CN102858741A - 制备p2x7r拮抗剂的新方法 - Google Patents

制备p2x7r拮抗剂的新方法 Download PDF

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Abstract

本申请公开了合成作为P2X7R拮抗剂的N-取代的吲哚-3-基-烷基酰胺化合物的新方法，所述方法包括使得肟中间体进行重排。

Description

制备P2X7R拮抗剂的新方法
技术领域
本申请涉及合成作为P2X7R拮抗剂的N-取代的吲哚-3-基-烷基酰胺化合物的新方法。
背景技术
P2X7R为ATP-门控离子通道，它属于P2X离子型通道家族(ionotropicchannel family)。根据其与其它P2X家族成员的序列同源性，该基因最初分离自大鼠脑部(Surprenant等(1996)272:735－738)，随后分离自人类单核细胞库(Rassendren等(1997)J.Biol.Chem.272:5482－5486;基因库登录号NM_002562,Y09561)。后来发现，P2X7R与未鉴定的P2Z受体相符，后者能够调节ATP对肥大细胞和巨噬细胞的透化作用(permeabilisingaction)(Dahlqvist和Diamant(1974)Acta Physiol.Scand.34:368－384；Steinberg和Silverstein(1987)J.Biol.Chem.262:3118－3122；Gordon(1986)Biochem.J.233:309-319)。P2X7R具有两个疏水性跨膜域，细胞外回路(loop)，形成跨膜离子通道。P2X7R的药理学属性与其它P2X均聚体或杂聚体的特征明显不同(North和Surprenant(2000)Annual Rev.Pharmacology Toxicology 40:563－580)。P2X7R需要ATP水平超过1mM从而获得激活，而其它P2X受体在ATP浓度≤100μM时即可激活(Steinberg等(1987)J.Biol.Chem.262:8884-8888；Greenberg等(1988)J.Biol.Chem.263:10337－10343)。尽管已经证实P2X受体在连接反应后具有非选择性通道样特性，但是由P2X7R形成的通道可以快速地转化为孔洞，从而使得至多900Dalton的分子能够通过(Virginio等(1999)J.Physiol.519:335－346)。
P2X7R在造血细胞、肥大细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞和巨嗜细胞中表达(Surprenant等,1996,Science 272:3118－3122)。在中枢神经系统中，P2X7R在神经胶质细胞、施旺细胞、星形胶质细胞以及神经元中的表达已有报道(Ferrari等(1996)J.Immunol156:1531－1539；Collo等(1997)Neuropharmacology 36:1277－1283；Anderson和Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29:257-262)。
P2X7R参与了免疫功能的调节和炎症的响应。ATP在巨嗜细胞中对P2X7R的激活与T细胞的促有丝分裂刺激(Baricordi等(1996)Blood87:682-690)、细胞因子的释放(Griffiths等(1995)J.Immol.154:2821－2828)和巨嗜细胞polykarions(Falzoni等(1995)J.Clin.Invest.95:1207－1216)有关。P2X7R参与了活性白介素-1β(IL-1β)自促炎细胞的加工和释放(Perregaux和Gabel(1998)J Biol Chem 269:15195－15203；Ferrari等,(2006)J Immunol 176:3877－3883)。通过触发非选择性血浆膜孔洞的形成，ATP对P2X7R的刺激也可能导致细胞凋亡和细胞死亡(Di Virgilio等(1998)Cell Death Differ.5:191－199)。
在大鼠脑中大脑中动脉闭塞导致的缺血性损伤和坏死期间观察到P2X7R的上调(Collo等(1997)Neuropharmacol 36:1277－1283)。最近的研究表明了P2X7R对于在小神经胶质细胞中过氧化物产生的作用，在阿尔茨海默病转基因鼠模型中(Parvathenani等(2003)J Biol Chem 278:13300－13317)和在尸检脑切片的多重硬化症损伤中(Narcisse等(2005)Glia,49:245－258)，在淀粉样蛋白斑块的周围检测到P2X7R的上调。
研究表明，缺乏P2X7R的小鼠不存在对于机械和热刺激所导致的炎性和神经性超敏反应，这表明P2X7R与炎性和神经性疼痛之间存在联系(Chessell等(2005)Pain 114:386－396)。P2X7R拮抗剂在脊椎损伤的动物模型中明显地提高了功能恢复并减少了细胞死亡。(Wang等(2004)NatureMed 10:B21－B27)。
能够调节P2X7R的化合物已有报道。例如，亮蓝(Brilliant Blue)(Jiang等,Mol.Phamacol.58(2000),82－88)、异喹啉类1-[N,O-二(5-异喹啉磺酰基)-N-甲基-L-酪氨酰基]-4-苯基哌嗪和N-[1-[N-甲基-对-(5-异喹啉磺酰基)苄基]-2-(4-苯基哌嗪)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(Humphreys等,Mol.Pharmacol.,54(1998),22－32)、金刚烷衍生物(WO 99/29660、WO99/29661、WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、WO 01/94338、WO 03/041707、WO 03/042190、WO 03/080579、WO04/074224、WO 05/014529、WO 06/025783、WO 06/059945)、哌啶和哌嗪化合物(WO 01/44213、WO 01/46200、WO 08/005368)、苯甲酰胺和杂芳基酰胺化合物(WO 03/042191、WO 04/058731、WO 04/058270、WO04/099146、WO 05/019182、WO 06/003500、WO 06/003513、WO06/067444)、取代的酪氨酸衍生物(WO 00/71529、WO 03/047515、WO03/059353)、咪唑化合物(WO 05/014555)、氨基-四唑化合物(WO05/111003)、氰基脒(WO 06/017406)、联环杂芳基衍生物(WO 05/009968、WO 06/102588、WO 06/102610、WO 07/028022、WO 07/109154、WO07/109160、WO 07/109172、WO 07/109182、WO 07/109192、WO07/109201)、酰肼(WO 06/110516)和其它实例(WO 99/29686、WO04/106305、WO 05/039590、WO 06/080884、WO 06/086229、WO 06/136004、WO 07/025366、WO 07/056046、WO 07/056091、WO 07/141267、WO07/141269、WO 08/003697)均为P2X7R的拮抗剂，而氧化的ATP(oATP)作为该受体的不可逆抑制剂(Chen等,J.Biol.Chem.、268(1993)、8199－8203)。
因此，有力的证据显示，作用于P2X7R的化合物可以用于治疗疼痛、炎症过程(inflammatory processes)以及与下列疾病状态相关的退行性疾病：例如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、呼吸道高反应性、败血性休克、肾小球肾炎、过敏性肠病、炎性肠病、克隆病、溃疡性结肠炎、动脉硬化症、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞性白血病、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病、多重硬化症、青光眼、老年性黄斑变性、葡萄膜炎、神经性疼痛、抑郁症、双相情感障碍症、焦虑症、脑膜炎、创伤性脑损伤、急性脊椎损伤、神经性疼痛、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏病、心肌梗塞、中风和静脉曲张。
能够抑制P2X7R活性并因此可以用于治疗上述疾病的一系列化合物在EP申请号10156190中已有报道。本发明涉及能够高收率地便利地制备该系列化合物的新方法。
发明内容
在第一方面，本发明提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：
Figure BDA00002294155300041
其中R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基，
所述方法包括使得式(II)化合物进行重排反应：
Figure BDA00002294155300042
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。
根据本发明优选的方面，式(II)化合物通过包括下列步骤的方法制备：使得式(III)化合物
Figure BDA00002294155300043
与羟基胺反应，
其中，在式(III)中，R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基。
在另一个优选的方面，式(III)化合物通过包括下列步骤的方法制备：使得式(IV)化合物
Figure BDA00002294155300051
其中R1和R3至R6如上所定义，
经过环N-原子上的氢取代基被基团R2替代的反应，得到式(III)化合物，
Figure BDA00002294155300052
其中R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为任被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基。
根据上面所述任何方面的本发明的方法优选包括：采用式R1-C(O)-OH的有机酸或其含有酰基基团-C(O)-R1(其中R1为烃基)的活化衍生物使得式(V)化合物酰化：
Figure BDA00002294155300053
其中R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素。
最后，本发明包括作为本发明方法的关键中间体的如上文所定义的式(II)化合物，
Figure BDA00002294155300061
其中R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基。
如上所述，本发明提供了制备式(I)化合物或其可药用盐的方法：
Figure BDA00002294155300062
其中R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基，
所述方法包括式(II)化合物的重排反应：
Figure BDA00002294155300063
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。根据本领域中的通用实践，所述肟的N原子和羟基之间的图示键的形状表明了该结构式包括了该肟的顺式和反式形式及其混合物。
已经发现，在使得中间体式(II)化合物进行重排反应之前，将取代基R2连接到吲哚环系的N-原子上，可以使得目标式(I)化合物的收率达到最佳化。
在所有含有基团R1的本文化合物中，优选R1为含有至多20个碳原子的烃基，特别是至多10个碳原子。另外，优选R1含有4个或更多个碳原子，特别是6个或更多个碳原子。通常，优选R1为可以包含线性、支链或环状烷基部分的烷基基团。应当理解，特别优选含有上述数目碳原子的烷基或环烷基。
还优选所有R1具有结构–CH2-R1a的本文所述化合物，其中R1a选自单-或二环烷基，或选自单-或二环烷基烷基。术语“单-或二环烷基烷基”在本文中应当理解为表示通过亚烷基连接基团与分子的其余部分(即–CH2-R1a部分的–CH2-基团)连接的单-或二环烷基部分。R1a优选包含至多19个碳原子，特别是9个碳原子。作为环状烷基基团，它可以含有3个或更多个碳原子，优选5个或更多个碳原子。
特别优选R1为基团–CH2-R1a，其中R1a选自环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环庚基、环庚基甲基、双环[2.2.2]辛-1-基和双环[2.2.2]辛-1-基甲基。如上所述，本文中所述甲基部分表示在R1a所连接的–CH2-基团与各环烷基之间存在另一个亚甲基连接基团。还优选R1a选自环戊基、环己基、环庚基和双环[2.2.2]辛-1-基，特别优选R1a为环庚基。
在含有基团R2的所有本文所述化合物中，优选R2为具有至多6个(特别是4个)碳原子的任选取代的烷基，例如任选取代的甲基、乙基或丙基。最优选为任选取代的乙基。
取代的基团R2优选具有1或2个取代基，特别是1个取代基。如果存在的话，R2的烷氧基取代基优选含有1－5个碳原子。如果存在的话，R7和R8优选为H或含有1－5个碳原子。优选的取代基为羟基、卤素或–NH2，特别是羟基。因此，特别优选R2为携有一个羟基取代基的烷基，例如羟基甲基、羟基乙基或羟基丙基。最优选为基团–CH2-CH2OH。
在本文所述的所有化合物中，如果R3－R6中的任一个为烷基或烷氧基，那么优选其含有1－5个碳原子。特别优选为甲基或甲氧基。如果R3－R6中的任一个为卤素，那么优选其为Cl或Br，特别是Cl。
通常优选R3－R6为氢、卤素、甲基、甲氧基、氰基或三氟甲基，特别是氢、甲基或Cl。另外，优选其中R3－R6中的至少二个为氢的情况，还优选其中R3－R6中的至少三个为氢的情况，其余的一个为如上文所定义的非氢取代基，特别是卤素、甲基、甲氧基、氰基或三氟甲基，进一步优选为甲基或Cl。特别优选R3为非氢的取代基。
如上所述，应当理解，本发明优选式(I)化合物具有式(Ia)的结构：
Figure BDA00002294155300081
其中R3a为烷基、优选甲基或卤素，优选Cl或Br；R1a选自环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环庚基、环庚基甲基、双环[2.2.2]辛-1-基和双环[2.2.2]辛-1-基甲基，优选环戊基、环己基、环庚基或双环[2.2.2]辛-1-基；R2a为被羟基任选取代的烷基，优选–CH2OH、-CH2-CH2OH或–CH2-CH2-CH2OH；
所述化合物通过包括式(IIa)化合物重排的方法制备：
Figure BDA00002294155300082
其中R1a、R2a和R3a如式(Ia)化合物所定义。
应当理解，上面式(Ia)和(IIa)化合物所给出的变量R1a、R2a和R3a的定义也适用于含有这些基团的其它化合物，所述化合物在后面公开为在本发明的优选的合成方法中的起始化合物或中间体。另外，显而易见的是，基团R1a、R2a和R3a与上面R1、R2和R3所给出的优选亚组的定义相符。因此，本文中所公开的R1、R2和R3的特别优选的实施方案(同时由R1a、R2a和R3a所涵盖)当然也特别优选为R1a、R2a和R3a的实施方案。
因此，根据本发明方法可以方便地制备的示例性优选的式(I)化合物为：
－N-(4-氯代-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
－N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
－N-(4-溴-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
－N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
－N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
－2-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-(4-氯代-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
－2-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
－N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
－N-(4-溴-1-(2-羟基丙基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
－N-(4-溴-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环己基乙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
－-N-(4-溴-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺，
－2-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-(4-氯代-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
－2-(双环[2.2.2]辛-1-基)-N-(4-溴-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)乙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
－N-(4-溴-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环己基丙酰胺，
－N-(4-氯代-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺，和
－N-(4-溴-1-(1,3-二羟基丙-2-基)-1H-吲哚-3-基)-3-环庚基丙酰胺。
能够分别生成式(I)或(Ia)化合物的式(II)化合物或式(IIa)优选化合物的重排反应通常由酸引发。可以采用有机或无机酸，但是通常优选有机羧酸。乙酸或三氟乙酸(TFA)可以作为可使用酸的实例。这些酸可以例如以纯形式加至式(II)化合物中。
该反应通常在加热下进行，例如温度自40℃至溶剂的回流温度。反应时间由技术人员适当地调节，通常在10min至10h，优选30min至5h。式(I)或(Ia)的产物可以自反应混合物中回收、通过常规方法干燥和纯化，例如采用有机溶剂萃取、硅胶色谱等技术。
式(II)或(IIa)化合物可以通过酮与羟基胺的反应而便利地制备，得到式(II)或(IIa)的肟(酮肟)。在酮与羟基胺发生反应后，有可能引入一或多个基团R1-R6或R1a－R3a或适当地将一或多个基团R1-R6或R1a－R3a转化。然而，优选作为起始化合物的酮具有式(III)结构，更优选具有式(IIIa)结构：
其中变量R1、R1a、R2、R2a、R3、R3a以及R4、R5和R6如上所定义，包括其所有优选的定义和组合。
酮与羟基胺的反应通常在有机溶剂中进行，例如在醇或醚溶剂中。反应通常在加热下进行，例如温度范围在40℃至溶剂的沸点之间。反应时间可以适当地调节，通常范围在10min至10h之间。为了保证最佳的收率，优选采用摩尔过量的羟基胺。应当理解，在本申请中作为反应物的羟基胺包括羟基胺的酸加成盐，例如羟基胺.HCl。在后者的情况下，可以适当地采用碱(例如吡啶)使得羟基胺游离出来。自反应中获得的肟可以自反应混合物中回收，通过常规方法干燥和纯化，例如采用有机溶剂萃取、萃取产物与烃类一起研磨等。
式(II)或(IIa)化合物中的取代基R2或R2a可以在其制备过程的任何步骤中与吲哚环系上的氮原子结合。然而，已经发现通过提供式(IV)化合物(优选式(IVa)化合物)可以容易地进行：
Figure BDA00002294155300111
其中变量R1、R1a、R3、R3a以及R4、R5和R6如上所定义，包括其所有优选的定义和组合，使得所述化合物经过能够采用基团R2代替环N-原子上氢原子的反应，分别得到式(III)或(IIIa)化合物。
采用基团R2代替环N-原子上氢原子的反应可以采用本领域中已知的各种适当的反应物，在氮原子与烷基或取代的烷基之间形成共价键。可提及的实例为环胺与环氧化合物的反应，产生了作为R2的羟基烷基基团，或者胺与烷基卤化物R2X(其中X为例如I、Br或Cl)反应，在上述基团R2中还可以携有另外的上述取代基。引入最终被作为R2的羟基取代的烷基的特别有效的方法为胺(特别是上述式(IV)或(IVa)的胺)与环碳酸亚烷基酯(cyclic alkylene carbonate)的反应。因此，本发明的方法优选包括下列步骤：通过起始化合物与碳酸亚烷基酯(alkylene carbonate)的反应，将起始化合物(其中吲哚环系中的N-杂原子携有氢原子)转化为其中吲哚环系中的N-杂原子携有作为取代基R2的烷基，该烷基最终被-OH基团取代。适当的碳酸亚烷基酯的实例为碳酸亚乙基酯和亚丙基酯，优选采用碳酸亚乙基酯得到作为R2的基团-CH2-CH2OH。特别是如果采用的碳酸亚烷基酯较采用的胺为摩尔过量时，该反应能够获得较高的收率。另外，优选在非亲核性碱(例如二氮杂双环十一碳烯(DBU))存在下使得所述胺与碳酸亚烷基酯反应。该反应可以在加热下进行，加热温度通常超过碳酸亚烷基酯的沸点，例如温度在50至150℃之间。反应时间可以适当地进行调节，例如自1h至10h。
如果上述式(I)或(Ia)的制备自吲哚化合物开始，其中吲哚杂环的3位没有官能团化，则酮基团可以通过本领域中已知的酰化反应在该位置与杂环结合。在本发明的方法中，所述酰化优选采用式(V)或(Va)化合物作为起始化合物进行：
Figure BDA00002294155300121
其中变量R3、R3a、R4、R5和R6如上所定义，包括其所有优选的定义和组合，
从而获得式(IV)或(IVa)化合物。
作为酰化反应物，通常采用式R1-C(O)-OH的有机酸或其含有酰基基团-C(O)-R1的活化衍生物，其中R1为烃基。适合的活化衍生物是那些本领域已知的用于酰化反应的衍生物。它们包括式R1-C(O)-X的酰卤(其中X优选Cl)和含有基团-C(O)-R1的酸酐。作为酸酐，优选那些式R1-O-C(O)-O-R1的酸酐，但是原则上也可以采用仅有一个R1基团的混合酸酐。通常优选酰卤作为酰化反应物。上述也适用于其中R1为优选结构-CH2-R1a的情况。
酰化反应通常在催化剂存在下进行，根据本领域已知的合成原理，根据酰化反应物对催化剂进行调整(参考March’s Advanced OrganicChemistry,第6版,2007,第719页)。例如，如果酰化反应物为酰卤时，通常采用Lewis酸催化剂。适当的催化剂的实例为AlCl3或SnCl4。酰化反应通常在适当的溶剂中进行，例如无水苯，优选于室温下或低于室温下进行，例如0℃。所获得的酮可以自反应混合物中回收，通过常规方法干燥和纯化，例如采用有机溶剂萃取，萃取产物与烃类一起研磨等。
根据上述，应当理解，制备本发明的式(I)化合物的优选方法包括下列步骤：
i)提供式(V)化合物：
Figure BDA00002294155300131
其中R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素，
ii)采用式R1-C(O)-OH的有机酸或其含有酰基基团-C(O)-R1的活化衍生物(其中R1为烃基)酰化式(V)化合物，得到式(IV)化合物：
Figure BDA00002294155300132
其中R1、R3、R4、R5、R6如上所定义，
iii)使得式(IV)化合物经过采用基团R2代替环N-原子上的氢取代基的反应，得到式(III)化合物：
Figure BDA00002294155300133
其中R1、R3、R4、R5和R6如上所定义，R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基，其中R7和R8独立选自H或烷基，
iv)使得式(III)化合物与羟基胺反应，得到式(II)化合物：
Figure BDA00002294155300141
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，和
v)使得式(II)化合物经过重排反应，得到式(I)化合物。
应当理解，上面所定义的用于R1－R6的优选含义同样适用于优选的反应流程。
制备本发明的式(Ia)化合物的其它优选方法包括下列步骤：
i)提供式(Va)化合物：
Figure BDA00002294155300142
其中R3a选自烷基和卤素，
ii)采用式R1a-CH2-C(O)-OH的有机酸或其含有酰基基团-C(O)-CH2-R1a的活化衍生物酰化式(Va)化合物，其中R1a选自环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环庚基、环庚基甲基、双环[2.2.2]辛-1-基和双环[2.2.2]辛-1-基甲基，
得到式(IVa)化合物：
Figure BDA00002294155300143
其中R1a和R3a如上所定义，
iii)使得式(IVa)化合物经过采用基团R2a代替环N-原子上的氢取代基的反应，得到式(IIIa)化合物：
Figure BDA00002294155300151
其中R1a和R3a如上所定义，R2a为被羟基任选取代的烷基，
iv)使得式(IIIa)化合物与羟基胺反应，得到式(IIa)化合物：
其中R1a、R2a和R3a如上所定义，和
v)使得式(IIa)化合物经过重排反应，得到式(Ia)化合物。
应当理解，上面所定义的用于R1a-R3a的优选含义同样适用于优选的反应流程。
本发明中所制备的化合物的可药用的盐可以通过例如吲哚环系中N-原子或其它任选的胺取代基的质子化而形成。它们包括由有机和无机阴离子形成的盐，例如那些衍生自盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的盐。
下列实施例用于阐述本发明，但是不应当解释为对上述较宽的说明或权利要求的限定。
实施例
实施例1.
目标化合物：
Figure BDA00002294155300161
合成流程：
1-(4-氯代-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酮(化合物-2)的制备：
步骤-A：环庚基乙酰氯(化合物-1)的合成：将环庚基乙酸(75g,0.48mol,Alfa aesar,批号10124299)置于配备回流冷凝器的1L的单颈圆底烧瓶中。于室温下向其中加入SOCl2(122mL,1.69mol)，然后回流1.5h。于80℃浴温、在大气压下除去过量的SOCl2直到蒸馏终止，然后于80℃浴温下应用真空(~12mm)1h。将粗品酰氯溶于无水苯(150mL)中，用于Friedel-Crafts反应。
步骤-B：化合物-2的制备：于0℃，在30分钟内向搅拌的4-氯代吲哚(50g,0.33mol,AVIAN International Limited,批号20090713)的无水苯(1200mL)溶液[置于配备机械搅拌器和加液漏斗的三颈圆底烧瓶中]中加入溶于无水苯中的环庚基乙酰氯(化合物-1，在步骤-A中制备)。将该反应混合物于0℃搅拌10min。于0℃，在1h内向该混合物中缓慢加入溶于无水苯(150mL)中的氯化锡(172g,0.66Mol,Spectrochem,批号3253294)。将混合物于室温下搅拌1h。TLC显示反应完全(TLC样品制备：自反应混合物中获取小样，用水骤冷，采用饱和的NaHCO3碱化，然后用乙酸乙酯萃取，流动相：35%EtOAc/己烷,Rf=0.2)。于室温下，10分钟内将1NHCl(500mL)缓慢加至反应混合物中，混合物采用乙酸乙酯萃取(3×500mL)。第一部分萃取物形成乳液，将其分离，与10%甲醇/乙酸乙酯(300mL)一起搅拌过夜，获得澄清层。合并的有机萃取液用水(3×800mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(500mL)、盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗品产物，与乙醚(100mL)一起研磨15min分离，过滤。固体采用乙醚(50mL)洗涤，真空干燥1h(白色结晶固体,50g,52.5%)。1HNMR(DMSO-D6):δ12.1(宽s,1H),8.3(s,1H),7.4(dd,1H),7.1-7.2(m,2H),2.7-2.8(d,2H),2.0-2.1(m,1H),1.1-1.8(m,12H)，HLC纯度~99.53%，熔程165－168℃。
Figure BDA00002294155300171
1-(4-氯代-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酮(化合物-3)的制备：将化合物-2(50g,0.173mol)和碳酸亚乙基酯(45.6g,0.519mol,Aldrich,批号S80704-499)置于单颈1L圆底烧瓶中。加入DBU(26.2g,0.173mol,Chemlabs,批号5244687)，在30分钟内将混合物缓慢加热至95℃并搅拌8h。TLC显示反应完全(TLC样品制备：将反应混合物的小样用水稀释，用乙酸乙酯萃取，流动相：40%乙酸乙酯/己烷，Rf＝0.4)。将反应混合物冷却至室温，加入水(150mL)，搅拌16h。过滤固体产物，真空干燥3h(白色粉末，54g,93.7%)。1HNMR(DMSO-D6):δ8.3(s,1H),7.5-7.6(dd,1H),7.2(m,2H),4.9(t,1H),4.2-4.3(t,2H),3.7-3.8(m,2H),2.7-2.8(d,2H),2.0-2.1(m,1H),1.2-1.75(m,12H)。HPLC纯度~95.87%，熔程113－119℃。
Figure BDA00002294155300181
1-(4-氯代-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酮肟(化合物-4)的制备：于室温下，向化合物-3(54g,0.162mol)的甲醇(270mL)溶液中加入羟基胺.HCl(55.9g,0.810mol,Rankem,批号J019L08)和吡啶(38.4g,0.486mol,Merck,批号SE9S590204)，搅拌10min。将混合物于回流下加热4h。TLC显示反应完全(TLC制备：反应混合物用乙酸乙酯稀释，流动相：45%乙酸乙酯/己烷，Rf:0.4(主要异构体)和0.5(次要异构体))。将反应混合物浓缩，残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×300mL)。合并的有机层用水(500mL)、盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩获得粗品产物，将其与己烷(100mL)一起研磨，获得为灰白色固体的目标产物(55g,97%,E/Z异构体的混合物)。HPLC纯度~90.7%，熔程168－173℃。
Figure BDA00002294155300182
N-(4-氯代-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺(NTR-035)的制备：将化合物-4(55g,0.158mol)置于1L单颈圆底烧瓶中，于室温下加入三氟乙酸(275mL,Merck,批号AG7A570451)。将混合物在30分钟内加热至回流，保持回流1h。TLC显示反应完全(TLC样品制备：将反应混合物用水稀释，用NaHCO3碱化，然后用乙酸乙酯萃取。流动相：35%乙酸乙酯/氯仿，产物的Rf为0.4，三氟乙酰胺的Rf为0.8)。将反应混合物浓缩，用水稀释，用饱和的碳酸氢钠溶液处理至pH=7－8，用氯仿萃取(3×300mL)。合并的有机层用水(500mL)、盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩获得粗品产物(65g,混合物NTR-035和三氟乙酰胺衍生物)。加入甲醇(200mL)和K2CO3(65g)后，将混合物于室温下搅拌30min。TLC显示相应的三氟乙酰胺转化为NTR-035(TLC：直接检查的反应混合物)。将反应混合物用水稀释(400mL)，用氯仿萃取(2×250mL)。合并的有机层用水(2×100mL)、盐水(1×100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，浓缩获得为固体的粗品产物(55g)。在硅胶(120g,100－200目)上经柱色谱(填充800g的100－200目硅胶)纯化，采用15%乙酸乙酯/氯仿作为流动相，获得NTR35(29g 53%)。1HNMR(DMSO-D6):δ9.0-9.1(s,1H),7.5-7.6(s,1H),7.4-7.5(d,1H),7.0-7.2(t,1H),6.9-7.0(d,1H),4.8-4.9(t,1H),4.1-4.2(t,2H),3.6-3.7(m,2H),2.2-2.3(d,2H),2.0(m,1H),1.1-1.8(m,12H)。HPLC纯度：99.5%，熔程：108－110℃。
实施例2：
目标化合物：
合成流程：
Figure BDA00002294155300201
2-环庚基-1-(4-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物-2)的制备：
步骤-A：2-环庚基乙酰氯(化合物-1)的合成：于室温下，将亚硫酰氯(5mL,0.067mol)加至环庚基乙酸(2.25g,0.0144mol,Alfa aesar,批号10124299)中，加热至回流1.5h。于80℃浴温、在大气压下除去过量的SOCl2，真空干燥(~12mm)1h。将粗品酰氯溶于无水苯(10mL)中，用于Friedel-Crafts反应。
步骤-B：化合物-2的制备：于0℃，5分钟内向搅拌的4-甲基吲哚(1.5g,0.0114mol,Molekula Life Sciences Ltd,批号M10431/04-09)的无水苯(10mL)溶液中加入溶于无水苯(化合物-1，在步骤-A中制备)的环庚基乙酰氯，于0℃搅拌10min。于0℃，在10分钟内缓慢加入溶于无水苯(10mL)中的氯化锡溶液(5.9g,0.0228Mol,Spectrochem,批号3253294)。将混合物于室温下搅拌1h。缓慢加入1N HCl(10mL)，将混合物搅拌10min，随后用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并的有机层用水(2×20mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品产物与20%乙醚的己烷溶液一起研磨，获得为棕色固体的纯化合物(1.4g,45%)。1HNMR(CDCl3):δ8.5(br,1H),7.8(s,1H),7.15-7.25(m,2H),7.0-7.1(d,1H),2.8-2.9(s,3H),2.7-2.8(d,2H),2.3-2.4(m,1H),1.7-1.8(m,2H),1.4-1.7(m,8H),1.2-1.35(m,2H)。HPLC纯度~99.45%，熔程为146－150℃。
Figure BDA00002294155300211
2-环庚基-1-(1-(2-羟基乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基)乙酮(化合物-3)的制备：将化合物-2(1.42g,0.0055mol)、碳酸亚乙基酯(2.9g,0.033mol,Aldrich,批号S80704-499)和DBU(0.847g,0.0055mol,Chemlabs,批号5244687)的混合物加热至95℃8h。将反应混合物冷却至室温，用水(25mL)稀释并搅拌4h。过滤固体产物，用水洗涤并真空干燥，获得为灰白色固体的产物(1.4g,86%).1HNMR(CDCl3):δ7.8(s,1H),7.1-7.2(m,2H),7.0-7.1(d,1H),4.3(t,2H),4.0(m,2H),2.8(s,3H),2.65-2.7(d,2H),2.1-2.25(m,1H),2.0(m,1H),1.7-1.8(m,2H),1.4-1.7(m,8H),1.15-1.3(m,2H)。HPLC纯度~98.7%，熔程：98－104℃。
1-(4-氯代-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酮肟(化合物-4)的制备：于室温下，向化合物-3(1.4g,0.0045mol)的甲醇(30mL)溶液中加入羟基胺.HCl(2.4g,0.0356mol,Rankem,批号J019L08)和吡啶(1.761g,0.022mol,Merck,批号SE9S590204)。将混合物加热至回流6hr。除去溶剂，残留物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并的有机层用水(25mL)、盐水(25mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品产物。将该粗品产物与己烷(5mL)一起研磨，获得为浅黄色固体的目标产物(1.3g,87%,E/Z异构体的混合物)。HPLC纯度~90.9%，熔程为120－123℃。
Figure BDA00002294155300221
N-(4-氯代-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-3-基)-2-环庚基乙酰胺(NTR-054)的制备：将化合物-4(1.3g,0.00392mol)的乙酸(6mL)溶液加热至100℃2h。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有机层用水(2×20mL)、盐水(1×20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物溶于甲醇(15mL)，加入K2CO3(1.5g,0.011mol)，将混合物于室温下搅拌30min，随后加入水(15mL)，用氯仿萃取(3×15mL)。合并的有机层用水(15mL)、盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，获得粗品产物。在硅胶(100－200目)上采用乙酸乙酯和己烷洗涤，获得产物(520mg,40%)。
1HNMR(DMSO-D6):δ9.0-9.1(s,1H),7.2-7.3(m,2H),6.9-7.0(t,1H),6.78(d,1H),4.8-4.9(t,1H),4.1-4.2(t,2H),3.6-3.7(m,12H),2.5-2.6(s,3H),2.2(d,2H),2.0(m,1H),1.2-1.8(m,12H)。熔程为79－83℃。

Claims (15)

1.制备式(I)化合物的方法：
Figure FDA00002294155200011
其中R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基，
该方法包括式(II)化合物的重排反应：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义。
2.权利要求1的方法，其中所述式(II)化合物通过包含下列步骤的方法制备：
使得式(III)化合物
Figure FDA00002294155200013
与羟基胺反应，
其中，在式(III)中，R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN、CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基。
3.权利要求2的方法，其中所述式(III)化合物通过包含下列步骤的方法制备：
使得式(IV)化合物经过用基团R2代替环N-原子上氢取代基的反应，
Figure FDA00002294155200021
其中R1和R3至R6如上所定义
得到式(III)化合物：
Figure FDA00002294155200022
其中R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基。
4.上述权利要求1-3中任一项的方法，该方法还包括式(V)化合物的酰化反应：
Figure FDA00002294155200023
其中R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素，该酰化反应采用式R1-C(O)-OH的有机酸或其含有酰基基团-C(O)-R1的活化衍生物进行，其中R1为烃基。
5.权利要求4的方法，其中所述酰化反应在路易斯酸催化剂的存在下采用式R1-C(O)-X的酰卤进行。
6.权利要求5的方法，其中上述路易斯酸催化剂为SnCl4。
7.权利要求1－6中任一项的方法，其中上述式(I)化合物为式(Ia)化合物：
Figure FDA00002294155200031
其中R3a为烷基或卤素；R1a选自环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环庚基、环庚基甲基、双环[2.2.2]辛-1-基和双环[2.2.2]辛-1-基甲基；R2a为被羟基任选取代的烷基，
该化合物通过包含式(IIa)化合物重排反应的方法制备：
Figure FDA00002294155200032
其中R1a、R2a和R3a如式(Ia)化合物所定义。
8.权利要求1－6中任一项的方法，该方法包括下列步骤：通过起始化合物与碳酸亚乙基酯的反应，将其中吲哚环系中N-杂原子携有氢原子的起始化合物转化为其中吲哚环系中N-杂原子携有作为取代基的基团-CH2-CH2-OH的化合物。
9.权利要求8的方法，其中与碳酸亚乙基酯的反应在非亲核性碱的存在下进行。
10.权利要求8或9的方法，其中所述与碳酸亚乙基酯反应的起始化合物为式(IV)化合物。
11.权利要求1的方法，该方法包括下列步骤：
i)提供式(V)化合物：
Figure FDA00002294155200041
其中R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素，
ii)采用式R1-C(O)-OH的有机酸或其含有酰基基团-C(O)-R1的活化衍生物酰化式(V)化合物，其中R1为烃基，得到式(IV)化合物：
Figure FDA00002294155200042
其中R1、R3、R4、R5、R6如上所定义，
iii)使得式(IV)化合物经过用基团R2代替环N-原子上的氢取代基的反应，得到式(III)化合物：
Figure FDA00002294155200043
其中R1、R3、R4、R5和R6如上所定义；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基，
iv)使得式(III)化合物与羟基胺反应，得到式(II)化合物：
Figure FDA00002294155200044
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如上所定义，和
v)使得式(II)化合物经过重排反应，得到式(I)化合物。
12.权利要求11的方法，该方法包括使得式(IV)化合物与碳酸亚乙基酯反应得到式(III)化合物的步骤，其中R2为-CH2-CH2-OH。
13.权利要求9或10的方法，其中R3-R6独立选自氢、卤素或甲基；R1为式–CH2-R1a的基团，其中R1a选自环戊基、环戊基甲基、环己基、环己基甲基、环庚基、环庚基甲基、双环[2.2.2]辛-1-基和双环[2.2.2]辛-1-基甲基。
14.权利要求13的方法，其中R3选自甲基和卤素，R4-R6为氢。
15.式(II)化合物：
Figure FDA00002294155200051
其中R1为烃基；R3、R4、R5和R6独立选自H、烷基、烷氧基、CN、CF3和卤素；R2为被羟基、烷氧基、卤素、-NR7R8、CN或CF3任选取代的烷基；其中R7和R8独立选自H或烷基。
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