NO335651B1 - Nye krystallinske polymorfe former av lerkanidipinhydroklorid og fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen beskriver nye ubearbeidede lerkanidipinformer (A) og (B), nye lerkanidipinhydroklorid krystallinske former (I) og (II) oppnådd fra nevnte ubearbeidede former, farmasøytiske, antihypertensive sammensetninger som inneholder som aktivt middel minst en av lerkanidipinhydroklorid krystallinske former (I) og (II) og fremgangsmåter for anvendelse derav.

Description

OPPFINNELSENS OMRÅDE

Oppfinnelsen er rettet mot krystallinske former av lerkanidipinhydroklorid og fremgangsmåter for fremstilling av disse formene. Farmasøytiske sammensetninger som omfatter de nye krystallinske formene er også omfattet.

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN

Lerkanidipin (metyl-1-1 ,N-trimetyl-N-(3,3 -difenylpropyl)-2-aminoetyl-1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboksylat) er en svært lipofil dihydropyridinkalsiumantagonist med lang virkningsvarighet og høy vaskulær selektivitet. Dens antihypertensive virkningsmekanisme skyldes en direkte avslappende virkning på vaskulær glatt muskel som senker total perifer motstand. Den anbefalte startdosen av lerkanidipin som monoterapi er 10 mg daglig gjennom oral rute med en medikamenttitrering på 20 mg daglig etter behov. Lerkanidipin absorberes raskt etter oral administrering med topp plasmanivåer ved 2-3 timer etter dosering. Eliminering skjer i alt vesentlig gjennom leveren.

Gjennom sin høye lipofilisitet og høye membrankoeffisient, kombinerer lerkanidipin en kort plasmahalveringstid med en lang virkningsvarighet. Den foretrukne fordelingen av medikamentet inn i membraner av glatte muskelceller resulterer faktisk i membrankontrollert farmakokinetikk kjennetegnet gjennom en forlenget farmakologisk effekt. Sammenlignet med andre kalsiumantagonister, kjennetegnes lerkanidipin gjennom gradvis start og langvarig virkningsvarighet til tross for synkende plasmanivåer. In vitro studier viser at isolert rotteaorta respons på høy K<+>kan dempes ved hjelp av lerkanidipin, selv etter at medikamentet er blitt fjernet fra aortavevsmiljøet i 6 timer.

Lerkanidipin er kommersielt tilgjengelig fra Recordati S.p.A. (Milano, Italia) og har blitt beskrevet sammen med fremgangsmåter for fremstilling derav og oppløsning av det i individuelle enantiomerer i U.S. patentene 4,705,797; 5,767,136; 4,968,832; 5,912,351; og 5,696,139. En fremgangsmåte for fremstilling av lerkanidipin beskrevet i U.S. patent nr. 4,705,797 involverer det følgende skjemaet:

(1) xylen ved tilbakeløp; (2): toluen, 85°C; (3) HCI + CHCI3; (4) HO-CH(CH3)2ved tilbakeløp

Ubearbeidet lerkanidipin er en oljeaktig rest som må renses ved hjelp av flashkromatografi ved anvendelse av kloroform som inneholder økende mengder av aceton som elueringsmiddel. Løsningsmiddelet fordampes deretter til tørrhet og den resterende resten løses i metanol tilsatt et lite overskudd av saltsyre i etanol. Etter fordampning av løsningsmiddelet, fremstilles det hemihydrerte hydrokloridsaltet gjennom behandling med fortynnet saltsyre i nærværet av natriumklorid.

En stor ulempe ved fremgangsmåten for fremstilling av lerkanidipin som beskrevet i U.S. patent nr. 4,705,797, er at den beskrevne sykliseringsreaksjonen danner flere biprodukter som resulterer i et lavt utbytte av det ønskede produktet. Rensingen og isoleringen av lerkanidipin fra reaksjonsblandingen er videre ganske kompleks, ettersom den krever flere behandlinger med forskjellige løsningsmidler. Endelig er rensings- og isoleringstrinnene vanskelige å utføre i en industriell skala fordi den krever rensing av produktet gjennom kolonnekromatografi.

U.S. patent 5,912,351 beskriver en enklere fremgangsmåte for fremstillingen av lerkanidipinhydroklorid. Den innbefatter omsetning av l,4-dihydro-2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)pyridin-3-karboksylsyre med tionylklorid i diklormetan og dimetylformamid ved en temperatur mellom -4 og +1°C og påfølgende esterifisering av det oppnådde syrekloridet med 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propylalkohol ved en temperatur på mellom -10 og 0°C. Fremgangsmåten gir lerkanidipinhydroklorid i en ikke-vandig ikke-hygroskopisk krystallinsk form og unngår dannelsen av uønskede biprodukter og den påfølgende rensingen på kromatografikolonner.

Isoleringen av lerkanidipinhydroklorid i krystallinsk form er imidlertid igjen ganske kompleks. Etter fordampning av løsningsmiddelet fra reaksjonsblandingen og oppløsning av den derigjennom oppnådde resten i etylacetat, vaskes løsningen først med saltoppløsning, deretter vasket den ytterligere fem ganger med en 10% løsning av natriumkarbonat, fem ganger med 1 N saltsyre og eventuelt en gang til med saltoppløsning.

Det er derfor et behov for en fremgangsmåte for fremstillingen av lerkanidipinhydroklorid i krystallinsk form som unngår en eller flere av ulempene ved de for tiden anvendte fremgangsmåtene.

I tillegg ble det observert at lerkanidipin, som fremstilt gjennom den andre beskrevne fremgangsmåten ovenfor, viser batch-til-batch-variabilitet til tross for forsiktig prosesskontroll og til og med smeltepunktsobservasjoner antatt å være karakteristisk for det faste produktet oppnådd gjennom fremgangsmåten i eksempel 3 i US patent 5,767,136 på 186-188°C. Denne variabiliteten ble manifestert i antageligvis uforutsigbare tilstedeværende (og fraværende) forskjeller i en eller flere av produktegenskapene (for eksempel farge), smeltepunkt og løselighet. Dette reiser spørsmål om hvorvidt renhetsforsikringer og/eller reproduserbarhet kan oppnås (for eksempel for regulatoriske myndigheter), og at produktet alltid er det samme.

WO 96/35668 Al og WO 97/03669 Al angår henholdsvis en prosess for å fremstille lerkanidipinhydroklorid og bruk av lerkanidipin i behandling av degradering av arterievegger som forårsaket av aterosklerose.

Videre forskning av de foreliggende oppfinnere avslørte batch-til-batch-forskjeller i biotilgjengeligheten i dyr og forskjeller i krystallstørrelse. I løpet av forskningen om årsaken til variabilitetsproblemet, oppdaget oppfinnerne overraskende nye lerkanidipinhydrokloridpolymorfer. De oppdaget også mer egnede fremgangsmåter for fremstillingen og isoleringen av krystallinske lerkanidipinhydrokloridprodukter fra reaksjonsblandingen. Det ble overraskende oppdaget at lerkanidipinhydroklorid viser polymorfe trekk og krystalliseres i forskjellige krystallinske former avhengig av fremgangsmåten som følges og av de anvendte løsningsmidlene. Isoleringen av hver individuelle krystallinske polymorf har videre blitt mulig, noe som dermed reduserer muligheten for batch-til-batch-variabilitet av lerkanidipin som de foreliggende oppfinnerne bestemte skyldtes blandinger av forskjellige faste former som var tilstede i den samme batchen og slike blandinger av forskjellige sammensetninger med smeltepunkter innenfor det samme snevre området som de individuelle formene. Som et resultat var det nødvendig med mer reproduserbare batcher av lerkanidipin som var egnet for stor skala fremstilling og kvalitetskontroll.

SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN

Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I), som har røntgendiffraksjonsmønstere ved bølgelengde Ka som vist i figur 11 til antihypertensivbehandling.

Det beskrives heri isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) som har de følgende røntgendiffraksjonsmønstere, en bølgelengde Ka hvori avstanden mellom toppene (D i X), relativt intensitetsforhold (I/Io) og signifikante toppvinkler (2 6) er:

Lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) har et smeltepunkt på omtrent 197-201°C når nevnte smeltepunkt bestemmes som DSC-topp.

Den foreliggende oppfinnelsen tillater dermed oppnåelsen av blandinger av form I med et på forhånd bestemt og reproduserbart innhold.

I en utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte for å fremstille lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) som omfatter: a) tilsetting av isopropanol inneholdende maksimalt 5% vann (volum/volum) til en ubearbeidet lerkanidipinhydrokloridform og oppvarming under tilbakeløp og med røring for å fremstille en klar løsning; b) avkjøling av løsningen fra trinn a) og røring inntil konsentrasjonen av lerkanidipinhydroklorid løst i krystalliseringsløsningsmiddelet er < 2%; og c) gjenvinning av det faste stoffet oppnådd fra trinn b) og tørke nevnte faste stoff for å fremstille lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I).

Det tilveiebringes også en fremgangsmåte der trinn c) omfatter filtrering av det faste stoffet oppnådd fra trinn b), samt vasking av det faste stoffet med isopropanol.

I en ytterligere utførelsesform tilveiebringes en fremgangsmåte der nevnte trinn a) ytterligere omfatter filtrering av den oppvarmede løsningen, nevnte trinn b) ytterligere omfatter avkjøling av løsningen til en temperatur på mellom 30 og 40°C og røring i et tidsrom på 12-48 timer, samt nevnte tørking i trinn c) finner sted i en ovn.

Disse og andre aspekter ved den foreliggende oppfinnelsen vil være tydelige for fagfolk på området i lys av den foreliggende beskrivelsen, krav og figurer.

KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE

Figur 1 er en graf av DSC-analyse utført på krystallinsk form (I) i henhold til arbeidsbetingelsene beskrevet i eksempel 12. Ordinatene indikerer varmegjennomstrømning i mW og abscissen temperatur i °C. Figur 2 er en graf av DSC-analyse utført på krystallinsk form (II) i henhold til arbeidsbetingelsene beskrevet i eksempel 12. Ordinatene indikerer varmegjennomstrømning i mW og abscissen temperatur i °C. Figur 3 er en graf av resultatene av termogravimetriske tester utført på henholdsvis form (I) og form (II) som beskrevet i eksempel 13. Abscissen indikerer temperatur i °C og ordinaten indikerer prosent massevariasjon. Figur 4 er en graf av oppløseligheten ved 25°C av formene (I) og (II) i etanol ved økende vannkonsentrasjoner. Eksperimentene er beskrevet i eksempel 15. Ordinaten indikerer % oppløselighet uttrykt som vekt/vekt og abscissen % vekt av vann i etanol. Figur 5 er en graf av oppløseligheten ved 40°C av formene (I) og (II) i etanol ved økende vannkonsentrasjoner. Testene er beskrevet i eksempel 15. Ordinaten indikerer % oppløselighet uttrykt som vekt/vekt og abscissen % vekt av vann i etanol. Figur 6 viser<13>C NMR-spektra i fast fase av krystallinsk form (I). Signalene og bidrag av de korresponderende karbonatomene finnes i tabell 4. Figur 7 viser<13>C NMR-spektra i fast fase av krystallinsk form (II). Signalene og bidrag av de korresponderende karbonatomene finnes i tabell 5. Figur 8 viser IR-spektra for form (I). Signalet og korresponderende bidrag finnes i tabell 6. Figur 9 viser IR-spektra for form (II). Signalet og korresponderende bidrag finnes i tabell 7. Figur 10 representerer prosent gjennomsnittlig konsentrasjon av lerkanidipinhydroklorid i hundeplasma etter administrering av krystallinsk form (I) og av krystallinsk form (II) i en mengde på 3 mg/kg i form av en hard gelatinkapsel. Ordinaten indikerer gjennomsnittsverdien av konsentrasjon i plasma og abscissen indikerer tid (i minutter). Figurene 11 og 12 viser røntgendiffraksjonsspektra ved bølgelengder på Ka av henholdsvis krystallinsk form (I) og (II). Avstandene (d) i X, (I/Io)-forholdene og verdier av 2 0 vinkler av de mest signifikante toppene finnes i tabellene 1 og 2 nedenfor. Ordinaten indikerer antallet tellinger/sekund og abscissen viser verdiene av 2 6 vinklene. Figurene 13 og 14 er plott av prosent masseendring som en funksjon av tid i hygroskopisitetstester utført på henholdsvis form (I) og (II) av lerkanidipinhydroklorid. Ordinaten til venstre indikerer prosent masseendring og ordinaten til høyre relativ fuktighet; abscissen indikerer tid i minutter. Protokollen for hygroskopisitetstester er beskrevet i eksempel 14. Figurene 15 og 16 viser røntgendiffraksjonsspektra ved bølgelengde Ka av henholdsvis ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A) og ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B). Figurene 17 og 18 viser Ramanspektra av henholdsvis ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A) og ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B), hvor ordinaten representerer Ramanenheter og abscissen representerer bølgeantall (cm"1). Figurene 19 og 20 viser resultatene av de termogravimetriske analysene utført på henholdsvis ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A) og ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B). I disse figurene indikerer abscissen temperatur (i °C) og ordinaten indikerer prosent massevariasjon.

DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN

Det beskrives nye ubearbeidede former og krystallinske former av lerkanidipinhydroklorid og fremgangsmåter for fremstilling derav. Søkerne har bestemt at lerkanidipinhydroklorid har polymorfe og krystaller i ulike former avhengig av den fulgte fremgangsmåten og av de anvendte løsningsmidlene, spesielt for krystallisering. I tillegg har de forskjellige formene distinkte kjemiske og fysiske egenskaper og biotilgjengelighetsprofiler i dyr, inkludert mennesker, som diskutert heri.

Fremgangsmåtene for fremstilling av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid er egnet for svært reproduserbar produksjon i kommersiell skala av reproduserbare faste sammensetninger av lerkanidipinhydroklorid. Fremgangsmåtene fremstiller fordelaktig ubearbeidede former (A) og (B) av lerkanidipinhydroklorid som også utviser karakteristikker som er ønskelige for industrielle anvendelser. Ubearbeidede former (A) og (B) har for eksempel høyere løselighet og raskere tørkehastighet sammenlignet med andre ubearbeidede former av lerkanidipinhydroklorid som tidligere er blitt rapportert. Ubearbeidede former (A) og (B) tillater videre forenklede krystalliseringsprosedyrer og anvendes for fremstilling av nye isolerte krystallinske former av lerkanidipinhydroklorid.

Isolerte krystallinske former av lerkanidipinhydroklorid kan oppnås fra lerkanidipinhydroklorid ubearbeidet form (A) og (B), og kalles lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) og form (II). Hver av isolert form (I) eller isolert form (II) kan reproduserbart oppnås fra (A)- og (B)-mellomprodukter gjennom å variere krystalliseringsbetingelsene som beskrevet nedenfor. Formene (I) og (II) kan også oppnås ved å anvende andre utgangsmaterialer. Begge formene (I) og (II) kan oppnås ved anvendelse av for eksempel ubearbeidet lerkanidipin form (C) som utgangsmateriale som beskrevet heri. Form (II) kan også oppnås ved anvendelse av form (I) som utgangsmateriale som beskrevet heri.

Begge lerkanidipinhydroklorid krystallinske former (I) og (II) viser god stabilitet. Form (I) er kjennetegnet gjennom en blekere gulfarge, mindre krystallstørrelse, høyere løselighet i vandig medium (alt sammenlignet med form (II)), og et smeltepunkt (DSC-topp) innenfor området fra ca 197°C til ca 201°C, nærmere bestemt ca 198,7°C og røntgendiffraksjonsmønstere beskrevet ovenfor.

Form (II) er kjennetegnet gjennom en mer uttalt gulfarge, større krystallstørrelse, litt lavere løselighet i vandige media (alle sammenlignet med form (I)) og et smeltepunkt (DSC-topp) innenfor et område på ca 207-211°C, nærmere bestemt ca 209,3°C.

Både form (I) og (II) er stabile. Form (II) utviser høyere biotilgjengelighet i hunden og var også ikke-ekvivalent til form I i mennesket, som viste en høyere plasmakonsentrasjon (AUCo-t) og et forsinket tidspunkt for maksimal konsentrasjon (tmax) sammenlignet med form (I).

Tidligere kjente fremgangsmåter for fremstilling av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid var uforenlige med fremstilling av lerkanidipinhydroklorid med forutsigbare fysiske og kjemiske egenskaper. De tidligere kjente fremgangsmåtene hadde følgelig den uønskede egenskapen å fremstille lerkanidipinhydroklorid som varierte, for eksempel i fysiokj emiske egenskaper, fra batch til batch, til og med blant batcher fremstilt ved hjelp av den samme fremgangsmåten og under de samme betingelsene. De foreliggende oppfinnerne har oppdaget at kilden for uforenligheten ved de tidligere kjente fremgangsmåtene for fremstilling av lerkanidipinhydroklorid, er nærværet av varierende og uforutsigbare mengder av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid form (II). I kontrast til tidligere kjente fremgangsmåter for fremstilling av lerkanidipinhydroklorid, tilveiebringes det her nye krystallinske formene (I) og (II) som representerer krystallinske former av lerkanidipinhydroklorid med en renhet og ensartethet som ikke har blitt oppnådd med tidligere oppnådde faste former av lerkanidipinhydroklorid.

Renheten og ensartetheten av formene (I) og (II) tillater enklere produksjon av lerkanidipin doseringsformer som følge av for eksempel mer presist definerte fysiokjemiske egenskaper slik som for eksempel økt ensartethet i partikkelstørrelse etter mikronisering og mer reproduserbar løselighet. Formene (I) og (II) tilveiebringer også doseringsformer med mer presist definerte farmakologiske egenskaper, for eksempel biotilgjengelighet, sammenlignet med tidligere oppnådde doseringsformer som varierte fra batch til batch med hensyn til deres fysiokjemiske egenskaper.

I en human studie i mennesker hvor plasmanivåene av lerkanidipin ble vurdert etter administrering av en enkelt dose av enten lerkanidipinhydroklorid form (I) eller (II), trengte form (I) et kortere tidsrom for å oppnå maksimal konsentrasjon i plasma i forhold til form (II): Form (I) er følgelig mer egnet for umiddelbare frigjøringsformuleringer og doseringsformer. Fra den samme studien viste form (II) en høyere biotilgjengelighet i forhold til form (I) og er følgelig egnet for anvendelse i kontrollerte frigjøringsformuleringer og doseringsformer. Biotilgjengeligheten til de rene formene (I) og (II) tilveiebringer følgelig evnen til å blande de to polymorfene i doseringsformer med nye kontrollerte egenskaper, for eksempel en doseringsform med både en rask inntreden og vedvarende biologisk virkning.

Som anvendt heri, henviser uttrykket "ubearbeidet form" til utfelte faste former omfattende krystaller av en forbindelse som ikke har blitt vasket og/eller rekrystallisert for å fjerne urenheter (inkludert, men ikke begrenset til, løsningsmidler) som kan være tilstede. I den foreliggende beskrivelsen blir de ubearbeidede formene kalt formene (A) og (B) av lerkanidipinhydroklorid.

Som anvendt heri, henviser uttrykket "krystallinsk form" til krystaller av en forbindelse som har blitt vasket og rekrystallisert for å fjerne urenheter. I det foreliggende henviser uttrykket krystallinske former til formene (I) og (II) av

lerkanidipinhydroklorid. Disse krystallinske formene har en HPLC-renhet

> 99,5% og restinnhold av løsningsmiddel på < 3000 ppm.

Som anvendt heri, henviser uttrykket "polymorfisme" til en forbindelses evne til å krystalliseres i to eller former med distinkte strukturer. De forskjellige krystallinske formene kan påvises direkte ved hjelp av krystallografiske teknikker eller indirekte ved vurdering av forskjeller i fysiske og/eller kjemiske egenskaper assosiert med hver spesifikke polymorf.

Som anvendt heri, er "et individ med behov for behandling" et pattedyr (for eksempel menneske) som lider av eller har en risiko for å utvikle en spesifikk tilstand som skal behandles, for eksempel essensiell hypertensjon, sekundær hypertensjon, isolert systolisk hypertensjon, koronar hjertesykdom (for eksempel kronisk stabil angina, myokardialt infarkt), medfødt hjertefil. Et individ med behov for behandling av arteriell hypertensjon kan identifiseres ved anvendelse av velkjente fremgangsmåter slik som for eksempel ved direkte måling av blodtrykk ved anvendelse av for eksempel en manuell blodtrykksmåler, automatiske/elektroniske anordninger eller ambulerende blodtrykksovervåkning.

Det er mange fremgangsmåter som kan anvendes for å fremstilles de nye ubearbeidede formene av lerkanidipinhydroklorid beskrevet heri. Disse formene har forskjellige fysiokjemiske egenskaper, for eksempel smeltepunkt (som kan bestemmes ved hjelp av DSC-analyse), enn de ubearbeidede formene av lerkanidipinhydroklorid fremstilt ved andre kjente fremgangsmåter, for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i U.S. patent nr. 5,912,351; kalt form (C). Form (A) har et smeltepunkt på fra ca 150°C til ca 152°C (DSC-topp), form (B) har et smeltepunkt på fra ca 131°C til ca 135°C (DSC-topp) og form (C) har et smeltepunkt på fra ca 186°C til ca 192°C (DSC-topp). I tillegg viser termogravimetriske studier at form (A) omfatter 3-4 vekt% etylacetatrest og form (B) omfatter 0,3-0,7 vekt% etylacetatrest. Til sammenligning har løsningsmiddelresten som er tilstede i form (C) blitt bestemt å være 0-0,1%.

Aspekter ved oppfinnelsen er rettet mot fremgangsmåter for fremstillingen av lerkanidipinhydroklorid, som hver resulterer i en forskjellig ubearbeidet form av produktet. De første to trinnene i fremstillingen av hver ubearbeidet form er identisk og er: (a) omsetning av 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre (fremstilt som beskrevet i tysk patent DE 2847 237) med tionylklorid eller oksalylklorid i en blanding av et aprotisk bipolart løsningsmiddel og av et aprotisk polart løsningsmiddel for å oppnå en kloridforbindelse, og (b) in-situ omsetning av kloridet oppnådd fra det ovenfor angitte trinnet med 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propylalkohol ved en temperatur fortrinnsvis mellom -5 og +5°C i en blanding av et aprotisk dipolart løsningsmiddel og av et aprotisk polart løsningsmiddel.

I en foretrukket utførelsesform er blandingen av et aprotisk bipolart løsningsmiddel og et aprotisk polart løsningsmiddel etylacetat og dimetylformamid anvendt i et forhold på 4:1.

Etter in-situ omsetningen, isoleres lerkanidipinhydrokloridet og gjenvinnes fra blandingen. Isoleringsfremgangsmåten som anvendes bestemmer den ubearbeidede formen av lerkanidipinhydroklorid som oppnås. Følgende protokoll som angitt nedenfor (ct-protokoll) gir form (A): i) vasking av blandingen fra trinn (b) fortrinnsvis med vann;

ii) fjerne vann fra reaksjonsblandingen fra trinn i), fortrinnsvis ved hjelp av azeotropisk destillering under vakuum ved 200-300 mmHg ved en temperatur under ca 60°C (fortrinnsvis ved 40-50°C);

iii) konsentrering av blandingen fra trinn ii) fortrinnsvis til omtrent 1/3 av det opprinnelige volumet ved den samme temperaturen og trykk som i trinn (ii), tilsetting av friskt løsningsmiddel (for eksempel etylacetat) fortrinnsvis for å oppnå det opprinnelige volumet og derved oppnå en suspensjon med et vanninnhold som bestemt i henhold til Karl Fischer (U.S. Pharmacopoeia 25, metode 921), fortrinnsvis mellom 0,10 og 0,15%;

iv) avkjøling av suspensjonen fra trinn iii) fortrinnsvis til 0-5°C;

v) filtrering av det faste stoffet fra trinn iv);

vi) resuspensjon av det faste stoffet fra trinn v), fortrinnsvis i etylacetat og røring fortrinnsvis ved 60-65°C i ca 1 time; og

vii) avkjøling til 5-10°C, filtrering og tørking av det oppnådde faste stoffet (for eksempel i en ovn ved ca 70°C).

Den andre prosessen (Ø-protokoll; anvendt for å fremstille form (B)) utføres ved anvendelse av de følgende trinn: i') vasking av blandingen fra trinn (b), fortrinnsvis med vann;

ii') fjerning av vannet fra trinn i'), fortrinnsvis ved hjelp av azeotropisk tilbakeløp av produktet fra trinn i') med et Dean Stark-apparat inntil et vanninnhold på ca 2%, målt i henhold til Karl Fischer, oppnås;

iii') konsentrering av blandingen fra trinn ii') til fortrinnsvis % av det opprinnelige volumet og tilsette friskt løsningsmiddel (etylacetat) til blandingen fortrinnsvis inntil (1) det opprinnelige volumet oppnås og (2) det oppnås et vanninnhold, målt i henhold til Karl Fischer, på mellom 0,9 og 1,1%;

iv') avkjøling av løsningen fra trinn iii'), fortrinnsvis til 0-5°C for å oppnå et fast stoff;

v') filtrering av det faste stoffet fra trinn iv');

vi') resuspendering av det faste stoffet fra trinn v') fortrinnsvis i etylacetat og røring ved fortrinnsvis 60-65°C i omtrent 1 time; og

vii') avkjøling av suspensjonen fra trinn vi') fortrinnsvis til 5-10°C, filtrering og tørking av det oppnådde faste stoffet, fortrinnsvis i en ovn ved ca 70°C.

Temperaturen i trinn vii') bør kontrolleres forsiktig ved 5-10°C for å oppnå maksimalt utbytte.

Disse nye ubearbeidede formene av lerkanidipinhydroklorid presenterer fordelen av høyere løselighet og raskere tørkningshastighet sammenlignet med form (C) og muliggjør vider en enklere krystalliseringsprosess (som fordelaktig kan anvendes for å fremstille form (I) eller form (II)). Sammenlignet med den ubearbeidede formen fremstilt ved fremgangsmåten i U.S. patent nr. 5,912,351, tillater disse formene anvendelse av mindre løsningsmiddel for å rekrystallisere forbindelsen. Dette øker også utbyttet ved å redusere tap av forbindelse. I tillegg er fremgangsmåtene anvendt for å fremstille disse ubearbeidede formene mer tilpasset anvendelsen i en storskalasetting og kommersiell setting.

Det har overraskende blitt funnet at hver av lerkanidipinhydrokloridformene (A) og

(B) når ulike rensingsbehandlinger gjennomgås, resulterer i to nye og forskjellige krystallinske former av lerkanidipinhydroklorid. Studier indikerer at disse nye

krystallinske formene har forskjellige fysiske og kjemiske egenskaper. DSC-analyse av krystallinsk form (I) indikerer at den har et smeltepunkt på fra ca 197°C til ca 201°C, spesielt ca 198,7°C. DSC-analyse av krystallinsk form (II) indikerer at den har et smeltepunkt på fra ca 207°C til ca 211°C, spesielt ca 209,3°C.

En renseprosess (y-prosess) som fører til dannelse av en av de nye krystallinske formene (form (I)) omfatter de følgende trinnene:

Fremgangsmåte for å danne form ( I)

d) tilsetting av isopropanol til ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid (form (A) eller form (B)) og oppvarming under tilbakeløp med røring for å fremstille en

løsning (dersom løsningen ikke er klar, bør den filtreres varm); e) avkjøling av løsningen fra trinn d) fortrinnsvis til en temperatur mellom 30 og 40°C og røring i et tidsrom fortrinnsvis mellom 12 og 48 timer for å fremstille et

fast stoff; og

f) filtrering av det oppnådde faste stoffet fra trinn e), vasking av det faste stoffet med isopropanol, refiltrere det faste stoffet og tørke det faste stoffet (for eksempel i

en ovn) ved fortrinnsvis 70°C i et tidsrom fortrinnsvis mellom 12-48 timer.

Ubearbeidet form (C) kan også anvendes som utgangsmateriale i trinn d). I et slikt tilfelle er det imidlertid en risiko for redusert utbytte av produkt, siden løsningen bør filtreres varm, noe som resulterer i økt tap av lerkanidipinhydroklorid i trinn d). I trinn e) betraktes krystalliseringen som ferdig når innholdet av løsningen er < 2% lerkanidipin HC1. Andre alkoholer kan også anvendes som løsningsmiddel i trinn d). Et alternativt foretrukket løsningsmiddel er en Ci-Cs-alkohol som innholder maksimalt 5% vann, for eksempel vannfri etanol. Krystallinsk form (I) kan tilsettes i trinn (e) som kim for ytterligere å fremme krystalldannelse.

Alternativ fremgangsmåte for fremstilling av form ( I)

Den foreliggende oppfinnelsen omfatter en alternativ fremgangsmåte for fremstilling av lerkanidipinhydroklorid med krystallinsk form (I) som omfatter trinnene: d') tilsetning av etanol til ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid, fortrinnsvis ved et vekt/volumforhold av lerkanidipinhydrokloridløsningsmiddel på 1:4 til 1:6, mer foretrukket 1:4, tilbakeløp under røring for å oppnå en løsning (dersom løsningen ikke er klar, bør den fortrinnsvis filtreres varm), avkjøling under røring, fortrinnsvis til 20°C og tilsetning av krystallinske kim av form (le') avkjøling av den kimtilsatte blandingen fra trinn d'), fortrinnsvis til en temperatur mellom 10 og 15°C og røring ved denne temperaturen i et tidsrom fortrinnsvis på mellom 24 og 96 timer for å danne et fast stoff; og f) filtrering og tørking av det faste stoffet fra trinn e'), fortrinnsvis i en ovn ved fortrinnsvis 70°C for å oppnå lerkanidipinhydroklorid form (I).

I trinn e') betraktes krystalliseringen som ferdig når innholdet av løsningen er < 2% lerkanidipinhydroklorid. Krystallinske kim av form (I) kan også tilsettes til trinn e') for ytterligere å fremme krystalldannelse.

Fremgangsmåte for å fremstille form ( II)

Den andre renseprosessen (5-prosess) som gir krystallinsk form (II) omfatter trinnene: d") tilsetning av acetonitril til ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid (form (A) eller form (B)) og oppvarming av blandingen under tilbakeløp og røring;

e") avkjøling av blandingen fra trinn d") til romtemperatur og røring fortrinnsvis i 24 timer for å danne et fast stoff;

f") filtrering av det faste stoffet oppnådd fra trinn e") og tørking fortrinnsvis i en ovn.

I trinn e") betraktes krystalliseringen som ferdig når innholdet av løsningen er < 2% lerkanidipin HC1.

Det beskrives også to ytterligere fremgangsmåter for fremstilling av form (II).

Første alternative fremgangsmåte for å fremstille form ( II)

Den første alternative fremgangsmåten omfatter trinnene:

d'") tilsetning av isopropanol eller etanol, fortrinnsvis etanol, med et vanninnhold fortrinnsvis mellom 5 til 10 vekt% til lerkanidipinhydroklorid, tilbakeløp med røring for å fremstille en løsning;

e'") avkjøling av løsningen til en temperatur fortrinnsvis mellom 20 og 40°C og røring i et tidsrom fortrinnsvis mellom 24 og 96 timer for å danne et fast stoff;

f") filtrering av det faste stoffet og tørking (for eksempel i en ovn) ved fortrinnsvis 70°C i 12-18 timer for å fremstille lerkanidipinhydroklorid form (II).

I trinn e'") betraktes krystalliseringen som ferdig når innholdet av løsningen er < 2% lerkanidipin HC1.

Andre alternative fremgangsmåte for å fremstille form ( II)

Den andre alternative fremgangsmåten for å fremstille form (II) polymorft omfatter trinnene: d"") oppløsning av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid eller dets krystallinske form (I) i et protisk polart eller et aprotisk dipolart løsningsmiddel som fortrinnvis inneholder opp til 50 vekt% vann ved en temperatur på fortrinnsvis mellom 20 og 70°C for å fremstille en løsning;

e"") røring av løsningen fra trinn d"") ved en temperatur fortrinnsvis på mellom 20 og 25°C for å fremstille et fast stoff;

f") filtrering av det faste stoffet fra trinn e"") og tørke (for eksempel i en ovn) ved fortrinnsvis 70°C i fortrinnsvis 12-18 timer.

Den andre alternative fremgangsmåten kan eventuelt omfatte trinnet å tilsette opp til 60% vann til løsningen i trinn d"") forut for trinn e""). Den andre alternative fremgangsmåten kan ytterligere omfatte bestråling med ultralyd og/eller tilsetning av fortrinnsvis autentiske krystallinske kim av form (II) til trinn e""). I trinn e"") betraktes krystalliseringen som fullstendig når innholdet av løsningen er < 2% lerkanidipin HC1.1 en foretrukket utførelsesform er det protiske polare løsningsmiddelet et alkoholløsningsmiddel slik som, men ikke begrenset til, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol. I en annen foretrukket utførelsesform er det aprotiske bipolare løsningsmiddelet N-metylpyrrolidon.

Den foretrukne fremgangsmåten for fremstilling av form (I) er y-prosessen og den foretrukne fremgangsmåten for fremstilling av form (II) er 5-prosessen. Søkerne har oppdaget at form (I) kvantitativt kan oppnås ved anvendelse av C1-C5vannfri alkohol (fortrinnsvis vannfri etanol eller isopropanol) eller Ci-Cs-alkohol inneholdende opp til 5% vann under kontrollerte betingelser d'-f). De foran nevnte fremgangsmåter, spesielt y- og 5-fremgangsmåtene kan faktisk anvendes for å fremstille de ønskede polymorfene reproduserbart og konsekvent.

I tillegg til forskjeller i smeltepunkt, utviser de to krystallinske formene forskjeller i røntgenstruktur, løselighet og biotilgjengelighet. Løselighetsstudier viser at form (I) er mer løselig enn form (II) i vann, etanol og blandinger derav (se tabellene 2 & 3). Biotilgjengelighetsstudier i hunder og mennesker indikerer at form (II) er mer biotilgjengelig enn form (I). Studien i mennesker indikerer imidlertid også at form (I) har en kortere tid til oppnåelig maksimal konsentrasjon og følgelig er mer egnet for anvendelse i umiddelbare frigjøringsformuleringer og doseringsformer. Endelig viser røntgendiffraksjonsstudier at de to formene har forskjellige diffraksjonsmønstre (se figurene 11 og 12 og eksempel 20). Form I har en mindre krystall- og følgelig partikkelstørrelse før mikronisering og er således lettere og raskere å fremstille enn form II som har større krystaller.

Den foreliggende søknaden omfatter videre farmasøytiske formuleringer og enhetsdoseringsformer som omfatter en av de isolerte polymorfene eller en blanding derav med på forhånd bestemt polymorfinnhold.

Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot lerkanidipinhydroklorid til behandling av et individ med hypertensjon (for eksempel essensiell hypertensjon, sekundær hypertensjon eller isolert systolisk hypertensjon), koronar hjertesykdom (for eksempel kronisk stabil angina, hjerteinfarkt) eller medfødt hjertefeil hvor fremgangsmåten omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I), lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II) eller kombinasjoner derav med på forhånd bestemt polymorfinnhold (eventuelt med andre former av lerkanidipin, slik som amorf form) til et individ med behov for slik behandling.

Oppfinnelsen omfatter også lerkanidipinhydroklorid til behandling og forebygging av aterosklerotiske sår i arterier i et individ hvor fremgangsmåten omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I), isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II) eller kombinasjoner derav, til et individ med behov for slik behandling.

Farmasøytiske sammensetninger

Sammensetningene og polymorfene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan formuleres til farmasøytiske sammensetninger. De farmasøytiske sammensetningene kan omfatte lerkanidipinhydroklorid (I), (II) eller en blanding derav. Når nevnte sammensetninger inneholder en blanding av nevnte krystallinske former, er vektforholdet av form (I):form (II) fortrinnsvis mellom 1:9 og 9:1, mer foretrukne utførelsesformer av nevnte farmasøytiske sammensetninger er de hvori vektforholdet (I):(II) er valgt fra 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 og 1:9. Den farmasøytiske sammensetningen kan også inkludere eventuelle additiver slik som en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, et smaksstoff, et søtningsmiddel, et konserveringsmiddel, et fargestoff, et bindemiddel, et suspensjonsmiddel, et dispergeringsmiddel, en farge, et oppløsningsmiddel, en eksipient, et filmdannende middel, et smøremiddel, et mykgjørende middel, en spiselig olje eller enhver kombinasjon av to eller flere av de foregående midlene.

Begge krystallinske former kan gjennomgå mikronisering ved anvendelse av enhver fremgangsmåte kjent for fagfolk. Gjennomsnittsstørrelsen på partiklene som fremstilles ved hjelp av denne fremgangsmåten er fortrinnsvis D (50%) 2-8 |j,m, D (90%) < 15 nm.

Egnede farmasøytisk akseptable bærere eller fortynningsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, etanol; vann; glyserol; propylenglykol, aloe vera-gel; allantoin; glyserin; vitamin A- og E-oljer; mineralolje; PPG2 myristylpropionat; magnesiumkarbonat; kaliumfosfat; vegetabilsk olje; animalsk olje; og solketal.

Egnede bindemidler inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelse; gelatin; naturlige sukkere slik som glukose, sukrose og laktose; maissøtningsstoffer; naturlige og syntetiske gummier slik som akasia, tragakant, vegetabilsk gummi og natriumalginat; karboksymetylcellulose; hydroksypropylmetylcellulose; polyetylenglykol; povidon; voks; og lignende.

Egnede desintegreringsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, stivelse, for eksempel maisstivelse, metylcellulose, agar, bentonitt, xantangummi, natriumstivelsesglykolat, krosspovidon og lignende.

Egnede smøremidler inkluderer, men er ikke begrenset til, natriumoleat, natriumstearat, natriumstearylfumarat, magnesiumstearat, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumklorid og lignende.

Et egnet suspensjonsmiddel inkluderer, men er ikke begrenset til, bentonitt, etoksylerte isostearylalkoholer, polyoksyetylensorbitol og sorbitanestere, mikrokrystallinsk cellulose, aluminiummetahydroksid, agar-agar og tragakant eller blandinger av to eller flere av disse forbindelsene og lignende.

Egnede dispergerings- og suspensjonsmidler inkluderer, men er ikke begrenset til, syntetiske og naturlige gummier, slik som vegetabilsk gummi, tragakant, akasia, alginat, dekstran, natriumkarboksymetylcellulose, metylcellulose, polyvinylpyrrolidon og gelatin.

Egnede filmdannende midler inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksypropylmetylcellulose, etylcellulose og polymetakrylater.

Egnede mykgjørende midler inkluderer, men er ikke begrenset til, polyetylenglykoler av forskjellige molekylvekter (for eksempel 200-8000 Da) og propylenglykol.

Egnede fargestoffer inkluderer, men er ikke begrenset til, jernoksid/oksider, titandioksid og naturlige og syntetiske lakkfarger ("lakes").

Egnede spiselige oljer inkluderer, men er ikke begrenset til, bomullsfrøolje, sesamolje, kokosnøttolje og peanøttolje.

Eksempler på ytterligere additiver inkluderer, men er ikke begrenset til, sorbitol, talkum, stearinsyre, dikalsiumfosfat og polydekstrose.

Enhetsdoseringsformer

Den farmasøytiske sammensetningen kan formuleres som enhetsdoseringsformer slik som tabletter, piller, kapsler, "caplets", bolusdoser, pulvere, granulater, sterile parenterale løsninger, sterile parenterale suspensjoner, sterile parenterale emulsjoner, eliksirer, tinkturer, oppmålte aerosol- eller flytende sprayer, drops, ampuller, autoinjeksjonsanordninger eller stikkpiller. Enhetsdoseringsformer kan anvendes for oral, parenteral, intranasal, sublingual eller rektal administrering, eller for administrering ved inhalering eller innsufflering, transdermale plastere og en lyofilisert sammensetning. Generelt kan enhver levering av aktive ingredienser som resulterer i systemisk tilgjengelighet av disse anvendes. Fortrinnsvis er enhetsdoseringsformen en oral doseringsform, mest foretrukket en fast oral doseringsform, derfor de foretrukne doseringsformene tabletter, piller, "caplets" og kapsler. Parenterale preparater (for eksempel injiserbare preparater og preparater for pulverjetsystemer) er også foretrukket.

Faste enhetsdoseringsformer kan fremstilles ved å blande et aktivt middel ifølge den foreliggende oppfinnelsen med en farmasøytisk akseptabel bærer og alle andre ønskelige additiver som beskrevet ovenfor. Blandingen blandes typisk inntil en homogen blanding av de aktive midlene ifølge den foreliggende oppfinnelsen og bæreren og alle andre ønskede additiver dannes, det vil si inntil det aktive middelet er dispergert jevnt i hele sammensetningen. I dette tilfellet kan sammensetningene dannes som tørre eller fuktige granulater.

Doseringsformer med på forhånd bestemte mengder av lerkanidipinhydroklorid kan formuleres ved å starte med sammensetninger med kjente mengder av lerkanidipinhydroklorid ved anvendelse av velkjente fremgangsmåter. I en foretrukket utførelsesform oppnås en doseringsform ved å blande sammensetninger omfattende kjente mengder av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid, for eksempel form (I) eller (II), eventuelt inkludert ikke-krystallinsk lerkanidipinhydroklorid. Ytterligere foretrukket er det når en doseringsform med på forhånd bestemte mengder av krystallinsk lerkanidipinhydroklorid formuleres ved blanding av sammensetninger som i alt vesentlig omfatter rent krystallinsk lerkanidipinhydroklorid blandes for å danne doseringsformer som omfatter et på forhånd bestemt forhold av krystallinske former (I) og (II). Tabletter eller piller kan belegges eller på annen måte formes for å danne en enhetsdoseringsform som har forsinket og/eller forlenget virkning, slik som en tidsfrigjøring og forsinket frigjørings enhetsdoseringsform. For eksempel kan tabletten eller pillen omfatte en indre dosering og en ytre doseringskomponent, sistnevnte i form av et lag eller kappe over den indre. De to komponentene kan være separert gjennom et enterisk lag som tjener til å motstå oppløsning i magen og tillater at den indre komponenten passerer intakt inn i tolvfingertarmen eller forsinkes i frigjøring.

Biodegraderbare polymerer for kontrollert frigjøring av de aktive midlene inkluderer, men er ikke begrenset til, polymelkesyre, polyepsilonkaprolakton, polyhydroksybutyrsyre, polyortoestere, polyacetaler, polydihydropyraner, polycyanoakrylater og kryssbundne eller amfipatiske blokk-kopolymerer av hydrogeler.

For flytende doseringsformer, bringes de aktive forbindelsene eller deres fysiologisk akseptable salter i løsning, suspensjon eller emulsjon, eventuelt med de vanlig anvendte forbindelsene slik som oppløsningsmidler, emulgeringsmidler eller andre hjelpestoffer. Løsningsmidler for de aktive kombinasjonene og de korresponderende fysiologisk akseptable saltene kan inkludere vann, fysiologiske saltoppløsninger eller alkoholer, for eksempel etanol, propandiol eller glyserol. I tillegg kan sukkerløsninger slik som glukose eller mannitolløsninger anvendes. En blanding av de nevnte forskjellige løsningsmidlene kan videre anvendes i den foreliggende oppfinnelsen.

En transdermal doseringsform er også omfattet av den foreliggende oppfinnelse. Transdermale former kan være et diffusjonsdrevet transdermalt system (transdermalt plaster) som anvender enten et væskereservoar eller et medikament-i-adhesiv matrisesystem. Andre transdermale doseringsformer inkluderer, men er ikke begrenset til, topiske geler, kremer, salver, transmukosale systemer og anordninger og ionotoforetisk (elektrisk diffusjon) leveringssystem. Transdermale doseringsformer kan anvendes for tidsstyrt frigjøring og forsinket frigjøring av de aktive midlene ifølge den foreliggende oppfinnelsen.

Farmasøytiske sammensetninger og enhetsdoseringsformer av den foreliggende oppfinnelsen for administrering parenteralt, og spesielt ved injeksjon, inkluderer typisk en farmasøytisk akseptabel bærer som beskrevet ovenfor. En foretrukket flytende bærer er vegetabilsk olje. Injeksjon kan for eksempel være intravenøs, intratekal, intramuskulær, intraruminal, intratrakeal eller subkutan.

Det aktive middelet kan også administreres i formen av liposomleveringssystemer, slik som mindre ettlags vesikler, større ettlags vesikler og flerlags vesikler. Liposomer kan dannes fra en rekke fosfolipider slik som kolesterol, stearylamin eller fosfatidylcholiner.

Polymorfene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også kobles med løselige polymerer som målrettede medikamentbærere. Slike polymerer inkluderer, men er ikke begrenset til, polyvinylpyrrolidon, pyrankopolymer, polyhydroksymetakrylamidfenol, polyhydroksyetylaspartamidfenol og polyetylenoksidopolylysin substituert med palmitoylrester.

A dministrering

Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres ved hjelp av en rekke forskjellige ruter slik som intravenøs, intratrakeal, subkutan, oral, mukosal, parenteral, bukal, sublingual, oftalmisk, pulmonær, transmukosal, transdermal og intramuskulær. Enhetsdoseringsformer kan også administreres i intranasal form via topisk anvendelse av egnede intranasale vesikler eller via transdermale ruter ved anvendelse av de former av transdermale hudplastere som er kjent for fagfolk på området. Oral administrering er foretrukket.

Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres til et dyr, fortrinnsvis et menneske med behov for anithypertensjonsbehandling. Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformen ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres i henhold til en dosering og administreringsregime definert ved rutinetesting i lys av retningslinjene gitt ovenfor for å oppnå optimal antihypertensjonaktivitet og et redusert blodtrykk mens toksisitet eller bivirkninger for en spesifikk pasient minimaliseres. Slik fininnstilling av det terapeutiske regimet er imidlertid rutinemessig i lys av retningslinjene gitt heri.

Doseringen av sammensetningen som inneholder polymorfer eller blandinger ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan variere i henhold til flere faktorer slik som underliggende sykdomstilstand, individets tilstand, vekt, kjønn og alder og administreringsmåte. For oral administrering kan de farmasøytiske sammensetningene tilveiebringes i form av skåret eller ikke-skåret faste doseringsformer.

En farmasøytisk sammensetning som omfatter (1) lerkanidipinhydroklorid hvor lerkanidipinhydrokloridet er valgt fra gruppen bestående av isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I), isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II) eller kombinasjoner derav av på forhånd bestemt polymorf sammensetning; og (2) i det minste en komponent valgt fra gruppen bestående av en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel, et smaksstoff, et søtningsstoff, et konserveringsmiddel, et fargestoff, et bindemiddel, et suspensjonsmiddel, et dispergeringsmiddel, en farge, et nedbrytningsmiddel, en eksipient, et smøremiddel, et mykgjøringsmiddel eller en spiselig olje. I en foretrukket utførelsesform omfatter den farmasøytiske sammensetningen eller doseringsformen 0,1 til 400 mg lerkanidipinhydroklorid. Fortrinns omfatter sammensetningen eller doseringsformen 1 til 200 mg lerkanidipinhydroklorid. Mer foretrukket omfatter sammensetningen eller doseringsformen 5 til 40 mg lerkanidipinhydroklorid.

Den farmasøytiske sammensetningen eller enhetsdoseringsformen kan administreres i en enkelt daglig dose eller den totale daglige dosen kan administreres i oppdelte doser. I tillegg kan samadministrering eller påfølgende administrering av andre aktive midler være ønskelig. Polymorfene og blandingene derav ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan kombineres med enhver kjent medikamentterapi, fortrinnsvis for behandling av hypertensjon. For eksempel kan bimodal terapi som i tillegg involverer et diuretisk, en P-reseptorblokker, en ACE-inhibitor eller en angiotensin II reseptorantagonist være omfattet av den foreliggende oppfinnelsen (se for eksempel U.S. midlertidig søknad nr. 60/334,601, innlevert 23. oktober 2001 og italiensk patentsøknad nr. MI 2001 A 002136 innlevert 16. oktober 2001).

For kombinasjonsterapi kan forbindelsene initielt tilveiebringes som separate doseringsformer inntil en optimal doseringskombinasjon og administreringsregime oppnås. Pasienten kan derfor titreres til de passende doseringene for hans/hennes spesifikke hypertensjonstilsand. Etter at den passende doseringen av hver av forbindelsene er bestemt for å oppnå blodtrykksreduksjon uten uønskede bivirkninger, kan pasienten deretter gå over til en enkelt doseringsform som inneholder de passende dosene av hver av de aktive midlene, eller kan fortsette med en dobbel doseringsform.

Den eksakte doseringen og administreringsregimet som utnytter kombinasjonsterapien ifølge den foreliggende oppfinnelsen, velges i henhold til en rekke faktorer inkludert type, art, alder, vekt, kjønn og medisinsk tilstand til pasienten; alvorlighetsgraden og etiologien til hypertensjonen som skal behandles; administreringsruten; nyre- og leverfunksjonen til pasienten; behandlingshistorien til pasienten; og mottakeligheten til pasienten. Optimal presisjon i oppnåelse av konsentrasjoner av forbindelser innenfor området som gir virkning uten toksisitet krever et regime basert på kinetikkene til medikamentets tilgjengelighet for målsetene. Dette involverer en betraktning av et medikaments absorpsjon, fordeling, metabolisme og utskillelse og pasientens mottakelighet for doseringsregimet. Slik fininnstilling av det terapeutiske regimet er imidlertid ren rutine i lys av retningslinjene gitt heri.

En farmasøytisk sammensetning for parenteral administrering inneholder ikke mindre enn 0,1 vekt%, fortrinnsvis omtrent 0,5 til omtrent 30 vekt% av en polymorf eller blanding ifølge den foreliggende oppfinnelsen basert på den totale vekten til den farmasøytiske sammensetningen. Individuelt isolerte polymorfer er foretrukket for parenteral administrering.

Generelt inneholder transdermale doseringsformer fra omtrent 0,01 til omtrent 100 vekt% av de aktive midlene basert på 100% totalvekt av dosen.

I en foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen, administreres sammensetningen daglig til pasienten. I nevnte utførelsesform har fortrinnsvis den farmasøytiske sammensetningen doseringsform som inneholder fra 0,1 til 400 mg lerkanidipinhydroklorid. Mer foretrukket omfatter sammensetningen eller doseringsformen 1 til 200 mg lerkanidipinhydroklorid. Enda mer foretrukket omfatter sammensetningen eller doseringsformen 5 til 40 mg lerkanidipinhydroklorid.

EKSEMPLER

De følgende eksemplene på fremstilling av lerkanidipinhydroklorid ubearbeidede former (A) og (B) og krystallinske former (I) og (II) beskrives nå for illustrerende ikke-begrensende formål sammen med resultatene av DSC-analyser og løselighets-, stabilitets- og hygroskopisitetstester; biotilgjengelighetstester for nye krystallinske former er også beskrevet.

EKSEMPEL 1 Innledende fremstilling

Tionylklorid (36 g) fortynnet i etylacetat (25 g) ble langsom tilsatt til en løsning av 2,6-dimetyl-5-metoksykarbonyl-4-(3-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridin-3-karboksylsyre (90 g) i dimetylformamid (115 g) og etylacetat (396 g), ved å holde temperaturen på mellom -1 og +1°C. En løsning av 2,N-dimetyl-N-(3,3-difenylpropyl)-l-amino-2-propanol (84 g) i etylacetat (72 g) ble langsomt tilsatt til den oppnådde blandingen. Det hele ble oppbevart under røring ved den samme temperaturen i 3 timer. Blandingen ble deretter oppvarmet til 20-25°C og oppbevart under røring i 12 timer. Vann (340 ml) ble deretter tilsatt, og det hele ble rørt i 30 minutter og etter oppbevaring ble den vandige fasen helt av. Den organiske fasen ble igjen vasket med vann (340 ml).

EKSEMPEL 2 Ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A)

Den organiske fasen oppnådd fra eksempel 1 ble deretter utsatt for azeotropisk destillering under vakuum ved omtrent 250 mmHg uten å overstige en temperatur på 60°C. Etter fjerning av omtrent 50 ml vann, ble løsningen konsentrert til omtrent 1/3 av det opprinnelige volumet under de samme temperaturbetingelsene og trykk og deretter brakt til det opprinnelige volumet med fersk etylacetat inntil K.F.-verdien (Karl Fisher-verdien) var omtrant 0,10-0,15%. Den endelige suspensjonen ble avkjølt til 0-5°C. Det faste stoffet ble filtrert, suspendert i etylacetat (350 g) og rørt ved 60-65°C i 1 time. Det hele ble avkjølt til 5-10°C og deretter filtrert. Det faste stoffet ble tørket i en ovn ved 70°C. 133 g av tørt rått lerkanidipinhydroklorid form (A) ble oppnådd (75% utbytte), DSC-topp 150-152°C.

EKSEMPEL 3 Ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B)

Den organiske fasen oppnådd på slutten av eksempel 1 ble oppvarmet under tilbakeløp (70-75°C) og vannet inneholdt i løsningen ble fjernet med et Dean Stark-apparat (Spaziani Rolando, Nettuno, Roma, Italia) inntil en K.F.-verdi på omtrent 2% ble oppnådd. Det hele ble deretter destillert ved atmosfærisk trykk for å nå % av opprinnelig volum. Løsningen ble brakt til det opprinnelige volumet ved å tilsette frisk etylacetat. K.F.-verdien ved slutten av operasjonen var 0,9-1,1%. Den endelige løsningen ble avkjølt til 0-5°C. Et fast stoff ble langsomt utfelt, og ble filtrert. Det faste stoffet oppnådd på denne måten ble suspendert i etylacetat (350 g) og rørt ved 60-65°C i 1 time. Det hele ble avkjølt til 5-10°C, deretter filtrert og tørket i en ovn ved 70°C for derved å oppnå 133 g av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form

(B), DSC-topp 131-135°C; 75% utbytte.

EKSEMPEL 3A Ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B)

Den organiske fasen oppnådd på slutten av eksempel 1 ble oppvarmet under tilbakeløp (70-75°C) og vannet inneholdt i løsningen ble fjernet med et Dean Stark- apparat inntil en K.F.-verdi på omtrent 2% ble oppnådd. Det hele ble deretter destillert ved atmosfærisk trykk for å nå % av opprinnelig volum. Løsningen ble brakt sil sitt opprinnelige volum ved tilsetning av frisk etylacetat. K.F.-verdien ved slutten av denne operasjonen var 0,9-1,1%. Den endelige løsningen ble avkjølt til 20°C, tilsatt 0,1% ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B)-kim og avkjølt til 0-5°C. Et fast ble langsomt utfelt og ble deretter filtrert. Det faste stoffet oppnådd på denne måten ble suspendert i etylacetat (350 g) og rørt ved 60-65°C i 1 time. Det hele ble avkjølt til 5-10°C, deretter filtrert og tørket i en ovn ved 70°C i 24 timer, for derved å oppnå 133 g av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B), DSC-topp 131-135°C; 75% utbytte.

EKSEMPEL 4 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I)

I separate representative eksperimenter, ble 100 g av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A), (B) eller (C) lastet inn i en reaktor etterfulgt av 400 ml 2-propanol. Blandingen ble oppvarmet under sterkt tilbakeløp og under røring for derved å oppnå en nesten fullstendig oppløsning av den ubearbeidede forbindelsen. Blandingen ble varmfiltrert for å eliminere en lett ugjennomskinnelighet og den klare løsningen, holdt under røring, ble avkjølt til 40°C. Temperaturen ble deretter satt til 35°C. Det ble holdt i 24 timer under røring ved 35°C, deretter ble temperaturen satt til 30°C og røringen fortsatte ved nevnte temperatur i ytterligere 24 timer. Det faste stoffet ble filtrert ved 30°C og vasket med 50 ml 2-propanol, deretter tørket i en ovn ved 70°C under vakuum i 24 timer. Vekt av tørt produkt i hvert tilfelle var (lerkanidipin HCL (I)) 90 g (HPLC-renhet av produktet i form (I) > 99,5%).

EKSEMPEL 4A Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I)

I separate representative eksperimenter ble 100 g av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A), (B) eller (C) lastet inn i en reaktor etterfulgt av 400 ml 2-propanol. Blandingen ble oppvarmet under sterkt tilbakeløp og under røring for derved å oppnå en nesten fullstendig oppløsning av den ubearbeidede forbindelsen. Blandingen ble varmfiltrert for å eliminere en lett ugjennomskinnelighet og den klare løsningen ble holdt under røring og langsomt avkjølt til 40°C. Utfelling ble deretter igangsatt med 100 mg lerkanidipinhydroklorid form (I) og temperaturen ble satt til 35°C, blandingen holdt under røring. Det hele ble holdt i 24 timer under røring ved 35°C, deretter ble temperaturen satt til 30°C, holdt under røring i nevnte temperatur i ytterligere 24 timer. Det faste stoffet ble filtrert ved 30°C og vasket med 50 ml 2-propanol, deretter tørket i en ovn ved 70°C under vakuum i 24 timer. Tørrvektsprodukt (lerkanidipin HCL (I)) var 90 g (HPLC-renhet av produktet i form (I) > 99,5%).

EKSEMPEL 5 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I)

I uavhengige fremstillinger, ble 25 kg av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid, form

(A) eller (B), og deretter 100 1 95% etanol tilsatt og brakt til sterkt tilbakeløp under røring. Løsningen ble avkjølt under røring til 20°C og deretter kimet med

krystallinsk form (I). Det hele ble deretter avkjølt til en temperatur mellom 10 og 15°C, og reaksjonsblandingen ble holdt under røring i 4 dager. Det faste stoffet oppnådd på denne måten ble filtrert og vasket med 95% etanol, bunnfallet filtrert og tørket i en ovn ved 70°C i 24 timer. 20,2 kg av produkt ble oppnådd, noe som tilsvarer et utbytte på 81%; HPLC-renhet i form (I) > 99,5%. Sammenlignbare resultater ble oppnådd med form (C) som utgangsmateriale.

EKSEMPEL 6 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II)

100 g av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (C) og deretter 200 ml acetonitril ble lastet inn i en reaktor. Blandingen ble oppvarmet under sterkt tilbakeløp og under røring for derved å oppnå en fullstendig oppløsning. Blandingen ble brakt til 20-3 0°C under lett røring og holdt ved nevnte temperatur i 24 timer. Bunnfallet ble filtrert og tørket i en ovn ved 70°C i 24 timer. 95 g av tørt produkt ble oppnådd, noe som tilsvarer et 95% utbytte; HPLC-renhet > 99,5% i lerkanidipinhydroklorid form (II). Sammenlignbare resultater ble oppnådd når lerkanidipinhydroklorid form (A) eller (B) ble anvendt som utgangsmateriale.

EKSEMPEL 7 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II)

I separate representative eksperimenter ble 100 g av ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A), (B) eller (C) i 200 ml 95% etanol lastet inn i en reaktor, blandingen oppnådd på denne måten ble oppvarmet under røring og under sterkt tilbakeløp og deretter avkjølt til 25°C, alltid under røring. Løsningen ble holdt ved nevnte temperatur i 24 timer under røring. Bunnfallet oppnådd på denne måten ble deretter filtrert og tørket i en ovn ved 70°C i 24 timer. 90 g av form (II), HPLC-renhet > 99,5% ble oppnådd.

EKSEMPEL 7A Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II)

25 g av lerkanidipin HC1 ubearbeidet forbindelse eller form (C) ble løst ved 60°C i 100 ml av en blanding etanol-H20 (8:2). Det hele ble filtrert ved hjelp av graviditet for å eliminere den mulig uløselige delen og fortynnet med 100 ml H2O. Den oppnådde løsningen ble rørt ved 25°C som sådan, eller ble tilsatt 0,1 g lerkanidipinhydroklorid form (II) eller ble sonikert i 6 sekunder ved 20 kHz og 100 Watt, alltid ved 25°C. Uavhengig av valg, ble bunnfallet dannet på denne måten etter 48 timer under røring oppsamlet og tørket i en ovn ved 70°C i 24 timer, noe som ga et 80-85% utbytte av form (II). Sammenlignbare resultater ble oppnådd ved anvendelse av ubearbeidede former (A) eller (B) eller lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) som utgangsmateriale.

Som et alternativ ble den opprinnelige klare løsningen fortynnet med 100 ml etanol og tilsatt lerkanidipinhydroklorid form (Il)-kim (0,1 g). Etter 48 timer med røring ved 25°C ble et 80% utbytte med hensyn på støkiometrisk lerkanidipinhydroklorid form (II) oppnådd.

EKSEMPEL 8 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II) i vandig metanol

I representative uavhengige eksempler ble 40 g av lerkanidipinhydroklorid ubearbeidet form (C) eller krystallinsk form (I) løst i 100 ml metanol ved 30°C. Det hele ble filtrert ved hjelp av gravitet for å eliminere mulig uløselig del og 25 ml vann ble tilsatt. Løsningen oppnådd på denne måten ble rørt ved 25°C som sådan, eller blandet med 0,1 g av lerkanidipinhydroklorid form (II), eller sonikert i 6 sekunder ved 20 kHz og 100 Watt, alltid ved 25°C. Uavhengig av valg, ble bunnfallet dannet på denne måten etter 48 timers røring, oppsamlet og tørket, med utbytter på 80-85% med hensyn på støkiometrisk lerkanidipinhydroklorid form (II). Sammenlignbare resultater ble oppnådd ved anvendelse av ubearbeidet form (A) eller (B).

EKSEMPEL 9 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II) i vandig 1-propanol

60 g av lerkanidipin HC1 ubearbeidet form (C) ble løst ved 60°C i 100 ml 1-propanol-H20 (2:2). Etter filtrering ved hjelp av tyngdekraft, ble den mulig uløselige delen av løsningen avkjølt i 2 timer ved 25°C og rørt i 120 timer ved nevnte temperatur, med eller uten sonikering i 6 sekunder ved 20 kHz og 100 Watt. Det på denne måten oppnådde bunnfallet ble oppsamlet, noe som ga 90% utbytte med hensyn på støkiometrisk lerkanidipinhydroklorid form (II) etter et tørketrinn. Sammenlignbare resultater ble oppnådd ved anvendelse av ubearbeidet form (A) eller (B) eller lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) som utgangsmateriale. EKSEMPEL 9 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II) i vandig 2-propanol 30 g av lerkanidipinhydroklorid ubearbeidet form (C) ble løst ved 60°C i 100 ml 2-propanol-H20 (8:2). Etter filtrering ved hjelp av tyngdekraft, ble mulig uløselig del avkjølt i 2 timer ved 25°C og rørt i 72 timer ved nevnte temperatur, med eller uten sonikering i 6 sekunder ved 20 kHz og 100 Watt. Bunnfallet dannet på denne måten ble oppsamlet, noe som ga 85% utbytte med hensyn på støkiometrisk lerkanidipinhydroklorid form (II) etter et tørketrinn. Det samme resultatet ble oppnådd ved røring i 168 timer ved 10°C. Sammenlignbare resultater ble oppnådd ved anvendelse av ubearbeidet form (A) eller (B) eller lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) som utgangsmateriale.

EKSEMPEL 11 Fremstilling av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (II) i vandig N-metylpyrrolidon

En suspensjon av 50 g lerkanidipinhydroklorid ubearbeidet form (C) i 30 ml N-metylpyrrolidon/vann (1:1) ble rørt ved 20-25°C i 12 dager. Det faste stoffet dannet på denne måten ble oppsamlet ved hjelp av filtrering og tørket, noe som ga 40 g av lerkanidipinhydroklorid form (II). Sammenlignbare resultater ble oppnådd ved anvendelse av ubearbeidet form (A) eller (B) eller lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) som utgangsmateriale.

EKSEMPEL 12 DSC-analyse av lerkanidipinhydroklorid krystallinske former (I) og (II)

DSC-analyse måler endringer som opptrer i en gitt prøve med oppvarming, hvori endringene identifiserer overgangsfaser. Entalpivariasjoner som skjer i en overgangsfase beregnes på grunnlag av arealet under kurven. De vanligste overgangsfasene er smelting og sublimasjon. Temperaturen ved hvilken overgangen starter, inntreden T, gis ved det punktet hvor kurven starter å avvike fra grunnlinjen (flekspunktet).

DSC av form (I): 3,8 mg av form (I) ble plassert i en gylden panne i apparatet Perkin Eimer DSC7. Oppvarmingshastigheten i løpet av testen var 10°C/minutt.

DSC av form (II): 4,6 mg av form (II) ble plassert i en gylden panne i apparatet Perkin Eimer DSC7. Oppvarmingshastigheten i løpet av testen var 10°C/minutt.

Dataene er vist i figurene 1 og 2 og de karakteristiske punktene i figurene er kort sammenfattet i den følgende tabell 1.

Umiddelbart etter smelting av form (I) eller (II) kan en eksoterm hendelse som følge av saltnedbrytning observeres.

EKSEMPEL 13 Termogravimetri

En gravimetrianalyse assosiert med en IR-analyse ble utført på begge de krystallinske formene (I) og (II), og også på ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A) og på ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B) ved anvendelse av en Netsch termomikrobalanse 209 i kombinasjon med et spektrometer FTIR Bruker vektor 22.

Testene ble utført i henhold til de følgende arbeidsbetingelsene: 2-5 mg av prøve ble oppvarmet i en stålsmeltedigel ("steel crucible") i nitrogenatmosfære med en oppvarmingshastighet på 10°C/minutt. De oppnådde resultatene med krystallinsk form (I) og (II) er vist i figur 3, hvorfra det kan trekkes den slutning at det ikke kan observeres noe vekttap i noen av krystallformene opp til deres smeltepunkt (det vil si inntil omtrent 190-200°C).

I løpet av degradering som finner sted som indikert ovenfor etter smelting, observeres et C02-tap.

De oppnådde resultatene med ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (A) er vist i figur 19, hvor et vekttap på 3,4% kan observeres i temperaturområdet 25-153°C. Den flyktige komponenten er blitt identifisert ved dens korresponderende IR-spekter og er etylacetat. I løpet av degradering (T > 170°C) kunne en liten mengde av etylacetat i gassfase observeres.

De oppnådde resultatene med ubearbeidet lerkanidipinhydroklorid form (B) er vist i figur 20, hvor et vekttap på 0,5% i temperaturområdet 25-153°C kan observeres. Den identifiserte flyktige forbindelsen med dens korresponderende IR-spekter er etylacetat (0,4%) og vann (0,1%). I løpet av degradering (T > 170°C) ble en liten mengde av etylacetat i gassfase observert.

EKSEMPEL 14 Hygroskopisitet av krystallinske former (I) og (II)

Hygroskopisiteten til begge de krystallinske formene (I) og (II) ble målt med DVS-analyse ved hjelp av en vannabsorpsjonsanalysator (SURFACE MEASUREMENT SYSTEM, Marion, Buckinghamshire, UK) i henhold til de følgende arbeidsbetingelsene: 10-15 mg av henholdsvis form (I) og (II) ble plassert i en kvartsprøveholder plassert i sin tur på en mikrobalanse, og prøven gjennomgikk fuktighetssykluser mellom 0 og 95%, og startet fra 50% relativ fuktighet (25°C, relativ fuktighet (RH): 50-95-0-95-0-50% ved RH/h: 5%).

Resultatene av testene er vist i diagrammene i figurene 13 og 14.

14- 1 Resultater oppnådd med krystallinsk form ( I)

Eksponeringen av form (I) overfor fuktighet i DVS-analysatoren resulterer i en masseendring på +0,15% ved 95% RH og på -0,3% ved 0% RH, med nesten ingen hysterese under masseøkning og -tap. Disse lette variasjonene skyldes antagelig en reversibel overflateabsorpsjon av vann.

14- 2 Resultater oppnådd med krystallinsk form ( II)

Eksponeringen av form (II) for fuktighet i DVS forårsaker en neglisjerbar massevariasjon (< 0,05%) i hele det testede RH-området.

EKSEMPEL 15 Løselighet av krystallinske former (I) og (II)

75.7 Løselighet i vann og i etanol ved romtemperatur

Løseligheten ved 23°C av begge de krystallinske formene (I) og (II) ble evaluert ved UV-synlig spektroskopi i bidestillert vann (ved den pH-verdien som spontant nås gjennom systemet) og i absolutt etanol. Den molare absorptiviteten har tidligere blitt bestemt i acetonitril. Den samme molare absorptiviteten ble betraktet for bestemmelsen i vann og i etanol. Løselighet i vann avhenger vitterlig av pH. Resten av det faste stoffet oppnådd ved filtrering av suspensjonen ble umiddelbart analysert med Ramanspektroskopi. Resultatene er vist de følgende tabellene 2 og 3.

Form (II) er mindre løselig enn form (I) i begge løsningsmidlene.

15. 2 Løselighet i blandinger av vann- etanol ved 25°C og ved 40°C med økende vannkonsentrasjoner

Figurene 4 og 5 viser løselighet i vann-etanol ved 25°C og ved 40°C av form (I) og av form (II). Den maksimale løseligheten nås for begge formene ved begge temperaturer når vannkonsentrasjonen er 20%. Også i dette tilfellet er løseligheten av krystallinsk form (I) høyere enn den til krystallinsk form (II).

EKSEMPEL 16 Fast fase<13>C-NMR-studier

Høyoppløselig<13>C-NMR fast fasespekter ble utført med Bruker ASX300 Instrument utstyrt med et 7 mm Rotortilbehør ved anvendelse av flere kombinerte teknikker.

Magisk vinkelspinning " Magic angle spinning" ( MAS). Omtrent 300 mg av prøven ble plassert i rotorspinneren ved 4,3 kHz rundt en akse orientert ved den magiske vinkelen (54° 70') til det magnetiske feltet for å overvinne den bipolare tråddannelsen ("bradening") forårsaket av CS A (kjemisk skiftanisotropi). Eksperimentene ble utført ved romtemperatur.

Dipolar kobling. Ettersom mye av linjeutvidelsen ("line broadening") i 13C-spektre for organiske faste stoffer skyldes koblingen til protoner, ble det fjernet ved heteronukleær avkobling (avkoblingskraftnivået var nesten 1 kilowatt).

Krvsspolarisering ( CP). Krysspolarisering tillot karbonmagnetisering fra større protonmagnetisering via den dipolare koblingen for å øke signalintensitet.

Total undertrykkelse av sidebånd ( TOSS). TOSS ble utført ved anvendelse av spinnekkoer synkronisert med roteringen av prøven for å forårsake faseendring av spinningssidebåndene, noe som resulterer i kansellering når suksessive spektre ble satt sammen.

De krystallinske formene (I) og (II) viser forskjellige<13>C-NMR-spektere i fast fase. Signalene (kjemisk skift) og bidraget til de korresponderende karbonatomene (som nummerert i formelen til lerkanidipinhydroklorid vist nedenfor) er representert i henholdsvis de følgende tabellene 4 og 5.

EKSEMPEL 17 IR-studier

IR-spekteret (infrarødt) ble registrert i KBr-pulver ved hjelp av diffus refleksjonsteknikk ved anvendelse av et Perkin Eimer spekter-en-instrument. IR-spektere, hvis bølgelengder og korresponderende bidrag er vist i de følgende

tabellene 6 og 7, er klart forskjellige for de nye formene (I) og (II).

EKSEMPEL 18: Ramanspekter

Et Bruker FT-Raman RFS100 spektrofotometer ble anvendt under de følgende typiske betingelsene: Omtrent 10 mg prøve (uten noen tidligere behandling), 64 skanninger 2 cm-<1>oppløsning, 100 mW laserpulver, Ge-detektor.

De følgende tabellene 8 og 9 viser de mest signifikante toppene i Ramanspekteret til henholdsvis form (I) og form (II).

EKSEMPEL 19 Biotilgjengelighet av krystallinsk form (I) og (II)

Eksempel 19a - Hund

En studie ble utført på seks Beaglehunder for å evaluere biotilgjengeligheten av krystallinsk form (I) og (II).

Produktene, i mikronisert form, ble administrert oralt gjennom harde gelatinkapsler fylt opp med det aktive middelet, form (I) og (II), ved en dosering på 3 mg/kg administrert en gang om morgenen på eksperimentdagen.

Blodprøver ble tatt ved gitte tidspunkter og plasmakonsentrasjoner av lerkanidipin ble bestemt med en stereoselektiv analytisk HPLC-MS/MS-metode i henhold til de følgende arbeidsbetingelsene;

Lerkanidipin ble ekstrahert fra hundeplasma ved hjelp av en væske-væske-ekstraksjon med en blanding av n-heksan og etyleter. Den tørre resten av den organiske fasen ble tatt opp med en blanding av metanol og vann og en flytende fase kromatografisk separering (LC) ble utført; de to enantiomerene av lerkanidipin ble separert på en CHIROBIOTIC V-kolonne (Vancomycin) (partikkelstørrelse 5 m, kolonnestørrelse 150 x 4,6 mm (ASTEC, NJ, USA)) og ble påvist med et massespektrometer (MS/MS) ved anvendelse av en elektrosprayteknikk.

Den analytiske metoden ble validert i et konsentrasjonsområde på mellom 0,1 og 20 ng/ml plasma for begge enantiomerene. Fremgangsmåten har vist seg å være spesifikk med en nøyaktighet på 15%. Gjennomsnittskonsentrasjoner av lerkanidipin i tablettene representerer summen av begge enantiomerene.

Profilene henviser til gjennomsnittskonsentrasj onene av lerkanidipin for begge former som vist i figur 10. De følgende tabellene 10 og 11 viser enkle verdier som refererer til AUC, Tmax, Cmaxog til plasmakonsentrasjoner. Formuleringen som inneholder form (II) er mer biotilgjengelig enn den som inneholder krystallinsk form (I) i 5 av 6 dyr.

For å forenkle sammenligningen ble hund 2 ekskludert fra evalueringen, ettersom hund 2 etter administreringen av form (I) viser en plasma AUC på 264 ng/h/ml mot en gjennomsnittsverdi på 38 ± 19 (SD) av de andre 5 hundene. På den annen side er dens AUC etter administrering av form (I) tilsvarende til den i de andre dyrene, verdien er 120 mot 105 ±44 ng/h/ml.

Biotilgjengeligheten av lerkanidipinhydroklorid (form (II)) uttrykt som økning i AUC av lerkanidipin (R+S) oppnådd etter administrering av form (II) er omtrent 3 ganger høyere enn den oppnådd med form (I). Gjennomsnittsprofilen av plasmakonsentrasjoner for begge de krystallinske formene er vist i figur 10.

Analysen av disse resultatene viser at mengden av lerkanidipin (S+R) absorbert etter administrering av krystallinsk form (II) er 3 ganger høyere enn den til form (I), mens absorpsjonshastigheten, uttrykt som Tmax, praktisk talt er uforandret.

Plasmakonsentrasjoner 6 timer etter administrering (siste prøvetid) er tilsvarende, konsentrasjonene er 8,5 ± 6,5 ng/ml etter administrering av form (I) og 10,9 ± 6,8 ng/ml etter administrering av form (II).

EKSEMPEL 19b - Menneske

En studie ble utført på 16 friske frivillige for å vurdere den relative biotilgjengeligheten av lerkanidipinhydroklorid form (I) og form (II). Form (I) var representert gjennom en tablett av Zanedip<R>tilsvarende 10 mg av lerkanidipinhydroklorid (referanse -R). Form (II) ble administrert i form av en 10 mg tablett fremstilt på eksakt samme måte og med samme sammensetning som Zanedip<R>10 mg, ved å starte fra mikronisert form (II) med den samme partikkelstørrelsen som form I (test-T). Blodprøver ble tatt 15 ganger fra tid 0 til 24 timer etter dosering og plasmakonsentrasjoner av lerkanidipin ble bestemt med en stereoselektiv analytisk HPLC-MS/MS-metode. De oppnådde farmakokinetiske parametrene er gitt i den følgende tabellen.

De oppnådde resultatene indikerer at lerkanidipinhydroklorid form (II) ikke var bioekvivalent til form I, hvor form (II) oppnådde høyere plasmanivåer, at lerkanidipinhydroklorid form (I) har en tmaxsom er kortere enn den til form (II), noe som foreslår dens anvendelse i umiddelbare frigjøringsformuleringer.

EKSEMPEL 20 Røntgendiffraksjonsstudier

Philips PW 1710 og Philips X pert PW 3040 pulverdiffraktometer (kobber Ka-stråling) ble anvendt under de følgende typiske betingelsene: Omtrent 5-70 mg prøve (uten noen forbehandling) med påføring av et lett trykk for å oppnå en flat overflate. Luftomgivelsesatmosfære. 0,01°26 trinnstørrelse, 2 sekundtrinn-1, 2-50 20.

De oppnådde spektrene er gitt i figurene 11 og 12 og de korresponderende gjennomsnittstoppene er beskrevet i tabellene 12 og 13. Dataene er klart forskjellige for nye isolerte former (I) og (II).

EKSEMPEL 21 Smeltepunktsbestemmelse for forskjellige blandinger av lerkanidipinhydroklorid krystallinske former (I) og (II)

Smeltepunktene til sammensetningene bestående av kjente forhold av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) og (II) ble bestemt manuelt. Betingelsene besto av anvendelse av et settpunkt på 177°C og å introdusere kapillæren inn i instrumentet (smeltepunktsapparat modell 535, Buchi Labortechnik AG, Flawil, Sveits) ved tilnærmingsvis 5°C under smeltepunktet. Resultatene er vist i tabell 14.

Tabell 14. Smeltepunkt av sammensetninger bestående av kjente forhold av lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) og (II). Prøver i serie A og serie B ble oppvarmet ved en gradient på henholdsvis l°C7min og 0,5°C/min. Resultatene er gitt i °C.

U.S. patent nr. 5,767,136 beskriver krystallinsk lerkanidipinhydroklorid som har et smeltepunkt på 186-188°C. Tabell 14 viser at dette smeltepunktet også innehas av blandinger av form (I) og form (II) hvori forholdet av form (I):form (II) varierer med 9:1 og 3:7. Bianchi et al. (Drugs of the Future, 1987, 12: 1113-1115) rapporterer et smeltepunkt på 186-188°C (ikke DSC) for et lerkanidipinprodukt de karakteriserer som "krystaller". Smeltepunktet til et preparat av lerkanidipinhydroklorid er følgelig ikke tilstrekkelig i seg selv for å skille den spesifikke formen eller formene som er tilstede deri, og mange blandinger av forskjellige sammensetninger har det samme smeltepunktsområdet.

EKSEMPEL 22. Mikronisering av lerkanidipinhydroklorid.

Mikronisering utføres ved hjelp av en jet-kvernprosess ved anvendelse av en MICRONETTE M300 fra firmaet NUOVA GUSEO (Villanova sull'Arda -PC-Italia). Parameterne er som følger: Injeksjonstrykk, 5 kg/cmq; mikroniseringstrykk, 9 kg/cmq; og syklontrykk, 2,5 kg/cmq. Mikroniseringskapasiteten er 16 kg/time. Partikkelstørrelse bestemmes ved hjelp av laserlysspredning ved anvendelse av et GALAI CIS 1 laserinstrument (GALAI, Haifa, Israel). Mikronisering utføres for å oppnå en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på D (50%) 2-8 |j,m og D (90%) < 15 |j,m.

Rammen av den foreliggende oppfinnelsen skal ikke begrenses til de spesifikke utførelsesformene beskrevet heri. Ulike modifikasjoner av oppfinnelsen i tillegg til de som er beskrevet heri, vil være tydelige for fagfolk på området fra den foregående beskrivelsen og de tilhørende figurene. Slike modifikasjoner er ment å falle innenfor rammen av de vedlagte krav.

Claims (7)

1. Isolert lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I), som har røntgendiffraksjonsmønstere ved bølgelengde Ka som vist i figur 11 til antihypertensivbehandling.

2. Fremgangsmåte for å fremstille lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I) ifølge krav 1, karakterisert vedat fremgangsmåten omfatter: a) tilsetting av isopropanol inneholdende maksimalt 5% vann (volum/volum) til en ubearbeidet lerkanidipinhydrokloridform og oppvarming under tilbakeløp og med røring for å fremstille en klar løsning; b) avkjøling av løsningen fra trinn a) og røring inntil konsentrasjonen av lerkanidipinhydroklorid løst i krystalliseringsløsningsmiddelet er < 2%; og c) gjenvinning av det faste stoffet oppnådd fra trinn b) og tørke nevnte faste stoff for å fremstille lerkanidipinhydroklorid krystallinsk form (I).

3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert vedat trinn c) omfatter filtrering av det faste stoffet oppnådd fra trinn b), vasking av det faste stoffet med isopropanol.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2 eller 3,karakterisert vedat nevnte trinn a) ytterligere omfatter filtrering av den oppvarmede løsningen.

5. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-4,karakterisert vedat nevnte trinn b) omfatter avkjøling av løsningen til en temperatur på mellom 30 og 40°C.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-5,karakterisert vedat nevnte trinn b) ytterligere omfatter røring i et tidsrom på 12-48 timer.

7. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 2-6,karakterisert vedat nevnte tørking i trinn c) finner sted i en ovn.