ml) y se agitó vigorosamente durante 15 min. La capa orgánica se aisló y se concentró hasta un volumen residual de 150 ml, se agregó ácido 3-cloroperbenzoico (1.2 equiv., 24 mmoles, 5.92 de mCPBA 70%) y la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con cloroformo a un volumen total de 800 ml y se lavó con una solución acuosa de carbonato de sodio (2x 200 ml). La capa orgánica se desecó (MgSO4), se filtró y se evaporó hasta un residuo seco. El residuo se disolvió en anhídrido acético (60 ml) y se calentó a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida hasta un residuo oscuro seco. El residuo se mezcló con metanol (100 ml) y trietilamina (2 ml) y se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se filtró y se lavó con isopropanol y diisopropiléter para dar el compuesto I (1.92 g, rendimiento = 38%, pureza (LC) = 99%) como polvo amarillo.

EJEMPLO 11 A una mezcla del compuesto I (0.24 mmoles, 100 mg) en diclorometano (3.0 ml) se agregaron tamices moleculares en polvo (600 mg), acetato de cobre(ll) (2.0 equiv., 0.48 mmoles, 86 mg), ácido 4-cianofenil borónico (2.0 equiv., 0.48 mmoles, 70 mg), piridina (2.0 equiv., 0.48 mmoles, 37 mg) y trietílamina (2.0 equiv., 0.48 mmoles, 48 mg). Se dejó ingresar aire a la mezcla de reacción mediante un tubo de CaCI2 en la parte superior del matraz. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 días. La mezcla de reacción se filtró sobre un tramo corto de decalita y se lavó con una mezcla of tetrahidrofurano/ diclorometano (9/1 ). El filtrado se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x 100 ml) y agua (100 ml). La capa orgánica se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de tetrahidrofurano/ diclorometano (99/1 ) dando el compuesto 17 (47 mg, rendimiento = 49%, pureza (LC) = 88%). A una mezcla enfriada con hielo del compuesto 37 (0.13 mmoles, 0.45 mg) en diclorometano (2 ml) se agregó tribromuro de boro (una solución de BBr3 1 N en díclorometano) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se vertió en una solución saturada de bicarbonato de sodio enfriada con hielo (50 ml). El precipitado se filtró, se lavó sucesivamente con agua y diisopropil éter y se cromatografió en una columna de gel de sílice eluyendo con una mezcla de tetrahidrofurano/diclorometano (98/2) dando el compuesto 33 (9 mg, rendimiento = 21%, pureza (LC) = 99%).

EJEMPLO 12 A una solución enfriada con hielo de tricloruro de boro (1.2 equiv., 10 mmoles, 10 ml de una solución 37 ie BCI3 en diclorometano) bajo atmósfera de N2 se agregó gota a gota una solución de J (1 g, 8 mmoles) en diclorometano (5 ml). Luego, se agregó gota a gota cloroacetonitrilo (0.7 g, 10 mmoles, 1.2 equiv.), seguido de cloruro de aluminio (III) (0.5 g, 4 mmoles, 0.5 equiv.) en una porción. La mezcla de reacción se dejó entibiar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se desactivó con ácido clorhídrico 1 N a 0°C. Después de agitar durante 10 min, la capa acuosa se extrajo con díclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se desecaron (MgSO4) y concentraron. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (eluyente: diclorometano) dio el producto buscado K [Hammond, Milton L.; Zambias, Robert A.; Chang, Michael N.; Jensen, Norman P.; McDonald, John; Thompson, Kathryn; Boulton, David A.; Kopka, Ihor E.; Hand, Karen M. Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(3), 908-18] (1 g, rendimiento = 60%). Se reflujaron el intermediario K (0.15 g, 0.75 mmoles, 1 equiv.) y acetato de potasio (0.22 g, 2.2 mmoles, 3 equiv.) en etanol (10 ml) durante 1 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se filtró y concentró. El residuo se mezcló con agua, y se acidificó con ácido clorhídrico 1 N hasta pH = 1. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, los extractos combinados se desecaron (MgSO ), filtraron y concentraron para dar el producto buscado L [Hammond, Milton L.; Zambias, Robert A.; Chang, Michael N.; Jensen, Norman P.; McDonald, John; Thompson, Kathryn; Boulton, David A.; Kopka, Ihor E.; Hand, Karen M. Journal of Medicinal Chemistry 1990, 33(3), 908-18] (110 mg, rendimiento = 90%) como sólido rosado. Los procedimientos experimentales para la reacción de condensación del compuesto L con 4-nitroanilina en ácido acético para formar el compuesto M, seguida de la formulación de Vilsmeier-Haack y posterior condensación de Knoevenagel del benzofuran carbaldehído N con cianoacetato de etilo para formar el compuesto O y, finalmente, ciclación intramolecular al compuesto 38, se realizaron utilizando procedimientos análogos al ejemplificado en el ejemplo 1 para la síntesis del compuesto f partiendo del compuesto a. El compuesto 37 se obtuvo como un polvo amari?llo 830 mg, pureza (LC) = 80%). Los siguientes cuadros enumeran los ejemplos de los compuestos de la presente invención dichos compuestos se prepararon análogos a aquellos de los esquemas de síntesis anteriores. En los siguientes cuadros la columna con encabezado "rf' nombra los tiempos de retención y la columna "(M+H)+" nombra la masa de los iones moleculares. Los tiempos de retención se midieron utilizando el siguiente equipo: sistema HPLC: Waters Alliance 2790 (bomba + auto muestreador), Waters 996 (disposición de fotod iodo-detector); Columna: Waters XTerra MS C18 2.5 µm 50x4.6 mm. Los siguientes son los parámetros de medición: Temperatura: 30°C Fase móvil A: 10 mM HCOONH4 + 0.1 % HCOOH en H2O B: 0.1 % HCOOH en CH3CN Gradiente: 0 min 15%B, 5 mín: 95%B, 7 min: 97%B Tiempo de equilibrio: 2 min Flujo:1.2 ml/min Volumen de inyección: 3 ul de una solución de 1 mg/ml El ion molecular se determinó utilizando el siguiente detector MS: Waters LCT; Ionización: electroaspersión en modo positivo y negativo.

CUADRO 1 CUADRO 2 EJEMPLO 13 Inhibición in vitro de la transcriptasa inversa del VIH El ensayo se corrió utilizando el equipo TRK 1022 (Amersham Life Sciences) de acuerdo con las instrucciones del fabricante con leves modificaciones. Los compuestos se diluyeron en pasos de 1/4 en 100% de DMSO y a continuación se transfirieron al Medio A (dilución 1/50; medio A: RPMI 1640 + 10% FetalClone II + Gentamicína 20 mg/l). Se agregó a los pocilios 25 µl del compuesto (en 2% de DMSO en Medio A) o 25 µl de 2% de DMSO en medio A. A cada pocilio se agregó 25.5 µl de mezcla maestra (mezcla maestra: 5 µl de perlas de cebador/molde, 10 µl de regulador de pH de ensayo, 0.5 µl de trazador (3H-TTP), 5 µl de solución enzimática de RT del VIH a una actividad enzimática final de 15 mU por 50 µl de reacción, 5 µl de medio A). Las placas se sellaron, se marcaron como radioactivas y se incubaron durante 4 horas a 37°C. A continuación, 100 µl de solución de detención se agregó a cada recipiente (salvo R1). La radioactividad se contó en un TopCount.

EJEMPLO 14 Ensayo Celular Los compuestos de la presente invención se examinaron para actividad anti-viral en un ensayo celular, el cual se llevó a cabo de acuerdo con el siguiente procedimiento. Células MT 4 de infección simulada o de VIH se incubaron durante cinco días en presencia de varias concentraciones el inhibidor. Al final de la incubación, el virus de replícación en los cultivos control mató todas las células infectadas con VIH en ausencia de cualquier inhibidor. La viabilidad celular se determinó midiendo la concentración del MTT, un colorante de tetrazolio soluble en agua, de color amarillo que se convirtió en formazán insoluble de color púrpura en las mítocondrias de células vivas solamente. Al cabo de la solubilización de los cristales de formazán resultantes con isopropanol, la absorbancia de la solución se monitoreó a 540 nm. Los valores se correlacionan directamente con el número de células vivas restantes en el cultivo a la finalización de la incubación de cinco días. La actividad inhibidora del compuesto se monitoreó sobre las células infectadas con el virus y se expresó como EC50 y EC90. Estos valores representan la cantidad del compuesto necesaria para proteger el 50% y 90%, respectivamente, de las células del efecto citopatogénico del virus. La toxicidad del compuesto se midió sobre las células de infección simulada y se expresó como CC50, lo cual representa la concentración de compuesto necesaria para inhibir el crecimiento de las células en un 50%. El índice de selectividad (SI) (relación CC50/EC50) es una indicación de la selectividad de la actividad anti-VIH del inhibidor. Siempre que se informen resultados como por ejemplo, valores de pEC5o o PCC50. el resultado se expresa como el logaritmo negativo del resultado expresado como EC50 o CC50 respectivamente. Los valores de EC50 para una cantidad de compuestos de la presente invención se enumeran en el cuadro siguiente.

Cápsulas Un compuesto de fórmula (I), se disolvió en un solvente inorgánico en tal como etanol, metanol o cloruro de metileno, preferentemente, una mezcla de etanol y cloruro de metileno. Los polímeros tales como copolímero de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo (PVP-VA) o hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), típicamente 5 mPa.s, s se disuelven en solventes orgánicos tales como etanol, metanol y cloruro de metileno. Convenientemente, el polímero se disuelve en etanol. El polímero y las soluciones del compuesto se mezclan y a continuación se secan por aspersión. La relación de compuesto/polímero se selecciona de 1/1 a 1/6. Los rangos del intermediario pueden ser 1/1.5 y 1/3. Una relación adecuada puede ser 1/6. El polvo seco por aspersión, una dispersión sólida, se coloca a continuación en cápsulas para su administración. La carga del fármaco en una cápsula varía entre 50 y 100 mg dependiendo del tamaño de la cápsula utilizada.

Comprimidos recubiertos por película Preparación del núcleo de Comprimido Una mezcla de 100 g de un compuesto de fórmula (I), 570 g lactosa y 200 g de almidón se mezclan bien y se humedecen con una solución de 5 g de dodecil sulfato de sodio y 10 g de polivínilpirrolidona en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmeda se tamiza, se seca y se tamiza nuevamente. Luego se agregan 100 g de celulosa microcristalina y 15 g de aceite vegetal hidrogenado. La totalidad se mezcla y se comprime en comprimidos, dando 10,000 comprimidos, cada uno contiene 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento A una solución de 10 g metilcelulosa en 75 ml de etanol desnaturalizado se agrega una solución de 5 g de etilcelulosa en 150 ml de diclorometano. Luego se agregan 75 ml de diclorometano y 2.5 ml de 1 ,2,3-propanotriol. Se funden 10 g de polietilenglicol y se disuelven en 75 ml de diclorometano. Esta última solución se agrega a la primera y luego se agregan 2.5 g de octadecanoato de magnesio, 5 g de polivinilpirrolidona y 30 ml de suspensión de color concentrada y la totalidad se homogeniza. Los núcleos de comprimidos se recubren con la mezcla obtenida de este modo en un aparato de recubrimiento.

Claims (5)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de fórmula (I): sus N-óxidos, sales, sales de amonio cuaternario, formas estereoísoméricas, profármacos, esteres y metabolitos, donde sus N-óxidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, Esteres y metabolitos, donde n es 1 , 2 o 3; R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, alquilC?-4carbonilo, mono- o di(alquil C?.4)aminocarbonilo, arilaminocarbonilo, ?/-(aríl)-?/-(alquil C?- )aminocarbonilo, metanimidamidilo, ?/-hidroximetanimidamidilo, mono- o dí(alquil C-i. 4)metanimidamid¡lo, Het-i o Het2; X es un radical bivalente NR2, O, S, SO, SO2; R2 es: i) hidrógeno, alquilo C-MO, alquenilo C2-?0, cicloalquílo C3.7, donde dicho alquilo C?-10, alquenilo C2--?0 y cicloalquilo C3-7, cada uno de ellos en forma individual e independiente, pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinílo, piperazinilo, 4-(alquil C?-4)- piperazinilo, morfolinílo, tiomorfolinilo, 1-oxotíomorfolínilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolínilo, arilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, ¡midazolílo, isoxazolilo, isotiazolilo, pírazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pírazinilo, píridazinilo, triazínilo, hidroxicarbonilo, alquilC?- carbonilo, N(R16aR16b)carbonilo, alquiloxiC1- carbonilo, pirrolídin-1-ilcarbonilo, piperidin-1-ilcarbonílo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1-ilcarbonilo, 4-(alquil C?- )-piperazin-1 -ilcarbonilo, morfolin-1 -ilcarbonilo, tiomorfolin-1 -ilcarbonilo, 1-oxot¡omorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolín-1 -ilcarbonilo; o R2 es ii) arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iii) alquilo C-?.10l alquenilo C2-?0, cicloalquilo C3-7, cada uno de dicho alquilo C- O, alquenilo C2-?0, cicloalquilo C3- , cada uno de ellos en forma individual e independiente, estando sustituido con arilo donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; o R2 es iv) alquilo C-MO, alquenilo C2--?0, cicloalquilo C3-7, cada uno de ellos en forma individual e independiente, sustituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5e)-R5f. -sulfonil-R6, -NR7R8, - NR9R1 4 (a-4) (a-5) donde cada Q1 independientemente es un enlace directo, -CH2-, o -CH2-CH2-; cada Q2 independientemente es O, S, SO o SO2; cada R4 independientemente es hidrógeno, C?- alquilo, arilalquilo C?-4; cada R5a, R5b, R5c, R5d independientemente es hidrógeno, alquilo C1-4 o arilalquilo C-?-4; cada R5e, R5f independientemente es hidrógeno, alquilo C-?-4 o arilalquílo C?-4, o R5e y R5f, tomados juntos pueden formar un radical alcanodiilo bivalente de fórmula -CH2-CH2- o -CH2-CH2-CH2-; R6 es alquilo C1-4, -N(R5aR5b), alquiloxi C1-4, pirrolidin— 1— ilo, piperidin— 1— ilo, homopiperídin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-(alquil C- j-piperazin-l-ilo, morfolin-4-ílo-, tiomorfolin-4-ilo-, 1-oxotiomorfolin-4-ilo y 1 ,1-dioxo-tíomorfolin-4-¡lo; R7 es hidrógeno, alquilo C?- , hidroxialquílo C?-4, alcoxiC?- -alquilo C?-4 o alquilC?-4carboniloxi-alquil C?-4; R8 es hidroxialquilo C1- , alcoxiC?- -alquilo C-?-4, alquilC1-4carbonlloxi-alquilo C1- , arilo o arilalquilo C-?-4; R9 es hidrógeno o alquilo C?-4; R10 es Heti, Het2 o un radical (a-6); R11 es arilo, arilalquilo C?-4, formilo, alquilC?-4carbonilo, arilcarbonilo, arilalquilC?- carbonilo, alquiloxiC-?-4carbonilo, arilalquiloxiC?- carbonilo, R5aR5bN-carbonilo, hidroxialquilo C?-4, alquiloxiC?-4C?- alquílo, arilalquiloxiC?-4-alquilo C?- , ariloxi-alquilo C?-4, Het2; cada R12 independientemente es hidroxi, alquilo C-?-4, arilalquilo C?- , alquiloxí C?- , arilalquiloxi C?- , oxo, espiro(alcanodioxi C2- ), espiro(dialquiloxi C?- ), -NR5aR5b; R13 es hidrógeno, hidroxí, alquilo C-?-4, alquiloxi C1- , o arilalquiloxi C1-4; o R13a es alquilo C?-4, arilalquílo C?-4, alquiloxiC?- carbonilo o arilalquiloxiC1-4carbonilo; cada R13b es hidrógeno o alquilo o R2 es iv) un radical de fórmula: -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR17aR17b (b-5); donde en el radical ( b-3) uno de los átomos de hidrógeno en -CpH2p- y uno de los átomos de hidrógeno en -CH(OR14)-CqH2q-, que no es parte de R14, puede ser reemplazado con un enlace directo o un grupo C?- alcanodiilo; p es 1 , 2 o 3; q es 0, 1 , 2 o 3; cada m independientemente es 1 a 10; cada R14 independientemente es hidrógeno, alquilo C-?-4, arilalquilo C?-4, arilo, alquilC-i. carbonilo, -SO3H, -POaH2; R15 es un sustituyente seleccionado del grupo integrado por cíano, NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-(alquil C1-4)-piperazínilo, 4-(alquilC?-4carbonilo)-piperazin¡lo, 4-(alquiloxiC?-4carbonilo)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,

1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-díoxo-tiomorfolinilo, arilo, furanilo, tienílo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imídazolilo, isoxazolilo, isotiazolílo, pírazolilo, oxadíazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazínilo, piridazinílo, triazinilo, hidroxí-carbonilo, alquilC?- carbonilo, N(R16a R16b)carbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo, pirrolidin-1 -ilcarbonilo, piperídin-1 -ilcarbonilo, homopiperidin-1 -ilcarbonilo, piperazin-1 -ilcarbonilo, 4-(alquil C1-4)-piperazin-1 -ilcarbonílo, morfolin-1 -il-carbonilo, tiomorfolin-1 -il-carbonilo, 1 -oxot¡omorfolin-1 -ilcarbonilo y 1 ,1-dioxo-tiomorfolin-1 -ilcarbonilo; o R15 puede ser además arilo sustituido con un radical -COOR4; o un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -NR5a-C(=NR5e)-R5f. -O-NR5a-C(=NR5b)-NRscR5d) _0_NR5a-C(=NR5e)-R5f. -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) o (a-5); donde R4, R5a, R5b, R5c, R5d, R6, R7, R8, R9, R10, y los radicales (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) independientemente son como se definieron anteriormente; R16a y R16b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C-?-6 o alquilo C-?-6 sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por amino, mono- o di(alquil C?-4)amino, pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, piperazínilo, 4-(alquil C?- )-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotíomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo y arilo; R17a y R17b independientemente uno de otro son hidrógeno, alquilo C?-4 o arilalquilo C-?-4; o R17a y R17b junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo de pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, 1 -oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinilo, piperazinilo, 4-alquil C?-4-piperazínilo, 4-(alquilC1- carbonilo)-piperazínílo, 4-(alquiloxiC?- carbonílo)-piperazinilo; cada R18 independientemente es hidrógeno, alquilo C?- , arilalquilo C?- , alquilC-i. 4carbonilo o alquíloxiC?-4carbonilo; R19 es hidrógeno, hidroxi, alquilo C1-4o un radical -COOR4; -a1=a

2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula -CH=CH-CH=CH- (c-1 ); -N=CH-CH=CH- (c-2); -CH=N-CH=CH- (c-3); -CH=CH-N=CH- (c-4); -CH=CH-CH=N- (c-5); donde uno, dos, tres o cuatro de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) están reemplazados con un radical alquilo C1-6, alcoxi C?- , halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N- (alcanodiilo C1-4)-O-, (R7)(R8)N-(alcanodiílo C1-4)-O-, (R8)(R9)N-(alcanodiilo C?- )-O-, trifluorometilo, ciano, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-carbonilo, (R5a)(R5b)N-sulfonilo, pirrolidinilsulfonilo, piperidinilsulfonilo, homopiperidinilsulfonilo, formilo, alquilC?-6carbonilo, nitro, hidroxialquilo C1-6, alcoxiC1-4-alquilo C1-6, (R4OOC)-alquilo C1-6, un radical -N(R5a)(R5b), - N(R7) morfolinilo, tiomorfolinilo, (1-oxotiomorfolinilo, 1 ,1-dioxo-tiomorfolinílo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-, (R7)(R8)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-, (R9)(R10)N-(alcanodiilo C?-4)-N(R5c)-, alquilC1-6carbonilamino, alquiloxiCi-ßcarbonilamino, trifluoroacetilamino, alquilC?-6sulfonilamino, (R5a)(R5b)N- alquilo C1-4; arilo; HetT o Het2; R20 es hidrógeno, hidroxí, alquilo C?- , arilalquilo C?- , alquiloxi C?-4, arilalquiloxi C?- , oxo, espiro(alquilendioxi C2-4), espiro(díalquilox¡ C1-4), -NR5gR5h ; cada R5g ° R5h independientemente es hidrógeno, alquilo C1- o arilalquilo C?-4, o R5g y R5h junto con el nitrógeno al cual están unidos forman un radical pirrolidinilo, piperidinilo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC?-4píperazinilo; donde cada uno de dichos radicales pirrolidinilo, piperídinílo, homopiperidinilo, morfolinilo, piperazinilo o 4-alquilC?- piperazinilo pueden estar opcionalmente sustituidos con hidroxi u oxo; o donde uno o más de los átomos de hidrógeno en (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) pueden estar reemplazados con un radical seleccionado de halo y alquilo C?-6; R3 es nitro, ciano, amino, halo, hidroxi, alquiloxi C1-4l hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?-4carbonilo, mono- o di(alquil C?- )aminocarbonilo, alquilC?-4carbonilo, metanimidamídilo, mono- o di(alquil C?- )metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo o Heti; arilo es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes cada uno seleccionado en forma individual del grupo integrado por alquilo C?-6, alcoxi C1- , halo, hidroxi, amino, trifluorometilo, ciano, nitro, hidroxialquilo d-6, cianoalquilo C?-6, mono- o di(alquil C?- )amino, aminoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C?-4)aminoalquilo C1- ; Heti es un sistema de anillo de 5 miembros donde uno, dos, tres o cuatro miembros del anillo son heteroátomos cada uno de ellos en forma individual e independiente seleccionados del grupo integrado por nitrógeno, oxígeno y azufre, y donde los miembros restantes del anillo son átomos de carbono; y, siempre que sea posible, cualquier miembro del anillo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C-?-4; cualquier átomo de carbono del anillo puede, cada uno de ellos en forma individual e independiente, estar opcionalmente sustituido con un sustítuyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C-i. 4, alquenilo C2-6, cicloalquilo C

3-7, hidroxi, alcoxi C?-4, halo, amino, ciano, trifluorometilo, hidroxialquilo C?-4, cianoalquilo C?-4, mono- o di(alquil C1- )amino, aminoalquílo C?- , mono- o di(alquil C?-4)aminoalquilo C?-4, arilalquilo C?- , aminoalquenilo C2-6, mono- o di(alquil C?-4)aminoalquenilo C2-6, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tíazolilo, ¡midazolílo, isoxazolilo, ¡sotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolllo, tíadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, arilo, hidroxícarbonilo, aminocarbonilo, alquiloxiC?- carbonilo, mono- o di(alquil C?- )aminocarbonilo, alquilC?-4carbonilo, oxo, tío; y donde cualquiera de los restos anteriores de furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo y triazolilo puede estar opcionalmente sustituida con alquilo C-?-4; Het2 es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo o triazínilo, donde cualquier átomo de carbono del anillo de cada uno de dichos anillos aromáticos conteniendo nitrógeno de 6 miembros pueden estar opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo integrado por alquilo C-?-4. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque (1 ) n es 1 o 2. 3.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque (2-a) R1 es hidrógeno, ciano, halo, aminocarbonilo, alquilC?- aminocarbonilo, hidroxicarbonilo, alquiloxiC1-4carbonilo, arilaminocarbonílo, ?/-hidrox¡-metan¡m¡dam¡dilo, mono- o di(alquil C1-4)-metanímidamidilo, Heti o Het2. 4.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado además porque (2-j) R1 es ciano. 5.- El compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (3-a) X es O; (

4-a-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo C-MO estando sustituido con arilo, donde dicho arilo está sustituido con un radical -COOR4; (4-b-1 ) X es NR2 donde R2 es alquilo C-i.-ioSUstituido con un radical seleccionado de -NR5a-C(=NR5b)-NR5cR5d, -O-NR5a-C(=NR5b)- NR5cR5d, -sulfonil-R6, -NR7R8, -NR9R10, un radical (a-1 ), (a-2), (a-3), (a-4) y (a-5); (4-C-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-1 ), donde R19 es hidrógeno o -COOR4 y donde Q1 en el radical (b-1 ) es un enlace directo o -CH2-; (4-d-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-2), donde Q2 es O; (4-e) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde q es 1 , 2 o 3; (4-f)X es NR2 donde R2 es un radical (b-4) donde m es 1 - 6; o (4-g-1 ) X es NR2 donde R2 es un radical (b-5) donde m es 1-5; (4-h-3) X es NR2, donde R2 es hidrógeno, alquilo C?-6, que puede estar opcionalmente sustituido con ciano, N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinílo, homopiperidinilo, piperazinilo, 4-( alquil C?-4)-piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, arilo, hidroxicarbonílo, alquil C1- -carbonilo. 6.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (4-e) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) donde q es 1 , 2 o 3. 7.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (4-e-5) X es NR2 donde R2 es un radical (b-3) R15 es NR16aR16b, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo. 8.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado además porque (4-h-5) X es NR2, donde R2 es alquilo C?-6, que puede estar opcionalmente sustituido con N(R16aR16b), pirrolidinilo, piperidinilo. 9.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque (

5-g) R3 es nitro, ciano, halo, alquiloxi C-?-4, hidroxicarbonilo, aminocarbonilo, mono- o di(alquil C?- )metanimidamidilo, /V-hidroxi-metanimidamidilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, furanilo, isoxazolilo, tetrazolilo, donde cada uno de dicho oxadiazolilo, ¡soxazolílo, tiazolilo, furanilo, ¡soxazolilo, tetrazolílo puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C-?-4, hidroxi, ciano, trifluorometilo. 10.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado además porque (5-j) R3 es nitro. 11.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque (27-d) -a =a2-a3=a4-representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno, dos o tres (o uno o dos; o uno) de los átomos de hidrógeno está reemplazado con alquilo C?-6, alcoxi C1-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodülo C?-4)-O-, un radical -COOR4, (R5a)(R5b)N-sulfonílo, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-N(R5c)-, alquiloxiC?-6carbonilamino, trifluoroacetilamino, (R5a)(R5b)N-alquilo C-?- ; o - a1=a2-a3=a4- representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que es no sustituido. 12.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque(27-e) -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno o dos de los átomos de hidrógeno está reemplazado con alquilo C-?.6, alcoxi C?-4, halo, hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C1-4)-O-, -COOR4, -N(R5a)(R5b), -N(R7)(R8), un radical (a-1 ), un radical (a-7), morfolinilo, (R5g)(R5h)N-(alcanodiilo C?- )-N(R5c)-, alquiloxiC?-6carbon¡lam¡no, trifluoroacetilamino o -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de fórmula (c-2), (c-3), (c-4) o (c-5) que es no sustituido. 13.- El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado además porque (27-¡) -a1=a2-a3=a4-representa un radical bivalente de fórmula (c-1 ); donde uno (o dos) de los átomos de hidrógeno está reemplazado con hidroxi, (R5g)(R5h)N-(alcanodiílo C1-4)-N(R5c)-. 14.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de 8-bromo-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-morfolin-5-metil-1-(4-nitro-feníl)-2-oxo-2,5-d¡h¡dro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrílo, 8-hidroxi-5-metil-1 -(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-díhidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-hidroxi-1 -(4-nitro-feníl)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirído[3,2-b]indol-3-carbon¡trilo, 8-metoxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5- dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo, 8-[(3-dimetilamino-propil)- metilamino]-5-metil-1-(4-nitro-fen¡l)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3- carbonítrilo, 8-[(3-dimetilamino-propil)-oxi]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5- dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3-carbonitrilo. 15.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de fórmula (I) se selecciona de 8- hidroxi-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2-oxo-2,5-dihidro-1 H-pirido[3,2-b]indol-3- carbonitrilo, 8-[(3-dimetilam¡no-propil)-metilamino]-5-metil-1-(4-nitro-fenil)-2- oxo^.d-dihidro-I H-piridotS^-bjindol-S-carbonitrilo. 16.- Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula (I) según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 y un excipiente farmacéuticamente tolerable. 17.- Un procedimiento para preparar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizado porque (a) se cicla un intermediario (II-5) para obtener un compuesto de fórmula (l-b) (H-5) (l-b) y opcionalmente se N-alquíla el compuesto de fórmula (l-b) para obtener un compuesto de fórmula (l-e) (l-b) (I-e) (b) se cicla un intermediario (Vll-d) obteniendo de este modo compuestos de fórmula (l-f): (Vll-d) c) se halógena un intermediario (Vlll-a) para obtener un compuesto de fórmula (l-g) y, si se desea, se hace reaccionar con el compuesto (l-g) con una amina HNRcRd para obtener un compuesto (l-h) d) se alcoxicarbonila un compuesto (l-g) con CO en presencia de alquil C-i- -OH para obtener un compuesto (l-¡) (l-i-1 ) d-9- ) e) y, si se desea, se preparan sales de los compuestos de fórmula (I) tratando las formas libres con un ácido o con una base o, por el contrario tratando la forma salina con un ácido o base para preparar la forma libre. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a los compuestos sus N-?xidos, sales, formas estereoisoméricas, mezclas racémicas, profármacos, esteres y metabolítos, donde X es NR2, O, S, SO, SO2; R1 es hidrógeno, ciano, halo, carbonilo sustituido, metanimidamidilo, ?/-hídroxi-metanimidamidílo, mono- o di(alquil C-?- ) metanimidamidilo, He^ o Het2; n es 1 , 2 o 3; R2 es hidrógeno, arilo sustituido con un radical -COOR4; o R2 es alquilo C?.10 sustituido, alquenilo C2-?0 o cicloalquilo C3-7; o R2 es un radical de fórmula: I (b-2); N, 'R' 18 -CpH2p-CH(OR14)-CqH2q-R15 (b-3); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-OR14 (b-4); -CH2-CH2-(O-CH2-CH2)m-NR5aR5b (b-5); -a1=a2-a3=a4- es -CH=CH-CH=CH-; -N=CH-CH=CH-; -CH=N-CH=CH-; -CH=CH-N=CH-; -CH=CH-CH=N- (c-5); donde uno de los átomos de hidrógeno en (c-1 ) - (c-5) está reemplazado con radicales particulares; R3 es nitro, ciano, amíno, halo, hidroxi, alquiloxi C?- , hidroxícarbonilo, carbonilo sustituido, metanimidamidilo, mono- o di(alquíl C?. 4)metanimidamidilo, ?/-hidroxi-metanimidamidilo o Het!. 3A*8A*6A*4A* P06/1863F