KR101077835B1 - 라사길린의 타닌산염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 라사길린 타닌산염, 그의 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다.
라사길린 타닌산염, 담체, 경구 투약 형태, 조성물

Description

라사길린의 타닌산염{TANNATE SALT OF RASAGILINE}
본 발명은 라사길린 타닌산염(rasagiline tannate), 해당 라사길린 타닌산염을 포함하는 조성물 및 상기 라사길린 타닌산염의 제조방법에 관한 것이다.
본 출원 전체에 걸쳐서, 각종 간행물, 특허 공보 및 특허 공개 공보가 인용되어 있다. 이들 문헌의 개시 내용은 본 발명이 속하는 기술 분야의 상황을 더욱 충분히 기술하기 위해서 그들의 전문이 본 명세서에 참조로 반영된다.
미국 특허 제5,532,415호, 제5,387,612호, 제5,453,446호, 제5,457,133호, 제5,599,991호, 제5,744,500호, 제5,891,923호, 제5,668,181호, 제5,576,353호, 제5,519,061호, 제5,786,390호, 제6,316,504호 및 제6,630,514호 공보는 라사길린으로도 알려져 있는 R(+)-N-프로파길-1-아미노인단("R-PAI")을 개시하고 있다. 라사길린은 효소인 모노아민 옥시다제의 B-형태("MAO-B")의 선택적 억제제인 것으로 보고되어 있고, 이것은 뇌 속의 MAO-B의 저해에 의해 파킨슨 병 및 각종 기타 병상을 치료하는 데 유용하다. 미국 특허 제 6,126,968호 및 국제 특허 공개 공보 WO 95/11016호 공보는 라사길린염을 포함하는 약제학적 조성물을 개시하고 있다.
라사길린 메실산염(rasagiline mesylate)은 단독요법으로서 혹은 다른 처치와의 보조로서 파킨슨병의 치료용으로 승인되어 있다[예를 들어, 아질렉 트(AGILECT)(등록상표), 문헌[Physician's Desk Reference (2006), 60th Edition, Thomson Healthcare] 참조].
라사길린의 타닌산염 혹은 그의 제조방법은 당해 기술분야에 개시되어 있지 않다.
본 발명은 라사길린 타닌산염을 제공한다.
또, 본 발명은 a) 타닌산의 용액을 라사길린 염기와 배합하여 제1혼합물을 형성하는 단계; b) 상기 제1혼합물로부터 액체의 적어도 일부를 제거하는 단계; c) 상기 혼합물에 극성의 수용성 용매를 첨가하여 제2혼합물을 형성하는 단계; 및 d) 상기 제2혼합물로부터 주위 온도에서 액체를 완전히 제거하는 단계를 포함하는, 라사길린 타닌산염의 제조방법을 제공한다.
도 1은 라사길린 수율 및 조성에 대한 수성 매질 내에서의 타닌산:라사길린비의 효과를 나타낸 그래프.
본 발명은 라사길린 타닌산염을 제공한다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 라사길린 타닌산염 함유량은 28 내지 44중량%; 또는 34 내지 44중량%이다. 중량%란, 소정 범위 내의 소수 첫째자리까지의 퍼센트와 정수 퍼센트 모두가 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되어 있는 것을 의미한다. 따라서, 28.1, 28.2 ... 43.8, 43.9; 29, 30 ... 42, 43%의 라사길린 타닌산염 함유량이 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
본 발명의 실시형태는 또한 1498, 1602, 2133, 2852 및 3285 ㎝-1의 지점에서 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 특징으로 할 수 있고; 또, 칼 피셔 분석으로 구한 염의 수분 함유량은 10중량% 이하이다. 중량%란 소정 범위 내의 소수 첫째자리까지의 퍼센트와 정수 퍼센트 모두가 본 발명의 일부로서 구체적으로 개시되어 있는 것을 의미한다. 따라서, 0.1, 0.2 ... 9.8, 9.9; 1, 2 ... 8, 9중량%의 수분 함유량이 본 발명의 실시형태로서 포함된다.
또, 본 발명은 라사길린 타닌산염 및 담체(carrier)를 포함하는 조성물을 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 타닌산염에 이온 결합되지 않은 라사길린 염기를 함유하고 있지 않다.
다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 타닌산을 함유하고 있지 않다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 조성물은 약제학적 조성물이고, 상기 담체는 약제학적으로 허용가능한 담체이다.
또 다른 실시형태에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 경구 투약 형태이다.
본 발명은 a) 타닌산의 용액을 라사길린 염기와 배합하여 제1혼합물을 형성하는 단계; b) 상기 제1혼합물로부터 액체의 적어도 일부를 제거하는 단계; c) 상기 혼합물에 극성의 수용성 용매를 첨가하여 제2혼합물을 형성하는 단계; 및 d) 상기 제2혼합물로부터 주위 온도에서 액체를 완전히 제거하는 단계를 포함하는, 라사 길린 타닌산염의 제조방법도 제공한다.
일 실시형태에 있어서, 극성의 수용성 용매는 에탄올이다.
다른 실시형태에 있어서, b) 단계의 액체 제거는 상층액 분리법, 즉, 따라내기법(decantation)에 의해 수행된다.
라사길린 타닌산염은, 라사길린의 다른 염과 달리, 낮은 수용해도(water solubility)를 지니는 신규의 염이다. 이 염은 경피 및 지연 혹은 연장 방출형의 경구 약제학적 투약 형태를 비롯한 각종 유형의 약제학적 투약 형태에 이용될 수 있다. 이들 유형의 투약 형태는 환자 순응도(patient compliance)를 증가시킬 수 있다.
활성 성분의 타닌산염 복합체는 기타 염 혹은 유리 염기(free base) 형태와 비교해서 맛 등의 보다 양호한 관능적 특성(organoleptic properties)을 지니는 것으로 판명되었다(미국 특허 제 6,869,618호 공보 참조).
실험에 관한 상세
머크사(Merck KGaA, 64271, Darmstadt, Germany)에서 제조된 타닌산(Tannin) 약제학적 등급(USP, EP)이 이하의 실시예에서 이용되었다.
이하의 실시예에 있어서의 고체 결정성 라사길린 염기는 다음과 같이 제조되었다:
A) 라사길린 염기 오일의 제조
라사길린 메실산염(R(+)-N-프로파길-1-아미노인단 메실산염) 120g을 탈이온수 700 ㎖에 용해시켰다. 톨루엔 400 ㎖를 가하고, 얻어진 혼합물은 25% NaOH 용 액을 이용해서 pH 약 14로 염기화하였다. 교반 후, 두 상을 분리하였다. 하부의 수상은 톨루엔 200 ㎖로 추출하였다. 상들이 분액되도록 정치시킨 후 수상을 따라냈다.
이와 같이 해서 얻어진 두 톨루엔 추출물을 합하고 용매를 진공 하 증류시켰다. 라사길린 염기의 수득량은 20℃ 이하의 융점을 지닌 황색을 띤 용액 88.5g이었다.
B) 라사길린 염기의 결정화
상기 기재된 바와 같이 해서 제조된 라사길린 염기 오일 148g을 아이소프로판올 180 ㎖에 용해시켰다. 이 용액을 17℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 탈이온수 252 ㎖를 가하였다. 이 용액을 10℃까지 냉각시키고, 고형 라사길린 염기를 시드(seed)로 공급하였다. 즉시 결정화가 관찰되었다. 이어서, 이 혼합물에 물 100 ㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 1℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 30분간 교반 후 여과시켰다. 얻어진 고형물을 여과기 상에서 물 200 ㎖로 세척하고 진공 하 건조시켰다.
이하의 실시예에 있어서, 라사길린 염기, 메시틸산염 및 주석산염을 수성 매질 중에서 그리고 극성 및 비극성(non-polar) 유기 용매 중에서 타닌산과 반응시켰다. 얻어진 고형의 라사길린 타닌산염을 해당 반응 혼합물로부터 여과에 의해 혹은 정치 후 액층의 따라내기에 의해 단리시켰다.
각 실시예에 있어서의 타닌산 대 라사길린 비는 1 내지 4 g/g이었고, 반응 온도는 0℃ 내지 45℃였다.
실험 파라미터 및 결과는 표 1에 요약되어 있다.
이들 실험에서 제조된 라사길린 타닌산염의 샘플에 대해 분석을 행하였다. 각 실험 배취(batch)에 있어서, 고형 생성물을 막자 사발에서 분쇄하고, 얻어진 분말을 라사길린 염기 함유량을 위해 HPLC에 의해 분석하였다. 실시예 1 및 3 내지 8의 생성물은, 라사길린 유리 염기 및 타닌산의 존재를 결정하기 위한 고형 특징에 대해서 물리적 방법으로 분석하였다.
입자 형태는 분말의 현미경 관찰에 의해 조사하였고, 결정도는 분말 X선 회절법(XRD: X-ray diffraction) 및 차동 주사 열량측정법(DSC: Differential Scanning Calorimetry)을 이용해서 시험하였다.
고체 중의 휘발성 물질(잔류 용매 및 물)의 양을 측정하기 위하여 열 중량 분석(TGA: Thermal gravimetric analysis)을 실시하였다. 수분 함유량은 칼 피셔법(KF: Karl Fischer method)에 의해 측정하였다.
이하의 모든 실시예의 생성물은 달리 언급되어 있지 않는 한 갈색의 유동성 분말(flowable powder)이었다.
실시예 1 - 라사길린 염기(고체) 및 타닌산 용액.
물 20 ㎖ 중의 0.5g 타닌산의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 고형(즉, 고체)의 결정성 라사길린 염기 0.5g을 서서히 가하여, 색 및 점도 변화를 관찰하였다. 얻어진 현탁액을 1시간 교반하고 여과 후, 얻어진 고형물을 물로 세척하였다. 얻어진 고형 생성물을 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다.
수득량: 0.72g
비정질 라사길린 타닌산염, 타닌산 및 결정성 라사길린 염기의 혼합물이 형성되었다. 라사길린 함유량은 51중량%였다.
실시예 2 - 라사길린 염기 용액 및 타닌산 용액.
에탄올 5 ㎖ 중의 고형의 결정성 라사길린 염기 0.5g의 용액 및 물 20 ㎖ 중의 타닌산 0.5g의 용액을 준비하였다. 상기 에탄올 용액을 상기 수용액에 교반 하에 서서히 첨가하여, 점착성의 반고체 재료를 침전시켰다. 생성물의 대부분이 플라스크 및 교반기에 부착되어, 실험 생성물은 폐기하였다.
실시예 3 - 상층액 분리 및 에탄올 증발.
물 20 ㎖ 중의 타닌산 1.0g의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 결정성 라사길린 염기 0.5g을 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 36℃까지 가열하였다. 점착성의 반고체 재료가 침전된 후, 교반기를 중지시키고, 침전물이 가라앉도록 정치시켰다. 침전물 위쪽의 액을 따라내고 이 침전물에 에탄올 20 ㎖를 가하여, 얻어진 혼합물을 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발 플라스크에 옮기고 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류 고형물을 분쇄하고, 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다.
수득량: 1.17g
순수한 비정질 라사길린 타닌산염이 형성되었다. 라사길린 함유량은 44중량%였다.
실시예 4 - 상층액 분리 및 에탄올-물 증발.
물 20 ㎖ 중의 타닌산 1.5g의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 고형의 결정성 라사길린 염기 0.5g을 서서히 가하였다. 점착성의 반고체 재료가 침전되었다. 교반기를 중지시키고, 침전물이 가라앉도록 정치시켰다. 침전물 위쪽의 액을 따라내고 이 침전물에 에탄올 10 ㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 38℃까지 가열하고, 용해될 때까지 교반하였다. 이 혼합물에 물을 적가한 바, 침전이 관찰되었다. 얻어진 현탁액을 증발 플라스크에 옮기고 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류 고형물을 분쇄하고, 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다.
수득량: 1.45g
순수한 비정질 라사길린 타닌산염이 형성되었다. 라사길린 함유량은 34중량%였다.
실시예 5 - 상층액 분리 및 에탄올 증발.
에탄올 5 ㎖ 중의 고형의 결정성 라사길린 염기 0.5g의 용액 및 물 20 ㎖ 중의 타닌산 2.0g의 용액을 준비하였다. 상기 수용액에 교반 하에 상기 에탄올 용액을 서서히 가한 바, 점착성의 반고체 재료가 침전되었다. 교반기를 중지시키고, 침전물이 가라앉도록 정치시켰다. 침전물 위쪽의 액을 따라내고 이 침전물에 에탄올 10 ㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃까지 가열하고, 용해될 때까지 교반하고 나서, 증발 플라스크에 옮기고 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류 고형물을 분쇄하고, 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다.
수득량: 1.8g
비정질 라사길린 타닌산염과 타닌산의 혼합물이 형성되었다. 라사길린 함유량은 28중량%였다.
실시예 6 - 상층액 분리 및 에탄올 증발.
아이소프로판올 10 ㎖ 중의 결정성 라사길린 염기 1.0g의 용액 및 물 40 ㎖ 중의 타닌산 4.0g의 용액을 준비하였다. 상기 수용액에 교반 하에 상기 아이소프로판올 용액을 서서히 가한 바, 점착성의 반고체 재료가 침전되었다. 교반기를 중지시키고, 침전물이 가라앉도록 정치시켰다. 침전물 위쪽의 액을 따라내고 이 침전물에 에탄올 20 ㎖를 가하였다. 얻어진 혼합물을 40℃까지 가열하고, 용해될 때까지 교반하고 나서, 증발 플라스크에 옮기고 진공 하에 증발 건조시켰다. 잔류 고형물을 분쇄하고, 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다.
수득량: 3.06g
비정질 라사길린 타닌산염과 타닌산의 혼합물이 형성되었다. 라사길린 함유량은 29중량%였다.
실시예 7 - 라사길린 염기 및 타닌산 용액 냉각.
물 30 ㎖ 중의 타닌산 2.0g의 용액을 준비하고, 0 내지 5℃까지 냉각시키고 나서, 이 용액에 교반 하에 고형의 결정성 라사길린 염기 1.0g을 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물의 색 및 점도가 변하였다. 얻어진 현탁액을 냉각시키면서 30분간 교반하고 여과하였다. 고형물을 물로 세척하였다. 세척 동안, 고형물은 점착성으로 되어, 여과 속도가 떨어졌다. 고형 생성물을 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다.
수득량: 2.15g
비정질 라사길린 타닌산염, 타닌산 및 결정성 라사길린 염기의 혼합물이 형 성되었다. 라사길린 함유량은 45중량%였다.
실시예 8 - 라사길린 염기 및 타닌산 용액 냉각.
물 30 ㎖ 중의 타닌산 1.5g의 용액을 준비하고, 0 내지 5℃까지 냉각시키고 나서, 이 용액에 교반 하에 결정성 라사길린 염기 1.0g을 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물의 색 및 점도가 변하였다. 얻어진 현탁액을 냉각시키면서 30분간 교반하고 여과하였다. 얻어진 고형물을 물로 세척하였다. 고형 생성물을 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다.
수득량: 1.65g
비정질 라사길린 타닌산염, 타닌산 및 결정성 라사길린 염기의 혼합물이 형성되었다. 라사길린 함유량은 53중량%였다.
실시예 9 - 고형 라사길린 염기 및 타닌산 용액.
물 30 ㎖ 중의 타닌산 0.75g의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 고형의 결정성 라사길린 염기 0.5g을 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 교반하고 여과시켰다. 얻어진 고형물을 물로 세척하였다. 고형 생성물을 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다. 이 건조된 생성물을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 증발 후의 잔사를 진공 하 일정 중량까지 건조시켰다. 건조된 생성물을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 1.08g, 라사길린 염기 함유량 47중량%.
샘플 2 - 수득량 - 0.2g, 라사길린 염기 함유량 24중량%.
실시예 10 - 고형 라사길린 염기 및 타닌산 용액.
물 30 ㎖ 중의 타닌산 1.0g의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 고형의 결정성 라사길린 염기 0.5g을 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 교반하고 여과시켜, 반고체 분획을 얻었다. 얻어진 생성물을 물로 세척하고, 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다. 이 건조된 생성물을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 증발 후의 잔사를 진공 하에 일정 중량까지 건조시키고, 이것을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 0.9g, 라사길린 염기 함유량 53중량%.
샘플 2 - 수득량 - 0.5g, 라사길린 염기 함유량 12중량%.
실시예 11 - 고형 라사길린 염기 및 타닌산 용액.
물 60 ㎖ 중의 타닌산 1.0g의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 고형의 결정성 라사길린 염기 1.0g을 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 교반하고 여과시켜, 반고체 분획을 얻었다. 얻어진 생성물을 물로 세척하고, 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다. 이 건조된 생성물을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 증발 후의 잔사를 진공 하에 일정 중량까지 건조시키고, 이것을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 1.66g, 라사길린 염기 함유량 64중량%.
샘플 2 - 수득량 - 0.24g, 라사길린 염기 함유량 19중량%.
실시예 12 - 고형 라사길린 염기 및 타닌산 용액.
물 50 ㎖ 중의 타닌산 1.25g의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 고형의 결정성 라사길린 염기 1.0g을 서서히 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 교반하 고 여과시켜, 반고체 분획을 얻었다. 얻어진 생성물을 물로 세척하고, 진공 하에 일정 중량까지 건조시켰다. 이 건조된 생성물을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 증발 후의 잔사를 진공 하에 일정 중량까지 건조시키고, 이것을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 1.8g, 라사길린 염기 함유량 56중량%.
샘플 2 - 수득량 - 0.3g, 라사길린 염기 함유량 20중량%.
실시예 13 - 라사길린 메실산염과 타닌산과의 반응.
물 30 ㎖ 중의 타닌산 3.0g의 용액을 준비하고, 이 용액에 교반 하에 라사길린 메실산염 1.5g을 서서히 가하였다. 주위 온도에서 고형물의 완전한 용해가 관찰되었다.
이 혼합물에 25% NaOH 용액의 액적을 가하였다. 즉시 침전이 생겼고, 그 배취는 폐기하였다.
실시예 14 - 라사길린 주석산염과 타닌산과의 반응.
물 30 ㎖ 중의 타닌산 2.8g의 용액을 준비하고 나서, 이 용액에 교반 하에 라사길린 주석산염 1.44g을 서서히 가하였다. 유성(oily)의 점착성 생성물의 침전이 관찰되어, 그 배취는 폐기하였다.
실시예 15 - 아세트산 에틸 중에서의 반응.
고형 라사길린 염기 0.5g, 타닌산 2.0g 및 아세트산 에틸 30 ㎖의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 고형물을 여과기 상에서 아세트산 에틸로 세척하고 나서, 진공 하 건조시켰다.
수득량 - 1.7g
실시예 16 - 아세트산 에틸 중에서의 반응.
고형 라사길린 염기 0.5g, 타닌산 2.0g 및 아세트산 에틸 30 ㎖의 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 고형물을 진공 하에 건조시켰다.
수득량 - 1.7g
실시예 17 - 아세트산 에틸 중에서의 반응.
아세트산 에틸 10 ㎖ 중의 고형 라사길린 염기 0.5g의 용액을 45℃에서 아세트산 에틸 30 ㎖ 중의 타닌산 2.0g의 현탁액에 도입하였다. 얻어진 혼합물을 45℃에서 2시간 교반하고, 얻어진 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고 나서 여과시켰다. 고형 생성물을 진공 하에 건조시키고, 이것을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 증발 후의 잔사를 진공 하에 일정 중량까지 건조시키고, 이것을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 0.28g, 라사길린 염기 함유량 19중량%.
샘플 2 - 수득량 - 2.33g, 라사길린 염기 함유량 26중량%.
실시예 18 - 아세트산 에틸 중에서의 반응.
고형 라사길린 염기 0.5g, 타닌산 2.0g 및 아세트산 에틸 30 ㎖의 혼합물을 6시간 교반하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 그 여과기 상에서 아세트산 에틸로 고형물을 세척하고, 진공 하 건조시켰다. 건조된 고형물을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 증발 후의 잔사를 진공 하에 일정 중량까지 건조시키고, 이것을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 1.7g, 라사길린 염기 함유량 3중량%.
샘플 2 - 수득량 - 0.83g, 라사길린 염기 함유량 63중량%.
실시예 19 - 아세트산 에틸 중에서의 반응.
고형 라사길린 염기 0.5g 및 타닌산 2.0g을 아세트산 에틸 30 ㎖와 혼합하고, 45℃까지 가열하였다. 이 혼합물을 45℃에서 1.25시간 교반하고 나서, 얻어진 현탁액을 0 내지 5℃까지 냉각시키고 여과시켰다. 고형 생성물을 아세트산 에틸로 세척하여 진공 하 건조시키고, 이것을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 증발 후의 잔사를 진공 하에 일정 중량까지 건조시키고, 이것을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 0.8g, 라사길린 염기 함유량 9중량%.
샘플 2 - 수득량 - 1.9g, 라사길린 염기 함유량 33중량%.
실시예 20 - 헥세인 중에서의 반응.
고형 라사길린 염기 0.5g을 헥세인 50 ㎖ 중에 용해시켰다. 이 용액에 타닌산 1.5g을 가하였다. 얻어진 혼합물을 2시간 교반하고, 여과시켰다. 고형 생성물을 헥세인으로 세척하여 진공 하 건조시키고 이것을 샘플 1이라 지칭하였다.
상기 여과액과 세척액을 합해서 진공 하에 증발 건조시켰다. 고형 잔사는 무색 결정성 재료였고, 이것을 샘플 2라 지칭하였다.
샘플 1 - 수득량 - 1.46g, 라사길린 염기 함유량 3중량%.
샘플 2 - 수득량 - 0.52g, 순수 결정성 라사길린 염기(융점: 39.0-39.3℃).
실시예 20의 결과는 비극성 용매(헥세인) 중에서 라사길린 염기가 타닌산과 실질적으로 반응하지 않은 것을 나타낸다. 미반응된 순수한 라사길린 염기는 증발 동안 여과액으로부터 결정화된다.
결과의 요약
각 실시예의 생성물의 라사길린 염기 함유량, 조성, 흡습성(hygroscopicity) 및 수분 함유량은 이하의 표 1에 기재한다.
라사길린 타닌산염의 물리적 특성 및 조성

실시예		 라사길린
염기 함유량		 XRD 및 DSC에 의한 결정성, 조성
흡습성		 수분함유량(%)
% TGA에 의함 KF에 의함

라사길린 염기
100
결정성 라사길린 염기
1		 L.T.
0.1
0.1
타닌산 0 비정질 TA 1 7.1 10.0
1 51 비정질 RT, TA 및 결정성 라사길린 염기의 혼합물 3 3.5 3.8
3 44 비정질 RT 1 3.4 3.4
4 34 비정질 RT 1 5.2 4.5
5 28 비정질 RT 및 TA 1 4.5 6.3
6 29 비정질 RT 및 TA 1 3.8 5.4
7 45 비정질 RT, TA 및 결정성 라사길린 염기의 혼합물 2 4.8 6.3
8 53 비정질 RT, TA 및 결정성 라사길린 염기의 혼합물 3 2.1 4.8
9 샘플 1 47 N.A. 2 N.A. N.A.
샘플 2 24 N.A. 1 N.A. N.A.
10 샘플 1 53 N.A. 3 N.A. N.A.
샘플 2 12 N.A. 1 N.A. N.A.
11 샘플 1 64 N.A. 4 N.A. N.A.
샘플 2 19 N.A. 1 N.A. N.A.
12 샘플 1 56 N.A. 2 N.A. N.A.
샘플 2 20 N.A. 1 N.A. N.A.
17 샘플 1 19 N.A. 1 N.A. N.A.
샘플 2 26 N.A. 1 N.A. N.A.
18 샘플 1 3 N.A. 1 N.A. N.A.
샘플 2 63 N.A. 4 N.A. N.A.
19 샘플 1 9 N.A. 1 N.A. N.A.
샘플 2 33 N.A. 1 N.A. N.A.
20
 샘플 1 3 N.A. 1 N.A. N.A.
샘플 2 100 결정성 라사실린 염기 1 N.A. N.A.
N.A. - 이용불가능
RT - 라사길린 타닌산염
TA - 타닌산
TGA - 열중량분석법
KF - 칼 피셔 분석법
흡습성은 실온에서 대기 분위기(상대 습도 ~ 50 내지 80%) 중 폐쇄 용기 속에서 1개월 후에 결정되었다.
관찰된 샘플을 그들의 흡습성에 따라 4개의 그룹으로 나누었다:
1 = 비흡습성으로 어떠한 시각적 변화도 관찰되지 않았다;
2 = 약간 흡습성으로 응집 및 덩어리짐이 전개되어 유동성의 손실이 있었다;
3 = 흡습성의 반고체 재료;
4 = 조해성(deliquescent)의 액화 시럽 형태 생성물.
타닌산염 샘플 중의 라사길린 함유량과 샘플 중의 흡습성 거동 간에 강한 상관이 존재하였다. 라사길린 함유량이 45% 미만인 샘플은 흡습성 거동이 입증되지 않은 한편, 라사길린을 45%보다 많이 함유한 샘플은 흡습성 거동이 입증되었다. 샘플 중의 라사길린 함유량이 증가함에 따라, 흡습성도 증가한다.
논의
활성 약제의 타닌산염의 제조는 관례적인 시도가 아니다. 타닌산염은 제조 및 작업이 곤란하다. 타닌산염이 제조될 수 있다고 해도, 각각의 활성 약제는 타닌산염으로 제조되고 있는 동안 그 자체의 고유한 문제가 존재하며, 그 문제는 타닌산염 제조를 시도하기 전에 용이하게 예측될 수 없다. 타닌산염이 성공적으로 제조될 수 있다고 해도, 약제학적 용도를 위한 그의 특성 및 실용성은 허용될 수 없다. 라사기닌 타닌산염의 제조 및 특성의 구체적인 쟁점은 이하에 설명한다.
라사길린 타닌산염의 특징 및 수율
제시된 데이터는 라사길린에 대한 타닌산의 비율이 높을수록 라사길린 타닌산염의 수율이 높게 제공되는 것을 입증하고 있다. 또한, 라사길린 타닌산염 수득량이 단리 수법에 의해 영향받는 것도 명백하다. 여과에 의해 수성 혹은 수성/알코올 매질 중에서 제조된 배취는, 상층액 분리(따라내기) 및 증발에 의해 제조된 배취에 비해서 더욱 낮은 수득량을 지녔다. 여과 배취의 수득량은 1.44 내지 2.15 g/라사길린 g의 범위 내이고, 상층액 분리 배취의 수득량은 2.24 내지 3.6 g/라사길린 g이다. 이 현상에 대한 가능한 이유는 다음과 같다:
모액으로부터의 고형물을 분리하기 위해 여과를 이용할 경우, 모든 모액은 침전물로부터 분리된다. 상층액 분리를 이용할 경우, 용해된 물질을 지닌 액의 일부는 침전물과 함께 잔류한다. 증발 동안, 용해된 물질은 고형물로서 석출되어 수득량을 증가시킨다.
실시예 15 내지 20은 비극성 유기 용매 중의 라사길린 타닌산염의 침전은 실현가능성이 없는 것을 나타낸다. 아세트산 에틸 중에서 그리고 헥세인 중에서 각각 형성된 반응 생성물은 고형 생성물 중에 낮은 라사길린 함유량을 지닌다. 실시예 17 내지 20은 라사길린의 대부분이 여과액 중에 남은 것을 입증한다. 이들 실시예에 있어서 여과에 의해 회수된 고형 생성물은 라사길린을 단지 3 내지 19% 함유한다. 보다 낮은 온도에서 아세트산 에틸 중에서 수행된 실시예 15, 16 및 18은 고형 생성물의 보다 높은 수득량을 제공하였고, 이것은 라사길린과 타닌산 간의 불완전한 반응의 결과인 것으로 여겨진다.
실시예 20에서 명백한 바와 같이, 헥세인 중의 라사길린 염기와 타닌산 간의 반응은 헥세인 중의 라사길린 염기의 용해도에도 불구하고 일어나지 않았다. 고형 생성물은 라사길린을 단지 3% 함유하여, 실제로 모든 라사길린 염기가 반응액 중에 잔류한다. 이와 동시에 여과된 액은 어떠한 타닌산도 함유하지 않는다.
불완전한 반응의 마찬가지 현상은 수성 매질 중에서 수행된 실험에서도 발견되었다. 저온에서 수행된 반응(실시예 1, 7 및 8) 결과, 비정질 라사길린 타닌산염, 타닌산 및 미반응 결정성 라사길린 염기의 혼합물이 얻어졌다. 유리 결정성 라사길린 염기는 XRD법 및 FTIR법에 의해 라사길린 타닌산염의 이들 샘플에서 검출되었다. 이들 샘플의 DSC 분석은 또한 40℃에서 라사길린 염기의 용융과 관련된 특징적인 흡열성 피크를 나타내었다.
실시예 3 내지 6으로부터의 라사길린 타닌산염의 비정질 샘플은 유리 라사길린 염기를 함유하지 않는다. 실시예 1, 5, 6 및 7로부터의 샘플은 DSC에 의한 분석 결과 유리 타닌산과 관련된 작은 피크를 지녔다. 실시예 8로부터의 샘플은 단지 소량의 유리 타닌산만을 함유하였다. 실시예 3 및 4로부터의 샘플은 검출가능한 양의 타닌산이나 유리 라사길린 염기를 함유하지 않았다. 이들 2개의 샘플(실시예 3 및 4)은 유리 산이나 유리 염기를 포함하지 않는 순수한 라사길린 타닌산염을 나타내고 있다.
라사길린 타닌산염은 현미경 하에 불규칙한 고형 입자로서 나타난다. 상기 재료는 다양한 조성의 비정질 고체이므로, 복합체 혹은 임의의 다른 유형의 물리적 혼합물을 포함하는 고용체일 수 있었다. 라사길린 타닌산염은 XRD에 의하면 비정질염인 것으로 판명되었다.
실시예 3으로부터의 타닌산, 고형 라사길린 염기 및 순수한 라사길린 타닌산염의 FTIR을 비교하고, 그 비교 결과를 표 2에 요약한다.
라사길린 타닌산염, 타닌산 및 라사길린 염기의 FTIR 패턴
스펙트럼에서 IR 피크가 나타남, ㎝-1
라사길린 염기 타닌산; USP, 머크사 라사길린 타닌산염
564; 611; 693; 1963; 1976; 2873; 3381 없음 없음
없음 1039 없음
없음 없음 1498; 1602 ; 2133; 2852; 3285
퍼킨 엘머 스펙트럼 원 FT-IR 분광계 S/N 58001(Perkin Elmer Spectrum One FT-IR Spectrometer S/N 58001)을 이용하였다. 샘플을 DRIFT 모드에서 조사한 바, 모든 스펙트럼은 16회 주사로 측정되었고, 해상도는 4.0 ㎝-1이었다.
얻어진 스펙트럼은, 검출가능한 양의 라사길린 염기 및 타닌산을 함유하지 않는 라사길린 타닌산염의 샘플이 IR 스펙트럼에서 유의한 차이를 지니는 것을 입증하고 있다. 1498, 1602, 2133, 2852 및 3285 ㎝-1에서의 피크는 라사길린 타닌산염에 특징이 있는 것으로 판명되었다.
FTIR 결과에 의하면, 실시예 3 및 4는 타닌산 혹은 라사길린 염기와 관련된 피크가 상기 고형물에서 검출되지 않았으므로 순수한 라사길린 타닌산염을 부여하는 것을 알 수 있다. 이러한 지견은 XRD 결과 및 DSC 결과와 일치하였고, 이것은 이들 실험이 라사길린의 순수한 비정질 타닌산염을 제공하는 것을 명백히 입증한다.
라사길린 타닌산염의 조성
라사길린 타닌산염 중의 타닌산과 아민 염기 간에는 일정한 화학량론비가 존재하지 않는다. 수성 매질 중에서 제조된 타닌산염에 있어서, 라사길린 염기의 함유량은 28 내지 64중량% 사이에서 다양하였다. 이 사실은 타닌산의 화학적 성질에 의해 설명될 수 있었다: 약제학적 등급의 타닌산은 페놀 성질의 산성 작용기를 수종류(3개 이상) 포함하는 타닌의 복합 혼합물이다. 이들 산성기는 상이한 pKa 값을 지니며 불용성 타닌산염을 형성하는 아민 염기와 반응할 수 있다. 타닌산에 대한 염기의 낮은 비율에서 아민 염기와 페놀기의 일부와의 반응으로 인해 불용성 타닌산의 침전(즉, 석출)을 초래한다. 이와 같이 해서, 침전 단계에서의 염기에 대한 산의 상이한 비율로 인해 상이한 조성의 타닌산염의 석출을 초래한다.
상이한 조성을 지닌 타닌산염은 상기 표시된 바와 같이 상이한 흡습성을 지닌다. 타닌산 중의 산성기의 라사길린 염기에 의한 완전한 치환으로 인해 흡습성 생성물의 형성을 초래한다. 표 1에 나타낸 실험 데이터는 45중량% 이상의 라사길린 염기를 지닌 라사길린 타닌산염이 흡습성인 것을 입증한다. 상기 염 중에서의 염기의 함유량이 높을수록 고형물의 흡습성이 높아진다.
도 1에 제시된 그래프는 라사길린 타닌산염의 조성 및 수득량에 대한 타닌산과 라사길린 염기와의 비의 효과를 입증하고 있다.
상기 데이터로부터, 라사길린에 대한 타닌산의 비율이 높을수록 수성 매질에서 침전되는 라사길린 타닌산염의 양(질량 수율)을 높게 하는 것을 알 수 있다. 동시에, 타닌산염 중의 라사길린 염기의 함유량은, 해당 염이 보다 높은 염기에 대한 타닌의 비율에서 형성될 경우 낮아진다.
도 1은 표 1에 제시된 실시예 1 내지 12의 결과에 의거한 것이다. 이들 실험에는 상이한 라사길린 타닌산염 단리 방법이 적용된 사실에도 불구하고, 라사길린에 대한 타닌 비와 라사길린 타닌산염의 조성 및 수율 간에 양호한 상관이 있는 것으로 판명되었다(R2 > 0.88). 이 식견은, 침전 단계에서 염기에 대한 타닌의 비를 변화시킴으로써 타닌산염 DS 조성의 제어를 제공한다.
결론
새로운 염인 라사길린 타닌산염이 제조되어 특징화되었고 약제학적 개발에 대한 실용성이 확인되었다. 이것에 의해, 라사길린 타닌산염이 다양한 조성의 비정질 염인 것이 입증되었다.
반응 혼합물로부터의 라사길린 타닌산염의 단리 방법이 두 가지 평가되었다. 이들 두 가지 방법, 상층액 분리법 및 여과는 모두 실현가능한 것으로 판명되었다. 그러나, 상층액 분리법은 보다 높은 수율의 라사길린 타닌산염을 제공하였다.
라사길린 타닌산염 흡습성에 대한 라사길린 염기 대 타닌산 비의 효과가 확립되었다. 라사길린 염기를 45%보다 많이 함유하는 라사길린 타닌산염이 흡습성이고 염기의 함유량이 높을수록 보다 높은 타닌산염의 흡습성을 제공하는 것으로 판명되었다.
유리 라사길린 염기 및 유리 타닌산의 존재는 라사길린 타닌산염의 몇몇 샘플에서 판명되었고 특징화되었다. 실시예 3 및 4에 있어서는, 고형 라사길린 염기와 타닌산이 함유되지 않은 염의 제조가 가능한 것을 나타내고 있었다.
라사길린 타닌산염의 조성은 가변적이고 반응물 비율 및 단리 조건에 의존하므로, 라사길린 타닌산염 중의 최적의 라사길린 함유량은 28 내지 44%에서 확립되었다.

Claims (20)

  1. 라사길린 타닌산염(rasagiline tannate).
  2. 제1항에 있어서, 라사길린 함유량은 28 내지 44중량%인 것인 라사길린 타닌산염.
  3. 제1항에 있어서, 라사길린 함유량은 34 내지 44중량%인 것인 라사길린 타닌산염.
  4. 제1항에 있어서, 1498, 1602, 2133, 2852 및 3285 ㎝-1에서 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 라사길린 타닌산염.
  5. 제2항에 있어서, 1498, 1602, 2133, 2852 및 3285 ㎝-1에서 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 라사길린 타닌산염.
  6. 제3항에 있어서, 1498, 1602, 2133, 2852 및 3285 ㎝-1에서 피크를 포함하는 적외선 스펙트럼을 특징으로 하는 라사길린 타닌산염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 칼 피셔 분석법에 의해 구한 상기 염의 수분 함유량은 10% 이하인 것인 라사길린 타닌산염.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 라사길린 타닌산염 및 담체(carrier)를 포함하는 조성물.
  9. 제7항의 라사길린 타닌산염 및 담체(carrier)를 포함하는 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 상기 타닌산염에 이온 결합되지 않은 라사길린 염기가 함유되어 있지 않은 것인 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 상기 타닌산염에 이온 결합되지 않은 라사길린 염기가 함유되어 있지 않은 것인 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 타닌산이 함유되어 있지 않은 것인 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 타닌산이 함유되어 있지 않은 것인 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 상기 조성물은 파킨슨병의 치료를 위한 약제학적 조성물이고, 상기 담체는 약제학적으로 허용가능한 담체인 것인 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 상기 조성물은 파킨슨병의 치료를 위한 약제학적 조성물이고, 상기 담체는 약제학적으로 허용가능한 담체인 것인 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 경구 투약 형태인 것인 조성물.
  17. 제15항에 있어서, 경구 투약 형태인 것인 조성물.
  18. a) 타닌산의 용액을 라사길린 염기와 배합하여 제1혼합물을 형성하는 단계;
    b) 상기 제1혼합물로부터 액체의 적어도 일부를 제거하는 단계;
    c) 상기 혼합물에 극성의 수용성 용매를 첨가하여 제2혼합물을 형성하는 단계; 및
    d) 상기 제2혼합물로부터 주위 온도에서 액체를 완전히 제거하는 단계를 포함하는, 라사길린 타닌산염의 제조방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 극성의 수용성 용매는 에탄올인 것인, 라사길린 타닌산염의 제조방법.
  20. 제18항 또는 제19항에 있어서, 상기 b) 단계의 액체 제거는 상층액 분리법(decantation)에 의해 수행되는 것인, 라사길린 타닌산염의 제조방법.
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