JP2013526496A - Ｐ２ｘ７ｒ拮抗剤の新規調製方法 - Google Patents

Abstract

Ｐ２Ｘ７Ｒ拮抗剤として作用するＮ置換インドール−３−イル−アルキルアミド化合物の新規合成方法であって、オキシム中間体の転位を含む方法が開示される。

Description

本出願は、Ｐ２Ｘ７Ｒ拮抗剤として作用するＮ置換インドール−３−イル−アルキルアミド化合物の新規合成方法に関する。

Ｐ２Ｘ７Ｒは、Ｐ２Ｘイオンチャネル型のチャネルファミリー(P2X ionotropic channel family)に属するＡＴＰ依存性イオンチャネル(ATP-gated ion channel)である。この遺伝子は、Ｐ２Ｘファミリーの他の構成メンバーとその配列が相同であったことにより、最初はラット脳から(Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔら、(１９９６）、２７２、７３５〜７３８頁）、次いでヒト単球ライブラリーから(Ｒａｓｓｅｎｄｒｅｎら、(１９９７）、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ．、２７２、５４８２〜５４８６頁；Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００２５６２、Ｙ０９５６１)単離された。Ｐ２Ｘ７Ｒは、肥満細胞及びマクロファージに対するＡＴＰの透過作用を媒介する未同定のＰ２Ｚ受容体に相当することが後に見出された(Ｄａｈｌｑｖｉｓｔ及びＤｉａｍａｎｔ、(１９７４）、Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ.Ｓｃａｎｄ.、３４、３６８〜３８４頁；Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇ及びＳｉｌｖｅｒｓｔｅｉｎ、(１９８７）、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、２６２、３１１８〜３１２２頁；Ｇｏｒｄｏｎ、(１９８６）、Ｂｉｏｃｈｅｍ.Ｊ.、２３３、３０９〜３１９頁）。Ｐ２Ｘ７Ｒは、２つの疎水性膜貫通ドメイン、１つの細胞外ループを有し、膜貫通型イオンチャネルを形成する。Ｐ２Ｘ７Ｒは、他のＰ２Ｘホモマー又はヘテロマーとは著しく異なる薬理学的プロファイルを有する(Ｎｏｒｔｈ及びＳｕｒｐｒｅｎａｎｔ、(２０００）、Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ、４０、５６３〜５８０頁）。Ｐ２Ｘ７Ｒは、活性化を得るには１ｍＭを超えるＡＴＰレベルを必要とするが、他のＰ２Ｘ受容体は、１００μＭ以下のＡＴＰ濃度で活性化する(Ｓｔｅｉｎｂｅｒｇら、(１９８７）、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、２６２、８８８４〜８８８８頁；Ｇｒｅｅｎｂｅｒｇら、(１９８８）、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、２６３、１０３３７〜１０３４３頁）。全てのＰ２Ｘ受容体は、連結に続き非選択性チャネル様の特性を示すが、Ｐ２Ｘ７Ｒにより形成されたチャネルは、最大９００ダルトンの分子を通過させることができる細孔へ急速に変形できる(Ｖｉｒｇｉｎｉｏら、(１９９９）、Ｊ.Ｐｈｙｓｉｏｌ.、５１９、３３５〜３４６頁）。

Ｐ２Ｘ７Ｒは、造血細胞、肥満細胞、リンパ球、赤血球、線維芽細胞、ランゲルハンス細胞及びマクロファージにおいて発現する(Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔら、１９９６、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２７２、３１１８〜３１２２頁）。中枢神経系では、グリア細胞、シュワン細胞、星状細胞及びニューロンにおいて、Ｐ２Ｘ７Ｒの発現が報告されている(Ｆｅｒｒａｒｉら、(１９９６）、Ｊ.Ｉｍｍｕｎｏｌ、１５６、１５３１〜１５３９頁；Ｃｏｌｌｏら、(１９９７）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、３６、１２７７〜１２８３頁；Ａｎｄｅｒｓｏｎ及びＮｅｄｅｒｇａａｒｄ、(２００６）、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎ、２９、２５７〜２６２頁）。

Ｐ２Ｘ７Ｒは、免疫機能及び炎症応答の制御に関与している。マクロファージにおけるＡＴＰによるＰ２Ｘ７Ｒの活性化は、Ｔ細胞の分裂刺激(Ｂａｒｉｃｏｒｄｉら、(１９９６）、Ｂｌｏｏｄ、８７、６８２〜６９０頁）、サイトカインの放出(Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓら、(１９９５）、Ｊ.ｌｍｍｏｌ.、１５４、２８２１〜２８２８頁）、及びマクロファージポリカリオン(polykarion)の形成(Ｆａｌｚｏｎｉら、(１９９５）、Ｊ.Ｃｌｉｎ.Ｉｎｖｅｓｔ.、９５、１２０７〜１２１６頁）と関連がある。Ｐ２Ｘ７Ｒは、炎症促進性細胞からの活性なインターロイキン−１ベータ(ＩＬ−１β）のプロセシング及び放出に関与している(Ｐｅｒｒｅｇａｕｘ及びＧａｂｅｌ、(１９９８）、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２６９、１５１９５〜１５２０３頁；Ｆｅｒｒａｒｉら、(２００６）、Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ、１７６、３８７７〜３８８３頁）。ＡＴＰによりＰ２Ｘ７Ｒが刺激される結果、細胞膜の非選択的な細孔の形成が始動することでアポトーシス及び細胞死がもたらされることもある(Ｄｉ Ｖｉｒｇｉｌｉｏら、(１９９８）、Ｃｅｌｌ Ｄｅａｔｈ Ｄｉｆｆｅｒ．、５、１９１〜１９９頁)。

ラット脳における中大脳動脈の閉塞により引き起こされた虚血性損傷及び壊死の間、Ｐ２Ｘ７Ｒが上方制御されていることが観察された(Ｃｏｌｌｏら、(１９９７）、Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ、３６、１２７７〜１２８３頁）。最近の研究から、ミクログリアでのスーパーオキシドの発生におけるＰ２Ｘ７Ｒの役割が示されており、アルツハイマー病の遺伝子導入マウスモデルにおけるアミロイドプラーク周囲で(Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉら、(２００３）、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ、２７８、１３３００〜１３３１７頁）、また、剖検脳切片の多発性硬化症病変部で(Ｎａｒｃｉｓｓｅら、(２００５）、Ｇｌｉａ、４９、２４５〜２５８頁）、Ｐ２Ｘ７Ｒの上方制御が認められた。

Ｐ２Ｘ７Ｒ欠損マウスの試験は、機械的刺激及び熱刺激に対する炎症性及び神経障害性の過感受性がみられない結果となり、このことから、Ｐ２Ｘ７Ｒと炎症性及び神経障害性の疼痛との間に因果関係があることが示された(Ｃｈｅｓｓｅｌｌら、(２００５）、Ｐａｉｎ、１１４、３８６〜３９６頁）。Ｐ２Ｘ７Ｒの拮抗剤は、動物モデルにおいて、機能的な回復を顕著に改善し、脊髄傷害に際しての細胞死を減少させた(Ｗａｎｇら、(２００４）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ、１０、Ｂ２１〜Ｂ２７頁）（非特許文献１）。

Ｐ２Ｘ７Ｒを調整する化合物が報告されている。例えば、ブリリアントブルー(Ｊｉａｎｇら、Ｍｏｌ.Ｐｈａｍａｃｏｌ．、５８、(２０００）、８２〜８８頁）、イソキノリン１−［Ｎ，Ｏ−ビス（５−イソキノリンスルホニル）−Ｎ−メチル−Ｌ−チロシル］−４−フェニルピペラジン及びＮ−［１−［Ｎ−メチル−ｐ−（５イソキノリンスルホニル）ベンジル］−２−（４−フェニルピペラジン）エチル］−５−イソキノリンスルホンアミド(Ｈｕｍｐｈｒｅｙｓら、Ｍｏｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５４、(１９９８）、２２〜３２頁）、アダマンタン誘導体(ＷＯ９９／２９６６０、ＷＯ９９／２９６６１、ＷＯ００／６１５６９、ＷＯ０１／４２１９４、ＷＯ０１／４４１７０、ＷＯ０１／４４２１３、ＷＯ０１／９４３３８、ＷＯ０３／０４１７０７、ＷＯ０３／０４２１９０、ＷＯ０３／０８０５７９、ＷＯ０４／０７４２２４、ＷＯ０５／０１４５２９、ＷＯ０６／０２５７８３、ＷＯ０６／０５９９４５）、ピペリジン化合物及びピペラジン化合物(ＷＯ０１／４４２１３、ＷＯ０１／４６２００、ＷＯ０８／００５３６８）、ベンズアミド化合物及びヘテロアリールアミド化合物(ＷＯ０３／０４２１９１、ＷＯ０４／０５８７３１、ＷＯ０４／０５８２７０、ＷＯ０４／０９９１４６、ＷＯ０５／０１９１８２、ＷＯ０６／００３５００、ＷＯ０６／００３５１３、ＷＯ０６／０６７４４４）、置換チロシン誘導体(ＷＯ００／７１５２９、ＷＯ０３／０４７５１５、ＷＯ０３／０５９３５３）、イミダゾール化合物(ＷＯ０５／０１４５５５）、アミノテトラゾール化合物(ＷＯ０５／１１１００３）、シアノアミジン(ＷＯ０６／０１７４０６）、ビシクロヘテロアリール誘導体(ＷＯ０５／００９９６８、ＷＯ０６／１０２５８８、ＷＯ０６／１０２６１０、ＷＯ０７／０２８０２２、ＷＯ０７／１０９１５４、ＷＯ０７／１０９１６０、ＷＯ０７／１０９１７２、ＷＯ０７／１０９１８２、ＷＯ０７／１０９１９２、ＷＯ０７／１０９２０１）、アシルヒドラジド(ＷＯ０６／１１０５１６）、並びに他の例(ＷＯ９９／２９６８６、ＷＯ０４／１０６３０５、ＷＯ０５／０３９５９０、ＷＯ０６／０８０８８４、ＷＯ０６／０８６２２９、ＷＯ０６／１３６００４、ＷＯ０７／０２５３６６、ＷＯ０７／０５６０４６、ＷＯ０７／０５６０９１、ＷＯ０７／１４１２６７、ＷＯ０７／１４１２６９、ＷＯ０８／００３６９７)はＰ２Ｘ７Ｒの拮抗剤であり、一方、酸化ＡＴＰ(Oxidized ATP)(ｏＡＴＰ)は、該受容体の不可逆的な阻害剤として作用する(Ｃｈｅｎら、Ｊ.Ｂｉｏｌ.Ｃｈｅｍ.、２６８(１９９３)、８１９９〜８２０３頁）。

したがって、Ｐ２Ｘ７Ｒに作用する化合物は、例えば以下の疾患状態：関節リウマチ、変形性関節炎、乾癬、アレルギー性皮膚炎、喘息、慢性閉塞性肺疾患、気道過敏性、敗血症性ショック、糸球体腎炎、過敏性腸疾患、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、アテローム性硬化症、悪性細胞の増殖及び転移、骨髄芽球性白血病(myoblastic leukaemia)、糖尿病、アルツハイマー病、パーキンソン病、多発性硬化症、緑内障、加齢黄斑変性症、ブドウ膜炎、神経障害性疼痛、うつ、双極性情動障害、不安、髄膜炎、外傷性脳傷害、急性脊髄傷害、神経障害性疼痛、骨粗鬆症、熱傷、虚血性心疾患、心筋梗塞、脳卒中、並びに静脈瘤に関連がある、疼痛、炎症過程及び変性状態の治療において使用できる、という強力な証拠がある。

Ｐ２Ｘ７Ｒ活性を阻害し、それにより前述の疾患の治療に使用できる一連の化合物が、ＥＰ出願第１０１５６１９０号（特許文献１）において報告されている。本発明は、この系列の化合物を高収率で好都合に調製できる新規の方法に関する。

欧州特許出願公開第１０１５６１９０号明細書

Ｗａｎｇら、(２００４）、Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄ、１０、Ｂ２１〜Ｂ２７頁

第１の態様では、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製方法であって、
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前述のとおり定義される）
の化合物の転位反応を含む方法を提供する。

本発明の好ましい一態様によれば、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）：

の化合物をヒドロキシルアミンと反応させるステップを含む方法により調製され、
式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい。

さらなる好ましい一態様では、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１及びＲ^３〜Ｒ^６は、前述のとおり定義される）
の化合物を、環Ｎ原子上の水素置換基をＲ^２基で置き換える反応に供して、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
の化合物を得るステップを含む方法により調製される。

前述の態様のいずれかによる本発明の方法は、好ましくは、式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物を、式Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの有機酸、又はアシル基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１を含有するその活性化誘導体（式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基である）でアシル化することを含む。

最後に、本発明は、先に定義したとおりの式（ＩＩ）：

［式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ又はアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
の化合物を、本発明による方法の重要な中間体として包含する。

前述のとおり、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈ又はアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
の化合物又は薬学的に許容されるその塩の調製方法であって、
式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前述のとおり定義される）
の化合物の転位反応を含む方法を提供する。当技術分野における一般的な慣例によれば、Ｎ原子とオキシムのヒドロキシル基との間の結合図の形状は、この式がオキシムのｓｙｎ型及びａｎｔｉ型(the syn and the anti-form)並びにその混合物を包含することを示している。

式（Ｉ）の標的化合物の収率は、式（ＩＩ）の中間化合物を転位反応に供する前にインドール環系中のＮ原子に置換基Ｒ^２を結び付けることにより最適化されることが見出されている。

本明細書中で言及する、Ｒ^１基を含有する全ての化合物において、Ｒ^１基として好ましいのは、最大２０個の炭素原子、とりわけ最大１０個の炭素原子を含有する炭化水素基である。加えて、Ｒ^１は、４個以上、とりわけ６個以上の炭素原子を含有することが好ましい。一般に、Ｒ^１はアルキル基であることが好ましく、直鎖状、分枝状又は環状のアルキル部分を含んでもよい。前記の数の炭素原子を含有するアルキル基又はシクロアルキル基がさらに好ましいことは理解されよう。

また、本明細書中で言及する全ての化合物については、Ｒ^１が構造−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、モノシクロアルキル基若しくはビシクロアルキル基から、又はモノシクロアルキルアルキル基若しくはビシクロアルキルアルキル基から選択される）を有することも好ましい。用語「モノシクロアルキルアルキル若しくはビシクロアルキルアルキル」は、本明細書の文脈においては、アルキレンリンカーを介して分子の残部、すなわち、−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ部分の−ＣＨ_２−基と結合するモノシクロアルキル部分若しくはビシクロアルキル部分を指すと理解されたい。Ｒ^１ａは、好ましくは、最大１９個、とりわけ最大９個の炭素原子を含有する。環状アルキル基としては、Ｒ^１ａは、３個以上、好ましくは５個以上の炭素原子を含有する。

Ｒ^１としてとりわけ好ましいのは、−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ基（式中、Ｒ^１ａは、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル及びビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチルから選択される）である。前述のように、本明細書の文脈においてメチル部分に言及した場合は、Ｒ^１ａが結合している−ＣＨ_２−基とそれぞれのシクロアルキル部分との間に追加的なメチレンリンカーが存在することを示している。Ｒ^１ａは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルから選択されることがさらに好ましく、Ｒ^１ａとしてとりわけ好ましいのは、シクロヘプチルである。

本明細書中で言及する、Ｒ^２基を含有する全ての化合物において、Ｒ^２として好ましいのは、最大６個、とりわけ最大４個の炭素原子を有する、置換されていてもよいアルキル基、例えば、置換されていてもよいメチル基、エチル基又はプロピル基である。最も好ましいのは、置換されていてもよいエチル基である。

置換基Ｒ^２は、好ましくは、１つ又は２つ、とりわけ１つの置換基を有する。Ｒ^２のアルコキシ置換基が存在する場合、その基は、好ましくは１〜５個の炭素原子を含有する。Ｒ^７及びＲ^８が存在する場合、それらの基は、好ましくはＨであるか、又は１〜５個の炭素原子を含有する。置換基として好ましいのは、ヒドロキシ基、ハロゲン又は−ＮＨ_２、とりわけヒドロキシである。したがって、Ｒ^２としてとりわけ好ましいのは、１つのヒドロキシ置換基を持つアルキル基、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル又はヒドロキシプロピルである。最も好ましいのは、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ基である。

本明細書中で言及する全ての化合物において、Ｒ^３〜Ｒ^６のいずれか１つがアルキル基又はアルコキシ基である場合、好ましいのは、１〜５個の炭素原子を含有する基である。とりわけ好ましいのは、メチル又はメトキシである。Ｒ^３〜Ｒ^６のいずれか１つがハロゲンである場合、Ｃｌ又はＢｒ、とりわけＣｌが好ましい。

Ｒ^３〜Ｒ^６として一般に好ましいのは、水素、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチル、とりわけ、水素、メチル又はＣｌである。さらに、Ｒ^３〜Ｒ^６のうち少なくとも２つが水素である場合が好ましく、さらに好ましいのは、Ｒ^３〜Ｒ^６のうち３つが水素で、残りの１つが先に定義したとおりの非水素置換基、とりわけ、ハロゲン、メチル、メトキシ、シアノ又はトリフルオロメチルの場合であり、メチル又はＣｌがさらに好ましい。Ｒ^３が水素以外の置換基であることがとりわけ好ましい。

前述の内容から、本発明の文脈においては、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：

（式中、Ｒ^３ａは、アルキル、好ましくはメチル又はハロゲン、好ましくはＣｌ又はＢｒであり、Ｒ^１ａは、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルおよびビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチル、好ましくは、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルから選択され、Ｒ^２ａはアルキル基であって、ヒドロキシ、好ましくは、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ又は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨで置換されていてもよい）
を有し、式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａは、式（Ｉａ）の化合物の場合と同様に定義される）
の化合物の転位を含む方法により調製されることが好ましいことは理解されよう。

式（Ｉａ）及び（ＩＩａ）の化合物について前述した変数Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａについての定義は、これらの基を含有する、本発明の好ましい合成手順における出発化合物又は中間体として以下に開示する他の化合物についても適用されることは理解されよう。さらに、Ｒ^１ａ基、Ｒ^２ａ基及びＲ^３ａ基が、先にＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３について示した定義の好ましい下位群に相当することは明らかであろう。したがって、本明細書中で開示するＲ^１、Ｒ^２及びＲ^３のとりわけ好ましい実施形態には同時にＲ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａが包含されており、当然ながらこの実施形態は、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａの実施形態としても、とりわけ好ましいであろう。

したがって、本発明の方法により好都合に調製できる例示的な好ましい式（Ｉ）の化合物は、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
− ２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
− ２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（２−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド、
− ２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
− ２−（ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル）−Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘキシルプロパンアミド、
− Ｎ−（４−クロロ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド、及び
− Ｎ−（４−ブロモ−１−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−３−シクロヘプチルプロパンアミド
である。

式（ＩＩ）の化合物又は式（ＩＩａ）の好ましい化合物の転位反応から、それぞれ式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉａ）の化合物が得られるが、これらの転位反応は、一般には、酸により誘導される。有機酸又は無機酸を使用できるが、有機カルボン酸が一般に好ましい。酢酸又はトリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を、有用な酸の例として挙げることができる。これらの酸は、例えば未希釈の形態で、式（ＩＩ）の化合物に添加できる。

この反応は、一般には、加熱下で、例えば、４０℃から溶媒の還流温度までの温度にて進む。反応時間は、当業者が適切に調節でき、典型的には１０分〜１０時間、好ましくは３０分〜５時間の範囲である。式（Ｉ）又は（Ｉａ）の生成物は、反応混合物から回収し、乾燥させ、従来手段、例えば、有機溶媒を用いた抽出、シリカゲルクロマトグラフィーなどにより精製することができる。

式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物は、ケトンをヒドロキシルアミンと反応させて式（ＩＩ）又はＩＩａのオキシム（ケトオキシム）を得ることにより、好都合に調製できる。ケトンをヒドロキシルアミンと反応させた後、Ｒ^１基〜Ｒ^６基又はＲ^１ａ基〜Ｒ^３ａ基のうち１つ若しくは複数を、導入又は好適に変換することが可能である。しかし、出発化合物としてのケトンは、式（ＩＩＩ）、より好ましくは式（ＩＩＩａ）：

（式中、変数Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^２、Ｒ^２ａ、Ｒ^３、Ｒ^３ａ並びにＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、全ての好ましい定義及びこれらの組合せを含め、前述のとおり定義される）
を有することが好ましい。

ケトンとヒドロキシルアミンとの反応は、一般に、有機溶媒、例えば、アルコール溶媒又はエーテル溶媒中で実施される。この反応は、典型的には、加熱下、例えば、４０℃から溶媒の沸点までの範囲の温度にて進む。反応時間は、適切に調節でき、典型的には１０分〜１０時間の範囲である。最適な収率を確保するには、モル過剰のヒドロキシルアミンを使用することが好ましい。本明細書の文脈において、反応物としてのヒドロキシルアミンに言及した場合は、ヒドロキシルアミンの酸付加塩、例えばヒドロキシルアミン．ＨＣｌが含まれることは理解されよう。後者の場合、ピリジンなどの塩基を適切に用いて、ヒドロキシルアミンを遊離させておくことができる。この反応の結果得られるオキシムは、反応混合物から回収し、乾燥させ、従来手段、例えば、有機溶媒を用いた抽出、抽出した生成物の炭化水素での研和などにより精製することができる。

式（ＩＩ）又は（ＩＩａ）の化合物における置換基Ｒ^２又はＲ^２ａは、その調製の任意の好都合な段階でインドール環系の窒素原子と結合させることができる。しかし、式（ＩＶ）、好ましくは式（ＩＶａ）：

（式中、変数Ｒ^１、Ｒ^１ａ、Ｒ^３、Ｒ^３ａ並びにＲ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、全ての好ましい定義及びこれらの組合せを含め、前述のとおり定義される）
の化合物を供給し、環Ｎ原子上の水素原子をＲ^２基で置き換える反応に供して、それぞれ式（ＩＩＩ）又は（ＩＩＩａ）の化合物を得ることにより進めることが好都合であることが見出されている。

環Ｎ原子上の水素原子をＲ^２基で置き換える反応は、当技術分野で公知のさまざまな好適な反応物を使用して、窒素原子とアルキル基又は置換アルキル基との間に共有結合を形成することができる。例として挙げることができるのは、Ｒ^２としてのヒドロキシアルキル基が得られる、環状アミンとエポキシ化合物との反応、又はアミンと、前述の内容によるＲ^２基中にさらなる置換基を持っていてもよいハロゲン化アルキルＲ^２Ｘ（式中、Ｘは、例えばＩ、Ｂｒ又はＣｌである）との反応である。ヒドロキシ基で末端置換されているアルキル基をＲ^２として導入するとりわけ有効な方式は、アミン、とりわけ前記の式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）のアミンと環状アルキレンカーボネートとの反応である。したがって、本発明による方法は、好ましくは、インドール環系中のＮヘテロ原子が水素原子を持つ出発化合物を、該出発化合物をアルキレンカーボネートと反応させることにより、インドール環系中のＮヘテロ原子が、−ＯＨ基で末端置換されているアルキル基を置換基Ｒ^２として持つ化合物に変換させるステップを包含する。好適なアルキレンカーボネートの例は、エチレンカーボネート及びプロピレンカーボネートであり、Ｒ^２としての−ＣＨ_２−ＣＨ_２ＯＨ基を得るために、エチレンカーボネートが好ましくは使用される。この反応は、特に、アミンに対してモル過剰のアルキレンカーボネートを使用した場合に高収率で進む。さらに、非求核塩基、例えばジアザビシクロウンデセン(ＤＢＵ)の存在下で、アミンとアルキレンカーボネートとを反応させることが好ましい。この反応は、加熱下、典型的には、アルキレンカーボネートの沸点を超える温度、例えば５０〜１５０℃の間の温度で実施できる。反応時間は、例えば１時間〜１０時間など好適に調節できる。

前記の式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の調製が、インドール複素環の３位に官能性を持たないインドール化合物から出発する場合、ケトン基は、当技術分野で公知のアシル化反応を用いて、この位置の複素環と結合させることができる。本発明による方法に関する場合、アシル化は、好ましくは、出発化合物として式（Ｖ）又は（Ｖａ）：

（式中、変数Ｒ^３、Ｒ^３ａ、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、全ての好ましい定義及びこれらの組合せを含め、前述のとおり定義される）
の化合物を使用して実施され、これにより式（ＩＶ）又は（ＩＶａ）の化合物が得られる。

アシル化反応物としては、式Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの有機酸、又はアシル基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１を含有するその活性化誘導体（Ｒ^１はヒドロカルビル基である）が一般に使用される。好適な活性化誘導体は、アシル化反応をすることが当技術分野で公知のものである。そのような誘導体としては、式Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｘ（Ｘは、好ましくはＣｌである）のハロゲン化アシル、及び−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１基を含有する酸無水物が挙げられる。無水物としては、式Ｒ^１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ^１のものが好ましいが、１つのみのＲ^１基を有する混合無水物も、原理上は使用できる。一般に、ハロゲン化アシルが、アシル化反応物として好ましい。したがって、前述の内容は、Ｒ^１が、好ましい構造−ＣＨ_２−Ｒ^１ａを有する場合に、適用される。

アシル化反応は、一般に、当技術分野で公知の合成原理を用いて、アシル化反応物に適応される触媒の存在下で実施される(Ｍａｒｃｈ'ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第６版、２００７、７１９頁を参照）。例えば、ルイス酸触媒は、アシル化反応物がハロゲン化アシルである場合に通常使用される。好適な触媒の例は、ＡｌＣｌ_３又はＳｎＣｌ_４である。アシル化反応は、一般に、乾燥ベンゼンなどの好適な溶媒中で、また、好ましくは室温以下、例えば０℃で実施される。その結果得られるケトンを、反応混合物から回収し、乾燥させ、従来手段、例えば、有機溶媒を用いた抽出、抽出した生成物の炭化水素での研和などにより精製することができる。

前述の内容から、本発明による式（Ｉ）の化合物を調製するための好ましい方法が、
ｉ）式（Ｖ）：

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択される）
の化合物を供給するステップと、
ｉｉ）式（Ｖ）の化合物を、式Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの有機酸、又はアシル基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１を含有するその活性化誘導体（式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基である）でアシル化して、式（ＩＶ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、前述のとおり定義される）
の化合物を得るステップと、
ｉｉｉ）式（ＩＶ）の化合物を、環Ｎ原子上の水素置換基をＲ^２基で置き換える反応に供して、式（ＩＩＩ）：

［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前述のとおり定義され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
の化合物を得るステップと、
ｉｖ）式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて式（ＩＩ）：

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前述のとおり定義される）、
の化合物を得るステップと、
ｖ）式（ＩＩ）の化合物に転位反応を生じさせて、式（Ｉ）の化合物を得るステップと
を含むことは理解されよう。

Ｒ^１〜Ｒ^６について先に定義した好ましい意味は、この好ましい反応スキームにも適用されることは理解されよう。

さらに好ましいのは、本発明による式（Ｉａ）の化合物を調製するための方法であって、
ｉ）式（Ｖａ）：

（式中、Ｒ^３ａは、アルキル及びハロゲンから選択される）
の化合物を供給するステップと、
ｉｉ）式（Ｖａ）の化合物を、式Ｒ^１ａ−ＣＨ_２−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの有機酸、又はアシル基−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_２−Ｒ^１ａを含有するその活性化誘導体（式中、Ｒ^１ａは、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ［２.２.２］オクタン−１−イル及びビシクロ［２.２.２］オクタン−１−イルメチルから選択される）でアシル化して、式（ＩＶａ）：

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^３ａは、前述のとおり定義される）
の化合物を得るステップと、
ｉｉｉ）式（ＩＶａ）の化合物を、環Ｎ原子上の水素置換基をＲ^２ａ基で置き換える反応に供して、式（ＩＩＩａ）：

（式中、Ｒ^１ａ及びＲ^３ａは前述のとおり定義され、Ｒ^２ａはアルキル基であって、ヒドロキシで置換されていてもよい）
の化合物を得るステップと、
ｉｖ）式（ＩＩＩａ）の化合物をヒドロキシルアミンと反応させて、式（ＩＩａ）：

（式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａは、前述のとおり定義される）
の化合物を得るステップと、
ｖ）式（ＩＩａ）の化合物に転位反応を生じさせて、式（Ｉａ）の化合物を得るステップと
を含む方法である。

Ｒ^１ａ〜Ｒ^３ａについて先に定義した好ましい意味は、この好ましい反応スキームにも適用されることは理解されよう。

本発明により調製される化合物の薬学的に許容される塩は、例えば、インドール環系のＮ原子、又は他の任意選択的なアミン置換基をプロトン化することにより形成できる。このような塩としては、有機及び無機の陰イオンで形成される塩、例えば、塩酸、リン酸、酢酸、シュウ酸、酒石酸などに由来するものが挙げられる。

以下の例は、本発明を例証することを意図したものであるが、より広範な前述の説明について、又は別添の特許請求の範囲について制限を課すものと解釈されるべきではない。

例１
標的化合物

合成スキーム

１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルエタノン（化合物２）の調製：
パートＡ：シクロヘプチルアセチルクロリド（化合物１）の合成：シクロヘプチル酢酸(７５ｇ、０．４８ｍｏｌ、Ａｌｆａ ａｅｓａｒ、ロット番号１０１２４２９９)を、還流冷却器を取り付けた１口の１Ｌ丸底フラスコに入れた。これにＳＯＣｌ_２(１２２ｍＬ、１．６９ｍｏｌ)を室温で加えてから、１．５時間還流させた。過剰なＳＯＣｌ_２を大気圧下、浴温８０℃で除去するとやがて蒸留が終了し、次いで、浴温８０℃で１時間、真空処理を施した(約１２ｍｍ)。未精製の酸塩化物は、乾燥ベンゼン(１５０ｍＬ)に溶解し、フリーデル−クラフツ反応に使用した。

パートＢ：化合物２の調製：乾燥ベンゼン(１２００ｍＬ)中の４−クロロインドール(５０ｇ、０．３３ｍｏｌ、ＡＶＩＡＮ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ、ロット番号２００９０７１３)の撹拌溶液［添加漏斗を取り付けた撹拌機を取り付けた３口の丸底フラスコに入れた］に、乾燥ベンゼンに溶解したシクロヘプチルアセチルクロリド(化合物１、パートＡで調製したもの)を０℃で３０分かけて添加した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。この混合物に、乾燥ベンゼン(１５０ｍＬ)に溶解した塩化第二スズ(１７２ｇ、０．６６Ｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、ロット番号３２５３２９４)を、０℃で１時間かけてゆっくり添加した。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した(ＴＬＣ試料調製：少量の試料を反応混合物から抜き取り、水でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性化してから酢酸エチルで抽出した。移動相：３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、Ｒｆ＝０．２)。１ＮのＨＣｌ(５００ｍＬ)を、反応混合物に室温で１０分かけてゆっくり添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した(５００ｍＬで３回)。１回目の抽出によりエマルションが得られ、これを分離し、１０％メタノール／酢酸エチル(３００ｍＬ)と共に一晩撹拌すると、清澄な層が得られた。有機抽出物を合わせたものを水(８００ｍＬで３回)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(５００ｍＬ)、ブライン(３００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをジエチルエーテル(１００ｍＬ)で１５分間研和し、濾過した。この固体をジエチルエーテル(５０ｍＬ)で洗浄し、真空下で１時間乾燥させた(白色の結晶状固体、５０ｇ、５２．５％)
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ１２．１（ｂｒｏａｄ ｓ，１Ｈ），８．３（ｓ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｄ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１２Ｈ）、ＨＬＣ純度：約９９．５３％、融解範囲：１６５〜１６８℃。

１−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルエタノン（化合物３）の調製：化合物２(５０ｇ、０．１７３ｍｏｌ)及びエチレンカーボネート(４５．６ｇ、０．５１９ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号Ｓ８０７０４−４９９)を、１口の１Ｌ丸底フラスコに入れた。ＤＢＵ(２６．２ｇ、０．１７３ｍｏｌ、Ｃｈｅｍｌａｂｓ、ロット番号５２４４６８７)を添加し、この混合物を３０分かけてゆっくり９５℃に加熱し、９５℃で８時間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した(ＴＬＣ試料調製：少量の反応混合物試料を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。移動相：４０％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ＝０．４)。反応混合物を室温に冷却し、水(１５０ｍＬ)を添加し、１６時間撹拌した。固体生成物を濾過し、真空下で３時間乾燥させた(白色の粉末、５４ｇ、９３．７％)。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ８．３（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｄｄ，１Ｈ），７．２（ｍ，２Ｈ），４．９（ｔ，１Ｈ），４．２−４．３（ｔ，２Ｈ），３．７−３．８（ｍ，２Ｈ），２．７−２．８（ｄ，２Ｈ），２．０−２．１（ｍ，１Ｈ），１．２−１．７５（ｍ，１２Ｈ）．ＨＰＬＣ純度：約９５．８７％、融解範囲：１１３〜１１９℃。

１−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルエタノンオキシム（化合物４）の調製：メタノール(２７０ｍＬ)中の化合物３(５４ｇ、０．１６２ｍｏｌ)の溶液に、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ(５５．９ｇ、０．８１０ｍｏｌ、Ｒａｎｋｅｍ、ロット番号Ｊ０１９Ｌ０８)及びピリジン(３８．４ｇ、０．４８６ｍｏｌ、Ｍｅｒｃｋ、ロット番号ＳＥ９Ｓ５９０２０４)を室温で添加し、１０分間撹拌した。この混合物を４時間加熱還流した。ＴＬＣが反応の完了を示した(ＴＬＣ調製：反応混合物を酢酸エチルで希釈した。移動相：４５％酢酸エチル／ヘキサン、Ｒｆ：０．４(主な異性体)、０．５(微量の異性体)。反応混合物を濃縮し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(３００ｍＬで３回)。有機層を合わせたものを水(５００ｍＬ)、ブライン(３００ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られ、これをヘキサン(１００ｍＬ)で研和すると、所望の生成物がオフホワイトの固体として得られた(５５ｇ、９７％、Ｅ／Ｚ異性体混合物）。ＨＰＬＣ純度：約９０．７％、融点：１６８〜１７３℃。

Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド（ＮＴＲ−０３５）の調製：化合物４(５５ｇ、０．１５８ｍｏｌ）を１口の１Ｌ丸底フラスコに入れ、トリフルオロ酢酸(２７５ｍＬ、Ｍｅｒｃｋ、ロット番号ＡＧ７Ａ５７０４５１）を室温で添加した。この混合物を３０分かけて加熱還流し、還流状態を１時間維持した。ＴＬＣが反応の完了を示した(ＴＬＣ試料調製：反応混合物を水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３で塩基性化してから酢酸エチルで抽出した。移動相：３５％酢酸エチル／クロロホルム、生成物は０．４Ｒｆ、トリフルオロアセトアミドは０．８Ｒｆである）。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で処理してｐＨ＝７〜８とし、クロロホルムで抽出した(３００ｍＬで３回）。有機層を合わせたものを水(５００ｍＬ)、ブライン(３００ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた(６５ｇ、ＮＴＲ−０３５とトリフルオロアセトアミド誘導体との混合物）。メタノール(２００ｍＬ)及びＫ_２ＣＯ_３(６５ｇ)を添加した後、この混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＬＣが、対応するトリフルオロアセトアミドからＮＴＲ−０３５への変換を示した(ＴＬＣ：反応混合物を直接チェックした)。反応混合物を水(４００ｍＬ)で希釈し、クロロホルムで抽出した(２５０ｍＬで２回)。有機層を合わせたものを水(１００ｍＬで２回)、ブライン(１００ｍＬで１回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が固体として得られた(５５ｇ)。１５％酢酸エチル／クロロホルムを用いたカラムクロマトグラフィー(１００〜２００メッシュのシリカゲル８００ｇを充填)によりシリカゲル(１２０ｇ、１００〜２００メッシュ)で精製すると、ＮＴＲ３５が得られた(２９ｇ、５３％)。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ９．０−９．１（ｓ，１Ｈ），７．５−７．６（ｓ，１Ｈ），７．４−７．５（ｄ，１Ｈ），７．０−７．２（ｔ，１Ｈ），６．９−７．０（ｄ，１Ｈ），４．８−４．９（ｔ，１Ｈ），４．１−４．２（ｔ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，２Ｈ），２．２−２．３（ｄ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．１−１．８（ｍ，１２Ｈ）．ＨＰＬＣ純度：９９．５％、融解範囲：１０８〜１１０℃。

例２
標的化合物

合成スキーム

２−シクロヘプチル−１−（４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物２）の調製：
パートＡ：２−シクロヘプチルアセチルクロリド（化合物１）の合成：塩化チオニル(５ｍＬ、０．０６７ｍｏｌ)をシクロヘプチル酢酸(２．２５ｇ、０．０１４４ｍｏｌ、Ａｌｆａ ａｅｓａｒ、ロット番号１０１２４２９９)に室温で添加し、１．５時間加熱還流した。過剰なＳＯＣｌ_２を大気圧下、浴温８０℃で除去し、真空下で(約１２ｍｍ)１時間乾燥させた。未精製の酸塩化物は、乾燥ベンゼン(１０ｍＬ)に溶解し、フリーデル−クラフツ反応に使用した。

パートＢ：化合物２の調製：乾燥ベンゼン(１０ｍＬ)中の４−メチルインドール(１．５ｇ、０．０１１４ｍｏｌ、Ｍｏｌｅｋｕｌａ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｌｔｄ、ロット番号Ｍ１０４３１／０４−０９)の撹拌溶液に、乾燥ベンゼンに溶解したシクロヘプチルアセチルクロリド(化合物１、パートＡで調製したもの)を０℃で５分かけて添加し、０℃で１０分間撹拌した。乾燥ベンゼン(１０ｍＬ)中の塩化第二スズ(５．９ｇ、０．０２２８ｍｏｌ、Ｓｐｅｃｔｒｏｃｈｅｍ、ロット番号３２５３２９４)の溶液を、０℃で１０分かけてゆっくり添加した。この混合物を室温で１時間撹拌させた。１ＮのＨＣｌ(１０ｍＬ)をゆっくり添加し、この混合物を１０分間撹拌し、次いで、酢酸エチルで抽出した(３×５０ｍＬ)。有機層を合わせたものを水(２０ｍＬで２回)、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(２０ｍＬ)、ブライン(２０ｍＬ)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗生成物をヘキサン中の２０％ジエチルエーテルで研和すると、純粋化合物が茶色の固体として得られた(１．４ｇ、４５％)。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ８．５（ｂｒ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．１５−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１（ｄ，１Ｈ），２．８−２．９（ｓ，３Ｈ），２．７−２．８（ｄ，２Ｈ），２．３−２．４（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），１．２−１．３５（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ純度：約９９．４５％、融解範囲は１４６〜１５０℃である。

２−シクロヘプチル−１−（１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）エタノン（化合物３）の調製：化合物２(１．４２ｇ、０．００５５ｍｏｌ)、エチレンカーボネート(２．９ｇ、０．０３３ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ、ロット番号Ｓ８０７０４−４９９)とＤＢＵ(０．８４７ｇ、０．００５５ｍｏｌ、Ｃｈｅｍｌａｂｓ、ロット番号５２４４６８７)との混合物を、８時間かけて９５℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(２５ｍＬ)で希釈し、４時間撹拌した。固体生成物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させると、生成物がオフホワイトの固体として得られた(１．４ｇ、８６％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ７．８（ｓ，１Ｈ），７．１−７．２（ｍ，２Ｈ），７．０−７．１（ｄ，１Ｈ），４．３（ｔ，２Ｈ），４．０（ｍ，２Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．６５−２．７（ｄ，２Ｈ），２．１−２．２５（ｍ，１Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．７−１．８（ｍ，２Ｈ），１．４−１．７（ｍ，８Ｈ），１．１５−１．３（ｍ，２Ｈ）．ＨＰＬＣ純度：約９８．７％、融解範囲：９８〜１０４℃。

１−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルエタノンオキシム（化合物４）の調製：メタノール(３０ｍＬ)中の化合物３(１．４ｇ、０．００４５ｍｏｌ)の溶液に、ヒドロキシルアミン．ＨＣｌ(２．４ｇ、０．０３５６ｍｏｌ、Ｒａｎｋｅｍ、ロット番号Ｊ０１９Ｌ０８)及びピリジン(１．７６１ｇ、０．０２２ｍｏｌ、Ｍｅｒｃｋ、ロット番号ＳＥ９Ｓ５９０２０４)を室温で添加した。この混合物を６時間、加熱還流した。溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(２５ｍＬで３回)。有機層を合わせたものを水(２５ｍＬ)、ブライン(２５ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。この未精製物質をヘキサン(５ｍＬ)で研和すると、所望の生成物が淡黄色の固体として得られた(１．３ｇ、８７％、Ｅ／Ｚ異性体混合物)。ＨＰＬＣ純度：約９０．９％、融解範囲は１２０〜１２３℃である。

Ｎ−（４−クロロ−１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド（ＮＴＲ−０５４）の調製：酢酸(６ｍＬ)中の化合物４(１．３ｇ、０．００３９２ｍｏｌ)の溶液を、２時間かけて１００℃に加熱した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した(５０ｍＬで２回)。有機層を合わせたものを水(２０ｍＬで２回)、ブライン(２０ｍＬで１回)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をメタノール(１５ｍＬ)に溶解した。Ｋ_２ＣＯ_３(１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ)を添加し、この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで水(１５ｍＬ)を添加し、クロロホルムで抽出した(１５ｍＬで３回)。有機層を合わせたものを水(１５ｍＬ)、ブライン(１０ｍＬ)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮すると、粗生成物が得られた。酢酸エチル及びヘキサンを用いたシリカゲル(１００〜２００メッシュ)での精製により、生成物が得られた(５２０ｍｇ、４０％)。
^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：δ９．０−９．１（ｓ，１Ｈ），７．２−７．３（ｍ，２Ｈ），６．９−７．０（ｔ，１Ｈ），６．７８（ｄ，１Ｈ），４．８−４．９（ｔ，１Ｈ），４．１−４．２（ｔ，２Ｈ），３．６−３．７（ｍ，１２Ｈ），２．５−２．６（ｓ，３Ｈ），２．２（ｄ，２Ｈ），２．０（ｍ，１Ｈ），１．２−１．８（ｍ，１２Ｈ）．融解範囲は７９〜８３℃である。

Claims (15)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２は、アルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
   の化合物の調製方法であって、
   式（ＩＩ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前述のとおり定義される）
   の化合物の転位反応を含む方法。
2. 前記式（ＩＩ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
   

   

   の化合物をヒドロキシルアミンと反応させるステップを含む方法により調製され、式（ＩＩＩ）において、Ｒ^１がヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２がアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい、請求項１に記載の方法。
3. 前記式（ＩＩＩ）の化合物が、式（ＩＶ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１及びＲ^３〜Ｒ^６は、前述のとおり定義される）
   の化合物を、環Ｎ原子上の水素置換基をＲ^２基で置き換える反応に供して、式（ＩＩＩ）：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
   の化合物を得るステップを含む方法により調製される、請求項２に記載の方法。
4. 式（Ｖ）：
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択される）
   の化合物を、式Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの有機酸、又はアシル基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１を含有するその活性化誘導体（式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基である）でアシル化することをさらに含む、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
5. 前記アシル化が、ルイス酸触媒の存在下で式Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−Ｘの酸ハロゲン化物を用いて実施される、請求項４に記載の方法。
6. 前記ルイス酸触媒がＳｎＣｌ_４である、請求項５に記載の方法。
7. 前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）：
   

   

   （式中、Ｒ^３ａは、アルキル又はハロゲンであり、Ｒ^１ａは、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル及びビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチルから選択され、Ｒ^２ａはアルキル基であって、ヒドロキシで置換されていてもよい）
   の化合物であり、式（ＩＩａ）：
   

   

   （式中、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ及びＲ^３ａは、式（Ｉａ）の化合物の場合と同様に定義される）
   の化合物の転位を含む方法により調製される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
8. インドール環系中のＮヘテロ原子が水素原子を有する出発化合物を、前記出発化合物とエチレンカーボネートとの反応により、前記インドール環系中の前記Ｎヘテロ原子が置換基として−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨ基を有する化合物に変換させるステップを含む、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
9. エチレンカーボネートとの前記反応が、非求核塩基の存在下で実施される、請求項８に記載の方法。
10. エチレンカーボネートと反応させられる前記出発化合物が式（ＩＶ）の化合物である、請求項８又は９に記載の方法。
11. ｉ）式（Ｖ）：
    

    

    （式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択される）
    の化合物を供給するステップと、
    ｉｉ）前記式（Ｖ）の化合物を、式Ｒ^１−Ｃ（Ｏ）−ＯＨの有機酸、又はアシル基−Ｃ（Ｏ）−Ｒ^１を含有するその活性化誘導体（式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基である）でアシル化して、式（ＩＶ）：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６は、前述のとおり定義される）
    の化合物を得るステップと、
    ｉｉｉ）前記式（ＩＶ）の化合物を、環Ｎ原子上の水素置換基をＲ^２基で置き換える反応に供して、式（ＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は前述のとおり定義され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
    の化合物を得るステップと、
    ｉｖ）前記式（ＩＩＩ）の化合物をヒドロキシアミンと反応させて、式（ＩＩ）：
    

    

    （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、前述のとおり定義される）
    の化合物を得るステップと、
    ｖ）前記式（ＩＩ）の化合物に転位反応を生じさせて、前記式（Ｉ）の化合物を得るステップと
    を含む、請求項１に記載の方法。
12. 前記式（ＩＶ）の化合物をエチレンカーボネートと反応させて、式（ＩＩＩ）（式中、Ｒ^２は−ＣＨ_２−ＣＨ_２−ＯＨである）の化合物を得るステップを含む、請求項１１に記載の方法。
13. Ｒ^３〜Ｒ^６が、水素、ハロゲンおよびメチルから独立に選択され、Ｒ^１が、式−ＣＨ_２−Ｒ^１ａ（式中、Ｒ^１ａは、シクロペンチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチル、シクロヘプチルメチル、ビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イル及びビシクロ［２．２．２］オクタン−１−イルメチルから選択される）の基である、請求項９又は１０に記載の方法。
14. Ｒ^３がメチル及びハロゲンから選択され、Ｒ^４〜Ｒ^６が水素である、請求項１３に記載の方法。
15. 式（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ^１はヒドロカルビル基であり、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５及びＲ^６は、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ＣＮ、ＣＦ_３及びハロゲンから独立に選択され、Ｒ^２はアルキル基であって、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、−ＮＲ^７Ｒ^８（Ｒ^７及びＲ^８は、Ｈおよびアルキルから独立に選択される）、ＣＮ又はＣＦ_３で置換されていてもよい］
    の化合物。