EA005673B1 - Новые неочищенные и кристаллические формы гидрохлорида лерканидипина - Google Patents

Abstract

Изобретение описывает новый лерканидипин неочищенных форм (А) и (В), новый гидрохлорид лерканидипина кристаллических форм (I) и (II), полученных из указанных неочищенных форм, фармацевтические, противогипертонические композиции, содержащие в качестве активного агента, по крайней мере, один из гидрохлоридов лерканидипина кристаллической формы (I) и (II) и способы их использования.

Description

Изобретение относится к новым неочищенным и кристаллическим формам гидрохлорида лерканидипина и к способам получения указанных форм. Фармацевтические композиции, содержащие новые кристаллические формы, также охватываются изобретением.

Уровень техники

Лерканидипин (метил-1,1Ы-триметил-Ы-(3,3-дифенилпропил)-2-аминоэтил-1,4-дигидро-2,6-диметил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3,5-дикарбоксилат) является высоко липофильным антагонистом дигидропиридина кальция с пролонгированным действием и высокой селективностью по отношению к сосудам. Механизм его противогипертонического действия связывают с прямым релаксантным воздействием на сосудистую гладкую мышцу, которая снижает общую периферийную резистентность. Рекомендованная начальная доза гидрохлорида лерканидипина при монотерапии составляет 10 мг ежедневно при оральном введении при необходимости до 20 мг ежедневно. Лерканидипин быстро всасывается после орального введения с пиком концентрации в плазме, наступающим через 2-3 ч после введения дозы. Выведение его, в основном, происходит через печень.

Благодаря высокой липофильности и высокому мембранному коэффициенту, лерканидипин характеризуется коротким периодом полужизни в плазме с пролонгированностью действия. Фактически, предпочтительное распределение лекарственного средства в мембранах клеток гладкой мышцы, приводит к контролируемой в мембране фармакокинетике, которая определяет длительное фармакологическое действие. По сравнению с другими антагонистами кальция, лерканидипин характеризуется постепенным начальным и длительно протекающим периодом воздействия, несмотря на снижение содержания в плазме. Исследования ίπ уйго показали, что изолированная аорта крысы, отвечающая на высокий К⁺, может быть аттенюирована лерканидипином, даже после выведения лекарственного средства из окружающей аорту ткани в течение 6 ч.

Лерканидипин является коммерчески доступным от фирмы Весогбай δ.ρ.Ά. (Мйап Па1у) и описан наряду со способами его получения и его разделения на индивидуальные энантиомеры в ϋ.δ. 4,705,797; 5,767,136; 4,968,832; 5,912,351; и 5,696,139. Способ получения лерканидипина, приведенный в ϋ.δ. Νο. 4,705,797 показан на схеме:

(1): ксилол при кипении; (2): толуол, 85°С; (3) НС1+СНС1₃; °С; (4) НО-СН(О₃)₂ при кипении

Неочищенный лерканидипин представляет собой маслянистый остаток, который должен быть очищен с помощью флеш-хроматографии с использованием в качестве элюента хлороформа с увеличивающимся количеством ацетона. Растворитель затем упаривают досуха и полученный остаток растворяют в метаноле, добавляя небольшое количество соляной кислоты в этаноле. После упаривания растворителя гемигидратную хлоргидратную соль получают путем обработки разбавленной соляной кислотой в присутствии хлористого натрия.

Основным недостатком способа получения лерканидипина, как он описан в ϋ.δ. 4,705,797, является то, что во время реакции циклизации образуется несколько побочных соединений, что приводит к снижению выхода целевого продукта. Более того, очистка и выделение лерканидипина из реакционной смеси являются весьма сложным, поскольку требуют нескольких обработок различными растворителями. И, наконец, стадии очистки и выделения трудны для осуществления в промышленном масштабе, поскольку требуется очистка продукта с помощью хроматографии на колонке.

и.8. 5,912,351 описывает простой способ получения гидрохлорида лерканидипина. Он включает реакцию 1,4-дигидро-2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)пиридин-3-карбоновой кислоты с тионилхлоридом в дихлорметане и диметилформамиде при температуре от -4 до +1°С и последующей этерификации полученного хлорангидрида с 2,№диметил-№(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропиловым спиртом при температуре от -10 до 0°С. Способ позволяет получить гидрохлорид лерканидипина в безводной негигроскопичной кристаллической форме и позволяет избежать образования нежелательных побочных продуктов, а также последующей очистки с помощью хроматографии на колонке.

-1005673

Однако выделение гидрохлорида лерканидипина в кристаллической форме все-таки является сложной задачей. После упаривания растворителя из реакционной смеси и растворения полученного таким образом остатка в этилацетате, раствор промывают сначала рассолом, затем 5 раз 10% раствором карбоната натрия, 5 раз 1Ν соляной кислотой и в заключение еще 1 раз рассолом.

Следовательно, имеется необходимость для разработки способа получения гидрохлорида лерканидипина в кристаллической форме, который позволяет избежать один из основных недостатков используемого в настоящее время способа.

Кроме того, оказалось, что лерканидипин, полученный с помощью приведенного выше второго способа, различается от партии к партии, несмотря на тщательный контроль за технологическим процессом и даже определение точки плавления, характеризующей твердый продукт, полученный с помощью способа, приведенного в примере 3 И8Р 5,767,136 и составляющей 186-188°С. Эти различия проявляются, по-видимому, в спрогнозированном появлении (и исчезновении) свойств продукта (например, цвета), точке плавления и растворимости. Это обозначило проблему, определяющую каким образом гарантировать чистоту и/или воспроизводимость (например, к регулируемому влиянию), при котором продукт всегда оказывается одним и тем же.

Дальнейшее исследование по настоящему изобретению выявило различия в продукте от партии к партии по биопригодности у животных и по отличию в размерах кристалла. В ходе исследования причин невоспроизводимости, были обнаружены новые полиморфы гидрохлорида лерканидипина. Также были разработаны несколько способов получения и выделения кристаллических форм гидрохлорида лерканидипина из реакционной смеси. Неожиданно было обнаружено, что гидрохлорид лерканидипина обладает различными полиморфными свойствами и кристаллизуется в различные кристаллические формы в зависимости от способа получения и используемых растворителей. Кроме того, стало возможным выделение каждого из индивидуальных кристаллических полиморфов, что снизило возможность варьирований от партии к партии в лерканидипине, которые, как было установлено, происходили вследствие наличия смесей различных твердых форм, присутствующих в одной и той же партии и вследствие того, что такие смеси имеют точки плавления в том же самом узком интервале, как отдельные формы. Таким образом, существует потребность в разработке способов, обеспечивающих получение воспроизводимых партий лерканидипина, более подходящих для осуществления в промышленном масштабе и с контролируемым качеством лерканидипина.

Сущность изобретения

Настоящее изобретение обеспечивает неочищенные и кристаллические формы гидрохлорида лерканидипина и способы их получения.

В одном из воплощений, изобретение обеспечивает получение неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (А), который имеет точку плавления около 150-152°С (Э8С пик) и содержит около 34% (вес/вес) этилацетата.

В другом воплощении, изобретение обеспечивает получение неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В), который имеет точку плавления около 131-135°С (Э8С пик) и содержит около 0,30,7% (вес/вес) этилацетата.

Способы предполагают независимые синтезы неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (А) и неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В), делая возможным получение каждой неочищенной формы в чистом виде.

Еще в одном воплощении, выделенная кристаллическая форма (I) гидрохлорида лерканидипина имеет следующую дифрактограмму рентгеновских лучей, при длине волны Κα, когда расстояния между пиками (Ό в X), соотношения относительной интенсивности (Ио) и углы выдающихся пиков (2θ) имеют следующие значения:___________________________________________________________________________

о(Х)	Относительная интенсивность (Ио)	2Θ угол
16,3	83	5,4
6,2	47	14,2
4,78	29	18,6
4,10	63	21,7
4,06	36	21,9
3,90	100	22,8

Кристаллическая форма (I) гидрохлорида лерканидипина имеет точку плавления около 197-201°С, когда указанная точка плавления определена как Э8С пик.

В альтернативном воплощении, выделенная кристаллическая форма (II) гидрохлорида лерканидипина имеет следующую дифрактограмму рентгеновских лучей, при длине волны Κα, где расстояния, соотношения (Ио) и углы выдающихся пиков (2θ) имеют следующие значения:

-2005673

Ό(Χ)	Относительная интенсивность (ЩЮ)	2Θ угол
9,3	35	9,5
6,0	45	14,7
5,49	65	16,1
4,65	52	19,1
4,27	74	20,8
3,81	41	23,4
3,77	100	23,6
3,58	44	24,8
3,54	29	25,2

Кристаллическая форма (II) гидрохлорида лерканидипина имеет точку плавления около 207-211°С, когда указанная точка плавления определена как Э8С пик.

Настоящее изобретение, таким образом, обеспечивает возможность получения смеси форм (I) и форм (II), имеющих предопределенное и воспроизводимое содержание каждой формы и необязательно, также других форм лерканидипина, таких как амфорные.

Настоящее изобретение также обеспечивает способы синтеза, в которых каждая из кристаллических форм (I) и форм (II) гидрохлорида лерканидипина может быть получена независимо от исходного продукта неочищенной формы (А) или неочищенной формы (В) гидрохлорида лерканидипина.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие (1) кристаллический гидрохлорид лерканидипина и необязательно другие формы лерканидипина, такие как амфорные, в которых кристаллический гидрохлорид лерканидипина выбран из группы, содержащей гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I), гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (II) и их комбинации, включая заранее установленное содержание каждой кристаллической формы и (2) по крайней мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, ароматизатора, подсластителя, консерванта, красителя, связующего вещества, суспендирующего агента, дисперсионного агента, окрашивающего вещества, дезинтегратора, наполнителя, смазки, пластификатора и съедобного масла.

В ряде воплощений вышеупомянутые фармацевтические композиции обеспечиваются в дозированных формах, содержащих гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I) или формы (II) или их комбинации, имеющих заранее установленные составы каждой кристаллической формы.

В других воплощениях, настоящее изобретение также обеспечивает способы лечения пациента с артериальной гипертонией, способ, включающий введение терапевтически эффективного количества гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (I), гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II), или их комбинации, содержащих предопределенное содержание каждой формы субъекту, нуждающемуся в таком лечении.

В других воплощениях, способ лечения или профилактики атеросклеротических поражений в артериях пациента обеспечивается способом, включающим введение терапевтически эффективного количества гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (I), гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) или их комбинации, содержащих заранее установленное количество каждой формы, субъекту, нуждающемуся в таком лечении. В предпочтительном аспекте, субъект, нуждающийся в таком лечении, является млекопитающим. Более предпочтительно субъект, нуждающийся в таком лечении, является человеком.

Эти и другие аспекты настоящего изобретения будут очевидны среднему специалисту в свете настоящего описания, формулы изобретения и фигур.

Перечень фигур

На фиг. 1 показана диаграмма Э8С анализа кристаллической формы (I), в соответствии с рабочими условиями, приведенными в примере 12. На оси ординат отложен тепловой поток в милливаттах (мВт), на оси абсцисс - температура в °С.

На фиг. 2 показана диаграмма Э8С анализа кристаллической формы (II), в соответствии с рабочими условиями, приведенными в примере 12. На оси ординат отложен тепловой поток в милливаттах (мВт), на оси абсцисс - температура в °С.

На фиг. 3 показана диаграмма результатов термогравиметрических тестов, проводимых на форме (I) и форме (II), соответственно, как описано в примере 13. На оси абсцисс отложена температура в °С, на оси ординат - процент изменения массы.

На фиг. 4 показана диаграмма растворимости при температуре 25°С форм (I) и (II) в этаноле при увеличивающихся концентрациях воды. Эксперименты приведены в примере 15. На оси ординат отложен % растворимости, выраженной как вес/вес, на оси абсцисс - % весового содержания воды в этаноле.

На фиг. 5 показана диаграмма растворимости при температуре 40°С форм (I) и (II) в этаноле при увеличивающихся концентрациях воды. Тестирования приведены в примере 15. На оси ординат отложен % растворимости, выраженной как вес/вес, на оси абсцисс -% весового содержания воды в этаноле.

-3005673

На фиг. 6 показан ¹³С ЯМР спектр в твердой фазе кристаллической формы (I). Сигналы и характерные свойства соответствующих атомов углерода приведены в табл. 4.

На фиг. 7 показан ¹³С ЯМР спектр в твердой фазе кристаллической формы (II). Сигналы и характерные свойства соответствующих атомов углерода приведены в табл. 5.

На фиг. 8 показан ИК спектр формы (I). Сигнал и соответствующие характерные свойства приведены в табл. 6.

На фиг. 9 показан ИК спектр формы (II). Сигнал и соответствующие характерные свойства приведены в табл. 7.

На фиг. 10 показан средний процент концентрации гидрохлорида лерканидипина в плазме крови собаки после введения кристаллической формы (I) и кристаллической формы (II) в количестве 3 мг/кг в виде твердой желатиновой капсулы. На оси ординат отложено показывает среднее значение концентрации в плазме крови и абсцисса показывает время (в минутах).

На фиг. 11 и 12 показана дифракция спектра рентгеновских лучей при длине волны Ка кристаллических форм (I) и (II), соответственно. Расстояния (б) в X, (Ио) соотношения и значения 2Θ углов наиболее значительных пиков приведены в табл. 1 и 2. На оси ординат отложено число импульсов/с, на оси абсцисс - значения 2Θ углов.

На фиг. 13 и 14 показаны диаграммы изменения процента массы, как функции времени в гигроскопических тестах, проводимых на формах (I) и (II) гидрохлорида лерканидипина, соответственно. На оси ординат слева отложены изменения процента массы, на оси ординат справа отложен процент относительной влажности; на оси абсцисс - время в минутах. Протокол гигроскопических тестов приведен в примере 14.

На фиг. 15 и 16 показан спектр дифракции рентгеновских лучей при длине волны Ка неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (А) и неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В), соответственно.

На фиг. 17 и 18 показан Рамановский спектр неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (А) и неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В), соответственно. На оси ординат отложено Рамановское число единиц, на оси абсцисс - волновое число (см^-1).

На фиг. 19 и 20 показаны результаты термогравиметрического анализа на неочищенном гидрохлориде лерканидипина формы (А) и на неочищенном гидрохлориде лерканидипина формы (В), соответственно. На оси абсцисс отложена температура (в °С), на оси ординат - процент изменения массы.

Подробное описание изобретения

Настоящее изобретение раскрывает новые неочищенные и кристаллические формы гидрохлорида лерканидипина и способ их получения. Заявителем было показано, что гидрохлорид лерканидипина обладает полиморфизмом и кристаллизуется в различных формах в зависимости от способа получения и используемых растворителей, особенно на стадии кристаллизации. Кроме того, различные формы имеют различные химические и физические свойства и параметры биопригодности для животных, включая человека, как рассмотрено в настоящем изобретении.

Способы получения неочищенного гидрохлорида лерканидипина по изобретению являются подходящими для высоко воспроизводимого способа получения в коммерческих масштабах воспроизводимых твердых композиций гидрохлорида лерканидипина. Способы, в которых успешно получают новые неочищенные формы (А) и (В) гидрохлорида лерканидипина, также обладают характеристиками, необходимыми для промышленного применения. Неочищенные формы (А) и (В), например, обладают более высокой растворимостью и более быстрой кривой высушивания, по сравнению с другими неочищенными формами гидрохлорида лерканидипина, которые были описаны ранее. Неочищенные формы (А) и (В) по изобретению легче кристаллизуются, что также обеспечивает получение кристаллических форм гидрохлорида лерканидипина.

Кристаллические формы гидрохлорида лерканидипина настоящего изобретения могут быть получены из неочищенных форм (А) и (В) гидрохлорида лерканидипина и их обозначают как кристаллические формы (I) и формы (II) гидрохлорида лерканидипина. Любая из выделенных форм (I) или (II) может быть воспроизводимо получена из промежуточных соединений (А) и (В) путем изменения условий кристаллизации, как описано ниже. Формы (I) и (II) могут также быть получены, используя другие исходные продукты. Обе формы (I) и (II) могут быть получены, используя, например, неочищенную форму лерканидипина (С) в качестве исходного продукта, как описано в настоящем изобретении. Форма (II) может также быть получена, используя форму (I) в качестве исходного продукта, как описано в настоящем изобретении.

Обе кристаллические формы (I) и (II) гидрохлорида лерканидипина обладают хорошей стабильностью. Форма (I) характеризуется более бледно-желтым цветом меньшим размером кристаллов, более высокой растворимостью в водной среде (все, по сравнению с формой (II)) и температурой плавления (Ό8Ο пик) 197-201°С, в особенности, около 198,7°С и дифракограммой рентгеновских лучей, представленной ранее.

-4005673

Форма (II) характеризуется более ярким желтым цветом, большим размером кристаллов, немного меньшей растворимостью в водной среде (все, по сравнению с формой (I)) и температурой плавления (Э8С пик) 207-211°С, в особенности около 209,3°С.

Обе формы (I) и (II) являются стабильными. Форма (II) обладает более высокой биопригодностью у собак и не является эквивалентной форме I у человека, обеспечивая более высокую концентрацию в плазме (АИСо-ΐ) и более длительное время достижения максимальной концентрации (1тах), по сравнению с формой (I).

Ранее известные способы получения кристаллического гидрохлорида лерканидипина не обеспечивали получение гидрохлорида лерканидипина с предсказуемыми физическими и химическими свойствами. Следовательно, ранее известные способы приводили к получению гидрохлорида лерканидипина с нежелательными свойствами, поскольку они менялись, например, физико-химические свойства, от партии к партии, даже между партиями в том же самом способе и при тех же самых условиях. Заявителем было обнаружено, что вариабельность гидрохлорида лерканидипина, полученного ранее известными способами, была обусловлена присутствием изменяющихся и непредсказуемых количеств кристаллического гидрохлорида лерканидипина формы (II). В противоположность ранее известным способам получения гидрохлорида лерканидипина, изобретение обеспечивает получение новых кристаллических форм (I) и (II), представляющих собой кристаллические формы гидрохлорида лерканидипина с чистотой и единообразием, которые не достигались у полученных ранее твердых форм гидрохлорида лерканидипина.

Чистота и единообразие форм (I) и (II) облегчает получение дозированных форм лерканидипина, благодаря, например, более строго определенным физико-химическим свойствам, таким как, например, большее единообразие в размере частиц, для последующей микронизации и более воспроизводимой растворимости. Формы (I) и (II) также обеспечивают получение дозированных форм с более точно определенными фармакологическими свойствами, например, биопригодностью, по сравнению с ранее приготовленными дозированными формами, которые изменялись от партии к партии по физико-химическим свойствам.

При исследованиях на человеке, когда содержание лерканидипина в плазме определяют после введения однократной дозы либо гидрохлорида лерканидипина форм (I), либо (II), форма (I) быстрее достигает максимальной концентрации в плазме, по отношению к форме (II). Следовательно, форма (I) является более подходящей для составов и дозированных форм с немедленным высвобождением. Из того же самого исследования ясно, что форма (II) обладает более высокой биопригодностью, относительно формы (I), и, таким образом, является пригодной для использования в составах и дозированных формах с контролированным высвобождением. Соответственно, пригодность чистых форм (I) и (II) обеспечивается способностью смешивать два полиморфа в дозированных формах с новыми контролируемыми свойствами, например, дозированная форма с быстрым начальным и последующим непрерывным биологическим действием.

В настоящем изобретении, термин неочищенной продукт относится к выпавшим в осадок твердым формам, содержащим кристаллы соединения, которое не было промыто и/или перекристаллизовано для удаления примесей, (включая без ограничения растворитель), которые могли присутствовать. В настоящем изобретении определение неочищенные формы относится к формам (А) и (В) гидрохлорида лерканидипина.

В настоящем изобретении, термин кристаллическая форма, относится к кристаллам соединения, которое было промыто и перекристаллизовано, чтобы удалить примеси. В настоящем изобретении термин кристаллические формы относятся к формам (I) и (II) гидрохлорида лерканидипина. Эти кристаллические формы имеют НРЬС чистоту >99,5 % и содержание остаточных растворителей составляет <3000 частей на млн.

В настоящем изобретении, термин полиморфизм относится к свойству соединения к кристаллизации в двух или более формах с различными структурами. Различные кристаллические формы могут быть определены непосредственно с помощью кристаллографической техники или косвенно с помощью определения различий в физических и/или химических свойствах, связанных с каждым индивидуальным полиморфом.

В настоящем изобретении, термин пациент, нуждающийся в лечении относится к млекопитающему (например, человеку) субъекту, страдающему от или имеющему риск в возможности развития особых состояний, которые должны быть подвергнуты лечению, например, существенная гипертония, вторичная гипертония, изолированная систолическая гипертония, коронарная сердечная болезнь (например, хроническая устойчивая ангина, инфаркт миокарда), острая сердечная недостаточность. Пациент, нуждающийся в лечении артериальной гипертонии, может быть выявлен, используя способы, хорошо известные из уровня техники, например, с помощью непосредственного измерения кровяного давления, используя, например, прибор сфигмоманометр, автоматические/электронные аппараты или амбулаторное определение кровяного давления.

Настоящее изобретение рассматривает любой способ, который можно использовать для получения неочищенных форм гидрохлорида лерканидипина, приведенных в настоящем изобретении. Эти формы

-5005673 имеют различные физико-химические свойства, например, температуру плавления (которые могут быть определены с помощью Э8С анализа), чем неочищенная форма гидрохлорида лерканидипина, полученная с помощью других известных способов, например, с помощью способа, приведенного в и.8. 5,912,351; названная формой (С). Форма (А) имеет температуру плавления от 150 до 152°С (Э8С пик), форма (В) имеет температуру плавления от 131 до 135°С (Э8С пик) и форма (С) имеет температуру плавления от 186°С до 192°С (Э8С пик). Кроме того, термогравиметрические исследования показывают, что форма (А) содержит 3-4% остаточного этилацетата по весу и форма (В) содержит 0,3-0,7% остаточного этилацетата по весу. Соответственно, остаточный растворитель, присутствующий в форме (С), составляет, как определено, 0-0,1%.

Аспекты изобретения направлены на способы получения гидрохлорида лерканидипина, каждый из которых приводит к различной неочищенной форме продукта. Первоначальные две стадии получения любой неочищенной формы являются одинаковыми и представляют собой (a) взаимодействие 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3карбоновой кислоты (приготовленной как описано в ΌΕ 2847 237) с тионилхлоридом или оксалилхлоридом в смеси апротонного биполярного растворителя и апротонного полярного растворителя, с получением хлорангидрида, и (b) реакцию, осуществляемую ίη-κίΐιι, полученного хлорангидрида из указанной выше стадии, с 2,Νдиметил-И-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропиловымй спиртом, при температуре предпочтительно от -5 до +5°С, в смеси апротонного биполярного растворителя и апротонного полярного растворителя.

В предпочтительном воплощении, смесь апротонного биполярного растворителя и апротонного полярного растворителя представляет собой этилацетат и диметилформамид, используемые в соотношении 4:1.

После реакции, проведенной ίη-κίΐιι, гидрохлорид лерканидипина выделяют и отделяют от смеси. Способ выделения, который используют, определяет неочищенную форму гидрохлорида лерканидипина, которую получают. Следующая методика, представленная ниже (α методика), приводит к получению формы (А):

ί) промывание смеси со стадии (Ь), предпочтительно водой, ίί) удаление воды из реакционной смеси стадии 1), предпочтительно с помощью азеотропной отгонки под давлением в вакууме 200-300 мм рт.ст. при температуре ниже примерно 60°С (предпочтительно 40-50°С);

ш) концентрирование смеси со стадии ίί), предпочтительно до объема около 1/3 от исходного при той же самой температуре и давлении как на стадии (ίί), добавление свежего растворителя (например, этилацетата), чтобы предпочтительно получить исходный объем, образуя, таким образом, суспензию с содержанием воды, как определено в соответствии с методикой по Карлу Фишеру (И. 8. Рйагтасорое1а 25, Ме1йоб 921), предпочтительно от 0,10 до 0,15%;

ίν) охлаждение суспензии со стадии ш), предпочтительно до температуры 0-5°С;

ν) фильтрование твердого вещества со стадии ίν);

νί) повторное суспендирование твердого вещества со стадии ν), предпочтительно в этилацетате и перемешивании, предпочтительно при температуре 60-65°С в течение около часа; и νίί) охлаждение до температуры 5-10°С, фильтрование и высушивание полученного твердого вещества (например, в духовом шкафу при температуре около 70°С).

Второй способ (β методика; используют, чтобы получить форму (В)), осуществляют, проводя следующие стадии:

ί') промывание смеси со стадии (Ь), предпочтительно водой, ίί') удаление воды со стадии ί'), предпочтительно с помощью азеотропно кипящего продукта со стадии ί') в аппарате Дина Старка, до тех пор, пока содержание воды не составит порядка 2%, как определено в соответствии с методикой по Карлу Фишеру;

ш') концентрированно смеси со стадии ίί') до предпочтительно 3/4 от исходного объема и добавление свежего растворителя (этилацетата) в смесь, предпочтительно до тех пор пока (1) объем не достигнет первоначального и (2) содержание воды, измеренное в соответствии с методикой по Карлу Фишеру, не достигнет величины между 0,9 и 1,1%;

ίν') охлаждение раствора со стадии ш'), предпочтительно до температуры 0-5°С, чтобы получить твердое вещество;

ν') фильтрование твердого вещества со стадии ίν');

νί') повторное суспендирование твердого вещества со стадии ν'), предпочтительно в этилацетате и перемешивание при температуре, предпочтительно 60-65°С в течение около часа; и νίί') охлаждение суспензии со стадии νί'), предпочтительно до температуры 5-10°С, фильтрование и высушивание полученного твердого вещества, предпочтительно в духовом шкафу при температуре порядка 70°С.

Температура стадии νίί') должна тщательно контролироваться приблизительно 5-10°С, чтобы максимально увеличить выход конечного продукта.

-6005673

Неочищенные формы гидрохлорида лерканидипина по изобретению имеют преимущества, заключающиеся в более высокой растворимости и более быстрой скорости высушивания, по сравнению с формой (С), что значительно упрощает дальнейший процесс кристаллизации (который с успехом может быть использован, для получения формы (I) или формы (II)). По сравнению с неочищенной формой, полученной с помощью способа из И.8. 5,912,351, указанные формы позволяют использовать меньшее количество растворителя для перекристаллизации соединения. Это также увеличивает выход за счет снижения потерь соединения. Кроме того, способы, используемые для производства указанных сырых форм, являются более легко приспосабливаемы для использования в больших масштабах на коммерческих установках.

Неожиданно было обнаружено, что каждая неочищенная форма (А) и форма (В) гидрохлорида лерканидипина, когда проводят различные виды очисток, приводит к двум новым и различным кристаллическим формам гидрохлорида лерканидипина. Исследования показали, что эти новые кристаллические формы имеют различные физические и химические свойства. Э8С анализ кристаллической формы (I) показывает, что она имеет температуру плавления приблизительно от 197 до 201°С, в особенности около 198,7°С. Э8С анализ кристаллической формы (II) показывает, что она имеет температуру плавления приблизительно от 207 до 211°С, особенно около 209,3°С.

Один из способов очистки (γ процесс), который приводит к образованию одной из новых кристаллических формы (форма (I)) включает следующие стадии.

Способ получения формы (I)

б) добавление изопропанола к неочищенному гидрохлориду лерканидипина (форма (А) или форма (В)) и нагревание при кипении с перемешиванием, чтобы получить раствор (если раствор не прозрачный, он должен быть профильтрован горячим);

е) охлаждение раствора стадии б), предпочтительно до температуры от 30 до 40°С и перемешивание в течение предпочтительно периода времени от 12 до 48 ч, чтобы получить твердое вещество; и

ί) фильтрование твердого вещества, полученного на стадии е), промывание твердого вещества изопропанолом, повторное фильтрование твердого вещества и высушивание твердого вещества (например, в духовом шкафу) при температуре, предпочтительно 70°С в течение периода времени, предпочтительно 12-48 ч.

Неочищенная форма (С) может быть также использована в качестве исходного продукта на стадии б). В таком случае, однако, имеется риск уменьшения выхода продукта, раствор должен быть профильтрован горячим, что приводит к снижению потерь гидрохлорида лерканидипина на стадии б). На стадии е) кристаллизация осуществляется полностью, когда содержание в растворе лерканидипина НС1<2%. Другие спирты также могут быть использованы в качестве растворителя на стадии б). Альтернативно, предпочтительным растворителем является С|-С₅ спирт, содержащий максимум 5% воды, например, безводный этанол. Кристаллическая форма (I) может быть добавлена на стадии (е) в виде затравки, вызывающей в дальнейшем образование кристаллов.

Альтернативный способ получения формы (I)

Настоящая заявка также рассматривает альтернативный способ получения гидрохлорида лерканидипина, имеющий кристаллическую форму (I), который включает следующие стадии:

б') добавление этанола к неочищенному гидрохлориду лерканидипина, предпочтительно при соотношении вес/объем гидрохлорид лерканидипина - растворитель от 1:4 до 1:6, более предпочтительно 1:4, кипячение при перемешивании для того, чтобы получить раствор (если раствор не прозрачный, он должен быть предпочтительно профильтрован горячим), охлаждение при перемешивании, предпочтительно при температуре 20°С и добавление кристаллической затравки формы (I);

е') охлаждение смеси с затравкой со стадии б'), предпочтительно до температуры от 10 до 15°С и перемешивание при этой температуре в течение периода времени предпочтительно от 24 до 96 ч для образования твердого вещества; и

I¹) фильтрование и высушивание твердого вещества со стадии е'), предпочтительно в духовом шкафу при температуре, предпочтительно 70°С, чтобы получить гидрохлорид лерканидипина формы (I).

На стадии е') кристаллизацию полностью завершают, когда содержание раствора составляет <2% гидрохлорида лерканидипина. Кристаллическую затравку формы (I) можно также добавлять к стадии е'), для стимулирования в дальнейшем образования кристаллов.

Способ получения формы (II)

Второй способ очистки (δ способ), который приводит к получению кристаллической формы (II), включает следующие стадии:

б) добавление ацетонитрила к неочищенному гидрохлориду лерканидипина (формы (А) или формы (В)) и нагревание смеси при кипении и перемешивании,

е) охлаждение смеси со стадии б) до комнатной температуры и перемешивание, предпочтительно, в течение 24 ч для образования твердого вещества,

ί) фильтрование твердого вещества, полученного на стадии е) и высушивание его предпочтительно в духовом шкафу.

-7005673

На стадии е) кристаллизацию полностью завершают, когда содержание в растворе составляет <2% лерканидипина-НС1.

Настоящая заявка также рассматривает два дополнительных способа получения формы (II).

Первый альтернативный способ получения формы (II)

Первый альтернативный способ включает следующие стадии:

б') добавление изопропанола или этанола, предпочтительно этанола, с содержанием воды, предпочтительно от 5 до 10% по весу по отношению к гидрохлориду лерканидипина, кипячение с перемешиванием для получения раствора;

е') охлаждение смеси до температуры, предпочтительно от 20 до 40°С и перемешивание в течение периода, предпочтительно от 24 до 96 ч для образования твердого вещества;

I¹) фильтрование твердого вещества и высушивание (например, в духовом шкафу) при предпочтительно 70°С в течение 12-18 ч, чтобы получить гидрохлорид лерканидипина формы (II).

На стадии е') кристаллизацию полностью завершают, когда содержание в растворе составляет <2% лерканидипина-НС1.

Второй альтернативный способ получения формы II

Второй альтернативный способ получения формы (II) полиморфа включает следующие стадии:

б) растворение неочищенного лерканидипина гидрохлорида или его кристаллической формы (I) в протонном полярном или апротонном биполярном растворителях, предпочтительно содержащих до 50 % по весу воды при температуре предпочтительно от 20 до 70°С, чтобы получить раствор;

е) перемешивание раствора со стадии б) при температуре, предпочтительно, от 20 до 25°С, чтобы получить твердое вещество;

I) фильтрование твердого вещества со стадии е) и высушивание (например, в духовом шкафу) предпочтительно при 70°С в течение, предпочтительно, 12-18 ч.

Второй альтернативный способ может необязательно включать стадию добавления вплоть до 60% воды к раствору стадии б) до стадии е). Второй альтернативный способ может, кроме того, включать обработку ультразвуком и/или добавление предпочтительно настоящих затравочных кристаллов формы (II) на стадии е). На стадии е) кристаллизацию считают завершенной, когда содержание в растворе составит <2% лерканидипина-НС1. В предпочтительном воплощении протонный полярный растворитель является спиртовым растворителем, таким как, но не ограничиваясь, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол. В другом предпочтительном воплощении апротонный биполярный растворитель представляет собой Ν-метилпирролидон.

Предпочтительным процессом получения формы (I) является γ-процесс, а предпочтительным процессом получения формы (II) является δ-процесс. Было установлено, что форма (I) может быть количественно получена с помощью использования безводного С₁-С₅-спирта (предпочтительно, безводного этанола или изопропанола) или С1-С5-спирта, содержащего вплоть до 5% воды при контролируемых условиях стадий б'-Г). Фактически, предшествующие процессы, особенно γ и δ процессы, могут быть использованы для получения целевого полиморфа воспроизводимо и последовательно.

В дополнение к различиям в температуре плавления, две кристаллические формы обладают различиями в рентгеноструктурном анализе, растворимости и биопригодности. Изучение растворимости показывает, что форма (I) более растворима по сравнению с формой (II) в воде, этаноле и их смесях (см. табл. 2 и 3). Изучение биопригодности на собаках и людях показывает, что форма (II) является более биопригодной по сравнению с формой (I). Изучение на людях также показывает, однако, что форма (I) имеет более короткий период достижения максимальной концентрации, и, таким образом, подходит для использования в составах и дозированных формах с быстрым высвобождением. Наконец, изучение рентгеновской дифракции показывает, что эти две формы имеют различные дифрактограммы (см. фиг. 11 и 12 и пример 20). Форма (I) имеет меньшие кристаллы и, следовательно, размер частиц до микронизации, и, таким образом, легче и быстрее обрабатывается по сравнению с формой (II), которая обладает большими кристаллами.

Настоящее изобретение, кроме того, описывает фармацевтические композиции и единичные дозированные формы, которые включают один из выделенных полиморфов настоящего изобретения или их смесь с предопределенным содержанием полиморфа.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения пациента с гипертонией (например, существенной гипертонией, вторичной гипертонией или изолированной систолической гипертонией), коронарной сердечной болезнью (например, хронической устойчивой ангиной, инфарктом миокарда) или острой сердечной недостаточностью, включающему введение терапевтически эффективного количества выделенной кристаллической формы (I) гидрохлорида лерканидипина, кристаллической формы (II) гидрохлорида лерканидипина или их комбинации с предопределенным содержанием полиморфа (необязательно с другой формой лерканидипина, такой как аморфная форма) пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Изобретение также относится к способу лечения и профилактики атеросклеротических повреждений в артериях пациента, причем способ включает введение терапевтически эффективного количества

-8005673 выделенной кристаллической формы (I) лерканидипина гидрохлорида, выделенной кристаллической формы (II) лерканидипина гидрохлорида или их комбинации пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Фармацевтические композиции

Соединения и полиморфы настоящего изобретения могут быть включены в фармацевтическую композицию. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут включать гидрохлорид лерканидипина (I), (II) или их смесь. Когда указанные композиции содержат смесь указанных кристаллических форм, весовое соотношение формы (I) к форме (II) предпочтительно составляет от 1:9 до 9:1, более предпочтительными воплощениями указанных фармацевтических композиций являются композиции, в которых указанное весовое соотношение (I) к (II) выбирается из: 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 и 1:9. Фармацевтическая композиция также может включать дополнительные добавки, такие как фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель, ароматизатор, подслащивающее вещество, консервант, краситель, связующее вещество, суспендирующий агент, диспергирующий агент, окрашивающее вещество, дезинтегратор, эксципиент, пленкообразующий агент, смазка, пластификатор, съедобное масло или любую комбинацию двух или более из предшествующих агентов.

Обе кристаллические формы могут подвергаться микронизации, используя любой метод, известный из уровня техники. Средний размер частиц, полученных этим методом, составляет предпочтительно Ό (50%) 2-8 мкм, Ό (90%) <15 мкм.

Подходящие фармацевтически приемлемые носители или разбавители включают, но не ограничиваются ими, этанол; воду; глицерин; пропиленгликоль, гель алоэ веры; аллантоин; глицерин; масла витамина А и Е; минеральное масло; РРС2 миристилпропионат; карбонат магния; фосфат калия; растительное масло; животное масло и солкетал.

Подходящие связующие вещества включают, но не ограничиваются ими, крахмал, желатин, природные сахара, такие как глюкоза, сахароза и лактоза, кукурузные подслащивающие вещества, природные и синтетические смолы, такие как смола акации, трагаканта, растительная смола и альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, повидон, воски и т.п.

Подходящие дезинтеграторы включают, но не ограничиваются ими, крахмал, например, кукурузный крахмал, метилцеллюлозу, агар, бентонит, ксантановую смолу, крахмальный гликолят натрия, кроссповидон и т. п.

Подходящие смазки включают, но не ограничиваются ими, олеат натрия, стеарат натрия, стеарилфумарат натрия, стеарат магния, бензоат натрия, ацетат натрия, хлорид натрия и т.п.

Подходящими суспендирующими агентами являются, но не ограничиваются ими, бентонит, этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбитол и эфиры сорбита, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, агар-агар и трагакант или смеси двух или более указанных веществ, и т. п.

Подходящие диспергирующие и суспендирующие агенты включают, но не ограничиваются ими, синтетические и природные смолы, такие как растительная смола, трагакант, акация, альгинат, декстран, карбоксиметилцеллюлоза натрия, метилцеллюлоза, поливинилпирролидон и желатин.

Подходящие пленкообразующие агенты включает, но не ограничиваются ими, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу и полиметакрилаты.

Подходящие пластификаторы включают, но не ограничиваются ими, полиэтиленгликоли с различным молекулярным весом (например, 200-8000 Да) и пропиленгликоль.

Подходящие красители включают, но не ограничиваются ими, окись(окиси) железа, диоксид титана и природные и синтетические красочные лаки.

Подходящие съедобные масла включают, но не ограничиваются ими, хлопковое масло, масло сезама, кокосовое масло и масло арахиса.

Примеры дополнительных добавок включают, но не ограничиваются ими, сорбитол, тальк, стеариновую кислоту, фосфат дикальция и полидекстрозу.

Единичные дозированные формы

Фармацевтическая композиция может быть составлена в виде единичных дозированных форм, таких как таблетки, пилюли, капсулы, драже, шарики, порошки, гранулы, стерильные парентеральные растворы, стерильные парентеральные суспензии, стерильные парентеральные эмульсии, эликсиры, настойки, взвешенная аэрозоль или жидкие спреи, капли, ампулы, устройства автовведения или свечи. Единичные дозированные формы могут использоваться для орального, парентерального, интраназального, сублингвального или ректального введения, или для введения ингаляцией или вдуванием, трансдермальными пластырями и лиофилизованной композицией. Вообще, может использоваться любая доставка активных компонентов, которая приводит к их системной доступности. Предпочтительно единичной дозированной формой является оральная дозированная форма, наиболее предпочтительно твердая оральная дозированная форма, поэтому предпочтительными дозированными формами являются таблетки, пилюли, драже и капсулы. Парентеральные составы (например, инъекционные составы и составы для порошковой впрыскивающей системы) также являются предпочтительными.

Твердые единичные дозированные формы могут быть получены смешением активного агента настоящего изобретения с фармацевтически приемлемым носителем и любыми другими желательными

-9005673 добавками, описанными выше. Смесь обычно перемешивают до образования гомогенной смеси активных агентов настоящего изобретения и носителя и любых других желательных добавок, то есть до тех пор, пока активные агенты не распределятся равномерно по композиции. В этом случае композиции могут быть составлены как сухие или неочищенные гранулы.

Дозированные формы с предопределенными количествами лерканидипина гидрохлорида могут быть получены исходя из композиций с известными количествами лерканидипина гидрохлорида, используя методы, известные из уровня техники. В предпочтительном воплощении дозированную форму получают смешением композиций, включающих известные количества кристаллического лерканидипина гидрохлорида, например, формы (I) или (II), необязательно включая некристаллический лерканидипина гидрохлорид. Далее предпочтительным является получение дозированной формы с предопределенными количествами кристаллического лерканидипина гидрохлорида смешением композиций, включающих по существу чистый кристаллический гидрохлорид лерканидипина, смешиваемый до получения дозированных форм, включающих предопределенное отношение кристаллических форм (I) и (II).

Таблетки или пилюли могут быть покрыты или иначе составлены с образованием единичной дозированной формы, которая задерживает и/или продлевает действие, такие как единичные дозированные формы временного высвобождения и длительного высвобождения. Например, таблетка или пилюля могут включать компонент внутренней дозировки и компонент внешней дозировки, при чем последний находится в форме слоя или покрытия по основе. Эти два компонента могут быть отделены энтеральным слоем, который служит для предохранения от распада в желудке и позволяет внутреннему компоненту проходить неповрежденным в двенадцатиперстную кишку или отсрочить высвобождение.

Биодеградируемые полимеры для контроля высвобождения активных агентов включают, но не ограничиваются ими, полимолочную кислоту, полиэпсилонкапролактон, полигидроксимасляную кислоту, полиортоэфиры, полиацетали, полидигидропираны, полицианоакрилаты и поперечно связанные или амфифильные блок-сополимеры гидрогелей.

Для жидких дозированных форм активные вещества или их физиологически приемлемые соли вносят в раствор, суспензию или эмульсию, необязательно с обычно используемыми веществами, такими как солюбилизаторы, эмульсификаторы или другими вспомогательными средствами. Растворители для активных комбинаций и соответствующих физиологически приемлемых солей могут включать воду, физиологические растворы солей или спирты, например, этанол, пропандиол или глицерин. Дополнительно могут использоваться растворы сахаров, такие как раствор глюкозы или маннита. Также в настоящем изобретении может использоваться смесь различных упомянутых растворителей.

Трансдермальная дозированная форма также входит в объем настоящего изобретения. Трансдермальными формами может быть диффузионная трансдермальная система (трансдермальный пластырь), использующаяся в виде жидких ванночек или матричной системы препарата в пластыре. Другие трансдермальные дозированные формы включают, но не ограничиваются ими, местные гели, лосьоны, мази, слизистые системы и устройства и ионтофоретическую (электрическая диффузия) систему доставки. Трансдермальные дозированные формы могут использоваться для временного высвобождения и длительного высвобождения активных агентов настоящего изобретения.

Фармацевтические композиции и единичные дозированные формы настоящего изобретения для парентерального введения, и в особенности для инъекций, обычно включают фармацевтически приемлемый носитель, как описано выше. Предпочтительным жидким носителем является растительное масло. Инъекция может быть, например, внутривенной, интратекальной, внутримышечной, интраруминальной, внутритрахеальной или подкожной.

Активный агент также может вводиться в форме липосомальных систем доставки, таких как маленькие однородные ламеллярные везикулы, большие однородные ламеллярные везикулы и мультиламеллярные везикулы. Липосомы могут быть образованы из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолинов.

Полиморфы настоящего изобретения также могут составляться вместе с растворимыми полимерами в качестве направленных лекарственных носителей. Такие полимеры включают, но не ограничиваются ими, поливинилпирролидон, пирановый сополимер, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол и полиэтиленоксидезополилизин, замещенные остатками пальмитоила.

Введение

Фармацевтическая композиция или единичные дозированные формы настоящего изобретения могут вводиться различными способами, такими как внутривенное, внутритрахеальное, подкожное, оральное, слизисто-парентеральное, буккальное, сублингвальное, офтальмологическое, легочное, трансмукозальное, трансдермальное и внутримышечное введение. Единичные дозированные формы также могут вводиться в интраназальной форме через местное применение подходящих интраназальных носителей, или трансдермальными способами, используя формы трансдермальных кожных пластырей, известные специалисту в данной области техники. Оральное введение является предпочтительным.

Фармацевтическая композиция или единичные дозированные формы настоящего изобретения могут вводиться животному, предпочтительно человеку, нуждающемуся в противогипертоническом лечении. Фармацевтическая композиция или единичная дозированная форма настоящего изобретения могут

-10005673 вводиться в соответствии с дозировкой и режимом введения, определенными рутинными испытаниями в свете указаний, приведенных выше, для того, чтобы получить оптимальную противогипертоническую активность и снижение кровяного давления при уменьшении токсичности или побочных эффектов для конкретного пациента. Однако такое точное определение терапевтического режима является обычным в свете данных здесь указаний.

Дозировка композиции, содержащей полиморфы или смеси настоящего изобретения, может меняться в зависимости от разнообразных факторов, таких как состояние болезни, индивидуальные условия, вес, пол и возраст и способ введения. Для орального введения фармацевтические композиции могут быть получены в форме твердых единичных дозированных форм с делением или без него.

Фармацевтическая композиция, включающая (1) лерканидипина гидрохлорид, где лерканидипина гидрохлорид выбран из группы, состоящей из выделенной кристаллической формы (I) лерканидипина гидрохлорида, выделенной кристаллической формы (II) лерканидипина гидрохлорида или их комбинации предопределенного состава полиморфа; и (2) по крайней мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, ароматизатора, подслащивающего вещества, консерванта, красителя, связующего вещества, суспендирующего агента, диспергирующего агента, окрашивающего агента, дезинтегратора, эксципиента, смазки, пластификатора и съедобного масла. В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция или дозировка включает от 0,1 до 400 мг лерканидипина гидрохлорида. Предпочтительно, композиция или дозированная форма включают от 1 до 200 мг лерканидипина гидрохлорида. Более предпочтительно, композиция или дозированная форма включают от 5 до 40 мг лерканидипина гидрохлорида.

Фармацевтическая композиция или единичная дозированная форма могут вводиться в отдельной ежедневной дозе, или полная ежедневная дозировка может вводиться в разделенных дозах. Кроме того, может потребоваться сопутствующее введение или последовательное введение других активных агентов. Полиморфы и их смеси данного изобретения могут быть объединены с любой известной лекарственной терапией, предпочтительно для лечения гипертонии. Например, бимодальная терапия, включающая также мочегонное средство, блокатор β-рецептора, ингибитор АСЕ или антагонист рецептора ангиотензина II, согласуется с настоящим изобретением (см., например, заявку И8 60/344,601, поданную 23.10.2001; итальянскую заявку МI 2001 А 002136, поданную 16.10.2001).

Для комбинационной терапии соединения могут сразу получаться как отдельные дозированные формы, пока не достигаются оптимальные комбинация дозировки и режим введения. Поэтому пациент может обеспечиваться соответствующими дозировками для его/ее конкретного гипертонического состояния. После того, как определится, что соответствующая дозировка каждого соединения привела к уменьшению кровяного давления без неблагоприятных побочных эффектов, пациент тогда может быть переведен на единичную дозированную форму, содержащую соответствующие дозировки каждого из активных агентов, или может продолжать принимать двойную дозированную форму.

Точная дозировка и режим введения применяемой комбинированной терапии по настоящему изобретению выбираются в соответствии с различными факторами, включая тип, разновидности, возраст, вес, пол и медицинское состояние пациента; серьезность и этиологию наблюдаемой гипертонии; способ введения; почечную и печеночную функцию пациента; историю лечения пациента и отклик пациента. Оптимальная точность в достижении концентраций соединений в области, которая приводит к эффективности без токсичности, требует режима, основанного на кинетике доступности лекарственного средства относительно целевых участков. Это включает принятие во внимание всасывания, распределения, метаболизма, выведения лекарственного средства и отклика пациента на режим дозировки. Однако такая точная формулировка терапевтического режима является обычной в свете приведенных здесь указаний.

Фармацевтическая композиция для парентерального введения содержит не менее 0,1%, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 30%, по весу полиморфа или смеси по настоящему изобретению, основываясь на полном весе фармацевтической композиции. Индивидуальные выделенные полиморфы являются предпочтительными для парентерального введения.

Вообще, трансдермальные дозированные формы содержат приблизительно от 0,01 до 100% по весу активных агентов, основываясь на 100% полного веса дозировки.

В предпочтительном воплощении настоящего изобретения композицию вводят пациенту ежедневно. В указанном предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция или дозировка содержит от 0,1 до 400 мг лерканидипина гидрохлорида. Более предпочтительно, композиция или дозированная форма включают от 1 до 200 мг лерканидипина гидрохлорида. Еще более предпочтительно, композиция или дозированная форма включают от 5 до 40 мг дозирующей формы лерканидипина гидрохлорида, содержащей от 0,1 до 400 мг гидрохлорида лерканидипина. Более предпочтительно, композиция или дозирующая форма содержит от 1 до 200 мг гидрохлорида лерканидипина. Даже более предпочтительно, композиция или дозирующая форма содержит от 5 до 40 мг гидрохлорида лерканидипина.

Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения

Следующие примеры получения неочищенных форм (А) и (В) и кристаллических форм (I) и (II) гидрохлорида лерканидипина представлены для иллюстрации, а не с целью ограничения; вместе с при

-11005673 мерами представлены результаты Э8С анализов и определения растворимости, стабильности и гигроскопичности; также приведены тесты биопригодности новых кристаллических форм.

Пример 1. Получение исходных компонентов.

Тионилхлорид (36 г), растворенный в этилацетате (25 г), медленно добавляют к раствору 2,6диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты (90 г в диметилформамиде (115 г) и этилацетате (396 г), поддерживая температуру в интервале между -1 и +1°С. Раствор 2,№диметил-№(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2-пропанола (84 г) в этилацетате (72 г) медленно добавляют к смеси, полученной таким образом. Реакционную смесь оставляют при перемешивании при той же самой температуре в течение 3 ч. Затем смесь нагревают до температуры 20-25°С и оставляют при перемешивании в течение 12 ч. Затем к ней добавляют воду (340 мл), перемешивают еще в течение 30 мин и дают отстояться, водную фазу удаляют. Органическую фазу промывают снова водой (340 мл).

Пример 2. Неочищенный гидрохлорид лерканидипина формы (А).

Органическую фазу, полученную в примере 1, подвергают азеотропной перегонке в вакууме примерно при 250 мм рт.ст., не превышая температуру в 60°С. После удаления примерно 50 мл воды, раствор концентрируют до около 1/3 от исходного объема в тех же самых условиях температуры и давления, а затем его доводят до исходного объема, добавляя свежий этилацетат до тех пор, пока значение Κ.Ρ. (значение коэффициента Карла Фишера) не составит примерно 0,10-0,15%. Конечную суспензию охлаждают до температуры 0-5°С. Твердое вещество фильтруют, суспендируют в этилацетате (350 г) и перемешивают при температуре 60-65°С в течение часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5-10°С, а затем фильтруют. Твердое вещество сушат в духовом шкафу при температуре 70°С. Получают 133 г сухого необработанного гидрохлорида лерканидипина формы (А), (75% выход), Э8С пик 150152°С.

Пример 3. Неочищенный гидрохлорид лерканидипина формы (В).

Органическую фазу, полученную в конце процедур по примеру 1, нагревают при кипении (70-75°С) и воду, содержащуюся в растворе, удаляют с помощью аппарата Дина-Старка (8ρ;·ιζί;·ιηί Ко1апбо, ΝοΙΙιιηο. Коте, Йа1у) до тех пор, пока значение Κ.Ρ. не составит примерно 2%. Затем из реакционной смеси отгоняют при атмосферном давлении растворители до достижения 8 от исходного объема. Раствор доводят до его исходного объема путем добавления свежего этилацетата. Значение Κ.Ρ. при окончании этой операции составляет 0,9-1,1%. Конечный раствор охлаждают до температуры 0-5°С. Твердое вещество медленно осаждает, а затем его отфильтровывают. Твердое вещество, полученное, таким образом, суспендируют в этилацетате (350 г) и перемешивают при температуре 60-65°С в течение часа. Реакционную смесь охлаждают до температуры 5-10°С, а затем фильтруют и сушат в духовом шкафу при температуре 70°С, получая таким образом 133 г неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В), О8С пик 131135°С; 75% выход.

Пример 3А. Неочищенный гидрохлорид лерканидипина формы (В).

Органическую фазу, полученную на последней стадии примера 1, нагревают при кипении (70-75°С) и воду, содержащуюся в растворе, удаляют с помощью аппарата Дина-Старка до тех пор, пока значение Κ.Ρ. не составит примерно 2%. Затем реакционную смесь отгоняют при атмосферном давление до 3/4 от исходного объема. Раствор доводят до его исходного объема путем добавления свежего этилацетата. Значение Κ.Ρ. при окончании этой операции равно 0,9-1,1%. Конечный раствор охлаждают до температуры 20°С, отбирают 0,1% неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В) и охлаждают до температуры 0-5°С. Твердое вещество медленно осажденное затем отфильтровывают. Твердое вещество, полученное таким образом, суспендируют в этилацетате (350 г) и перемешивают при температуре 6065°С в течение часа. Реакционную смесь охлаждают при температуре 5-10°С, а затем фильтруют и сушат в духовом шкафу при температуре 70°С в течение 24 ч, получая таким образом 133 г неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В), Э8С пик 131-135°С; 75% выход.

Пример 4. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (I).

В отдельных типовых примерах, 100 г неочищенного гидрохлорида лерканидипина форм (А), (В) или (С) загружают в реактор, после чего добавляют 400 мл 2-пропанола. Смесь нагревают при сильном кипении и при перемешивании, достигая, таким образом, почти полного растворения неочищенного вещества. Смесь фильтруют, пока она горячая, чтобы устранить незначительную опалесценцию и прозрачный раствор оставляют при перемешивании охлаждаться до температуры 40°С. Затем температуру устанавливают в 35°С. Реакционную смесь оставляют в течение 24 ч при перемешивании при 35°С, а затем температуру устанавливают в 30°С и перемешивание продолжают при указанной температуре в течение еще 24 ч. Твердое вещество фильтруют при температуре 30°С и промывают 50 мл 2-пропанола, а затем сушат в вакууме при температуре 70°С в течение 24 ч. Вес неочищенного продукта в каждом случае составил (лерканидипин НС1 (I)) 90 г (НРЬС чистота продукта в форме (I) >99,5%).

Пример 4 А. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (I).

В отдельных типовых примерах, 100 г неочищенного гидрохлорида лерканидипина форм (А), (В) или (С) загружают в реактор, а затем добавляют 400 мл 2-пропанола. Смесь нагревают при сильном кипении и при перемешивании, достигая таким образом, почти полного растворения неочищенного вещества. Смесь фильтруют в горячем виде, чтобы устранить незначительную опалесценцию и прозрачный

-12005673 раствор оставляют при перемешивании, медленно охлаждая до температуры 40°С. Осаждение инициируют с помощью 100 мг гидрохлорида лерканидипина формы (I) и температуру устанавливают на уровне 35°С, поддерживая смесь при перемешивании. Реакционную смесь оставляют на 24 ч при перемешивании при 35°С, а затем температуру устанавливают на 30°С, поддерживая ее при перемешивании в течение еще 24 ч. Твердое вещество фильтруют при температуре 30°С и промывают 50 мл 2-пропанола, а затем сушат в вакууме при температуре 70°С в течение 24 ч. Вес неочищенного продукта составляет значение (лерканидипин НС1 (I)) 90 г (НРЬС чистота продукта в форме (I) >99,5%).

Пример 5. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (I).

В независимых приготовлениях, загружают 25 кг неочищенного гидрохлорида лерканидипина, форм (А) или (В), а затем загружают 100 л 95% этанола и доводят до сильного кипения при перемешивании. Раствор охлаждают при перемешивании при 20°С, а затем затравливают с помощью кристаллической формы (I). После этого реакционную смесь охлаждают до температуры между 10 и 15°С, поддерживая реакционную смесь при перемешивании в течение 4 дней. Твердое вещество, полученное таким образом, отфильтровывают и промывают 95% этанолом, осадок отфильтровывают и сушат в вакууме при 70°С в течение 24 ч. Полученные 20,2 кг продукта соответствуют выходу 81%; НРЬС чистота в форме (I) >99,5%. Сопоставимые результаты получают с формой (С), как исходного продукта.

Пример 6. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II).

Загружают в реактор 100 г неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (С), а затем добавляют 200 мл ацетонитрила. Смесь нагревают при сильном кипении и при перемешивании, достигая, таким образом, полного растворения. Температуру смеси доводят до 20-30°С при незначительном перемешивании и оставляют при указанной температуре на 24 ч. Осадок отфильтровывают и сушат в духовом шкафу при температуре 70°С в течение 24 ч. Полученные 95 г неочищенного продукта соответствуют выходу 95%; НРЬС чистота >99,5% в гидрохлориде лерканидипина формы (II). Сопоставимые результаты получают, когда гидрохлорид лерканидипина форм (А) или (В) используют как исходный продукт.

Пример 7. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II).

В отдельных типовых примерах, 100 г неочищенного гидрохлорида лерканидипина форм (А), (В) или (С) в 200 мл 95% этанола загружают в реактор, смесь, полученную таким образом, нагревают при перемешивании и при сильном кипении, а затем охлаждают при температуре 25°С, не останавливая перемешивание. Раствор оставляют при указанной температуре на 24 ч при перемешивании. Затем осадок, таким образом полученный, отфильтровывают и сушат в духовом шкафу при температуре 70°С в течение 24 ч. Получают 90 г формы (II), НРЬС чистота >99,5%.

Пример 7А. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II).

В 100 мл смеси этанол-Н₂О (8:2) растворяют при 60°С 25 г сырого лерканидипина НС1 или формы (С). Реакционную смесь отфильтровывают с помощью гравитации, чтобы устранить возможно присутствующую нерастворимую часть и разбавляют 100 мл Н₂О. Раствор, полученный таким образом, перемешивают при температуре 25°С сам по себе или к нему добавляют 0,1 г гидрохлорида лерканидипина формы (II), или воздействуют ультразвуком в течение 6 с при частоте 20 кГц и мощности 100 Вт, всегда при температуре 25 С. При любом выборе, через 48 ч перемешивания, образующийся таким образом осадок собирают и сушат в духовом шкафу при температуре 70°С в течение 24 ч, получая 80-85% выход формы (II). Сопоставимые результаты получают, используя неочищенные формы (А) или (В) или кристаллическая форма (I) гидрохлорида лерканидипина в виде исходного продукта.

В качестве альтернативы, исходный прозрачный раствор разбавляют 100 мл этанола и затравляют гидрохлоридом лерканидипина формы (II) (0,1 г). Через 48 ч при перемешивании при температуре 25°С получают 80% выхода по отношению к полученному стехиометрическому гидрохлориду лерканидипина формы (II).

Пример 8. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) в водном растворе метанола.

В отдельных независимых примерах, 40 г гидрохлорида лерканидипина неочищенной формы (С) или кристаллической формы (I) растворяют в 100 мл метанола при 30°С. Реакционную смесь отфильтровывают с помощью гравитации, чтобы удалить возможно присутствующей нерастворимую часть и добавляют 25 мл воды. Раствор, полученный таким образом, перемешивают при температуре 25°С сам по себе или его смешивают с 0,1 г гидрохлорида лерканидипина формы (II), или обрабатывают ультразвуком в течение 6 с при частоте 20 кГц и мощности 100 Вт, всегда при 25°С. При любом выборе, через 48 ч при перемешивании образующийся таким образом осадок собирают и сушат, что дает возможность получить на выходе 80-85% по отношению к полученному стехиометрическому гидрохлориду лерканидипина формы (II). Сопоставимые результаты получают, используя неочищенные формы (А) или (В).

Пример 9. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) в водном растворе 1-пропанола.

В 100 мл 1-пропанола-Н₂О (8:2) при 60°С растворяют 60 г лерканидипина НС1 неочищенной формы (С). После отфильтровывания с помощью гравитации возможно присутствующей нерастворимой части, раствор охлаждают в течение двух часов до 25°С и перемешивают в течение 120 ч при указанной температуре, с или без обработки ультразвуком в течение 6 с при частоте 20 кГц и мощности 100 Вт. Осадок,

-13005673 таким образом, образующийся собирают, получая 90% выход, по отношению к полученному стехиометрическому гидрохлориду лерканидипина формы (II) после стадии высушивания. Сопоставимые результаты получают, используя неочищенные формы (А) или (В), или кристаллическую форму (I) гидрохлорида лерканидипина, как исходный продукт.

Пример 10. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) в водном 2пропаноле.

В 100 мл 2-пропанола-Н₂О (8:2) растворяют при 60°С 30 г гидрохлорида лерканидипина неочищенной формы (С). После отфильтровывания с помощью гравитации возможно присутствующей нерастворимой части, раствор охлаждают в течение 2 ч до 25°С и перемешивают в течение 72 ч при указанной температуре, с или без обработки ультразвуком в течение 6 с при частоте 20 кГц и мощности 100 Вт. Образовавшийся таким образом осадок собирают, получая 85% выход по отношению к стехиометрическому гидрохлориду лерканидипина формы (II) после стадии высушивания. Тот же самый результат получают при перемешивании в течение 168 ч при температуре 10°С. Сопоставимые результаты получают, используя неочищенные формы (А) или (В), или кристаллическая форма (I) гидрохлорида лерканидипина как исходный продукт.

Пример 11. Получение гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) в водном растворе Ν-метилпирролидона.

Суспензию 50 г гидрохлорида лерканидипина неочищенной формы (С) в 30 мл смеси Νметилпирролидон/вода (1:1) перемешивают при температуре 20-25°С в течение 12 дней. Твердое вещество, таким образом образуемое, собирают путем фильтрования и сушат, получая на выходе 40 г гидрохлорида лерканидипина формы (II). Сопоставимые результаты получают, используя неочищенные формы (А) или (В) или кристаллическую форму (I) гидрохлорида лерканидипина как исходный продукт.

Пример 12. О8С анализ гидрохлорида лерканидипина кристаллических форм (I) и (II).

Э8С анализ измеряет изменения, которые происходят в каждом образце при нагревании, когда указанные изменения идентифицируются как фазовые переходы. Изменения в энтальпии, происходящие при переходе фаз, рассчитывают на основе площади под кривой. Наиболее обычными переходами фаз являются плавление и возгонка. Температура, при которой происходит начало перехода - начальная Т, представляет собой точку, из которой кривая начинает отклоняться от основной линии (точка перегиба).

Э8С формы (I): 3,8 мг формы (I) помещают в золотую емкость аппарата Перкин Эльмер (Регкт Е1тег) Э8С7. Скорость нагревания во время теста составляет 10°С/мин.

Э8С формы (II): 4,6 мг формы (II) помещают в золотую емкость аппарата Регкт Е1тег Э8С7. Скорость нагревания во время теста составляет 10°С/мин.

Данные приведены на фиг. 1 и 2 и характеристические точки фигур кратко суммированы в следующей табл. 1.

Таблица 1

Соединение	Т. плавления (Т пика), °С	Начальная Т, °С
Форма (I)	198,7	179,8
Форма (II)	209,3	169,0

Непосредственно после плавления форм (I) или (II), можно наблюдать экзотермическое состояние.

Пример 13. Термогравиметрия.

Гравиметрический анализ, связанный с ИК анализом, проводят на обеих кристаллических формах (I) и (II), а также на неочищенном гидрохлориде лерканидипина формы (А) и на неочищенном гидрохлориде лерканидипина формы (В), используя термомикробаланс 209 Нетша в комбинации со спектрометром ΕΊΊΚ. Вгокег УееЮг 22. Тесты проводят в соответствии с следующими рабочими условиями: 2-5 мг образца нагревают в стальном тигеле в атмосфере азота, при скорости нагревания 10°С/минут. Результаты, полученные с кристаллическими формами (I) и (II), приведены на фиг. 3, из которого может быть сделан вывод, что в обеих кристаллических формах не наблюдается потеря веса, вплоть до их точки плавления (то есть, до температуры около 190-200°С).

Во время разложения, которое происходит как показано выше после плавления, можно наблюдать потерю СО2.

Результаты, полученные с неочищенным гидрохлоридом лерканидипина формы (А), приведены на фиг. 19, где потерю веса на 3,4% можно наблюдать в интервале температур 25-153°С. Летучее соединение можно определить с помощью соответствующего ему ИК спектра и им является этилацетат. Во время разложения (Т >170°С) можно наблюдать небольшое количество этилацетата в газовой фазе.

Результаты, полученные с неочищенным гидрохлоридом лерканидипина формы (В), приведены на фиг. 20, где можно наблюдать потерю веса 0,5% в интервале температур 25-153°С. Летучее соединение можно определить с помощью соответствующего ему ИК спектра им является этилацетат (0,4%) и вода (0,1%). Во время разложения (Т >170°С) можно наблюдать небольшое количество этилацетата в газовой фазе.

-14005673

Пример 14. Гигроскопичность кристаллических форм (I) и (II).

Гигроскопичность обеих кристаллических форм (I) и (II) измеряют с помощью Όνδ анализа посредством абсорбирующего анализатора воды (8иКГАСЕ ΜΕΑδυΚΕΜΕΝΤ δΥδΤΕΜ, Мапоп, ВисктдйаткЫге, ПК) в соответствии со следующими рабочими условиями.

Формы (I) и (II) (10-15 мг) соответственно помещают в кварцевый держатель образцов, размещенный в свою очередь на микровесах и образец подвергают циклам увлажнения между 0 и 95%, начиная с 50% относительной влажности (25°С, относительная влажность (КН): 50-95-0-95-0-50% при КН/й:5%).

Результаты тестирования приведены в диаграммах на фиг. 13 и 14. 14-1. Результаты, полученные с кристаллической формой (I).

Увлажнение формы (I) в Όνδ анализаторе приводит к изменениям в массе от +0,15% при 95% КН и до -0,3% при 0% КН, с практически полностью отсутствующим гистерезисом во время увеличения и потери массы. Эти незначительные изменения вероятно являются причиной обратимого поверхностного поглощения воды. 14-2. Результаты, полученные с кристаллической формой (II).

Увлажнение формы (II) в Όνδ анализаторе дает незначительные изменения в массе (<0,05%) в реакционной смеси КН тестируемого ряда.

Пример 15. Растворимость кристаллических форм (I) и (II).

15.1. Растворимость в воде и в этаноле при комнатной температуре.

Растворимость при температуре 23°С обеих кристаллических форм (I) и (II) оценивают с помощью ультрафиолетовой спектроскопии в видимой области в дважды дистиллированной воде (при значении рН, спонтанно достигнутой системой) и в абсолютном этиловом спирте. Молярная поглотительная способность была предварительно определена в ацетонитриле. Ту же самую молярную поглотительную способность рассматривают для последующего определения в воде и в этиловом спирте. Растворимость в воде в основном зависит от рН. Оставшийся осадок, полученный при фильтрировании суспензии, немедленно анализируют с помощью Рамановской спектроскопии. Результаты показаны в следующих табл. 2 и 3.

Таблица 2

Растворимость в воде (около 40 мг/мл как начальное условие)

Исходный продукт	Время, мин	Растворимость, мг/мл	Остаточный продукт
Форма (I)	5/25/45/990	0,4/0,5/0,5/0,5	Форма (I)
Форма (II)	5/25/45/990	0,2/0,2/0,3/0,3	Форма (II)

Таблица 3 Растворимость в этаноле (100 мг/мл как начальное условие)

Исходный продукт	Время, мин	Растворимость, мг/мл	Остаточный продукт
Форма (I)	15/45/120	28/27/27	Форма (I)
Форма (II)	15/45/120	11/12/12	Форма (II)

Форма (II) является менее растворимой, чем форма (I) в обоих растворителях. 15.2. Растворимость в смеси вода-этанол при температурах 25°С и при 40°С, с повышением концентрации воды.

Фиг 4 и 5 показывают растворимость в смеси вода-этанол при температурах 25 и при 40°С формы (I) и формы (II). Максимум растворимости достигается для обеих форм, для каждого значения температур, когда концентрация воды достигает 20%. Также в этом случае растворимость кристаллической формы (I) выше, чем кристаллической формы (II).

Пример 16. Изучение ¹³С-ЯМР твердой фазы.

¹³С-ЯМР Спектры твердой фазы с высоким разрешением получают на аппарате Вгикег, Α8Χ300 И51гитеп1. оборудованного 7 мм вспомогательным ротором, используя несколько объединенных методик:

Вращение под магическим углом (ΜΑδ). Примерно 300 мг образца помещают во вращающийся ротор при частоте 4,3 кГц вокруг оси, ориентируемый под значение магического угла (54° 70') к магнитному полю, чтобы преодолеть диполярное уширение, вызванное С8А (химсдвиг анизотропии). Эксперименты проводят при комнатной температуре.

Диполярное взаимодействие. Поскольку большую часть линейного расширения в ¹³С спектре органических твердых частиц происходит за счет взаимодействия с протонами, его удаляют при гетероциклическом расщеплении (уровень мощности расщепления составляет почти 1 кВт).

Поперечная поляризация (СР). Поперечная поляризация дает возможность углеродному намагничиванию увеличить интенсивность сигнала от большого протонного намагничивания через диполярное взаимодействие.

Общее подавление боковых полос (ТО88). ΤΘ88 осуществляют, используя спиновое эхо, синхронизированное с вращением образца, чтобы вызвать фазовое альтернирование (чередование) вращательных боковых полос, приводящее к их аннулированию, когда следующие друг за другом спектры добавляют вместе.

-15005673

Кристаллические формы (I) и (II) демонстрируют различные спектры ¹³С-ЯМР в твердой фазе. Сигналы (химический сдвиг) и определение соответствующих атомов углерода (как пронумеровано в формуле гидрохлорида лерканидипина, показанной ниже) представлены в следующих табл. 4 и 5, соответственно.

Кристаллическая форма (I) гидрохлорида лерканидипина

Таблица 4

Химический сдвиг, частей на млн	Определение атомов углерода
168,7; 167,7	9; 11 или 11; 9
от 150,1 до 120,4	2; 6 и от 20 до 37
104,3; 100,9	3; 5 или 5; 3
79,7	12
63,0; 60,1 (слабый)	15; 17 или 17; 15
48,6	10
47,7	16
45.4	19
41,1	4
31,6	18
27,7; 26,4	13; 14 или 14; 13
19,6; 18,0	7; 8 или 8; 7

Таблица 5

Кристаллическая форма (II) гидрохлорида лерканидипина

Химический сдвиг, частей на млн	Определение атомов углерода
168,1; 166,6	9; 11 или 11; 9
от 151,9 до 121,9	2; 6 и от 20 до 37
104,0; 102,8	3; 5 или 5; 3
79,0	12
66,0; 58,0 (слабый)	15; 17 или 17;15
49,7	10
48,8	16
44,3	19
40,5	4
29,8	18
27,6; 23,5	13; 14 или 14; 13
19,6; 18,3	7; 8 или 8; 7

Пример 17. Изучение ИК спектра.

ИК (инфракрасный) спектр, записывают в КВг порошке с помощью методики рассеянного отражения, на аппарате Регкт Е1тег 8рес!гит-опе. ИК спектры, чьи длины волн и соответствующее определение, приведенное в следующих табл. 6 и 7, представляет собой очевидные отличия от новых форм (I) и (II).

Таблица 6

ИК . спектр в КВг порошке гидрохлорида лерканидипина формы (I)

Длина волны, см-1	Определение
3186	ΝΗ колебание
3100-2800	Алкильное и фенильное колебание
2565	Ν+Η колебание
1673	С=О колебание
1525;1348	Ассиметричное и симметричное колебание ΝΟ2 группы
1405; 1386	Изгиб геминальный (двойной) метильной группы
785-685	Внеплоскостный изгиб 5 и 3 смежных атомов водорода на ароматическом кольце

-16005673

Таблица 7

ИК спектр в КВг порошке гидрохлорида лерканидипина формы (II)

Длина волны, см-1	Определение
3183	ΝΗ колебание
3100-2800	Алкильное и фенильное колебание
2684	ΝΉ колебание
1705;1675	С=О колебание
1526;1350	Ассиметричное и симметричное колебание ΝΟ2 группы
1402;1380	Изгиб геминальный (двойной) метильной группы
800-680	Внеплоскостное изгиб 5 и 3 смежных атомов водорода на ароматическом кольце

Пример 18. Рамановский спектр.

Вгикег РТ-Катап КР8100 Спектрофотометр, используемый при следующих типовых условиях: около 10 мг образца (без любой предыдущей обработки), 64 сканов с разрешением 2 см^-1, мощность лазера 100 милливаттах (мВт), Се-детектор. Следующие табл. 8 и 9 показывают наиболее значительные пики Рамановского спектра формы (I) и формы (II), соответственно.

Таблица 8

Рамановский спектр кристаллической формы (I)

Длина волны, см-1	Интенсивность пика*
3054	М
3040	М
2981	М
2941	М
1675	8
1646	М
1583	М
1489	М
1349	Уз
1236	М
1005	8
821	М
174	М
98	8
73	Уз

*М=умеренная; 8=высокая, Уз=очень высокая

Таблица 9

Рамановский спектр кристаллической формы (II)

Длина волны, см-1	Интенсивность пика*
3074	М
3064	М
3055	М
3048	М
3030	М
2973	М
2940	М
1675	8
1647	8
1630	М
1584	М
1489	М
1351	Уз
1005	М
995	М
103	Уз
85	8

*М=средняя; 8=высокая, Уз=очень высокая

-17005673

Пример 19. Биодоступность кристаллических форм (I) и (II).

Пример 19а. Собака.

Исследование проводят на 6 собаках гончей породы в течение оценки биодоступности кристаллических форм (I) и (II).

Продукты в микронизированной форме вводят орально в виде твердых желатиновых капсул, заполненных активным агентом, формой (I) и (II), в дозировке 3 мг/кг, вводят однократно утром в день эксперимента.

Образцы крови собирают в определенное время и определяют концентрации лерканидипина в плазме с помощью стереоселективного аналитического метода НРЬС-М8/М8, согласно следующим рабочим условиям;

Лерканидипин экстрагируют из плазмы собаки посредством экстракции жидкость-жидкость смесью н-гексана и этилового эфира. Сухой остаток органической фазы переносят в смесь метанола и водой и проводят жидкофазное хроматографическое разделение (ЬС); выделяют два энантиомера лерканидипина на колонке СШКОБЮПС V (Уапсотуст) (размер частиц 5 м, размер колонки 150х4,6 мм (А8ТЕС, N1. США)) и определяют масс-спектрометром (М8/М8), используя технику электровпрыскивания.

Аналитический метод пригоден в диапазоне концентраций от 0,1 до 20 нг/мл плазмы в течение обоих энантиомеров. Показано, что метод является специфическим с точностью 15%. Средние концентрации лерканидипина в таблицах представляют сумму обоих энантиомеров.

Профили, относящиеся к средним концентрациям лерканидипина в течение обеих форм, показаны на фиг. 10. Следующие табл. 10 и 11 показывают отдельные значения, относящиеся к АИС, Т_тах, С_тах и к концентрациям в плазме.

Таблица 10

Средние значения (п=5) АИС_0-1, С_тах и Т_тах гидрохлорида лерканидипина (8+К) кристаллической формы (I) и кристаллической формы (II) у собак после орального введении формы (I) при дозе 3 мг/кг

Параметр	Собака 1	Собака 2*	Собака 3	Собака 4	Собака 5	Собака 6	Значение	8Ό
АСС 1 нг/ч/мл	15,41	263,83	27,544	46,57	70,39	28,72	37,73	19,12
Т ч А тах· т·	2,00	4,00	6,00	3,00	3,00	6,00	4,00	1,67
Стах, нг/мл	8,29	128,87	11,62	27,17	22,58	17,83	17,50	6,91

Форма (II)

Параметр	Собака 1	Собака 2*	Собака 3	Собака 4	Собака 5	Собака 6	Значение	8Ό
АИС0-Ь нг/ч/мл	54,59	119,77	75,62	173,82	142,34	61,91	104,68	43,99
Т ч Атах- 1	3,00	1,50	1,50	4,00	2,00	6,00	3,00	1,61
Стах, нг/мл	18,46	52,19	19,78	52,64	55,38	18,56	36,17	17,27

*не включены в расчет среднего значения

Таблица 11

Средняя концентрация в плазме гидрохлорида лерканидипина (8+К) кристаллической формы (I) и кристаллической формы (II) у собак после орального введения формы (I) при дозе 3 мг/кг

Время, ч	Собака 1	Собака 2*	Собака 3	Собака 4	Собака 5	Собака 6	Значение	8Ό
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
0,5	0,1	0,20	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,02
1	0,59	0,29	0,00	0,00	0,00	0,00	0,12	0,22
1,5	1,83	1,06	0,32	0,00	1,33	0,00	0,70	0,73
2	8,29	8,94	0,94	0,35	17,11	0,28	5,39	6,34
3	4,44	36,39	0,92	27,17	22,58	1,29	11,28	11,11
4	1,81	128,87	9,42	11,07	16,39	6,26	8,99	5,56
6	0,80	26,65	11,62	2,53	9,73	17,83	8,50	6,50

Форма (II)

Время, ч	Собака 1	Собака 2*	Собака 3	Собака 4	Собака 5	Собака 6	Значение	8Ό
0	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00	0,00
0,5	0,00	22,67	6,99	0,00	0,00	0,00	1,40	2,61
1	0,00	52,13	16,61	5,50	3,28	0,00	5,08	5,91
1.5	0,23	52,19	19,78	35,43	32,69	3,49	18,32	14,88
2	7,63	35,45	17,81	38,10	55,38	10,19	25,82	19,23
3	18,46	17,43	15,80	28,36	40,57	14,10	23,46	12,56
4	14,83	5,17	14,10	52,64	23,66	13,24	23,69	16,26
6	8,05	4,50	3,62	17,46	6,76	18,56	10,89	6,82

*не включены в расчет среднего значения

-18005673

Состав, содержащий форму (II), является более биодоступным по сравнению с составом, включающим кристаллическую форму (I) у 5 животных из 6.

Чтобы упростить сравнение, собаку 2 исключают из оценки, так как после введения формы (I) собака 2 показывает ЛИС плазмы 264 нг/ч/мл вместо средней величины 38±19 (8Ό) у других 5 собак. С другой стороны, ее ЛИС после введения формы (I) аналогично ЛИС других животных, при чем значение составляет 120 вместо 105 ± 44 нг/ч/мл.

Биодоступность лерканидипина гидрохлорида (форма (II)), выраженная как увеличение ЛИС лерканидипина (К+8), полученная после введения формы (II), приблизительно в 3 раза выше, чем биодоступность, полученная с формой (I). Средний профиль концентраций в плазме в течение обеих кристаллических форм показан на фиг. 10.

Анализ указанных результатов показывает, что количество лерканидипина (8+К), абсорбированное после введения кристаллической формы (II), в 3 раза выше количества формы (I), тогда как скорость абсорбции, выраженная как Т_тах, является фактически неизменной.

Концентрации в плазме спустя 6 ч после введения (последнее время отбора образца) аналогичны, причем концентрации составляют 8,5±6,5 нг/мл после введения формы (I) и 10,9±6,8 нг/мл после введения формы (II).

Пример 19Ь. Человек.

Исследование проводят на 16 здоровых людях в течение оценки относительной биодоступности гидрохлорида лерканидипина формы (I) и формы (II). Форма (I) была представлена таблеткой 2аиеб1р^К, соответствующей 10 мг лерканидипина гидрохлорида (Ссылка К). Форма (II) вводилась в форме таблетки на 10 мг, полученной точно тем же самым способом и с тем же самым составом Ζ;·ιικάίρ^κ 10 мг, исходя из микронизированной формы (II), имеющей тот же размер частиц, что и форма (I) (Тест-Т). Образцы крови были взяты в 15 точках во времени от 0 до 24 ч после дозы и были определены концентрации лерканидипина в плазме с помощью стереоселективного аналитического метода НРБС-М8/М8. Полученные фармакокинетические параметры приведены в следующей таблице.

	Форма (I) Геом. значение наименьших квадратов	Форма (II) Геом. значение наименьших квадратов	Точка оценки (Т/К)	90% С.Г
АИСо-ь нг-ч/мл	8,82	10,36	1,17	0,93-1,48
Стах, нг/мл	3,18	3,22	1,01	0,73-1,42
^тах, ч	1,50*	2,50*	0,75**	0,00-1,25
Стах/АИС	0,386л	0,329л	0,85	0,69-1,02

*среднее значение **среднее различие ^Лзначение наименьших квадратов

Полученные результаты показывают, что гидрохлорид лерканидипина формы (II) не является биоэквивалентным форме I, причем в течение формы (II) получены более высокие плазменные уровни, что гидрохлорид лерканидипина формы (I) имеет 1_тах, который является меньшим, чем 1_тах формы (II), предполагая ее применение в составах непосредственного высвобождения.

Пример 20. Исследование дифракции рентгеновских лучей.

Использовали РЫйрк Р\У 1710 и РПШрь X рей Р\У 3040 порошковый дифрактометр (Медь Ка излучение) при следующих типичных условиях: образец приблизительно 5-70 мг (без любой предыдущей обработки) с применением небольшого давления для получения плоской поверхности. Температура окружающей среды 0,02° 2Θ длина шага, 2 с шаг 1, 2-50 2Θ.

Полученные спектры приведены на фиг. 11 и 12, и соответствующие главные пики описаны в табл. 12 и 13. Данные четко отличаются от новых выделенных форм (I) и (II).

Таблица 12

Спектр дифракции рентгеновских лучей гидрохлорида лерканидипина формы (I)

О (Δ)	Относительная интенсивность ^Ло)	2Θ угол
16,3	83	5,4
6,2	47	14,2
4,78	29	18,6
4,10	63	21,7
4,06	36	21,9
3,90	100	22,8

-19005673

Таблица 13

Спектр дифракции рентгеновских лучей гидрохлорида лерканидипина формы (II)

о (Δ)	Относительная интенсивность (Ио)	2Θ угол
9,3	35	9,5
6,0	45	14,7
5,49	65	16,1
4,65	52	19,1
4,27	74	20,8
3,81	41	23,4
3,77	100	23,6
3,58	44	24,8
3,54	29	25,2

Пример 21. Определение точки плавления различных смесей кристаллических форм (I) и (II) гидрохлорида лерканидипина.

Точки плавления композиций, состоящих из известных соотношений кристаллических форм (I) и (II) гидрохлорида лерканидипина, были определены вручную. Условия включали применение исходной точки 177°С и введение капилляра в инструмент (Плавления Ροίηΐ Аппарата модель 535, ШаисЫ ЬаЬоПесНшк АС, Нагей, Швейцария) приблизительно на 5°С ниже точки плавления. Результаты показаны в табл. 14.

Таблица 14 Точки плавления композиций, состоящих из известных отношений кристаллических форм (I) и (II) гидрохлорида лерканидипина

Образцы Серии А и Серии В нагревают при градиенте 1°С/мин и 0,5°С/мин, соответственно. Результаты приведены в °С.

Образец	Чистая форма (I)	Отношение кристаллическая форма (I): форма (II) гидрохлорида лерканидипина	Чистая форма (II)
		9:1	7:3	1:1	3:7	1:9
Серия А	186,8	188,0	189,5	190,0	192,2	194,2	194,3
Серия В	185,9-186,8	184,4-186,1	184,5-187,0	186,7-187,4	186,5-189,4	188,7-190,5	190,6-192,0

И8 5 767 136 раскрывает кристаллический гидрохлорид лерканидипина, имеющий точку плавления 186-188°С. В табл. 14 показано, что эту точку плавления демонстрируют смеси формы (I) и формы (II), в которых отношение форма (I):форма (II) варьируется от 9:1 к 3:7. ШаисЫ и другие (Эгидх οί Ше Ри1иге, 1987, 12:1113-1115) сообщают о точке плавления 186-188°С (не Э8С) в течение продукта лерканидипина, который они характеризуют как кристаллы. Следовательно, точка плавления приготовленного гидрохлорида лерканидипина не достаточна сама по себе для отличия частной формы или форм, здесь присутствующих, и многие смеси различных составов имеют тот же самый диапазон точки плавления.

Пример 22. Микронизация гидрохлорида лерканидипина.

Микронизацию проводят, используя процесс со струйной мельницей, используя ΜΚ','ΡΟΝΕΤΤΕ М300 от фирмы ΝυΟνΑ СИЗЕО (УШаиоуа §ц11'Агба - РС - Италия). Параметры следующие: инъекционное давление 5 кг/см²; давление микронизации 9 кг/см² и давление циклона 2,5 кг/см². Производительность микронизации - 16 кг/ч. Размер частиц определяют лазерным рассеиванием света, используя СА^ΑI С.48 1 лазерный инструментарий (САБАЕ НагТа, Израиль). Микронизацию осуществляют до получения среднего размера частиц Ό (50%) 2-8 мкм и Ό (90%) <15 мкм.

Настоящее изобретение не должно ограничиваться описанными здесь конкретными воплощениями. Действительно, различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь, станут очевидными для квалифицированного специалиста в данной области из предшествующего описания и сопровождающих фигур. Предполагается, что такие модификации включаются в объем прилагаемой формулы изобретения.

Патенты, заявки на патенты, публикации, методики и т.п., процитированные на протяжении всего описания, включены в описание в качестве ссылок во всей их полноте.

Claims (74)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Неочищенный гидрохлорид лерканидипина твердой формы (А), имеющий температуру плавления около 150-152°С (Э8С пик) и содержащий около 3-4% (вес./вес.) этилацетата.
2. 2. Неочищенный гидрохлорид лерканидипина твердой формы (В), имеющий температуру плавления около 131-135°С (Э8С пик) и содержащий около 0,3-0,7% (вес./вес.) этилацетата.
3. 3. Способ получения неочищенного гидрохлорида леркапидипина формы (А) по п. 1, включающий стадии

   -20005673

   a) взаимодействия 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3карбоновой кислоты с хлоридом, выбранным из группы, состоящей из тионилхлорида и оксалилхлорида в апротонном диполярном растворителе и апротонном полярном растворителе, для получения соответствующего карбонилхлорида;

   b) взаимодействия ίη-κίΐυ хлорида стадии а) с 2,Ы-диметил-Н-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2пропиловым спиртом, чтобы образовать неочищенный гидрохлорид лерканидипина; и

   c) выделения неочищенного гидрохлорида лерканидипина со стадии Ь) с получением неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (А), отличающийся тем, что стадия (с) включает, по существу, следующие стадии:

   ί) промывание неочищенного гидрохлорида лерканидипина со стадии Ь) водой, ίί) удаление воды со стадии 1), чтобы получить смесь;

   ш) концентрирование смеси со стадии ίί) и добавление растворителя, чтобы получить суспензию, имеющую приблизительно тот же самый объем, как и исходный объем смеси со стадии ίί), и содержание воды, в соответствии с методикой по Карлу Фишеру, между 0,10 и 0,15%;

   ίν) охлаждение суспензии, полученной на стадия ш), чтобы получить твердое вещество;

   ν) фильтрование твердого вещества из стадии ίν);

   νί) повторное суспендирование твердого вещества со стадии ν) в этилацетате;

   νίί) охлаждение суспензии со стадии νί) и νίίί) отфильтровывание и высушивание осадка со стадии νίί), чтобы получить неочищенный гидрохлорид лерканидипина формы (А).
4. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что взаимодействие на стадии Ь) проводят при температуре от -5 до +5°С.
5. 5. Способ по п.3, отличающийся тем, что хлорид на стадии а) представляет собой тионилхлорид.
6. 6. Способ по п.3, отличающийся тем, что стадия с) ίί) включает удаление воды со стадии с) ί) с помощью азеотропной отгонки в вакууме при 200-300 мм рт.ст., при температуре не выше чем 60°С, чтобы получить смесь.
7. 7. Способ по п.3, отличающийся тем, что повторное суспендирование стадии с) νί) включает перемешивание при температуре 60-65°С в течение около часа.
8. 8. Способ по п.3, отличающийся тем, что высушивание на стадии с) νίίί) выполняют в духовом шкафу при температуре 70°С.
9. 9. Способ по п.3, отличающийся тем, что смесь на стадии с) ш) концентрируют до 1/3 от исходного объема.
10. 10. Способ по п.3, отличающийся тем, что охлаждение на стадии с) ίν) проводят вплоть до температуры 0-5°С.
11. 11. Способ по п.3, отличающийся тем, что охлаждение в стадии νίί) проводят до температуры 510°С.
12. 12. Способ получения неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В) по п.2, включающий стадии

    a) взаимодействия 2,6-диметил-5-метоксикарбонил-4-(3-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3карбоновой кислоты с хлоридом, выбранным из группы, состоящей из тионилхлорида и оксалилхлорида в апротонном диполярном растворителе и апротонном полярном растворителе, чтобы получить соответствующий карбонилхлорид;

    b) взаимодействия щ-зйи хлорида со стадии а) с 2,Ы-диметил-Н-(3,3-дифенилпропил)-1-амино-2пропиловым спиртом, чтобы получить неочищенный гидрохлорид лерканидипина; и

    c) выделения неочищенного гидрохлорида лсрканидипина со стадии Ь) и получение неочищенного гидрохлорида лерканидипина формы (В), отличающийся тем, что стадия (с) включает, по существу, следующие стадии:

    ί') промывание неочищенного гидрохлорида лерканидипина со стадии Ь) водой, ίί') удаление воды со стадии ί'), чтобы получить смесь, содержащую воду в количестве около 2%, определяемой в соответствии с методикой по Карлу Фишеру;

    ш') концентрирование смеси со стадии ίί') и добавление растворителя, чтобы получить раствор, имеющий ориентировочно тот же самый объем, что и исходный объем смеси со стадии ίί') и содержание воды, определяемой в соответствии методикой по Карлу Фишеру, между 0,9 и 1,1%;

    ίν') охлаждение раствора стадии ш'), чтобы получить твердое вещество;

    ν') фильтрование твердого вещества со стадии ίν');

    νί') повторное суспендирование твердого вещества со стадии ν') в растворителе;

    νίί') охлаждение суспензии со стадии νί'); и νίίί') отфильтровывание и высушивание твердого вещества, чтобы получить неочищенный гидрохлорид лерканидипина формы (В).
13. 13. Способ по п.12, отличающийся тем, что взаимодействие на стадии Ь) проводят при температуре от -5 до +5°С.
14. 14. Способ по п.12, отличающийся тем, что хлорид представляет собой тионилхлорид.

    -21005673
15. 15. Способ по п.12, отличающийся тем, что стадия с) ίί') включает удаление воды со стадии ί') с помощью азеотропной отгонки при кипении, чтобы получить указанную смесь.
16. 16. Способ по п.12, отличающийся тем, что стадия с) ίίί') включает концентрирование указанной смеси до 3/4 от ее исходного объема.
17. 17. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанный растворитель со стадии с) ίίί') и νί') представляет собой этилацетат.
18. 18. Способ по п.12, отличающийся тем, что стадия с) ίν') включает охлаждение раствора до температуры 0-5°С.
19. 19. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанная стадия с) νί') дополнительно включает перемешивание суспензии при температуре 60-65°С в течение около часа.
20. 20. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанная стадия с) νίί') дополнительно включает охлаждение твердого вещества до температуры от 5 до 10°С.
21. 21. Способ по п.12, отличающийся тем, что указанное высушивание в стадии νίίί') осуществляют в духовом шкафу при температуре приблизительно 70°С.
22. 22. Способ по любому из пп.3-21, отличающийся тем, что указанный апротонный биполярный растворитель представляет собой диметилформамид и указанный апротонный полярный растворитель представляет собой этилацетат.
23. 23. Гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I), который имеет дифрактограмму рентгеновских лучей, при длине волны Κα, как показано на фиг. 11.
24. 24. Гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I) по п.23, в котором расстояние, соотношения (Ио) и 2Θ углы заметных пиков на дифрактограмме представляют собой

    О(Х) Относительная интенсивность ((1/1о) 2 0 угол 16.3 83 5.4 6.2 47 14.2 4.78 29 18.6 4.10 63 21.7 4.06 36 21.9 3.90 100 22.8
25. 25. Гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (II), который имеет дифрактограмму рентгеновских лучей при длине волны Κα, как показано на фиг. 12.
26. 26. Гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (II) по п.25, в котором расстояние, соотношения (ЕЮ) и 2Θ углы заметных пиков на дифрактограмме представляют собой

    Э(Х) Относительная интенсивность (1/1о) 2 Θ угол 9.3 35 9.5 6.0 45 14.7 5.49 65 16.1 4.65 52 19.1 4.27 74 20.8 3.81 41 23.4 3.77 100 23.6 3.58 44 24.8 3.54 29 25.2
27. 27. Способ получения гидрохлорида лерканидипипа кристаллической формы (I) по любому из пп.23 и 24, который включает

    ά) добавление С1-С₅ спиртового растворителя, содержащего максимум 5% воды (об./об.) к гидрохлориду лерканидипина неочищенной формы и нагревание при кипении и с перемешиванием, чтобы получить прозрачный раствор;

    е) охлаждение раствора со стадии ά) и перемешивание до тех пор, пока концентрация гидрохлорида лерканидипина, растворенного в растворителе для кристаллизации, не станет <2%; и

    ί) получение твердого вещества со стадии с) и высушивание указанного твердого вещества, чтобы получить гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I).
28. 28. Способ по п.27, отличающийся тем, что стадия ί) включает фильтрование твердого вещества, полученного на стадии е), промывание твердого вещества изопропанолом и повторное фильтрование твердого вещества перед высушиванисм.
29. 29. Способ по п.27, отличающийся тем, что спирт со стадии ά) выбран из группы, состоящей из изопропанола, этанола и безводного этанола.

    -22005673
30. 30. Способ по п.27, отличающийся тем, что неочищенная форма является неочищенной формой (А) гидрохлорида лерканидипина, неочищенной формой (В) гидрохлорида лерканидипина или неочищенной формой (С) лерканидипина.
31. 31. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанная стадия 6) дополнительно включает фильтрование нагретого раствора.
32. 32. Способ по п.29, отличающийся тем, что когда С₁-С₅спирт представляет собой изопропанол, указанная стадия е) включает охлаждение раствора до температуры от 30 до 40°С.
33. 33. Способ по п.32, отличающийся тем, что указанная стадия е) дополнительно включает перемешивание в течение периода времени 12-48 ч.
34. 34. Способ по п.27, отличающийся тем, что указанное высушивание на стадии ί) происходит в духовом шкафу.
35. 35. Способ по п.29, отличающийся тем, что когда С₁-С₅спирт представляет собой этанол, он включает следующие стадии:

    6') получение смеси этанола и гидрохлорида лерканидипина, кипячение при перемешивании и охлаждение до температуры 20°С и добавление затравочных кристаллов формы (I);

    е') последующее охлаждение затравленной смеси со стадии 6') и перемешивание до тех пор, пока концентрации гидрохлорида лерканидипина, растворенного в растворителе для кристаллизации, не составит <2%; и

    Г) выделение твердого вещества со стадии е') с образованием гидрохлорида лерканидипина формы (I).
36. 36. Способ по п.35, отличающийся тем, что соотношение гидрохлорида лерканидипина к объему растворителя на стадии 6'), как соотношение веса к объему, находится в диапазоне примерно от 1:4 до 1:6.
37. 37. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанное соотношение составляет 1:4.
38. 38. Способ по п.35, отличающийся тем, что указанная стадия 6') дополнительно включает фильтрование нагретого раствора.
39. 39. Способ по п.35, отличающийся тем, что охлаждение на указанной стадии е') проводят вплоть до температуры от 10 до 15°С.
40. 40. Способ по п.35, отличающийся тем, что высушивание на указанной стадии Г) происходит в духовом шкафу при температуре 70°С.
41. 41. Способ по п.35, отличающийся тем, что настоящие затравочные частицы лерканидипина формы (I) добавляют в конце охлаждения на стадии е') и 6').
42. 42. Способ получения гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) по любому из пп.25 и 26, включающий стадии:

    6) добавление ацетонитрила к гидрохлориду лерканидипина неочищенной формы и нагревание полученной таким образом смеси с образованием раствора;

    е) охлаждение раствора со стадии 6) и перемешивание до тех пор, пока концентрация гидрохлорида лерканидипина, растворенного в растворителе для кристаллизации, не составит <2%; и

    ί) выделение твердого вещества на стадии е) и высушивание указанного твердого вещества, чтобы получить гидрохлорид лерканидипина формы (II).
43. 43. Способ по п.42, отличающийся тем, что указанная стадия 6) включает нагревание указанной смеси при кипении с перемешиванием.
44. 44. Способ по п.42, отличающийся тем, что указанная стадия е) включает охлаждение раствора до комнатной температуры.
45. 45. Способ по п.42, отличающийся тем, что указанная стадия е) включает перемешивание раствора при комнатной температуре в течение 24 ч.
46. 46. Способ по п.42, отличающийся тем, что высушивание со стадии ί'') происходит в духовом шкафу.
47. 47. Способ по п.42, отличающийся тем, что неочищенная форма представляет собой неочищенную форму (А) гидрохлорида лерканидипина, неочищенную форму (В) гидрохлорида лерканидипина или неочищенную форму (С) лерканидипина.
48. 48. Способ получения гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) по любому из пп.25 и 26, который включает

    6') добавление этанола или изопропанола с содержанием воды ниже 10% по весу к гидрохлориду лерканидипина и кипячение, чтобы получить раствор;

    е') охлаждение раствора до температуры между 20 и 40°С и перемешивание до тех пор, пока концентрация гидрохлорида лерканидипина, растворенного в растворителе для кристаллизации, не составит <2%; и

    Г) выделение твердого вещества, полученного на стадии е'), чтобы получить гидрохлорид лерканидипина формы (II).
49. 49. Способ по п.48, отличающийся тем, что этанол добавляют на указанной стадии 6').

    -23005673
50. 50. Способ по п.48, отличающийся тем, что содержание воды в растворителе на стадии 6') находится между 5 и 10%.
51. 51. Способ по п.48, отличающийся тем, что стадия I¹) включает отфильтровывание указанного твердого вещества и высушивание в духовом шкафу.
52. 52. Способ получения гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (II) по любому из пп.25 и 26, который включает

    б) растворение неочищенного гидрохлорида лерканидипина или гидрохлорида лерканидипина кристаллической формы (I) в протонном полярном или апротонном диполярном растворителе, включающем вплоть до 50% по весу воды, чтобы получить раствор;

    е) перемешивание раствора на стадии б) до тех пор, пока концентрация лерканидипина гидрохлорида, растворенного в растворителе для кристаллизации, не составит <2%; и

    ί) выделение твердого вещества со стадии е), чтобы получить лерканидипин формы (II).
53. 53. Способ по п.52, дополнительно включающий обработку ультразвуком и/или добавление заправочных кристаллов формы (II) на стадии е).
54. 54. Способ по п.52, дополнительно включающий добавление вплоть до 60% воды к раствору стадии б).
55. 55. Способ по п.52, отличающийся тем, что протонный полярный растворитель представляет собой спиртовой растворитель.
56. 56. Способ по п.52, отличающийся тем, что спиртовой растворитель выбран из группы, состоящей из метанола, эталона, н-пропанола, изопропанола.
57. 57. Способ по п.52, отличающийся тем, что апротонный диполярный растворитель представляет собой Ν-метилпирролидон.
58. 58. Способ по п.52, отличающийся тем, что температура в стадии б) составляет от 20 до 70°С.
59. 59. Способ по п.52, отличающийся тем, что перемешивание в стадии е) происходит при температуре от 20 до 25°С.
60. 60. Способ по п.52, огличающийся тем, что высушивание на указанной стадии ί) происходит при 70°С.
61. 61. Противогипертоническая фармацевтическая композиция, содержащая (1) кристаллический гидрохлорид лерканидипина и необязательно другие формы лерканидипина, отличающаяся тем, что кристаллический гидрохлорид лерканидипина выбран из группы, содержащей гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I), гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (II) и их комбинации, и (2) по крайней мере один компонент, выбранный из группы, состоящей из фармацевтически приемлемого носителя или разбавителя, ароматизатора, подсластителя, консерванта, красителя, связующего вещества, суспендирующего агента, дисперсионного агента, окрашивающего вещества, дезинтегратора, наполнителя, смазки, пластификатора и съедобного масла.
62. 62. Единичная дозированная форма, включающая противогипертоническую фармацевтическую композицию по п.61.
63. 63. Единичная дозированная форма по п.62, отличающаяся тем, что дозированная форма представляет собой быстро выделяемую дозированную форму лерканидипина.
64. 64. Единичная дозированная форма по п.62, отличающаяся тем, что дозированная форма представляет собой постепенно выделяемую дозированную форму лерканидипина.
65. 65. Единичная дозированная форма по п.64, отличающаяся тем, что дозированная форма включает быстро выделяемую дозированную форму лерканидипина и постепенно выделяемую дозированную форму лерканидипина.
66. 66. Единичная дозированная форма по п.65, отличающаяся тем, что композиция содержит от 0,1 до 400 мг гидрохлорида лерканидипина.
67. 67. Единичная дозированная форма по п.66, отличающаяся тем, что композиция содержит от 1 до 200 мг гидрохлорида лерканидипина.
68. 68. Единичная дозированная форма по п.67, отличающаяся тем, что композиция содержит от 5 до 40 мг гидрохлорида лерканидипина.
69. 69. Противогипертоническая композиция, включающая гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I) и гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (II).
70. 70. Противогипертоническая композиция по п.69, отличающаяся тем, что кристаллическая форма (I) гидрохлорида лерканидипина имеет температуру плавления около 197-201°С и гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (II) имеет температуру плавления около 207-211°С, когда указанные температуры плавления определены как Э8С пики.
71. 71. Противогипертоническая композиция по пп.69 и 70, отличающаяся тем, что соотношение формы (I) и формы (II) составляет от 1:9 до 9:1.
72. 72. Противогипертоническая композиция по п.71, отличающаяся тем, что соотношение формы (Цформы (II) выбрано из группы, состоящей из 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 и 1:9.
73. 73. Кристаллическая форма лерканидипина по любому из пп.23, 24, 25 или 26 со средним размером частиц Ό (50%) 2-8 мкм и Ό (90%) <15 мкм.

    -24005673
74. 74. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.61, отличающаяся тем, что указанный гидрохлорид лерканидипина кристаллической формы (I) и (II), каждый имеет средний размер частиц Ό (50%) 2-8 мкм и Ό (90%) <15 мкм.