ES2212759T3

ES2212759T3 - Nuevas formas polimorfas cristalinas de hidrocloruro de lercanidipino y procedimientos para su preparacion.

Info

Publication number: ES2212759T3
Application number: ES02762428T
Authority: ES
Inventors: Fausto Bonifacio; Francesco Campana; Gianluca De Iasi; Amedeo Leonardi
Original assignee: Recordati Ireland Ltd
Current assignee: Recordati Ireland Ltd
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2006-04-16
Anticipated expiration: 2022-08-05
Also published as: AU2002327924C1; IL153917A0; DK2157083T3; CN1538957A; EP2036890A1; HRP20040156B1; ME01525B; KR20050043992A; RS11304A; EP2157083A3; NO20082330L; PL216066B1; MEP2908A; CN100448847C; EP2157083A2; HK1140487A1; SI1600441T1; IL153917A; ITMI20011726A1; KR100667687B1

Abstract

Hidrocloruro de lercanidipino sólido bruto de la Forma (A), con un punto de fusión de aproximadamente 150-152 ºC (máximo en el DSC) y que comprende aproximadamente un 3-4% (p/p) de acetato de etilo.

Description

Nuevas formas polimorfas cristalinas de hidrocloruro de lercanidipino y procedimientos para su preparación.

Campo de la invención

La invención se refiere a unas nuevas formas brutas y nuevas formas cristalinas del hidrocloruro de lercanidipino, y a los procedimientos de preparación de dichas formas. También se consideran las composiciones farmacéuticas que comprenden las nuevas formas cristalinas.

Antecedentes de la invención

El lercanidipino (metil 1,1,N-trimetil-N-(3,3-difenilpropil)-2-aminoetil 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(3-nitrofenil)-piridina-3,5-dicarboxilato) es un antagonista cálcico de la dihidropiridina altamente lipófilo que presenta una larga duración de acción y una elevada selectividad vascular. Su mecanismo de actividad antihipertensora se atribuye al efecto relajante directo sobre el músculo liso vascular, lo que disminuye la resistencia periférica total. La dosis inicial recomendada de lercanidipino como monoterapia es de 10 mg diarios mediante administración, con un ajuste de la dosis cuando sea necesario hasta 20 mg diarios. Le eliminación se realiza básicamente por la vía hepática.

Debido a su elevada lipofilia y a su elevado coeficiente de membrana, el lercanidipino combina una corta vida media en plasma con una larga duración de acción. De hecho, la distribución preferente del fármaco en las membranas de las células musculares lisas produce una farmacocinética controlada por la membrana que se caracteriza por un efecto farmacológico prolongado. En comparación con otros antagonistas del calcio, el lercanidipino se caracteriza por una aparición gradual y una duración perdurable de acción a pesar de los niveles decrecientes en plasma. Los estudios in vitro demuestran que la respuesta de la aorta de rata a concentraciones elevadas de K^{+} se puede atenuar con lercanidipino, incluso después de que el fármaco ha sido eliminado del entorno del tejido aórtico durante 6
horas.

El lercanidipino se encuentra comercialmente disponible en Recordati S. p. A. (Milán, Italia) y se ha descrito junto con los métodos para sintetizarlo y para descomponerlo en enantiómeros individuales en las patentes US 4.705.797, US 5.767.136, US 4.968.832, US 5.912.351, y US 5.696.139. Se describe un procedimiento de preparación de lercanidipino en la patente US 4.705.797 e implica el siguiente esquema:

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1

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(1): xileno a reflujo; (2) tolueno 85ºC; (3) HCl + CHCl_{3}, 0ºC; /4) HO-CH(CH_{3})_{2}) a reflujo

El lercanidipino bruto es un residuo aceitoso que se ha de purificar mediante cromatografía por desorción súbita utilizando cloroformo, conteniendo cantidades cada vez superiores de acetona, como eluyente. A continuación se evapora el disolvente hasta la sequedad y el residuo restante se disuelve en metanol añadiendo un pequeño suplemento de ácido hidroclórico en etanol. Después de la evaporación del disolvente se prepara la sal semihidratada de hidrocloruro diluyendo el ácido hidroclórico en presencia de cloruro sódico.

Un inconveniente importante del procedimiento de preparación del lercanidipino, tal como se describe en la patente US nº 4.705.797, es el hecho de que la reacción ciclización que se ha dado a conocer origina varios productos derivados, lo que supone un rendimiento inferior para el producto deseado. Además, la purificación y aislamiento del lercanidipino a partir de la mezcla de la reacción son bastante complejas, ya que requiere numerosos tratamientos con distintos disolventes. Finalmente, las etapas de purificación y aislamiento resultan difíciles de realizar a escala industrial debido a la necesidad de purificar el producto en cromatografía en columna.

La patente US 5.912.351 describe un procedimiento más sencillo en la preparación del hidrocloruro de lercanidipino. Implica la reacción del ácido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil) piridina-3-carboxílico con el cloruro de tionilo en diclorometano y dimetilformamida a una temperatura comprendida entre -4 y +1ºC y la posterior esterificación del cloruro ácido obtenido con alcohol 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propílico a una temperatura comprendida entre -10 y 0ºC. El procedimiento origina hidrocloruro de lercanidipino en una forma cristalina no higroscópica cristalina, y evita la formación de productos secundarios no deseados y la posterior purificación en las columnas de cromatografía.

Sin embargo, el aislamiento del hidrocloruro de lercanidipino en forma cristalina es de nuevo bastante complejo. Después de evaporar el disolvente de la mezcla de la reacción y disolver el residuo obtenido de este modo en acetato de etilo, la disolución se lava primero con agua salada, a continuación se lava de nuevo cinco veces con una disolución de carbonato sódico al 10%, cinco veces con ácido 1N hidroclórico, y finalmente una vez más con agua salada.

Por lo tanto, se necesita en la técnica un procedimiento de preparación de hidrocloruro de lercanidipino en forma cristalina que evite uno más de los inconvenientes de los procedimientos actualmente utilizados.

Además, se observó que el lercanidipino, tal como se produce mediante el segundo procedimiento descrito anteriormente, presentó variabilidad de lote a lote a pesar del control meticuloso del procedimiento e incluso la observación el punto de fusión que se creía característico del producto sólido obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 3 de la USP 5.767.136 de 186 a 188ºC. Dicha variabilidad se manifestó en diferencias que aparecían (y desaparecían) de forma aparentemente impredecible en la apariencia del producto (por ejemplo, el color) el punto de fusión y solubilidad. Esto originó dudas sobre la pureza y/o reproductibilidad y si se podía asegurar (por ejemplo, a las autoridades de control) que el producto es siempre el mismo.

Investigaciones posteriores realizadas por los presentes inventores dieron a conocer diferencias lote a lote de biodisponibilidad en animales, y diferencias en el tamaño de los cristales. A lo largo de la investigación de las causas del problema de la variabilidad, los inventores descubrieron sorprendentemente nuevos polimorfos del hidrocloruro de lercanidipino. También descubrieron unos procedimientos más aptos para la preparación y aislamiento de los productos cristalinos de hidrocloruro de lercanidipino a partir de la mezcla de la reacción. Se determinó sorprendentemente que el hidrocloruro de lercanidipino presenta características polimórficas y que cristaliza en distintas formas cristalinas dependiendo del procedimiento que se ha seguido y de los disolventes que se han utilizado. Además, se ha hecho posible el aislamiento de cada uno de los polimorfos cristalinos determinados, disminuyendo de este modo la posibilidad de variabilidad lote a lote del lercanidipino, que los presentes inventores determinaron que se debía a las mezclas de distintas formas sólidas presentes en el mismo lote y a que tales mezclas de distinta composición presentaban puntos de fusión dentro del mismo estrecho intervalo de las formas individuales. Como resultado de ellos, se necesitaron unos lotes reproducibles de lercanidipino más aptos para la fabricación a gran escala y control de
calidad.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona nuevas formas brutas y nuevas formas cristalinas del hidrocloruro de lercanidipino y los procedimientos para sintetizarlas.

En una forma de realización, la invención proporciona un nuevo hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (A), que presenta un punto de fusión de aproximadamente 150 a 152ºC (máximo en el DSC ["Calorímetro de barrido diferencial"]) y comprende aproximadamente entre un 3 y un 4% (p/p) de acetato de etilo.

En otra forma de realización, la invención proporciona un nuevo hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (B), que presenta un punto de fusión de aproximadamente 131 a 135ºC (máximo en el DSC) y comprende aproximadamente entre un 0,3 y un 0,7% (p/p) de acetato de etilo.

Se proporcionan los métodos para sintetizar independientemente el hidrocloruro bruto de lercanidipino de la Forma (A), y el hidrocloruro bruto de lercanidipino de la Forma (B), posibilitando la obtención de cada sustancia en bruto de forma aislada.

En una forma de realización, se proporciona un hidrocloruro cristalino de lercanidipino aislado de la Forma (II), que presenta el siguiente espectro de difracción de rayos X, a una longitud de onda de K\alpha, tal como se muestra en las distancias, las razones (I/Io), y los ángulos 2\theta de los máximos significativos son:

\newpage

D(X)	Intensidad relativa (I/Io)	Ángulo 2\theta
9,3	35	9,5
6.0	45	14,7
5,49	65	16,1
4,65	52	19,1
4,27	74	20,8
3,81	41	23,4
3,77	100	23,6
3,58	44	24,8
3,54	29	25,2

El hidrocloruro cristalino de lercanidipino aislado de la Forma (II) presenta un punto de fusión de aproximadamente 207-211ºC, cuando dicho punto de fusión se determina como un máximo en el DSC.

De este modo, la presente invención permite obtener mezclas de la Forma I que presenta el siguiente espectro de difracción de rayos X, a una longitud de onda de K\alpha en la que las distancias entre picos (D en X), las razones de intensidad relativa (I/Io), y los ángulos de los máximos (2\theta) significativos son:

D(X)	Intensidad relativa I/Io	Ángulo 2\theta
16,3	83	5,4
6.2	47	14,2
4,78	29	18,6
4,10	63	21,7
4,06	36	21,9
3,90	100	22,8

El hidrocloruro cristalino de lercanidipino de la Forma (I) presenta un punto de fusión de aproximadamente 197-201ºC, cuando dicho punto de fusión se determina como un máximo en el DSC y la Forma II presenta un contenido de cada forma predeterminado y reproducible, y opcionalmente, también otras formas de lercanidipino, tal como el amorfo.

También se proporcionan métodos de síntesis mediante los que puede obtenerse el hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II), independientemente del material inicial de hidrocloruro bruto de lercanidipino Forma (A) o forma (B) bruta.

También se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden (1) hidrocloruro cristalino de lercanidipino y opcionalmente otras formas de lercanidipino, tal como el amorfo, en las que el hidrocloruro cristalino de lercanidipino se selecciona de entre el grupo que consiste en el hidrocloruro cristalino de lercanidipino de la Forma (II) y combinaciones de las formas (I) y (II) comprendiendo un contenido predeterminado de cada forma cristalina, y (2) al menos un componente seleccionado de entre el grupo que consiste en un transportador o diluyente, un saborizante, un edulcorante, un conservante, antioxidantes, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un lubricante, un plastificante, y un aceite comestible, todos ellos farmacéuticamente aptos.

En ciertas formas de realización las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente se proporcionan como formas farmacéuticas que comprenden el hidrocloruro cristalino de lercanidipino de la Forma (II) o una combinación de las formas (II) y (I) con una formulación predeterminada de cada Forma cristalina.

\newpage

En otras formas de realización, la invención también proporciona la utilización del hidrocloruro cristalino de lercanidipino de la Forma (II) o combinaciones de las formas (II) con la forma (I) del mismo que comprende una cantidad predeterminada de cada forma para el tratamiento de un paciente con hipertensión arterial.

En otras formas de realización, en la utilización de la Forma (II) del hidrocloruro cristalino de lercanidipino, o combinaciones de la forma (II) con la forma (I) del mismo comprende una cantidad predeterminada de cada forma para el tratamiento o la prevención de las lesiones ateroescleróticas en arterias de un paciente que necesite dicho tratamiento. En un aspecto preferido, un paciente que necesite el tratamiento es un mamífero. Más preferentemente el paciente que necesita el tratamiento es un humano.

Estos y otros aspectos de la presente invención se pondrán de manifiesto para aquellos habituados a la técnica al estudiar la presente descripción, reivindicaciones y figuras.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un gráfico del análisis con el DSC realizado con la Forma cristalina (I), según las condiciones de trabajo descritas en el Ejemplo 12. Las ordenadas indican el flujo de calor en mW y las abscisas la temperatura en ºC.

La Figura 2 es un gráfico del análisis con el DSC realizado con la Forma cristalina (II), según las condiciones de trabajo descritas en el Ejemplo 12. Las ordenadas indican el flujo de calor en mW y las abscisas la temperatura en ºC.

La Figura 3 es un gráfico de los resultados de los análisis termogravimétricos realizados con la Forma (I) y la Forma (II), respectivamente, tal como se describe en el Ejemplo 13. Las abscisas indican la temperatura en ºC y las ordenadas indican el porcentaje de la variación de masa.

La Figura 4 es un gráfico de la solubilidad a 25ºC de las Formas (I) y (II) en etanol a concentraciones crecientes de agua. Los experimentos se describen en el Ejemplo 15. Las ordenadas indican el % de solubilidad expresada en p/p y las abscisas el % en peso de agua en etanol.

La Figura 5 es un gráfico de la solubilidad a 40ºC de las Formas (I) y (II) en etanol a concentraciones crecientes de agua. Los experimentos se describen en el Ejemplo 15. Las ordenadas indican el % de solubilidad expresada en p/p y las abscisas el % en peso de agua en etanol.

La Figura 6 muestra los espectros de NMR (Resonancia Magnética Nuclear) ^{13}C en fase sólida de la Forma cristalina (I). Las señales y los atributos de los átomos de carbono correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 4.

La Figura 7 muestra los espectros de NMR ^{13}C en fase sólida de la Forma cristalina (II). Las señales y los atributos de los átomos de carbono correspondientes pueden encontrarse en la Tabla 5.

La Figura 8 muestra los espectros IR (infrarrojos) de la Forma (I). La señal y los atributos correspondientes pueden encontrarse en le Tabla 6.

La Figura 9 presenta los espectros IR (infrarrojos) de la Forma (II). La señal y los atributos correspondientes pueden encontrarse en le Tabla 7.

La Figura 10 representa la concentración media en tanto por ciento del hidrocloruro de lercanidipino en plasma de perro después de la administración de la Forma cristalina (I) y de la Forma cristalina (II) en una cantidad de 3 mg/kg, en la forma de una cápsula de gelatina dura. Las ordenadas indican el valor medio de la concentración en plasma y las abscisas indican el tiempo (en minutos)

Las Figuras 11 y 12 muestran los espectros de difracción de rayos X a una longitud de onda K\alpha de las Formas cristalinas (I) y (II), respectivamente. Las distancias (d) en X, las razones (I/Io) y los valores de los ángulos 2\theta de los máximos más significativos pueden encontrarse en las Tablas 1 y 2 posteriormente. Las ordenadas indican el número de cuentas/segundo y las abscisas muestran los valores de los ángulos 2\theta.

Las Figuras 13 y 14 son diagramas de los cambios de masa en tanto por ciento como función del tiempo en los análisis de higroscopicidad realizados con las Formas (I) y (II) del hidrocloruro de lercanidipino, respectivamente. Las ordenadas de la izquierda indican los cambios de masa en tanto por ciento y las ordenadas de la derecha la humedad relativa en tanto por ciento; las abscisas indican el tiempo en minutos. El protocolo de los análisis de higroscopicidad se describen en el Ejemplo 14.

Las Figuras 15 y 16 muestran los espectros de difracción de rayos X a una longitud de onda K\alpha la Forma (A) de hidrocloruro de lercanidipino bruto y la Forma (B) de hidrocloruro de lercanidipino bruto, respectivamente.

Las Figuras 17 y 18 muestran los espectros Raman de la Forma (A) de hidrocloruro de lercanidipino bruto y la Forma (B) de hidrocloruro de lercanidipino bruto, respectivamente, en los que las ordenadas representan las unidades Raman y las abscisas representan el número de onda (cm^{-1}).

Las Figuras 19 y 20 muestran los resultados de los análisis termogravimétricos realizados en la Forma (A) de hidrocloruro de lercanidipino bruto y la Forma (B) de hidrocloruro de lercanidipino bruto, respectivamente. En dichas figuras, las abscisas indican la temperatura (en ºC) y las ordenadas indican la variación de masa en tanto por ciento.

Descripción detallada de la invención

La presente invención da a conocer nuevas formas brutas y una forma cristalina de hidrocloruro de lercanidipino y los procesos para sintetizarlos. Los solicitantes han determinado que el hidrocloruro de lercanidipino presenta polimorfismo y cristaliza de distintas formas en función del proceso que se ha seguido y de los disolventes que se han empleado, especialmente para la cristalización. Además, las distintas nuevas formas presentan diferentes propiedades químicas y físicas y perfiles de biodisponibilidad en animales, entre ellos el hombre, tal como se comenta en el presente documento.

Los nuevos métodos de preparación de la forma bruta de hidrocloruro de lercanidipino son aptos para ser reproducidos en una producción a escala comercial de composiciones sólidas reproducibles de hidrocloruro de lercanidipino. Los métodos permiten ventajosamente la producción de las nuevas Formas brutas (A) y (B) de hidrocloruro de lercanidipino que también presenta las características deseables para las aplicaciones industriales. Las Formas brutas (A) y(B), por ejemplo, presentan un nivel de solubilidad más elevado y unos índices de secado más rápidos en comparación con otras formas brutas del hidrocloruro de lercanidipino que han sido descritas previamente. Las Formas brutas (A) y (B) además permiten procedimientos de cristalización simplificados que pueden ser utilizados en la producción de formas cristalinas aisladas nuevas de hidrocloruro de lercanidipino.

La nueva forma cristalina aislada de hidrocloruro de lercanidipino de la presente invención puede obtenerse a partir de las Formas brutas (A) y (B) de hidrocloruro de lercanidipino y se denomina Forma cristalina (II) de hidrocloruro de lercanidipino. La Forma aislada (II) puede obtenerse de un modo reproducible a partir de los productos intermedios (A) y (B) variando las condiciones de cristalización tal como se describen más adelante. Las Formas (I) y (II) también pueden obtenerse utilizando otros materiales iniciales. La Forma (II) puede obtenerse utilizando, por ejemplo, la Forma (C) de lercanidipino bruto como material inicial, tal como se describe en el presente documento. La Forma (II) puede también obtenerse utilizando la Forma (I) como material inicial tal como se describe en el presente documento.

Ambas formas cristalinas de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I) y (II) presentan una buena estabilidad.

La Forma (II) se caracteriza por presentar un color amarillo más fuerte, un mayor tamaño de cristal, una solubilidad ligeramente inferior en medio acuoso (todo ello en comparación con la Forma (I)), y un punto de fusión (máximo en el DSC) dentro de un intervalo de aproximadamente 207-211ºC, más específicamente aproximadamente 209,3ºC.

La Forma (II) presentó una biodisponibilidad superior en el perro, y también resulto no equivalente a la Forma (I) en el hombre, presentando una concentración en plasma más elevada (AUCo-t) y un período retardado de concentración máxima (tmáx), en comparación con la Forma (I).

Los métodos previamente conocidos para producir hidrocloruro de lercanidipino cristalino eran incompatibles con la producción de hidrocloruro de lercanidipino con características físicas y químicas predecibles. Por lo tanto, los métodos previamente conocidos presentaban la propiedad indeseable de producir un hidrocloruro de lercanidipino que variaba, por ejemplo, en las propiedades físico-químicas, de lote a lote, incluso entre lotes producidos mediante el mismo procedimiento y bajo las mismas condiciones. Los presentes inventores han descubierto que la fuente de incompatibilidad presentada por los métodos previamente conocidos de producción de hidrocloruro de lercanidipino es la presencia de cantidades variables e impredecibles de hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II). A diferencia de los métodos previamente conocidos de producción de hidrocloruro de lercanidipino, la invención proporciona las nuevas Formas cristalinas (II) que representan las formas cristalinas de hidrocloruro de lercanidipino de una pureza y uniformidad que no se ha obtenido con las formas sólidas previamente conseguidas de hidrocloruro de lercanidipino.

La pureza y la uniformidad de la forma (II) permiten una mayor facilidad en la producción de formas farmacéuticas de lercanidipino debido a, por ejemplo, unas características físico-químicas definidas de un modo más preciso, tales como, por ejemplo, una mayor uniformidad en el tamaño de la partícula después de la micronización y una solubilidad más reproducible. La Forma (II) también proporciona formas farmacéuticas con unas características farmacológicas definidas de un modo más preciso, por ejemplo, la biodisponibilidad; en comparación con las formas farmacéuticas conseguidas previamente que variaban de lote a lote con relación a sus características físico-químicas.

En un estudio realizado en humanos, en el que los niveles de lercanidipino en plasma se determinaron después de la administración de una dosis unitaria tanto de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I) o (II), la Forma (I) presentó un periodo inferior en la obtención de la concentración máxima en plasma, en relación con la Forma (II). Por lo tanto, la Forma (I) es más apta para las formulaciones y formas farmacéuticas de liberación inmediata. En el mismo estudio, la Forma (II) presentó una biodisponibilidad superior, en relación con la Forma (I), y por lo tanto resulta adecuada en la utilización de formulaciones y formas farmacéuticas de liberación controlada. Por consiguiente, la disponibilidad de las Formas puras (I) y (II) permite la posibilidad de combinar los dos polimorfos en unas formas farmacéuticas con unas nuevas características controladas, por ejemplo, una forma farmacéutica tanto de acción rápida como de acción biológica continuada.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "forma bruta" se refiere a las formas sólidas precipitadas que comprenden los cristales de un compuesto que no se ha lavado y/o recristalizado para eliminar las impurezas (incluyendo pero no limitándose al disolvente) que pueden estar presentes. En la presente especificación, las formas brutas se refieren a las Formas (A) y (B) del hidrocloruro de lercanidipino.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "forma cristalina" se refiere a las formas sólidas precipitadas que comprenden los cristales de un compuesto que se ha lavado y recristalizado para eliminar las impurezas. En la presente invención, el término formas cristalinas se refiere a las Formas (I) y (II) del hidrocloruro de lercanidipino. Dichos cristales presentan una pureza HPLC (Cromatografía líquida de alta resolución) \geq 99,5% y un contenido residual en disolventes < 3000 ppm.

Tal como se utiliza en el presente documento, el término "polimorfismo" se refiere a la propiedad de un compuesto de cristalizar en dos o más formas con estructuras distintas. Las distintas formas cristalinas pueden detectarse directamente mediante técnicas cristalográficas o indirectamente mediante la determinación de diferencias en las propiedades físicas y/o químicas asociadas con cada polimorfo particular.

Tal como se utiliza en el presente documento, un "paciente que necesita tratamiento" es un paciente mamífero (por ejemplo, humano) que padece o presenta el riesgo de desarrollar una enfermedad particular a tratar, por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada, una cardiopatía coronaria (por ejemplo, una angina de pecho estable crónica, un infarto de miocardio), una insuficiencia cardíaca congestiva. Un paciente que necesita tratamiento para la hipertensión arterial puede identificarse utilizando métodos bien conocidos en la técnica, por ejemplo, mediante la determinación directa de la presión arterial empleando, por ejemplo, un esfignomanómetro manual, dispositivos automáticos/electrónicos o mediante el seguimiento ambulatorio de la presión arterial.

La presente invención contempla cualquier método que pueda utilizarse para producir las nuevas formas brutas de hidrocloruro de lercanidipino que se describen en el presente documento. Dichas formas presentan distintas propiedades físico-químicas, por ejemplo, puntos de fusión (que pueden determinarse mediante análisis en el DSC), que las de la forma bruta de hidrocloruro de lercanidipino producido mediante otros métodos conocidos, por ejemplo, mediante el método descrito en la patente US nº 5.912.351, denominada Forma (C). La Forma (A) presenta un punto de fusión de aproximadamente 150ºC a aproximadamente 152ºC (máximo en el DSC), la Forma (B) presenta un punto de fusión de aproximadamente 131ºC a aproximadamente 135ºC (máximo en el DSC), y la Forma (C) presenta un punto de fusión de aproximadamente 186ºC a aproximadamente 192ºC (máximo en el DSC). Además, los estudios termogravimétricos demuestran que la Forma (A) comprende entre 3 y 4% de acetato de etilo residual y la Forma (B) comprende entre 0,3 y 0,7% de acetato de etilo residual, en peso. Desde un punto de visa comparativo, el disolvente residual presente en la Forma (C) se ha determinado que se encontraba entre 0 y 0,1%.

Los aspectos de la invención se orientan a los procedimientos de preparación del hidrocloruro de lercanidipino, cada uno de ellos produciendo una forma bruta distinta del producto. Las dos primeras etapas en la producción de cada forma bruta son idénticas y son:

(a) la reacción del ácido 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxílico (preparado tal como se describe en la patente alemana DE 2847 237) con el cloruro de tionilo en una mezcla de un disolvente dipolar aprótico y de un disolvente polar aprótico para producir un compuesto de cloruro, y

(b) la reacción in situ del cloruro obtenido en la etapa anterior con el alcohol 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propílico a una temperatura preferentemente comprendida entre -5 y +5ºC, en una mezcla de un disolvente dipolar aprótico y de un disolvente polar aprótico.

En una forma de realización preferida, la mezcla de un disolvente dipolar aprótico y de un disolvente polar aprótico es acetato de etilo y dimetilformamida utilizados en una proporción de 4:1.

Después de la reacción in situ, se aísla el hidrocloruro de lercanidipino y se recupera de la mezcla. El método de aislamiento utilizado determina la forma bruta de hidrocloruro de lercanidipino obtenida. Siguiendo el próximo protocolo (protocolo \alpha) se obtiene la forma (A):

i) lavado de la mezcla de la etapa (b), preferentemente con agua;

ii) eliminación del agua de la mezcla de la reacción de la etapa i), preferentemente mediante una destilación azeotrópica al vacío a 200-300 mmHg a una temperatura inferior a aproximadamente 60ºC (preferentemente a 40-50ºC);

iii) concentración de la mezcla de la etapa ii) preferentemente a aproximadamente 1/3 del volumen inicial a la misma temperatura y presión de la etapa (ii), añadiendo nuevo disolvente (por ejemplo acetato de etilo) preferentemente para obtener el volumen inicial, obteniendo de este modo una suspensión con un contenido en agua, tal como se determina según Karl Fischer (Farmacopea Americana 25, Método 921), preferentemente comprendido entre 0,10 y 0,15%;

iv) enfriamiento de la suspensión de la etapa iii) preferentemente a 0-5ºC;

v) filtración del sólido de la etapa iv);

vi) resuspensión del sólido de la etapa v) preferentemente en acetato de etilo y agitación preferentemente a 60-65ºC durante aproximadamente 1 hora; y

vii) enfriamiento hasta 5-10ºC, filtración y secado del sólido obtenido (por ejemplo en un horno a aproximadamente 70ºC).

El segundo procedimiento (protocolo \beta; utilizado para preparar la Forma (B)) se realiza utilizando las siguientes etapas:

i') lavado de la mezcla de la etapa (b), preferentemente con agua;

ii') eliminación del agua de la mezcla de la reacción de la etapa i'), preferentemente mediante el reflujo azeotrópico del producto de la etapa i') con un aparato Dean Stark hasta que se obtiene un contenido en agua de aproximadamente un 2%, determinado según Karl Fisher;

iii') concentración de la mezcla de la etapa ii') preferentemente a aproximadamente 3/4 del volumen inicial añadiendo nuevo disolvente (acetato de etilo) a la mezcla preferentemente hasta que (1) se consigue el volumen inicial y (2) se obtiene un contenido en agua, determinado según Karl Fisher, comprendido entre 0,9 y 1,1%;

iv') enfriamiento de la suspensión de la etapa iii') preferentemente a 0-5ºC;

v') filtración del sólido de la etapa iv');

vi') resuspensión del sólido de la etapa v') preferentemente en acetato de etilo y agitación preferentemente a 60-65ºC durante aproximadamente 1 hora; y

vii') enfriamiento de la suspensión de la etapa vi') preferentemente hasta 5-10ºC, filtración y secado del sólido obtenido, preferentemente en un horno a aproximadamente 70ºC.

Ha de controlarse cuidadosamente la temperatura de la etapa vii') a 5-10ºC para maximizar el rendimiento.

Dichas nuevas formas brutas de hidrocloruro de lercanidipino presentan la ventaja de una alta solubilidad y un índice de secado superior en comparación con la Forma (C) y hace posible otro proceso de cristalización simplificado (que puede utilizarse de un modo ventajoso para preparar la Forma (I) o la Forma (II)). En comparación con la Forma bruta (C) producida mediante el método de la patente US nº 5.912.351, dichas formas permiten la utilización de una cantidad menor de disolvente para recristalizar el compuesto. Ello también incrementa el rendimiento al reducir las pérdidas de compuesto. Además, los métodos utilizados para producir dichas formas brutas resultan más adaptables al uso en el ámbito de la producción a gran escala y comercial.

Se ha descubierto sorprendentemente que cada una de las formas (A) y (B) de hidrocloruro de lercanidipino, cuando se las somete a distintos procedimientos de purificación, producen dos nuevas y distintas formas cristalinas de hidrocloruro de lercanidipino. Los estudios indican que estas formas cristalinas nuevas presentan unas propiedades físicas y químicas distintas. El análisis en el DSC de la Forma cristalina (I) indica que presenta un máximo de fusión a una temperatura comprendida entre aproximadamente 197ºC y aproximadamente 201ºC, específicamente a aproximadamente 198,7ºC. El análisis en el DSC de la Forma cristalina (II) indica que presenta un máximo de fusión a una temperatura comprendida entre aproximadamente 207ºC y aproximadamente 211ºC, específicamente a aproximadamente 209,3ºC.

Procedimiento para sintetizar la Forma (II)

El procedimiento de purificación (procedimiento \delta), que produce la Forma cristalina (II), comprende las siguientes etapas:

d'') adición de acetonitrilo al hidrocloruro de lercanidipino bruto (Forma (A) o Forma (B)) y calentamiento de la mezcla bajo reflujo y agitación;

e'') enfriamiento de la mezcla de la etapa d'') a temperatura ambiente y agitación preferentemente durante 24 horas para formar un sólido;

f'') filtración del sólido obtenido en la etapa e'') y secado del mismo preferentemente en un horno.

En la etapa e'') la cristalización se considera completa cuando el contenido de la disolución es \leq 2% de HCl de lercanidipino.

La presente aplicación también contempla dos métodos adicionales para producir la Forma (II).

Primer procedimiento alternativo para sintetizar la Forma (II)

El primer método alternativo comprende las siguientes etapas:

d''') adición de isopropanol o etanol, preferentemente etanol, con un contenido en agua comprendido preferentemente entre 5 y 10% en peso al hidrocloruro de lercanidipino bajo reflujo con agitación para producir una disolución;

e''') enfriamiento de la mezcla a una temperatura comprendida preferentemente entre 20 y 40ºC y agitación durante un período comprendido preferentemente entre 24 y 96 horas para formar un sólido;

f''') filtración del sólido y secado del mismo (por ejemplo en un horno) a una temperatura preferentemente de 70ºC durante 12-18 horas para producir la Forma (II) de hidrocloruro de lercanidipino.

Segundo procedimiento alternativo para sintetizar la Forma II

El segundo método alternativo para obtener el polimorfo Forma II comprende las siguientes etapas:

d'''') disolución del hidrocloruro de lercanidipino bruto o su Forma cristalina (I) en un disolvente polar prótico o un disolvente dipolar aprótico preferentemente conteniendo hasta un 50% en peso de agua a una temperatura comprendida preferentemente entre 20 y 70ºC para producir una disolución;

e'''') agitación de la disolución de la etapa d'''') a una temperatura comprendida preferentemente entre 20 y 25ºC para producir un sólido;

f'''') filtración del sólido de la etapa e'''') y secado del mismo (por ejemplo, en un horno) a una temperatura preferentemente de 70ºC durante 12-18 horas.

El segundo método alternativo puede comprender opcionalmente la etapa de adición de hasta un 60% de agua a la disolución de la etapa d'''') previamente a la etapa e''''). El segundo método alternativo además puede comprender la irradiación con ultrasonidos y/o la adición de gérmenes cristalinos preferentemente auténticos de la Forma (II) en la etapa e'''') En la etapa e''''), la cristalización se considera completa cuando el contenido de la disolución es \leq 2% de HCl de lercanidipino. En una forma de realización preferida, el disolvente polar prótico es un disolvente alcohólico tal como, pero sin limitarse a ellos, el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol. En otra forma de realización preferida, el disolvente dipolar aprótico es la N-metilpirrolidona.

El procedimiento preferido para preparar la Forma (II) es el procedimiento \delta.

Además de las diferencias en el punto de fusión, las dos formas cristalinas presentan diferencias en la estructura en los rayos X, solubilidad y biodisponibilidad. Los estudios sobre la solubilidad demuestran que la Forma (I) es más soluble que la Forma (II) en agua, etanol y mezclas de los mismos (véase Tablas 2 y 3). Los estudios sobre la biodisponibilidad en perros y en humanos indican que la Forma (II) es más biodisponible que la Forma (I). El estudio en humanos también indica, sin embargo, que la Forma (I) presenta un período más breve para alcanzar la concentración máxima y es por lo tanto apta para utilizar en formulaciones y formas farmacéuticas de liberación inmediata. Finalmente, los estudios de difracción de rayos X demuestran que dichas dos formas presentan distintos espectros de difracción (véanse Figuras 11 y 12 y Ejemplo 20). La Forma I presenta unos cristales más pequeños y por lo tanto un menor tamaño de partícula antes de la micronización y de este modo resulta más sencillo y más rápido de procesar que la Forma II, que presenta cristales mayores.

La presente solicitud además da a conocer formulaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias que comprenden la forma (II) o una mezcla de un contenido polimórfico predeterminado de la Forma (I) y (II).

La presente invención también está orientada al uso de la Forma cristalina (II) del hidrocloruro de lercanidipino o combinaciones de la Forma (II) con la Forma (I) de contenido polimórfico predeterminado (opcionalmente con otra forma de lercanidipino, tal como el lercanidipino amorfo) para tratar un paciente con hipertensión (por ejemplo, hipertensión esencial, hipertensión secundaria, hipertensión sistólica aislada), una cardiopatía coronaria (por ejemplo, una angina de pecho estable crónica, un infarto de miocardio), o una insuficiencia cardíaca congestiva.

La presente invención también contempla el uso de la Forma cristalina (II) de hidrocloruro de lercanidipino aislado, o combinaciones de las mismas para tratar y prevenir las lesiones arterioescleróticas de un paciente.

Composiciones farmacéuticas

Los compuestos y los polimorfos de la presente invención pueden ser formulados en una composición farmacéutica. Las composiciones farmacéuticas según la presente invención pueden comprender hidrocloruro de lercanidipino (II) o una mezcla de la Forma (II) con la Forma (I). Cuando dichas composiciones contienen una mezcla de dichas formas cristalinas, la relación en peso de la forma (I):(II) se encuentra comprendida preferentemente entre 1:9 y 9:1. Las formas de realización más preferidas de dichas composiciones farmacéuticas son aquellas en las que la relación en peso de (I):(II) se selecciona de entre: 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 y 1:9. La composición farmacéutica puede comprender aditivos opcionales, generalmente un transportador o diluyente, un saborizante, un edulcorante, un conservante, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un agente peliculígeno, un lubricante, un plastificante, un aceite comestible, todos ellos farmacéuticamente aptos, o cualquier combinación de dos o más de los anteriores.

Ambas formas cristalinas pueden someterse a micronización, utilizando cualquier método conocido en la técnica. El tamaño medio de partícula producida mediante este método es preferentemente de D(50%) 2-8 \mum, D(90%) < 15 \mum.

Los transportadores o diluyentes farmacéuticamente aptos pueden comprender, el etanol, agua, el glicerol, el propilengicol, la, gel de aloe vera, la alantoína, la glicerina, aceites de la vitamina A y de la vitamina E, el petróleo, el miristilpropionato de PPG2, el carbonato magnésico, el fosfato potásico, aceite vegetal, aceite animal y el solketal.

Los aglutinantes aptos pueden comprender el almidón; la gelatina; los azúcares naturales tales como la glucosa, la sacarosa y la lactosa; los edulcorantes de maíz; las gomas naturales o sintéticas, como la goma arábiga, la goma tragacanto, el mucílago vegetal y el alginato sódico; la carmelosa; la hipromelosa; el macrogol; la povidona; ceras, y similares.

Los agentes desintegrantes adecuados pueden comprender almidón, por ejemplo, almidón de maíz, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano, glicolato sódico de almidón, crospovidona y similares.

Los lubricantes aptos pueden comprender el oleato sódico, el estearato sódico, el estearilfumarato sódico, el estearato magnésico, el benzoato sódico, el acetato sódico, el cloruro sódico y similares.

Los agentes de suspensión adecuados pueden ser la bentonita, los alcoholes de isoestearilo etoxilados, el sorbitol de polioxietileno y ésteres de sorbitano, la celulosa microcristalina, el metahidróxido de aluminio, el agar-agar y la goma de tragacanto, o mezclas de dos o más de dichas sustancias, y similares.

Los agentes dispersantes y de suspensión aptos pueden comprender las gomas naturales o sintéticas, tales como la goma vegetal, la goma de tragacanto, la goma arábiga, el alginato, el dextrano, la carmelosa sódica, la metilcelulosa, la povidona, y la gelatina.

Los agentes peliculígenos aptos pueden comprender la hipromelosa, la etilcelulosa y los polimetacrilatos.

Los plastificantes aptos pueden comprender los macrogoles de distintos pesos moleculares (por ejemplo, de 200-8000 Da) y el propilenglicol.

Los colorantes adecuados pueden comprender los óxido(s) férrico(s), el dióxido de titanio y las lacas naturales y sintéticas.

Los aceites comestibles aptos pueden comprender el aceite de algodón, el aceite de sésamo, el aceite de coco y el aceite de cacahuete.

Los ejemplos de aditivos adicionales pueden comprender el sorbitol, el talco, el ácido esteárico, el fosfato dicálcico y la polidextrosa.

Formas farmacéuticas unitarias

La composición farmacéutica puede formularse como formas farmacéuticas unitarias, habitualmente en forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, emboladas, polvos, gránulos, disoluciones parenterales estériles, suspensiones parenterales estériles, emulsiones parenterales estériles, elixires, tinturas, aerosoles o nebulizadores líquidos con dosificador, gotas ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios. Las formas farmacéuticas unitarias pueden emplearse en la administración oral, parenterales, intranasal, sublingual o rectal, o en la administración mediante inhalación o insuflación, parches transdérmicos y una composición liofilizada. En general, puede utilizarse cualquier administración de principios activos que dé como resultado una disponibilidad sistémica. Preferentemente la forma farmacéutica unitaria es una forma farmacéutica oral, más preferentemente una forma farmacéutica oral sólida, por lo tanto, las formas farmacéuticas preferidas son los comprimidos, las píldoras, los comprimidos oblongos y las cápsulas. También se prefieren las preparaciones parenterales (por ejemplo, las preparaciones inyectables y las preparaciones para sistemas de chorro de polvo).

Las formas farmacéuticas unitarias sólidas pueden preparase mezclando un principio activo de la presente invención con un transportador farmacéuticamente aceptable o cualquiera de los otros aditivos descritos anteriormente. La mezcla habitualmente se va preparando hasta que se obtiene una mezcla homogénea de los principios activos de la presente invención y el transportador y cualquiera de los otros aditivos, es decir, hasta que el principio activo se encuentra disperso uniformemente por toda la composición. En este caso, las composiciones pueden formarse como gránulos secos o húmedos.

Las formas farmacéuticas con cantidades predeterminadas de hidrocloruro de lercanidipino pueden formularse a partir de composiciones con cantidades conocidas de hidrocloruro de lercanidipino utilizando métodos bien conocidos en la técnica. En una forma de realización preferida se obtiene una forma farmacéutica mezclando composiciones que comprenden cantidades conocidas de hidrocloruro de lercanidipino cristalino, por ejemplo, la Forma (I) o (II), opcionalmente comprendiendo hidrocloruro de lercanidipino no cristalino. También se prefiere cuando la forma farmacéutica con cantidades predeterminadas de hidrocloruro de lercanidipino cristalino se formula mezclando composiciones que comprenden básicamente hidrocloruro de lercanidipino cristalino esencialmente puro cristalino para formar composiciones farmacéuticas que comprenden una proporción predeterminada de las formas cristalinas Forma (I) y (II).

Los comprimidos o las píldoras pueden revestirse o tratarse de otro modo para formar una forma farmacéutica unitaria de acción retardada y/o prolongada, tal como formas farmacéuticas unitarias de liberación temporizada o de liberación sostenida. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, presentándose este último en forma de capa o funda recubriendo el primero. Los dos componentes pueden separarse mediante una capa entérica que sirve para hacer resistencia a la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación.

Los polímeros biodegradables para controlar la liberación de los principios activos pueden comprender el ácido poliláctico, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles degradados o de bloque anfipático.

Para las formas farmacéuticas líquidas, los principios activos o las sales fisiológicamente aceptables de los mismos se elaboran como disoluciones, suspensiones o emulsiones, opcionalmente con las sustancias utilizadas habitualmente como solubilizantes, emulsionantes u otros coadyuvantes. Los disolventes para las combinaciones activas y sus correspondientes sales fisiológicamente aceptables pueden comprender el agua, las disoluciones salinas fisiológicas o alcoholes, por ejemplo etanol, propanodiol o glicerina. Además, pueden utilizarse disoluciones de azúcares tales como disoluciones de glucosa o de manitol. Pueden también utilizarse en la presente invención una mezcla de varios de los disolventes mencionados.

Una forma farmacéutica transdérmica también se contempla en la presente invención. Las formas transdérmicas pueden consistir en un sistema transdérmico de difusión (parche transdérmico) que utilice o bien un depósito fluido o un sistema de matriz adhesiva con el fármaco. Otras formas farmacéuticas transdérmicas comprenden geles tópicos, lociones, ungüentos, sistemas y dispositivos transmucosales, y sistemas de administración iontoforéticos (difusión eléctrica). Las formas farmacéuticas transdérmicas pueden utilizarse en la liberación temporizada y de liberación sostenida de los principios activos de la presente invención.

Las composiciones farmacéuticas y las formas farmacéutica unitarias de la presente invención para la administración parenteral, y en particular para las inyecciones, habitualmente comprenden un transportador farmacéuticamente aceptable tal como se ha descrito anteriormente. Un transportador líquido preferido es el aceite vegetal. Las inyecciones pueden ser, por ejemplo, intravenosas, intratecales, intramusculares, intraruminales, endotraqueales o subcutáneas.

El principio activo también puede administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas pequeñas unilamelares, vesículas grandes unilamelares y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como el colesterol, la estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los polimorfos de la presente invención también pueden unirse a polímeros solubles como transportadores dirigibles del fármaco. Dichos polímeros pueden comprender povidona, copolímeros de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidofenol, polihidroxietilasparta-midofenol y oxido de polietilenpolilisina substituido con residuos de palmitoilo.

Administración

La composición farmacéutica o las formas farmacéuticas unitarias de la presente invención pueden administrarse por diversas vías tales como la intravenosa, endotraqueal, subcutánea, oral, parenteral mucosal, bucal, sublingual, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica e intramuscular. Las formas farmacéuticas unitarias también pueden administrarse en forma intranasal mediante el uso tópico de vehículos intranasales aptos, o por vías transdérmicas, empleando aquellas formas de parches cutáneos transdérmicos conocidos por los expertos en la técnica. Se prefiere la administración oral.

La composición farmacéutica o las formas farmacéuticas unitarias de la presente invención pueden administrarse a animales, preferentemente a seres humanos, que necesiten un tratamiento antihipertensor. La composición farmacéutica o las formas farmacéuticas unitarias de la presente invención pueden administrarse de acuerdo con una pauta posológica y de administración definida por análisis sistemáticos siguiendo las directrices proporcionadas anteriormente a fin de obtener la actividad antihipertensora óptima y un descenso de la tensión arterial al mismo tiempo que se minimiza la toxicidad y los efectos secundarios para un paciente particular. Sin embargo, dicho ajuste fino de la farmacoterapia resulta rutinario siguiendo las directrices proporcionadas en el presente documento.

La dosificación de la composición que contiene polimorfos o mezclas de la presente invención puede variar en función de varios factores tal como el estado de la enfermedad subyacente, el estado del paciente, el sexo y la edad y el modo de administración. Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden proporcionarse como formas farmacéuticas sólidas ranuradas o sin ranurar.

La composición farmacéutica comprende (1) hidrocloruro de lercanidipino, en el que el hidrocloruro de lercanidipino se selecciona de entre el grupo que consiste en el hidrocloruro de lercanidipino aislado de la Forma cristalina (I), el hidrocloruro de lercanidipino aislado de la Forma cristalina (II), o combinaciones de las mismas de la composición polimorfa predeterminada; y (2) al menos un componente seleccionado de entre el grupo que consiste en un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptables, un saborizante, un edulcorante, un conservante, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un lubricante, un plastificante y un aceite comestible. En una forma de realización preferida, la composición farmacéutica o forma farmacéutica comprende entre 0,1 y 400 mg de hidrocloruro de lercanidipino. Preferentemente, la composición o forma farmacéutica comprende entre 1 y 200 mg de hidrocloruro de lercanidipino. Más preferentemente, la composición o forma farmacéutica comprende entre 5 y 40 mg de hidrocloruro de lercanidipino.

La composición farmacéutica o forma farmacéutica unitaria puede administrarse en una única dosis diaria, o el total de la dosificación diaria puede administrarse en dosis divididas. Además, puede resultar deseable la co-administración o la administración secuencial de otros principios activos. Los polimorfos y las mezclas de los mismos de la invención pueden combinarse con cualquier tratamiento farmacológico conocido, preferentemente para el tratamiento de la hipertensión. Por ejemplo, la terapia bimodal que implica además de un diurético, un bloqueador de los receptores \beta, un inhibidor de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) o un antagonista de los receptores de la angiotensina II se contempla en la presente invención (véase, por ejemplo, la Solicitud Provisional US nº 60/344.601, presentada el 23 de octubre de 2001, la Solicitud Italiana nº MI 2001 A 002136 presentada el 16 de octubre de 2001).

Para la politerapia los compuestos pueden proporcionarse inicialmente como formas farmacéuticas separadas hasta que se consigue una pauta posológica en la combinación y administración de la dosificación que se considere óptima. Por lo tanto, el/la paciente puede valorarse en relación con las dosificaciones apropiadas para su proceso hipertensivo. Después de la dosificación apropiada de cada uno de los compuestos se intenta conseguir un descenso de la tensión arterial sin efectos secundarios adversos. A continuación el paciente puede realizar un cambio a una forma farmacéutica única que contenga las dosificaciones apropiadas de cada uno de los principios activos, o puede continuar con una forma farmacéutica dual.

La pauta posológica exacta y la administración utilizando la politerapia de la presente invención se selecciona teniendo en cuenta diversos factores que comprenden el tipo, la especie, la edad, el peso, el sexo y la enfermedad del paciente; la gravedad y la etiología de la hipertensión a tratar; la vía de administración; las funciones renal y hepática del paciente; la anamnesis del tratamiento del paciente; y el grado de respuesta del paciente. La precisión óptima para conseguir concentraciones de compuestos dentro de los márgenes que permiten eficacia sin toxicidad requiere una pauta posológica que se basa en la cinética de la disponibilidad del fármaco en las zonas de actuación. Ello supone haber de considerar la absorción, la distribución, el metabolismo del fármaco, y el grado de respuesta del paciente a la pauta posológica. Sin embargo, dicho ajuste fino de la farmacoterapia resulta rutinario siguiendo las directrices proporcionadas en el presente documento.

Una composición farmacéutica para la administración parenteral contiene una cantidad superior al 0,1%, preferentemente entre aproximadamente el 0,5% y aproximadamente el 30% en peso del polimorfo o de la mezcla de la presente invención, basándose en el peso total de la composición farmacéutica. Para la administración parenteral se prefieren los polimorfos aislados individuales.

Generalmente las formas farmacéuticas transdérmicas contienen entre aproximadamente el 0,01% y aproximadamente el 100% en peso de los principios activos basándose en el 100% del peso total de la dosificación.

En una forma de realización preferida de la presente invención la composición se administra diariamente al paciente. Preferentemente en dicha forma de realización, la composición farmacéutica presenta una forma farmacéutica que contiene entre 0,1 y 400 mg de hidrocloruro de lercanidipino. Más preferentemente, la composición o forma farmacéutica comprende entre 1 y 200 mg de hidrocloruro de lercanidipino. Aún más preferentemente, la composición o forma farmacéutica comprende entre 5 y 40 mg de hidrocloruro de lercanidipino.

Ejemplos

Los siguientes ejemplos de preparación de hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Formas (A) y (B), y cristalino de la Formas (I) y (II) se dan ahora a conocer, junto con los resultados de los análisis en el DSC y de solubilidad, y las pruebas de estabilidad e higroscopicidad; las pruebas de biodisponibilidad de las nuevas formas cristalinas también se dan a conocer.

Ejemplo 1 Preparación inicial

Se añadió lentamente cloruro de tionilo (36 g) diluido en acetato de etilo (25 g) a una disolución de ácido 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxílico (90 g en dimetilformamida (115 g) y acetato de etilo (396 g) manteniendo la temperatura entre -1 y +1ºC. Se añadió lentamente una disolución de alcohol 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propanol (84 g) en acetato de etilo (72 g) a la mezcla obtenida de ese modo. Se mantuvo todo el conjunto en agitación a la misma temperatura durante 3 horas. Después se calentó la mezcla a 20-25ºC y se mantuvo en agitación durante 12 horas. A continuación se añadió agua (340 ml), todo el conjunto se agitó durante 30 minutos y después de que se depositara se eliminó el agua. La fase orgánica se lavó de nuevo con agua (340 ml).

Ejemplo 2 Hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (A)

La fase orgánica obtenida en el Ejemplo 1 se sometió a continuación a destilación azeotrópica al vacío a aproximadamente 250 mmHg sin superar una temperatura de 60ºC. Después de eliminar aproximadamente 50 ml de agua, se concentró la disolución a aproximadamente 1/3 del volumen inicial en las mismas condiciones de temperatura y presión y a continuación se recuperó su volumen inicial con acetato de etilo recién preparado hasta que el valor K. F. (valor de Karl Fisher) fue de aproximadamente 0,10-0,15%. La suspensión final se enfrió a 0-5ºC. La fase sólida se filtró, se suspendió en acetato de etilo (350 g) y se agitó durante 1 hora a 60-65ºC. Se enfrió todo el conjunto a 5-10ºC y a continuación se filtró. La fase sólida se secó en un horno a 70ºC. Se obtuvieron 133 g de hidrocloruro de lercanidipino bruto seco de la Forma (A) (75% de rendimiento), máximo en el DSC 150-152ºC.

Ejemplo 3 Hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B)

La fase orgánica obtenida al final del Ejemplo 1 se calentó bajo reflujo (70-75ºC) y se eliminó el agua contenida en la disolución con un aparato Dean Stark (Spaziani Rolando, Nettuno, Roma, Italia) hasta que se obtuvo un valor de K. F. de aproximadamente un 2%. A continuación se destiló todo el conjunto a presión atmosférica para conseguir ¾ del volumen inicial. Se recuperó el volumen inicial de la disolución añadiendo acetato de etilo recién preparado. El valor de K. F. al final de dicha operación fue de 0,9 - 1,1%. La disolución final se enfrió hasta 0-5ºC. Lentamente precipitó una fase sólida que se filtró. La fase sólida obtenida de este modo se suspendió en acetato de etilo (350 g) y se agitó a 60-65ºC durante 1 hora. Se enfrió todo el conjunto a 5-10ºC y a continuación se filtró en un horno a 70ºC, obteniendo de este modo 133 g de hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B), máximo en el DSC 131-135ºC; 75% de rendimiento.

Ejemplo 3A

Hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B)

La fase orgánica obtenida al final del Ejemplo 1 se calentó bajo reflujo (70-75ºC) y se eliminó el agua contenida en la disolución con un aparato Dean Stark (Spaziani Rolando, Nettuno, Roma, Italia) hasta que se obtuvo un valor de K. F. de aproximadamente un 2%. A continuación se destiló todo el conjunto a presión atmosférica para conseguir ¾ del volumen inicial. Se recuperó el volumen inicial de la disolución añadiendo acetato de etilo recién preparado. El valor de K. F. al final de dicha operación fue de 0,9-1,1%. La disolución final se enfrió hasta 22ºC, inoculándose con hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B) al 0,1% y enfriando a 0-5ºC. Lentamente precipitó una fase sólida que se filtró. La fase sólida obtenida de este modo se suspendió en acetato de etilo (350 g) y se agitó a 60-65ºC durante 1 hora. Se enfrió todo el conjunto a 5-10ºC y a continuación se filtró en un horno a 70ºC, obteniendo de este modo 133 g de hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B), máximo en el DSC 131-135ºC; 75% de rendimiento.

Ejemplo 6 Preparación del hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II)

Se cargaron en un reactor 100 g de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (C) y a continuación 200 ml de acetonitrilo. Se calentó la mezcla bajo un fuerte reflujo y en agitación, obteniéndose de este modo una disolución completa. Se dispuso la mezcla a 20-30ºC sometiéndola a agitación y manteniéndola a dicha temperatura durante 24 horas. Se filtró el precipitado y se secó en un horno a 70ºC durante 24 horas. Se obtuvieron 95 g de producto seco, correspondiendo a un rendimiento del 95%; pureza HPLC > 99,5% de hidrocloruro de lercanidipino de Forma (II). Unos resultados comparables se obtuvieron cuando se utilizaron las Formas (A) o (B) de hidrocloruro de lercanidipino como material inicial.

Ejemplo 7 Preparación del hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II)

En experimentos representativos separados, se cargaron en un reactor 100 g de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (A), (B) o (C) en 200 ml de etanol al 95%. Se calentó la mezcla obtenida de este modo en agitación y bajo un fuerte reflujo y a continuación se enfrió a 25ºC manteniéndose en agitación. La disolución se mantuvo a dicha temperatura durante 24 horas en agitación. El precipitado obtenido de este modo se filtró a continuación y se secó en un horno a 70ºC durante 24 horas. Se obtuvieron 90 g de la Forma (II), pureza HPLC > 99,5%.

Ejemplo 7A

Preparación del hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II)

Se disolvieron 25 g de HCl de lercanidipino como sustancia bruta o Forma (C) a 60ºC en 100 ml de una mezcla de etanol - H_{2}O (8:2). Todo el conjunto se filtró por gravedad para eliminar la posible parte insoluble y se diluyó con 100 ml de H_{2}O. La disolución obtenida de este modo se agitó a 25ºC como tal, o se le añadieron 0,1 g de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II), o se expuso a ultrasonidos durante 6 segundos a 20 kHz y 100 vatios, siempre a 25ºC. Cualquiera que fuese la elección, después de 48 horas bajo agitación se recogió el precipitado formado de este modo y se secó durante 24 horas en un horno a 70ºC, obteniendo un rendimiento del 80-85% de la Forma (II). Unos resultados comparables se obtuvieron empleando las Formas brutas (A) o (B) o el hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (I) como material inicial.

Como alternativa, la disolución transparente inicial se diluye con 100 ml de etanol y se inocula con hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II) (0,1 g). Después de 48 horas en agitación a 25ºC, se obtiene un 80% de rendimiento en relación con el hidrocloruro de lercanidipino estequiométrico de la Forma (II).

Ejemplo 8 Preparación del hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II) en metanol acuoso

En experimentos representativos separados, se disolvieron 40 g de hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (C) o de la Forma cristalina (I) en 100 ml de metanol a 30ºC. Todo el conjunto se filtró por gravedad para eliminar la posible parte insoluble y se añadieron 25 ml de agua. La disolución obtenida de este modo se agitó a 25ºC como tal, o se le añadieron 0,1 g de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II), o se expuso a ultrasonidos durante 6 segundos a 20 kHz y 100 vatios, siempre a 25ºC. Cualquiera que fuese la elección, después de 48 horas bajo agitación se recogió el precipitado formado de este modo y se secó durante 24 horas en un horno a 70ºC, obteniendo unos rendimientos del 80-85% en relación con el hidrocloruro de lercanidipino estequiométrico de la Forma (II). Unos resultados comparables se obtuvieron empleando las Formas brutas (A) o (B).

Ejemplo 9 Preparación del hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II) en 1-propanol acuoso

Se disolvieron 60 g de HCl de lercanidipino bruto de la Forma (C) a 60ºC en 100 ml de una mezcla de 1-propanol-H_{2}O (8:2). Después de filtrar por gravedad la posible parte insoluble se enfrió la disolución en dos horas a 25ºC y se agitó durante 120 horas a dicha temperatura, sin o con exposición a ultrasonidos durante 6 segundos a 20 kHz y 100 vatios. Se recogió el precipitado formado de este modo obteniendo un rendimiento del 90% en relación con el hidrocloruro de lercanidipino estequiométrico de la Forma (II) después de la etapa de secado. Unos resultados comparables se obtuvieron empleando las Formas brutas (A) o (B) o el hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (I) como material inicial.

Ejemplo 10 Preparación del hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II) en 2-propanol acuoso

Se disolvieron 30 g de hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (C) a 60ºC en 100 ml de 2-propanol-H_{2}O (8:2). Después de filtrar por gravedad la posible parte insoluble se enfrió la disolución en dos horas a 25ºC y se agitó durante 72 horas a dicha temperatura, sin o con exposición a ultrasonidos durante 6 segundos a 20 kHz y 100 vatios. Se recogió el precipitado formado de este modo obteniendo un rendimiento del 85% en relación con el hidrocloruro de lercanidipino estequiométrico de la Forma (II) después de la etapa de secado. El mismo resultado se obtuvo agitando durante 168 horas a 10ºC. Unos resultados comparables se obtuvieron empleando las Formas brutas (A) o (B) o el hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (I) como material inicial.

Ejemplo 11 Preparación del hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II) en N-metilpirrolidona acuosa

Una suspensión de 50 g de hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (C) en 30 ml de N-metilpirrolidona/agua (1:1) se agitó a 20-25ºC durante 12 días. Se recogió el producto sólido formado de este modo por filtración y secado, produciendo 40 g de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II). Unos resultados comparables se obtuvieron empleando las Formas brutas (A) o (B) o el hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (I) como material inicial.

Ejemplo 12 Análisis en el DSC de las Formas (I) y (II) de hidrocloruro de lercanidipino cristalino

Los análisis en el DSC determinan los cambios que ocurren en una muestra dada cuando se calienta, en los que los cambios identifican las fases de transición. Las variaciones de entalpía que tienen lugar en una fase de transición se calculan sobre la base del área por debajo de la curva. Las fases de transición más comunes son la de fusión y de sublimación. La temperatura a la que se inicia la transición, T de iniciación, viene dada por el punto en el que la curva empieza a desviarse de la línea de base (punto de inflexión).

DSC de la Forma (I): se colocaron 3,8 mg de la Forma (I) en un cuenco de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante el análisis fue de 10ºC/min.

DSC de la Forma (II): se colocaron 4,6 mg de la Forma (II) en un cuenco de oro del aparato Perkin Elmer DSC7. La velocidad de calentamiento durante el análisis fue de 10ºC/min.

Los datos se presentan en las Figuras 1 y 2 y los puntos característicos de las figuras se resumen brevemente en la siguiente Tabla 1.

TABLA 1

Compuesto	T de fusión (máximo T) [ºC]	T de iniciación [ºC]
Forma (I)	198,7	179,8
Forma (II)	209,3	169,0

Inmediatamente después de la fusión de la Forma (I) o (II) se puede observar un suceso exotérmico debido a la descomposición de la sal.

Ejemplo 13 Termogravimetría

Se llevó a cabo un análisis gravimétrico asociado con un análisis de IR en las Formas cristalinas (I) y (II), y también en el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (A) y en el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B), empleando una Netsch Thermomicrobalance 209 en combinación con un espectómetro FTIR Bruker Vector 22.

Los análisis se realizaron según las siguientes condiciones de trabajo: se calentaron 2-5 mg de la muestra en un crisol de acero en una atmósfera de nitrógeno, con una velocidad de calentamiento de 10ºC/min. Los resultados obtenidos con las Formas cristalinas (I) y (II) se presentan en la Figura 3, a partir de la cual se puede deducir que en ambas formas cristalinas no se puede observar una pérdida de peso hasta su punto de fusión (es decir, hasta aproximadamente 190-200ºC).

Durante la degradación, que tiene lugar tal como se ha indicado anteriormente después de la fusión, puede observarse una pérdida de CO_{2}.

Los resultados obtenidos con el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (A) se presentan en la Figura 19, en la que puede observarse una pérdida de peso del 3,4% en un intervalo de temperatura de 25-153ºC. El compuesto volátil se ha identificado mediante su espectro IR correspondiente y es acetato de etilo. Durante la degradación (T > 170ºC) pudo observarse una pequeña cantidad de acetato de etilo en fase gaseosa.

Los resultados obtenidos con el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B) se presentan en la Figura 20, en la que puede observarse una pérdida de peso del 0,5% en un intervalo de temperatura de 25-153ºC. El compuesto volátil se ha identificado mediante su espectro IR correspondiente y es acetato de etilo (0,4%) y agua (0,1%). Durante la degradación (T > 170ºC) pudo observarse una pequeña cantidad de acetato de etilo en fase gaseosa.

Ejemplo 14 Higroscopicidad de las Formas cristalinas (I) y (II)

La higroscopicidad de las Formas cristalinas (I) y (II) se determinó mediante el análisis DVS mediante un analizador de absorción de agua (SURFACE MEASUREMENT SYSTEM, Marion, Buckinghamshire, Reino Unido) según las siguientes condiciones de trabajo:

Se colocaron 10-15 mg de la Forma (I) y (II) respectivamente en un soporte para muestras de cuarzo, colocado éste a su vez en una microbalanza, se sometió la muestra a ciclos de humedad comprendidos entre el 0 y el 95%, comenzando a partir del 50% de humedad relativa (25ºC, humedad relativa (HR): 50-95-0-95-0-50% a HR/h: 5%).

Los resultados de los análisis se presentan en los diagramas de las Figuras 13 y 14.

14-1 Resultados obtenidos con la Forma cristalina (I)

La exposición de la Forma (I) a la humedad en el analizador DVS produce un cambio en la masa del +0,15% a un 95% de HR, y de un -0,3% a un 0% de HR, prácticamente sin histeresis durante el incremento y la pérdida de masa. Dichas variaciones ligeras se deben probablemente a una absorción superficial reversible del agua.

14-2 Resultados obtenidos con la Forma cristalina (II)

La exposición de la Forma (II) a la humedad en el analizador DVS produce una variación insignificante de la masa (< 0,05%) en todo el intervalo de HR analizado.

Ejemplo 15 Solubilidad de las Formas cristalinas (I) y (II) 15.1 Solubilidad en agua y en etanol a temperatura ambiente

La solubilidad a 23ºC de ambas Formas cristalinas (I) y (II) se analizó mediante espectroscopia UV - visible en agua bidestilada (al valor de pH que el sistema alcanza espontáneamente) y alcohol absoluto. La absorbencia molar se había determinado previamente en acetonitrilo. La misma absorbencia molar se consideró en las determinaciones en agua y en etanol. La solicitud en agua realmente depende del pH. La fase sólida residual obtenida por filtración de la suspensión se analizó inmediatamente mediante espectroscopia Raman. Los resultados se presentan en las siguientes Tablas 2 y 3.

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TABLA 2

Solubilidad en agua (aproximadamente 40 mg/ml como situación inicial).
Material inicial	Tiempo (min)	Solubilidad [mg/ml]	Material residual
Forma (I)	5/25/45/990	0,4/0,5/0,5/0,5	Forma (I)
Forma (II)	5/25/45/990	0,2/0,2/0,3/0,3	Forma (II)

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TABLA 3

Solubilidad en etanol (100 mg/ml como situación inicial).
Material inicial	Tiempo (min)	Solubilidad [mg/ml]	Material residual
Forma (I)	15/45/120	28/27/27	Forma (I)
Forma (II)	15/45/120	11/12/12	Forma (II)

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La Forma (II) es menos soluble que la Forma (I) en ambos disolventes.

15.2 Solubilidad en mezclas de agua-etanol a 25ºC y a 40ºC, con concentraciones crecientes de agua

Las Figuras 4 y 5 presentan la solubilidad en agua-etanol a 25ºC y a 40ºC de la Forma (I) y la Forma (II). La solubilidad máxima se alcanza para ambas formas, a ambas temperaturas, cuando la concentración de agua es del 20%. También en este caso la solubilidad de la Forma cristalina (I) es superior a la de la Forma cristalina (II).

Ejemplo 16 Estudio de la fase sólida mediante ^{13}C-NMR

El espectro de la fase sólida por ^{13}C-NMR (resonancia magnética nuclear) de alta resolución se realizó con el Bruker, ASX300 Instrument equipado con un accesorio Rotor de 7 mm, empleando varias técnicas combinadas:

Giro al ángulo mágico (MAS). Se colocaron aproximadamente 300 mg de la muestra en un rotor que giraba a 4,3 kHz alrededor de un eje orientado en el ángulo mágico (54º 70') en relación con el campo magnético para superar el ensanchamiento dipolar provocado por la CSA (anisotropía de desplazamiento químico). Los experimentos se realizaron a temperatura ambiente.

Enlace dipolar. Puesto que buena parte del ensanchamiento lineal en el espectro ^{13}C de los sólidos orgánicos se debe al enlace con protones, se eliminó mediante desacoplamiento heteronuclear (el nivel de energía del desacoplamiento fue de casi 1 kilovatio).

Polarización cruzada (CP). La polarización cruzada permitió la magnetización del carbono a partir de una mayor magnetización protónica mediante el enlace dipolar para aumentar la intensidad de señal.

Supresión total de la banda lateral (TOSS). La TOSS se realizó utilizando ecos de rotación sincronizados con la rotación de la muestra para causar la alteración de la fase de las bandas laterales del giro, provocando su cancelación cuando se añadieron juntos espectros sucesivos.

Las Formas cristalinas (I) y (II) presentan distintos espectros ^{13}C-NMR en fase sólida. Las señales (desplazamiento químico) y la atribución de los correspondientes átomos de carbono (tal como se numeran en la fórmula del hidrocloruro de lercanidipino que se muestra a continuación) se representan en las siguientes Tablas 4 y 5, respectivamente.

2

TABLA 4

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Hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (I)
Desplazamiento químico (, ppm)	Atribución de átomos de carbono
168,7; 167,7	9; 11 ó 11; 9
150,1 a 120,4	2; 6 y 20 a 37
104,3; 100,9	3; 5 ó 5; 3
79,7	12

TABLA 4 (continuación)

Desplazamiento químico (, ppm)	Atribución de átomos de carbono
63,0; 60,1 (débil)	15; 17 ó 17; 15
48,6	10
47,7	16
45,4	19
41,1	4
31,6	18
27,7; 26,4	13: 14 ó 14; 13
19,6: 18,0	7; 8 ó 8; 7

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TABLA 5

Hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II)
Desplazamiento químico (, ppm)	Atribución de átomos de carbono
168,1; 166,6	9; 11 ó 11; 9
151,9 a 121,9	2; 6 y desde 20 a 37
104,0; 102,8	3; 5 ó 5; 3
79,0	12
66,0; 58,0 (débil)	15; 17 ó 17; 15
49,7	10
48,8	16
44,3	19
40,5	4
29,8	18
27,6; 23,5	13: 14 ó 14; 13
19,6; 18,3	7; 8 ó 8; 7

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Ejemplo 17 Análisis IR

Los espectros IR (infrarrojos) se registraron en polvo de KBr mediante la técnica del factor de reflexión difusa utilizando un instrumento Perkin Elmer Spectrum-one. Los espectros IR, cuyas longitudes de onda y atribución correspondiente se presentan en las siguientes tablas 6 y 7, son claramente distintos para las nuevas Formas (I) y (II).

\newpage

TABLA 6

Espectro IR en polvo de KBr del hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I)
Longitud de onda (cm^{-1})	Atribución
3186	Alargamiento de NH
3100-2800	Alargamiento de alquilo y fenilo
2565	Alargamiento de N^{+} H
1673	Alargamiento de C=O
1525; 1348	Alargamiento asimétrico y simétrico del grupo NO_{2}
1405; 1386	Curvatura de los grupos metilo germinales
785-685	Curvatura fuera de plano de los hidrógenos adyacentes 5 y 3 en los anillos aromáticos

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TABLA 7

Espectro IR en polvo de KBr del hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II)
Longitud de onda (cm^{-1})	Atribución
3183	Alargamiento de NH
3100-2800	Alargamiento de alquilo y fenilo
2684	Alargamiento de N^{+} H
1705; 1675	Alargamiento de C=O
1526; 1350	Alargamiento asimétrico y simétrico del grupo NO_{2}
1402; 1380	Curvatura de los grupos metilo germinales
800-680	Curvatura fuera de plano de los hidrógenos adyacentes 5 y 3 en los anillos aromáticos

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Ejemplo 18 Espectros Raman

Se utilizó un espectrómetro Bruker FT-Raman RFS 100 bajo las siguientes condiciones habituales: aproximadamente 10 mg de muestra (sin tratamiento previo), 64 exploraciones con una resolución de 2 cm^{-1}, energía láser de 100 mW, detector Ge.

Las siguientes Tablas 8 y 9 presentan los máximos significativos del espectro Raman de la Forma (I) y la Forma (II) respectivamente.

\newpage

TABLA 8

Espectro Rama de la Forma cristalina (I)
Número de ondas (cm^{-1})	Intensidad máxima *
3054	M
3040	M
2981	M
2941	M
1675	F
1646	M
1583	M
1489	M
1349	MF
1236	M
1005	F
821	M
174	M
98	F
73	MF
* M = moderado; F = fuerte; MF; = muy fuerte

TABLA 9

Espectro Rama de la Forma cristalina (I)
Número de ondas (cm^{-1})	Intensidad máxima *
3074	M
3064	M
3055	M
3048	M
3030	M
2973	M
2940	M
1675	F
1647	F
1630	M

TABLA 9 (continuación)

Número de ondas (cm^{-1})	Intensidad máxima *
1584	M
1489	M
1351	MF
1005	FM
995	M
103	MF
85	F
* M = moderado; F = fuerte; MF = muy fuerte

Ejemplo 19 Biodisponibilidad de las Formas cristalinas (I) y (II)

Ejemplo 19a

Perro

Se realizó un estudio en 6 perros Beagle para analizar la biodisponibilidad de las Formas cristalinas (I) y (II).

Los productos, en forma micronizada, se administraron por vía oral mediante cápsulas rígidas de gelatina llenas del principio activo de la Forma (I) y (II), con una dosificación de 3 mg/kg, administradas con una sola toma por la mañana del día del experimento.

Se tomaron muestras de sangre en unos períodos determinados y se determinaron las concentraciones plasmáticas de lercanidipino con el método analítico estereoselectivo HPLC-MS/MS, según las siguientes condiciones de trabajo:

Se extrajo el lercanidipino del plasma del perro mediante una extracción líquido-líquido con una mezcla de n-hexano y éter etílico. Se recogió el residuo seco de la fase orgánica con una mezcla de metanol y agua y se realizó una separación cromatográfica en fase líquida (LC); se separaron los dos enantiómeros de lercanidipino en una columna CHIROBlOTIC V (vancomicina) (tamaño de partícula 5 m, tamaño de columna 150 x 4,6 mm (ASTEC, NJ, EE.UU.)) y se detectaron con un espectrómetro de masas (MS/MS) utilizando la técnica de electroaspersión.

El método analítico se validó en un intervalo de concentración comprendido entre 0,1 y 20 ng/ml de plasma para ambos enantiómeros. Se ha demostrado que el método era específico con una precisión del 15%. Las concentraciones medias de lercanidipino en las tablas representan las sumas de ambos enantiómeros.

Los perfiles referidos a las concentraciones medias de lercanidipino para ambas formas se muestran en la Figura 10. Las siguientes Tablas 10 y 11 presentan los valores simples referidos a la AUC (área debajo la curva), Tmáx (tiempo máximo), c_{máx}(concentración máxima) y a las concentraciones plasmáticas.

TABLA 10

Valores medios (n = 5) de AUC_{0-t}, C_{máx} y T_{máx} del hidrocloruro de lercanidipino (S + R) de la Forma cristalina (I)
y de la Forma cristalina (II) en perros, después de la administración por vía oral con una dosis de 3 mg/kg
Forma (I)
Parámetro	Perro 1	Perro 2 *	Perro 3	Perro 4	Perro 5	Perro 6	Media	DT
AUC_{0-t} ng/h/ml	15,41	268,83	27,544	46,57	70,39	28,72	37,73	19,12
T_{máx} (h)	2,00	4,00	6,00	3,00	3,00	3,00	4,00	1,67
C_{máx} (ng/ml)	8,29	128,87	11,62	27,17	22,58	17,83	17,50	6,91

TABLA 10 (continuación)

Forma (II)
Parámetro	Perro 1	Perro 2 *	Perro 3	Perro 4	Perro 5	Perro 6	Media	DT
AUC_{0-t} ng/h/ml	54,59	119,77	75,62	173,82	142,34	61,91	104,68	43,99
T_{máx} (h)	3,00	1,50	1,50	4,00	2,00	6,00	3,00	1,61
C_{máx} (ng/ml)	18,46	52,19	19,78	52,64	55,38	18,56	36,17	17,27
* no incluido en el cálculo del valor medio

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TABLA 11

Concentración media en plasma de hidrocloruro de lercanidipino (S + R) de la Forma cristalina (I) y la Forma
cristalina (II) en perros, después de la administración por vía oral con una dosis de 3 mg/kg
Forma (I)
Tiempo (h)	Perro 1	Perro 2 *	Perro 3	Perro 4	Perro 5	Perro 6	Media	DT
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
0,5	0,1	0,20	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,02
1	0,59	0,29	0,00	0,00	0,00	0,00	0,12	0,22
1,5	1,83	1,06	0,32	0,00	1,33	0,00	0,70	0,73
2	8,29	8,94	0,94	0,35	17,11	0,28	5,39	6,34
3	4,44	36,39	0,92	27,17	22,58	1,29	11,28	11,11
4	1,81	128,87	9,42	11,07	16,39	6,26	8,99	5,56
6	0,80	26,65	11,62	2,53	9,73	17,83	8,50	6,50
Forma (II)
Tiempo (h)	Perro 1	Perro 2 *	Perro 3	Perro 4	Perro 5	Perro 6	Media	DT
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
0,5	0,00	22,67	6,99	0,00	0,00	0,00	1,40	2,61
1	0,00	52,13	16,61	5,50	3,28	0,00	5,08	5,91
1,5	0,23	52,19	19,78	35,43	32,69	3,49	18,32	14,88
2	7,63	35,45	17,81	38,10	55,38	10,19	25,82	19,23
3	18,46	17,43	15,80	28,36	40,57	14,10	23,46	12,56
4	14,83	5,17	14,10	52,64	23,66	13,25	23,69	16,26
6	8,05	4,50	3,62	17,46	6,76	18,56	10,89	6,82
* no incluido en el cálculo del valor medio

\newpage

La formulación que contiene la Forma (II) es más biodisponible que la que contiene la Forma cristalina (I) en 5 de los 6 animales.

Para simplificar la comparación, se excluyó el perro 2 del análisis, ya que después de la administración de la Forma (I) el perro 2 presentó una AUC plasmática de 264 ng/h/ml ante un valor medio de 38 \pm 19 (DT) de los otros 5 perros. Por otro lado, su AUC después de la administración de la Forma (I) es similar a la de los otros animales, encontrándose un valor de 120 ante 105 \pm 44 ng/h/ml.

La biodisponibilidad del hidrocloruro de lercanidipino (Forma (II)), expresada como incremento en la AUC de lercanidipino (R + S) obtenido después de la administración de la Forma (II), es aproximadamente 3 veces superior a la obtenida con la Forma (I). El perfil medio de las concentraciones en plasma de ambas formas cristalinas se muestra en la Figura 10.

El análisis de dichos resultados demuestra que la cantidad de lercanidipino (S + R) absorbido después de la administración de la Forma cristalina (II) es 3 veces mayor que la de la Forma (I), mientras que la velocidad de absorción, expresada como T_{máx}, permanece prácticamente invariable.

Las concentraciones plasmáticas 6 horas después de la administración (último período de muestreo) son similares, siendo las concentraciones de 8,5 \pm 6,5 ng/ml después de la administración de la Forma (I) y de 10,9 \pm 6,8 ng/ml después de la administración de la Forma (II)

Ejemplo 19b

Hombre

Se realizó un estudio en 16 pacientes voluntarios sanos para valorar la biodisponibilidad relativa del hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I) y Forma (II). La forma (I) estaba representada por un comprimido de Zanedip^{R} que corresponde a 10 mg de hidrocloruro de lercanidipino (referencia - R). La Forma (II) se administró en forma de un comprimido de 10 mg preparado exactamente del mismo modo y con la misma composición que el Zanedip^{R} 10 mg, empezando a partir de la Forma (II) micronizada con el mismo tamaño de partícula que la forma (I) (prueba - T). Se tomaron muestras de sangre en 15 instantes a partir del tiempo 0 hasta 24 horas post-dosificación y se determinaron las concentraciones en plasma de lercanidipino con el método analítico estereoselectivo HPLC-MS/MS. Los parámetros famacocinéticos obtenidos se presentan en la siguiente tabla:

	Forma (I) media	Forma (II) media	Estimación puntual	C.I. 90%
	mínimo-cuadrática	mínimo-cuadrática	(T/R)
	geom.	geom.
AUC_{0-t} (ng \cdot h/ml)	8,82	10,36	1,17	0,93-1,48
C_{máx} (ng/ml)	3,18	3,22	1,01	0,73-1,42
T_{máx} (h)	1,50 *	2,50 *	0,75 **	0,00-1,25
C_{máx}/AUC	0,386 ^	0,329 ^	0,85	0,69-1,02
* \hskip0,1cm mediana
** diferencia mediana
^ \hskip0,1cm media mínimo-cuadrática

Los resultados indicaron que el hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II) no era bioequivalente a la Forma (I), obteniendo con la forma (II) unos niveles plasmáticos superiores, que el hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I) presenta un t_{máx} más breve que el de la Forma (II), sugiriendo su utilización en formulaciones de liberación inmediata.

Ejemplo 20 Estudios de difracción de rayos X

Se utilizó un difractómetro de polvo (radiación K\alpha de cobre) Philips PW 1710 y un Philips X pert PW 3040, bajo las siguientes condiciones habituales; aproximadamente 5-70 mg de muestra (sin tratamiento previo alguno) con aplicación de una ligera presión para obtener una superficie plana. Una atmósfera de aire ambiente. 0,02º 2\theta de paso de progresión, 2 segundos de paso - 1, 2 - 50 2\theta.

Los espectros obtenidos se presentan en las Figuras 11 y 12 y los picos principales correspondientes se describen en las Tablas 12 y 13. Los datos son claramente distintos para las nuevas Formas aisladas (I) y (II).

TABLA 12

Espectro de RD X del hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I)
D (\Delta)	Intensidad relativa (I/Io)	Ángulo 2 \theta
16,3	83	5,4
6,2	47	14,2
4,78	29	18,6
4,10	63	21,7
4,06	36	21,9
3,90	100	22,8

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TABLA 13

Espectro de RD X del hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II)
D (\Delta)	Intensidad relativa (I/Io)	Ángulo 2 \theta
9,3	35	9,5
6,0	45	14,7
5,49	65	16,1
4,65	52	19,1
4,27	74	20,8
3,81	41	23,4
3,77	100	23,6
3,58	44	24,8
3,54	29	25,2

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Ejemplo 21 Determinación del punto de fusión de diversas mezclas de hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Formas (I) y (II)

Los puntos de fusión de las composiciones que consisten en proporciones conocidas de las Formas cristalinas (I) y (II) de hidrocloruro de lercanidipino se determinaron manualmente. Las condiciones consistieron en utilizar un valor prefijado de 177ºC e introducir el capilar en el instrumento (aparato de punto de fusión: Melting Point Apparatus modelo 535, Büchi Labortechnik AG, Flawil, Suiza) a aproximadamente 5ºC por debajo del punto de fusión. Los resultados se presentan en la Tabla 14.

TABLA 14

Puntos de fusión de las composiciones que consisten en las proporciones conocidas de las Formas cristalinas (I) y
(II) de hidrocloruro de lercanidipino. Las muestras en la serie A y en la serie B se calentaron con un gradiente de
1ºC/min y 0,5ºC/min, respectivamente. Los resultados se presentan en ºC
Muestra	Forma pura (I)	Proporción Forma cristalina (I): Forma (II) de	Forma pura (II)
		hidrocloruro de lercanidipino
		9:1	7:3	1:1	3:7	1:9
Serie A	186,8	188,0	189,5	190,0	192,2	194,2	194,3
Serie B	185,9	184,4	184,5	186,7	186,5	188,7	190,6
	186,8	186,1	187,0	187,4	189,4	190,5	192,9

La patente US nº 5.767.136 da a conocer un hidrocloruro de lercanidipino con un punto de fusión de 186-188ºC. La tabla 14 demuestra que dicho punto de fusión se presenta en las mezclas de la Forma (I) y la forma (II) en las que la proporción de Forma (I): Forma (II) varía entre 9:1 y 3:7. Bianchi et al. (Drugs of the Future ("Fármacos del futuro"), 1987, 12:1113 - 1115) publicaron un punto de fusión de 186-188ºC (no DSC) para un lercanidipino que ellos caracterizaron como "cristales". De este modo, el punto de fusión de una preparación de hidrocloruro de lercanidipino no resulta suficiente por sí mismo para distinguir la forma o formas particulares presentes en la misma, y muchas mezclas de distintas composiciones presentan los mismos márgenes de punto de fusión.

Ejemplo 22 Micronización del hidrocloruro de lercanidipino

La micronización se lleva a cabo mediante un procedimiento de molinillo de chorro que utiliza un MICRONETTE M300 de la marca NUOVA GUSEO (Villanova sull'Arda -PC- Italia). Los parámetros son los siguientes: Presión de inyección, 5 kg/cmq; presión de micronización, 9 kg/cmq; y presión ciclónica, 2,5 kg/cmq. La capacidad de micronización es de 16 kg/h. El tamaño de partícula se determina por dispersión de la luz láser utilizando un aparato de láser GALAI CIS 1 (GALAI, Haifa, Israel). La micronización se realiza para obtener un tamaño de partícula medio de D (50%) 2-8 \mum y D (90%) < 15 \mum.

Claims

1. Hidrocloruro de lercanidipino sólido bruto de la Forma (A), con un punto de fusión de aproximadamente 150-152ºC (máximo en el DSC) y que comprende aproximadamente un 3-4% (p/p) de acetato de etilo.

2. Hidrocloruro de lercanidipino sólido bruto de la Forma (B), con un punto de fusión de aproximadamente 131-135ºC (máximo en el DSC) y que comprende aproximadamente un 0,3-0,7% (p/p) de acetato de etilo.

3. Un método para producir el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma de la reivindicación 1, que comprende las siguientes etapas:

a) la reacción del ácido 2,6-dimetil-5-metoxicarbonil-4-(3-nitrofenil)-1,4-dihidropiridina-3-carboxílico con un cloruro seleccionado de entre el grupo que consiste en el cloruro de tionilo y el cloruro de oxalilo en un disolvente dipolar aprótico y un disolvente polar aprótico para producir el correspondiente cloruro de carbonilo;

b) la reacción, in situ, del cloruro obtenido en la etapa a) con el alcohol 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propílico para formar el hidrocloruro de lercanidipino bruto; y

c) el aislamiento del hidrocloruro de lercanidipino bruto de la etapa b) y la recuperación del hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (A),

en el que la etapa c) consiste esencialmente de las siguientes etapas:

i. lavado del hidrocloruro de lercanidipino bruto de la etapa b) con agua;

ii. eliminación del agua de la etapa i) para producir una mezcla;

iii. concentración de la mezcla de la etapa ii) y adición de disolvente para producir una suspensión con un volumen como el volumen inicial de la mezcla de la etapa ii) y un contenido en agua, según Karl Fischer, comprendido entre el 0,10 y el 0,15%;

iv. enfriamiento de la suspensión de la etapa iii) para obtener una fracción sólida;

v. filtración del sólido de la etapa iv);

vi. resuspensión del sólido de la etapa v) en acetato de etilo;

vii. enfriamiento de la suspensión de la etapa vi); y

viii. filtración y secado del precipitado de la etapa vii) para producir el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (A)

4. El método de la reivindicación 3 en el que la etapa b) se realiza a una temperatura comprendida entre -5 y +5ºC.

5. El método de la reivindicación 3 en el que el cloruro de la etapa a) es cloruro de tionilo.

6. El método de la reivindicación 3 en el que la etapa c) ii) comprende la eliminación del agua de la etapa c) i) mediante destilación azeotrópica al vacío a 200-300 mmHg, a una temperatura no superior a los 60ºC, para producir la mezcla.

7. El método de la reivindicación 3 en el que la etapa c) vi) de resuspensión comprende la agitación a 60-65ºC durante aproximadamente 1 hora.

8. El método de la reivindicación 3 en el que el secado de la etapa c) viii) se realiza en un horno a 70ºC.

9. El método de la reivindicación 3 en el que el lavado de la etapa c) i) se realiza con agua; la mezcla de la etapa c) iii) se concentra hasta 1/3 de su volumen inicial y el disolvente se añade para producir una suspensión con aproximadamente el mismo volumen que el volumen inicial de dicha mezcla; y el contenido acuoso de dicha suspensión según Karl Fisher, se encuentra el 0,1 y el 15%.

10. El método de la reivindicación 3 en el que el enfriamiento de la etapa c) iv) se realiza a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC.

11. El método de la reivindicación 3 en el que el enfriamiento de la etapa c) iv) se realiza a una temperatura comprendida entre 5 y 10ºC.

\newpage

12. Un método para producir el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B) de la reivindicación 2, que comprende las siguientes etapas:

b) la reacción, in situ, del cloruro obtenido en la etapa a) con el alcohol 2,N-dimetil-N-(3,3-difenilpropil)-1-amino-2-propílico para producir el hidrocloruro de lercanidipino bruto; y

c) el aislamiento del hidrocloruro de lercanidipino bruto de la etapa b) y la recuperación del hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B), en el que la etapa c) consiste esencialmente de las siguientes etapas:

i') lavado del hidrocloruro de lercanidipino bruto de la etapa b) con agua;

ii') eliminación del agua de la etapa i') para producir una mezcla con un contenido en agua de aproximadamente un 2%, determinado según Karl Fisher;

iii') concentración de la mezcla de la etapa ii') y adición de disolvente para producir una disolución con un volumen como el volumen inicial de la mezcla de la etapa ii') y un contenido en agua, según Karl Fischer, comprendido entre el 0,9 y el 1,1%;

iv') enfriamiento de la suspensión de la etapa iii') para obtener una fracción sólida;

v') filtración del sólido de la etapa iv');

vi') resuspensión del sólido de la etapa v') en un disolvente;

vii') enfriamiento de la suspensión de la etapa vi'); y

viii') filtración y secado del precipitado obtenido vii') para producir el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B).

13. El método de la reivindicación 12 en el que la etapa b) se realiza a una temperatura comprendida entre -5 y +5ºC.

14. El método de la reivindicación 12 en el que el cloruro de la etapa a) es cloruro de tionilo.

15. El método de la reivindicación 12 en el que la etapa c) ii') comprende la eliminación del agua de la etapa c) i') mediante reflujo azeotrópico para producir dicha mezcla.

16. El método de la reivindicación 12 en el que la etapa c) iii') comprende la concentración de dicha mezcla hasta 3/4 de su volumen inicial.

17. El método de la reivindicación 12 en el que dicho disolvente de las etapas c) iii') y iv') es el acetato de etilo.

18. El método de la reivindicación 12 en el que la etapa c) iv') comprende el enfriamiento de la disolución a una temperatura comprendida entre 0 y 5ºC.

19. El método de la reivindicación 12 en el que dicha etapa c) vii') comprende además la agitación de la suspensión a 60-65ºC durante aproximadamente 1 hora.

20. El método de la reivindicación 12 en el que dicha etapa c vii') comprende además el enfriamiento del sólido a una temperatura comprendida entre 5 y 10ºC.

21. El método de la reivindicación 12 en el que el secado de la etapa viii') se realiza en un horno a aproximadamente 70ºC.

22. El método de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 21, en el que dicho disolvente dipolar aprótico es la dimetilformamida y dicho disolvente polar aprótico es el acetato de etilo.

23. El hidrocloruro cristalino de lercanidipino aislado de la Forma (II), que presenta el siguiente espectro de difracción de rayos X, a una longitud de onda de K\alpha, en el que las distancias, las razones (I/Io), y los ángulos 2 \theta de los máximos significativos son:

\newpage

D (\Delta) Intensidad relativa (I/Io) Ángulo 2 \theta 9,3 35 9,5 6,0 45 14,7 5,49 65 16,1 4,65 52 19,1 4,27 74 20,8 3,81 41 23,4 3,77 100 23,6 3,58 44 24,8 3,54 29 25,2

24. Un método para producir hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II), tal como se reivindica en la reivindicación 23 comprendiendo el método las siguientes etapas:

d'') la adición de acetonitrilo al hidrocloruro de lercanidipino y calentamiento de la mezcla obtenida de este modo para formar una disolución;

e'') el enfriamiento de la disolución de la etapa d'') y agitación hasta que la concentración de hidrocloruro de lercanidipino disuelto en el disolvente de la cristalización es \leq 2%; y

f'') la filtración del sólido de la etapa e'') y secado del mismo para producir el hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II).

25. El método de la reivindicación 24 en el que dicha etapa d'') comprende el calentamiento de dicha mezcla bajo reflujo con agitación.

26. El método de la reivindicación 24 en el que dicha etapa e'') comprende el enfriamiento de la disolución a temperatura ambiente.

27. El método de la reivindicación 24 en el que dicha etapa e'') comprende la agitación de la disolución a temperatura ambiente durante 24 horas.

28. El método de la reivindicación 24 en el que la etapa f'') de secado tiene lugar en un horno.

29. El método de la reivindicación 24 en el que la Forma bruta es el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (A), el hidrocloruro de lercanidipino bruto de la Forma (B) o el lercanidipino bruto de la Forma (C).

30. Un método para producir hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II), según la reivindicación 23 que comprende:

d''') la adición de etanol o isopropanol con un contenido en agua inferior al 10% en peso al hidrocloruro de lercanidipino y el reflujo para producir una disolución;

e''') el enfriamiento de la mezcla a una temperatura comprendida entre 20 y 40ºC y la agitación hasta que la concentración de hidrocloruro de lercanidipino disuelto en el disolvente de la cristalización es \leq 2%; y

f''') la recuperación del sólido producido en la etapa e''') para producir el hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II).

31. El método de la reivindicación 30 en el que se añade etanol en dicha etapa d''').

32. El método de la reivindicación 30 en el que el contenido acuoso del disolvente de la etapa d''') se encuentra comprendido entre el 5 y el 10%.

33. El método de la reivindicación 32 en el que la etapa f''') comprende la filtración de dicho sólido y su secado en un horno.

34. Un método para producir hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II), según la reivindicación 23 que comprende:

d'''') la disolución del hidrocloruro de lercanidipino bruto o el hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (I) en un disolvente polar prótico o un disolvente dipolar aprótico que contiene hasta un 50% en peso de agua para producir una disolución;

e'''') la agitación de la disolución de la etapa d'''') hasta que la concentración de hidrocloruro de lercanidipino disuelto en el disolvente de la cristalización es \leq 2%; y

f'''') la recuperación del sólido producido en la etapa e'''') para producir el hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (II).

35. El método de la reivindicación 34, que además comprende la irradiación con ultrasonidos y/o la adición de núcleos cristalinos de la Forma (II) en la etapa e'''')

36. El método de la reivindicación 35, que además comprende la adición de hasta un 60% de agua a la disolución de la etapa d'''').

37. El método de la reivindicación 34, en el que el disolvente polar prótico es un disolvente alcohólico.

38. El método de la reivindicación 34, en el que el disolvente alcohólico se selecciona de entre el grupo que consiste en el metanol, el etanol, el n-propanol, el isopropanol.

39. El método de la reivindicación 34, en el que el disolvente dipolar aprótico es la N-metilpirrolidona.

40. El método de la reivindicación 34, en el que la temperatura de dicha etapa d'''') está comprendida entre 20 y 70ºC.

41. El método de la reivindicación 34, en el que la agitación en dicha etapa e'''') tiene lugar a una temperatura comprendida entre 20 y 25ºC.

42. El método de la reivindicación 34, en el que el secado en dicha etapa f'''') tiene lugar a una temperatura de 70ºC.

43. Una composición farmacéutica antihipertensora que comprende (1) hidrocloruro cristalino de lercanidipino y opcionalmente otras formas de lercanidipino, en las que el hidrocloruro cristalino de lercanidipino se selecciona de entre el grupo que consiste del hidrocloruro cristalino de lercanidipino de la Forma (II) en combinación con la forma cristalina (I) que comprende un contenido predeterminado de cada forma cristalina, y (2) al menos un componente seleccionado de entre el grupo que consiste en un transportador o diluyente, un saborizante, un edulcorante, un conservante, un tinte, un aglutinante, un agente de suspensión, un agente dispersante, un colorante, un desintegrante, un excipiente, un lubricante, un plastificante, y un aceite comestible.

44. Una forma farmacéutica unitaria que comprende la composición farmacéutica antihipertensora de la reivindicación 43.

45. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 44 en la que la forma farmacéutica es una forma farmacéutica de liberación inmediata de lercanidipino.

46. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 44 en la que la forma farmacéutica es una forma farmacéutica de liberación sostenida de lercanidipino.

47. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 46 en la que la forma farmacéutica comprende una fase de liberación inmediata de lercanidipino y una fase de liberación sostenida de lercanidipino.

48. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 46 en la que la composición comprende entre 0,1 y 400 mg de hidrocloruro de lercanidipino.

49. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 46 en la que la composición comprende entre 1 y 200 mg de hidrocloruro de lercanidipino.

50. La forma farmacéutica unitaria de la reivindicación 49 en la que la composición comprende entre 5 y 40 mg de hidrocloruro de lercanidipino.

51. Una composición antihipertensora que comprende cantidades predeterminadas de hidrocloruro de lercanidipino de la Forma (I) e hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II).

\newpage

52. La composición antihipertensora de la reivindicación 51 en la que el hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (I) presenta un punto de fusión de aproximadamente 197-201ºC y el hidrocloruro de lercanidipino cristalino de la Forma (II) presenta un punto de fusión de aproximadamente 207-211ºC, cuando dichos puntos de fusión se determinan como máximos en el DSC.

53. La composición antihipertensora de las reivindicaciones 51 y 52 en la que la proporción de la Forma (I) con la Forma (II) se encuentra comprendida entre 1:9 y 9:1.

54. La composición antihipertensora de la reivindicación 53 en la que la proporción de la Forma (I) : Forma (II) se selecciona del grupo que consiste en: 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 y 1:9.

55. La Forma cristalina de lercanidipino aislado de la reivindicación 23, que comprende un tamaño de partícula medio de D (50%) 2-8 \mum y D (90%) < 15 \mum.

56. La composición farmacéutica antihipertensora de la reivindicación 43 en la que dicho hidrocloruro de lercanidipino cristalino de las Formas (I) y (II) presentan cada una un tamaño de partícula medio de D (50%) 2-8 \mum y D (90%) < 15 \mum.