ITMI20011726A1 - Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato - Google Patents
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Description
Descrizione dell invenzione industriale dal titolo:
“FORME POLIMORFE DELLA LERCANIDIPINA CLORIDRATO”
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda nuove, differenti forme cristalline della lercanidipina cloridrato, il relativo processo di preparazione e le composizioni farmaceutiche contenenti le suddette forme cristalline come principio attivo.
STATO DELLA TECNICA
La Lercanidipina di formula
ed in particolare il suo cloridrato è un farmaco ad attività antiipertensiva, che può essere impiegato anche per prevenire e ridurre le lesioni di origine aterosclerotica nelle arterie e per curare la stessa aterosclerosi . La preparazione di tale principio farmaceutico può essere ottenuta secondo differenti schemi sintetici.
Nel brevetto US4,705,797 si descrive un processo di preparazione di tale farmaco secondo il seguente schema:
La miscela della reazione finale dopo essere portata a secco dà luogo ad un residuo oleoso che deve essere purificato per cromatografia flash utilizzando come eluente cloroformio con contenuti crescenti di acetone. Si evapora successivamente il solvente dall’eluato ed il residuo
viene sciolto in metanolo aggiungendo un piccolo quantitativo di acido cloridrico in etanolo. Dopo evaporazione del solvente si prepara il sale cloridrato emiidrato per trattamento con acido cloridrico diluito ed in presenza di cloruro di sodio.
Il processo di preparazione della Lercanidipina sopra riportato presenta l'inconveniente che la reazione di ciclizzazione (4) (sintesi di Hantsch) dà luogo a parecchi sottoprodotti, con conseguente abbassamento di resa nel prodotto desiderato.
Inoltre la purificazione e l’isolamento della Lercanidipina dalla miscela di reazione è piuttosto laboriosa, in quanto prevede tutta una serie di trattamenti con diversi tipi di solventi ed è inoltre difficilmente realizzabile a livello industriale, dal momento che è indispensabile eseguire una purificazione su colonna cromatografica.
Per ovviare a tali inconvenienti nel brevetto US 5,912,351 si descrive un processo molto più semplice di preparazione della Lercanidipina secondo il seguente schema:
Questa reazione di esterificazione viene condotta previa formazione con cloruro di tionile del cloruro dell’acido 2,6-dimetil-5-metossicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diidropiridin-3-carbossilico in diclorometano e dimetilformammide a temperatura compresa tra -4 e 1 °C e successiva reazione con l’alcol 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-ammino-2-propilico a temperatura tra -10 e 0°C.
In questo modo si ottiene la Lercanidipina cloridrato in forma cristallina anidra e non igroscopica; inoltre si evita la formazione di sottoprodotti indesiderati e quindi la successiva purificazione su colonne cromatografiche.
Tuttavia l’isolamento della Lercanidipina cloridrato in forma cristallina anche in questo caso è piuttosto laboriosa specialmente nella fase di purificazione.
Infatti dopo avere evaporato il solvente dalla miscela di reazione, e disciolto il residuo così ottenuto in acetato di etile, si procede al lavaggio di tale soluzione con salamoia, successivamente 5 volte con una soluzione al 10% di sodio carbonato, quindi con acido cloridrico 1 N per
5 volte ed infine con salamoia.
Era sentita quindi l’esigenza di un processo di preparazione della Lercanidipina cloridrato in forma cristallina che non presentasse gli inconvenienti dei processi noti nello stato della tecnica.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
La Richiedente, nell’intento di trovare processi di isolamento del prodotto cristallino dalla miscela di reazione più idonei ad una realizzazione industriale, ha sorprendentemente trovato che la Lercanidipina cloridrato presenta polimorfismo, e cristallizza in forme totalmente diverse a seconda dei processo adottato e dei solventi adoperati.
In particolare la Richiedente ha trovato distinte forme cristalline mai identificate prima, che, oltre a presentare differenti proprietà chimico fisiche, presentano anche differente biodisponibilità.
Secondo un primo oggetto dell’invenzione, la Richiedente ha trovato che è possibile realizzare due processi per la preparazione della Lercanidipina cloridrato in forma grezza , processi che hanno portato aH’ottenimento di due differenti forme cristalline grezze di tale prodotto e che definiremo forma (A) e forma (B).
In particolare il primo processo (processo a) comprende i seguenti stadi: a) reazione dell’acido 2,6-dimetil-5-metossicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diidropiridin-3-carbossilico con cloruro di tionile,
b) reazione in situ del cloruro ottenuto con alcol 2,N-dimetil-N-3,3-difenilpropil)-1-ammino-2-propilico, a temperatura compresa tra -5 e 5°C;
c) isolamento della lercanidipina cloridrato in forma grezza caratterizzato dal fatto che:
- il solvente di reazione degli stadi (a) e (b) è costituito da una miscela di un solvente aprotico dipolare e di un solvente polare aprotico preferibilmente da una miscela di acetato di etile e dimetilformammide
- l’isolamento del grezzo dalla miscela di reazione viene ottenuto secondo le seguenti modalità operative:
i) lavaggio con acqua della fase organica,
ii) allontanamento dell’acqua dalla miscela di reazione per distillazione azeotropica dell’acqua sotto vuoto a 250mmHg a temperatura non superiore a 60°C;
iii) concentrazione della soluzione organica a circa 1/3 del volume iniziale alla stessa temperatura e pressione dello stadio (ii) e rabbocco sino al volume iniziale con lo stesso solvente fresco (acetato di etile), ottenendo una sospensione con un contenuto in acqua valutato con il metodo Karl Fischer compreso tra 0,10 e 0,15%;
iv) raffreddamento della sospensione ottenuta nel precedente stadio a 0-5°C;
v) filtrazione del solido ottenuto in acetato di etile ed agitazione a 60-65°C per 1 ora; si raffredda a 5-10°C, si filtra e si secca in stufa a 70°C ottenendo Lercanidipina cloridrato grezza forma (A).
Il secondo processo (processo β) per ottenere la lercanidipina cloridrato forma grezza (B) è identico nei primi due stadi (a) e (b) al processo (a), ma si differenzia nello step (c) che in questo caso viene condotto secondo le seguenti modalità operative:
i’) lavaggio con acqua della fase organica,
ii’) allontanamento dell’acqua dalla fase organica proveniente dallo stadio precedente mediante riscaldamento a riflusso fino ad un contenuto misurato con il metodo Karl Fischer di circa il 2%;
iii’) concentrazione della miscela proveniente dallo stadio precedente, nelle stesse condizioni, fino a 3⁄4 del volume iniziale e rabbocco della medesima sino al volume iniziale con solvente fresco (acetato di etile), fino ad ottenere un contenuto in acqua misurato con il metodo Karl Fischer compreso tra 0,9-1 ,1 %;
iv’) raffreddamento della soluzione a 5-1 0°C, sino a precipitazione completa di un solido che viene filtrato, seccato in stufa a 70°C ottenendo la lercanidipina cloridrato grezza forma (B).
La Richiedente ha inoltre sorprendentemente trovato che sia la Lercanidipina cloridrato grezza forma (A) che la forma grezza (B), quando sottoposte a differenti processi di trattamento per ottenere una forma pura per un utilizzo farmaceutico, sono in grado di dare luogo a due differenti forme cristalline di Lercanidipina cloridrato.
In particolare il primo processo di purificazione (processo γ), che costituisce un altro oggetto della presente invenzione) comprende i seguenti stadi:
d) si aggiunge isopropanolo alla Lercanidipina cloridrato grezza (A) o alla lercanidipina cloridrato grezza (B) ottenuta con uno dei processi sopra descritti e si scalda a riflusso sotto agitazione,
e) si raffredda a temperatura compresa tra 30 e 40 °C e si mantiene la miscela sotto agitazione a tale temperatura per un tempo compreso tra 12 e 48 ore,
f) si filtra il solido ottenuto, lo si lava con una piccola quantità di isopropanolo fresco, lo si filtra e lo si essicca in stufa a 70°C per un tempo compreso tra 12 e 48 ore: si ottiene una nuova Lercanidipina cloridrato, che abbiamo chiamato “forma (I)” e che costituisce un altro oggetto della presente invenzione.
Il secondo processo di purificazione (processo 5), che costituisce un altro oggetto della presente invenzione) comprende in particolare i seguenti stadi:
d’) si aggiunge alla Lercanidipina cloridrato grezza (A) o (B), ottenuta con uno dei processi di cui sopra, acetonitrile e si scalda la miscela ottenuta a riflusso sotto agitazione,
e’) si raffredda la miscela dello stadio (d') a temperatura ambiente, e si mantiene la miscela sotto agitazione a tale temperatura per 24 ore, f) si filtra il solido ottenuto e si essicca in stufa: si ottiene una nuova diversa forma cristallina della Lercanidipina che abbiamo chiamato “forma (II)” che costituisce un ulteriore oggetto dell’invenzione.
Sono infine oggetto della presente invenzione composizioni farmaceutiche contenenti almeno una delle due forme cristalline (I) e (II) suddette della Lercanidipina cloridrato, in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
DESCRIZIONE DELLE FIGURE
Le Figure 1 e 2 riportano i grafici dell’analisi DSC condotta rispettivamente sulla forma cristallina (I) e sulla forma cristallina (II) secondo le modalità operative riportate nell’esempio 1 1 . In tali figure in ordinate si riporta il flusso di calore in mW ed in ascisse la temperatura in °C.
La Figura 3 riporta in grafico i risultati delie prove termogravimetriche condotte rispettivamente sulla forma (I) e sulla forma (II), prove che sono state descritte nell’esempio 12. In questa figura in ascisse si riporta la temperatura in °C, mentre in ordinate si riporta la variazione di massa in percentuale.
Le Figure 4 e 5 riportano i grafici della solubilità a 25°C e a 40°C della forma (I) e della forma (II) in etanolo a crescenti concentrazioni di acqua. Tali prove sono state descritte nell’esempio 14. In questi grafici in ordinata si riporta la solubilità % espressa in p/p ed in ascisse si riporta la % in peso di acqua presente nell’etanolo.
Le Figure 6 e 7 riportano gli spettri <13>CNMR in fase solida rispettivamente della forma cristallina (I) e della forma cristallina (II) i cui segnali e le relative attribuzioni dei corrispondenti atomi di carbonio sono riportati in tabella 3 e 4 della presente descrizione.
Le figure 8 e 9 riportano gli spettri IR rispettivamente della forma (I) e (II), i cui segnali e le relative attribuzioni sono riportati nelle Tabelle 5 e 6 della presente descrizione.
Le Figure 11 e 12 rappresentano gli spettri di diffrazione ai raggi X alla lunghezza d’onda Kcc rispettivamente delle forme cristalline (I) e (II), le cui distanze (d) in A, i rapporti (l/l0) e i valori degli angoli 2Θ dei picchi più significativi sono riportate rispettivamente nelle tabelle 1 e 2 della presente descrizione. Nei suddetti spettri in ordinata si riporta il numero di conteggi/sec mentre in ascissa si riportano i valori degli angoli 2 Θ.
Nelle Figure 13 e 14 si riportano i grafici relativi alle prove di igroscopicità condotte rispettivamente sulla forma (I) e (II) della lercanidipina cloridrato, dove in ordinata a sinistra si riportano i cambiamenti di massa percentuali ed in ordinata a destra l’umidità relativa percentuale; in ascissa il tempo espresso in minuti. Le suddette prove di igroscopicità sono descritte nell’esempio 13.
Le Figure 15 e 16 rappresentano rispettivamente gli spettri di diffrazione ai raggi X alla lunghezza d’onda Ka rispettivamente della lercanidipina cloridrato grezza forma (A) e della lercanidipina cloridrato grezza forma (B).
Le figure 17 e18 rappresentano gli spettri Raman della lercanidipina cloridrato grezza forma (A) e della lercanidipina cloridrato grezza forma (B), dove in ordinate si riportano le unità Raman ed in ascissa i numeri d’onda (cm<"1>)
Le figure 19 e 20 riportano i risultati dell’analisi termogravimetrica condotta rispettivamente sulla lercanidipina cloridrato grezza forma (A) e sulla lercanidipina cloridrato grezza forma (B). In queste figure in ascisse si riporta la temperatura in °C, mentre in ordinate si riporta la variazione di massa in percentuale.
La Figura 10 rappresenta la concentrazione media percentuale di lercanidipina cloridrato nel plasma di cane a seguito di somministrazione della forma cristallina (I) e della forma cristallina (II) in quantità di 3mg/kg, sotto forma di una capsula dura di gelatina; in ordinate si riporta il valore medio di concentrazione nel plasma , mentre in ascisse si riporta il tempo in minuti.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE.
La forma (A) della lercanidipina cloridrato grezza mostra temperatura di picco alla DSC di 150-152°C mentre la forma (B) mostra temperatura di picco alla DSC di 131-135°C.
La nuova forma cristallina (I) della Lercanidipina presenta alla diffrazione dei raggi X alla lunghezza d’onda Ka l'immagine esplicitata dalla seguente Tabella:
Le forme cristalline (I) e (II) presentano inoltre differenti spettri NMR <13>C in fase solida i cui segnali (Chemical shift 6) e le relative assegnazioni dei corrispondenti atomi di carbonio come numerati nella formula qui sotto riportata della lercanidipina cloridrato:
sono rappresentati rispettivamente nelle seguenti Tabelle 3 e 4:
Anche gli spettri IR, le cui lunghezze d’onda e le relative assegnazioni sono riportate nelle successive Tabelle 5 e 6, sono nettamente diversi per le nuove forme (I) e (II).
Tabella 6: Spettro IR in KBr polvere della lercanidipina cloridrato forma
Si riportano infine nelle seguenti tabelle 7 e 8 i picchi più significativi relativi agli spettri Raman rispettivamente della forma (I) e della forma (II).
Anche i tracciati DSC della forma cristallina (I) e della forma cristallina (II) - Fig. 1 e Fig. 2 - sono differenti e verranno analizzati in maggiore dettaglio nella parte sperimentale della presente descrizione.
La forma (I) è più solubile della forma (II) in etanolo e acqua e ciò è indice del fatto che la forma cristallina (II) è più stabile da un punto di vista termodinamico della forma (I).
Entrambe le forme cristalline non sono igroscopiche e sono stabili: infatti non si ha perdita di peso per entrambe le forme cristalline fino alla temperatura di fusione.
Secondo una soluzione particolarmente preferita nel processo β per preparare la lercanidipina cloridrato grezza forma (A), lo stadio iv’) prevede un previo raffreddamento a 20°C e successiva aggiunta di un germe cristallino della medesima forma (B) in quantitativo pari a 0,1% sul peso totale di detta forma grezza.
Preferibilmente nel processo per preparare la forma cristallina (I) la soluzione calda ottenuta nella stadio (d) viene filtrata per eliminare l’eventuale opalescenza.
Inoltre secondo una forma di realizzazione preferita il processo per preparare la forma cristallina (I) prevede che nello stadio (e) si inneschi la cristallizzazione mediante aggiunta di un germe cristallino della medesima forma.
Lo stadio (e) in particolare viene preferibilmente condotto secondo le seguenti modalità operative: la temperatura viene abbassata a 40°C sotto agitazione e si aggiunge il germe cristallino della forma (I), quindi si abbassa a 35°C e si mantiene a tale temperatura per 24 ore sotto agitazione, successivamente si abbassa a 30°C e si mantiene sotto agitazione a tale temperatura per 24 ore.
Anche se secondo la presente invenzione il processo preferito per preparare la forma cristallina (I) è quello sopra riportato che prevede l’impiego di isopropanolo come solvente di cristallizzazione, e il processo preferito per preparare la forma (II) è quello che prevede l’impiego di acetonitrile, la Richiedente ha trovato che la forma I può essere anche ottenuta selettivamente in maniera quantitativa impiegando come solvente di cristallizzazione un alcool C-1-C5 anidro, in particolare alcool etilico anidro o contenente fino al 5% in peso di acqua, in condizioni operative diverse.
In particolare la preparazione della forma (I) utilizzando alcool etilico al 95% prevede le seguenti modalità operative:
d”) si aggiunge etanolo alla Lercanidipina cloridrato grezza forma (A) o forma (B) in rapporto peso di lercanidipina cloridrato /volume di solvente 1 :4, si porta a riflusso sotto agitazione, si raffredda sotto agitazione a temperatura compresa tra 10 e 15°C e si innesca la reazione con un germe cristallino della forma (I) e si mantiene la miscela sotto agitazione a questa temperatura per un tempo compreso tra 24 e 96 ore,
e”) si filtra il solido e lo si essicca in stufa a 70°C.
Le modalità operative per ottenere la forma (II) prevedono che la soluzione di Lercanidipina cloridrato in etanolo acquoso, venga raffreddata e mantenuta a temperatura ambiente, in particolare tra 20° e 40°C.
La forma (II) può anche essere vantaggiosamente preparata secondo le seguenti modalità operative :
d'<v>) si scioglie la forma (A) o la forma (B) della lercanidipina cloridrato grezza oppure la forma cristallina (I) in solventi polari pratici o dipolari aprotici contenenti fino a 50% in peso di acqua a temperatura compresa tra 20 e 70°C;
e<lv>) si aggiunge eventualmente acqua fino al 60% e si agita la soluzione ottenuta a temperatura compresa tra 20 e 25°C, eventualmente si irradia con ultrasuoni e/o si aggiungono germi cristallini della forma (II), si filtra il solido ottenuto e lo si essicca a 70°C. Preferibilmente come solventi polari pratici, si utilizzano solventi alcolici e preferibilmente etanolo acquoso, metanolo acquoso, n-propanolo acquoso, isopropanolo acquoso. Preferibilmente come solventi aprotici dipolari si impiega Nmetilpirrolidone.
La Richiedente ha inoltre trovato che la forma (II) è 3 volte più biodisponibile della forma (I).
Entrambe le forme cristalline possono essere sottoposte a micronizzazione secondo le tecniche abituali prima di essere utilizzate nella preparazione delle composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione. Le dimensioni medie di tali particelle sono preferibilmente D(50%) 2-8pm, D(90%) < 15 μιτι.
Le composizioni farmaceutiche secondo la presente invenzione, quando sono somministrate per via orale, contengono almeno una delle due forme cristalline in quantità preferibilmente comprese tra 0,1 e 400 mg, più preferibilmente tra 1 e 200 mg, ancor più preferibilmente tra 5 e 40mg per dose unitaria e possono essere in forma di compresse pillole, capsule ecc. contenenti eccipienti abitualmente impiegati nelle formulazioni di tipo orale.
Quando invece le composizioni farmaceutiche sono somministrate per via parenterale esse constano di una soluzione o sospensione acquosa fisiologica in cui viene incorporata una delle due forme della lercanidipina cloridrato a concentrazioni non inferiori a 0,1% e preferibilmente comprese tra 0,5 e 30% in peso sul peso totale della soluzione o sospensione acquosa .
Si riportano a scopo illustrativo ma non limitativo i seguenti esempi di preparazione delle forme cristalline (I) e (II), nonché i risultati dell’analisi DSC, le prove di solubilità, stabilità e igroscopicità; si riportano anche le prove di biodisponibilità delle nuove forme cristalline.
ESEMPIO 1 : fase preliminare di preparazione
Ad una soluzione di acido 2,6-dimetil-5-metossicarbonil-4-(3-nitrofenil)---1 ,4-diidropiridin-3-carbossilico (90g) in dimetilformammide (115 g) ed etile acetato (396 g) si aggiunge lentamente cloruro di tionile (36 g) diluito in etile acetato (25 g), mantenendo la temperatura fra -1 ° e 1°C. Alla miscela ottenuta si aggiunge lentamente una soluzione di 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-ammino-2-propanolo. Si mantiene in agitazione alla stessa temperatura per 3 ore. Si porta quindi la miscela a 20-25°C e si mantiene in agitazione per 12 ore. Si aggiunge quindi acqua (340 mi) , si agita per 30' e dopo decantazione la fase acquosa viene scartata. Si ripete un lavaggio della fase organica con un’altra porzione di acqua (340 mi).
ESEMPIO 2- ottenimento della lercanidipina cloridrato grezza forma (A) La fase organica è sottoposta a distillazione azeotropica sotto vuoto a circa 250 mmHg, senza superare la temperatura di 60°C. Dopo aver allontanato circa 50 mi di acqua, nelle stesse condizioni di temperatura e di pressione si concentra la soluzione a circa 1/3 del volume di partenza quindi si riporta al volume iniziale con acetato di etile fresco. Il K.F. (Karl Fisher) è di circa 0,10-0,15%. La sospensione finale è raffreddata a 0-5°C. Il solido ottenuto è filtrato, sospeso in etile acetato (350g) ed agitato a 60-65°C per 1 ora. Si raffredda a 5-1 0°C, quindi si filtra. Il solido è seccato in stufa a 70°C. Si ottiene lercanidipina cloridrato grezza secca forma A 133 g (resa 75%), picco alla DSC 150°C-152°C.
ESEMPIO 3 - ottenimento della lercanidipina cloridrato grezza forma (B) La fase organica ottenuta alla fine dell’esempio 1 è scaldata a riflusso (70-75° C) e, mediante apparecchio di dean stark, viene allontanata l’acqua presente nella soluzione fino ad un valore di K.F. di circa il 2%. Si distilla quindi nel pieno fino a 3⁄4 del volume iniziale. Si riporta la soluzione al volume iniziale mediante aggiunta di acetato di etile fresco. Il K.F. alla fine di questa operazione deve essere di 0,9-1 , 1%. La soluzione finale è raffreddata a 0-5°C. Precipita lentamente un solido, che viene filtrato. Il solido ottenuto è sospeso in acetato di etile (350 g) ed agitato a 60-65°C per 1 ora . Si raffredda a 5-10°C, quindi si filtra e si essicca in stufa a 70°C, ottenendo 133 g di Lercanidipina cloridrato grezza forma (B) picco alla DSC 131-135°C; resa 75%.
ESEMPIO 3A- ottenimento della lercanidipina cloridrato grezza forma (B) La fase organica ottenuta alla fine dell’esempio 1 è scaldata a riflusso (70-75° C) e, mediante apparecchio di dean stark, viene allontanata l’acqua presente nella soluzione fino ad un valore di K.F. di circa il 2%. Si distilla quindi nel pieno fino a 3⁄4 del volume iniziale.Si riporta la soluzione al volume iniziale mediante aggiunta di acetato di etile fresco. Il K.F. alla fine di questa operazione deve essere di 0, 9-1 ,1%. La soluzione finale è raffreddata a 20°C, innescata con 0,1 % di Lercanidipina grezza forma (B) e raffreddata a 0-5°C. Precipita lentamente un solido, che viene filtrato. Il solido ottenuto è sospeso in acetato di etile (350 g) ed agitato a 60-65°C per 1 ora . Si raffredda a 5-10°C, quindi si filtra e si essicca in stufa a 70°C per 24 ore, ottenendo 133 g di Lercanidipina cloridrato grezza forma (B) picco alla DSC 131-135°C; resa 75%.
ESEMPIO 4 - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (I)
Si caricano in un reattore 100 g di lercanidipina cloridrato grezza forma (A) o forma (B) preparata come descritto negli esempi precedenti, seguiti da 400 mi di 2-propanolo. Si scalda la miscela a vivace riflusso e sotto agitazione, ottenendo una dissoluzione del grezzo pressoché completa. Si filtra a caldo per eliminare una lieve opalescenza presente e la soluzione limpida mantenuta sotto agitazione viene raffreddata a 40°C. Si imposta quindi la temperatura a 35°C. Si mantiene per 24 ore sotto agitazione a 35°C, quindi si imposta la temperatura a 30°C, mantenendo sotto agitazione a questa temperatura per altre 24 ore. Si filtra il solido a 30°C e si lava con 50 mi di 2-propanolo. Si secca in stufa a 70°C sotto vuoto per 24 ore. Peso del prodotto secco (Lercanidipina (1)) 90g (purezza HPLC del prodotto in forma (l)> 99,5%).
ESEMPIO 4A-Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (I)
Si caricano in un reattore 100 g di Lercanidipina cloridrato grezza forma (A) o forma (B) ottenuto come descritto negli esempi 1-3A, seguiti da 400 mi di 2-propanolo. Si scalda la miscela a vivace riflusso sotto agitazione, ottenendo una dissoluzione del grezzo pressocchè completa. Si filtra a caldo per eliminare una lieve opalescenza presente e la soluzione limpida mantenuta sotto agitazione viene raffreddata lentamente fino 40°C. Si innesca quindi con 100 mg di Lercanidipina Forma (I) e si imposta la temperatura a 35°C, mantenendo la miscela sotto agitazione. Si mantiene per 24 ore sotto agitazione a 35°C, quindi si imposta la temperatura a 30°C, mantenendo sotto agitazione a questa temperatura per altre 24 ore. Si filtra il solido a 30°C e si lava con 50 mi di 2-propanolo. Si secca in stufa a 70°C sotto vuoto per 24 ore. Peso del prodotto secco (Lercanidipina (I)) 90g (purezza HPLC del prodotto in forma (l)> 99,5%).
ESEMPIO 5- Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (lì
Si caricano 25 kg di lercanidipina cloridrato grezza, forma A o forma B, e successivamente 100 I di etanolo 95%, si porta a vivace riflusso e sotto agitazione. Si raffredda sempre sotto agitazione a 20°C quindi si innesca con germi cristallini della forma (I). Successivamente si raffredda a temperatura compresa tra 10 e 15°C, mantenendo la miscela di reazione sotto agitazione per 4 giorni. Si filtra il solido ottenuto e lo si lava con etanolo al 95%, si filtra il precipitato e si secca in stufa sotto vuoto a 70°C per 24 ore. Si ottengono 20,2 kg di prodotto pari a una resa dell’81 %; purezza HPLC in forma (I) >99,5%.
ESEMPIO 5 - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (IO
Si caricano in un reattore 100 g di Lercanidipina cloridrato grezza forma (A) o forma (B) ottenuta come descritto negli esempi 1-3A e quindi 200 mi di acetonitrile. Si scalda la miscela a vivace riflusso sotto agitazione, ottenendo una dissoluzione completa. Si fa rinvenire a 20-25°C in blanda agitazione e si mantiene a questa temperatura per 24 ore. Si filtra il precipitato e si secca in stufa a 70°C per 24 ore. Si ottengono 95 g di prodotto secco pari al 95% di resa; purezza HPLC >99,5% in Lercanidipina cloridrato forma (II).
ESEMPIO 6 - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (II)
Si caricano 100 g di Lercanidipina cloridrato grezza, forma A o forma B, in 200 mi di etanolo al 95%, si riscalda la miscela ottenuta sotto agitazione e a vivace riflusso e quindi si raffredda, sempre sotto agitazione a 25°C. Si mantiene a tale temperatura per 24 ore sotto agitazione. Dopo di che si filtra il precipitato ottenuto e si essicca in stufa a 70°C per 24 ore. Si ottengono: 90 g di forma (II) purezza HPLC >99,5%.
ESEMPIO 6A - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (Ih
25 g di lercanidipina. HCI (grezza o forma I) vengono sciolti a 35°C in 100 mi di una miscela etanolo-H20 8:2. Si filtra per caduta per allontanare l’eventuale insolubile e si diluisce con 100 mi di H20. La soluzione così ottenuta viene agitata a 25°C come tale, oppure viene addizionata di 0.1 g di lercanidipina.HCI forma II oppure viene sonicata per 6 secondi a 20 kHz e 100 Watts, sempre a 25°C.
In tutti i casi, dopo 48 ore in agitazione si raccoglie il precipitato formatosi e si essica in stufa a 70°C per 24 ore, con rese dell’80-85% del teorico in forma (II).
Alternativamente, la soluzione limpida iniziale può essere diluita con 100 mi di etanolo ed inseminata con lercanidipina forma (II) (0.1 g).
Dopo 48 ore in agitazione a 25°C si ottiene l’80% del teorico di lercanidipina.HCI forma (II).
ESEMPIO 7 - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (II) in metanolo acquoso
40 g di lercanidipina.HCI (grezza o forma I) vengono sciolti in 100 mi di metanolo a 30°C. Si filtra per caduta per allontanare l’eventuale insolubile e si aggiungono 25 mi di acqua. La soluzione così ottenuta viene agitata a 25°C come tale, oppure viene addizionata di 0.1 g di lercanidipina.HCI forma (II) oppure viene sonicata per 6 secondi a 20 kHz e 100 Watts, sempre a 25°C.
in tutti i casi, dopo 48 ore in agitazione si raccoglie il precipitato formatosi e si essica , con rese dell’80-85% del teorico in lercanidipina . HCI forma (II).
ESEMPIO 8 - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (\\) in 1-propanolo acquoso
60 g di lercanidipina. HCI (grezza o forma I) vengono sciolti a 60°C in 100 mi di 1-propanolo-H20 8:2. Dopo aver filtrato per caduta l’eventuale insolubile si raffredda in due ore a 25°C e si agita per 120 ore a questa temperatura, con o senza sonicazione della durata di 6 secondi a 20 kHz e 100 Watts. Si raccoglie quindi il precipitato formatosi ottenendo il 90% del teorico di lercanidipina. HCI forma (II) dopo essicamento .
ESEMPIO 9 - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (IO in 2-propanolo acquoso
30 g di lercanidipina. HCI (grezza o forma I) vengono sciolti a 60°C in 100 mi di 2-propanolo-H20 8:2. Dopo aver filtrato per caduta l’eventuale insolubile si raffredda in due ore a 25°C e si agita per 72 ore a questa temperatura, con o senza sonicazione della durata di 6 secondi a 20 kHz e 100 Watts. Si raccoglie quindi il precipitato formatosi ottenendo il 85% del teorico di lercanidipina. HCI forma (II) dopo essicamento .
Gli stessi risultati si ottengono agitando per 168 ore a 10°C.
ESEMPIO 10 - Preparazione di Lercanidipina cloridrato forma (IO in N-metilpirrolidone acquoso
Una sospensione di 50 g di lercanidipina. HCI forma (I) in 30 mi di N-metilpirrolidone-H20 1 :1 è stata agitata a 20-25°C per 12 giorni. Il solido formatosi veniva raccolto per filtrazione ed essicato a dare 40 g di lercanidipina.HCI forma (II).
ESEMPIO 11 - Analisi DSC di Lercanidipina (I) e (II)
L’analisi DSC misura i cambiamenti in funzione del calore di un determinato campione, cambiamenti che identificano le fasi di transizione. Le variazioni di entalpia che avvengono nella fase di transizione sono calcolate sulla base dell’area sotto il picco della curva. Le più comuni fasi di transizione sono costituite dalla fusione e dalla sublimazione e la temperatura alla quale inizia la transizione, T onset, è data dal punto in cui la curva inizia a deviare dalla linea di base (flesso). Le figure 1 e 2 mostrano i tracciati DSC rispettivamente della forma cristallina (I) e delle forma cristallina (II).
Le suddette analisi sono state condotte secondo le seguenti modalità operative:
11.1 - DSC forma (I):
3,8 mg di forma (I) sono stati posti in una navicella d’oro dell’apparecchio Perkin Elmer DSC7. La velocità di riscaldamento durante tale prova è 10°C/min.
11 .2 - DSC forma fili
4,6 mg di forma (II) sono stati posti in una navicella d’oro dell’apparecchio Perkin Elmer DSC7. La velocità di riscaldamento durante tale prova è 10°C/min.
1 1 .3 - Risultati
I punti caratteristici dei suddetti grafici sono brevemente riassunti nella seguente tabella 9
Immediatamente dopo la fusione della forma (I) e (II) si osserva un evento esotermico causato dalla decomposizione del sale.
12 - TERMOGRAVIMETRIA
E’ stata condotta un’analisi gravimetrica associata ad un’analisi IR sulle due forme cristalline (I) e (II), nonché della lercanidipina cloridrato grezza forma (A) e Lercanidipina cloridrato grezza forma (B), utilizzando un apparecchio Netzsch Thermomicrobalance 209 accoppiato ad uno spettrometro FTIR Bruker Vector 22 .
Tali prove sono state condotte secondo le seguenti modalità operative: 2-5 mg di campione vengono riscaldati in crogiolo di alluminio in atmosfera di azoto, applicando una velocità di riscaldamento di 10°C/min.
I risultati ottenuti con le forme cristalline (I) e (II) sono riportati in Figura 3 da cui si evince che in entrambe le forme cristalline non si osserva perdita di peso fino alla temperatura di fusione (=190-200°C).
Durante la degradazione che avviene come sopra indicato dopo la fusione, si osserva perdita di C02.
I risultati ottenuti con la lercanidipina cloridrato grezza forma (A) sono riportati in Figura 19, dove si riscontra una perdita di peso pari a 3,4% nell’intervallo di temperatura 25-1 53°C. Il composto volatile è stato identificato con il relativo spettro IR e risulta essere acetato di etile.
Durante la degradazione (T>170°C) si osserva una piccola quantità di acetato di etile in fase gas.
I risultati ottenuti con la lercanidipina cloridrato grezza forma (B) sono riportati in Figura 20, dove si osserva una perdita di peso pari 0,5% nell'intervallo di temperatura 25-153°C . Il composto volatile identificato dal reltivo spettro IR risulta essere acetato di etile. (0,4%) ed acqua (0,1 %). Durante la degradazione (T>170°C) si osserva una piccola quantità di acetato di etile in fase gas.
13 - IGROSCOPICITA’ DELLE FORME CRISTALLINE (\) E (II)
E' stata misurata la igroscopicità di entrambe le fomie cristalline (I) e (II) mediante analisi DVS per mezzo di un analizzatore di assorbimento dell’acqua SURFACE MEASUREMENT SYSTEM Ltd secondo le seguenti modalità operative:
10-15 mg rispettivamente della forma (I) e (II) sono stati posti in un portacampioni di quarzo posto a sua volta su di una microbilancia ed il campione è stato sottoposto a cicli di umidità tra 0 e 95%, partendo dal 50% di umidità relativa. (25°C, umidità relativa (RH): 50-95-0-95-0-50 a ARH/h:5%).
I risultati di tali prove sono riportati nei grafici delle Figure 13 e 14.
13-1 Risultati ottenuti con la forma cristallina (I)
L’esposizione della forma (I) ad umidità nell’analizzatore DVS risulta in un cambiamento di massa di 0,15% a RH 95%, e di -0,3% a 0% RH, con isteresi pressocchè nulla durante l’aumento e la perdita di massa. Queste piccole variazioni sono probabilmente dovute ad un assorbimento reversibile superficiale dell’acqua.
13-2 Risultati ottenuti con la forma cristallina (IO
L’esposizione della forma (II) aH’umidità nel DVS provoca una variazione di massa pressoché nulla (<0,05%) nell’intero dominio di RH sperimentato.
14- SOLUBILITÀ’ DELLE FORME CRISTALLINE m E fili
14.1 Solubilità a temperatura ambiente in acqua ed in etanolo
La solubilità a 23°C delle due forme cristalline (I) e (II) è stata valutata mediante spettroscopia UV-Visibile in acqua bidistillata (ed al pH che il sistema raggiunge di sua sponte) ed in etanolo assoluto. Il coefficiente di estinzione molare era stato precedentemente determinato in acetonitrile. Lo stesso coefficiente di estinzione molare è stato considerato per la determinazione in acqua ed in etanolo. La solubilità in acqua è certamente dipendente dal pH. Il solido residuo ottenuto mediante filtrazione della sospensione è stato immediatamente analizzato mediante spettroscopia Raman. I risultati sono riportati nelle seguenti tabelle 10 e 11.
TABELLA 10 : solubilità in acqua (circa 40 mg/ml come condizione iniziale).
Materiale di Tempo[min] Solubilità [mg/ml] Materiale partenza residuo Forma (I) 5/ 25/ 45/990 0,4/ 0,5/0, 5/0,5 Forma (1) Forma (II) 5125/ 45/ 990 0,2/ 0,2/ 0,3/0, 3 Forma (II) TABELLA 11 : solubilità in etanolo (100 mg/ml come condizione iniziale) Materiale di Tempofmin] Solubilità [mg/ml] Materiale partenza residuo Forma (I) 15/ 45/ 120 28/ 27/ 27 Forma (I) Forma (II) 15/ 45/ 120 11/ 12/ 12 Forma (II) La forma (II) è meno solubile della forma (I) in entrambi i solventi.
14.2 Solubilità in miscele di acqua-etanolo a 25° ed a 40°C. a concentrazioni crescenti di acqua.
Le figure 4 e 5 riportano la solubilità in acqua-etanolo a 25° ed a 40°C della forma (I) e della forma (II). La solubilità è massima per entrambe le forme, ad entrambe le temperature, quando la concentrazione dell’acqua è il 20% . Anche in questo caso la solubilità della forma cristallina (I) è maggiore della forma cristallina (II).
15 - BIODISPONIBILITA’ DELLE FORME CRISTALLINE (0 E fin.
E’ stato condotto uno studio su sei cani Beagle per valutare la biodisponibilità delle forme cristalline (I) e (II).
I prodotti, in forma micronizzata, sono stati somministrati per via orale mediante capsule di gelatina dura riempite di principio attivo, forma (I) e forma (II), alla dose di 3 mg/kg.
Campioni di sangue sono stati prelevati a tempi predeterminati e le concentrazioni piasmatiche di Lercanidipina sono state determinate mediante metodo analitico stereoselettivo HPLC-MS/MS, secondo le seguenti modalità operative.
La lercanidipina era estratta dal plasma di cane per mezzo di una estrazione liquido-liquido con una miscela di n-esano ed etere etilico. Il residuo secco della fase organica veniva ricostituito con una miscela di metanolo ed acqua e sottoposto a separazione cromatografica in fase liquida (LC); i due enantiomeri della lercanidipina erano separati con una colonna CHIROBIOTIC V (Vancomycin) (dimensione delle particelle δμιτι, dimensione della colonna 150 x 4,6 mm (ASTEC NJ USA) ed erano rivelati con uno spettrometro di massa (MS/MS) mediante l'utilizzo della tecnica elettrospray.
Il metodo analitico è stato validato in un intervallo di concentrazioni compreso tra 0,1 e 20 ng/ml di plasma per entrambi gli enantiomeri.
Il metodo è risultato specifico con un’accuratezza entro i limiti del 15%. Le concentrazioni medie di lercanidipina nelle tabelle rappresentano la somma dei due enantiomeri .
I profili delle concentrazioni medie di Lercanidipina per le due forme sono riportati in figura 10. Nelle seguenti Tabelle 12 e 13 sono riportati i valori singoli di AUC, Tmax, Cmaxe delle concentrazioni piasmatiche.
TABELLA 12 valori medi (n=5) di AUC0-t, Cmax and Tmax di Lercanidipina cloridrato (S+R) forma cristallina (I) e forma cristallina (II), nel cane, dopo somministrazione orale alla dose di 3mg/kg.
Tabella 13 Concentrazione media nel plasma di Lercanidipina cloridrato (S+R) forma cristallina (I) e forma cristallina (II), nel cane, dopo somministrazione orale alla dose di 3mg/kg.
La formulazione contenente la forma (II) è più biodisponibile di quella contenente la forma cristallina (I) in 5 animali/6.
Si è convenuto di semplificare il confronto escludendo dalla valutazione il cane 2 in quanto presentava una AUC piasmatica, dopo somministrazione della forma (1) di 264 ng.h/ml contro un valore medio di 38±19 (SD) degli altri 5; per contro la sua AUC dopo somministrazione della forma (II) era in media con quella degli altri animali essendo il suo valore di 120, contro 105± 44ng.h/ml.
Il guadagno di biodisponibilità della Lercanidipina (forma (II)), espresso come aumento di AUC di Lercanidipina (R+S) ottenuto dopo somministrazione della forma (II), è di circa 3 volte rispetto a quello ottenuto con la forma (I). Il profilo medio delle concentrazioni piasmatiche per le due forme cristalline è riportato in Figura 10.
L’analisi di questi risultati mostra che l’entità di Lercanidipina (S+R) assorbita a seguito della somministrazione delle forma cristallina (II) è 3 volte superiore a quella della forma (I) , mentre la velocità di assorbimento, espressa come Tmax rimane praticamente uguale.
Le concentrazioni piasmatiche a 6 ore dalla somministrazione (ultimo tempo di campionamento) sono confrontabili essendo 8,5 ± 6,5 (SD) dopo somministrazione della forma (I) e 10,9 ± 6,8 (SD) ng/ml dopo somministrazione della forma (II).
Claims (32)
- RIVENDICAZIONI 1. Forma cristallina (I) della Lercanidipina cloridrato che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata nella seguente Tabella 1 :
- 2. Forma cristallina (II) della Lercanidipina cloridrato che presenta alla diffrazione dei raggi X, alla lunghezza d’onda Ka, l’immagine esplicitata nella seguente Tabella 2:
- 3. Forma cristallina secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, caratterizzata dal fatto che è micronizzata con dimensioni medie D(50%) 2-8μιτι, D(90%) < 15 μιτι.
- 4. Lercanidipina cloridrato grezza forma (A) caratterizzata dal fatto che presenta un picco alla DSC di 150-152°C.
- 5. Lercanidipina cloridrato grezza forma (B) caratterizzata dal fatto che presenta un picco alla DSC di 131-135°C.
- 6. Processo per preparare la lercanidipina cloridrato grezza forma (A) secondo la rivendicazione 4 comprendente i seguenti stadi: a) reazione dell’acido 2,6-dimetil-5-metossicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diidropiridin-3-carbossilico con cloruro di tionile per ottenere il corrispondente cloruro, b) reazione in situ del cloruro ottenuto con alcool 2,N-dimetil-N-3,3-difenilpropil)-1-ammino-2-propilico a temperatura compresa tra -5 e 5°C, per ottenere la Lercanidipina cloridrato; c) isolamento della lercanidipina cloridrato in forma grezza caratterizzato dal fatto che: - il solvente di reazione degli stadi (a) e (b) è costituito da una miscela di un solvente aprotico dipolare e di un solvente polare aprotico - l’isolamento del grezzo dalla miscela di reazione viene ottenuto secondo le seguenti modalità operative: i) lavaggio con acqua della fase organica, ii) allontanamento dell'acqua dalla miscela di reazione per distillazione azeotropica dell’acqua sotto vuoto a 250mmHg a temperatura non superiore a 60°C; concentrazione della soluzione organica a circa 1/3 del volume iniziale alla stessa temperatura e pressione dello stadio (ii) e rabbocco sino al volume iniziale con lo stesso solvente fresco, ottenendo una sospensione con un contenuto in acqua valutato con il metodo Karl Fischer compreso tra 0,10 e 0,15%; iv) raffreddamento della sospensione ottenuta nel precedente stadio a 0-5°C; v) filtrazione del solido ottenuto si sospende in acetato di etile e si agita a 60-65°C per 1 ora; si raffredda a 5-10°C, si filtra e si secca in stufa a 70°C ottenendo Lercanidipina cloridrato grezza forma A.
- 7. Processo per preparare la lercanidipina cloridrato grezza forma (B) secondo la rivendicazione 5 comprendente i seguenti stadi: d) reazione dell’acido 2,6-dimetil-5-metossicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1 ,4-diidropiridin-3-carbossilico con cloruro di tionile per ottenere il corrispondente cloruro, e) reazione in situ del cloruro ottenuto con alcool 2,N-dimetil-N-3,3-difenilpropil)-1-ammino-2-propilico a temperatura compresa tra -5 e 5°C, per ottenere la Lercanidipina cloridrato; f) isolamento della lercanidipina cloridrato in forma grezza caratterizzato dal fatto che: - il solvente di reazione degli stadi (a) e (b) è costituito da una miscela di un solvente aprotico dipolare e di un solvente polare aprotico; - l’isolamento del grezzo dalla miscela di reazione viene ottenuto secondo le seguenti modalità operative: i’) lavaggio con acqua della fase organica, ii’) allontanamento dell’acqua dalla fase organica proveniente dallo stadio precedente mediante riscaldamento a riflusso fino ad un contenuto misurato con il metodo Karl Fischer di circa il 2%; iii’) concentrazione della miscela proveniente dallo stadio precedente fino a 3⁄4 del volume iniziale e rabbocco della medesima sino al volume iniziale con solvente fresco, fino ad ottenere un contenuto in acqua misurato con il metodo Karl Fischer compreso tra 0,9-1 ,1%; iv’) raffreddamento della soluzione a 5-10°C, sino a precipitazione completa di un solido che viene filtrato, seccato in stufa a 70°C ottenendo la lercanidipina cloridrato grezza forma (B).
- 8. Processo secondo la rivendicazione 6 o 7, caratterizzato dal fatto che il solvente aprotico dipolare è la dimetilformammide, ed il solvente polare aprotico è l’acetato di etile.
- 9. Processo per preparare la forma cristallina (I) delle lercanidipina cloridrato secondo la rivendicazione 1 comprendente i seguenti stadi: d) si aggiunge isopropanolo alla Lercanidipina cloridrato grezza (A) secondo la rivendicazione 4 o alla lercanidipina cloridrato grezza (B) secondo la rivendicazione 5 e si scalda a riflusso sotto agitazione, e) si raffredda successivamente a temperatura compresa tra 30 e 40 °C e si mantiene la miscela sotto agitazione a tale temperatura per un tempo compreso tra 12 e 48 ore, f) si filtra il solido ottenuto, lo si lava con una piccola quantità di isopropanolo fresco, lo si filtra e lo si essicca in stufa a 70°C.
- 10. Processo secondo la rivendicazione 9 , caratterizzato dal fatto che la soluzione calda ottenuta nella stadio (d) viene filtrata per eliminare l’eventuale opalescenza.
- 11. Processo secondo la rivendicazione 9 o 10, caratterizzato dal fatto che nello stadio (d) si innesca la reazione mediante aggiunta di un germe cristallino di Lercanidipina (I), secondo le seguenti modalità operative: □ la temperatura viene abbassata a 40°C e si aggiunge sotto agitazione il germe cristallino, □ si abbassa a 35°C e si mantiene sotto agitazione a tale temperatura per 24 ore, □ si abbassa a 30°C e si mantiene sotto agitazione a tale temperatura per 24 ore.
- 12. Processo per preparare la Lercanidipina cloridrato di forma cristallina (II) secondo la rivendicazione 2, comprendente i seguenti stadi: d’)si aggiunge alla lercanidipina cloridrato grezza forma (A) secondo la rivendicazione 4, o forma (B) secondo la rivendicazione 5, acetonitrile e si scalda la miscela ottenuta a riflusso sotto agitazione, e') si raffredda la miscela dello stadio (d’) a temperatura ambiente, e si mantiene la miscela sotto agitazione a tale temperatura per 24 ore, f ) si filtra il solido ottenuto e si essicca in stufa.
- 13. Processo per preparare la lercanidipina cloridrato di forma (I) secondo la rivendicazione 1 comprendente i seguenti stadi: d”) si aggiunge etanolo alla Lercanidipina cloridrato grezza forma (A) secondo la rivendicazione 4 o forma (B) secondo la rivendicazione 5, in rapporto peso di lercanidipina cloridrato /volume di solvente 1 :4, si porta a riflusso sotto agitazione, si raffredda sotto agitazione a 20°C e si innesca la reazione con un germe cristallino della forma (I) si raffredda ulteriormente a temperatura compresa tra 10 e 15°C e si mantiene la miscela sotto agitazione a questa temperatura per un tempo compreso tra 24 e 96 ore, e") si filtra il solido e lo si essicca in stufa a 70°C.
- 14. Processo per preparare la Lercanidipina cloridrato in forma cristallina (II), secondo la rivendicazione 2, comprendente i seguenti stadi: d’”) si aggiunge etanolo assoluto o con un contenuto di acqua inferiore al 10% in peso alla Lercanidipina cloridrato grezza forma (A) secondo la rivendicazione 4, o forma (B) secondo la rivendicazione 5; si porta a riflusso sotto agitazione, si raffredda a temperatura compresa tra 20 e 40°C, e si mantiene la miscela sotto agitazione a questa temperatura per un tempo compreso tra 24 e 96 ore, e”’) si filtra il solido e lo si essicca in stufa a 70°C.
- 15. Processo per preparare la lercanidipina cloridrato forma cristallina (II), secondo la rivendicazione 2, comprendente i seguenti stadi: d<lv>) si scioglie la forma (A) secondo la rivendicazione 4 o la forma (B) secondo la rivendicazione 5 della lercanidipina cloridrato grezza oppure la forma cristallina (I) in solventi polari protici o dipolari aprotici contenenti fino a 50% in peso di acqua a temperatura compresa tra 20 e 70°C; e<lv>) si diluisce eventualmente con acqua fino al 60%, si agita la soluzione ottenuta a temperatura compresa tra 20 e 25°C, eventualmente si irradia con ultrasuoni e/o si aggiungono germi cristallini della forma (II), si filtra il solido ottenuto e lo si essicca a 70°C.
- 16.11 processo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che il solvente polare pratico è un solvente alcolico.
- 17. Il processo secondo la rivendicazione 16 in cui detto solvente alcolico è scelto nel gruppo costituito da metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo.
- 18. Il processo secondo la rivendicazione 15, caratterizzato dal fatto che il solvente aprotico dipolare è N-metil-pirrolidone.
- 19.11 processo in cui la cristallizzazione della lercanidipina cloridrato grezza forma A o forma B, con alcoli C-1-C5 anidri o contenenti fino a 5% di acqua, porta all’ottenimento della lercanidipina cloridrato forma I.
- 20.11 processo in cui la cristallizzazione della lercanidipina cloridrato forma grezza A, forma grezza B o forma cristallina I, con alcoli C1-C5, contenenti acqua in quantità superiore al 5%, porta aH’ottenimento di lercanidipina cloridrato forma II.
- 21. Composizioni farmaceutiche contenenti almeno una delle due forme cristalline secondo la rivendicazione 1 in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
- 22. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo la Lercanidipina cloridrato , forma cristallina (I), secondo la rivendicazione 1 , in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
- 23. Composizioni farmaceutiche secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 19-20 adatte per la somministrazione orale contenenti tra 0,1 e 400 mg di principio attivo per dose unitaria .
- 24. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 21 contenenti tra 1 e 200 mg, preferibilmente tra 5 e 40 mg di principio attivo per dose unitaria.
- 25. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 19 o 20, adatte per la somministrazione parenterale sotto forma di sospensioni o soluzioni acquose, contenenti il principio attivo a concentrazioni superiori allo 0,1 %.
- 26. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 23, caratterizzate dal fatto che dette soluzioni o sospensioni acquose contengono il principio a concentrazioni comprese tra 0,5 e 30% in peso sul peso totale di detta soluzione o sospensione o sospensione acquosa.
- 27. Composizioni farmaceutiche contenenti come principio attivo la Lercanidipina cloridrato forma cristallina (II) secondo la rivendicazione 2 in combinazione con adatti eccipienti e/o diluenti.
- 28. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 25, adatte per la somministrazione orale contenenti tra 0,1 e 400 mg di principio attivo per dose unitaria
- 29. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 26, contenenti tra 1 e 200 mg di principio attivo, preferibilmente tra 5 e 40 mg di principio attivo per dose unitaria.
- 30. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 27, adatte per la somministrazione parenterale sotto forma di sospensioni o soluzioni acquose, contenenti il principio attivo a concentrazioni superiori allo 0,1 %.
- 31. Composizione secondo la rivendicazione 28, caratterizzate dal fatto che dette soluzioni o sospensioni acquose contengono il principio attivo a concentrazioni comprese tra 0,5 e 30% in peso sul peso totale di detta soluzione o sospensione o sospensione acquosa.
- 32. Metodo terapeutico per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e per il trattamento e la prevenzione di lesioni di origine aterosclerotica nelle arterie, comprendente la somministrazione orale o parenterale di quantità terapeuticamente efficaci di almeno una delle due forme cristalline (I) e (II) secondo le rivendicazioni 1 e 2 ad un paziente che necessita un tale tipo di trattamento.
Priority Applications (67)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT2001MI001726A ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2001-08-06 | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
CA 2380202 CA2380202A1 (en) | 2001-08-06 | 2002-04-03 | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride |
UA2004031657A UA82988C2 (uk) | 2001-08-06 | 2002-05-08 | Поліморфні кристалічні форми гідрохлориду лерканідипіну та спосіб їх одержання |
ARP020102958A AR037139A1 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-02 | Formas crudas a y b de 1,1-trimetil-n-(3,3-difenil-propil)2-aminoetil-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)piridin-3,5 dicarboxilato, formas cristalinas (i) y (ii) obtenidas a partir de dichas formas crudas y composiciones farmaceuticas antihipertensivas que contienen por lo menos una de dichas f |
ES05106264T ES2334678T3 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Nueva foprma cristalina de hidrocloruro de lercanidipino y procedimiento para su preparacion. |
ES09174609.9T ES2555213T3 (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Composiciones farmacéuticas que contienen la forma cristalina (I) del clorhidrato de lercanidipino |
DK09174609.9T DK2157083T3 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Pharmaceutical compositions containing the crystalline form (I) of lercanidipine hydrochloride |
APAP/P/2004/002989A AP1766A (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation. |
MXPA04001069A MXPA04001069A (es) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Nuevas formas polimorficas cristalinas de clorhidrato de lercanidipina y proceso para su preparacion. |
IL15391702A IL153917A (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation |
MEP-2008-29A ME01525B (me) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novi kristalni polimorfni oblici lerkanidipin hidrohlorida i postupak za njihovo dobijanje |
PT05106264T PT1600441E (pt) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Forma cristalina de cloridrato de lercanidipina para utilização como agente anti-hipertensor |
HU0401163A HU229563B1 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the crystalline forms |
AU2002327924A AU2002327924C1 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation |
EP08019093A EP2036890A1 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Crystalline form (i) of lercanidipine hydrochloride |
PT91746099T PT2157083E (pt) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Composições farmacêuticas contendo a forma (i) cristalina de cloridrato de lercanidipina |
CN2008101812364A CN101475524B (zh) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | 盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 |
AT05106264T ATE453624T1 (de) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Kristallform von lercanipidin-hydrochlorid zur verwendung als antihypertensives mittel |
PCT/EP2002/008699 WO2003014084A1 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation |
NZ531558A NZ531558A (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation |
EP02762428A EP1432683B9 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and processes for their preparation |
DE60206787T DE60206787T2 (de) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Kristalline polymorphe formen von lercanidipin hydrochlorid und verfahren zu deren herstellung |
CNB028154134A CN100448847C (zh) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | 新的盐酸乐卡地平结晶多晶形物及其制备方法 |
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