DE60206787T2

DE60206787T2 - Kristalline polymorphe formen von lercanidipin hydrochlorid und verfahren zu deren herstellung

Info

Publication number: DE60206787T2
Application number: DE60206787T
Authority: DE
Inventors: Fausto Bonifacio; Francesco Campana; Gianluca De Iasi; Amedeo Leonardi
Original assignee: Recordati Ireland Ltd
Current assignee: Recordati Ireland Ltd
Priority date: 2001-08-06
Filing date: 2002-08-05
Publication date: 2006-07-13
Anticipated expiration: 2022-08-06
Also published as: MA27133A1; EP1600441B1; EP1432683B1; PE20030328A1; NZ541341A; CN100448847C; EP1600441A3; AP2004002989A0; SI2157083T1; KR20040030903A; EP1432683A1; CN101475524A; ATE453624T1; EA200400280A1; JP2005504045A; IL164648A; KR20050043992A; HRP20040156B1; ME01525B; AU2002327924C1

Description

Technischer Bereich
Die Erfindung betrifft neue Rohformen und kristalline Formen von Lercanidipin-hydrochlorid und Verfahren zur Herstellung dieser Formen. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die neuen kristallinen Formen enthalten, werden ebenfalls erwogen.
Stand der Technik
Lercanidipin
(1,1,N-Trimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-2-aminoethyl-1,4-dehydro-2,6-dimetyl-4-(3-nitrop henyl)pyridin-3,5-dicarbonsäuremethylester) ist ein hoch lipophiler Dihydropyridin-Calciumantagonist mit einer langen Wirkungsdauer und hoher vaskulärer Selektivität. Sein Mechanismus der antihypertensiven Wirkung wird einer direkt relaxierenden Wirkung auf die vaskulären glatten Muskeln zugeschrieben, welche den gesamten peripheren Widerstand senken. Die empfohlene Ausgangsdosis von Lercanidipin als Monotherapie beträgt 10 mg täglich über den oralen Weg, bei einer Wirkstofftitration bis zu gegebenenfalls 20 mg täglich. Lercanidipin wird nach der oralen Administration rasch absorbiert mit dem Auftreten von maximalen Plasmaspiegeln 2–3 Stunden nach der Wirkstoffeinnahme. Die Eliminierung erfolgt im Wesentlichen über den hepatischen Weg.
Dank seiner hohen Lipophilität und seinem hohen Membrankoeffizienten kombiniert Lercanidipin eine kurze Plasmahalbwertszeit mit einer langen Wirkungsdauer. Tatsächlich resultiert die bevorzugte Verteilung des Wirkstoffs in die Membranen der glatten Muskelzellen in einer Membran-kontrollierten Pharmakokinetik, die durch eine verlängerte pharmakologische Wirkung gekennzeichnet ist. Im Vergleich zu anderen Calciumantagonisten ist Lercanidipin durch einen allmählichen Beginn und eine langanhaltende Wirkungsdauer trotz sinkender Plasmaspiegel gekennzeichnet. In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass die Reaktion einer isolierten Rattenaorta auf einen hohe K⁺-Spiegel durch Lercanidipin abgeschwächt werden kann, auch nachdem der Wirkstoff 6 Stunden aus der Umgebung des Aortengewebes entfernt wurde.
Lercanidipin ist kommerziell erhältlich von Recordati S.p.A. (Mailand, Italien) und wurde zusammen mit anderen Verfahren zu seiner Herstellung und Auftrennung in einzelne Enantiomere in den U.S. Patenten 4 705 797, 5 767 136, 4 968 832, 5 912 51 und 5 696 139 beschrieben. Ein Verfahren zur Herstellung von Lercanidipin wird im U.S. Patent Nr. 4 705 797 beschrieben und umfasst das folgende Schema:
(1): Xylol unter Rückfluss; (2): Toluol, 85°C; (3) HCl +CHCl₃; 0°C; (4) HOCH(CH₃)₂ unter Rückfluss
Rohes Lercanidipin ist ein öliger Rückstand, der über Flashchromatographie unter Verwendung von Chloroform, das zunehmende Mengen an Aceton enthält, als Eluierungsmittel gereinigt werden muss. Das Lösungsmittel wird dann bis zur Trockene abgedampft und der verbleibende Rückstand wird in Methanol gelöst, wobei ein kleiner Überschuss an Salzsäure in Ethanol zugesetzt wird. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wird das halbhydrierte Hydrochloridsalz durch Behandlung mit verdünnter Salzsäure in Gegenwart von Natriumchlorid hergestellt.
Ein Hauptnachteil dieses Verfahrens zur Herstellung von Lercanidipin, wie es im U.S. Patent Nr. 4 705 797 beschrieben wird, ist, dass die beschriebene Zyklisierungsreaktion verschiedene Nebenprodukte erzeugt, was zu einer geringeren Ausbeute an gewünschtem Produkt führt. Darüber hinaus ist die Reinigung und Isolierung von Lercanidipin aus der Reaktionsmischung recht kompliziert, da dies eine Vielzahl an Behandlungen mit unterschiedlichen Lösungsmitteln erfordert. Schließlich sind die Reinigungs- und Isolierungsschritte in industriellem Maßstab schwierig auszuführen, da eine Produktreinigung über Säulenchromatgraphie notwendig ist.
U.S. Patent 5 912 351 beschreibt ein einfacheres Verfahren zur Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid. Es umfasst die Reaktion von 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)pyridin-3-carbonsäure mit Thionylchlorid in Dichlormethan und Dimethylformamid bei einer Temperatur zwischen –4 and +1 °C und nachfolgender Veresterung des erhaltenen Säurechlorids mit 2, N-Dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-1-amino-2-propylalkohol bei einer Temperatur zwischen –10 and 0 °C. Das Verfahren ergibt Lercanidipin-hydrochlorid in einer wasserfreien, nicht-hygroskopischen kristallinen Form und vermeidet die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten und die nachfolgende Reinigung auf Chromatographiesäulen.
Jedoch ist die Isolierung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form wiederum ziemlich kompliziert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels aus der Reaktionsmischung und Lösen des so erhaltenen Rückstandes in Ethylacetat, wird die Lösung zunächst mit Kochsalzlösung, dann weitere fünfmal mit einer 10 %igen Natriumcarbonatlösung, fünfmal mit 1N Salzsäure und gegebenenfalls noch einmal mit Kochsalzlösung gewaschen.
Daher besteht in dieser Technik Bedarf an einem Verfahren zur Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form, welches einen weiteren Nachteil der gegenwärtig verwendeten Verfahren vermeidet.
Zusätzlich wurde gefunden, dass Lercanidipin, hergestellt wie durch das oben an zweiter Stelle beschriebene Verfahren, trotz sorgfältiger Verfahrenskontrollen eine Variabilität von Batch zu Batch aufwies, und sogar eine Beobachtung des Schmelzpunktes, der für das feste Produkt für charakteristisch gehalten wurde, das über das Verfahren aus Beispiel 3 von US Patent 5 767 136 hergestellt wurde, von 186–188 °C. Diese Variabilität zeigte sich in einem anscheinend unvorhersagbaren Auftauchen (und Verschwinden) von Unterschieden bezüglich einer oder mehrerer Produkteigenschaften (z. B. Farbe), dem Schmelzpunkt und der Löslichkeit. Daraus ergab sich die Frage, ob eine Reinheit und/oder Reproduzierbarkeit zugesichert werden kann (z.B. gegenüber ausführenden Behörden), dass das Produkt stets das Gleiche ist.
Weitere Untersuchungen durch die Erfinder der vorliegende Erfindung zeigten Batch-zu-Batch-Unterschiede bei der Bioverfügbarkeit bei Tieren und Unterschiede bei den Kristallgrößen. Im Verlauf der Untersuchung der Gründe für dieses Variabilitätsproblem haben die Erfinder nun überraschenderweise neue Lercanidipin-hydrochlorid-Polymorphe gefunden. Sie fanden auch geeignetere Verfahren zur Herstellung und Isolierung von kristallinen Lercanidipin-hydrochlorid-Produkten aus der Reaktionsmischung. Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Lercanidipin-hydrochlorid polymorphe Eigenschaften zeigt und in unterschiedlichen Kristallformen kristallisiert, in Abhängigkeit vom verwendeten Verfahren und den verwendeten Lösungsmitteln. Darüber hinaus wurde die Isolierung von jedem einzelnen kristallinen Polymorph möglich, was so die Möglichkeit einer Batch-zu-Batch-Variabilität von Lercanidipin vermindert, welche aus Mischungen unterschiedlicher fester Formen resultierten, die im gleichen Batch vorkamen, und derartige Mischungen mit unterschiedlichen Zusammensetzungen haben Schmelzpunkte innerhalb des gleichen engen Bereichs wie die einzelnen Formen, wie die Erfinder der vorliegenden Erfindung fanden. Daher wurden reproduzierbarere Batches von Lercanidipin, die für eine Herstellung im großen Maßstab besser geeignet sind, und eine Qualitätskontrolle benötigt.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rohformen und kristalline Formen von Lercanidipin-hydrochlorid und Verfahren zur Herstellung derselben.
In einer Ausführungsform stellt die Erfindung rohes Lercanidipin-hydrochlorid in fester Form (A) bereit, welches einen Schmelzpunkt von etwa 150–152 °C (DSC-Peak) aufweist und etwa 3–4 Gew.-% Ethylacetat umfasst.
In einer anderen Ausführungsform stellt die Erfindung rohes Lercanidipin-hydrochlorid in fester Form (B) bereit, das einen Schmelzpunkt von etwa 131–135 °C (DSC-Peak) aufweist und etwa 0,3–0,7 Gew.-% Ethylacetat umfasst.
Es werden Verfahren für unabhängige Synthesen von rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (A) und rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (B) bereitgestellt, was es ermöglicht, jede Rohform in isolierter Form zu erhalten.
In einer Ausführungsform wird isoliertes Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) bereitgestellt, welches ein Röntgenbeugungsmuster bei einer Wellenlänge Kα wie gezeigt aufweist, wobei die Netzebenenabstände, (I/IO)-Verhältnisse und 2θ-Winkel der signifikanten Reflexe sind:
Das Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) hat einen Schmelzpunkt von etwa 207–211 °C, wobei genannter Schmelzpunkt als DSC-Peak bestimmt wird.
Die vorliegende Erfindung ermöglicht so, Mischungen der Form I, welche das folgenden Röntgenbeugungsmuster bei einer Wellenlänge Kα aufweist, wobei die Abstände zwischen den Reflexen (D in X), relative Intensitätsverhältnisse (I/Io)-Verhältnisse und Winkel von signifikanten Reflexen (2θ) sind:
wobei Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I) einen Schmelzpunkt von etwa 197–201 °C aufweist, wobei genannte Schmelzpunkte als DSC-Peaks bestimmt wurde, und aus Form (II) mit einem vorbestimmten und reproduzierbaren Gehalt an jeder Form und, gegebenenfalls, auch anderen Formen von Lercanidipin, wie amorphen, erhalten werden.
Ebenso werden Verfahren zur Synthese bereitgestellt, in welchen Lercanidipin Form (II) unabhängig vom Ausgangsmaterial von Lercanidipin-hydrochlorid in Rohform (A) oder Rohform (B) erhalten werden kann.
Ebenso werden pharmazeutische Zusammensetzungen bereitgestellt, umfassend (1) kristallines Lercanidipin-hydrochlorid und gegebenenfalls andere Formen von Lercanidipin wie amorphe, wobei kristallines Lercanidipin-hydrochlorid ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) und Kombinationen aus Form (I) und (II), enthaltend einen vorbestimmten Gehalt an jeder kristallinen Form, und (2) mindestens einen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen, Süßungsmitteln, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Bindemitteln, Suspensionsmitteln, Dispersionsmitteln, Pigmenten, Sprengmitteln, Hilfsstoffen, Schmiermitteln, Weichmachern und essbaren Ölen.
In einigen Ausführungsformen der vorgenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen wird eine Dosierungsform bereitgestellt, die Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) oder eine Kombination aus Form (II) und Form (I) mit einer vorbestimmten Formulierung von jeder kristallinen Form umfasst.
In weiteren Ausführungsformen stellt die Erfindung auch die Verwendung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) oder Kombinationen aus Form (II) und Form (I), die einen vorbestimmten Gehalt von jeder Form umfassen, für die Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie bereit.
In anderen Ausführungsformen die Verwendung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) oder Kombinationen aus Form (II) mit Form (I) daraus, die einen vorbestimmten Gehalt von jeder Form umfassen, für die Behandlung und Prävention von atherosklerotischen Läsionen in Arterien eines Patienten der einer solchen Behandlung bedarf. In einer bevorzugten Ausführung ist ein Patient, der einer Behandlung bedarf, ein Säugetier. Am meisten bevorzugt ist der Patient, der einer Behandlung bedarf, ein Mensch.
Diese und andere Formen der vorliegenden Erfindung werden Fachleuten auf diesem Gebiet im Licht der vorliegenden Beschreibung, Ansprüche und Abbildungen offensichtlich.
Kurze Beschreibung der Abbildungen
1 ist ein Diagramm einer DSC-Analyse, die an der kristallinen Form (I), ausgeführt wurde, gemäß der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsbedingungen. Die Ordinate zeigt den Wärmestrom in mW und die Abszisse die Temperatur in °C.
2 ist ein Diagramm einer DSC-Analyse, die an der kristallinen Form (II), ausgeführt wurde, gemäß der in Beispiel 12 beschriebenen Arbeitsbedingungen. Die Ordinate zeigt den Wärmestrom in mW und die Abszisse die Temperatur in °C.
3 ist ein Diagramm der Ergebnisse von thermogravimetrischen Untersuchungen, die jeweils an der Form (I) und Form (II) wie in Beispiel 13 beschrieben ausgeführt wurden. Die Abszisse zeigt die Temperatur in °C und die Ordinate zeigt die Veränderung der Masse in Prozent.
4 ist ein Diagramm der Löslichkeit der Formen (I) und (II) in Ethanol bei 25 °C bei zunehmenden Wasserkonzentrationen. Die Experimente werden in Beispiel 15 beschrieben. Die Ordinate zeigt % Löslichkeit, ausgedrückt in Gew.-% und die Abszisse Gew.-% Wasser in Ethanol.
5 ist ein Diagramm der Löslichkeit der Formen (I) und (II) in Ethanol bei 40 °C bei zunehmenden Wasserkonzentrationen. Die Experimente werden in Beispiel 15 beschrieben. Die Ordinate zeigt % Löslichkeit, ausgedrückt in Gew.-% und die Abszisse Gew.-% Wasser in Ethanol.
6 zeigt ein ¹³C-NMR-Spektrum der festen Phase der kristallinen Form (I). Die Signale und Zuordnungen der entsprechenden Kohlenstoffatome können in Tabelle 4 gefunden werden.
7 zeigt ein ¹³C-NMR-Spektrum der festen Phase der kristallinen Form (II). Die Signale und Zuordnungen der entsprechenden Kohlenstoffatome können in Tabelle 5 gefunden werden.
8 zeigt ein IR-Spektrum der Form (I). Die Banden und Zuordnungen können in Tabelle 6 gefunden werden.
9 zeigt ein IR-Spektrum der Form (II). Die Banden und Zuordnungen können in Tabelle 7 gefunden werden.
10 stellt den prozentualen Durchschnitt der Konzentration an Lercanidipin-hydrochlorid in Hundeplasma nach Administration der kristallinen Form (I) und der kristallinen Form (II) in einer Menge von 3 mg/kg, in Form einer Hartgelatinekapsel dar. Die Ordinate zeigt den mittleren Wert der Plasmakonzentration und die Abszisse zeigt die Zeit (in Minuten).
11 und 12 zeigen jeweils die Röntgenbeugungsdiagramme bei der Wellenlänge Kα der kristallinen Formen (I) und (II). Die Netzebenenabstände (d) in X, die (I/Io)-Verhältnisse und Werte der 2θ-Winkel der signifikantesten Reflexe können in den unten folgenden Tabellen 1 und 2 gefunden werden. Die Ordinate zeigt die Zahl der Counts/sec und die Abszisse zeigt die Werte der 2θ-Winkel.
13 und 14 sind Darstellungen der Massenveränderung in Prozent als Funktion der Zeit bei Hygroskopizitätsuntersuchungen, die an den Formen (I) und (II) von Lercanidipin-hydrochlorid jeweils ausgeführt wurden. Die Ordinate auf der linken Seite zeigt die Massenveränderung in Prozent und die Ordinate auf der rechten Seite die relative Feuchtigkeit in Prozent; die Abszisse zeigt die Zeit in Minuten. Das Protokoll für die Hygroskopizitätsuntersuchungen wird in Beispiel 14 beschrieben.
15 und 16 zeigen jeweils die Röntgenbeugungsdiagrammen bei der Wellenlänge Kα von rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (A) und von rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (B).
17 und 18 zeigen jeweils Ramanspektren von rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (A) und von rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (B), wobei die Ordinate die Ramaneinheiten zeigt und die Abszisse die Wellenzahl darstellt (cm^–1).
19 und 20 zeigen die Ergebnisse von thermogravimetrischen Analysen, die jeweils an rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (A) und an rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (B) ausgeführt wurden. In diesen Abbildungen zeigt die Abszisse die Temperatur (in °C) und die Ordinate zeigt die Veränderung der Masse in Prozent.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Rohformen und kristalline Formen von Lercanidipin-hydrochlorid und Verfahren zur Herstellung derselben. Die Erfinder haben ermittelt, dass Lercanidipin-hydrochlorid polymorphe Eigenschaften zeigt und in unterschiedlichen Kristallformen kristallisiert, in Abhängigkeit vom verwendeten Verfahren und den verwendeten Lösungsmitteln, insbesondere bei der Kristallisation.
Außerdem haben die verschiedenen neuen Formen bestimmte chemische und physikalische Eigenschaften und Bioverfügbarkeitsprofile in Tieren, einschließlich der Menschen, wie hier erläutert.
Die neuen Verfahren zur Herstellung von rohem Lercanidipin-hydrochlorid sind für eine hoch reproduzierbare Herstellung in kommerziellem Maßstab von reproduzierbaren festen Zusammensetzungen von Lercanidipin-hydrochlorid geeignet. Die Verfahren erzeugen vorteilhafterweise neue Rohformen (A) und (B) von Lercanidipin-hydrochlorid, welche auch für industrielle Anwendungen erwünschte Eigenschaften aufweisen. Die Rohformen (A) und (B), zeigen, z. B., eine höhere Löslichkeit und schnellere Trocknungsgeschwindigkeiten verglichen mit anderen Rohformen von Lercanidipin-hydrochlorid, von denen kürzlich berichtet wurde. Die Rohformen (A) und (B) ermöglichen weiterhin einfachere Kristallisationsverfahren, welche für die Herstellung von neuen isolierten kristallinen Formen von Lercanidipin-hydrochlorid verwendet werden.
Die neue isolierte kristalline Form von Lercanidipin-hydrochlorid der vorliegenden Erfindung kann aus den Rohformen (A) und (B) von Lercanidipin-hydrochlorid erhalten werden und wird als Lercanidipin-hydrochlorid kristalline Form (II) bezeichnet. Die isolierte Form (II) kann reproduzierbar aus den (A) und (B)-Zwischenstufen erhalten werden, indem die Kristallisationsbedingungen wie unten beschreiben variiert werden. Die Formen (I) und (II) können auch unter Verwendung anderer Ausgangsmaterialien erhalten werden. Form (II) kann zum Beispiel erhalten werden, indem, zum Beispiel, rohes Lercanidipin Form (C) als Ausgangsmaterial verwendet wird, wie hier beschrieben. Form (II) kann auch unter Verwendung von Form (I) als Ausgangsmaterial erhalten werden, wie hier beschrieben.
Sowohl Lercanidipin-hydrochlorid kristalline Form (I) wie auch (II) weisen eine gute Stabilität auf.
Form (II) ist durch eine stärker ausgeprägte gelbe Farbe, eine größere Kristallgröße, eine leicht verminderte Löslichkeit in wässrigen Medien gekennzeichnet (alles verglichen mit Form (I)), und einem Schmelzpunkt (DSC-Peak) in einem Bereich von etwa 207–211 °C, und genauer von etwa 209,3 °C.
Form (II) weist beim Hund eine höhere Bioverfügbarkeit auf und war auch beim Menschen nicht äquivalent zu Form (I); es zeigte eine höhere Plasmakonzentration (AUC_0-t) und eine verzögerte Zeit bis zur maximalen Konzentration (t_max), verglichen mit Form (I).
Früher bekannte Verfahren zur Herstellung von kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid wiesen bei der Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid mit vorhersagbaren physikalischen und chemischen Eigenschaften Schwankungen auf. Daher hatten die bisher bekannten Verfahren die unerwünschte Eigenschaften, Lercanidipin-hydrochlorid herzustellen, bei welchem von Batch zu Batch, und sogar innerhalb von Batches, die durch das gleiche Verfahren und unter den gleichen Bedingungen erzeugt wurden, z. B., die physiko-chemischen Eigenschaften variierten. Diese Erfinder haben gefunden, dass die Quelle für diese Schwankungen, die von den bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid gezeigt werden, die Gegenwart von variierenden und unvorhersagbaren Mengen an kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) ist. Im Gegensatz zu bisher bekannten Verfahren zur Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid, stellt die Erfindung die neue kristalline Form (II) bereit, welche eine kristalline Form von Lercanidipin-hydrochlorid mit einer Reinheit und Gleichförmigkeit darstellt, die mit bisher erreichten festen Formen von Lercanidipin-hydrochlorid nicht erhalten wurden.
Die Reinheit und Gleichförmigkeit der Form (II) ermöglicht eine größere Einfachheit bei der Herstellung von Lercanidipin-Dosierungsformen aufgrund, z. B. genauer definierte physiko-chemische Eigenschaften, wie zum Beispiel eine größere Gleichförmigkeit der Partikelgröße nach einem Mikronisieren und eine reproduzierbarere Löslichkeit. Form (II) stellt auch Dosierungsformen mit genauer definierten pharmakologischen Eigenschaften bereit, z. B. Bioverfügbarkeit, verglichen mit früher erreichten Dosierungsformen, welche von Batch zu Batch in ihren physiko-chemischen Eigenschaften variierten.
In einer Humanstudie am Menschen, bei der Plasmaspiegel von Lercanidipin nach Administration einer einzelnen Dosis von entweder Lercanidipin-hydrochlorid Form (I) oder (II), bestimmt wurden, hatte Form (I) bezogen auf Form (II) eine kürzere Zeit bis zum Erreichen der Maximalkonzentration im Plasma. Daher ist Form (I) mehr geeignet für Direktfreisetzungsformulierungen und Dosierungsformen. In der gleichen Studie zeigte Form (II) bezogen auf die Form (I) eine höhere Bioverfügbarkeit und ist daher für die Verwendung in Dosierungsformen und Formulierungen mit gesteuerter Freisetzung geeignet. Demzufolge ermöglicht die Verfügbarkeit von reinen Formen (I) und (II) die Fähigkeit beide Polymorphe in Dosierungsformen mit neuen kontrollierten Eigenschaften zu vermischen, z. B. ein Dosierungsform mit sowohl schnellem Beginn und einer verzögerten biologischen Wirkung.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Rohform" die ausgefällten festen Formen, die Kristalle einer Verbindung umfassen, die nicht gewaschen und/oder umkristallisiert wurden, um möglicherweise vorkommende Verunreinigung zu beseitigen (einschließlich Lösungsmitteln, aber nicht darauf beschränkt). In der vorliegenden Ausführung werden die Formen (A) and (B) von Lercanidipin-hydrochlorid mit Rohformen bezeichnet.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „kristalline Form" Kristalle einer Verbindung, die gewaschen und umkristallisiert wurde, um Verunreinigungen zu beseitigen. In der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Begriff kristalline Formen auf die Formen (I) und (II) von Lercanidipin-hydrochlorid. Diese kristallinen Formen weisen eine HPLC-Reinheit > 99,5 % und einen restlichen Lösungsmittelgehalt von < 3000 ppm auf.
Wie hier verwendet, bezeichnet der Begriff „Polymorphie" eine Eigenschaft einer Verbindung in zwei oder mehr Formen mit eigenen Strukturen zu kristallisieren. Die unterschiedlichen kristallinen Formen können direkt mittels kristallographischer Techniken bestimmt werden oder indirekt durch Bestimmung der Unterschiede bei den physikalischen und/oder chemischen Eigenschaften, die mit jedem einzelnen Polymorph verknüpft sind.
Wie hier verwendet, ist ein „Patient, der einer Behandlung bedarf" ein Säugetierpatient (z. B. ein menschlicher), der unter dem bestimmten zu behandelnden Zustand leidet oder in Gefahr steht, diesen Zustand zu entwickeln, z. B. essentielle Hypertonie, sekundäre Hypertonie, isolierte systolische Hypertonie, koronare Herzerkrankungen (z. B. chronische stabile Angina, Myokardinfarkt), kongestive Herzinsuffizienz. Ein Patient, der eine Behandlung für arterielle Hypertonie benötigt, kann mittels Verfahren identifiziert werden, die im Fachgebiet wohlbekannt sind, wie zum Beispiel, durch direkte Messung des Blutdrucks unter Verwendung, zum Beispiel, eines manuellen Sphygmomanometers, automatischer/elektronischer Vorrichtungen oder ambulanter Blutdrucküberwachung.
Die vorliegende Erfindung betrifft jegliches Verfahren, dass zur Herstellung der hier beschriebenen neuen Rohformen von Lercanidipin-hydrochlorid verwendet werden kann. Diese Formen haben unterschiedliche physiko-chemischen Eigenschaften, z. B. Schmelzpunkte (welche mittels DSC-Analyse bestimmt werden können) als die Rohform von Lercanidipin-hydrochlorid, die mittels anderer bekannter Verfahren hergestellt wurde, z. B. durch das im US Patent Nr. 5 912 351 beschriebene Verfahren, bezeichnet als Form (C). Form (A) hat einen Schmelzpunkt von etwa 150 °C bis etwa 152 °C (DSC-Peak), Form (B) hat einen Schmelzpunkt von etwa 131 °C bis etwa 135 °C (DSC-Peak), und Form (C) hat einen Schmelzpunkt von etwa 186 °C bis etwa 192 °C (DSC-Peak). Außerdem zeigen thermogravimetrische Untersuchungen, dass die Form (A) 3–4 Gew.-% restliches Ethylacetat umfasst und Form (B) 0,3–0,7 Gew.-% restliches Ethylacetat umfasst. Im Vergleich dazu wurde das in Form (C) vorkommende restliche Lösungsmittel zu 0–0,1 Gew.-% bestimmt.
Ausführungen der Erfindung sind auf Verfahren zur Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid gerichtet, wobei jedes zu einer unterschiedlichen Rohform des Produkts führt. Die ersten beiden Schritte zur Herstellung jeder Rohform sind identisch und sind:

a) Reagieren lassen von 2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure (hergestellt wie in der deutschen Patentschrift DE 2 847 237 beschrieben) mit Thionylchlorid oder Oxalylchlorid in einer Mischung aus einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und einem aprotischen polaren Lösungsmittel, um eine Chloridverbindung zu ergeben, und
(b) einer in-situ-Reaktion des im oben genannten Schritt erhaltenen Chlorids mit 2,N-Dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-1-amino-2-propylalkohol bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen –5 und +5 °C in einer Mischung aus einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und einem aprotischen polaren Lösungsmittel.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Mischung aus dem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und dem aprotischen polaren Lösungsmittel Ethylacetat und Dimethylformamid in einem Verhältnis von 4:1.
Nach der in-situ-Reaktion wird das Lercanidipin-hydrochlorid isoliert und aus der Mischung zurückgewonnen. Das verwendete Verfahren zur Isolierung bestimmt die erhaltene Rohform des Lercanipin-hydrochlorids. Folgt man dem folgenden Protokoll (α Protokoll), so wird Form (A) erhalten:

i) Waschen der Mischung aus Schritt (b), vorzugsweise mit Wasser,
ii) Entfernen des Wassers aus der Reaktionsmischung aus Schritt i), vorzugsweise durch azeotrope Destillation unter Vakuum bei 200–300 mmHg bei einer Temperatur unter etwa 60 °C (vorzugsweise bei 40–50 °C);
iii) Einengen der Mischung aus Schritt ii) vorzugsweise auf etwa 1/3 des anfänglichen Volumens bei der gleichen Temperatur und dem gleichen Druck wie in Schritt ii), Zugabe von frischem Lösungsmittel (z. B. Ethylacetat), um vorzugsweise das anfängliche Volumen zu erhalten, um so eine Suspension mit einem Wassergehalt vorzugsweise zwischen 0,10 und 0,15 % zu erhalten, bestimmt nach Karl Fischer (US Arzneibuch 25, Verfahren 921),
iv) Abkühlen der Suspension aus Schritt iii), vorzugsweise auf 0–5 °C;
v) Abfiltrieren des Feststoffes aus Schritt iv),
vi) Resuspendieren des Feststoffes aus Schritt v) vorzugsweise in Ethylacetat und Rühren vorzugsweise bei 60–65 °C für etwa 1 Stunde; und
vii) Abkühlen auf 5–10 °C, Abfiltrieren und Trocknen des erhaltenen Feststoffes (z. B. in einem Ofen bei etwa 70 °C).

Das zweite Verfahren (β Protokoll, verwendet zur Herstellung von Form (B)) wird unter Verwendung der folgenden Schritte ausgeführt:

i') Waschen der Mischung aus Schritt (b), vorzugsweise mit Wasser,
ii') Entfernen des Wassers aus Schritt i'), vorzugsweise durch azeotropes Erhitzen des Produkt aus Schritt i') auf Rückfluss mit einer Dean-Stark-Apparatur bis ein Wassergehalt von etwa 2 % erhalten wird, gemessen nach Karl Fischer,
iii') Einengen der Mischung aus Schritt ii') auf vorzugsweise 3/4 des anfänglichen Volumens und Zugabe von frischem Lösungsmittel (Ethylacetat) zu der Mischung vorzugsweise bis (1) das anfängliche Volumen erreicht ist und (2) ein Wassergehalt zwischen 0,9 und 1,1 % erreicht ist, gemessen nach Karl Fischer;
iv') Abkühlen der in Schritt iii') erhaltenen Lösung, vorzugsweise auf 0–5 °C, um einen Feststoff zu erhalten,
v') Abfiltrieren der festen Form aus Schritt iv'),
vi') Resuspendieren des Feststoffes aus Schritt v') vorzugsweise in Ethylacetat und Rühren vorzugsweise bei 60–65 °C für etwa 1 Stunde; und
vii') Abkühlen der Suspension aus Schritt vi') vorzugsweise auf 5–10 °C, Abfiltrieren und Trocknen des erhaltenen Feststoffes, vorzugsweise in einem Ofen bei etwa 70 °C.

Die Temperatur in Schritt vii') sollte sorgfältig bei 5–10 °C kontrolliert werden, um die Ausbeute zu maximieren.
Diese neuen Rohformen von Lercanidipin-hydrochlorid weisen den Vorteil einer höheren Löslichkeit und einer schnelleren Trocknungsgeschwindigkeit im Vergleich zu Form (C) auf und ermöglichen einen vereinfachten weiteren Kristallisationsprozess (der vorzugsweise verwendet werden kann, um die Form (I) oder Form (II) herzustellen).
Verglichen mit der Rohform (C), die durch das Verfahren nach US Patent Nr. 5 912 351 hergestellt wird, erlauben diese Formen die Verwendung von weniger Lösungsmittel, um die Verbindung umzukristallisieren. Dies erhöht auch die Ausbeute durch Verminderung des Verlusts an Verbindung. Außerdem sind die Verfahren, die zur Herstellung dieser Rohformen verwendet werden, besser an die Verwendung in einem großen Maßstab und einem kommerziellen Maßstab angepasst.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass jede der rohen Lercanidipin-hydrochlorid Formen (A) und (B), wenn sie verschiedenen Reinigungsbehandlungen unterzogen werden, in zwei neuen und unterschiedlichen kristallinen Formen von Lercanidipin-hydrochlorid resultieren. Untersuchungen zeigen, dass diese neuen kristallinen Formen unterschiedliche physikalische und chemische Eigenschaften aufweisen. Die DSC-Analyse der kristallinen Form (I) zeigt, dass diese einen Schmelzpunkt von etwa 197 °C bis etwa 201 °C, insbesondere von etwa 198,7 °C aufweist. Die DSC-Analyse der kristallinen Form (II) zeigt, dass diese einen Schmelzpunkt von etwa 207 °C bis etwa 211 °C, insbesondere von etwa 209,3 °C aufweist.
Verfahren zur Herstellung von Form (II)
Das Reinigungsverfahren (δ-Verfahren), welches die kristalline Form (II) ergibt, umfasst die Schritte:

d'') Zugabe von Acetonitril zu rohem Lercanidipin-hydrochlorid (Form (A) oder Form (B)) und Erhitzen der Mischung auf Rückfluss unter Rühren;
e'') Abkühlen der Mischung aus Schritt d'') auf Raumtemperatur und Rühren für vorzugsweise 24 Stunden, um einen Feststoff zu bilden;
f'') Filtrieren des in Schritt e'') erhaltenen Feststoffs und Trocknen desselben vorzugsweise in einem Ofen. In Schritt e''), wird die Kristallisation als vollständig angesehen, wenn der Gehalt der Lösung ≤ 2 % Lercanidipin·HCl beträgt.

Die vorliegende Anmeldung erwägt auch zwei zusätzliche Verfahren zur Herstellung von Form (II).
Erstes alternatives Verfahren zur Herstellung von Form (II)
Das erste alternative Verfahren umfasst die Schritte:

d''') Zugabe von Isopropanol oder Ethanol, vorzugsweise Ethanol, mit einem Wassergehalt von vorzugsweise zwischen 5 bis 10 Gew.-% zu Lercanidipin-hydrochlorid, Erhitzen auf Rückfluss unter Rühren, um eine Lösung herzustellen;
e''') Abkühlen der Mischung auf eine Temperatur vorzugsweise zwischen 20 und 40 °C und Rühren für einen Zeitraum vorzugsweise zwischen 24 und 96 Stunden, um einen Feststoff zu bilden;
f''') Filtrieren des Feststoffes und Trocknen (z. B. in einem Ofen) bei vorzugsweise 70°C für 12–18 Stunden, um Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) herzustellen.
In Schritt e'''), wird die Kristallisation als vollständig angesehen, wenn der Gehalt der Lösung ≤ 2 % Lercanidipin·HCl beträgt.

Zweites alternatives Verfahren zur Herstellung von Form (II) Das zweite alternative Verfahren, um den Form-(II)-Polymorph zu erhalten, umfasst die Schritte:

d'''') Lösen von rohem Lercanidipin-hydrochlorid oder seiner kristallinen Form (I) in einem protischen polaren oder einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, vorzugsweise enthaltend bis zu 50 Gew.-% Wasser bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 20 und 70 °C, um eine Lösung herzustellen;
e'''') Rühren der Lösung aus Schritt d'''') bei einer Temperatur vorzugsweise zwischen 20 und 25 °C, um einen Feststoff herzustellen;
f'''') Filtrieren des Feststoffs aus Schritt e'''') und Trocknen (z. B. in einem Ofen) vorzugsweise bei 70 °C für vorzugsweise 12–18 Stunden.

Das zweite alternative Verfahren kann gegebenenfalls den Schritt einer Zugabe von bis zu 60 % Wasser zu der Lösung in Schritt d'''') vor dem Schritt e'''') umfassen. Das zweite alternative Verfahren kann weiterhin die Bestrahlung mit Ultraschall und/oder Zugabe von vorzugsweise authentischen Impfkristallen der Form (II) zu Schritt e'''')umfassen. In Schritt e''''), wird die Kristallisation als vollständig angesehen, wenn der Gehalt der Lösung ≤ 2 % Lercanidipin·HCl beträgt. In einer bevorzugten Ausführungsform, ist das protische polare Lösungsmittel ein alkoholisches Lösungsmittel wie, aber nicht beschränkt auf, Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform, ist das aprotische Bipolare Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon.
Das bevorzugte Verfahren zur Herstellung von Form (II) ist das δ-Verfahren.
Zusätzlich zu den Unterschieden beim Schmelzpunkt zeigen die beiden kristallinen Formen Unterschiede bei den Röntgendiffraktogrammen, den Löslichkeiten und der Bioverfügbarkeit. Untersuchungen der Löslichkeit zeigen, dass Form (I) in Wasser, Ethanol und Mischungen daraus löslicher ist als Form (II) (siehe Tabellen 2 & 3). Untersuchungen der Bioverfügbarkeit in Hunden und Menschen weisen darauf hin, dass Form (II) besser bioverfügbar ist als Form (I). Die Untersuchung bei Menschen weist jedoch auch darauf hin, dass Form (I) eine kürzere Zeit benötigt, um die maximale Konzentration zu erreichen, und daher für Direktfreisetzungsformulierungen und -dosierungsformen geeignet ist. Schließlich zeigen Untersuchungen der Röntgenbeugungsdiagramme, dass diese beiden Formen unterschiedliche Beugungsmuster aufweisen (siehe 11 und 12 und Beispiel 20). Form (I) hat einen kleineren Kristall und daher eine kleiner Partikelgröße vor dem Mikronisieren und ist so leichter und schnell zu verarbeiten als Form (II), welche größere Kristalle aufweist.
Die vorliegende Anmeldung beschreibt weiterhin pharmazeutische Formulierungen und Einzeldosierungsformen, die Form (II) oder eine Mischung aus vorbestimmten Polymorphgehalten von Form (I) und Form (II) umfassen.
Die vorliegende Erfindung richtet sich auch auf die Verwendung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) oder Kombinationen aus Form (II) und Form (I) mit einem vorbestimmten Polymorphgehalt (gegebenenfalls mit anderen Formen von Lercanidipin, wie der amorphen Form), für die Behandlung eines Patienten mit Hypertonie (z. B. essentielle Hypertonie, sekundäre Hypertonie oder isolierte systolische Hypertonie), koronaren Herzerkrankungen (z. B. chronische stabile Angina, Myokardinfarkt) oder kongestiver Herzinsuffizienz.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II), oder Kombinationen daraus zur Behandlung und Vorbeugung von atherosklerotischen Läsionen der Arterien eines Patienten.
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Polymorphe können in einer pharmazeutischen Zusammensetzung formuliert werden. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können Lercanidipin-hydrochlorid (II) oder eine Mischung aus Form (II) mit Form (I) umfassen. Wenn genannte Zusammensetzungen eine Mischung aus genannten kristallinen Formen enthalten, beträgt das Gewichtsverhältnis von Form (I):(II) vorzugsweise zwischen 1:9 und 9:1, mehr bevorzugte Ausführungsform von genannten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind solche, in denen genanntes Gewichtsverhältnis (I):(II) ausgewählt wird aus: 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 und 1:9. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann gegebenenfalls auch Zusatzstoffe umfassen, typischerweise eine pharmazeutisch zulässige Trägersubstanz oder Verdünnungsmittel, einen Geschmacksstoff, ein Süßungsmittel, ein Konservierungsmittel, einen Farbstoff, ein Bindemittel, ein Suspensionsmittel, ein Dispersionsmittel, ein Pigment, ein Sprengmittel, einen Hilfsstoff, ein filmbildendes Mittel, einen Schmierstoff, einen Weichmacher, ein essbares Öl oder jegliche Kombination aus zwei und mehr der vorgenannten Stoffe.
Beide kristallinen Formen können einem Mikronisieren unterzogen werden, unter Verwendung von auf dem Gebiet bekannten Verfahren. Die durchschnittliche durch dieses Verfahren erzeugte Partikelgröße beträgt vorzugsweise D(50 %) 2–68 μm, D(90 %) < 15 μm.
Geeignete pharmazeutisch zulässige Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel können Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglykol, Aloe-vera-Gel, Allantoin, Glycerin; Vitamin-A- und E-Öle, Mineralöl, PPG2 Myristylpropionat, Magnesiumcarbonat, Kaliumphosphat, pflanzliches Öl, tierisches Öl und Solketal umfassen.
Geeignete Bindemittel können Stärke, Gelatine, natürliche Zucker wie Glucose, Saccharose und Lactose, Maissüßmittel, natürliche und synthetische Gummis wie Gummi arabicum, Tragant, Pflanzengummi und Natriumalginat, Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykol; Povidon, Wachse und dergleichen umfassen.
Geeignete Sprengmittel können Stärke, z. B. Maisstärke, Methylcellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi, Natriumstärkeglykolat, Crospovidon und dergleichen umfassen.
Geeignete Schmiermittel können Natriumoleat, Natriumstearat, Natriumstearylfumarat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid und dergleichen umfassen.
Ein geeignetes Suspensionsmittel kann Bentonit, ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylensorbit und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Agar-Agar und Tragant, oder Mischungen aus zwei oder mehreren dieser Substanz und dergleichen umfassen.
Geeignete Dispersions- und Suspensionsmittel können synthetische und natürliche Gummis wie Pflanzengummi, Tragant, Gummi arabicum, Alginat, Dextran, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylpyrrolidon und Gelatine umfassen.
Geeignete filmbildende Mittel können Hydroxypropylmethylcellulose, Ethylcellulose und Polymethacrylate umfassen.
Geeignete Weichmacher können Polyethylenglykole mit unterschiedlichen Molekulargewichten (z. B. 200–8.000 Da) und Propylenglykol umfassen.
Geeignete Pigmente können Eisenoxid(e), Titandioxid und natürliche und synthetische Farblacke umfassen.
Geeignete essbare Öle können Baumwollsamenöl, Sesamöl, Kokosnussöl und Erdnussöl umfassen.
Beispiele für zusätzliche Additive können Sorbit, Talkum, Stearinsäure, Dicalciumphosphat und Polydextrose umfassen.
Einheitsdosierungsformen
Die pharmazeutische Zusammensetzung kann als Einheitsdosierungsform formuliert sein, typischerweise in Form von Tabletten, Pilulae, Kapseln, Dragees, Bolusen, Pulver, Granulaten, sterilen parenteralen Lösungen, sterilen parenteralen Suspensionen, sterilen parenteralen Emulsionen, Elixieren, Tinkturen, dosierten Aerosolen oder Flüssigsprays, Tropfen, Ampullen, Autoinjektionsvorrichtungen oder Suppositorien. Einheitsdosierungsformen können für orale, parenterale, intranasale, sublinguale oder rektale Administration verwendet werden, oder für Administrationen durch Inhalation oder Insuftlation, transdermale Pflaster oder lyophilisierte Zusammensetzung. Im Allgemeinen kann jegliche Zufuhr an aktiven Bestandteilen verwendet werden, die zu ihrer systemischen Verfügbarkeit führt. Vorzugsweise ist die Einheitsdosierungsform eine orale Dosierungsform, mehr bevorzugt eine feste oral Dosierungsform; daher sind bevorzugte Dosierungsformen Tabletten, Pilulae, Dragees und Kapseln. Parenterale Präparate (z. B. injizierbare Präparate und Präparate für Pulverjetsysteme) sind ebenfalls bevorzugt.
Feste Einheitsdosierungsformen können hergestellt werden, indem erfindungsgemäßer aktiver Wirkstoff mit einer pharmazeutisch zulässigen Trägersubstanz und jeglichen anderen gewünschten Zusatzstoffen wie oben beschrieben vermischt wird. Die Mischung wird typischerweise gemischt, bis eine homogene Mischung der erfindungsgemäßen aktiven Wirkstoffe und der Trägersubstanz und jeglichen anderen gewünschten Zusatzstoffe vorliegt, das heißt, bis der aktive Wirkstoff gleichmäßig in der Zusammensetzung dispergiert ist. In diesem Fall können die Zusammensetzungen als trockene oder feuchte Granulate gebildet werden.
Dosierungsformen mit vorbestimmten Mengen an Lercanidipin-hydrochlorid können ausgehend von Zusammensetzungen mit bekannten Mengen an Lercanidipin-hydrochlorid unter Verwendung von in dem Fachgebiet wohlbekannten Verfahren formuliert werden. In einer bevorzugten Ausführungsform wird eine Dosierungsform erhalten, indem Zusammensetzungen vermischt werden, die bekannte Mengen an kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid, z. B. in Form (I) oder (II), gegebenenfalls einschließlich nicht-kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid, enthalten. Weiterhin ist bevorzugt, dass wenn eine Dosierungsform mit vorbestimmten Mengen an kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid durch Mischen von Zusammensetzungen formuliert wird, die im wesentlichen reines kristallines Lercanidipin-hydrochlorid enthält, werden vermischt, um Dosierungsformen zu bilden, die vorbestimmte Verhältnisse der kristallinen Formen (I) und (II) enthalten.
Tabletten oder Pilulae können beschichtet oder anders zusammengesetzt werden, um eine Einheitsdosierungsform mit einer verzögerten und/oder verlängerten Wirkung zu bilden, wie Dosierungsformen mit zeitlicher Freisetzung oder mit verzögerter Freisetzung. Zum Beispiel kann die Tablette oder Pilula eine innere und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei die letztere in Form einer Schicht oder Ummantelung über der ersteren liegt. Die beiden Komponenten können durch eine magensaftresistente Schicht getrennt sein, die dazu dient, einem Zerfall im Magen zu widerstehen und der inneren Komponente zu ermöglichen, in intaktem Zustand in das Duodenum zu gelangen oder verzögert freigesetzt zu werden.
Biologisch abbaubare Polymere zur Kontrolle der Freigabe von aktiven Wirkstoffen können Polymilchsäure, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydropyrane, Polycyanoacrylate und vernetzte oder amphiphile Block-Copolymere von Hydrogelen umfassen.
Für flüssige Dosierungsformen werden die aktiven Substanzen oder ihre physiologisch zulässigen Salze in Lösung, Suspension oder Emulsion gebracht, gegebenenfalls mit üblicherweise verwendeten Substanzen wie Lösungsvermittlern, Emulgatoren und anderen Hilfsstoffen. Lösungsmittel für aktive Zusammensetzungen und die entsprechenden physiologisch zulässigen Salze können Wasser, physiologische Salzlösungen oder Alkohole, z. B. Ethanol, Propandiol oder Glycerin, umfassen. Zusätzlich können Zuckerlösungen wie Glucose- oder Mannit-Lösungen verwendet werden. Weiterhin kann eine Mischung der erwähnten verschiedenen Lösungsmitteln in der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Ebenso wird eine transdermale Dosierungsform in der vorliegenden Erfindung erwogen. Transdermale Formen können ein diffusionsgetriebenes transdermales System sein (transdermale Pflaster), unter Verwendung von entweder einem flüssigen Reservoir oder einem „drug-in-adhesive"-Matrixsystem. Andere transdermale Dosierungsformen umfassen topische Gele, Lotiones, Salben, transmukosale Systeme und Vorrichtungen und iontophoretische (elektrische Diffusion) Zuführungssysteme. Transdermale Dosierungsformen können für zeitlich verzögerte und verlängerte Freisetzung von aktiven Wirkstoffen der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
Pharmazeutische Zusammensetzungen und Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung für die parenterale Administration, und insbesondere durch Injektion, umfassen typischerweise eine pharmazeutisch zulässige Trägersubstanz, wie oben beschrieben. Eine bevorzugte flüssige Trägersubstanz ist Pflanzenöl. Injektionen können, zum Beispiel, intravenös, intrathekal, intramuskuläre, intraruminal, intratracheal oder subkutan erfolgen.
Der aktive Wirkstoff kann auch in Form von Liposomzuführungssystemen verabreicht werden, wie kleinen unilamellaren Vesikeln (SUV), großen unilamellaren Vesikeln (LUV) und multilamellaren Vesikeln (MLV). Liposome können aus einer Vielzahl von Phospholipiden wie Cholesterol, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen gebildet werden.
Die erfindungsgemäßen Polymorphe können auch mit löslichen Polymeren als ansteuerbare Wirkstoffträger gekoppelt werden. Derartige Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol und Polyethylenoxid-polylysin, das mit Palmitoylresten substituiert ist, umfassen.
Administration
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder Einheitsdosierungsform kann über eine Vielzahl von Wegen verabreicht werden, wie intravenös, intratracheal, subkutan, oral, mukosal, parenteral, bukkal, sublingual, ophthalmisch, pulmonal, transmukosal, transdermal und intramuskulär. Einheitsdosierungsformen können auch in intranasaler Form verabreicht werden, über topische Verwendung von geeigneten intranasalen Vehikeln oder über transdermale Wege unter Verwendung solcher Formen von transdermalen Hautpflastern, die Fachleuten wohlbekannt sind. Bevorzugt ist die orale Administration.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen oder Einheitsdosierungsformen können einem Tier, vorzugsweise einem Menschen verabreicht werden, der eine antihypertensive Behandlung benötigt. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung oder Einheitsdosierungsform kann gemäß einer Dosierungs- und Administrationsvorschrift, die durch routinemäßige Tests im Licht der oben gegebenen Richtlinien verabreicht werden, um eine optimale antihypertensive Wirkung und einen verminderten Blutdruck zu erreichen, während die Toxizität oder Nebenwirkungen für einen bestimmten Patienten minimiert werden. Eine derartige Feinabstimmung der therapeutischen Vorschriften ist jedoch im Licht der hier gegebenen Richtlinien Routine.
Die Dosierung der erfindungsgemäße Polymorphe oder Mischungen enthaltenden Zusammensetzung kann gemäß einer Vielzahl von Faktoren wie dem zugrundeliegenden Krankheitszustand, dem Zustand des Individuums, Gewicht, Geschlecht und Alter und der Art der Administration variieren. Bei der oralen Administration kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer bewerteten oder unbewerteten festen Dosierungsform bereitgestellt werden.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung umfassend (1) Lercanidipin-hydrochlorid, wobei Lercanidipin-hydrochlorid ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus isoliertem Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I), isoliertem Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II), oder Kombinationen daraus mit vorbestimmter Polymorphzusammensetzung, und (2) mindestens einen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen, Süßungsmitteln, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Bindemitteln, Suspensionsmitteln, Dispersionsmitteln, Pigmenten, Sprengmitteln, Hilfsstoffen, Schmiermitteln, Weichmachern und essbaren Ölen. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform 0,1 bis 400 mg Lercanidipin-hydrochlorid. Vorzugsweise enthält die Zusammensetzung oder Dosierungsform 1 bis 200 mg Lercanidipin-hydrochlorid. Mehr bevorzugt enthält die Zusammensetzung oder Dosierungsform bis 40 mg Lercanidipin-hydrochlorid.
Die pharmazeutische Zusammensetzung oder Einheitsdosierungsform kann in einer einzelnen Tagesdosis verabreicht werden oder die gesamte Tagesdosis kann in aufgeteilten Dosen verabreicht werden. Zusätzlich kann eine Co-Administration oder aufeinanderfolgende Administration von anderen aktiven Wirkstoffen erwünscht sein. Die erfindungsgemäßen Polymorphe und Mischungen daraus können mit jeglicher bekannter Wirkstofftherapie kombiniert werden, vorzugsweise für eine Behandlung von Hypertonie. Zum Beispiel wird durch die vorliegende Erfindung eine bimodale Therapie erwogen, die zusätzlich ein Diuretikum, einen β-Rezeptorblocker, einen ACE-Inhibitor oder einen Angiotensin-II-Rezeptorantagonist umfasst (siehe, z. B. vorläufige U.S. Anmeldung Nr. 60/344 601, eingereicht am 23.10.2001 und Italienische Anmeldung Nr. MI 2001 A 002136, eingereicht am 16.10.2001).
Bei einer Kombinationstherapie können die Verbindungen anfänglich als separate Dosierungsformen bereitgestellt werden, bis eine optimale Dosiskombination und Administrationsvorschrift erreicht wird. Dafür kann der Patient auf die geeigneten Dosen für seinen/ihren hypertensiven Zustand titriert werden. Nachdem die geeignete Dosierung jeder der Verbindung bestimmt wurde, um eine Verminderung des Blutdrucks ohne unerwünschte Nebenwirkungen zu erreichen, kann der Patient dann auf eine einzelne Dosierungsform umgestellt werden, welche die geeigneten Dosierungen für jeden aktiven Wirkstoff enthält, oder kann mit einer dualen Dosierungsform fortfahren.
Die exakte Dosierung und Administrationsvorschrift unter Verwendung der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie wird in Übereinstimmung mit einer Vielzahl von Faktoren ausgewählt, einschließlich Art, Spezies, Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischer Zustand des Patienten; die Schwere und Äthiologie der zu behandelnden Hypertonie; dem Administrationsweg; den renalen und hepatischen Funktionen des Patienten; der Behandlungsgeschichte des Patienten; und der Reaktionsfähigkeit des Patienten. Optimale Genauigkeit beim Erreichen von Konzentrationen der Verbindungen innerhalb des Bereichs, der Effizienz ohne Toxizität ergibt, erfordert eine Vorschrift, die auf der Kinetik der Wirkstoffverfügbarkeit am Zielort basiert. Dies umfasst eine Berücksichtigung von Absorption, Verteilung, Metabolismus, Wirkstoffausscheidung und Reaktionsfähigkeit des Patienten auf die Dosierungsvorschrift. Eine derartige Feinabstimmung der therapeutischen Vorschriften ist jedoch im Licht der hier gegebenen Richtlinien Routine.
Eine pharmazeutische Zusammensetzung für parenterale Administration enthält nicht weniger als 0,1 Gew.-%, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, eines erfindungsgemäßen Polymorphs oder erfindungsgemäßer Mischung, basierend auf dem Gesamtgewicht der pharmazeutischen Zusammensetzung. Individuelle isolierte Polymorphe sind für parenterale Administration bevorzugt.
Im Allgemeinen enthalten transdermale Dosierungsformen zwischen etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 100 Gew.-% der aktiven Wirkstoffen, basierend auf 100 % Gesamtgewicht der Dosierung.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die Zusammensetzung dem Patienten täglich verabreicht. Vorzugsweise enthält die pharmazeutische Zusammensetzung oder Dosierungsform in der genannten Ausführungsform 0,1 bis 400 mg Lercanidipin-hydrochlorid. Mehr bevorzugt enthält die Zusammensetzung oder Dosierungsform 1 bis 200 mg Lercanidipin-hydrochlorid. Noch mehr bevorzugt enthält die Zusammensetzung oder Dosierungsform 5 bis 40 mg Lercanidipin-hydrochlorid.
Beispiele
Die folgenden Beispiele zur Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in den Rohformen (A) und (B) und den kristallinen Formen (I) und (II) werden nun zusammen mit den Ergebnissen der DSC-Analyse und Löslichkeits-, Stabilitäts- und Hygroskopizitätsuntersuchungen beschrieben; Bioverfügbarkeitsuntersuchungen für die neuen kristallinen Formen werden ebenfalls beschrieben.
Beispiel 1 Anfängliche Herstellung
Thionylchlorid (36 g), verdünnt in Ethylacetat (25 g), wurde langsam zu einer Lösung aus 2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure (90 g in Dimethylformamid (115 g} und Ethylacetat (396 g) gegeben, wobei die Temperatur zwischen –1 und +1 °C gehalten wurde. Eine Lösung von 2, N-Dimethyl-N-(3,3-diphenyhlpropyl)-1-amino-2-propanol (84 g) in Ethylacetat (72 g) wurde langsam zu der so erhaltenen Mischung gegeben. Das Ganze wurde unter Rühren 3 Stunden bei der gleichen Temperatur gehalten. Die Mischung wurde dann auf 20–25 °C erhitzt und 12 Stunden gerührt. Dann wurde Wasser (340 ml) zugegeben, das Ganze für 30 min gerührt, und nach dem Absetzen wurde die wässrige Phase verworfen. Die organische Phase wurde wieder mit Wasser (340 ml) gewaschen.
Beispiel 2 Rohes Lercanidipin-hydrochlorid Form (A)
Die in Beispiel 1 erhaltene organische Phase wurde dann einer azeotropen Destillation unter Vakuum bei etwa 250 mmHg unterzogen, ohne dabei eine Temperatur von 60 °C zu überschreiten. Nach dem Entfernen von etwa 50 ml Wasser wurde die Lösung auf etwa 1/3 des anfänglichen Volumens unter den gleichen Temperatur- und Druckbedingungen eingeengt und dann mit frischem Ethylacetat auf das anfängliche Volumen gebracht, bis der K.F.-Wert (Karl-Fischer-Wert) etwa 0,10–0,15 % betrug. Die Endsuspension wurde auf 0–5 °C gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, in Ethylacetat (350 g) suspendiert und 1 Stunde bei 60–65°C gerührt. Das Ganze wurde auf 5–10 °C abgekühlt und dann filtriert. Der Feststoff wurde im einem Ofen bei 70 °C getrocknet. 133 g trockenes, rohes Lercanidipin-hydrochlorid Form (A) wurden erhalten (75 % Ausbeute), DSC-Peak 150–152 °C.
Beispiel 3 Rohes Lercanidipin-hydrochlorid Form (B)
Die am Ende von Beispiel 1 erhaltene organische Phase wurde auf Rückfluss erhitzt (70–75 °C) und das in der Lösung enthaltene Wasser wurde mit einer Dean-Stark-Apparatur (Spaziani Rolando, Nettuno, Rom, Italien) entfernt, bis ein K.F.-Wert von etwa 2 erhalten wurde. Das Ganze wurde dann unter Atmosphärendruck destilliert, um 3/4 des anfänglichen Volumens zu erhalten. Die Lösung wurde durch Zugabe von frischem Ethylacetat auf ihr anfängliches Volumen gebracht. Der K.F.-Wert am Ende dieses Arbeitsvorgangs betrug 0,9–1,1 %. Die Lösung wurde auf 0–5 °C abgekühlt. Es fiel langsam ein Feststoff aus, der dann abfiltriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat (350 g) suspendiert und 1 Stunde bei 60–65 °C gerührt. Das Ganze wurde auf 5–10 °C abgekühlt, dann abfiltriert und in einem Ofen bei 70 °C getrocknet, um so 133 g rohes Lercanidipin-hydrochlorid Form (B) zu erhalten, DSC-Peak 131–135 °C; 75 % Ausbeute.
Beispiel 3A Rohes Lercanidipin-hydrochlorid Form (B)
Die am Ende von Beispiel 1 erhaltene organische Phase wurde auf Rückfluss erhitzt (70–75 °C) und das in der Lösung enthaltene Wasser wurde mit einer Dean-Stark-Apparatur entfernt, bis ein K.F.-Wert von etwa 2 % erhalten wurde. Das Ganze wurde dann unter Atmosphärendruck destilliert, um 3/4 des anfänglichen Volumens zu erhalten. Die Lösung wurde durch Zugabe von frischem Ethylacetat auf ihr anfängliches Volumen gebracht. Der K.F.-Wert am Ende dieses Arbeitsvorgangs betrug 0,9–1,1 %. Die endgültige Lösung wurde auf 20 °C abgekühlt, mit 0,1 % rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (B) geimpft und auf 0–5 °C abgekühlt. Es fiel langsam ein Feststoff aus, der dann abfiltriert wurde. Der so erhaltene Feststoff wurde in Ethylacetat (350 g) suspendiert und 1 Stunde bei 60–65°C gerührt. Das Ganze wurde auf 5–10 °C abgekühlt, dann abfiltriert und in einem Ofen 24 Stunden bei 70 °C getrocknet, um so 133 g rohes Lercanidipin-hydrochlorid Form (B) zu erhalten, DSC-Peak 131–135 °C; 75 % Ausbeute.
Beispiel 6 Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II)
100 g rohes Lercanidipin wurden in einen Reaktor geladen. Die Mischung wurde unter starkem Rückfluss und Rühren erhitzt, und so wurde eine vollständige Auflösung erreicht. Die Mischung wurde unter leichtem Rühren auf 20–30 °C gebracht und bei genannter Temperatur für 24 Stunden gehalten. Der Feststoff wurde abfiltriert und 24 Stunden im einem Ofen bei 70 °C getrocknet. Es wurden 95 g des trockenen Produkt erhalten, was einer Ausbeute von 95 % entspricht; HPLC-Reinheit > 99,5 % in Lercanidipin-hydrochlorid Form (II). Vergleichbare Ergebnisse wurden erhalten, wenn Lercanidipin-hydrochlorid in Form (A) oder (B) als Ausgangmaterial verwendet wurden.
Beispiel 7 Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II)
In separaten typischen Experimenten wurden 100 g rohes Lercanidipin-hydrochlorid in Form (A), (B), oder (C) in 200 ml 95 %igem Ethanol in einen Reaktor geladen, die so erhaltene Mischung wurde unter Rühren und starkem Rückfluss erhitzt und dann unter ständigem Rühren auf 25 °C abgekühlt. Die Lösung wurde bei genannter Temperatur 24 Stunden gerührt. Der so erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und 24 Stunden im einem Ofen bei 70 °C getrocknet. Es wurden 90 g Form (II) mit einer HPLC-Reinheit > 99,5 erhalten.
Beispiel 7A Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II)
Es wurden 25 g Lercanidipin-HCl, rohe Substanz oder Form (C), bei 60 °C in 100 ml einer Mischung aus Ethanol-H₂O (8:2) gelöst. Das Ganze wurde hydrostatisch filtriert, um mögliche unlösliche Anteile zu entfernen, und mit 100 ml H₂O verdünnt. Die so erhaltene Lösung wurde bei 25 °C als solche gerührt, oder es wurden 0,1 g Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) zugegeben, oder es wurde für 6 Sekunden bei 20 kHz und 100 Watt mit Ultraschall bestrahlt, immer bei 25 °C. Was auch immer gewählt wurde, nach 48-stündigem Rühren wurde der so gebildete Niederschlag gesammelt und in einem Ofen 24 Stunden bei 70 °C getrocknet, und so wurde eine Ausbeute von 80–85 % an Form (II) erhalten. Vergleichbare Ergebnisse werden unter Verwendung der Rohformen (A) oder (B) oder von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I) als Ausgangsmaterial erhalten.
Als eine Alternative wird die klare Anfangslösung mit 100 ml Ethanol verdünnt und mit Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) (0,1 g) geimpft. Nach 48 Stunden Rühren bei 25 °C wird eine Ausbeute von 80 % bezogen auf die stöchiometrische Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) erhalten.
BEISPIEL 8 Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) in wässrigem Methanol
In typischen unabhängigen Beispielen wurden 40 g Lercanidipin-hydrochlorid in roher Form (C) oder kristalliner Form (I) in 100 ml Methanol bei 30 °C gelöst. Das Ganze wurde hydrostatisch filtriert, um mögliche unlösliche Anteile zu entfernen, und es wurden 25 ml Wasser zugegeben. Die so erhaltene Lösung wurde bei 25 °C als solche gerührt, oder es wurden 0,1 g Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) zugemischt, oder es wurde für 6 Sekunden bei 20 kHz und 100 Watt mit Ultraschall bestrahlt, immer bei 25 °C. Was auch immer gewählt wurde, nach 48-stündigem Rühren wurde der so gebildete Niederschlag gesammelt und getrocknet, und so wurde eine Ausbeute von 80–85 % bezogen auf stöchiometrisches Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) erhalten. Es wurden vergleichbare Ergebnisse unter Verwendung der Rohform (A) oder (B) erhalten.
Beispiel 9 Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) in wässrigem 1-Propanol
Es wurden 60 g Lercanidipin-HCl, Rohform (C), bei 60 °C in 100 ml 1-Propanol-H₂O (8:2) gelöst. Nach dem hydrostatischen Abfiltrieren von möglichen unlöslichen Anteilen, wurde die Lösung innerhalb von zwei Stunden auf 25 °C abgekühlt und 120 Stunden bei der genannten Temperatur mit oder ohne Ultraschallbestrahlung für 6 Sekunden bei 20 kHz und 100 Watt gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde gesammelt und es wurden 90 Ausbeute bezogen auf stöchiometrisches Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) nach dem Trocknungsschritt erhalten. Vergleichbare Ergebnisse werden unter Verwendung der Rohformen (A) oder (B) oder von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I) als Ausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 10 Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) in wässrigem 2-Propanol
Es wurden 30 g Lercanidipin-HCl, Rohform (C), bei 60 °C in 100 ml 2-Propanol-H₂O (8:2) gelöst. Nach dem Abfiltrieren von möglichen unlöslichen Anteilen, wurde die Lösung innerhalb von zwei Stunden auf 25 °C abgekühlt und 72 Stunden bei der genannten Temperatur mit oder ohne Ultraschallbestrahlung für 6 Sekunden bei 20 kHz und 100 Watt gerührt. Der so gebildete Niederschlag wurde gesammelt und es wurden 85 % Ausbeute bezogen auf stöchiometrisches Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) nach dem Trocknungsschritt erhalten. Das gleiche Ergebnis wird durch Rühren für 168 Stunden bei 10 °C erhalten. Vergleichbare Ergebnisse werden unter Verwendung der Rohformen (A) oder (B) oder von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I) als Ausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 11 Herstellung von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (II) in wässrigem N-Methylpyrrolidon
Eins Suspension von 50 g Lercanidipin-hydrochlorid, Rohform (C), in 30 ml N-Methylpyrrolidon/Wasser (1:1) wurde bei 20–25 °C 12 Tage gerührt. Der so gebildete Feststoff wurde mittels Filtration gesammelt und getrocknet und ergab 40 g Lercanidipin-hydrochlorid Form (II). Vergleichbare Ergebnisse werden unter Verwendung der Rohformen (A) oder (B) oder von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I) als Ausgangsmaterial erhalten.
Beispiel 12 DSC-Analyse von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I) und (II)
Die DSC-Analyse misst Veränderungen, die in einer gegebenen Probe beim Erhitzen auftreten, wobei die Veränderungen Phasenübergänge identifizieren. Enthalpieveränderungen, die bei einem Phasenübergang stattfinden, werden auf der Basis der Fläche unter der Kurve berechnet. Die am häufigsten vorkommenden Phasenübergänge sind Schmelzen und Sublimieren. Die Temperatur, bei welcher der Übergang beginnt, Anfangs-T, ist durch den Punkt gegeben, an welchem die Kurve beginnt, von der Basislinie abzuweichen (flex point).
DSC von Form (I): 3,8 mg Form (I) wurden in einen Goldtiegel eines DSC7-Geräts von Perkin Elmer gesetzt. Die Aufheizrate während der Untersuchung betrug 10 °C/min.
DSC Form (II): 4,6 mg Form (I) wurden in einen Goldtiegel eines DSC7-Geräts von Perkin Elmer gesetzt. Die Aufheizrate während der Untersuchung betrug 10 °C/min.
Die Daten werden in den 1 und 2 gezeigt, und die charakteristischen Punkte werden kurz in der folgenden Tabelle 1 zusammengefasst. Tabelle 1
Direkt nach dem Schmelzen von Form (I) oder (II) kann ein exothermes Ereignis aufgrund der Salzzersetzung beobachtet werden.
Beispiel 13 Thermogravimetrie
Es wurde eine gravimetrische Analyse zusammen mit einer IR-Analyse sowohl an den kristallinen Formen (I) und (II) wie auch an rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (A) und an rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (B) ausgeführt; dabei wurde eine Netsch Thermomicrobalance 209 zusammen mit einem FTIR-Spektrometer Vector 22 von Bruker durchgeführt.
Die Untersuchungen wurden gemäß der folgenden Arbeitsbedingungen ausgeführt: 2 – 5 mg Probe wurden in einem Stahltiegel in einer Stickstoffsatmosphäre mit einer Aufheizrate von 10 °C/min erhitzt. Die mit den kristallinen Formen (I) und (II) erhaltenen Ergebnisse sind in 3 gezeigt, aus welcher man den Schluss ziehen kann, dass in beiden kristallinen Formen kein Gewichtsverlust bis zu ihrem Schmelzpunkt beobachtet werden kann (d.h., bis etwa 190–200 °C).
Während der Zersetzung, die wie angegeben nach dem Schmelzen stattfindet, kann ein CO₂-Verlust beobachtet werden.
Die Ergebnisse, die mit rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (A) erhalten wurden, sind in 19 gezeigt, wo ein Gewichtsverlust von 3,4 % in einem Temperaturbereich von 25–153 °C beobachtet werden konnte. Die flüchtige Verbindung wurde durch ihr korrespondierendes IR-Spektrum identifiziert und es handelt sich um Ethylacetat. Während der Zersetzung (T > 170 °C) konnte eine kleine Menge Ethylacetat in der Gasphase beobachtet werden.
Die Ergebnisse, die mit rohem Lercanidipin-hydrochlorid Form (B) erhalten wurden, sind in 20 gezeigt, wo ein Gewichtsverlust von 0,5 % in einem Temperaturbereich von 25–153 °C beobachtet werden konnte.
Die flüchtige Verbindung, die durch ihr korrespondierendes IR-Spektrum identifiziert wurde, ist Ethylacetat (0,4 %) und Wasser (0,1 %). Während der Zersetzung (T > 170 °C) konnte eine kleine Menge Ethylacetat in der Gasphase beobachtet werden.
Beispiel 14 Hygroskopizität der kristallinen Formen (I) und (II)
Die Hygroskopizität beider kristalliner Formen (I) und (II) wurde mittels DVS-Analyse mittels eines Wasserabsorptionsanalyzers (SURFACE MEASUREMENT SYSTEM, Marion, Buckinghamshire, UK) gemäß der folgenden Arbeitsbedingungen gemessen:
10–15 mg Form (I) und (II) wurden jeweils in einen Quarz-Probenhalter gegeben, nacheinander auf eine Mikrowaage gesetzt und die Probe wurde Feuchtigkeitszyklen zwischen 0 und 95 % unterzogen, ausgehend von 50 % relativer Feuchtigkeit (25 °C, relative Feuchtigkeit (RH): 50–95–0–95–0–50 % bei RH/h: 5 %).
Die Ergebnisse der Untersuchungen sind in den Diagrammen von 13 und 14 gezeigt.
14-1. Mit kristalliner Form (I) erhaltene Ergebnisse
Das Einwirken lassen von Feuchtigkeit auf Form (I) in dem DVS-Analyzer resultiert in einer Massenveränderung von +0,15 % bei 95 % RH, und von –0,3 % bei 0 % RH, mit beinahe keiner Hysterese während der Massenzu- und -abnahme. Diese geringfügigen Veränderungen sind vermutlich in einer reversiblen Oberflächenabsorption von Wasser begründet.
14-2. Mit kristalliner Form (II) erhaltene Ergebnisse
Das Einwirken lassen von Feuchtigkeit auf Form (II) im DVS verursacht eine vernachlässigbare Massenveränderung (< 0,05 %) im gesamten untersuchten RH-Bereich.
Beispiel 15 Löslichkeit der kristallinen Formen (I) und (II)
15.1 Löslichkeit in Wasser und in Ethanol bei Raumtemperatur
Die Löslichkeit bei 23 °C von beiden kristallinen Formen (I) und (II) wurde mittels UV-Vis-Spektroskopie in bidestilliertem Wasser (bei einem pH-Wert, der spontan vom System erreicht wurde) und in absolutem Ethanol untersucht. Das molare Absorptionsvermögen wurde im Voraus in Acetonitril bestimmt. Das gleiche molare Absorptionsvermögen wurde für eine Bestimmung in Wasser und Ethanol in Betracht gezogen. Die Löslichkeit in Wasser hängt mit Sicherheit vom pH-Wert ab. Der restliche Feststoff, der mittels Filtration aus der Suspension erhalten wurden, wurde sofort mittels Ramanspektroskopie untersucht. Die Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 2 und 3 wiedergegeben.
Tabelle 2 Löslichkeit in Wasser (etwa 40 mg/ml als Anfangszustand).
Tabelle 3 Löslichkeit in Ethanol (etwa 100 mg/ml als Anfangszustand).
Form (II) ist in beiden Lösungsmitteln weniger löslich als Form (I).
15.2 Löslichkeit im Wasser-Ethanolmischungen bei 25 °C und bei 40 °C mit zunehmenden Wasserkonzentrationen.
4 und 5 zeigen die Löslichkeit in Wasser-Ethanol bei 25 °C und bei 40 °C von Form (I) und von Form (II). Die maximale Löslichkeit wird bei beiden Formen bei beiden Temperaturen erreicht, wenn die Wasserkonzentration 20 % beträgt. Auch in diesem Fall ist die Löslichkeit der kristallinen Form (I) höher als die der kristallinen Form (II).
Beispiel 16 Festphasen-¹³C-NMR-Untersuchungen
Die hochaufgelösten¹³C-NMR-Festphasenspektren wurden mittels eines ASX300-Geräts von Bruker ausgeführt, ausgestattet mit einem 7 mm Rotorzusatz, unter Verwendung von verschiedenen kombinierten Techniken:
Magic angle spinning (MAS): etwa 300 mg der Probe wurden in den Rotor gesetzt, der mit 4,3 kHz um eine im magischen Winkel (54° 70') orientierte Achse zum Magnetfeld rotierte, um die dipolare Verbreiterung, die durch CSA verursacht wird (Chemische Verschiebungsanisotropie), zu überwinden. Die Experimente wurden bei Raumtemperatur ausgeführt.
Dipolare Kopplung. Da ein Grossteil der Verbreiterung in ¹³C-Spektren von organischen Feststoffen aus der Protonenkopplung resultiert, wurde dies durch eine heteronukleare Entkopplung (Entkopplungsenergiespiegel betrug fast 1 Kilowatt) beseitigt.
Kreuzpolarisation (CP). Die Kreuzpolarisation ermöglicht der Kohlenstoffmagnetisierung von der größeren Protonenmagnetisierung über eine Bipolare Kopplung eine Erhöhung der Signalintensität.
Vollständige Unterdrückung der Rotationsseitenbanden (TOSS). TOSS wurde unter Verwendung von Spinechos ausgeführt, die mit der Probenrotation synchronisiert wurden, um eine Phasenänderung der Rotationsseitenbanden zu verursachen, was zu einer Eliminierung führt, wenn aufeinanderfolgende Spektren zusammenaddiert werden.
Die kristallinen Formen (I) und (II) zeigen unterschiedliche ¹³C-NMR-Spektren in Festphase. Die Signale (chemische Verschiebung) und Zuordnung der entsprechenden Kohlenstoffatome (wie in der unten aufgeführten Formel von Lercanidipin-hydrochlorid durchnummeriert) sind jeweils in den folgenden Tabellen 4 und 5 aufgeführt.
Tabelle 4 Lercanidipin-hydrochlorid kristalline Form (I)
Tabelle 5 Lercanidipin-hydrochlorid kristalline Form (II)
Beispiel 17 IR-Untersuchungen
Die IR-(Infrarot)-Spektren wurden in KBr-Pulver mittels Diffuser Reflexionstechnik unter Verwendung eines Perkin Elmer Spectrum-one-Geräts aufgenommen. IR-Spektren, deren Wellenlängen und entsprechender Zuordnung in den folgenden Tabellen 6 und 7 gezeigt sind, sind für die neuen Formen (I) und (II) deutlich unterschiedlich.
Tabelle 6 IR-Spektrum in KBr-Pulver von Lercanidipin-hydrochlorid Form (I)
Tabelle 7 IR-Spektrum in KBr-Pulver von Lercanidipin-hydrochlorid Form (II)
Beispiel 18: Ramanspektren
Es wurde ein FT-Raman RFS100-Spektrophotometer von Bruker unter den folgenden typischen Bedingungen verwendet: etwa 10 mg Probe (ohne irgendeine Vorbehandlung), 64 Scans, 2 cm^–1 Auflösung, 100 mW Laserenergie, Ge-Detektor.
Die folgenden Tabellen 8 und 9 geben jeweils die signifikantesten Banden der Ramanspektren von Form (I) und Form (II) wieder. Tabelle 8 Ramanspektrum von kristalliner Farm (I)
* M = mittel; S = stark, Vs = sehr stark Tabelle 9 Ramanspektrum von kristalliner Form (II)
M = mittel; S = stark, Vs = sehr stark
Beispiel 19 Bioverfügbarkeit der kristallinen Formen (I) und (II) Beispiel 19a Hund
Es wurde eine Untersuchung an sechs Beagle-Hunden ausgeführt, um die Bioverfügbarkeit der kristallinen Formen (I) und (II) zu untersuchen.
Die Produkte, in mikronisierter Form, wurden oral mittels Hartgelatinekapseln verabreicht, die mit aktivem Wirkstoff, Form (I) und (II), mit einer Dosierung von 3 mg/kg gefüllt waren und einmal am Morgen des Tags des Experiments verabreicht wurden.
Es wurden zu bestimmten Zeiten Blutproben genommen und die Plasmakonzentrationen von Lercanidipin wurde mit einem stereoselektiver Analyseverfahren HPLC-MS/MS gemäß den folgenden Arbeitsbedingungen bestimmt.
Lercanidipin wurde aus dem Hundeplasma mittels Flüssig-Flüssig-Extraktion mit einer Mischung aus n-Hexan und Ethylether extrahiert. Der trockene Rückstand der organischen Phase wurde in einer Mischung aus Methanol und Wasser aufgenommen und es wurde eine Flüssigphasen-Chromatographietrennung (LC) ausgeführt; die beiden Lercanidipinenantiomere wurden auf einer CHIROBIOTIC V-Säule (Vancomycin) (Partikelgröße 5 m, Säulengröße 150 × 4,6 mm (ASTEC, NJ, USA)) getrennt und mit einem Massenspektrometer (MS/MS) unter Verwendung der Elektrospraytechnik detektiert.
Das analytische Verfahren wurde in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,1 und 20 ng/ml Plasma für beide Enantiomere validiert. Das Verfahren erwies sich mit einer Genauigkeit von 15 % als spezifisch. Die durchschnittlichen Konzentrationen von Lercanidipin in den Tabletten stellt die Summe beider Enantiomere dar.
Die Profile, die den durchschnittlichen Konzentrationen von Lercanidipin für beide Formen entsprechen, sind in 10 wiedergegeben. Die folgenden Tabellen 10 und 11 zeigen die einzelnen Werte bezüglich AUC, T_max, C_max und der Plasmakonzentrationen.
Tabelle 10 Mittlere Werte (n = 5) von AUC_0-t, C_max und T_max von Lercanidipin-hydrochlorid (S+R) in kristalliner Form (I) und kristalliner Form (II), in Hunden nach oraler Administration bei einer Dosierung von 3 mg/kg. Form (I):
Form (II)

* nicht in der Berechnung des Mittelwerts eingeschlossen

Tabelle 11 Durchschnittliche Plasmakonzentrationen von Lercanidipin-hydrochlorid (S+R) in kristalliner Form (I) und kristalliner Form (II), in Hunden nach oraler Administration bei einer Dosierung von 3 mg/kg. Form (I)
Form (II)

* nicht in der Berechnung des Mittelwerts eingeschlossen

Die Form (II) enthaltende Formulierung ist bei 5 von 6 Tieren besser bioverfügbar als die kristalline Form (I) enthaltende Formulierung.
Um den Vergleich zu vereinfachen, wurde Hund 2 von der Untersuchung ausgeschlossen, da Hund 2 nach der Administration von Form (I) einen Plasma-AUC von 264 ng/h/ml gegenüber einem Mittelwert von 38 ± 19 (SD) bei den anderen 5 Hunden aufweist. Andererseits ist sein AUC nach Administration von Form (I) gleichwertig zu dem der anderen Tiere; der Wert beträgt 120 gegenüber 105 ± 44 ng/h/ml.
Die Bioverfügbarkeit von Lercanidipin-hydrochlorid (Form (II)), ausgedrückt als Zunahme des AUC von Lercanidipin (R+S), der nach Administration von Form (II) erhalten wurde, ist etwa dreimal höher als mit Form (I) erhalten wurde. Das durchschnittliche Profil der Plasmakonzentrationen für beide kristallinen Formen ist in 10 wiedergegeben.
Die Analyse dieser Ergebnisse zeigt, dass die Menge an Lercanidipin (S+R), die nach Administration der kristallinen Form (II) absorbiert wurde, dreimal höher ist als bei Form (I), während die Absorptionsgeschwindigkeit, ausgedrückt als T_max, praktisch unverändert ist.
Die Plasmakonzentrationen 6 Stunden nach Administration (letzte Probennahme) sind gleichartig; die Konzentrationen betragen 8,5 ± 6,5 ng/ml nach Administration von Form (I) und 10,9 ± 6,8 ng/ml nach Administration von Form (II).
Beispiel 19b Mensch
Es wurde eine Studie an 16 gesunden Freiwilligen durchgeführt, um die relative Bioverfügbarkeit von Lercanidipin-hydrochlorid Form (I) und Form (II) zu bestimmen Form (I) wurde durch eine Tablette Zanedip^R, entsprechend 10 mg von Lercanidipin-hydrochlorid (Referenz R), dargestellt. Form (II) wurde in Form einer 10-mg-Tablette verabreicht, die auf genau die gleiche Weise und in genau der gleichen Zusammensetzung wie Zanedip^R 10 mg hergestellt wurde, ausgehend von der mikronisierten Form (II) mit der gleichen Partikelgröße wie Form I (Test-T). An 15 Punkten in einer Zeit von 0 bis 24 Stunden nach der Dosierung wurden Blutproben genommen und die Plasmakonzentrationen von Lercanidipin wurde mit einem stereoselektiven Analyseverfahren HPLC-MS/MS bestimmt. Die erhaltenen pharmakokinetischen Parameter sind in der folgenden Tabelle wiedergegeben.
Die erhaltenen Ergebnisse zeigten, dass Lercanidipin-hydrochlorid Form (II) nicht bioäquivalent zu Form (I) ist, wobei Form (II) die höheren Plasmaspiegel erreicht, dass Lercanidipin-hydrochlorid Form (I) einen kürzeren t_max aufweist als Form (II), was darauf hindeutet, dass es für Formulierungen mit sofortiger Freisetzung verwendet wird.
Beispiel 20 Röntgenbeugungsuntersuchungen
Es wurden Philips PW 1710 und Philips Xpert PW 3040 Pulverdiffraktometer (Kupfer-Kα-Strahlung) verwendet, unter den folgenden typischen Bedingungen: etwa 5–70 mg Probe (ohne jegliche Vorbehandlung) mit Anwendung eines geringfügigen Drucks, um eine flache Oberfläche zu erhalten. Umgebungsluftatomsphäre. 0,02° 28 Schrittgröße, 2 sec Schritte-1,2-50 2θ.
Die erhaltenen Diffraktogramme sind 11 und 12 wiedergegeben und die entsprechende Hauptreflexe sind in den Tabellen 12 und 13 beschrieben. Die Daten unterscheiden sich deutlich für die isolierten Formen (I) und (II).
Tabelle 12 Röntgenbeugungsdiffraktogramm von Lercanidipin-hydrochlorid Form (I)
Tabelle 13 Röntgenbeugungsdiffraktogramm von Lercanidipin-hydrochlorid Form (II)
Beispiel 21 Schmelzpunktbestimmung von verschiedenen Mischungen von Lercanidipin-hydrochlorid in kristalliner Form (I) und (II)
Die Schmelzpunkte von Zusammensetzungen bestehend aus bekannten Verhältnissen von Lercanidipin-hydrochlorid kristalline Formen (I) und (II) wurden manuell bestimmt. Die Bedingungen bestanden in der Verwendung eines Sollwerts von 177 °C und Einführen der Kapillare in das Gerät (Schmelzpunktapparatur Modell 535, Büchi Labortechnik AG, Flawil, Schweiz) bei etwa 5 °C unterhalb des Schmelzpunktes. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 wiedergegeben.
Tabelle 14 Die Schmelzpunkte von Zusammensetzungen bestehend aus bekannten Verhältnissen von Lercanidipin-hydrochlorid Formen (I) und (II) Proben der Reihen A und Reihen B wurden jeweils mit einem Gradienten von 1 °C/min und 0,5 °C/min erhitzt. Ergebnisse sind in °C angegeben.
U.S. Patent Nr. 5 767 136 beschreibt kristallines Lercanidipin-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 186–188 °C. Tabelle 14 zeigt, dass dieser Schmelzpunkt von Mischungen aus Form (I) und Form (II) gezeigt wird, in welchen das Verhältnis von Form (I) zu Form (II) zwischen 9:1 und 3:7 variiert. Bianchi et al. (Drugs of the Future, 1987, 12:1113–1115) berichten von einem Schmelzpunkt von 186–188 °C (nicht DSC) für ein Lercanidipinprodukt, dass sie als „Kristalle" charakterisieren. Also ist der Schmelzpunkt eines Präparats aus Lercanidipin-hydrochlorid allein nicht ausreichend, um die jeweilige darin anwesende Form oder Formen zu unterscheiden, und viele Mischungen mit unterschiedlichen Zusammensetzungen weisen den bleichen Schmelzpunktbereich auf.
Beispiel 22 Mikronisieren von Lercanidipin-hydrochlorid.
Das Mikronisieren wird mittels eines Verfahrens mit einer Strahlmühle unter Verwendung einer MICRONETTE M300 von der Firma NUOVA GUSEO (Villanova sull'Arda-PC-Italy) ausgeführt. Die Parameter sind folgende: Injektionsdruck 5 kg/cmq; Mikronisierungsdruck, 9 kg/cmq; und Zyklondruck 2,5 kg/cmq. Die Mikronisierungskapazität beträgt 16 kg/h. Die Partikelgröße wird mittels Laserlichtstreuung unter Verwendung eines GALAI CIS 1 Lasergeräts (GALAI, Haifa, Israel) bestimmt. Das Mikronisieren wird ausgeführt, um einen durchschnittliche Partikelgröße D (50 %) von 2–8 μm und D (90 %) < 15 μm zu erhalten.

Claims

Rohes Lercanidipin-hydrochlorid in fester Form (A) mit einem Schmelzpunkt von etwa 150–152 °C (DSC-Peak) und umfassend etwa 3–4 Gew.-% Ethylacetat.
Rohes Lercanidipin-hydrochlorid in fester Form (B) mit einem Schmelzpunkt von etwa 131–135 °C (DSC-Peak) und umfassend etwa 0,3–0,7 Gew.-% Ethylacetat.
Verfahren zur Herstellung von rohem Lercanidipin-hydrochlorid in der Form nach Anspruch 1, umfassend die Schritte: a) Reagieren lassen von 2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure mit einem Chlorid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thionylchlorid und Oxalylchlorid in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und einem aprotischen polaren Lösungsmittel, um das entsprechende Carbonylchlorid herzustellen; b) Reagieren lassen des Chlorids aus Schritt a) mit N,N-Dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-1-amino-2-propylalkohol in situ, um rohes Lercanidipin-hydrochlorid zu bilden; und c) Isolieren des rohen Lercanidipin-hydrochlorids aus Schritt b) und Erhalt des rohen Lercanidipin-hydrochlorids in Form (A), wobei Schritt c) im Wesentlichen die folgenden Schritte umfasst: i. Waschen des rohen Lercanidipin-hydrochlorids aus Schritt b) mit Wasser; ii. Entfernen des Wassers aus Schritt i), um eine Mischung herzustellen; iii. Einengen der Mischung aus Schritt ii) und Zugabe von Lösungsmittel, um eine Suspension mit etwa dem gleichen Volumen wie dem anfänglichen Volumen der Mischung aus Schritt ii) und einem Wassergehalt nach Karl Fischer von 0,10 bis 0,15 % herzustellen; iv. Kühlen der in Schritt iii) erhaltenen Suspension, um einen Feststoff zu erhalten; v. Filtrieren der festen Form aus Schritt iv); vi. Resuspendieren des Feststoffes aus Schritt v) in Ethylacetat; vii. Abkühlen der Suspension aus Schritt vi.; und viii Abfiltrieren und Trocknen des Niederschlags aus Schritt vii), um rohes Lercanidipin-hydrochlorid in Form (A) zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei der Reaktionsschritt b) bei einer Temperatur zwischen –5 und +5 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Chlorid in Schritt a) Thionylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei in Schritt c) ii) das Entfernen von Wasser aus Schritt c) i) durch azeotrope Destillation unter einem Vakuum zwischen 200–300 mg Hg bei einer Temperatur von weniger als 60 °C umfasst, um eine Mischung herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Resuspendieren in Schritt c) vi) 1 Stunde Rühren bei 60–65 °C umfasst.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Trocknen in Schritt c) viii) in einem Ofen bei 70 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei beim Waschschritt c) i) mit Wasser gewaschen wird, die Mischung in Schritt c) iii) auf 1/3 des anfänglichen Volumens eingeengt wird und Lösungsmittel zugegeben wird, um eine Suspension zu erzeugen, die etwa das gleiche Volumen hat wie das anfängliche Volumen der genannten Mischung, wobei der Wassergehalt der genannten Suspension nach Karl Fischer etwa 0,1 bis 0,15 Gew.-% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Abkühlen in Schritt c) iv) bei einer Temperatur zwischen 0–5 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Abkühlen in Schritt c) vii) bei einer Temperatur zwischen 5–10 °C ausgeführt wird.
Verfahren zur Herstellen von rohem Lercanidipin-hydrochlorid in Form (B) aus Anspruch 2, umfassend die Schritte: a) Reagieren lassen von 2,6-Dimethyl-5-methoxycarbonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3-carbonsäure mit einem Chlorid ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Thionylchlorid und Oxalylchlorid in einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel und einem aprotischen polaren Lösungsmittel, um das entsprechende Carbonylchlorid herzustellen; b) Reagieren lassen des Chlorids aus Schritt a) mit N,N-Dimethyl-N-(3,3-diphenylpropyl)-1-amino-2-propylalkohol in situ, um rohes Lercanidipin-hydrochlorid zu bilden; und c) Isolieren des rohen Lercanidipin-hydrochlorids aus Schritt b) und Erhalt des rohen Lercanidipin-hydrochlorids in Form (B), wobei Schritt c) im Wesentlichen die folgenden Schritte umfasst: i'. Waschen des rohen Lercanidipin-hydrochlorids aus Schritt b) mit Wasser; ii'. Entfernen des Wassers aus Schritt i'), um eine Mischung mit einem Wassergehalt von etwa 2 % herzustellen, gemessen nach Karl Fischer; iii'. Einengen der Mischung aus Schritt ii') und Zugabe von Lösungsmittel, um eine Suspension mit etwa dem gleichen Volumen wie dem anfänglichen Volumen der Mischung aus Schritt ii') und einem Wassergehalt nach Karl Fischer von 0,9 bis 1,1 % herzustellen; iv'. Abkühlen der in Schritt iii') erhaltenen Suspension, um einen Feststoff zu erhalten; v'. Abfiltrieren der festen Form aus Schritt iv'); vi'. Resuspendieren des Feststoffes aus Schritt v') in einem Lösungsmittel; vii'. Abkühlen der Suspension aus Schritt vi'); und viii'. Abfiltrieren und Trocknen des erhaltenen Feststoffes, um rohes Lercanidipin-hydrochlorid in Form (B) zu erhalten.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Reaktionsschritt b) bei einer Temperatur zwischen –5 und +5 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Chlorid Thionylchlorid ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei in Schritt c) ii') das Entfernen von Wasser aus Schritt c) i') durch azeotrope Destillation umfasst, um die genannte Mischung herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei die Mischung in Schritt c) iii') auf 3/4 des anfänglichen Volumens eingeengt wird
Verfahren nach Anspruch 12, wobei genanntes Lösungsmittel in den Schritten c) iii') und vi') Ethylacetat ist.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Abkühlen in Schritt c) iv') bei einer Temperatur zwischen 0–5 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei genannter Schritt c) vi') weiterhin 1 Stunde Rühren der Suspension bei 60–65 °C umfasst.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Abkühlen in Schritt c) vii') bei einer Temperatur zwischen 5–10 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Trocknen in Schritt c) viii') in einem Ofen bei etwa 70 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 3–21, wobei genanntes aprotisches dipolares Lösungsmittel Dimethylformamid und genanntes aprotisches polares Lösungsmittel Ethylacetat ist.
Isoliertes kristallines Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) mit einem Röntgenbeugungsmuster bei einer Wellenlänge Kα, wobei die Netzebenenabstände, (I/IO)-Verhältnisse und 2θ-Winkel der signifikanten Reflexe sind:
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) nach Anspruch 23, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: d'') Zugaben von Acetonitril zu Lercanidipin-hydrochlorid und Heizen der so erhaltenen Mischung, um eine Lösung zu bilden; e'') Abkühlen der Lösung aus Schritt d'') und Rühren bis die Konzentration von im Kristallisationslösungsmittel gelöstem Lercanidipin-hydrochlorid ≤ 2 % beträgt; und f') Erhalt des Feststoffes aus Schritt e'') und Trocknen des genannten Feststoffes, um Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei genannter Schritt d'') das Heizen der Mischung auf Rückfluss unter Rühren umfasst.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei genannter Schritt e'') das Abkühlen der Lösung auf Raumtemperatur umfasst.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei genannter Schritt e'') das Rühren der Lösung bei Raumtemperatur für 24 Stunden umfasst.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei das Trocknen in Schritt f') in einem Ofen erfolgt.
Verfahren nach Anspruch 24, wobei die rohe Form rohes Lercanidipin-hydrochlorid in Form (A), rohes Lercanidipin-hydrochlorid in Form (b) oder rohes Lercanidipin in Form (C) ist.
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) nach Anspruch 23, unfassend: d''') Zugabe von Ethanol oder Isopropanol mit einem Wassergehalt von weniger als 10 Gew.-% zu Lercanidipin-hydrochlorid und Erhitzen unter Rückfluss, um eine Lösung zu bilden; e''') Abkühlen der Lösung auf eine Temperatur zwischen 20 und 40 °C und Rühren bis die Konzentration von im Kristallisationslösungsmittel gelöstem Lercanidipinhydrochlorid ≤ 2 % beträgt; und f''') Erhalt des Feststoffes aus Schritt e'''), um Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei in Schritt d''') Ethanol zugegeben wird.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Wassergehalt in dem Lösungsmittel aus Schritt d''') zwischen 5 und 10 % beträgt.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei Schritt f''') Filtrieren des genannten Feststoffes und Trocknen in einem Ofen umfasst.
Verfahren zur Herstellung von kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) nach Anspruch 23, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: d'''') Lösen von rohem Lercanidipin-hydrochlorid oder kristallinem Lercanidipinhydrochlorid in Form (I) in einem protischen polaren oder einem aprotischen dipolaren Lösungsmittel, enthaltend bis zu 50 Gew.-% Wasser, um eine Lösung herzustellen; e'''') Rühren der Lösung aus Schritt d'''') bis die Konzentration von im Kristallisationslösungsmittel gelöstem Lercanidipin-hydrochlorid ≤ 2 % beträgt; und f'''') Erhalt des Feststoffes aus Schritt e''''), um Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) herzustellen.
Verfahren nach Anspruch 34, weiterhin umfassend die Bestrahlung mit Ultraschall und/oder die Zugabe von Impfkristallen von Form (II) in Schritt e'''').
Verfahren nach Anspruch 35, weiterhin umfassend die Zugabe von bis zu 60 % Wasser zu der Lösung in Schritt d'''').
Verfahren nach Anspruch 34, wobei das protische polare Lösungsmittel ein alkoholisches Lösungsmittel ist.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei das alkoholische Lösungsmittel ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus Methanol, Ethanol, n-Propanol und Isopropanol.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei das aprotische dipolare Lösungsmittel N-Methylpyrrolidon ist.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei die Temperatur im genannten Schritt d'''') zwischen 20 und 70 °C beträgt.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei das Rühren im genannten Schritt e'''') bei einer Temperatur zwischen 20 und 25 °C ausgeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 34, wobei das Trocknen in Schritt f'''') bei 70 °C stattfindet.
Antihypertensive pharmazeutische Zusammensetzung umfassend (1) kristallines Lercanidipin-hydrochlorid und gegebenenfalls andere Formen von Lercanidipin, wobei kristallines Lercanidipin-hydrochlorid ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus kristallinem Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II) zusammen mit der kristallinen Form (I), enthaltend einen vorbestimmten Gehalt an jeder kristallinen Form, und (2) mindestens einen Bestandteil ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus pharmazeutisch zulässigen Trägern oder Verdünnungsmitteln, Geschmacksstoffen, Süßungsmitteln, Konservierungsmitteln, Farbstoffen, Bindemitteln, Suspensionsmitteln, Dispersionsmitteln, Farbmitteln, Sprengmitteln, Hilfsstoffen, Schmiermitteln, Weichmachern und essbaren Ölen.
Einheitsdosierungsform umfassend die antihypertensive pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 43.
Einheitsdosierungsform nach Anspruch 44, wobei die Dosierungsform eine Dosierungsform ist, bei der Lercanidipin sofort freigesetzt wird.
Einheitsdosierungsform nach Anspruch 44, wobei die Dosierungsform eine Dosierungsform ist, bei der Lercanidipin mit Verzögerung freigesetzt wird.
Einheitsdosierungsform nach Anspruch 46, wobei die Dosierungsform eine Dosierungsform mit einer Phase umfasst, bei der Lercanidipin sofort freigesetzt wird, und einer Phase, bei der Lercanidipin verzögert freigesetzt wird.
Einheitsdosierungsform nach Anspruch 47, wobei die Zusammensetzung 0,1 bis 400 mg Lercanidipin-hydrochlorid enthält.
Einheitsdosierungsform nach Anspruch 47, wobei die Zusammensetzung 1 bis 200 mg Lercanidipin-hydrochlorid enthält.
Einheitsdosierungsform nach Anspruch 47, wobei die Zusammensetzung 5 bis 40 mg Lercanidipin-hydrochlorid enthält.
Antihypertensive Zusammensetzung umfassend vorbestimmte Mengen an Lercanidipin-hydrochlorid in Form (I) und Lercanidipin-hydrochlorid in Form (II).
Antihypertensive Zusammensetzung nach Anspruch 51, wobei Lercanidipinhydrochlorid in Form (I) einen Schmelzpunkt von etwa 197–201 °C und Lercanidipinhydrochlorid in Form (II) einen Schmelzpunkt von etwa 207–211 °C aufweist, wobei genannte Schmelzpunkte als DSC-Peaks bestimmt wurden.
Antihypertensive Zusammensetzung nach Anspruch 51 und 52, wobei das Verhältnis von Form (I) zu Form (II) 1:9 bis 9:1 beträgt.
Antihypertensive Zusammensetzung nach Anspruch 53, wobei das Verhältnis von Form (I) zu Form (II) ausgewählt wird aus der Gruppe bestehend aus 9:1, 7:3, 1:1, 3:7 und 1:9.
Isolierte kristalline Lercanidipin in Form von Anspruch 23, umfassend eine durchschnittliche Partikelgröße D(50 %) von 2–8 μm und D(90 %) < 15 μm.
Antihypertensive pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 43, wobei die genannten Lercanidipin-hydrochloride in Form (I) und (II) jeweils eine durchschnittliche Partikelgröße D(50 %) von 2–8 μm und D(90 %) < 15 μm aufweisen.