CN105777622A - 制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法 - Google Patents

制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105777622A
CN105777622A CN201610227873.5A CN201610227873A CN105777622A CN 105777622 A CN105777622 A CN 105777622A CN 201610227873 A CN201610227873 A CN 201610227873A CN 105777622 A CN105777622 A CN 105777622A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dichloromethane
amino
impurity
ethyl ester
pyridine radicals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201610227873.5A
Other languages
English (en)
Inventor
翟吉胜
郑忠辉
窦国华
于磊
徐玲
李程鹏
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Shandong Xinhua Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN201610227873.5A priority Critical patent/CN105777622A/zh
Publication of CN105777622A publication Critical patent/CN105777622A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法。用3‑((3‑氨基‑4‑甲基氨基苯甲酰基)‑2‑吡啶基)氨基丙酸乙酯与过量的氯乙酰氯反应，得到达比加群酯中间体环化物的杂质。本发明合成了该达比加群酯中间体环化物的杂质，收率大于76％，HPLC含量大于97.0％，确认该达比加群酯中间体环化物的杂质的结构为：

Description

制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法。
背景技术
达比加群酯(商品名为Pradaxa)由德国勃林格殷格翰公司于2008年4月在德国和英国率先上市。达比加群酯是直接凝血酶抑制剂。
US8399678B2提供了达比加群酯的制备方法，在制备中间体环化物(I)时，由3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯(III)和氯乙酸酐(IV)或氯乙酰氯反应，得到化合物I。
制备抗凝血药达比加群酯的中间体环化物(I，cas号1307233-94-8)的反应中，在生成环化物(I)的同时，产生环化物杂质。
在该反应中，有大量的未知杂质生成，因此，为了质量研究以及技术进步，制备纯度较高的未知杂质并确证其结构是很有必要的。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，该化合物的制备，利于达比加群酯的杂质研究，利于推动合成达比加群酯的技术进步。
本发明所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，用3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与过量的氯乙酰氯反应，得到达比加群酯中间体环化物的杂质。
本发明所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，优选包括以下步骤：
1)将氯乙酰氯、二氯甲烷加入反应瓶，滴加3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与二氯甲烷的溶液，反应；
2)加水，加碳酸氢钠，搅拌几分钟后静置，分去水层；
3)有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体，加无水乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥得产品。
本发明经过分离和结构分析，确认上述达比加群酯中间体环化物的杂质结构如下：
本发明反应方程式如下：
其中：
3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与氯乙酰氯的摩尔比为0.04-0.06：0.5。
3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与二氯甲烷的溶液为3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与二氯甲烷按0.05：45-55混合，其中：3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯以mol计，二氯甲烷以mL计。
步骤(1)中的氯乙酰氯与步骤(2)中水、碳酸氢钠的投料比为0.5:180-220:0.9-1.1，其中氯乙酰氯和碳酸氢以mol计，水以mL计。
作为一种优选的技术方案，本发明所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，优选包括以下步骤：
(1)将0.5mol氯乙酰氯、180-220ml二氯甲烷加入反应瓶，在20℃下滴加0.04-0.06mol3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与45-55ml二氯甲烷的溶液，1.5-2.5小时加完，加完反应3-5小时；
(2)加水180-220ml，加碳酸氢钠0.9-1.1mol，搅拌后静置，分去水层；
(3)加水180-220ml再洗涤一次；
(4)有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；
(5)加50-70ml无水乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥得产品。
综上所述，本发明具有以下优点：
(1)采用本发明所述的制备方法制备得到的达比加群酯中间体环化物的杂质(II)收率大于76％，HPLC含量大于97.0％。
(2)化合物II尚未见文献报道，本发明合成了化合物II，该化合物的制备，利于达比加群酯的杂质研究，利于推动合成达比加群酯的技术进步，制备新杂质，为质量研究、技术进步打下基础。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
一种制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，包括以下步骤：
(1)将60g(0.5mol)氯乙酰氯、200ml二氯甲烷加入反应瓶，在20℃下滴加17g(0.05mol)3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯(III)与50ml二氯甲烷的溶液，2小时加完，加完反应4小时；
(2)加水200ml，加碳酸氢钠84g(1mol)，搅拌几分钟后静置，分去水层；
(3)加水200ml再洗涤一次；
(4)有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；
(5)加60ml无水乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥得产品。
收率为80％，HPLC含量为97.5％。
对产品进行核磁测试，测试结果如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.37(d,J＝3.4Hz,1H),7.89(s,1H),7.65(t,J＝7.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.24–7.15(m,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),4.29(q,J＝13.1Hz,2H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.98(dd,J＝14.1,7.0Hz,2H),3.89(d,J＝13.7Hz,1H),3.75(d,J＝13.7Hz,1H),3.00(s,3H),2.67(t,J＝6.8Hz,2H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。13C NMR：δ14.43，δ33.29，δ36.53，δ42.83，δ43.58，δ44.66，δ60.52，δ122.33(2C)，δ124.91，δ125.83，δ129.14，δ134.5，δ135.68，δ137.19，δ,138.53，δ149.11，δ155.36，δ165.89，δ166，δ169.14，171.36。确认制备得到产品结构如下：
实施例2
一种制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，包括以下步骤：
(1)将0.5mol氯乙酰氯、180ml二氯甲烷加入反应瓶，在20℃下滴加0.04mol 3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与45ml二氯甲烷的溶液，1.5小时加完，加完反应5小时；
(2)加水180ml，加碳酸氢钠0.9mol，搅拌后静置，分去水层；
(3)有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；
(4)加50ml无水乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥得产品。
收率为76.2％，HPLC含量为97.2％。
实施例3
一种制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，包括以下步骤：
(1)将0.5mol氯乙酰氯、220ml二氯甲烷加入反应瓶，在20℃下滴加0.06mol 3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与55ml二氯甲烷的溶液，2.5小时加完，加完反应3小时；
(2)加水220ml，加碳酸氢钠1.1mol，搅拌后静置，分去水层；
(3)加水220ml再洗涤一次；
(4)有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；
(5)加70ml无水乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥得产品。
收率为77.0％，HPLC含量为97.4％。

Claims (6)

1.一种制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，其特征在于：用3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与过量的氯乙酰氯反应，得到达比加群酯中间体环化物的杂质。
2.根据权利要求1所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)将氯乙酰氯、二氯甲烷加入反应瓶，滴加3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与二氯甲烷的溶液，反应；
2)加水，加碳酸氢钠，搅拌几分钟后静置，分去水层；
3)有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体，加无水乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥得产品。
3.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，其特征在于：3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与氯乙酰氯的摩尔比为0.04-0.06：0.5。
4.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，其特征在于：3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与二氯甲烷的溶液为3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与二氯甲烷按0.05：45-55混合，其中：3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯以mol计，二氯甲烷以mL计。
5.根据权利要求2所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，其特征在于：步骤(1)中的氯乙酰氯与步骤(2)中水、碳酸氢钠的投料比为0.5:180-220:0.9-1.1，其中氯乙酰氯和碳酸氢以mol计，水以mL计。
6.根据权利要求1所述的制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法，其特征在于：
(1)将0.5mol氯乙酰氯、180-220ml二氯甲烷加入反应瓶，在20℃下滴加0.04-0.06mol3-((3-氨基-4-甲基氨基苯甲酰基)-2-吡啶基)氨基丙酸乙酯与45-55ml二氯甲烷的溶液，1.5-2.5小时加完，加完反应3-5小时；
(2)加水180-220ml，加碳酸氢钠0.9-1.1mol，搅拌后静置，分去水层；
(3)加水180-220ml再洗涤一次；
(4)有机层蒸去二氯甲烷得粘稠固体；
(5)加50-70ml无水乙醇，加热溶解，降温析晶，过滤，用乙醇洗涤，干燥得产品。
CN201610227873.5A 2016-04-13 2016-04-13 制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法 Pending CN105777622A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610227873.5A CN105777622A (zh) 2016-04-13 2016-04-13 制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610227873.5A CN105777622A (zh) 2016-04-13 2016-04-13 制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105777622A true CN105777622A (zh) 2016-07-20

Family

ID=56396373

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201610227873.5A Pending CN105777622A (zh) 2016-04-13 2016-04-13 制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105777622A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201113261A (en) * 2009-08-27 2011-04-16 Vifor Int Ag Novel quinoxalinone-hepcidine-antagonists
CN102612517A (zh) * 2009-11-18 2012-07-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备达比加群酯的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201113261A (en) * 2009-08-27 2011-04-16 Vifor Int Ag Novel quinoxalinone-hepcidine-antagonists
CN102612517A (zh) * 2009-11-18 2012-07-25 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 制备达比加群酯的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
WILLIAM G. SCHULZ，ET AL.: "Inhibitors of Topoisomerase II Based on the Benzodiimidazole and Dipyrroloimidazobenzimidazole Ring Systems: Controlling DT-Diaphorase Reductive Inactivation with Steric Bulk", 《J.MED.CHEM.》 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5426693B2 (ja) アゴメラチンハロゲン化水素複合体及びその製造方法
EP1089994B9 (fr) Nouvelle forme de l'irbesartan, procedes pour obtenir ladite forme et compositions pharmaceutiques en contenant
EP2319827A1 (en) Process for the production of polymorph form I of agomelatine
CN104024228A (zh) 咪唑二酮类化合物及其用途
CN108601355B (zh) 制备激酶抑制剂及其中间体的方法
EP3630759B1 (fr) Composés inhibiteurs des canaux ioniques pour le traitement du cancer
EA019682B1 (ru) Новая соль базедоксифена
CN110092779B (zh) 一种取代的苯基化合物及其应用
FR2883285A1 (fr) Sel besylate de la 7-(2-(4-(3-trifluoromethyl-phenyl) -1,2,3,6-tetrahudro-pyrid-1-yl)ethyl) isoquinoleine, sa preparation et son utilisation en therapeutique
ITMI20011726A1 (it) Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato
JP2004534063A (ja) ミコフェノール酸モフェチルの調製法
CN103664922A (zh) 新晶型阿齐沙坦及其制备方法
CN86107544A (zh) 黄酮衍生物的制备方法
JP7295025B2 (ja) （ｓ）－［２－クロロ－４－フルオロ－５－（７－モルホリン－４－イルキナゾリン－４－イル）フェニル］－（６－メトキシ－ピリダジン－３－イル）メタノールの結晶性形態
JP2015522596A (ja) ダビガトランエテキシラートの合成のための中間体を調製する方法及び該中間体の結晶形
TW201217311A (en) Process for the production of L-carnitine tartrate
JP2019532075A (ja) 重水素化イミダゾリジンジオン系化合物を調製する方法
JP2008174551A (ja) ラベプラゾールナトリウムの結晶形態
CN116874387A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
JP2012509930A (ja) 新規な方法および純粋な多型
CN116730861A (zh) 氧代吡啶类化合物的新型制备方法及关键中间体
CN105777622A (zh) 制备达比加群酯中间体环化物的杂质的方法
RU2709493C1 (ru) Способ получения роксадустата
CN107001284B (zh) 一种雄性激素受体抑制剂的结晶形式及其制备方法
EP3002286B1 (en) Preparation method for polymorphic 6-(4-chlorophenoxy)-tetrazolo[5,1-a]phthalazine and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160720