HU229563B1 - Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the crystalline forms - Google Patents
Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the crystalline forms Download PDFInfo
- Publication number
- HU229563B1 HU229563B1 HU0401163A HUP0401163A HU229563B1 HU 229563 B1 HU229563 B1 HU 229563B1 HU 0401163 A HU0401163 A HU 0401163A HU P0401163 A HUP0401163 A HU P0401163A HU 229563 B1 HU229563 B1 HU 229563B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- lercanidipine hydrochloride
- hydrochloride
- lercanidipine
- crystalline
- crude
- Prior art date
Links
- WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N Lercanidipine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 WMFYOYKPJLRMJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 171
- 229960002162 lercanidipine hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 143
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 94
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 49
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 79
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 78
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960004294 lercanidipine Drugs 0.000 claims description 32
- ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N lercanidipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)(C)CN(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZDXUKAKRHYTAKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 32
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- -1 3-nitrophenyl Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 10
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical group CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 claims description 7
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 5
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical group CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis[bis(aziridin-1-yl)phosphoryl]piperazine Chemical compound C1CN1P(N1CCN(CC1)P(=O)(N1CC1)N1CC1)(=O)N1CC1 RWNNRGBCWXOVAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 2
- 238000001159 Fisher's combined probability test Methods 0.000 claims 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- GCIABNCYVULBFT-UHFFFAOYSA-N 1-(3-nitrophenyl)-4h-pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CCC(C(=O)O)=CN1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 GCIABNCYVULBFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N [(1R)-3-morpholin-4-yl-1-phenylpropyl] N-[(3S)-2-oxo-5-phenyl-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-3-yl]carbamate Chemical compound O=C1[C@H](N=C(C2=C(N1)C=CC=C2)C1=CC=CC=C1)NC(O[C@H](CCN1CCOCC1)C1=CC=CC=C1)=O YTAHJIFKAKIKAV-XNMGPUDCSA-N 0.000 claims 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 claims 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 claims 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 28
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 10
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 3
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 2
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 201000004239 Secondary hypertension Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010042957 Systolic hypertension Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N allantoin Chemical compound NC(=O)NC1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000005388 cross polarization Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXJQCTWSVMYTQG-UHFFFAOYSA-N 3-(3,3-diphenylpropylamino)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC(C)(C)C(O)C)C1=CC=CC=C1 CXJQCTWSVMYTQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N Allantoin Natural products NC(=O)N[C@@H]1NC(=O)NC1=O POJWUDADGALRAB-PVQJCKRUSA-N 0.000 description 1
- 244000144927 Aloe barbadensis Species 0.000 description 1
- 235000002961 Aloe barbadensis Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 241000700670 Bryozoa Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RYBPLWOBLJMKBY-UHFFFAOYSA-N Cl.Cl.C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O Chemical compound Cl.Cl.C(C=CC1=CC=CC=C1)(=O)O RYBPLWOBLJMKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010049119 Emotional distress Diseases 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000543370 Galax Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 102220623276 KN motif and ankyrin repeat domain-containing protein 1_I52A_mutation Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000889986 Opatrum Species 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical group [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 229960000458 allantoin Drugs 0.000 description 1
- 235000011399 aloe vera Nutrition 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N dinicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC(C(O)=O)=C1 MPFLRYZEEAQMLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VLZZXGOEDAYHOI-UHFFFAOYSA-N ethyllead Chemical compound CC[Pb] VLZZXGOEDAYHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N hexane;hydrate Chemical compound O.CCCCCC JYVHOGDBFNJNMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002356 laser light scattering Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- AMIDUPFSOUCLQB-UHFFFAOYSA-N lucidine Natural products C1=CC=C2C(=O)C3=C(O)C(CO)=C(O)C=C3C(=O)C2=C1 AMIDUPFSOUCLQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940078555 myristyl propionate Drugs 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 150000002905 orthoesters Chemical class 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 210000004417 patella Anatomy 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000008105 phosphatidylcholines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N solketal Chemical compound CC1(C)OCC(CO)O1 RNVYQYLELCKWAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N tetradecyl propionate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCOC(=O)CC YRZGMTHQPGNLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004481 total suppression of sideband Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Description
LSRKARIDIFIN-HIDROKLORID ÚJ KRISTÁLYOS POLIMORF FORMÁI, ELJÁRÁS EKEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA ÉS A KRISTÁLYOS FORMÁKAT TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK
A találmány lerkanidípin-hidroklorid új nyers formáira ás kristályos formáira, valamint ereknek a formáknak az előállítási eljárásaira vonatkozik. A találmány körébe tartoznak továbbá az új kristályos formákat tartalmazó gyógyászati készítmények is.
A lerkanidipin (metii-1,1-N-trim.etí 1-N--(3,3-diíenilpropii}-2~ -am.inetii-1, 4~díhídro-2,6-dimefcil ·· 4 - (3-nitrofenil) piridín-3,5-díkarboxiiátj egy nagymértékben lipofíl dihidropirídín kalcium angatonista, mely hosszú batásidőtartammai és nagymértékű vaszkuláris szelektivitással rendelkezik. Magas vérnyomás elleni aktivitásának mechanizmusa az erek simáisomzatára gyakorolt közvetlen ellazító hatásának köszönhető, ami csökkenti a teljes perifériás ellenállást. A lerkanidipin-hidroklorid ajánlott .kezdő dózisa mono~ terápiaként naponta 10 mg orális úton. beadva, naponta 20 mg-re történő hatóanyag-beállítással. A lerkanidipin gyorsan abszorbeálödik orális beadás után, és a plazmabelí csúcskoncentráció beadás után 2-3 órával figyelhető meg. Az elimináció alapjában véve a máj útján történik.
A nagymértékű lípofii jellege és a nagy membrán-koefficiense miatt a lerkanidípínben egyesül egy rövid plazmabe.il felezési idő egy hosszú hatásidötartammal. A hatóanyag preferenciáiig eloszlása a simaizom sejtek membránjaiba membránkontroilált farmakokinetikát eredményez, amire jellemző a hosszú ideig tartó farmakológia! hatás. Más kalcium antagonístákhoz képest a lerkanidipínre jellemző a hatás fokozatos kialakulása és hosszú ideig tartása annak ellenére, hogy csökken a plazmabeli szintje. In vifro vizsgálatokban bemutatták, hogy izolált patkány aorta magas káliumion szintre adott válaszát gyengíti a lerkanidipin még akkor is, ha a hatóanyagot már δ érája eltávolították az aortaszövet környezetéből.
A lerkanidipin kereskedelmi forgalomban kapható a Rscordai S. p. A. cégtől (Milánó, Olaszország) és előállítási eljárásokkal és az egyedi enantiomerekre való rezol válással együtt ismertették a 4 705 797, 5 757 136, 4 968 832, 5 912 351 és 5 696 139 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratokban.
100056-1770 KI
A 4 705 797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban eljárást ismertetnek Ierkanidipin előállítására az 1. rsakcióvázlat szerint. [A reakcióváslaton; (!) xilol visszafolyató hűtő alkalmazásával; (2) tőinél. 85°C hőmérsékleten; (3) HC1 + CHCl:i 0°C hőmérsékleten; f4) HO- CH (CH ·}) - vlsszafoiyató hűtő alkalmazásával.]
A nyers ierkanidipin egy olajos maradék, amelyet gyorskromatográfiás eljárással keli tisztítani elusnsként növekvő mennyiségű aoetont tartalmazó kloroform alkalmazásával. Az oldószert ezután elpárologtatják és a száraz maradékot metanolban feloldják, miközben kis mennyiségű sósavat adnak hozzá etanolban. Az oldószer sipárologtatása után a félig hidratált hidroklorid sót kapják híg sósavval nátrium-klorid oldat jelenlétében végzett kezeléssel.
A 4 705 797 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban ismertetett eljárás Ierkanidipin előállítására azzal a hátránnyal rendelkezik, hogy az ismertetett oikiizálási reakció során számos melléktermék képződik, következésképpen a kívánt termék hozama alacsony. Ezenkívül a ierkanidipin tisztítása és elkülönítése a reakcióelegyból eléggé összetett, mivel különböző típusú oldószerekkel való kezelések, sorozatára van szükség. Végül, a. tisztítási és elkülönítési lépéseket nehéz végrehajtani ipari méretekben, mivel a terméket feltétlenül oszlopkromatográfíás eljárással szükséges tisztítani .
Az 5 912 351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi iratban egy egyszerűbb eljárást ismertetnek ierkanidipin-hidroklorid előállítására.
Ez az eljárás magában foglalja 2,6-dimetil-5~metoxikarbonil.-4- (3-nitrofení .1. > -· 1,4-dihidrcpiridin- 3- karbonsav- klorid tíonil- kioriddai való reagáltatását diklörmetánban és dimetilformamidban -4eC és +1*0 közötti hőmérsékleten, majd ezt követően a kapott savkloridot 2, N-dimstil-N- í3,3-difenilpropilί -l-amino-2-propil-alkohollal reagáitatják -1Ö°C és 0aC közötti hőmérsékleten. Ezzel az eljárással lerkanidipin-hidroklorid állítható elő vízmentes nem hígroszkópos kristályos formában; továbbá elkerülhető a nemkívánt melléktermékek képződése és így a rákövetkező oszlopkromatográfiás tisztítás .
Azonban a ierkanidipin-hidroklorid kristályos formában történő izolálása szintén eléggé összetett. Miután az oldószert elpárolog'5 tátják a reakcióelogybői és as igy kapott maradékot, feloldják etil-acetátban, az oldatot először nátrium-klorid oldattal mossák, majd még ötször mossák 10%-os nátrium-karbonát, oldattal, ötször 1M sósavoldattal és adott esetben még egyszer nátrium-klorid oldattal.
Ezért a szakterületen szükség van lerkanidipxn-hidroklorid kristályos formában történő előállítási eljárására, amely nem rendelkezik a jelenleg használt eljárások hátrányaival.
Ezenkívül megfigyelték, hogy a fentiekben másodiknak ismertetett eljárással előállított ierkanidipin sarasról sarasra változott az eljárás szigorú kontrolija ellenére, sőt az üSP 5 767 136 számú szabadalmi bejelentés 3. példája szerinti eljárással előállított szilárd termék jellemzőjének gondolt. 186-188öC-os olvadáspont megfigyelése is. Ez a változékonyság a termék megjelenése (például színe) / olvadáspontja és oldhatósága közül egy vagy több változásának a látszólag előre meg nem mondható megjelenésében (és eltűnésében; nyilvánult meg. Ez olyan kérdéseket vetett fel, hogy lehet-e arra biztosítékot adni a tisztaság és/vagy reprodukálhatóság tekintetében (például a szabályozó hatóságoknak) arról, begy a termék mindig ugyanaz,
További kutatásaink során kiderült, hogy sarzsrói sarasra különbség van a biológiai hozzáférhetőségben is emlősökben és különbségek vannak a kristályméretben, is. Miközben próbáltuk felfedni a változékonyság problémájának okait, meglepő módon új ierkanidipin-hidroklorid polimorfokat találtunk. Kedvezőbb eljárásokat is találtunk kristályos lerkanidipir.-hídroklcrid termékek előállítására és izolálására a reakcióelegyfoől. Meglepő módon azt találtuk, hogy a Ierkanidipin-hidroklorid polimorf jellemzőket mutat és különböző kristályos formákba kristályosodik az eljárástól és az alkalmazott oldószerektől függően. Ezenkívül lehetővé vált az egyes kristályos polimorfok mindegyikének izolálása csökkentve ezáltal a Ierkanidipin sarzsrói sarzsra való változékonyságának lehetőségét, amit kutatásaink szerint az okozott, hogy különféle szilárd formák keverékei voltak jelen ugyanabban a sarzsban, és hogy az ilyen különféle összetételű keverékek olvadáspontja ugyanabban a szűk tartományban van, mint as egyedi formáké. Szükség volt tehát a Ierkanidipin repródrakálhatóbb sarasaira, amelyek alkalmasabban ipari méretekben történő előállításra és a minőség ellenőrzésére.
Az alábbiakban röviden összefoglaljuk a találmány szerinti megoldást .
A találmány lerkanidipin-hidrokloríd új nyers formáira éa kristályos formáira, valamint sssk előállítási eljárásaira vonatkozik.
A találmány agy megvalósítási módja új, nyers lerkanidipin··· hidrokiorid (A) formára vonatkozik, melynek olvadáspontja mintegy löö~152*C (DSC csúcs) és mintegy 3-4 tömeg% etil-acetátot tartalmat A találmány egy másik megvalósítási módja új, nyara lerkanidipin-hidroklorid (S; formára vonatkozik, melynek olvadáspontja mintegy 131-13ö*C (DSC csúcs) és mintegy 0,3-0,7 tömeqi etil-acetátot tartalmaz.
Eljárásokat ismertetünk a nyers lerkanidipin-bidrokiorid (A) forma és a xxyers lerkanidipin-hidrokiorid (B) forma egymástól független előállítására, lehetővé téve, hogy az egyes nyers formákat izolált formában kapjuk.
Egy megvalósítási módban ierkanidipin-hidrcklorid kristályos (ii; formát ismertetünk, amely kó hullámhosszon az alábbi röntgendifrrakclős képpel rendelkezik, ahol a jelentős csúcsoknál a távolságok, az i/l:> arányok és a 28 szögek az alábbiak:
| D(X) | Relatív intenzitás (X/Io) | 28 szeg |
| 9,3 | 35 | 0,5 |
| 6, 0 | 45 | 14,7 |
| 5,4$ | 35 | 15,1 |
| 4,35 | 52 | 19,1 |
| 4,37 | 74 | 20,8 |
| 3,81 | 41 | 2 3,4 |
| 3,77 | 100 | 2 3, 3 |
| 3, 58 | 44 | 24,8 |
| 3, 54 | 2$ | •a -·> s.> y <. |
A lerkanldipln-hidrokiorid kristályos (115 formájának as olvadáspontja mintegy 207-21Í°C, ha as olvadáspontot DSC csúcsként határozzuk meg.
A találmány lehetővé teszí az (Σ) forma, amely a Eo huilámhoszazon olyan rőntgendíffrakciós képpel rendelkezik, ahol a csúcsok közötti távolságok CD X-ben) a relatív intenzitás arányok <x/x<:> és a jelentős csúcsos 23 szögei a?, alábbiak;
| OCX) | Relatív intenzitás Cl/Lg | 28 szög |
| 16, 3 | 33 | 3,4 |
| €,2 | 47 | 14,2 |
| 4,78 | 29 | 19,8 |
| 4,10 | 63 | 21,7 |
| 4,00 | 36 | 21,9 |
| 3,90 | 00 | 22,8 |
és mely ierkanidipin-hidroklorid kristályos (X) formának az olvadáspontja mintegy 197-20107, ha az olvadáspontot DSC csúcsként határozzak meg, és a ί'XX> forma olyan keverékeinek előállítását, amelyek előre meghatározott és reprodukálható arányban tartalmazzák az egyes formákat és adott esetben más lerkanidípln formákat is, igy például az amorf formát.
Ismertetünk továbbá előállítási eljárásokat is, xaá s tói függetlenül előállítható a lerkanidípln tn? lási anyagként alkalmazott ierkanidipin-hidroklorid ame .1 y e k k e 1 e g y forma a kiindunyers (A) .formából vagy nyera CB) formából.
Ismertetünk továbbá gyógyászati készítményeket is, amelyek az alábbiakat tartalmazzák; (1) kristályos lerkanidípln-hidrokloridot és adott esetben más lerkanidípln formákat, mint például amorf formát, ahol a kristályos ierkanidipin-hidroklorid lehet ierkanídipln-hidroklorid kristályos íil) forma vagy az (1) forma és a (IX; formát kombinációja, amely előre meghatározott arányban tartalmazza az egyes kristályos formákat, és (2; legalább egy összetevőt as alábbiak közül: gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy töltőanyag, aromaanyag, édesítőszer, tartósítószer, festék, kötőanyag, sruszpendáiószer, diszpergálőszer, színezék, szétesést elősegítő szer, vehíkuium, slkcsitőszer,· képlékenyltöszer és táplálkozásra alkalmas olaj v bizonyos megvalósítási módokban a fent említett. gyógyászati készítményeket dózisfermékként bocsátjuk rendelkezésre, amelyek lerka~ íj aidíoin-hídroklorid kristályos (IX} formát vagy az (1) forma ás a {11) forma kombinációját tartalmazzák, amelyben az egyes kristályos formák előre meghatározott formulában vannak jelen.
A találmány további megvalósítási módjai a ierkanidipin-hidrokiorici kristályos (II· forrnájáx-ak vagy az (X) forma és a ÍII) forma kombinációjának - amelyben az egyes formák előre meghatározott arányban vannak - alkalmazására vonatkozik artériás magas vérnyomásban szenvedő betegek kezelésére.
Más megvalósítási módokban a ierkanidipin-hldroklorid kristályos (II) formájának vagy az (I) forma és a í315 forma kombináció jónak - amelyben az egyes formák előre meghatározott arányban vannak alkalmazására vonatkozik egy beteg artériáiban ateroszklerotikus sérülések kezelésére vagy megelőzésére, ágy előnyős xuegvalősitási módban a kezelésre szoruló beteg emlős. A kezelésre szoruló beteg legelőnyösebben ember,
A találmány ismertetett és további jellemzői szakember számára nyilvánvalóvá váixxak a leírás, az igénypontok ás sz ábrák segítségéve 1.
Az alábbiakban rővldexx ismertetjük a leíráshoz tartozó ábrákat.
Az 1. ábra az (15 kristályos forma 12. példában ismertetett műveleti körülmények körött végzett DSC elemzésének görbéje. Az ordinátán tüntetjük fel a hőáramot mW-han és az abszcisszán a hőmérsékletet eC-fean,
A 2. ábra az (XI5 kristályos forma 12. példába·’ ismertetett műveleti körülmények között végzett DSC elemzésének görbéje. Az ordinátán tüntetjük fel a hőáramot mW-ban és az abszcisszán a hőmérsékletet ®C-ban.
A 3. ábra az (X) forma, illetve a (XI) forma 13. példa szerint végrehajtott termogravimetriás vizsgálatai eredményeként kapott görbéje. Az abszcisszái- jelezzük a hőmérsékletet °C-ban, az ordinátán jelezzük a %-os tömegváltozást<
A 4, ábra az (15 és (XI) forma etaxxolban növekvő vízmennyiségek melletti 25eC--on mért oldhatóságának görbéje. A kísérleteket a 15, példában ismertetjük. Az ordinátán jelezzük az oldhatóságot tömeg %··· -bán kifejezve és az abszcisszán az etanoiban lévő viz tömeg%~os arányát,
Az 5. ábra az (I) és (II) forma etanoiban, növekvő vízmennyiségek melletti, 40’C-on mért oldhatóságának görbéje. A kísérleteket a 15. példában ismertetjük. As ordinátán jelezzük az oldhatóságot tömeg%~ban kifejezve és az abszcisszán az standban lévő víz tömeg%-os arányát.
A 6, ábrán az !I) kristályos forma szilárd fázisú :'C-NMR spektrumát mutatjuk be. A jeleket és a megfelelő szénatomok hozzárendelősét a 4. táblázatban közöljük.
A 6. ábrán az (TI) kristályos forma szilárd fázisú 1>C~NMR spektrumát mutatjuk be. A jeleket és a megfelelő szénatomok hozzárendelését a 5. táblázatban közöljük.
A 8. ábrán az (I) forma IR spketrumát mutatjuk be. A jeleket és a megfelelő hozzárendeléseket a 6. táblázatban közöljük,
A 9. ábrán as (II) forma IP, spketrumát mutatjuk be. A jeleket és a megfelelő hozzárendeléseket a 7. táblázatban közöljük.
A 10, ábrán a lerkanidipin-hidroklorid % átlagos koncentrációját mutatjuk be kutya plazmájában, 3 mg/kg mennyiségben, kemény zselatin kapszula formájában beadott kristályos (I; forma és kristályos (II) forma beadása után. Az ordinátán jelezzük a plazmabeli koncentráció átlagértékét és az abszcisszán jelezzük az időt (percekben).
A ΪΙ, és 12. ábrán rendre az kristályos (!) forma, illetve (II) forma röntgendiffr.akciós spektrumát mutatjuk be Ka hullámhossznál. A legjelentősebb csúcsokhoz tartozó távolságokat (ej X-ben, az 1/1,?. arányokat és a 2G szög értékeket az alábbi I., illetve 2, táblázatban közöljük. Az ordinátán jelezzük a másodpercenkénti beütésszámot és az abszcisszán a 2Θ szög értékeit.
A 13,, illetve 14. ábrán lerkanidipin-hidroklorid (I) formán, illetve (II· formán végzett higroszkopicitási vizsgálatokban kapott tömeg%~os változásokat mutatjuk be az idd függvényében. A baloldali ordinátán jelezzük a %-os tömegváltozást és a jobboldali ordinátán a százalékos reiat.lv nedvességtartalmat; az abszcisszán jelezzük az időt percekben. A higroszkopicitási vizsgálatok kivitelezését a 14. példában ismertetjük,
A 15., illetve 16. ábrákon a nyers lerkanidipin-hidroklorid (Aj forma, illetve a nyers lerkanidipin-hidroklorid (3) forma röntgendiffrakciós spektrumát mutatjuk be Ab hullámhossznál.
A 17. és 18. ábrákon a nyers lerkanidipin-hidroklorid (A) forma, illetve a nyers lerkanidipin-hidroklorid (B5 forma Rámán-spektrumát mutatják be, ahol az ordinátán tüntetjük fel a Rámán egységeket és az abszcisszán a huilámszámot {cm'!j .
A 19. és 20. ábrán a nyers lerkanidipin-hidroklorid (Aj formán és a nyers lerkanidipin-hidroklorid (Bj formán végzett termogravimetriás elemzés eredményeit mutatjuk be. Ereken az ábrákon az abszcisszán jelezzük a hőmérsékletet (oC-han) és az ordinátán jelezzük a %-os tömegváltozást.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
A találmány lerkanidipin-hidroklorid új nyers formáira és egy kristályos formájára vonatkozik, valamint ezek előállítási eljárásira. Azt találtuk, hogy a lerkanidipin-hidroklorid polimorfizmust mutat és különböző formákban kristályosodik, különösen a kristályosításhoz használt eljárástól és az alkalmazott oldószertől függően. Ezenkívül a különféle új formák különböző kémiai és fizikai tulajdonságokkal, valamint állatokban és emberekben különféle biológiai hozzáférhetőségi profilokkal rendelkeznek, ahogyan azt itt ismertetjük,
A nyers lerkanidipin-hidroklorid új előállítási eljárásai alkalmasak lerkanidipin-hidrokloríd reprodukálható szilárd készítményeinek nagyon reprodukálható módon, Ipari méretekben történő előállítására. Az eljárások eredményeképpen előnyösen a ierkanídipin -hidrokloríd új (Aj és (Bj formáit kapjuk, amelyek az ipari alkalmazásokhoz kívánatos jellemzőket mutatnak. A nyers (Aj és (B5 forma például nagyobb oldhatóságot és gyorsabb száradási sebességet mutat a lerkanidipin-hidroklorid korábban ismertetett más nyers formáihoz képest, A nyers (Aj és (35 forma továbbá lehetővé teszi, hogy egyszerűbb krirstályosítási eljárásokat alkamazzunk a ierkanídipin-hidrokloríd új izolált kristályos formáinak előállítására.
A lerkanidipin-hidroklorid találmány szerinti új izolált kristályos formáját előállíthatjuk lerkanidipin-hidroklorid nyers (Aj és (35 formából, és ezt lerkanidipin-hidroklorid kristályos (II) formának nevezzük. Az izolált (I1j forma reprodukálhatóan előállítható az (Aj és (Bj köztitsrmékekből a kristályosítási körülmények módosításával, ahogyan azt az alábbiakban ismertetjük. Az (I) forma és a (IX) forma is előállítható más kiindulási anyagok alkalmazásával is. A (Π; forma előállítható például kiindulási anyagként nyers lerkanidipin (C) forma alkalmazásával, ahogyan azt itt ismertetjük, A (II;· forma előállítható kiindulási anyagként. (X) forma alkalmazásává 1 is, ahogyan azt itt ismertetjük»
Mind a lerkanidipin-hidroklorid kristályos (X) fonna, mind a (II) forma jó stabilitással rendelkezik,
A (11) formára jellemző egy határozottabb sárga szín, nagyobb kristályméret, kicsit rosszabb oidékonyság vizes közegben (mindig az (15 formához viszonyítva], valamint a mintegy 207-217^(1 közötti tartományba esd, közelebbről mintegy 2uD,3C-ös olvadáspont (DSC csúcs)<
A (II) forma nagyobb biológiai hozzáférhetőséget matat kutyában, és emberben sem volt ekvivalens az (I) formával, nevezetesen nagyobb plazmakoncentrációt (AüCo-t) és s maximális koncentráció időpontjának ;t:;.>:C későbbre tolódását matatta az (1) főméhez képest ,
A kristályos lerkanidipin-hidroklorid korábban ismertetett előállítási eljárásai nem voltak következetesek a lerkanidipin-hidroklorid előre látható fizikai és kémiai jellemzőkkel történő előállítása tekintetében, Vagyis a koránban ismert eljárások azzal a. nem kívánatos jellemzővel rendelkeztek, hogy az előállított lerkanidipin- hidrokloridnak változtak például a fizikai-kémiai tulajdonságai sarzsrői sarzsra, még az ugyanazzal az eljárással, ugyanolyaxs körülmények között előállított sarzsok között ís, Azt találtuk, négy a lerkanidipin-hidroklorid korábban ismert előállítási eljárásainál megmutatkozó következetlenség oka a kristályos lerkanidipin-hidroklorid (XX) formája változó és előre nem számítható mennyiségének jelenléte. A lerkanidipin-hidroklorid előállításéra korábban ismert eljárásokkal szemben a találmány új kristályos (11? formát bocsát rendelkezésre, amelyek a lerkanidipin-hidroklorid olyan tisztaságé és olyan egységes kristályos formált jelentik, amelyet nem lehetett elérni a lerkanidipin-hidroklorid korábban előállított szilárd. formáival.
A · XI) formai tisztasága és egységessége lehetővé teszi a lerkanidiprn dózisformák előállításának megkönnyítéséi, például, amiatt, hogy pontosabban definiált fizikai-kémiai jellemzőkkel, rendelkeznek, igy például· mikronizálást követően egységesebb a részecskeméret, és repredukálhatóbb as oldhatóságuk, A (II> forma lehetővé teszi pontosabban. meghatározott fázmakológiai jeiiemzókkai rendelkező dózisformák rendelkezésre bocsátását ia - például a biológiai hozzáférhetőség tekintetében — a korábbat előállítható dózisformákhoz képest, amelyeknek sarzsről sarasra változtak a fizikai-kémiai jellemzőik.
Egy embereken végzett vizsgálatban, amelyben a ierkanidipin plazmabeli koncentrációit határozták mag, lerkanídipín-hidroklcrid (I) forma, illetve (115 forma egyesien dózisának beadása után, az Cl) forma rövidebb idd alatt érte el a maximális koncentrációt a plazmában a CXU formához képest. Az {1} forma tehát alkalmasabb azonnali felszabadulást! késztmények és dózísformák előállításához. Ugyanebben a vizsgálatban a {XX} forma nagyobb biológiai hozzáférhetőséget, mutatott az (X) formához képest, tehát alkalmasabb szabályozott felszabadulása készítmények és dőzisformák előállításához. Ennek megfelelően a tiszta (X) forma és CX1) forma biológiai hozzáférhetősége azt s lehetőséget is magában hordozza, hogy a két pcsiamorfot formulázzuk egy dózisformává űj, szabályozott jellemzőkkel, például egy olyan dózis formává, amely biztosit egy kezdeti gyors és egy nyáj rótt biológiai hatást,
A leírásban a nyers fonta kifejezés egy vegyület kristályait tartalmazó kicsapódott szilárd formáját jelenti, amelyet nem mostunk és/vagy kristályosítottunk át az adott esetben jelen lévő szennyeződések (ideértve többek között, de nem kizárólag az oldószert is) eltávolítása céljából, A leírásban a nyers formákat ierkanidipin-hidroklorid (A} és (3} formaként jelöljük.
A leírásban a kristályos forma egy vegyület kristályait jelenti, amelyeket mostunk és átkristályosítottnnk a szennyeződések eltávolítása céljából. A leírásban a kristályos formán a lerkanidipin-hidrokiorid (X) formáját és (XXi formáját értjük. Ezeknek a kristályos formáknak a tisztasága HPkC-vel mérve 99,5%-nál nagyobb és a xuaradék oldószer-tartalma 3Q00 ppm-né .1 kisebb.
A leírásban a polimorfizmus” kifejezésen egy vegyüietnek azt a tulajdonságát értjük, hogy két vagy több különböző szerkezettel rendelkező formában kristályosodik. A különböző kristályos formákat, detektálhatjuk közvetlenül krisztaiiográflés technikákkal, vagy közvetve, az egyes porimorfokra jellemző fizikai és/vagy kémiai tulajdonságokban lévő különbségek juegállapitásával.
A leírásban egy kezelésre szoruló beteg egy emlős (például ember) amely/aki egy adott kezelendő betegségben szenved vagy ki van. téve a betegség kockázatának, ahol a betegség például esszenciális magas vérnyomás (kimutatható ok. nélkül kialakuló magas vérnyomás), másodlagos magas vérnyomás, izolált szisztolés magas vérnyomás, szívkoszorúér betegség (például krónikus stabil angina, szívizom infarktus) , pangásos szívelégtelenség. Az artériás magas vérnyomás kezelésére szoruló beteget azonosíthatunk a szakterületen jói ismert módszerekkel, például a vérnyomás közvetlen mérésével, például kézi szigmomanométer vagy autómatikús/eiektronikus eszközök alkalmazásával, vagy ambuláns vérnyomás monito-rálássál.
A találmány körébe tartozik bármely eljárás, amely alkalmazható a lerkanidipin-hidroklorid itt ismertetett áj, nyers tormáinak előállítására. Ezek a formák eltérő fizikai-kémiai tulajdonságokkal, például olvadásponttal (amely meghatározható DSC elemzéssel} rendelkeznek, mint a más ismert eljárásokkal, például az 5 912 351 számó amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított lerkanidipin-hidroklorid nyers forma, amelyet (C) formának nevezünk. Az (A) forma olvadáspontja mintegy ISCUC-1S2CC (DSC cücs), a (E) forma olvadáspont ja mintegy i3i*C~z3SC (ESC csúcs) és a CC) forma olvadáspontja mintegy 1 36;'C-1.92:>C (DSC csúcs) , ezenkívül a termogravimetriás vizsgálatok azt mutatják, hogy az (A) forma 3-4 tömegt maradék etii-acetátot tartalmaz és a (B) forma 0,3-0,7 tömeg% maradék etii-acetátot tartalmaz. Ehhez képest a (C) forma maradék oldószertartalma 0-0,1%.
A. találmány tárgyát képezik eljárások a lerkanidipin-hidroklorid előállítására, mely eljárások a termék különböző nyers formáit, adják, Az- elsó kát lépés a két nyers forma előállításánál megegyezik, nevezetesen:
a) 2, δ-dimetíl- 5-metoxikarboni.l- 4- (3-nítrofení 1) - 1, 4-dihid.ropírídin-3-karbonsavat (előállítása a DB 2 347 237 számú német szabadalmi leírásban ismertetett módon) reagáltatunk tionil-kloriddal vágy oxalil-kloriddal aprotikus dípoláris oldószer és aprotikus poláris oldószer elegyében, így egy klorid terméket kapunk és
b) .3 fenti lépésben kapott 'kloridct ín sitt? reagáltatjuk 2,U~ -dimetii-^- (3f 3~difen.iiprop.il) - l-amino~2~propil-alkohoílai, előnyösen ”5 és *5*C közötti hőmérsékleten egy aprót!kus étpoláris oldószer és egy aprótikos poláris oldószer eiegyében.
égy előnyös megvalósítási módban az aprótikus bipoláris oldószer és az aprotikus poláris oldószer elegye stil-acetát és ólmoti1formamid 4:1 arányú elegye.
Az in satu reagáltatás után a ierkanidipin-hidrokioridot izoláljuk és kinyerjük a reakciőeiegybői. Az izolálásnál alkalmazott eljárás meghatározza a kapott lerkanidipin-hidroklorid formáját. Az alábbi protokoll szerint ín protokoll) az (A) formát, kapjuk:
1) a b) lépés szerinti elegyek mossuk, előnyösen vízzel, ii) az i) lépésben kapott reakciőeiegybői a vizet eltávolítjuk, előnyösen azeotrópos desztiílátással vákuum alatt 2,'Mi)’-4-1 Cd Pa (200—300 mmílg? nyomáson mintegy 60*C alatti (előnyösen 40-S0eC) hőmérsékleten;
íii) a ii) lépésben kapott elegyet foepároijük, előnyösen a kezdeti térfogat mintegy 1/3-ára ugyanolyan hőmérsékleten és nyomáson, mint a ii) lépésben, friss oldószert (például etil-aoetátot) adunk hozzá, előnyösen a kezdeti térfogat eléréséig, igy egy szuszpenziőt kapunk, melynek víztartalma a Kari s’ischer módszerrel (Amerikai Sgyesült Államokbeli Gyógyszerkönyv 25, .921 eljárás) meghatározva előnyösen 0,10 és ö,XS% közötti;
Ív? a ül) lépésben kapott szuszpenziőt hűtjük, előnyösen Ö~5*C hőmé r s é kle t re;
V) a Ívj lépésben kapott szilárd anyagot szűrjük;
vi) az v) lépésben kapott szilárd anyagot újra szuszpendáljuk, előnyösen etil-acetátban, és keverjük, előnyösen 60-65öC hőmérsékleten mintegy 1 órán át; és vii) a kapott szilárd, anyagot 0~5”C hőmérsékletre hütjük, szűrjük és szárítjuk (például kemencében, mintegy 7QeC~on) .
A második eljárást [β protokoll; ezt a ib) forma előállírására használjuk] az alábbi lépések alkalmazásával hajtjuk végre:
i‘) a t) lépésben kapott «legyet mossuk, előnyösen vízzel, ii!)az ió) lépésben kapott elegyből eltávolít juk a. vizet ágy, hogy az 1’) lépésben kapott terméket egy üean Stark berendezés aXkaimazásával azeotrőposan refiuxáltatjuk, amíg Kari Fisoher módszerrel meghatározva mintegy 29 víztartalmat el nem érünk;
íii') a 11’} lépésben kapott elegyet toxsényif jük, előnyösen a kezdeti térfogat 3/é-áre, és friss oldószert (például etil-acetátot) adunk az elegyhez előnyösen addig, amíg (1) a kezdeti térfogatot el nem érjük és (2) amíg a víztartalom a Kari Fisokét módszerrel meghatározva 5,9 és 1,1% közötti nem lesz;
iv!)a iii’j lépésben kapott oldatot húrjuk, előnyösen ö-5®€ hőmérsékletre, így szilárd anyagot kapunk;
v‘) a Ív’} lépésben kapott szilárd anyagot szűrjük;
vi ’ az v*} lépésben kapott szilárd anyagot újra szuszpendáljuk, előnyösen etii-acetátban, és keverjük, előnyösen ΟΟ-ΟοΆ hőmérsékleten mintegy 1 órán át; és vil‘) a ví*) lépésben kapott szuszpenziőt hűtjük, előnyösen S~I0*C~ra, a kapott szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk, előnyösen egy kemencében mintegy ?ŐeC-on.
A vií'· lépésben a hőmérsékletet körüitekintetően keli szabályozni S-'lO^ü-on a hozam maximálása céljából.
A ierkanidipin-hídrokloridnak ezek az új nyers formái azzal az előnnyel rendelkeznek, hogy nagyobb az oldhatóságuk és nagyobb a száradási sebességük a (C; formához képest, és egy egyszerűbb további kristályosítást tesznek lehetővé (amelyet előnyösen használhatunk az (1) forma vagy a (II) forma előállítására]. Az 5 512 351 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított nyers (C; formához képest ezek a formák lehetővé teszik, hogy kevesebb oldószert, használjunk a termák átkristáiyosifásához. Ez is növeli a hozamot azáltal, hogy csökkenti a vagyaiét veszteségét. Ezenkívül ezeknek a nyers formáknak az előállítására használt eljárások jobban alkalmazhatók nagy méretekben és ipari méretekben történő alkalmazásoknál.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a lerkanídipín-hidroklerid nyers <A; formája, és (3) tormája különböző tisztítási kezelések után két űj és különböző lerkan.id.ipin-hidrokior.id kristályos formát ad. A vizsgálatok azt jelzik, hogy ezek az űj kristályos formák különböző fizikai és kémiai tulajdonságokkal rendel kasnak. A kristályos (1) forma DSC elemzése azt jelzi, hogy az olvadáspontja mintegy 197— 251*57, közelebbről mintegy 198,7*ü, A kristályos (115 forma DSC elemzése azt jelzi, hogy egy olvadási csúcsa van mintegy 207-213/C-nál, közelebbről míotegy 209,3fiC-nál,
Eljárás a (XI) forma előállítására
Egy tisztítási eljárás (g eljárás), amely a kristályos (Ii; formát eredményezi, az alábbi lépésekből áll:
d”$ nyers lerkanidipín-hidrokioridhoz [ (A) torma vagy {3} forma] aoetonítrilt adunk, és az elegyet vísszafoiyatő hűtő alkalmai zásával melegítjük és keverjük;
e”) a d”) lépésben kapott elegyet szobahőmérsékletre hütjük és keverjük, előnyösen 24 őrén ár, Így szilárd anyagot kapónk;
fíf; az e”) lépésben kapott szilárd anyagot szűrjük és szárítjak, előnyöse;; kemencében.
Az e*j lépésben a kristályosítást akkor tekintjük teljesnek, ha as oldat ierkanidipin-hidroklorid tartalma legfeljebb 2%.
A találmány körébe tartozik két további eljárás is a ;ii; forma előállítására,
Első alternatív eljárás a (XI) forma előállítására
Az első alternatív eljárás az alábbi lépésekből áll:
dm) ierkanidipin- hídrokloridhoz ísoproapnoit vagy etanolt, előnyösen etanolt adnák, előnyösen 5-10%-os víztartalommal, és vísszafoiyatő hűtő alkalmazásával keverés közben melegítjük, így egy oldatot kapunk;
e'*’)as elegyet hütjük, előnyösen 2.3 és 40eC körött! hőmérsékletre, és keverjük, előnyösen. 24 és 9ő óra 'közötti időtartamon át, Így egy szilárd, anyagot kapunk;
£”’ )a szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk (például kemencében), előnyösen 7Ö’C hőmérsékleten, 12-18 őrán át, igy lerkan.id.i~ pin-hidrokioríd (XX) formát kapunk.
Az e’”> lépésben a kristályosítást akkor tekintjük teljesnek, ha az oldat lerkanidipin-hidroklorid tartalma legfeljebb 2%,
Egy második alternatív eljárás a (IX) forma előállítására
A (II) polimorf forma előállítására egy második, alternatív eljárás az alábbi iépésekbök áll;
d’n,í nyers lerkanidípín-hidrokloridof vagy a kristályos (I) formát feloldjuk egy protikus poláris vagy egy aprótikus dípoiáris oldószerben, amely előnyösen legfeljebb 50 tömegé vizet tartalmaz, előnyösen 20 és 7Ö’’C közötti hőmérsékleten, Így egy oldatot kapunk;
e”'*}a d.“) lépésben kapott oldatot keverjük, előnyösen 20 és 25 5C közötti hőmérsékleten, igy szilárd anyagot kapunk?
f’íaz e’”‘) lépésben kapott szilárd anyagot, szűrjük és szárítjuk (például kemencében), előnyösen 70sC hőmérsékleten, előnyösen 12-18 órán át.
A második alternatív eljárás adott esetben tartalmazhat agy olyan lépést, amelyben legfeljebb 601 vizet adunk a d!!”) lépésben kapott oldathoz az efh lépés előtt, A második alternatív eljárás továbbá tartalmazhat ultrahanggal történő besugárzást és/vagy előnyösen hiteles kristályos (IX; forma oltékristályok hozzáadását az e‘”’j lépésben. Az e”) lépésben a kristályosítást akkor tekintjük teljesnek, ha az oldat lerkanídlpin-hidroklorid-tartalma legfeljbb 21, Egy előnyös megvalósítási módban a erotikus poláris oldószer egy alkohol oldószer, mint például többek között, de nem. kizárólag metanol, etanol, n-proneno! vagy izopropanol. Egy másik előnyös megvalósítási módban az aprotikus dipoláris oldószer N-metíIpirrolídcn.
A (11) forma előállítására az előnyös eljárás a h eljárás.
Az olvadáspontokban lévő különbségen kívül a két kristályos forma különbséget mutat a röntgenszerkezet, az oldhatóság és a biológiai hozzáférhetőség szempontjából is. Az oldahatósági vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I) forma vízben és etanéiban és ezek keverékeiben jobban oldódik, mint a (II) forma (lásd 2, és 3. táblázat; .. A bioiögíaí hozzáférhetőségi vizsgálatok kutyákban és emberekben azt jelzik, hogy a (li) forma biológiai hozsáférehtősége nagyobb, mint az (I) formáé. Az embereken végzett vizsgálatok azonban azt is mutatják, hogy az (I) forma rövidebb idő alatt éri el az elérhető maximális koncentrációt, igy alkalmas azonnali feiszabadulásű készítményekben. és dózis formákban történő alkalmazásra. Végül a röntgendiffrakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy ez a két forma különböző diffrakciós képpel rendelkezik (lásd 11, és 12. ábrákat és a 20. példát). Az (I) forma kisebb kristályokkal, vagyis kisebb részecskemérettel. rendelkezik mikron!zárás előtt, igy könnyebben és gyorsabban feldolgozható, mint a (II) forma, amely nagyobb kristályokkal rendelkezik.
A találmány körébe tartoznak továbbá gyógyászati készítmények és egységdózisformák, amelyek a találmány szerinti (11} forma vagy az (1) torma és a (II) forma előre meghatározott arányú keverékét tartalmazzák.
A találmány tárgykörébe tartozik továbbá lerkanidipin-hidroklorid kristályos <11; formájának vagy az (I) formai és a {11} forma előre meghatározott arányé kombinációjának (adott esetben más lerkanídipin formával, így például amorf formával együtt) alkalmazása magas vérnyomásban {például esszenciális magas vérnyomás, másodlagos magas vérnyomás vagy izolált szísztoiés magas vérnyomás), szívkoszorúér betegségben (például krónikus stabil angina, szívizominfarktus} vagy pangásos szívelégtelenségben szenvedő beteg kezelésére.
A találmány tárgykörébe tartozik továbbá lerkanidipin·- hidroklorid izolált kristályos (II) formájának vagy az (I) forma és a (11) forma előre megbatározott arányú kombinációjának Ikaimazása egy beteg artériáiban ateroszklerotikus sérülések kezelésére és megelőzésére .
A. találmány szerinti vegyületeket és polimorfokat gyógyászati készítménnyé formuiázhatjuk. A találmány szerinti gyógyászati készítmények tartalmazhatnak lerkanidipin-hídroklorid (II) formát vagy (I) forma és a (11} forma keverékét. Ha a készítmények az említett kristályos formák keverékét tartalmazzák, akkor az (I) forma és a (II) forma tömegaránya előnyösen 1:9 és 9:1 közötti, és az ilyen gyógyászati készítmények előnyös kiviteli alakjai azok, amelyekben az említett (1):(11) tömegarány 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 vagy 1:9. A gyógyászati készítmény tartalmazhat opcionális adalékanyagokat is, jellemzően gyógyászatilag elfogadható hordozó- vagy töltőanyagot, aromaanyagot, édesítőszert, tartósítószert, festéket, kötőanyagot, szuszpendáiőssert, diszpergálószert, színezéket, szétesést elősegítő szert, vehikulum f'ilmképző szert, síkosltószert, képlékeny!főszert., tápiáikozásra alkalmas olajat vagy az előzőek közül kettő vagy több komb ináolója.
Mindkét kristályos formát alávethetjük mikronizárásnak a szakterületen ismert bármely eljárás alkalmazásával. Az ezzel az eljárással előállított átlagos részecskeméret előnyösen D(501)2-8 pm, D(90%) <15 um.
1?
Az alkalmas gyógyászatílag elfogadható hordozó··· vagy töltőanyagok közé tartozhatnak többek között sz alábbiak: etanol, viz, glicerin, propilénglikol, aloe vers gél, allantoin, glicerin, A és E vitamin olaj, ásványi olaj, PPG2 mirisztil-propíonát, magnézium- karbonát, kálium-roszrát, növényi olaj, állati eredetű olaj és szolketál.
Az alkalisas kötőanyagok közé tartozhatnak többek között az alábbiak: keményítő, zselatin, természetes cukrok, mint például glukóz, szacharóz és laktóz; kukoricából előállított édesítőszerek; természetes és szintetikus mézgák, mint például akáciagumi, tragantmézga, növényi mézga és nátrium-aiginát; karboximetil-cellulóz; hidroxipropiimetil-cellulóz; polietílénglikol; povidon; viaszok és más hasonlók.
Az alkalmas szétesést elősegítő szerek közé tarhozhatnak többek között az alábbiak: keményítő, például kukoricakemény!tő, metil-cellulóz, agat, bentonit, xantángumi, nátrium-keményítő-glíkólát, kroszpovidon és más hasonlók.
Az alkalmas síkos!tószerek közé tartozhatnak többek kozott az alábbiak: nátrium-oleát, nátrium-sztearát, nátríum-sztearil-fumarát, magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, nátrium-acetát, nátrium- klorid és más hasonlók.
Az alkalmas szuszpendáiószerek többek közé tartozhatnak többek között az alábbiak: bentonit, etoxilezett ízosztearil-a!koholok, poiíoxietílén--szerbit és szorbitán-észterek, mikrokristályos cellulóz, alumínium-metahidrexid, agar-agar és tragantmézga vagy ezek közül kettő vagy több keveréke és más hasonlók.
Az alkalmas diszpergáló- és szuszpendáiószerek közé tartozhatnak többek között a szintetikus és természetes mézgák, Így például növényi xsézga, tragantmézga, akáciagumi, alginát, dextrán., nátrium-karboximetil-cellulóz, metii-cellulóz, poli(vinil-pirrolídon) és zselatin.
Az alkalmas fílmképző szerek közé tartozhat többek, között a hidroxipropiimetil-cellulóz, az etil-cellulóz és a polímetakrilátok.
Az alkalmas képlékenyítőszerek, közé tartozhatnak többek között a különböző moiekulatömegű (például 200--8000 Da) polietíléngiíkólók és a propilénglikol.
Az alkalmas színezékek közé tartozhatnak többek között a vas-oxid(ok), a titán-dioxíd és a természetes és szintetikus festéklakkok .
Az alkalmazható táplálkozásra alkalmas olajok közé tartozhatnak többek között a gyapotmagolaj, a szezámolaj, a kókuszdióolaj és a földimogyoróolaj.
A további adalékanyagokra példaként említhetjük többek között a szorbitot, a tálkámét, a sztearinsavat, a dikalcíum-foszfátot és a polidextrózt.
A gyógyászati készítményt formulázhatjuk egységdózisformákban, jellemzően tabletták, pirulák, kapszulák, kapietták C’caplets**), bóluszok, porok, granulátumok, steril parenterális oldatok, steril, parsaterális szuszpenziók, steril parenterális emulziók, elixírek, tinktűrák, adagolószelepes aeroszol vagy folyékony spray-k, cseppek, ampullák., autoinjektor eszközök vagy kúpok formájában. Az egységdózisformákat használhatjuk orális, parenterális, intranazális, szublingvális vagy rektális beadáshoz vagy inhalálás vagy inszufláció általi beadáshoz, transzdermálís tapaszokként és liofiiizált készítményként . Általánosságban véve a hatóanyag bármilyen bejuttatása alkalmazható, amely a hatóanyag szisztémás hozzáférhetőségét eredményezi. Az egységdózisforma előnyösen egy orális dózisforma, legelőnyösebben szilárd orális öözisforma, ezért az előnyösen dózisformák a tabletták, a pirulák, a kapietták. és a kapszulák. Azonban a parenfcerális készítmények is előnyösek.
A szilárd egységdózis formákat előállíthatjuk úgy, hogy a találmány szerinti hatóanyagokat gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal vagy bármely más, fentiek szerinti adalékanyaggal keverjük. A keveréket jellemzően addig keverjük, amig a találmány sserin.ti hatóanyagok és a hordozóanyag és bármely más kívánt adalékanyag homogén keverékét nem kapjuk, azaz amíg a hatóanyagok egyenletesen nem. diszpergálódnak a készítmény egészében, Ebben az esetben a készítményeket száraz vagy nedves granulátumként, formázhatjuk.
A lerkanidipin-hidroklorid előre meghatározott mennyiségeit, tartalmazó dózisformákat előállíthatjuk a lerkanidipín-hidrokloríd ismert mennyiségét tartalmazó kompozíciókból kiindulva, a szakterületen jól ismert eljárások alkalmazáséval. Sgy előnyös megvalósítási módban egy dózisformát úgy állítunk elő, hogy Ismert mennyiségű ii kristályos ierkanidipin-hidrokioridot például (Is vagy (11) formát adott esetben nem kristályos lerkanidipin-hidroklorid formával együtt tartalmasó kompozíciókat összekeverünk. Előnyös továbbá, ha egy kristályos lerkanídíj>in-hidroklorid előre meghatározott mennyiségét tartalmazó dózisformát formulázunk úgy, hogy lényegében véve tiszta kristályos lerkanidípín--hidrokloridot tartalmazó kompozíciókat keverünk olyan dózisformákká, amelyek a kristályos U) forma és (Ili forma előre meghatározott arányát tartalmazzák.
A tablettákat vagy pirulákat bevonhatjuk vagy másként feldolgozhatjuk ügy, hogy olyan egységdőzis formát kapjunk, amely késleltetett és/'vagy nyújtott hatással rendelkezik, igy például késleltetett felszabadulásé és nyújtott felszabadulásé egységdózisformákat. Sgy tabletta vagy párula például tartalmazhat egy belső dózis és egy külső dózis összetevőt, mely utóbbi egy réteg vagy bevonat formájában lehet az előbbi felett. A két összetevőt elválaszthatjuk egy enterikus réteggel, ami arra szolgál, hogy a szétesésnek, ellenálljon a gyomorban és lehetővé tegye, hogy a belső összetevő érintet lenül a patköbéibe jusson vagy hogy később szabaduljon fel.
A hatóanyagok felszabadulását szabályozó biológiailag lebontható polimerek közé tartozhat többek között a poiitejsav, a poli(epsziion-kaprolakton), a poii(hidroxi-vsjsavj , a políortoészterek, a poliacetálok, a polidihldro-plrácok, a poiicianoakríiátok és hidrogélek térhálós vagy amfípatíkus blokk kopolímereí.
A folyékony dózisformáknái a hatóanyagokat vagy fiziológiailag elfogadható sóikat oldatba, szuszpenziőba vagy emulzióba visszük adott esetben a szokásosan alkalmazott anyagokkal, mint például szolubilisálószerek, emulgeáiőszerek vagy más segédanyagok. Az aktív vegyületek és a megfelelő fiziológiailag elfogadható sóik oldószerei közé tartozik a víz, a fiziológiás sóoidatok vagy alkoholok, például etanoi, propándiol vagy glicerin. Ezenkívül használhatunk oukoroidatokat, mint például glükóz vagy mannít oldatokat. Az említett különféle oldószerek elegyét is használhatjuk a találmány szerint.
A transzdermál is dősisformákat is a találmány körébe tartozónak értjük. A transzdermális formák lehetnek diffúzió által vezérelt transzdermális rendszerek {transzdermális tapaszok), amelyek vagy egy folyékony rezervoárt vagy egy hatóanyag-sz-adhezív-mátrixban típusú rendszert alkalmaznak. kiás transzdermális dózisformák köré
Ο tartoznak többek között a topikális gélek, iotionok, kenőcsök, tzanszmukozáiis rendszerek és eszközök, és az iontoforatikas (elektromos diffúziós) bejutLátórendszerek. A transzdermáiis dózisformákat használhatjuk a találmány szerinti hatóanyagok időzített felszabadításához és nyújtott felszabadításához.
A páréntotális beadásra és különösen az injekció útján történő beadásra szánt találmány szerinti gyógyászati készítmények és egységdózis formák jellemzően tartalmaznak gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot a fentiekben ismertetettek szerint. Egy előnyős folyékony hordozóanyag a növényi olaj. Az injekciót beadhatjuk például intravénás, Intratekáií s, ixxtramuszkuláris, íntrarumináiis, intratracheáiis vagy szubkután úton.
A hatóanyagot beadhatjuk liposzőma bejuttató rendszerek formájában is, mint például kis uniiamellárís vezikuiumok, nagy unilameliáris vezikuiumok és multilamelláris vezikuiumok. Liposzómákat készíthetünk különféle foszfoiipldekfcől, így például koleszterinből, sztearil-aminbő.1 vagy foszfatídíl-kolinokból.
A találmány szerinti kristályos formákat kapcsolhatjuk oldható polimerekhez is, amelyek célba irányítható hatóanyaghordosóként működnek. Az ilyen polimerek közé tartozhat többek között a poií(vinil-pírrolidonj, a párán kopoiimer, a poii (hídrcxí-pröpil-metakriiamid-fenol), a poii(hidroxiet11-asznartamid-fenol) és a polietiiénoxidopoiiiizin, amely palm.i.to.1.1 maradékokkal szubsztituált.
A találmány szerinti gyógyászati készítményt vagy egységdózisformákat beadhatjuk különféle útvonalakon, igy például intravénás, intratracheális, szubkután, orális, mukozális parenterálís, bukkális, szublingválí s, of talmiás, pulmonáris, transsmukozális, transzdermáiis és íntramuszkuláris beadással. Az egységdózis formákat beadhatjuk intranazális formában is alkalmas intranazális hordozóanyagok t. epikái is alkalmazásán keresztül, vagy transzdermáiis úton a szakember számára ismert, bőrre való transzdermáiis tapaszok alkalmazásával. Előnyös az orális beadás.
A találmány szerinti gyógyászati készítményt vagy egységdózisformát beadhatjuk magas vérnyomás elleni kezelésre szoruló állatnak vagy előnyösen embernek. A találmány szerinti gyógyászati készítményt vagy egységdózisformát beadhatjuk xutinvizsgáiattal megállapított dózisban és beadási rend szerint a fenti útmutatások értelmében ahhoz, hogy optimális vérnyomáscsökkentő aktivitást és csökkent vérnyomást érjünk el, miközben minimalizáljak a soxícitást vagy a mellékhatásokat az adott betegnél. A terápiás rend ilyen finom beállítása rutinfeladat az itt megadott útmutatás fényében.
A találmány szerinti polimorfokat vagy erők keverékeit tartalmazó készítmény dósisa számos tényezőtől függ, igy például a keseleadó beteg állapottól, a kezelendő beteg állapotétól, testtömegétől, nemétől és életkorától, valamint a beadás módjától. Orális beadásnál a gyógyászati készÍtményeket rendelkezésre bocsáthatják megosztott vagy osztatlan szilárd sgységdőzisformákban.
Egy gyógyászati készítmény tartalmaz (1? Ierkanidipin-hídrokloridot, ahol a lerkanidipin-hidroklorídot izolált lerkanidipin-hidrokiorid kristályos ·!} forma, izolált Ierkanidipin-hidroklorid kristályos (II) forma vagy ezek előre meghatározott polimorf összetétellel rendelkező kombináció közül választjók; és (2; legalább egy összetevőt az alábbiak közül; gyógyászatiiag elfogadható hordozóvágy töltőanyag, aromaanyag, édesítőszer, tartósítószer, festék, kötőanyag, szusspendáiószer, diszpergálőszet, színezék, szétesést elősegítő szer, vehikulum, sikositószer, képlékenyitőszer és táplálkozásra alkalmas olaj. Egy előnyös megvalósítási módban a gyógyászati készítmény vagy dózis forma. 0,1 és 400 mg közötti mennyiségű lerkanidipin-hidrokloridot tartalmaz. A készítmény vagy dózisforma előnyösen I és 200 mg közötti mennyiségű lerkanídipin-hidrokioridot tartalmaz. Még előnyösebben a készítmény vagy dózisforma 5 és 40 mg közötti mennyiségű Ierkanidipin-hidrokloridot tartalmaz.
A gyógyászati, készítményt vagy az egységdózisformát beadhatjuk egyetlen napi dózisban vagy pedig s napi Összdőzíst beadhatjuk megosztott dózisokban. Ezenkívül kívánatos lehet más hatóanyagokkal való egyidejű vagy egymás utáni beadás is. A találmány szerinti kristályos formákat és ezek keverékeit kombinálhatjak bármilyen ismert gyógyszeres kezeléssel, amely előnyösen magas vérnyomás kezelésére irányul. Számításba veszünk például olyan kétmodusú terápiákat, amelyek magukban foglalják továbbá egy diuretikum, egy β-receptor .blokkoló, egy ACE inhibitor vagy egy angiotenzín XI receptor antagonista beadását (lásd például a 2001, október 23-án benyújtott 60/344601 számú amerikai egyesült államokbeli átmeneti szabadalmi bejelentést; és az (4X 2001 A 002136 számú olasz szabadalmi bejelentésünket; .
„ 9 9
Kombinációs terápiához a vegyü.le teker, kezdetben rendelkezésre bocsáthatjuk különálló dózisformákban, amíg sgy optimális dóziskombinációt ss beadási rendet el nem érünk. így tehát a betegnél beállíthatják a xaegfelelő dózisokat az adott hipertenzív állapotának megfelelően. Miután, az egyes vegyületek megfelelő dózisát meghatároztuk ahhoz, hogy a vérnyomás csökkenését érjük el kellemetlen mellékhatások nélkül, a beteget átállíthatjuk egy olyan önálló dózisformára, amely az egyes hatóanyagok megfelelő dózisait tartalmazhatja, vagy pedig folyathatjuk a kezelést a kettős dózisformávai.
A találmány szerinti kombinációs terápiában a pontos dózist, és a beadási rendet különféle tényezők figyelembevételével, választjuk meg, ideértve a beteg típusát, faját, életkorát, testtömegét, nemét és egészségi állapotát; a kezelendő xíiagas vérnyomás súlyosságát és kóroktanát; a beadás útját; a beteg vese- és májműködését; a beteg 'köztörténetét; és a beteg kezelésre adott válaszát. A vegyületek hatást eredményező, de toxicitás nélküli konoontrációtartományán belüli koncentrációk elérésének optimális pontosságához szükség van a hatóanyag célhelyek számára való hozzáférhetőségének kinetikáján alapuló kezelési rendre. Sz tartalmaz olyan megfontolásokat, mint a hatóanyag abszorpciója, eloszlása, métábólizmusa, kiválasztódása, valamint, a beteg válaszadása a dózis adagolására. A terápiás kezelés ilyen finom beállítása rutinfeladat az itt megadott irányelvek szerint .
Egy parenterális beadásra, szánt gyógyászati készítmény legalább 0,1%, és előnyösen 0,5 és 30 tömegé közötti mennyiségben tartalmas egy találmány szerinti, polimorfot vagy keveréket a kész ítmény óssztömegére vonatkoztatva. Az egyedi elkülönített polimorfok előnyösek a parenterális beadáshoz.
A transzdermáiis dozisformák általában mintegy 0,01 és mintegy 100 tömegé közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot a dózis Össztömegét 100%-nak véve.
A találmány egy előnyös megvalósítási módjában a készítményt naponta adjuk be a betegnek, Egy további megvalósítási módban a gyógyászati készítmény vagy dózisforma 0,1-400 mg lerkanídipin~hidrokloríd< A készítmény vagy dózísforma előnyösen 1-200 mg lerkanídípín-hidrokioridot tartalmas. A készítmény vagy dózisforma még előnyösebben 5-40 mg lerkanídípín-hidrokloridot tartalmaz.
Az alábbiakban példákat ismertetünk lerkanidipin.-hidroklorid nyers (Aj és (B) forma, valamint kristályos (I) és (TI) forma előállítására a DSC elemzés, az oldhatóság, a stabilitás és a higroszkőp.íoltási vizsgálatok eredményeivel együtt; az áj kristályos formák biológiai hozzáférhetőségi vizsgálatait is közöljük.
1, példa
Kiinduló előállítás o etii-acetátban hígított 36 g tioní l-.kloridot las;
hozzá2,6- dimetil- 5-metoxikarbon! 1- 4- (3-nitrof enil) -1,41 O /*· A :<
' Λ. 1.. KW” adtu.K
-dihidropiridin-3-karbonsav 115 g dimetilformamíddal és 3S6 -acetáttal készült oldatához miközben a hőmérsékletet. -1 és zött tartottuk. Az Így kapott elegyhez lassan hozzáadtak 84
-dimetíl-N- (3,3-difenilpropíl)-l-amino-2-propanol 72 g etil-acetátfcal készült oldatát. Ezt az egészet keverés közben tartottuk ugyanazon a hőmérsékleten 3 óráig. Az elegyet ezután 20~25:5C hőmérsékletre melegítettük és 12 órán át kevertük. Ezután hozzáadtunk 340 ml vizet és az egészet 30 percig kevertük, majd a vizes fázist a . vízzel mos2. példa
Nyers lerkanidipín-hidroklorid (A) forma
Az I. példában kapott szerves fázist azeotrop desztillációnak vetettük alá vákuumban mintegy 3,3-104 Pa nyomáson ügy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 6QcC főié. Miután mintegy 50 mi vizet eltávolítottunk, az oldatot a kezdeti térfogatának mintegy 1/3-ára töményítettük ugyanilyen hőmérsékleti és nyomási viszonyok között, majd friss etil-acetáttal a kezdetei térfogatra egészítettük ki, amíg a K.F. érték (Kari Fisher érték; mintegy 0,10-0,15% nem lett, A végül kapott szuszpenziöt 0-5°C-ra hűtöttük. A szilárd anyagot szűrtük, 350 g etii-acetátban szuszpsndáltuk és 60-65öC hőmérsékleten keverUK órán át. Ezt az egészet 5-10 C-ra hűtöttük, majd szűrtük. A szilárd anyagot kemencében 70öC hőmérsékleten szárítottuk. 133 g száraz nyers lerkanidipin-hidroklorid (Aj formát kaptunk (a hozam dsc csúcs 150--I52A;:,
3. példa
Nyers Ierkanidipin-hidroklorid (B) forma
Az 1. példa végén kapott szerves fázist visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük (70~75°C) és az oldatban lévő vizet egy Dean-Stark berendezés (Spaziani Rolando, Nettuno, Róma, Olaszország) alkalmazásával eltávolítottak addig, amíg mintegy 2%-os K.F, értéket nem kaptunk. Ezután az egészet atmoszférikus nyomáson desztilláltuk a kezdeti térfogat 3/4-ére. Az oldatot a kezdeti térfogatára egészítettük ki friss etil-acetát hozzáadásával. A X.E. érték ennek a műveletnek a végén 0,9-1,1% volt. A végül kapott oldatot 0-5°C hőmérsékletre hűtőttűk. Lassan szilárd anyag csapódott ki, amelyet szűrtünk, Az igy kapott szilárd anyagot 350 g etil-acetátban szuszpendáituk és 60-65°C hőmérséklet kevertük 1 órán át. Ezt az egészet 5- I0°C hőmérsékletre hűtőttűk, majd szűrtük és kemencében 7ö°C-on szárítottuk, így 133 g nyers Ierkanidipin-hidroklorid {3} formát kaptunk, DSC csúcs 131-135^0/ 75% hozam.
3A példa
Nyers Ierkanidipin-hidroklorid (B) forma
Az 1. példa végén kapott szerves fázist visszafolyató hűtő alkalmazásával melegítettük í70-75nC) és az oldatban lévő vizet egy Dean-Stark berendezés alkalmazásával eltávolitottuk addig, amíg mintegy 2%-os K.F. értéket nem kaptunk. Ezután az egészet atmoszférikus nyomáson desztilláltuk a kezdeti térfogat 3/4-ére. Az oldatot a kezdeti térfogatára egészítettük ki friss etil-acetát hozzáadásával. A K.E. érték ennek a műveletnek a végén 0,9-1,1% volt. A végül kapott oldatot 2CŐC hőmérsékletre hütöttük, beoltottuk 0,1% nyers ierkanidipin-hidroklorid CD) formával és 0~5C hőmérsékletre hütöttük. Lassan szilárd anyag csapódott ki, amelyet szűrtünk. Az igy kapott szilárd anyagot 350 g etí1-acetátban szuszpendáltuk és 60-65ÖC hőmérséklet kevertük 1 órán át. Ezt az egészet S~iO°C hőmérsékletre hütöttük, majd szűrtük és kemencében 70öC-on. 24 órán át szárítottuk, igy 133 g nyers Ierkanidipin-hidroklorid (Bi formát kaptunk, DSC csúcs 131-135^0/ 75% hozam.
β, példa
Lerkanidipin-hidrokiorid kristályos (IX) forma előállítása 100 g nyers lerkanidipin-hidroklorid (C) formát, majd 200 mi acetonítrilt mértünk be egy reaktorba. Az elegyet erőteljes visszafolyatás alatt keverés közben melegítettük,· így teljes oldódást értünk el. Az elegyet 20-30cC hőmérsékletre hütöttük mérsékelt keverés közben, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 24 órán át. A csapadékot szűrtük és kemencében 70cC hőmérsékleten 24 órán át szárítottuk. 95 g száraz terméket kaptunk, ami megfelel 95% hozamnak? a ierkanidipin-hidroklorid (XX) forma tisztasága BkLC alkalmazásával meghatározva 99,5%-nái nagyobb. Hasonló eredményeket kaptunk, ha a kiindulási anyagként lerkanidipin-hidrokiorid (A) formát vagy (B) formát használtunk.
7. példa
Lerkanidipin-hidrokiorid kristályos (IX) forma előállítása Különálló reprezentatív kísérletekben 100 g nyers lerkanidipin·· hidrokiorid (A), ;B> illetve (C) formát 200 mi 95%-os etanolban bemértünk egy reaktorba és a kapott elegyet keverés és erőteljes visszafoiyatás közben melegítettük, majd 25®C hőmérsékletre hütöttük még mindig keverés közben. Az oldatot ezen a hőmérsékleten tartottuk 24 órán át keverés közben. A kapott csapadékot ezután szűrtük és kemencében ?€·*€ hőmérsékleten 24 órán át szárítottuk. 90 g (XX; formát kaptunk, a tisztaság HPLC alkalmazásával meghatározva nagyobb, mint 09,59,
7A példa
Lerkanldipln-hidrokiorid kristályos (XX) forma előállítása g lerkanidipin-hidrokiorid nyers vegyületet vagy (C) formát feloldottunk őOcC hőmérsékleten 100 mi etanol:viz S;2 arányú elegyben. Ezt az egészet gravitációsan szűrtök a lehetséges oldhatatlan rész eltávolítása céljából, és 100 ml vízzel hígítottuk. A kapott oldatot 25*C hőmérsékleten kevertük önmagában, vagy pedig hozzáadtunk 0,1 g lerkanidipin-hidroklorid (XX; formát, vagy pedig 0 másodpercig 29 kHz és 100 Watt alkalmazásával ultrahangos kezelésnek vetettük alá, mindig 25°C hőmérsékleten. Akármelyik módon jártunk el, 48 óra keverés elteltével a képződött csapadékot kigyűjtöttük és kemencébe·: 7ő°C hőmérsékleten 24 órán át szárítottuk, így 80-85% be2 6 zammal a {11} formát kaptuk. Hasonló eredményeket kaptunk nyers (A; és 03} forma vagy lerkanidipin-hidroklorid kristályos (íí forma alkalmazásával kiindulási anyagként Egy alternáliveként a kezdeti tiszta oldatot 100 ml etanollal hígítottuk és 0,1 g lerkanidipin-hidroklorid (11} formával oltottuk be, 25°C hőmérsékleten 48 óra keverés után a sstőchiometria figyelembevételével SOI hozammal lerkanidipin-hidroklorid (Hí formát kaptunk.
8, példa
Lerkanidipin-hidroklorid kristályos (XX} forma előállítása vizéé mefcanoihan
Egymástól független reprezentatív példákban. 40 g lerkanidipin-hidroklorid nyers (C) formát, vagy kristályos (1) formát feloldottunk 100 mi metanolban 30*C hőmérsékleten. Ezt az egészet gravitációsan szűrtük a lehetséges oldhatatlan rész eltávolítása céljából és 20 m.l vizet adtunk hozzá. A kapott oldatot 2S*C hőmérsékleten kevertük vagy önmagában, vagy pedig 0,1 g lerkanidipin-hidroklorid (II; formával elkeverve, vagy pedig δ másodpercig ultrahangos kezelésnek vetettük alá 20 kHz és 100 Watt alkalmazásával, mindig 25°C hőmérsékleten. Bármelyik módszert választottuk, 48 óra keverés elteltével a képződött csapadékot kigyűjtöttük és szárítottuk, í.gy a sztöehiometria figyelembevételével 80-85% hozammal lerkanidipin-hidroklorid (II} formát kaptunk. Hasonló eredményeket kaptunk nyers (A) és (S) forma alkalmazásával,
8, példa
Lerkanidipin-hidroklorid kristályos (11} forma előállítása vizes 1-propánéiban g lerkanidipin-hidroklorid nyers (C> formát feloldottunk 60°C hőmérsékleten 100 ml l~propanoi:víz 8:2 arányú elegyben. Gravitációsa:', szűrtük a lehetséges oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd az oldatot két éra alatt 25°C-ra bűtöttük és 120 órán át ezen a hőmérsékleten kevertük 20 kHz és 100 Watt alkalmazásával végzett 0 másodperces ultrahangos kezeléssel vagy anélkül. A képződött csapadékot kigyűjtöttük, így a sztöchiomstris figyeiembevételével 90% hozammal lerkanidipin-hidroklorid (II) formát kaptunk egy szárítás.! lépés után. Hasonló eredményeket kaptunk nyers (A) vagy (B) forma vagy lerkanidipin-hidroklorid. kristályos (I) forma alkalmazásával kiindulási anyagként.
lő. példa
Lerkanidipin-hidroklorid kristályos (II) forma előállítása vizes 2~propánéiban g lerkanidipin-hidroklorid nyers (C) formát feloldottunk 6öaC hőmérsékleten 100 ml 2-propanoi;viz 8:2 arányú elegyben. Gravitációsan szűrtük a lehetséges oldhatatlan rész eltávolítása céljából, majd az oldatot kát orr alatt 2ScC-ra hűtöttűk és 72 órán át ezen a hőxsérsékleten kevertük 20 kHz és löö Watt alkalmazásával végzett 0 másodperces ultrahangos kezeléssel vagy anélkül. A képződött csapadékot kigyűjtöttük, Így a sztöchiometria figyelemhevétolével 85% hozammal lerkanidipin-hidroklorid (11) formát kaptunk egy szárítási lépés után. Ugyanezt az eredményt kaptuk 168 órán át 10:'Ό hőmérsékleten végzett keveréssel is. Hasonló eredményeket kaptunk nyers (A) vagy (2) forma vagy lerkanidipin-hidroklorid kristályos (X) forma alkalmazásával kiindulási anyagként.
11. példa
Lerkanidipin”hidroklorid kristályos <XI> forma előállítása vizes W-metilpirrolidonfean
Sö g lerkanidípin-hidroklorid nyers ÍC) forma 30 mi N-metilpírrolidon:víz 1:1 arányú elegyével készült szuszpenziőját 2ö~25°C hőmérsékleten. 12 napon át kevertük. A képződött szilárd anyagot szűréssel kigyűjtöttük és szárítottuk, Így 40 g lerkanidipin-hidroklorid (XI) formát kaptunk. Hasonló eredményeket értünk el nyers (A) vagy íS) forma vagy lerkanidípin-hidroklorid kristályos (I) forma alkalmazásával kiindulási anyagként.
12. példa
Lerkanidipíö-hidroklorid kristályos (1) és (XI) forma DSC elemzése
A DSC elemzés azokat a változásokat méri, amelyek egy adott mintában melegítéskor bekövetkeznek, ahol a változások átmeneti fázisokat azonosítanak. Egy átmeneti fázisban lejátszódó entalpíaváltozást a görbe alatti terület alapján számoljuk. A legáltalánosabb átmeneti fázisok az olvadás és a szublimáció. Azt a hőmérsékletet, amelynél az átmenőt megkezdődik 01.,? azzal a ponttal adj uk xseg, amelynél a görbe elkezd eltérni az alapvonaltól (inflexiós pont).
As (Σ) forrná DSC-je: 3,3 rag (1) formát helyeztünk be a Perkin-elmar DSC? típusú berendezés arany mintatér tójába. A melegítés sebessége a vizsgálat során íih'C/pero volt,
A (XX} forma DSC-je: á, 0 mg (XX) formát helyeztünk be a Per kin- elmet DSC? típusú berendezés arany mintatartbjába, A melegítés sebessége a vizsgálat során iOtó/perc veit.
Az adatokat az 1» és 2. ábrán mutatjuk be, és az ábrák jellemző pontjait röviden összefoglaljuk az alábbi 1, táblázatban.
1, táblásat
| Vegyüiet | Olvadási T (T. [“Cj | (:>C) |
| (I) forsza | ÍR3, ? | 179, 8 |
| (11) forma | 209,3 | 109, 0 |
Közvetlenül az (I) vagy a (XX) forma megolvadása után egy exoterm esemény figyelhető meg a só bomlása miatt,
13» példa
Tarmogravimetria
Egy ÍR elemzéssel társított gravimetriás elemzést végeztünk mind a kristályos (I) és (11) formán, valamint nyers lerkanidipin-hidroklorid (A) formán és nyers lerkanidipin-hidroklorid (A) formán egy ΑΤΙΑ Aruker Veotor 22 spektrométerhez kapcsolt betsoh Termomiorobaianoe 209 típusú berendezés alkalmazásával.
A vizsgálatokat a következő körülmények szerint hajtottuk végre: 2-5 mg mintát melegítettünk egy acél tégelyben nltrogénatmoszférábau, ICOc/pero hűtési sebességgel. A kristályos (1) és (11) formával kapott eredményeket a 3. ábrán mutatjuk be, amelyből arra következtethetünk, hogy egyik kristályos formánál sem köetkezik be tömegveszteség az olvadáspontjakig (azaz mintegy 150-200¾ hőmérsékletig) .
A bomlás sorén - ami a fentiekben jelzett mádon az olvadás után történik meg C<h vesztés figyelhető meg.
A nyers lerkanidipin-hidroklorid (A) formánál kapott eredményeket a. 19. ábrán mutatjuk be, ahol 3,4%-os tömegvesz tőséget figyelhetünk meg a 25-153*0 hőmérséklettartományban, Az illékony vegyületet a megfelelő ÍR spektruma alapján etil-aoetátként azonosítottuk, A bomlás során (T > mint l?uC) kis mennyiségű etii-acetátot figyeltünk meg a gázfázísban„
A nyers Ierkanidipinhidroklorid CB) formánál kapott eredményeket a 20. ábrán mutatjuk he, ahol 0,Si-os tömegveszteságet figyelhetünk meg a 25-153'C hőmérséklettartományban. Az illékony vegyületet a megfelelő ÍR spektruma alapján etil-acetátként (5,54%) és vízként (0,01¾} azonosítottuk. A bomlás során. (';? > mint 1?O°C) kis mennyiségű etil-ucetácot figyeltünk meg a gázfázisban.
14. példa
A kristályos <X> és (11) forma higrosskopicitása
Mind a kristályos Cl; forma, mind a (II) forrta higroszkopícitását DVS elemzéssel mértük vízabszorpciós analizátor (SURFACS MEASüREMENT SYSTEM, Marion, Snckinghanshire, Egyesült Királyság) alkalmazásával az alábbi körülmények között:
10-15 mg (1), illetve (II) formát helyeztünk egy kvarc mintatartóba, amit a mikromérlegre helyeztünk, és a mintát nedvesség! ciklusoknak tettük ki 0 és 95% között 50% relatív nedvességtartalomról kiindulva [2S*C, relatív nedvességtartalom <RH) : 50-95--0-95-0-50% RH/óra: 5% meiett].
A vizsgálatok eredményeit a 13. és 14. ábrán mutatjuk be.
14-1 A .kristályos (1) formára kapott eredmények
A kristályos (I) forma nedvességnek való kitétele a OVS analizátorban :-0,15¾ tömegváitozást eredményez 55¾ BH-nál és -0,3%-ot 05 RH-nái, és szinte nincs hiszterézis a tömegnövekedés és veszteség során. Ezek a kismértékű változások valószínűleg a felületen reverzibilisen abszorbeált víznek tudhatők be,
14-2 A kristályos (11) formára kapott eredmények
A (II) forma nedvességnek való kitétele a OVS-ben elhanyagolható tömegváitozásokat (kisebb mint 5,051) eredítényez az egész vizsgált RH tartományban.
15, példa
Kristályos (Xj és (XX) forma oldhatósága
15.1 Oldhatóság vízben és standban szobahőmérsékleten
Mind a kristályos CD forma mind a (II; forma oldhatóságát 23*C hőmérsékleten üv~látható spektroszkópia alkalmazásával kétszer desztillált vízben (a rendszer által spontán elért pH-értéken) és abszolút sfcanoiban határoztuk meg. A moláris abszorptivítást előzőleg meghatároztuk acetonítriiben, Ugyanezt a moláris abszorptivifást vettük figyelembe a vízben és az etanolban történd méghatárósáshoz, A vízben való oldhatóság biztosan függ a pH~től. A szuszpenzió szűrésével kapott visszamaradó szilárd anyagot azonnal megelemeztük Rámán spektroszkópia alkalmazásával, Az eredményeket az alábbi 2, és 3. táblázatban mutatjuk be.
2, táblásat
Oldhatóság vízben (mintegy 40 mg/ml kezdeti feltételként)
| 1 Kiindulási anyag | Idő (perc) | Oldhatóság (mg/ml ] | Visszamaradó f anyag |
| (1) forma | 5/25/45/950 | 0,4/0,0/0,5/0,5 | (I) forma |
| (XX) forma | 5/20/45/920 | 0,2/0,2/0,3/0,3 | (XI) forma |
3, tábládét
Oldhatóság etanolb&n (mintegy 100 mg/ml kezdeti feltételként)
| Ki indulási anyag | 1- k-x Cj ( s.·· λ κ í | <.··íj \* c 3 <:á\J (mg/mi) | V i S 3 ::Aa3 :3 X' &QO a nyűtg |
| (X) forma | 15/45/120 | 25/27/27 | (1) forma |
| •II) forma | 15/45/120 | Ll/12/12 | (115 forma |
A. (XX) forma mindkét oldószerben kevésbé oldódik, mint az CT) forma.
1.5,2 Oldhatóság víz és era.no/ elegyoiben 25A3 és OööC hőmérsékleten a víz növekvő koncentrációja mellet ΙΑ 4, és 5. ábrán az (1) forma és a (II) forma viz és etanoi elegyébon 25*C-on és 40°C hőmérsékleten mért oldhatóságát mutatja be. A maximális oldhatóságot mindkét formánál mindkét hőmérsékleten akkor érjük el, amikor a viz koncentrációja 20%. A kristályos (X) forma oldhatósága ebben az esetben is nagyobb, mint a kristályos {II5 formáéig. példa
Szilárd fázisú r5G-NMR vizsgálatok
A nagyfelbontású :Í'C-MMR szilárd fázisú spektrumokat egy 7 mm-es Rotor kiegészítővel felszerelt 3ruker, ASX300 berendezésen vettük fai több kombinált technika alkalmazásával.
Mágikus szög aiattl forgás_(MAS)
Mintegy 300 mg mintát mértünk be a rotorba, amely 4,3 kHz frekvenciával forgotz egy, a mágneses térhez képest, a mágikus szögbe {54° 70’} irányított tengely körül, hogy kiküszöböljük a dlpolárís sséiesedést, amit a CSA (kémiai eltolódás! anizotrópia) okos. A kísérleteket szobahőmérsékleten hajtottuk végre, bipoláris csatolás
Mivel a szerves szilárd anyagok U'C-spektrumában a sávkiszélesedés nagyrésze a protonokkal való kapcsolás miatt jön létre, ezt egy heteronukleáris szétcsatolássai (a szétesatoiásí energiaszint majdnem 1 kilowatt volt) megszüntettük.
Kereszt-polarizáció.....(C ? 5
A keresztpolarizáció lehetővé tette a nagyobb proton mágneseződésböl a dipoláris csatolás miatt a szén mágnesezödését, így a jelintenzitás növelését.
Oldal sávok tel jesg<.lszárése ClöSS^
A TOSS-t a minta forgásával szinkronizált spin-echok alkalmazásával hajtottuk végre, ami a forgási oldaisávok fázisváltozását okozza és Így ezek kioltódnak ha a spektrumokat összeadjuk.
A kristályos (I) forma és (XI) forma különböző -'C-SMR spektrumot mutat szilárd fázisban. A jeleket (kémiai eltolódás) és et megfelelő szénatomok hozzárendelését (a számozást lásd a lerkanidipin--hidroklorid (1) képletrejzán] az alábbi 4, és 5. táblázatban, mutatjuk bo.
herkanidipin-hidroklorid kristályos (1) forma
| Kémiai eltolódás (ppm) | Szénatomok hozzárendelése |
| 168,7; 167,7 | 9? 11 vagy 11; $ |
| 150,1 - 120,4 | 2; 6 és 20 ~ 37 |
| 104,3; 100,9 | 3;5 vagy 3;3 |
| 78,7 | 12 |
| 63,0; 60,1 (gyenge) | 13;17 vagy 1?;15 |
| 4 8,6 | 10 |
| 47,7 | 16 |
| 4S, 4 | 13 |
| 41,1 | 4 |
| 31,6 | 18 |
| 27,7; 26,4 | 13; 14 vagy 14; 13 |
| 13,6; 18,0 | 7; 8 vagy 8; 7 |
5. táblázat
Lerkanidipin-hidroklorid kristályos (XI) forma
| Kémiai eltolódás (ppm) | Szénátomok hozzárendélése |
| 168,1; 166,6 | 9? 11 vagy 11? 9 |
| 161,6 - 121,6 | 2; 6 és 20 ~ 37 |
| 104,0; 102,6 | 3 ; 5 vagy 5; 3 |
| 79, 0 | 12 |
| 66,0; 58,0 (gyenge) | 15; 17 vagy '17; 15 |
| 49, 7 | 10 |
| 49,8 | 16 |
| 44,2 | 1.3 |
| 40, 5 | 4 |
| 20,8 | 13 |
| 2 7, 6 ; 2 3, 5 | 13; 14 vagy 14; 13 |
| 12,6? 18,3 | 7; 6 vagy 9; 7 |
17. példa
XR vizsgálatok
Az IR {infravörös; spektrumokat K9r porban vettük fel diffúz reflektancia technikával egy Perkin Elmer Spectrum-one típusú bsrendezés alkalmazásával. Az ÍR spektrumok, amelyek hullámhosszait és a megfelelő hozzárendeléseit az alábbi 6. és 7. táblázatban mutatjuk be, egyértelműen különböznek az új (X) és {IX> formánál.
β. táblázat
Xerkanidipin-hidroklorid (X) torna XR opkatruma KBz porban
| Hu .11 ám szám (cm\? | Hozzárendelés |
| 3186 | NH vegyértékrezgés |
| 3100-2800 | alkil és ferd.1 vegyértékrezgés |
| 2565 | b'H vegyértékrezgés |
| 1673 | C-ö vegyértékrezgés |
| 1525; 1348 | NO, csoport aszimmetrikus és szimmetrikus vágyérté krezgése |
| 1405; 1386 | Geminális metilcsoportok deformációs rezgése |
| 785-685 | aromás gyűrűkön lévő 5-ös és 3-as szomszédos hidrogénatomok síkra merőleges deformációs rezgése |
7. táblázat
Lerkanidipin-hídroklorid (IX) forma IR spkefcruma KBr porban
| Hullámszám (óra ö | Hozzárendelés |
| 3183 | OH vmgyértékrezgés |
| 3130-2300 | alkil és feni! vegyértékrezgés |
| 2634 | N:H vegyértékrezgés |
| 1705; 1675 | C=Q vsgyértékrezgés |
| 1326; 1350 | PO> csoport aszimmetrikus és szimmetrikus vegyértákrezgése |
| 1402; 1380 | Geminális mez élcsoportok deformációs rezgése |
| 000-660 | aromás gyűrűkön lévő 5-ös és 3-as szomszédos hidrogénatomok síkre merőleges deformációs rezgése |
18. példa
Rámán spektrumok
Sgy Bróker FT-Sámán RFS10Ö spket rofotométert használ tünk az alábbi jellemző körülmények között: mintegy 10 mg minié (bármiféle előzetes kezelés nélkül:, 64 scan 2 cm·1 felbontás, 100 mW lézerenergia és Se-detektor.
Az alábbi 8. és 3. táblázatban bemutatjuk az (X; forma, illetve a (XI) forma Bemen--spektrumának jellemző csúcsait.
v táblázat
Kristályos (I) forma Rámán spektruma
| Hullámszám (om'O | Csücsint.enz.itás * |
| 3054 | d |
| 3040 | d |
| 2981 | d |
| 2941 | d |
| 1675 | |
| 1640 | •4 |
| 1583 | d |
| 1483 | d |
| 1340 | ve |
4
| Hullámszám (om1} | Csúcsintensitás * |
| 1230 | M |
| 1005 | S |
| «21 | M |
| 174 | ál |
| 22 | s |
| 7 3 | Vs |
* Μ - közepes? S ~ erős, Vs - nagyon erős
9. táblázat
Kristályos <XX} forma Rámán spektruma
| Hullámszám (cm'5} | Csúcsintenzítás * |
| 307 4 | M |
| 3034 | H |
| 3030 | h |
| 304« | M |
| 3030 | h |
| 2073 | M |
| 2040 | |
| 137 3 | 3 |
| 1347 | 3 |
| 1330 | |
| 1534 | ϋ |
| 1432 | |
| 1351 | Vs |
| 1003 | M |
| 295 | M |
| 103 | Vs |
| 05 | 3 |
* M » közepes? S ™ erős, Vs - xxagyon erős
A kristályos (X) és (XX} forma biológiai hozzáférhetősége IGA példa: kutya
Egy vizsgálatot hajtottunk végre 6 Beagls kutyán, hogy értékeljük a kristályos íX) és (IX) forma biológiai hozzáférhetőségét.
& termékeket mikronizált .formákban, a hatóanyaggal, vagyis az (I) és (11} formával feltöltött kemény zselatin kapszulák formájában adtaik be szájon át 3 mg/kg dózisban, egyszer beadva a kísérlet napjának reggelén,
Adott időpontokban vérmintákat gyűjtöttünk és a ierkanidipin piazmabeii koncentrációját meghatároztuk egy HPLC-MS/MS szelektív analitikai módszerrel az alábbiak szerint.
A lerkanidipint a kutya plazmájából folyadék/foiyadék extzakóiéval, n-hexán és etil-éter elegyének alkalmazásával extraháituk, A szerves fázis száraz maradékát, metanol és víz elegyévei felvettük és folyadékéázísíi kromatográfiás elválasztást ÍLC) hajtottunk végre? a Ierkanidipin két enan ttomé rét. egy CSIROBIOTIC V oszlopon (Vancomycin) [részecskeméret; 5 pm, oszlop sséret: ISO x 4,6 mm (ASTEC, NJ, USA) ] elválasztottuk és tömegspektrométerrel (MS/MS) detektáltuk eiektrospray technika alkalmazásával.
Az analitikai módszert 0,1 és 20 r.g/ml plazmakoncentráció tartományban valídáituk mindkét enantíemerre. A módszer specifikusnak bizonyult 15%-os pontossággal, A ierkanidipin átlagos koncentrációja a tablettában a két enantiomer összegének felei meg.
A ierkanidipin átlagos koncentrációinak megfelelő profilokat mindkét formára a 10» ábrán mutatjuk be. Az alábbi 10. és 11. táblázatban egy-egy értéket adunk meg az AUC, a T5::sx, a <i;sx és a plazmakoncentrációk vonatkozásában.
10. táblázat
AVCg-t középértékek {n~S} , CaX!; és T,teK a Xerkenidípín-hidroklorid CS-tR) kristályos (1) forma, illetve kristályos (ΧΣ) forma esetén kutyákban, 3 mg/kg dózisban szájon át történ beadás után (1) forma
| Paraméter | kutya 1 | kutya 2* | kutya 3 | kút ya 4 | kutya 5 | kurva 6 | Közép- érték | SD |
| A0Cs..!; ng-h/ml | 15, 41 | 263,83 | 27,544 | 46, 57 | 70,39 | 20,72 | 37,73 | 10,12 |
| 2,00 | 4,00 | 5,00 | 3, 00 | 3,00 | 6, 00 | 4,00 | 1,67 | |
| (ng/nü j | 0,20 | 120,07 | 11,62 | 27,17 | 22,58 | 17,83 | 17,50 | 0,91 |
(II) forma
| Paraméter | kutya 1 | kutya 7 * | kutya 3 | kei y u 4 | kutya 5 | kutya b | Közép- értek | SO |
| ng-h/ml | 54,59 | 11.9, 77 | 75, 32 | 173,8 ··> | 142, 3 4 | 01,91 | 104,05 | 43,99 |
| Ts,$s{h) | 3,00 | X, 50 | 1,59 | 4,00 | 2,00 | 6,00 | 3,00 | 1,61 |
| Cl,,,: • ng/m,l) | 18,46 | 52, 19 | 19,78 | 52, 64 | 55,30 | 18,56 | 30, .17 | 17,27 |
* nem, vettük figyelembe a középérték kiszárnisásénál
II. táblázat
A lerkanidipin-hidroklorid (S4-R) kristályos (X) forma, illetve kristályos (II) forma plazmabali átlagos koncentrációja kutyákban, 3 mg/kg dózisban szájon át történő beadás titán (I) forma
| léd (éra) | kutyái 1 | kutya 2 * | kutya 3 | kutya 9 | kutya 5 | kutya 6 | Kbseperték | 50 |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 0,1 | 0,20 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,02 |
| .1 | 0, 59 | 0,29 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0, 12 | 0,22 |
| 1, 5 | 1,83 | 1,06 | ö, 32 | 0,00 | 1,33 | 0,00 | 0,70 | 0,7 3 |
| 2 | 8,29 | 8,94 | 0, 94 | 0, 35 | 17,11 | 0,25 | 5, 39 | 0, 39 |
| 3 | 4,44 | 36, 39 | 0,92 | 27,1.7 | ·*:· ? - '.'0 ítcis / s-JO | 1,29 | 11,28 | XI, 11 |
| 4 | 1,51 | 128,87 | 9,42 | 11,07 | 16,39 | 0, 26 | 6,99 | 0, 56 |
| 6 | 0,80 | 20, 05 | 11, 62 | 2,5.3 | 9,73 | 17,53 | 8,50 | 6, 50 |
(II) forma
| Idő (óra) | kutyái. | ku tya * | kutya 3 | kút y a 4 | kutya 5 | kutya 6 | Közép- érték | 05 |
| 0 | 0, 00 | 0,00 | 0, 00 | 0,00 | 0,00 | 0,90 | 0,00 | 0,00 |
| 0,5 | 0, 00 | 2 2,67 | 6, 99 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 1,40 | 2, 61 |
| 1 | 0,00 | 52,13 | 16,61 | 5,50 | 3,23 | 0,00 | 5,08 | 5, 91 |
| 1,5 | 0,23 | 52, 19 | 19,78 | 35,43 | 32, 69 | 3,99 | 18, 32 | 14,88 |
| d- | 7,63 | 35,45 | 17,81 | 38,10 | 55,38 | 10,19 | 25,82 | 19,23 |
| 3 | 18,46 | 17,43 | 15,30 | 28,36 | 40,57 | 14,10 | 23,46 | 12,56 |
| 4 | 14,83 | 5,1? | 14,10 | 52, 64 | 23, 66 | 13,24 | 23, 69 | 16,26 |
| 6 | 8,05 | 4,50 | 3, 62 | 17,46 | 6, 76 | 18,56 | 1.0, 39 | 6, 82 |
* nem vettük figyelembe a középárfák kiszámításánál
A (IX) formát tartalmazó készítmény biológiailag Jobban hozzáférhető, mint a kristályos (X; formát tartalmazó készítmény a 5 állatból 5-bon.
Az összehasonlítás leegyszerűsítéséhez a 2. számú kutyát kizártuk az értékelésből, mivel ez (1) forma beadása után a 2. kutya piazmabeii AXXG értéke 264 ng-h/ml, a többi 5 kutya 38*19 (AD) középértékéhez képest. Egyébként sz (X) forma beadása után az A5C érték hasonló a többi állatéhoz, nevezetesen 120 a 105 ± 44 ng-h/ml-rel szemben.
A ierkanidípin-hidroklorid (II) forma bíolgóiaí hozzáférhetősége a (1X) forma beadása után kapott íerkanídipin (R*S) AűC értékének növekedéseként kifejezve mintegy háromszorosa az (I) formáénak. A piazmabeii koncentrációk átlagos profilját mindkét kristályos formánál a 10. ábrán mutatjuk be.
Ezeknek az eredményeknek az elemzése azt mutatja, hogy a kristályos (III forma beadása után abssorbeálédett lerkanidipin (S*R) xsennyisége háromszor nagyobb, mint az (I) forma beadása után, mig az abszorpció sebessége, ként kifejezve, lényegébe:^ véve változatlan.
A piazmabeii koncentrációk 6 órával a beadás után (utolsó mintavételi időpont; hasonlóak, a koncentráció az (I; forma beadása urán 8,5 ± 6,5 ng/ml és a (XI) forma beadása után 10,9 ± 6,3 ng/ml.
léB példa; ember
Egy vizsgálatot hajtottunk végre 16 egészséges önkéntesen, hogy meghatározzuk, a lerkanidipin-hidrokloríd (1) forma és (II; forma relatív biológiai hozzáférhetőségét. Az (l; formát 10 mg lerkanibipin-hídrokioridnak. megfelelő áanedip” tabletta képviselte (referencia R.) . A (II; formát 10 mg-os tablettaként adtuk be, amelyet poxxtosan égy állítottunk elő és ugyanazzal az összetétellel, mint a Zanedip&' 10 mg-os tablettát, ugyanolyan részecskeméreté mikronizáit (11) formából kiindulva, xsínt amilyen az (I) forma volt (vizsgálandó - ?} . 15 időpontban vettünk mintát 0-24 órával a beadás urán, és a ierbanidípin piazmabeii koncentrációit egy HPLC-MS/MS sztereoszeietkív analitikai módszerrel határoztuk -reg, .A kapott farmakoklnetikai paramétereket az alábbi táblázatban adjuk meg.
| (I; forma geom. legkisebb négyzetes közép | íii; forma geom. legkisebb négyzetes közép | Pont- becslés (T/R) | 001 C.l. | |
| AöCy..,. (ng-h/mi) | 3, 32 | 10,38 | 1,17 | 0,03-1,40 |
| CbSÍ; (ng/mi; | 3, IS | 3,22 | 1,01 | 0,73-1,42 |
| t (óra) | 1,50* | 2, 50* | 0,75** | 0,00-1,25 |
| C; ,..:/A0C | 0, 3 3 8 | 0, 320 | 0,85 | 0, 60-1,02 |
* középérték ** átlagos különbség legkisebb négyzetes közép
A kapott eredmények azt jelzik, hogy a ierkanidipín-nidrokiorid (II) forma nem bioekvivalens ez (1) formával; a (11; formával nagyobb plazmabeli szinteket érünk el, mint « ierkanidipin-hidroklorid (!) formával, és hogy a ierkanidipin-hidroklorid (I; forma T:!^x értéke kisebb, mint a (II) formáé, ami sz azonnali felszabadulása készítményekben történő alkaImazását vetiri előre,
20. példa
Bőntgendiffrakción vizsgálatok
Philips PW 17iö ás Philips X pert 2X 3040 típusú pordiffraktomécert (réz Ka sugárzás) használtunk az alábbi jellemző paraméterekkel: mintegy 5-70 mg minta (bármiféle előzetes kezelés nélkül) enyhe nyomás alkalmazásával sima felület elérése céljából. Környezeti levegóatrsoszféra. 0,02* 20 lépésnagyság, 2 másodperc/iépés, 2-50 20.
A kapott spektrumokat a 11. és 12. ábrán mutatjuk be és a megfelelő fő csúcsokat a 12. és 13. táblázatban ismertetjük. Az adatok egyértelműen különbőznek az áj izolált (I) és (XI) formára.
12. táblázat űerkanidápin-hidtoklorid <X> forma rőntgendiffrakcióa spektruma
| D(Á) | Relatív intenzitás (X/Xo} | 20 eaög |
| 16,3 | 83 | 5,4 |
| 0,2 | 47 | 14,2 |
| 4,70 | 20 | 13, 6 |
| 4,10 | 63 | 21,7 |
| 4,0 6 | 36 | 21,0 |
| 3,00 | 100 | 22,8 |
13. táblásat
Lerkanidipin-hidroklorid (II) forma rőntgendiffrakeios spektruma
| B (A) | Belativ intenzitás (X/Xo) | 2S szög |
| 2,3 | 33 | 3,5 |
| 6,3 | 45 | 14,7 |
| 5,42 | 65 | 16,1 |
| 4,65 | 52 | 15,1 |
| 4,27 | 74 | A O u / <5 |
| 3,81 | 41 | 23,4 |
| 3,77 | 130 | 2 3,6 |
| 3,58 | 44 | 24,8 |
| 3,54 | 23 | •7 E <. í d. |
Különféle lerkanidipin-hidroklorid kristályos (1) és (IX) forma keverékek olvadáspontjának méghatarozása
A. lerkanidipin-hidroklorid kristályos (X) és (TI) formát ismert arányban tartalmazd keverékek olvadáspontját manuálisan határoztuk meg. Méréskörüiményekként egy l?’°C“Os kezdőpontot alkalma ztunk és a kapillárist az olvadáspont elérése előtt mintegy S’C-kai helyeztük be a berendezésbe (Melting Point Apparátus model 535, Büchi Labortechnik AG, Flawil, Svájc). Az eredményeket a 14. táblázatban mutatj ok be.
14, táblázat
Lerkanidipin-hidriklorid (X) ás (IX) forma ismert arányát tartalmazd keverékek olvadáspontja. A mintákat az A sorozatban és a B sorozatban l°C/perc, illetve Ö,5eC/pérc gradienssel melegítettük. Az eredményeket eC-bán adjuk meg.
Az 5 757 1.35 számú amerikai egyesült államokbeli szabadé Imi leírásban azt közük, hogy a kristályos lerkanidipin-hidroklorid olvadáspontja üú-üSto, A 14. táblázat szerint ez az olvadáspont az (X) forma ás a {11} forma olyan keverékeire jellemző, amelyben az íl} forma ás a {11} forma aránya 9:1 és 3:7 közötti, Hianchi ás munkatársai [öruga of the Futáré, 12, 1113-1115 (1S87)] 15S-IÖ5*C-os olvadáspontról számolnak be (nem DSC-vei mérve) egy lerkanidipin termékre, amelyet Ők ” kristályok**-ként jellemeznek. Tehát egy lerkanidipin-hidrokiorid készítmény olvadáspontja önmagában, nem elegendő ahhoz# hogy az adott formát vagy formákat megkülönböztessük, és több különböző összetételű keverék ugyanazzal az olvadáspont-tartománnyal rendelkezhet,
22. példa.
horkanldlpin- hidrekXorid mikron!zálása
A mikronizálást egy sngármalmos eljárással hajtjuk végre egy blCRObúTTE H3úö típusú berendezés alkalmazásával a AV07A GDSEO (Vílianova sull’&rda - tC - Olaszország). A paraméterek az alábbiak: injektálási nyomás 5 kg/czó mikrontzáláai nyomás 7 kg/cm1 2 3 és ciklonnyomás 2,5 kg./cm2. A mikronizálás kapacitása 15 kg/óra. A részecskeméretet lézerfényszórás alapján határozzuk meg egy GALAX C1S 1 lézerberendezés alkalmazásával {GAtAX, Haifa, Izrael). A mikronizálást ágy hajtjuk végre, hogy D(50%) 2-S pm és 3(90¾} <15 pm átlagos részecskeméretet érjünk el.
Claims (49)
1. IQyers lerkanidipin--bidroklorid szilárd (.A) forma, melynek olvadáspontja ISO-152*0 (DSC csúcs) és 3-4 tömeg% etil-acetátot tartalmaz.
2. Hyers lerkanidipin-hidroklorid szilárd (öl forma, melynek olvadáspontja X31-135ÖC {DSC csúcs) és 0,3-0,7 tömegé etil-acetátot tartalmaz,
3. Eljárás az 1« igénypont szerinti nyers lerksnidipin-bidroklorid forma előállítására, azzal jeXiemezw, hogy:
a) 2, S-dimetil- 5-metoxikarbonil-á- (3-nitrofenii) -1, á-dihidroplridin-3-karbonsavat reagáitatunk egy tionil- klorid és oxaül-klorid közül választott kioriddal aprót!kus dipoiáris oldószerben
9« > « « » 4 * .* * #· 9 .> - * * κ « *»« * **» * *
- ¢1.:. ~ « 9 « « « X 9 9 *9 4
9 9* 4 4 94 ** *49 #* 9 és sprotikns poláris oldószerben, igy a megfelelő karbon!i-kioridot kapjuk;
b) az a) lépésben kapott kioridot in situ 2,H-dímeti.'l-b- (3,3-difenilpropil) -1 -· amino-2-propii-alk.ohollal reagáltatjuk, így nyerslerkanidipín-hidro-kioridot. kapunk; és
c) a b; lépésben kapott nyers ierkan.idip-.ih-hídrokloridot izoláljuk és: kinyerjük a nyers lerkanidipin-hidroklorid íA) formát, ahol a o; lépés lényegében véve az alábbi lépésekből áll:
x) a b; lépésben kapott nyers lerkanídípín-hidrokloridot vízzel mossuk;
ix> az i) lépésben kapott keverékből a vizet eltávolítjuk, igy ®gy elegyet kapunk;
ixi) a ií) lépésben kapott elegyet tőményitjűk és oldószert adunk hozzá olyan szuszpenziót előállítva, amelynek a térfogata közelítőleg megegyezik a ii}· lépés szerinti elegy kezdeti térfogat ávai és víztartalma a Kari-Kisbér módszer szerint 0,10 és 0,15% közötti;
iv) a íii) lépésben kapott szuszpenziót hűtjük, igy szilárd •anyagot kapunk;
v) a Ív) lépésben kapott szilárd anyagot szűrjük;
vx) az vl lépésben, kapott szilárd anyagot etil-aoetátban új raszuszpendáijuk;
vix) a vi> lépésben kapott szuszpenziót hűtjük.? és vili) a víii lépésben kapott csapadékot szűrjük és szárítjuk, igy a nyers lerkanidipin-hidroklorid (A; formát kapjuk.
4, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a b). reakciólépést -5 és +5*0 közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
5, A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy as a) lépésben kioridként t lőni 1-'kioridot használunk.
S, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) ií) lépésben a vizet a o) ii lépésben kapott elegyből azeotropos desztiilációval távolitjuk el vákuum alatt 232-303 mmHHg tartományba eső nyomáson és 60*C-náI nem magasabb hőmérsékleten, igy egy elegyet kapunk.
».« φ ♦ φ * φ * * φ *
Φ φ X Φ Φ * X » * * Φ ·'· Φ «. « φ » Φ * *
Χ»Φ ΦΦ *♦ «* «Φ·# **
7. Α 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) vij új raszuszpendáléisi lépésben keverést végzünk 60--g5°C hőmérsékleten mintegy X érán át.
8. A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a c) vili) lépésben a szárítást kemencében, 70°'C hőmérsékleten végezzük,
S, A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az ej íj mosási lépést viszel hajtjuk, végre; a ej íií) lépésben sz elegyet a kezdeti térfogatának az 1/3-ára tömenyitjük, és oldószert, adunk hozzá, hogy olyan szuszpenziöt kapjunk, amelynek a térfogata közelítőleg megegyezik a.z elegy kezdeti térfogatával, és amely szuszpenzió víztartalma a Karl-Fisher módszer szerint 0,1 és 0,15% közötti.
lö. Ά 3. Igénypont, szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ej Ívj lépésben a hűtést a Q-S^C tartományba esd hőmérsékletig végezzük,
11. A 3, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a vii; lépésben a hűtést az S~10*C tartományba eső hőmérsékletig végezzük.,
12. Eljárás· a 2. Igénypont szerinti nyers lerkanldipín-hidroklorid (Bj: forma előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) 2,6-dimet.il-ö-mszoxlkarbonii-4- (3~nitrofsniij -.1,4-díhídropiridin-3-.k.a.rbo»savat reagálhatunk egy tioní 1-fclorid és oxalil-fclorid közül választott kloriddai aprotikua dipol.áris oldószerben és aorotikus poláris oldószerben, így a megfelelő karbon.il - kloridet kapjuk?
bj az aj lépésben kapott kloridof in situ 2',N-dimetil-N~(3,3~
-difeniipropíij- 1-aminő-2-propil-alkohollal reagáld atj ufc, igy nyer s lerkanidipin-hidrokloridot. kapunk; és ej a bj lépésben kapott nyers lerkanidipin-- hidrokior időt izoláljuk és kinyerjük a nyers ierkanid.ipin~feidrok.lo.rid (Bj tormát, ahol a ej lépés az alábbi lépésekből áll:
í·) a bj lépesben kapott nyers lerkanidipin-hidrokloridot vízzel mossuk;
ii’Hz i' j lépésben, kapott elégyből a vizet eltávolítjuk, igy sav olyan elegyet kapunk, amelynek víztartalma mintegy 22 a Kari-kisbér módszer szerint xseghatározva;
* *φφφ φ»
X* Φ Φ β φMxx φ ♦ #« φ « * φ
*.♦·♦ «φ φφ »w *»φ «κ * iái') a ii') lépésben kapott elegyet töitényitjük és oldószert adunk hozzá,· hogy olyan oldatot kapjunk, amelynek a térfogata közelítőleg megegyezik a ii’) lépés szerinti reakcióelegy kezdeti térfogatával és vistarlta a Kari-Fisher módszer szerint meghatározva 0,9 és 1,1% közötti;
ír’)a iái’) lépésben kapott oldatot hütjük, így szilárd anyagot kapunk;
ν’) a ív’) lépésben kapott szilárd anyagot szűrjük; vi’)az ν'; lépésben kapott szilárd anyagot újra szuszpendáljuk egy oldószerben;
vii') a vi!) lépésben kapott szuszpenziót hütjük; és vízi’}· a kapott szilárd anyagot szűrjük és szárítjuk, igy a nyers lerkanidipin-hidroklorld (Bj fontát kapjak.
13. A 12. igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy a
b) reakciólépést ~5 és to<;C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
14. A 12. igénypont szerinti eljárás, ezzel jellemezve, hogy ki o r i d ké n t 11ο η1i-k i o r idót has z oá1un k.
15. A 12, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ej ii'} lépésben az i') lépésben kapott el egyből a vizát azeotropos: visszafoiyatássai távoiltjuk el az említett elegy előállítása céljából .
16. A 12. igénypont szerinti alj árás, azzal jellemezve, hogy a o) iii4) lépésben az elegyet a kezdeti térfogatának 3/4-ed részére törnényitjük.
17. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy as oldószer a cs iii’) és ví') lépésekben etii-aoetát.
18. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a o) iv') lépésben az oldatot a ü-5':'C tartományba eső hőmérsékletre hütjők.
19. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a
c) vi’) lépésben a szuszpenziót 60:-65’C hőmérsékleten mintegy 1 órán át keverjük.
20. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a o> víi') lépésben a szilárd anyagot o és 10*C közötti hőmérsékletre hűtjük.
»»♦ «<« * * 4 *'*·» ♦ a φ *** »« *
21. A. 12. igénypont, szerinti, eljárás, azzal jellemezve, hogy a vili'} .lépésben a szárítást kemencében mintegy 70JC hőmérsékleten végezzük.
22. A 3-2.1. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy -erotikus dipoláris oldószerként dimetil-formami dót és aprotíkus poláris oi.dó-szerkéxxt etii-acetátot használunk.
23. izolált lerkani dipín-hidroklori-d kristályos (JI) forma, amely K&? hullámhosszon olyan röntgenéiffrakción képpel rendelkezik, amelynél a jelentős csúcsokhoz tartozó távolságok, I/Io arányok és 20 szögek az alábbiak;
24. Eljárás a 23. igénypont szerinti lerkanidipin-hidroklorid kristályos íll; forma előállítására, aszal jellemezve, hogy d”· a lerkanidipin-hidrokloridhoz aceto-nitrilt adunk és az igy kapott elegyet melegítjük oldat előállítása céljából;
a”) a d”) lépésben, kapott oldatot hütjük és keverjük, amíg a lerkanidipin-hidroklorid koncentrációja a kristályosítási oldószerben < 2% lesz; és f ”i az e”) lépésben kapott szilárd anyagot kinyerjük és szárítjuk, igy a. lerkanidipin-hidroklorid 111} formát kapjuk.
25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a d.*r) lépésben az elegyet visszafolyatő hűtő alkalmazásával, keverés közben melegítjük..
2S. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az e‘j lépésben az oldatot szobahőmérsékletre hütjók.
♦ φφφφ φ« Φ·Λ . φ *« *
ΛΛ φ « φ Φ « -X Φ Φ » *
Φ » 5 » Φ*Φ Φ *ΦΦ * * φ φ χ φ Φ Φ Φ X ·**«· «Φφ φφ Αφ φφφ ** *
27, Α 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az e·} lépésben az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át.
28. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az f!h szárítási lépést kemencében hajtjuk végre.
28. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nyers forma Lerkanidípín-hiöroklorid nyers (A) forma., ierkanidipin-hidroklorid nyers (B) forma vagy Ierkanidipin-hidroklorid nyers (Cj forma.
30. Kijárás a 23. Igénypont szerinti ierkanídípin-hldrokloríd kristályos (11; forma előállítására,· azzal jellemezve, hogy:
d'“) ierkanidipin-hidrokloridhoz 10 tőm-gi-nál kevesebb vizet tartalmazó etanolt vagy izopropanolt adunk és ezt visszafolyató hűtő alkalmazásává.! melegítjük, így egy oldatot kapunk;
esn;az oldatot 20 és 40 aC közötti hdisérséklstsn hütjük és keverjük, amíg a Iérksnidipin-hidroklorid oldatfeeií koncentrációja a kristályosítási oldószerben < 2% lesz; és f’”)az e”’): lépésben, kapott szilárd anyagot kinyerjük, igy ierkanidipin-hídrokiorid (11) formát kapunk.
31. Az 30. igénypont szerinti eljárás, aszal jellemezve, hogy a d”'l lépésben etano.it használunk.
32. Az 30. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a df!! ) lépésben az oldószer víztartalma 5 és 10% közötti.
33. A 32. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy as f') lépésben a szilárd anyagot szűrjük és kemencében szárítjuk.
34. Eljárás a 23, igénypont szerinti ierkanídipín-hidroklorid kristályos (II) forma előállítására, azzal jellemezve, hogy:
d””; nyers ierkanidipin-hidrokioridot vagy ierksnidipín~hidroklorid kristályos (I; formát feloldunk erotikus poláris oldószerben vagy aprotikus dipoláris oldószerben, amely legfeljebb 50 tömeg! vizet tartalmaz, igy egy oldatot kapunk;
ea d”) lépésben kapott oldatot keverjük, amíg a larkanidipin-hidrokiorld oidatbcli koncentrációja a kristályosítási oldószerhon < 21 lasz; és f”) az e',t!; lépésben kapott szilárd anyagot kinyerjük, így ierkanidipin (11) formát 'kapunk.
·♦**
35, A 34. igénypont szerinti eljárás, aszal jelleaeave, hogy továbbá ultrahanggal besugárzást végsőnk és/vagy íll) torma oltókristályait adjuk hozzá az oldathoz az e””} lépésben,
36, A 35. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy továbbá legfeljebb 60% vitet adunk a d”S!; lépésben kapott oldathoz.
37. A 34. igénypont .szerinti eljárás., azzal jellemezve, hogy pro tikus poláris oldószerként alkohol típusú oldószert használunk.
38. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy alkohol típusú oldószerként metanolt, etanolt, n-propánéit vagy izopropsnolt használunk.
39. A 34, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy aprotikus drpolárís oldószerként N-metiipírroíidont használunk.
40. A 34, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a di!”) lépésben a hőmérséklet 23 ás 70°C közötti.
41. A 34, igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy «2 e’”j lépésben a keverést 20 ás 25°C körötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
42. A 34. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az £’*”) lépésben a .szárítást 70°C hőmérsékleten végezzük.
43, Magas vérnyomás elleni gyógyászati készítmény, amely tartalmaz (1) kristályos lerkanidipin-hidroklorido-t és adott esetben más lerkanidipin formát, ahol a kristályos lerkanidipin^-hidrokloridot lerkanidipin™hídroklorid kristályos (II) forma, valamint ennek kristályos (1) tormával alkotott kombinációja közűi választjuk, ahol az egyes kristályos formák előre- meghatározott arányban varrnak, ás <2) legalább egy összetevőt az alábbiak körül: gyógyászatílag elfogadható hordozó- vagy töltőanyag, aromaanyag, édesítőszer, tartósítószer, festék, kötőanyag, szaszpendáió-szer, díszpergálészer, színezék, szétesést elősegítő szer, vehikulum, síkositószer, képiéken.yitoss.er· és táplálkozásra alkalmas olaj.
44. Sgységdőzisforma, amely a 43. igénypont szerinti magas vérnyomás elleni gyógyászati készítményt tartalmazza.
45. A 44. igénypont szerinti egy ségdőzísf orma,- aho-1 a dőzisforma egy lerkadinipin azonnali felszabadulásé dő-zisforma.
46. A 44. igénypont szerinti egysegdő-zisforma, aho-1 a d-ózisforma lerkanidipin nyújtott felszabaduiású dózisforma.
<0 * *
*·«·<
•a « s
4<f * *« * fr ♦ » e « ·'♦·♦' » * « « *:«:»« *** #* *
47. A 46. igénypont szerinti egységdósisforma, ahol a dózisforma lerkanidipin azonnali felszafcadulá.®ű fázist és lerkanidipin nyújtott felszabadulású fázist tartalmas.
48. A 46. igénypont szerinti egységdőxisforma, ahol a készít.ítény 0,1-400 mg lerkanidipin-hidrokloridot tartalmaz.
49, A 46. igénypont szerinti egységdózisforma, ahol a készítmény 1-200 mg lerkanidipin-hidrokloridot tartalmaz.
SÖ. A 49. igénypont szerinti egységdőzisf.orma, ahol a készítmény 5-40 mg lerkanidipin-hidrokloridot tartalmaz.
51, Magas vérnyomás elleni készítmény, amely előre meghatározott mennyiségű lerkanidípin-hidroklorid kristályos (1) formát és lerkanidípin-hidroklorid kristályos íil) formát tartalmaz.
52, Az 51. igénypont szerinti magas vérnyomás elleni készítmeny, ahol a lerkanidipin-hidroklorid kristályos íl) roma olvadáspontja mintegy 197~201°ϋ és s lerkanidipin-hidroklorid kristályos (íl) forma olvadáspontja mintegy 207-2ll°€, ha az olvadáspontokat DSC csúcsokként határozzuk meg.
53, Az 51. vagy 52. igénypont szerinti magos vérnyomás elleni készítmény, ahol az (1) forma és a (11) forma aránya 1:9 és 9:1 közötti .
54, Az 53. igénypont szerinti magas vérnyomás elleni készítmény, ahol < (1) forma és a (1!) forma aránya 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 vagy 1:9.
55, A 23. Igénypont szerinti izolált lerkanidipin kristályos forma, amelynek átlagos részecskemérete Dí50%) 2-8' μια és D(905) <15 μο.
SS. A 43. igénypont szerinti magas vérnyomás elleni, gyógyászati készítmény, ahol a lerkanidípin-hidroklorid kristályos (I) és ί1I) forma mindegyikének átlagos részecskemérete D(S0i) 2-8 pm és 0(908)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2001MI001726A ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2001-08-06 | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| PCT/EP2002/008699 WO2003014084A1 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0401163A2 HUP0401163A2 (hu) | 2004-09-28 |
| HUP0401163A3 HUP0401163A3 (en) | 2009-04-28 |
| HU229563B1 true HU229563B1 (en) | 2014-02-28 |
Family
ID=11448245
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0401163A HU229563B1 (en) | 2001-08-06 | 2002-08-05 | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the crystalline forms |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (4) | EP2036890A1 (hu) |
| JP (1) | JP2005504045A (hu) |
| KR (3) | KR100626819B1 (hu) |
| CN (2) | CN100448847C (hu) |
| AP (1) | AP1766A (hu) |
| AR (1) | AR037139A1 (hu) |
| AT (2) | ATE307114T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002327924C1 (hu) |
| BR (1) | BR0211739A (hu) |
| CY (2) | CY1109711T1 (hu) |
| DE (2) | DE60206787T2 (hu) |
| DK (3) | DK2157083T3 (hu) |
| EA (1) | EA005673B1 (hu) |
| EC (1) | ECSP044973A (hu) |
| ES (3) | ES2212759T3 (hu) |
| HK (3) | HK1067123A1 (hu) |
| HR (1) | HRP20040156B1 (hu) |
| HU (1) | HU229563B1 (hu) |
| IL (3) | IL164648A0 (hu) |
| IT (1) | ITMI20011726A1 (hu) |
| MA (1) | MA27133A1 (hu) |
| ME (2) | MEP2908A (hu) |
| MX (1) | MXPA04001069A (hu) |
| NO (2) | NO325541B1 (hu) |
| NZ (2) | NZ541341A (hu) |
| OA (1) | OA12648A (hu) |
| PE (1) | PE20030328A1 (hu) |
| PL (1) | PL216066B1 (hu) |
| PT (2) | PT2157083E (hu) |
| RS (1) | RS52161B (hu) |
| SI (3) | SI1600441T1 (hu) |
| TN (1) | TNSN04024A1 (hu) |
| UA (1) | UA82988C2 (hu) |
| UY (1) | UY27410A1 (hu) |
| WO (1) | WO2003014084A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200401806B (hu) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| AR043395A1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-07-27 | Recordati Ireland Ltd | Terapia de combinacion para la hipertension utilizando lercanidipina y un bloqueante de los receptores de angiotensina ii |
| CA2547657A1 (en) * | 2003-12-01 | 2005-06-16 | Lifecycle Pharma A/S | Pharmaceutical compositions comprising lercanidipine |
| AR052918A1 (es) | 2005-02-25 | 2007-04-11 | Recordati Ireland Ltd | Clorhidrato de lercanidipina amorfo |
| KR20080048065A (ko) | 2005-09-16 | 2008-05-30 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 다형 형태의 염산 레르카니디핀 및 이것의 제조방법 |
| KR100821165B1 (ko) * | 2006-03-10 | 2008-04-14 | 동우신테크 주식회사 | 레르카니디핀 염산염의 제조 방법 |
| JP2010514753A (ja) * | 2006-12-29 | 2010-05-06 | ドンウ シンテック カンパニー リミテッド | レルカニジピン塩酸塩の製造方法 |
| EP2121575A2 (en) * | 2007-03-05 | 2009-11-25 | Actavis Group PTC EHF | Lercanidipine hydrochloride polymorphs and an improved process for preparation of 1,1,n-trimethyl-n-(3,3-diphenylpropyl)-2-aminoethyl acetoacetate |
| WO2011161223A2 (en) | 2010-06-23 | 2011-12-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril and their pharmaceutically acceptable salts |
| EP2444394A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-25 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of lercanidipine HCI |
| EP2654729B1 (en) | 2010-12-24 | 2016-05-04 | KRKA, d.d., Novo mesto | Homogenous pharmaceutical oral dosage forms comprising lercanidipine and enalapril or their pharmaceutically acceptable salts together with an organic acid |
| EP2700632A4 (en) * | 2011-04-18 | 2014-09-03 | Hefei Beini Medical Technology Company Ltd | METHOD FOR CLEANING DIHYDROPYRIDINE CALCIUM CHANNEL BLOCKERS AND PRODUCING NANOPARTICLES THEREFOR |
| CN102558032B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 一种无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102531999B (zh) * | 2011-12-16 | 2014-02-26 | 华润赛科药业有限责任公司 | 无定形盐酸乐卡地平及其制备方法 |
| CN102584682A (zh) * | 2011-12-31 | 2012-07-18 | 苏州二叶制药有限公司 | 盐酸乐卡地平的制备方法 |
| CN103497075B (zh) * | 2013-09-25 | 2016-03-23 | 山西北化关铝化工有限公司 | 水悬浮延期药造型粉 |
| CN109232389B (zh) * | 2018-05-15 | 2021-10-08 | 迪嘉药业集团有限公司 | 一种小粒度硝苯地平的结晶制备方法 |
| CN115353485B (zh) * | 2022-07-26 | 2024-04-19 | 山西双雁药业有限公司 | 从硝苯地平母液中回收硝苯地平的方法及应用 |
| CN115671066A (zh) * | 2022-11-21 | 2023-02-03 | 安徽宏业药业有限公司 | 一种盐酸乐卡地平缓释片及其制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US596139A (en) * | 1897-12-28 | Process of generating acetylene gas | ||
| GB8403866D0 (en) | 1984-02-14 | 1984-03-21 | Recordati Chem Pharm | Diphenylalkylaminoalkyl esters |
| IT1274480B (it) * | 1995-05-12 | 1997-07-17 | Recordati Chem Pharm | Procedimento migliorato per la preparazione della lercanidipina cloridrato |
| IT1275532B (it) * | 1995-07-14 | 1997-08-07 | Recordati Chem Pharm | Uso di derivati 1,4-diidropiridinici per la prevenzione e la terapia della degenerazione aterosclerotica della parete arteriosa |
| US5696139A (en) | 1995-05-12 | 1997-12-09 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Use of S-enantiomers of 1,4-dihydropyridine derivatives for treating heart failure |
| US5912351A (en) | 1995-05-12 | 1999-06-15 | Recordati, S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Anhydrous 1,4-Dihydropyridines and salts thereof |
| US6995161B2 (en) | 2000-02-16 | 2006-02-07 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
| ITMI20011726A1 (it) | 2001-08-06 | 2003-02-06 | Recordati Ind Chimica E Farma | Forme polimorfe della lercanidipina cloridrato |
| US20040198789A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-10-07 | Recordati Ireland Limited | Lercanidipine/ARB/diuretic therapeutic combinations |
-
2001
- 2001-08-06 IT IT2001MI001726A patent/ITMI20011726A1/it unknown
-
2002
- 2002-05-08 UA UA2004031657A patent/UA82988C2/uk unknown
- 2002-08-02 AR ARP020102958A patent/AR037139A1/es unknown
- 2002-08-05 SI SI200230871T patent/SI1600441T1/sl unknown
- 2002-08-05 DK DK09174609.9T patent/DK2157083T3/en active
- 2002-08-05 EP EP08019093A patent/EP2036890A1/en not_active Withdrawn
- 2002-08-05 AT AT02762428T patent/ATE307114T1/de active
- 2002-08-05 NZ NZ541341A patent/NZ541341A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 PT PT91746099T patent/PT2157083E/pt unknown
- 2002-08-05 EA EA200400280A patent/EA005673B1/ru unknown
- 2002-08-05 SI SI200230250T patent/SI1432683T1/sl unknown
- 2002-08-05 SI SI200231065T patent/SI2157083T1/sl unknown
- 2002-08-05 JP JP2003519034A patent/JP2005504045A/ja active Pending
- 2002-08-05 AT AT05106264T patent/ATE453624T1/de active
- 2002-08-05 ME MEP-29/08A patent/MEP2908A/xx unknown
- 2002-08-05 ES ES02762428T patent/ES2212759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 ME MEP-2008-29A patent/ME01525B/me unknown
- 2002-08-05 HU HU0401163A patent/HU229563B1/hu unknown
- 2002-08-05 KR KR1020057021508A patent/KR100626819B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 IL IL16464802A patent/IL164648A0/xx active IP Right Grant
- 2002-08-05 RS YU11304A patent/RS52161B/en unknown
- 2002-08-05 DE DE60206787T patent/DE60206787T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 BR BR0211739-8A patent/BR0211739A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-08-05 PL PL369522A patent/PL216066B1/pl unknown
- 2002-08-05 CN CNB028154134A patent/CN100448847C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 WO PCT/EP2002/008699 patent/WO2003014084A1/en active IP Right Grant
- 2002-08-05 DK DK02762428T patent/DK1432683T3/da active
- 2002-08-05 ES ES05106264T patent/ES2334678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 EP EP02762428A patent/EP1432683B9/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 AP APAP/P/2004/002989A patent/AP1766A/en active
- 2002-08-05 NZ NZ531558A patent/NZ531558A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 EP EP09174609.9A patent/EP2157083B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 ES ES09174609.9T patent/ES2555213T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 MX MXPA04001069A patent/MXPA04001069A/es active IP Right Grant
- 2002-08-05 AU AU2002327924A patent/AU2002327924C1/en not_active Expired
- 2002-08-05 OA OA1200400033A patent/OA12648A/en unknown
- 2002-08-05 DK DK05106264.4T patent/DK1600441T3/da active
- 2002-08-05 PT PT05106264T patent/PT1600441E/pt unknown
- 2002-08-05 EP EP05106264A patent/EP1600441B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 KR KR1020047001558A patent/KR100667687B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-08-05 KR KR1020057006786A patent/KR20050043992A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-08-05 CN CN2008101812364A patent/CN101475524B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-05 IL IL15391702A patent/IL153917A/xx active IP Right Grant
- 2002-08-05 DE DE60234961T patent/DE60234961D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-06 PE PE2002000715A patent/PE20030328A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-08-06 UY UY27410A patent/UY27410A1/es unknown
-
2004
- 2004-01-20 NO NO20040266A patent/NO325541B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-02-05 TN TNP2004000024A patent/TNSN04024A1/en unknown
- 2004-02-06 MA MA27517A patent/MA27133A1/fr unknown
- 2004-02-06 EC EC2004004973A patent/ECSP044973A/es unknown
- 2004-02-18 HR HR20040156A patent/HRP20040156B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-03-04 ZA ZA2004/01806A patent/ZA200401806B/en unknown
- 2004-10-17 IL IL164648A patent/IL164648A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-12-23 HK HK04110181A patent/HK1067123A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-05-29 HK HK06106196.3A patent/HK1086263A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-05-29 HK HK10106911.1A patent/HK1140487A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-05-22 NO NO20082330A patent/NO335651B1/no not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-01-05 CY CY20101100011T patent/CY1109711T1/el unknown
-
2015
- 2015-12-10 CY CY20151101129T patent/CY1117051T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU229563B1 (en) | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the crystalline forms | |
| EP1309555B1 (en) | Process for making amlodipine maleate | |
| US7423040B2 (en) | Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same | |
| US20050192323A1 (en) | Novel crude and crystalline forms of lercanidipine hydrochloride | |
| AU2002327924A1 (en) | Novel crystalline polymorphic forms of lercanidipine hydrochloride and process for their preparation | |
| US20060030602A1 (en) | (S)-amlodipine malate | |
| US20110200687A1 (en) | Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same | |
| CZ20022858A3 (cs) | Mesylát a polymorfy 4-amino-6,7-dimethoxy-2-(5-methansulfonamido-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-2-yl)-5-(2-pyridyl)chinazolinu | |
| SK5862000A3 (en) | Dofetilide polymorphs | |
| AU2001100432A4 (en) | Process for making amlodipine maleate | |
| CZ20001516A3 (cs) | Polymorfy dofetilidu | |
| AU2001292436A1 (en) | Process for making amlodipine maleate |