CN101868442A

CN101868442A - 盐酸乐卡地平多晶型物和1,1,n-三甲基-n-(3,3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进制法

Info

Publication number: CN101868442A
Application number: CN200880007292A
Authority: CN
Inventors: 吉利士·迪克西特; 奎师那达特·巴尔德夫普拉萨德·夏尔马; 尼廷·萨拉德钱德拉·普拉德汉; 乔恩·瓦尔盖尔森
Original assignee: Actavis Group PTC ehf
Current assignee: Actavis Group PTC ehf
Priority date: 2007-03-05
Filing date: 2008-03-05
Publication date: 2010-10-20
Also published as: US20100104649A1; WO2008107797A3; EP2121575A2; WO2008107797A2

Abstract

本文公开基本上纯的乐卡地平中间体1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进的、商业上可行的、工业上有利的制备方法。该中间体用于以高收率、高纯度制备乐卡地平或其药学上可接受的盐。本发明还提供新晶形的盐酸乐卡地平和其制备方法。本发明还提供非晶形盐酸乐卡地平的制备方法。

Description

盐酸乐卡地平多晶型物和1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进制法

交叉引用相关申请

本申请要求享有2007年3月5日提交的印度临时申请第434/CHE/2007号、2007年3月12日提交的印度临时申请第498/CHE/2007号、以及2007年4月5日提交的印度临时申请第720/CHE/2007号的优先权，这些专利申请文件通过引用合并于此。

发明领域

本文公开基本上纯的乐卡地平中间体，1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的改进的、商业上可行的、工业上有利的制备方法。该中间体用于以高收率、高纯度制备乐卡地平或其药学上可接受的盐。本发明还提供新晶形的盐酸乐卡地平和其制备方法。本发明还提供非晶形盐酸乐卡地平的制备方法。

发明背景

美国专利第4,705,797号公开了多种1，4-二氢-2，6-二甲基-吡啶-3，5-二羧酸衍生物以及它们的立体异构体和盐、它们的制备方法、包含这些衍生物的药物组合物、以及它们的使用方法。这些化合物是降压药。其中，乐卡地平，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸2-[(3，3-二苯基丙基)甲氨基]-1，1-二甲基乙基甲酯，是高亲脂性的二氢吡啶钙拮抗剂，其具有长的作用持续时间和高的血管选择性。乐卡地平用作降压药。乐卡地平通过阻断动脉平滑肌的钙通道使血压降低，由此减小外周血管阻力。乐卡地平用以下的结构式来表示：

乐卡地平的盐酸盐是有效的降血压钙通道阻断剂，以商标名Lercadip、Lerdip、Lerzam、Zanedip和出售。制备盐酸乐卡地平的方法以及将乐卡地平拆分为单种对映体的方法描述于美国专利第4,705,797、4,968,832、5,767,136、5,912,351、5,696,139号和美国专利申请US2003/0069285和US 2003/0083355中。

在乐卡地平的制备中，式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯

是关键的中间体。根据美国专利第4,705,797号(下文中称为‘797专利)，通过2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与二乙烯酮的反应产生式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯，该式I的化合物随后与3-硝基苯甲醛偶合以产生1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基α-乙酰基-3-硝基肉桂酸酯，随后在异丙醇中在回流温度下与3-氨基巴豆酸甲酯环化来制备盐酸乐卡地平。通过从含有HCl和NaCl的水中结晶，分离出作为盐酸盐的乐卡地平。

‘797专利涉及使用二乙烯酮制备1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。该方法具有缺点，因为二乙烯酮是易爆炸的危险化学品，使用二乙烯酮进行放大操作是不可取的。而且，通过‘797专利中所述的方法获得的盐酸乐卡地平不具有令人满意的纯度。在2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与二乙烯酮之间的反应过程中形成的杂质的量是不可接受的，因此导致差的成品收率。该方法还涉及柱色谱纯化。涉及柱色谱纯化的方法通常不受大规模操作的欢迎，由此使该方法在商业上难以实施。

仍然需要改进的商业上可行的制备基本上纯的式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的方法，以解决与现有技术中所述的方法有关的问题。希望的方法性质包括无危险性和环境友好、易于操作试剂、成本降低、更简单、适合大规模制备、纯度增加、产品收率增加，由此实现以高纯度和高收率生产乐卡地平及其药学上可接受的酸加成盐。

多晶型现象是单种化合物的不同晶形的出现，它是一些化合物和络合物的性质。因此，多晶型物是具有相同分子式的不同固体，各多晶型物可以具有不同的物理性质。因此，单种化合物可能产生多种多晶型物，其中各晶形具有不同的和独特的物理性质，诸如不同的溶解度曲线、不同的熔点温度和/或不同的x-射线衍射峰。由于各多晶型物的溶解度可能不同，所以，为了给药物提供具有可断定的溶解度曲线，鉴定药物多晶型物的存在是必要的。希望调查药物的所有固态形式，包括所有的多晶型物，并且确定各多晶型物的稳定性、溶解性和流动性。通过X射线衍射光谱法和其它方法诸如红外光谱法，可以在实验室中区分化合物的多晶型物。而且，相同原料药或活性药物成分的多晶型物可以单独地给药或被配制成药品(也称为最后的或成品剂型)，还有在制药领域众所周知，它们影响例如原料药的溶解度、稳定性、流动性、易处理性和可压缩性以及药品的安全与功效。通过诸如X射线衍射(XRD)、差示扫描量热法(DSC)和红外光谱法(IR)之类的分析法，可以在实验室中区分化合物的多晶型物。

结晶的溶剂介质和结晶模式在获得一种晶形而抑制其它晶形中起到十分重要的作用。

盐酸乐卡地平能以不同的多晶型物存在，它们的稳定性、物理性质、光谱数据和制备方法各不相同。

美国专利第5,912,351号公开了通过2，6-二甲基-5-甲氧羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氢吡啶-3-羧酸与亚硫酰氯在二氯甲烷和二甲基甲酰胺中的反应和随后所得酰基氯与2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇的酯化来制备盐酸乐卡地平的方法。该方法得到无水不吸潮晶形的盐酸乐卡地平。通过结晶纯化该产品，得到熔点为186-188℃的盐酸乐卡地平，此后指定为C形。

美国专利第6,852,737号(在下文中称为‘737专利)公开了晶形I和II和粗制的A形和B形的盐酸乐卡地平以及它们的制备方法。粗制A形盐酸乐卡地平描述于实施例2中，其具有150-152℃的差示扫描量热(DSC)峰。粗制B形盐酸乐卡地平描述于实施例3中，其具有131-135℃的DSC峰。而且，‘737专利公开，热解重量研究显示，粗制A形含有3-4％残留乙酸乙酯，粗制B形含有0.3-0.7％残留乙酸乙酯，粗制C形含有0-0.1％残留溶剂。‘737专利中，通过XRD分析能很好地表征盐酸乐卡地平的晶形I和II。‘737专利的实施例12公开，晶形I的熔化温度(T峰)是198.7℃、起始温度是179.8℃，晶形II的熔化温度(T峰)是209.3℃、起始温度是169℃。

PCT公开第WO 2003/014085号描述盐酸乐卡地平与多种有机溶剂的溶剂化物的形成和通过除去溶剂化溶剂从这些溶剂合物中获得的晶形(III)和(IV)。盐酸乐卡地平的所述溶剂合物和晶形通过使用(I)、(A)或(B)形作为原材料来制备。

PCT公开WO 2006/089787公开纯度至少为95％的非晶形的盐酸乐卡地平及其制备方法。该方法包括将晶体盐酸乐卡地平溶解在有机溶剂中以提供溶液，以及通过(a)向溶液中加水以形成沉淀和收集该沉淀或(b)蒸除该有机溶剂来分离非晶形的盐酸乐卡地平。

PCT公开第WO 2007/031865号公开盐酸乐卡地平的新晶形V及其用于制备非晶形盐酸乐卡地平的用途。

药学上有用的化合物的新多晶型物的发现提供改进药物制品性能特征的新的机会。它还增加了配方科学家可用来设计具有目标释放曲线或其它所需性质的某一药物的药物剂型的材料。已经发现盐酸乐卡地平的新多晶型物和基本上纯的非晶形盐酸乐卡地平的制备方法。

因此，仍需要新的盐酸乐卡地平的多晶型物和基本上纯的非晶形盐酸乐卡地平的改进的制备方法。

发明内容

发明人惊奇地发现，通过使2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇与受保护的乙酰乙酸化合物在金属催化剂存在下反应，可以高纯度、高收率制备乐卡地平中间体，1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。

本发明提供有效的、方便的、商业上可行的、环境友好的制备乐卡地平中间体1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的方法，该方法的总收率为80-90％。有利地，用于本发明的试剂危险性较小并且易于在商业规模下操作并且还包括较廉价的试剂。

我们惊奇地并且意外地发现具有足够的稳定性性质和良好的溶解性质的盐酸乐卡地平的新晶形，它被指定为盐酸乐卡地平Y形，其特征是X射线粉末衍射图样具有表示为2θ的峰，其角位置为约4.7和5.0±0.2度。

在一个方面，本发明提供盐酸乐卡地平的新的稳定晶形Y及其用于制备非晶形盐酸乐卡地平的用途。

在另一个方面，本发明还包括高纯度和高稳定性的盐酸乐卡地平晶形Y的制备方法。

在另一个方面，本发明还包括高纯度和高稳定性的非晶形盐酸乐卡地平的制备方法。

在另一个方面，本发明提供包含本发明的盐酸乐卡地平新晶形Y和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个方面，本发明提供包含通过本发明的方法制成的盐酸乐卡地平新晶形Y和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

在另一个方面，本发明还包括药物制剂的制备方法，该药物制剂包含本发明的盐酸乐卡地平新晶形Y和一种或多种药学上可接受的赋形剂的组合。

附图简述

图1是盐酸乐卡地平晶形Y特有的粉末X射线衍射(XRD)图样。

图2是盐酸乐卡地平晶形Y特有的差示扫描量热(DSC)热分析图。

图3是盐酸乐卡地平晶形Y特有的热解重量分析(TGA)。

图4是盐酸乐卡地平晶形Y特有的红外(IR)光谱。

图5是非晶形盐酸乐卡地平特有的粉末X射线衍射(XRD)图样。

用在BRUKER axs，D8ADVANCE的广角X射线衍射仪中配备CuKα-辐射(40kV，40mA)的X射线粉末衍射仪来测量该X射线粉末衍射。使用以下仪器参数分析样品：测量范围＝3-45°2θ；步长＝0.01579°；每步测量时间＝0.11秒。

用差示扫描热计(DSC Q1000，TA Instruments，NewCastle，Delaware，USA)以每分钟10℃的扫描速度来进行DSC(差示扫描量热法)测量。以50ml/min的速度进行氮气净化。使用铟作为标准物对仪器进行温度和热流量校准。将样品包封在闭合的铝盘中，随后折压以确保密封。使用Universal analysis 2000软件(TA Instruments)实施数据采集和分析。

用TA Instruments(Lukens Drive，Delware，USA)的TGA Q500实施热解重量分析。从160℃起观察到逐步的重量损失。

用Perkin Elmer Spectrum 100系列光谱仪实施FT-IR光谱分析。为了产生KBr压块，使用约2mg样品与200mg KBr粉末化。以4000～450cm^-1的传输方式记录波谱。

发明详述

除非另有说明，阐明以下的定义是为了说明并且界定用于描述本发明的各种术语在本文中的含义和范围。

术语“多晶型”指可以通过分析方法诸如X射线粉末衍射、IR光谱学、差示扫描量热法(DSC)或通过其熔点来表征的晶体形式。

术语“非晶形”指无大范围晶序的固体。本发明的非晶形盐酸乐卡地平优选含有小于约10％的晶形盐酸乐卡地平、更优地小于5％的晶形盐酸乐卡地平、更优地基本上不含晶形盐酸乐卡地平。“基本上不含晶形盐酸乐卡地平”指在粉末X射线衍射仪的限度内检测不到多晶型形态的盐酸乐卡地平。

术语“药学上可接受的”指用于制备通常无毒性的并且非生物学上不受欢迎的药物组合物的那些物质，包括兽医用途和/或人药物用途可接受的物质。

术语“药物组合物”意在包括包含活性成分、药学上可接受的制作载体的赋形剂的药品、以及直接地或间接地得自任意两种或多种成分的组合、络合或团聚的任意产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合活性成分、活性成分分散体或复合物、附加活性成分和药学上可接受的赋形剂制成的任意组合物。

根据本发明的一个方面，提供了式I的乐卡地平中间体，1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的制备方法：

该方法包括：

使式II的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇

与式III的受保护的乙酰醋酸化合物在金属催化剂的存在下于合适的溶剂中反应，

其中R是烷基或芳基，以得到基本上纯的式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。

示例性的金属催化剂包括但不限于Zn、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni和Cu。最优选的金属催化剂是Zn。

示例性的溶剂包括但不限于非极性溶剂、非质子溶剂、醇溶剂和它们的混合物。示例性的非极性溶剂包括但不限于甲苯、二甲苯和它们的混合物。示例性的非质子溶剂包括但不限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和它们的混合物。示例性的醇溶剂包括但不限于芳族和脂肪族C₁-C₁₂醇溶剂等和它们的混合物。示例性的脂肪族醇溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇和它们的混合物。示例性的芳族醇溶剂包括但不限于苯甲醇、苄氧基乙醇、苯氧基乙醇等和它们的混合物。具体的溶剂是甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺和它们的混合物，更具体地，甲苯和二甲苯。

反应中生成的低级醇诸如甲醇、乙醇、异丙醇等需要除去以便使反应朝完成的方向进行。

具体地，保护基R包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基和苄基，更具体地，甲基。

反应在40℃至所用溶剂的回流温度之间的温度下进行，具体地在50℃至所用溶剂的回流温度之间的温度下进行、更具体地在80℃至所用溶剂的回流温度之间的温度下进行、最具体地在所用溶剂的回流温度下进行。

如本文中使用的，“回流温度”指溶剂或溶剂体系在大气压下回流或沸腾时的温度。

通常，每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇使用约0.5-6摩尔、具体地约2-4摩尔金属催化剂。

通常，每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇使用约3-15摩尔、具体地约8-11摩尔式III的受保护的乙酰醋酸化合物。

本发明的方法使得产物容易分离和纯化，由此产生总收率为80-90％产物。

通过本文公开的方法获得的式I的化合物的纯度(通过高效液相色谱(下文中称为‘HPLC’)来测量)大于约98％、具体地大于约99％、更具体地大于约99.5％。

使用廉价的、非易爆炸的、非危险性的、现成的并且易于操作的试剂使本文公开的方法适合在实验室规模和商业规模的操作中制备乐卡地平。

在一个实施方式中，通过本领域中通常已知的方法诸如冷却、从溶液中除去部分溶剂、添加导致沉淀的溶剂、或这些方法的组合从溶剂中分离出所得的式I的化合物。

术语“基本上纯的式I的化合物”指用HPLC测量的纯度大于约98％、具体地大于约99％、更具体地大于约99.5％的式I的化合物。

通过使用由本文公开的方法获得的基本上纯的式I的化合物、通过已知的方法例如美国专利第4,705,797号中所述的方法，可以高纯度制备乐卡地平和药学上可接受的乐卡地平的盐。

根据本发明的另一个方面，提供盐酸乐卡地平的新晶形，它被指定为盐酸乐卡地平Y形，其特征是X射线粉末衍射图样具有表示为2θ的峰，其角位置为约4.7和5.0±0.2度。

盐酸乐卡地平Y形还具有至少一种以下特征：粉末XRD图样具有位于约7.0、18.9、23.1和24.9±0.2度的其它2θ峰，基本上如图1中描绘的；DSC热分析图在约173℃具有吸热峰，基本上如图2中描绘的；基本上如图3所示的TGA热分析图；和/或基本上如图4所示的IR光谱。

根据本发明的另一个方面，提供盐酸乐卡地平晶形Y的制备方法，该方法包括：

a)提供盐酸乐卡地平在酰胺溶剂中的溶液；

b)向该溶液中加入脂肪族酯溶剂；和

c)从该溶液中回收基本上纯的盐酸乐卡地平Y形。

示例性的酰胺溶剂包括但不限于N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰乙酰胺、N，N-二乙基乙酰乙酰胺、甲酰苯胺、N-甲基甲酰苯胺、N，N-二正丙基乙酰胺、N，N-二异丙基乙酰胺、二正丁基乙酰胺、N，N-二甲基-2，2-二苯基乙酰胺和它们的混合物。更具体的酰胺溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。

提供盐酸乐卡地平溶液的步骤(a)包括将任意形态的盐酸乐卡地平溶解在适当的酰胺溶剂中，或从前一工艺步骤获得已有的溶液。

还可以通过混合乐卡地平游离碱、盐酸和酰胺溶剂以获得混合物；并且加热该混合物以获得盐酸乐卡地平溶液来制备步骤(a)中的溶液。加热混合物以获得盐酸乐卡地平溶液优选达到约20℃至约100℃、更优地约50℃至约100℃之间的温度。

示例性的步骤(b)中使用的脂肪族酯包括但不限于具有约2至约12个碳原子的酯类，例如乙酸乙酯、乙酸异丙酯等和它们的混合物。脂肪族酯溶剂可以以相对于盐酸乐卡地平约10-15v/w的比率存在。

步骤(b)中添加脂肪族酯的操作在10℃-100℃的温度、具体地30℃-90℃的温度、更具体地50℃-70℃的温度下进行。

步骤(c)中获得的基本上纯的盐酸乐卡地平Y形可以通过结晶来回收。

步骤(c)中获得的盐酸乐卡地平Y形可以通过过滤或离心来收集。

如果需要，可以在溶液中加入盐酸乐卡地平晶种。可以在约0℃-35℃的温度下结晶约5小时至约25小时、优选约16小时至约18小时。然后过滤所得固体并任选地用脂肪族酯溶剂洗涤。

在实施本发明的纯化操作后，可以制得基本上纯的盐酸乐卡地平Y形，其纯度大于或等于约98.5％、优选大于或等于约99.5％、更优地大于或等于约99.7％。本发明的盐酸乐卡地平Y形的纯度可以通过任何本领域中已知的方法例如高效液相色谱(HPLC)分析来测定。

根据本发明的另一个方面，提供非晶形盐酸乐卡地平的制备方法，该方法包括：

a)将盐酸乐卡地平悬浮在水中；

b)加热该悬浮液；和

c)回收非晶形的盐酸乐卡地平。

在步骤(b)中，将盐酸乐卡地平的悬浮液加热至约60℃至约100℃的温度，优选在约95℃至100℃维持约40分钟至约120分钟的时限。然后，可以将该悬浮液在100℃搅拌约60分钟至约120分钟的时限。然后，可以将该悬浮液冷却至5℃至约10℃的温度并且进一步搅拌约40分钟至约90分钟的时限。

在本发明的方法的步骤(c)中，非晶形的盐酸乐卡地平可以通过例如收集非晶形盐酸乐卡地平的沉淀物来回收。然后过滤所得固体并且用水洗涤，然后可以例如在真空下(不小于约700mm)于约60℃至约70℃的温度下干燥该固体直到该非晶形盐酸乐卡地平符合ICH指南中所述的残留溶剂的标准。

通过本发明获得的非晶形盐酸乐卡地平具有大于或等于约99.0％、优选大于或等于约99.5％、更优地大于或等于约99.9％的纯度。本发明的非晶形盐酸乐卡地平的纯度可以通过任何本领域中已知的方法例如高效液相色谱(HPLC)分析来测定。

通过本文公开的方法制备的基本上纯的盐酸乐卡地平Y形可以配制成药物组合物。在一个实施方式中，本发明提供基本上由治疗有效量的基本上纯的Y形盐酸乐卡地平和至少一种组分组成的药物组合物，所述至少一种组分选自药学上可接受的载体或稀释剂、食用香料、甜味剂、防腐剂、染料、粘合剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、增塑剂、食用油和粘合剂。在一个优选的实施方式中，对于本文公开的所有用途，药物组合物或药物剂型包含约0.1-400mg基本上纯的Y形盐酸乐卡地平多晶型物。优选地，该组合物或剂型包含约1至200mg、更优地约5至40mg基本上纯的Y形盐酸乐卡地平。

在一个实施方式中，本发明的本文中公开的用于药物组合物的基本上纯的盐酸乐卡地平Y形，90体积％的颗粒(D₉₀)的尺寸小于400微米、具体地小于或等于约300微米、更具体地小于或等于约200微米、更具体地小于或等于约100微米、最具体地小于或等于约15微米.

在另一个实施方式中，基本上纯的盐酸乐卡地平Y形的粒度可以通过粉碎或减小颗粒尺寸的机械方法来达到，所述机械方法包括切、削、压碎、碾碎、磨碎、微粉化、捣碎或本领域中已知的其它减小粒度的方法中的任意一种或多种，以便使固体形成所需的粒度范围。

合适的药学上可接受的载体或稀释剂包括但不限于乙醇、水、甘油、丙二醇、芦荟凝胶、尿囊素、乳糖、微晶纤维素、甘露醇、磷酸钠、磷酸钙、食糖、果糖、葡萄糖、山梨糖醇、甘油、维生素A和E油、矿物油、PPG2肉豆蔻基丙酸酯、碳酸镁、磷酸钾、植物油、动物油和丙酮缩甘油(solketal)。

合适的崩解剂包括但不限于淀粉，例如玉米淀粉、淀粉羟基乙酸钠、交联羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶、淀粉羟基乙酸钠、交联聚维酮等。

合适的润滑剂包括但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。

合适的成膜剂是但不限于羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、乙基纤维素、虫胶、蔗糖、丙烯酸衍生物(例如甲基丙烯酸共聚物、异丁烯酸铵共聚物)或两种或多种这些物质的混合物等。

合适的分散剂和悬浮剂包括但不限于合成的和天然的胶诸如树胶、黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、膨润土、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨糖酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、琼脂和明胶。

测量化学纯度的HPLC方法：

柱：C18Sun fire，100×3.0mm，3.5μ柱温：50℃

流动相A：100％缓冲液[pH]溶液pH 3.0

流动相B：70％乙腈

缓冲液：4g一水合磷酸二氢钠于1000ml水中。用浓磷酸调节pH至3.0：UV 210nm，

流速：0.5ml/min。进样体积：10[μ]

运行时间：40分钟

保留时间：23.2分钟

给出以下的实施例是出于举例说明本发明的目的，不应该被认为是对本发明的范围或精神的限制。

实施例

实施例1

1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的制备：

在25-30℃下将2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(5g)和乙酰醋酸甲酯(7.5g)溶解在二甲苯(50ml)中，随后加入锌粉(1.75g)。在140-145℃加热反应混合物7小时。接着，蒸出二甲苯，同时加入二甲苯以维持反应混合物中二甲苯的体积。在25-30℃冷却反应混合物，随后通过过滤除去催化剂。在减压下进行蒸馏以除去二甲苯。使所得剩余物除气1小时以产生粘性褐色油状的标题化合物。

实施例2

1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基α-乙酰-3-硝基肉桂酸酯盐酸化物的制备：

将1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯(5g)和3-硝基苯甲醛(2g)的混合物溶解在甲苯(50ml)中。将该溶液冷却至0℃，并且将干燥的氯化氢气体鼓泡通入该溶液直到溶液饱和。反应混合物在0℃下搅拌9小时。从反应混合物中分离出有机层并且用甲苯(25ml)洗涤。将所得油状的剩余物溶解在二氯甲烷(100ml)中。所得溶液经氯化钙干燥，随后在减压下于30-35℃蒸馏二氯甲烷以产生5.5g 1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基α-乙酰-3-硝基肉桂酸酯盐酸化物。

实施例3

1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基-1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-吡啶-3，5-二羧酸酯盐酸化物的制备

在40℃于搅拌下将1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基α-乙酰-3-硝基肉桂酸酯盐酸化物(5.5g)溶解在正丙醇(55ml)中。所得反应混合物在25-30℃冷却，随后加入三乙胺(8.2ml)并且搅拌10分钟。之后，加入3-氨基巴豆酸甲酯(2.64g)，在75-80℃将所得反应混合物加热10小时。反应混合物在25-30℃冷却并且使用正丙醇的盐酸溶液将pH调节至约2.0。然后在25-30℃将反应混合物搅拌30分钟，随后蒸去正丙醇。将所得油状物质溶解在乙酸乙酯(55ml)中，随后用水(3×25ml)洗涤。有机层经硫酸钠干燥，随后在减压条件下除去乙酸乙酯。将所得油状物质溶解在乙酸乙酯(55ml)中，随后在25-30℃搅拌24小时。黄色的固体沉淀出来，将其过滤并且用乙酸乙酯(5ml)洗涤，在60℃干燥8小时以产生2.5g标题化合物。

实施例4

盐酸乐卡地平Y形的制备：

在55-60℃于搅拌下将盐酸乐卡地平(10g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(5.0ml)中。之后，在55-60℃于搅拌下加入乙酸异丙酯(100ml)。所得溶液在25-30℃冷却，随后加入盐酸乐卡地平晶种。在25-30℃将所得物质搅拌15-16小时。所得固体过滤并且用乙酸异丙酯(20ml)洗涤。所得湿滤饼在真空下于50-55℃下干燥以产生5.8g盐酸乐卡地平Y形。

实施例5

盐酸乐卡地平Y形的纯化：

在60-65℃于搅拌下将根据实施例4制备的盐酸乐卡地平Y形(4.0g)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(6ml)中。之后，在搅拌下加入乙酸异丙酯(60.0ml)。在20-25℃冷却所得溶液。在20-25℃将所得物质进一步搅拌15-16小时。所得固体过滤并且用乙酸异丙酯(10ml)洗涤。所得湿滤饼在真空下于50-55℃下干燥以得到2.5g纯盐酸乐卡地平Y形(HPLC纯度：99.9％)。

实施例6

非晶形盐酸乐卡地平的制备：

在95-100℃于搅拌下将盐酸乐卡地平(2g)和水(100ml)加热150分钟。在25-30℃将所得物质冷却，然后进一步在5-10℃冷却。在5-10℃将反应混合物进一步搅拌60分钟。过滤所得黄色沉淀固体并且用水洗涤。所得固体在60-65℃干燥以获得非晶形盐酸乐卡地平(收率＝1.4g，HPLC纯度：99.96％)。

实施例7

非晶形盐酸乐卡地平的制备：

在95-100℃于搅拌下将盐酸乐卡地平Y形(2g)和水(100ml)加热150分钟。在25-30℃将所得物质冷却，然后进一步在5-10℃冷却。在5-10℃将反应混合物进一步搅拌60分钟。过滤所得黄色沉淀固体并且用水洗涤。所得固体在60-65℃干燥以获得非晶形盐酸乐卡地平(收率＝1.4g，HPLC纯度：99.95％)。

Claims

1.一种制备Y形多晶型物形态的或非晶形的盐酸乐卡地平的方法，该方法包括：

(i)使式II的化合物：

与式III的化合物的反应，

其中R是烷基或芳基，以形成式I的化合物：

(ii)通过式I的化合物与3-硝基苯甲醛的反应生成1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨乙基α-乙酰-3-硝基肉桂酸酯，随后用3-氨基巴豆酸甲酯进行结晶并且与盐酸溶液反应，将式I的化合物转化为盐酸乐卡地平；

(iii)此后任选地，通过以下步骤获得盐酸乐卡地平的Y形多晶型物：

a)提供盐酸乐卡地平在酰胺溶剂中的溶液；

b)向该溶液中加入脂肪族酯溶剂；和

c)从该溶液中回收基本上纯的盐酸乐卡地平Y形；

(iv)此后任选地，通过以下步骤获得非晶形盐酸乐卡地平：

a)将盐酸乐卡地平溶解在水中；

b)加热该溶液；和

c)回收非晶形盐酸乐卡地平。

2.一种制备式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯的方法：

该方法包括：

使式II的2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇

与式III的受保护的乙酰醋酸化合物在金属催化剂存在下于合适的溶剂中反应，

其中R是烷基或芳基，以产生基本上纯的式I的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。

3.如权利要求2所述的方法，其中，所述金属催化剂选自Zn、Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni和Cu。

4.如权利要求3所述的方法，其中，所述金属催化剂是Zn。

5.如权利要求2所述的方法，其中，所述溶剂包括非极性溶剂、非质子溶剂、醇溶剂和它们的混合物。

6.如权利要求5所述的方法，其中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、苯甲醇、苄氧基乙醇、苯氧基乙醇和它们的混合物。

7.如权利要求6所述的方法，其中，所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺和它们的混合物。

8.如权利要求2所述的方法，其中，所述保护基R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基和苄基。

9.如权利要求8所述的方法，其中，所述保护基R是甲基。

10.如权利要求2所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约0.5～6摩尔的摩尔比率使用所述金属催化剂。

11.如权利要求10所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约2～4摩尔的摩尔比率使用所述金属催化剂。

12.如权利要求2所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约3～15摩尔的摩尔比率使用所述式III的受保护的乙酰乙酸化合物。

13.如权利要求12所述的方法，其中，以每1摩尔2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇约8～11摩尔的摩尔比率使用所述式III的受保护的乙酰乙酸化合物。

14.如权利要求2所述的方法，其中所得1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯用HPLC测定的纯度大于约99％。

15.如权利要求14所述的方法，其中，所述1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯用HPLC测定的纯度大于约99.5％。

16.基本上纯的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯。

17.如权利要求16所述的化合物，其中，1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯用HPLC测定的纯度大于约99％。

18.如权利要求17所述的化合物，其中，1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯用HPLC测定的纯度大于约99.5％。

19.如权利要求16所述的基本上纯的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯在乐卡地平或其药学上可接受的盐的制备方法中的应用。

20.根据权利要求2的方法制成的基本上纯的1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙酰醋酸乙酯在乐卡地平或其药学上可接受的盐的制备方法中的应用。

21.盐酸乐卡地平晶形Y，其特征在于，粉末X射线盐酸图样具有位于约4.7和5.0±0.2度的2θ峰。

22.如权利要求21所述的晶形，其中，所述晶形还具有至少一种以下特征：基本上如图1所示，粉末XRD图样具有位于约7.0、18.9、23.1和24.9±0.2度的其它2θ峰；基本上如图2所示，DSC热分析图在约173℃具有吸热峰；基本上如图3所示的TGA热分析图；和/或基本上如图4所示的IR光谱。

23.一种制备权利要求21的盐酸乐卡地平晶形Y的方法，该方法包括：

a)提供盐酸乐卡地平在酰胺溶剂中的溶液；

b)向该溶液中加入脂肪族酯溶剂；和

c)从该溶液中回收基本上纯的盐酸乐卡地平Y形。

24.如权利要求23所述的方法，其中，用于步骤(a)的酰胺溶剂选自N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺、N，N-二甲基乙酰乙酰胺、N，N-二乙基乙酰乙酰胺、甲酰苯胺、N-甲基甲酰苯胺、N，N-二正丙基乙酰胺、N，N-二异丙基乙酰胺、二正丁基乙酰胺、N，N-二甲基-2，2-二苯基乙酰胺和它们的混合物。

25.如权利要求24所述的方法，其中，所述酰胺溶剂是N，N-二甲基乙酰胺。

26.如权利要求23所述的方法，其中，通过将任意形态的盐酸乐卡地平溶解在适当的酰胺溶剂中或从前一工艺步骤获得已有的溶液，来制备步骤(a)中的溶液。

27.如权利要求23所述的方法，其中，通过混合乐卡地平游离碱、盐酸和所述酰胺溶剂以获得混合物并且加热该混合物以获得盐酸乐卡地平溶液，来制备步骤(a)中的溶液。

28.如权利要求23所述的方法，其中，用于步骤(b)中的脂肪族酯溶剂包括具有约2至约12个碳原子的酯类。

29.人权利要求28所述的方法，其中，所述脂肪族酯溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯和它们的混合物。

30.一种制备非晶形盐酸乐卡地平的方法，该方法包括：

a)将盐酸乐卡地平悬浮在水中；

b)加热该悬浮液；和

c)回收非晶形的盐酸乐卡地平。

31.如权利要求30所述的方法，其中，步骤(b)中的悬浮液被加热至约60℃至约100℃的温度。

32.如权利要求31所述的方法，其中，所述悬浮液在95至100℃下被加热约40分钟至约120分钟的时限。

33.基本上纯的盐酸乐卡地平Y形。

34.如权利要求33所述的化合物，其中，所述盐酸乐卡地平Y形用HPLC测定的纯度大于约99.5％。

35.如权利要求34所述的化合物，其中，所述盐酸乐卡地平Y形用HPLC测定的纯度大于约99.7％。

36.一种包含权利要求21的盐酸乐卡地平Y形和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

37.如权利要求36所述的药物组合物，其中，所述药物组合物选自固体剂型和口服混悬剂。

38.一种包含盐酸乐卡地平Y形晶体颗粒的药物组合物，其中，90体积％的颗粒(D₉₀)具有小于400微米的尺寸。

39.如权利要求38所述的药物组合物，其中，90体积％的颗粒(D₉₀)具有小于或等于约300微米的尺寸。

40.如权利要求39所述的药物组合物，其中，90体积％的颗粒(D₉₀)具有小于或等于约200微米的尺寸。

41.如权利要求40所述的药物组合物，其中，90体积％的颗粒(D₉₀)具有小于或等于约100微米的尺寸。

42.如权利要求41所述的药物组合物，其中，90体积％的颗粒(D₉₀)具有小于或等于约15微米的尺寸。