CN101600346A - 雷沙吉兰的单宁酸盐 - Google Patents
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Abstract
本发明提供单宁酸雷沙吉兰、其组合物及其制备方法。
Description
本申请中，参考了各种出版物、公开的专利申请和专利。这些文献的全部公开内容通过引用结合于本申请中以更全面地描述本发明所述领域的现有技术。
发明背景
美国专利5,532,415、5,387,612、5,453,446、5,457,133、5,599,991、5,744,500、5,891,923、5,668,181、5,576,353、5,519,061、5,786,390、6,316,504、6,630,514公开了R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满(“R-PAI”)，也作为雷沙吉兰为人所知。雷沙吉兰已报道为B型单胺氧化酶(“MAO-B”)的选择性抑制剂并可用于治疗帕金森病和脑中MAO-B抑制的各种其它病症。美国专利6,126,968和PCT公开WO 95/11016公开了包含雷沙吉兰盐的药物组合物。
甲磺酸雷沙吉兰已被批准作为单药治疗或作为其它治疗的辅助用于治疗帕金森病，参见例如AGILECT
，Physician′s Desk Reference(2006)，第60版，Thomson Healthcare。
本领域中还未公开雷沙吉兰的单宁酸盐或其制备方法。
发明概述
本发明提供单宁酸雷沙吉兰。
本发明还提供制备单宁酸雷沙吉兰的方法，所述方法包括：a)将单宁酸的溶液和雷沙吉兰碱混合以形成第一混合物；b)除去所述第一混合物中的至少部分液体；c)将水溶性极性溶剂加入所述混合物中以形成第二混合物；和d)室温下完全除去所述第二混合物中的液体。
附图简述
图1：含水介质中单宁酸：雷沙吉兰之比对雷沙吉兰产率和组成的影响。
发明详述
本发明提供单宁酸雷沙吉兰。
本发明一个实施方案中，所述单宁酸雷沙吉兰含量为28-44％重量或34-44％重量。重量百分比意味着所述范围内的所有十分之一和整数百分比都作为发明部分具体公开。因此，包含28.1、28.2...43.8、43.9；29、30...42、43百分比的单宁酸雷沙吉兰含量作为本发明实施方案。
所述实施方案可通过包括在如下点的峰的红外光谱进一步表征：1498、1602、2133、2852和3285cm-1；且所述盐通过卡尔-费休(Karl-Fisher)分析测定的水含量不到10％重量。重量百分比意味着所述范围内的所有十分之一和整数百分比都作为发明部分具体公开。因此，包含0.1、0.2...9.8、9.9；1、2...8、9重量百分比的水含量作为本发明实施方案。
本发明还提供包含单宁酸雷沙吉兰和载体的组合物。
一个实施方案中，所述组合物不含未离子结合到单宁酸盐的雷沙吉兰碱。
另一实施方案中，所述组合物不含单宁酸。
另一实施方案中，所述组合物为药物组合物而所述载体为药学上可接受的载体。
另一实施方案中，所述药物组合物为口服剂型。
本发明还提供制备单宁酸雷沙吉兰的方法，所述方法包括：a)将单宁酸的溶液和雷沙吉兰碱混合以形成第一混合物；b)除去所述第一混合物中的至少部分液体；c)将水溶性极性溶剂加入所述混合物中以形成第二混合物；和d)室温下完全除去所述第二混合物中的液体。
一个实施方案中，所述水溶性极性溶剂为乙醇。
另一实施方案中，步骤b)的除去液体通过滗析进行。
单宁酸雷沙吉兰是新盐，其与其它雷沙吉兰盐不同，具有低的水溶性。这种盐可用于各种类型的药物剂型，包括透皮和缓释口服药物剂型。这些类型的剂型可提高患者的顺应性。
已发现：与其它盐或自由碱形式相比，活性成分的单宁酸盐络合物具有更好的感观性能如味道等，参见美国专利6,869,618。
实验细节
以下实施例中采用Merck(Merck KGaA，64271，Darmstadt，Germany)公司生产的药物级单宁酸(Tannin)(USP，EP)。
以下实施例中按照如下制备固态结晶雷沙吉兰碱：
A)雷沙吉兰碱油的制备
将120g甲磺酸雷沙吉兰(R(+)-N-炔丙基-1-氨基茚满甲磺酸盐)溶解于700ml去离子水中。加入400ml甲苯并用25％NaOH溶液将所得混合物碱化到pH值为约14。搅拌后，两相分离。用200ml甲苯萃取下层水相。让此相分离并抛弃含水相。
将两份甲苯萃取物混合并真空蒸馏溶剂。雷沙吉兰碱的产量为88.5黄色油，熔点不到20℃。
B)雷沙吉兰碱的结晶
将148g如上所述制备的雷沙吉兰碱油溶解于180ml异丙醇中。使溶液冷却到17℃并在此温度下加入252ml去离子水。使溶液冷却到10℃并用固体雷沙吉兰碱作晶种。观察到立刻结晶。接着将100ml水加入所得混合物中。使混合物冷却到1℃，在此温度下搅拌30min并过滤。在过滤器上用200ml水洗涤所得固体并真空干燥。
以下实施例中，使雷沙吉兰碱、甲磺酸盐和酒石酸盐与单宁酸在含水介质、极性和非极性有机溶剂中反应。通过过滤或沉降接着滗析液体层从反应混合物中分离所得固体单宁酸雷沙吉兰。
实施例中单宁酸与雷沙吉兰之比为1-4g/g，反应温度为0°-45℃。
实验参数和结果汇总于表1中。
对这些实验小制备的单宁酸雷沙吉兰样品进行分析。各实验批中，在研钵中研磨固体产物开通过HPLC分析所得粉末的雷沙吉兰碱含量。通过固体表征的物理万法分析实施例1和3-8的产物以确定雷沙吉兰游离碱和单宁酸的存在。
通过显微观察研究粉末的粒子形态并采用粉末X-射线衍射(XRD)和差示扫描量热(DSC)法测定结晶度。
采用热重分析(TGA)测定固体中挥发物(残留溶剂和水)的量。通过卡尔-费休(KF)法测定水含量。
除非另有描述，以下所有实施例的产物显示为褐色可流动粉末。
实施例1-雷沙吉兰碱(固体)和单宁酸溶液.
制备0.5g单宁酸在20ml水中的溶液，一边搅拌一边将0.5g固体晶体雷沙吉兰碱加入所述溶液中，观察颜色和粘度变化。搅拌所得悬浮液1hr并过滤，用水洗涤所得固体。真空干燥所得固体产物直到恒定重量。
产量：0.72g
制备了无定形单宁酸雷沙吉兰、单宁酸和晶体雷沙吉兰碱的混合物。雷沙吉兰含量为51％重量。
实施例2-雷沙吉兰碱溶液和单宁酸溶液.
制备0.5g固态晶体雷沙吉兰碱在5ml乙醇中的溶液和0.5g单宁酸在20ml水中的溶液。一边搅拌一边将乙醇溶液缓慢加入所得水溶液，粘性半固态物质沉淀下来。大部分产物附着到烧瓶和搅拌器上，抛弃实验产物。
实施例3-滗析、乙醇蒸发
制备1.0g单宁酸在20ml水中的溶液，一边搅拌一边将0.5g晶体雷沙吉兰碱缓慢加入所得溶液中。将混合物加热到36℃。粘性半固态物质沉淀下来，停止搅拌并让沉淀物沉降。滗析掉沉积物上面的液体并向所得沉积物加入20ml乙醇，搅拌混合物。将所得混合物转移到蒸发烧瓶并真空蒸发至干。研磨残余固体并真空干燥至恒定重量。
产量：1.17g
制备了纯无定形单宁酸雷沙吉兰。雷沙吉兰含量为44％重量。
实施例4-滗析、乙醇-水蒸发
制备1.5g单宁酸在20ml水中的溶液，一边搅拌一边将0.5g固态晶体雷沙吉兰碱加入所得溶液。粘性半固态物质沉淀下来，停止搅拌并让沉淀物沉降。滗析掉沉积物上面的液体并向所得沉积物加入10ml乙醇。将混合物加热到38℃并搅拌直到溶解。将水逐滴加入混合物中，观察到沉淀。将所得悬浮液转移到蒸发烧瓶并真空蒸发至干。研磨残余固体并真空干燥至恒定重量。
产量：1.45g
制备了纯无定形单宁酸雷沙吉兰。雷沙吉兰含量为34％重量。
实施例5-滗析、乙醇蒸发
制备0.5g固态晶体雷沙吉兰碱在5ml乙醇中的溶液和2.0g单宁酸在20ml水中的溶液。一边搅拌一边将乙醇溶液缓慢加入所得水溶液，粘性半固态物质沉淀下来。停止搅拌并让沉淀物沉降。滗析掉沉积物上面的液体并向所得沉积物加入10ml乙醇。将混合物加热到40℃并搅拌直到溶解，转移到蒸发烧瓶并真空蒸发至干。研磨残余固体并真空干燥至恒定重量。
产量：1.8g
制备了无定形单宁酸雷沙吉兰和单宁酸的混合物。雷沙吉兰含量为28％重量。实施例6-滗析、乙醇蒸发
制备1.0g晶体雷沙吉兰碱在10ml异丙醇中的溶液和4.0g单宁酸在40ml水中的溶液。一边搅拌一边将异丙醇溶液缓慢加入所得水溶液，粘性半固态物质沉淀下来。停止搅拌并让沉淀物沉降。滗析掉沉积物上面的液体并向所得沉积物加入20ml乙醇。将混合物加热到40℃并搅拌直到溶解，转移到蒸发烧瓶并真空蒸发至干。研磨残余固体并真空干燥至恒定重量。
产量：3.06g
制备了无定形单宁酸雷沙吉兰和单宁酸的混合物。雷沙吉兰含量为29％重量。
实施例7-雷沙吉兰碱和单宁酸溶液冷却
制备2.0g单宁酸在30ml水中的溶液并使之冷却到0-5℃，然后一边搅拌一边将1.0g固态晶体雷沙吉兰碱缓慢加入所得溶液。混合物的颜色和粘度变化。冷却过程中搅拌所得悬浮液30分钟并过滤。用水洗涤所得固体。洗涤过程中，固体变粘，过滤速率下降。将固体产物真空干燥至恒定重量。
产量：2.15g
制备了无定形单宁酸雷沙吉兰、单宁酸和晶体雷沙吉兰碱的混合物。雷沙吉兰含量为45％重量。
实施例8-雷沙吉兰碱和单宁酸溶液冷却
制备1.5g单宁酸在30m水中的溶液并使之冷却到0-5℃，然后一边搅拌一边将1.0g晶体雷沙吉兰碱缓慢加入所得溶液。混合物的颜色和粘度变化。冷却过程中搅拌所得悬浮液30分钟并过滤。用水洗涤所得固体。将固体产物真空干燥至恒定重量。
产量：1.65g
制备了无定形单宁酸雷沙吉兰、单宁酸和晶体雷沙吉兰碱的混合物。雷沙吉兰含量为53％重量。
实施例9-固体雷沙吉兰碱和单宁酸溶液
制备0.75g单宁酸在30ml水中的溶液。一边搅拌一边将0.5g固态晶体雷沙吉兰碱缓慢加入所得溶液。搅拌所得混合物2小时并过滤。用水洗涤所得固体。将固体产物干燥至恒定重量。将该干燥产物命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。将蒸发后的残余物真空蒸发至恒定重量。将该干燥产物命名为样品2。
样品1-产量：1.08g，雷沙吉兰碱含量为47％重量。
样品2-产量：0.2g，雷沙吉兰碱含量为24％重量。
实施例10-固体雷沙吉兰碱和单宁酸溶液
制备1.0g单宁酸在30ml水中的溶液，一边搅拌一边将0.5g固态晶体雷沙吉兰碱缓慢加入所得溶液。搅拌所得混合物2小时并过滤，得到半固态馏分。用水洗涤所得产物并真空干燥至恒定重量。将该干燥样品命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。将蒸发后的残余物真空蒸发至恒定重量并命名为样品2。
样品1-产量：0.9g，雷沙吉兰碱含量为53％重量。
样品2-产量：0.5g，雷沙吉兰碱含量为12％重量。
实施例11-固体雷沙吉兰碱和单宁酸溶液.
制备1.0g单宁酸在60ml水中的溶液，一边搅拌边将1.0g固态晶体雷沙吉兰碱缓慢加入所得溶液。搅拌所得混合物2小时并过滤，得到半固态馏分。用水洗涤所得产物并真空干燥至恒定重量。将该干燥产物命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。将蒸发后的残余物真空蒸发至恒定重量并命名为样品2。
样品1-产量：1.66g，雷沙吉兰碱含量64％重量。
样品2-产量：0.24g，雷沙吉兰碱含量19％重量。
实施例12-固体雷沙吉兰碱和单宁酸溶液
制备1.25g单宁酸在50ml水中的溶液，一边搅拌一边将1.0g固态晶体雷沙吉兰碱缓慢加入所得溶液。搅拌所得混合物2小时并过滤。得到半固态馏分。用水洗涤所得产物并真空干燥至恒定重量。将该干燥产物命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。将蒸发后的残余物真空蒸发至恒定重量并命名为样品2。
样品1-产量：1.8g，雷沙吉兰碱含量为56％重量。
样品2-产量：0.3g，雷沙吉兰碱含量为20％重量。
实施例13-甲磺酸雷沙吉兰与单宁酸之间的反应
制备3.0g单宁酸在30ml水中的溶液，然后一边搅拌一边将1.5g甲磺酸雷沙吉兰缓慢加入所得溶液。在室温下观察到固体完全溶解。将一滴25％NaOH溶液加入混合物中。立即发生沉淀。抛弃该批。
实施例14-酒石酸雷沙吉兰与单宁酸之间的反应
制备2.8g单宁酸在30ml水中的溶液，然后一边搅拌一边将1.44g酒石酸雷沙吉兰缓慢加入所得溶液。观察到油状粘性产物沉淀。抛弃该批料。
实施例15-在乙酸乙酯中的反应
搅拌0.5g固体雷沙吉兰碱、2.0g单宁酸和30ml乙酸乙酯的混和物2小时。过滤所得悬浮液，在过滤器上用乙酸乙酯洗涤所得固体并真空干燥。
产量：1.7g
实施例16-在乙酸乙酯中的反应
搅拌0.5g固体雷沙吉兰碱、2.0g单宁酸和30ml乙酸乙酯的混和物2小时。过滤所得悬浮液并真空干燥所得固体。
产量：1.7g
实施例17-在乙酸乙酯中的反应
45℃下将0.5g固体雷沙吉兰碱在10ml乙酸乙酯中的溶液引入2.0g单宁酸在30ml乙酸乙酯中的悬浮液中。在45℃搅拌所得混合物2小时，使所得悬浮液冷却到0-5℃并过滤。将固体产物真空干燥并命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。将蒸发后的残余物真空蒸发至恒定重量并命名为样品2。
样品1-产量：0.28g，雷沙吉兰碱含量为19％重量。
样品2-产量：2.33g，雷沙吉兰碱含量为26％重量
实施例18-在乙酸乙酯中的反应
搅拌0.5g固体雷沙吉兰碱、2.0g单宁酸和30ml乙酸乙酯的混合物6小时。过滤所得悬浮液，在过滤器上用乙酸乙酯洗涤所得固体。干燥固体命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。将蒸发后的残余物真空蒸发至恒定重量并命名为样品2。
样品1-产量：1.7g，雷沙吉兰碱含量3％重量。
样品2-产量：0.83g，雷沙吉兰碱含量63％重量。
实施例19-在乙酸乙酯中的反应
将0.5g固体雷沙吉兰碱和2.0g单宁酸与30ml乙酸乙酯混合并加热到45℃。在45℃下搅拌所得混合物1.25hr，将所得悬浮液冷却到0-5℃并过滤。用乙酸乙酯洗涤固体产物并真空干燥，将其命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。将蒸发后的残余物真空蒸发至恒定重量并命名为样品2。
样品1-产量：0.8g，雷沙吉兰碱含量为9％重量。
样品2-产量：1.9g，雷沙吉兰碱含量为33％重量。
实施例20-在己烷中的反应
将0.5g固体雷沙吉兰碱溶解于50ml己烷中。向溶液中加入1.5g单宁酸。搅拌混合物2小时并过滤。用己烷洗涤固体产物并真空干燥，将其命名为样品1。
将滤液和洗液混合并真空蒸发至干。固体残余物为无色晶体物质，命名为样品2。
样品1-产量：1.46g，雷沙吉兰碱含量为3％重量
样品2-产量：0.52g，纯晶体雷沙吉兰碱(m.p.：39.0-39.3℃)
实施例20的结果表明在非极性溶剂(己烷)中雷沙吉兰碱基本上不与单宁酸反应。蒸发过程中未反应的纯雷沙吉兰碱从滤液中结晶出来。
结果汇总
将实施例中产物的雷沙吉兰碱含量、组成、吸湿性和水含量列于下表中。
表1单宁酸雷沙吉兰的物理性能和组成
N.A.-没有得到
RT-单宁酸雷沙吉兰
TA-单宁酸
TGA-热重分析
KF-卡尔-费休分析
在大气(相对湿度为50-80％)中、室温下的密闭容器中放置1个月后测定吸湿性。
观察样品按照其吸湿性可分为四组：
1＝不吸湿的，没有观察到可见变化
2＝稍微吸湿的，聚集并成团，流动性下降
3＝吸湿的，半固态物质
4＝潮解的，液化的糖浆状产物
样品的吸湿行为与单宁酸盐样品中的雷沙吉兰含量之间存在强的对应关系。雷沙吉兰含量不到45％的样品没有展示吸湿行为，而具有45％以上雷沙吉兰的样品展示了这种吸湿行为。随着样品中的雷沙吉兰含量提高，吸湿性也提高。
讨论
活性药物成分的单宁酸盐的制备不是常规尝试。单宁酸盐难以制备和利用。即使可制备单宁酸盐，各种活性药物成分在制备成单宁酸盐时也带来其本身的独特问题，所述问题在尝试制备该单宁酸盐之前不容易预见。即使可成功地制备单宁酸盐，其性能和药用实用性也可能是不可接受的。下面讨论单宁酸雷沙吉兰制备及性能的具体问题。
单宁酸雷沙吉兰的表征和产量
提供的数据展示：较高的单宁酸与雷沙吉兰之比提供了较高的单宁酸雷沙吉兰产量。同样显然的是：单宁酸雷沙吉兰产量受到分离技术的影响。与通过滗析和蒸发制备的批料相比，通过过滤在含水或含水/醇介质中制备的批料具有较低产量。过滤批料的产量为1.44-2.15g/g雷沙吉兰，而滗析批料的产量为2.24-3.6g/g雷沙吉兰。这种现象的可能原因如下：
当采用过滤来将固体从母液中分离时，所有母液都与沉淀物分离。当采用滗析时，带有溶解物质的一些液体仍与沉淀物在一起。蒸发过程中，溶解物质作为固体沉淀下来并提高了产量。
实施例15-20表明在非极性有机溶剂中制备单宁酸雷沙吉兰是不可行的。在乙酸乙酯和己烷进行的反应的产物在固体产物中的雷沙吉兰含量低。实验17-20展示大部分雷沙吉兰保留在滤液中。这些实验中通过过滤收集的固体产物仅含3-19％雷沙吉兰。较低温度下在乙酸乙酯中进行的实验15、16和18得到较高产量的固体产物，可能是由于雷沙吉兰和单宁酸之间的不完全反应。
如实施例20中显然的是，尽管雷沙吉兰碱溶解于己烷中，雷沙吉兰碱和单宁酸之间在己烷中不发生反应。固体产物仅含3％雷沙吉兰，实际上所有雷沙吉兰碱保留在反应液体中。同时过滤液体不含任何单宁酸。
在含水介质中进行的实验中发现了不完全反应的相似现象。在低温下进行的反应(实验1、7和8)得到无定形单宁酸雷沙吉兰、单宁酸和未反应晶体雷沙吉兰碱的混合物。通过XRD和FTIR技术在这些单宁酸雷沙吉兰样品中检测到游离晶体雷沙吉兰碱。这些样品的DSC分析还在40℃显示了与雷沙吉兰碱熔点有关的特征吸热峰。
实施例3-6的无定形单宁酸雷沙吉兰样品不含游离雷沙吉兰碱。实施例1、5、6和7的样品通过DSC检测包含与游离单宁酸有关的小峰。实施例8的样品仅含少量游离单宁酸。实施例3和4的样品不含可检测量的单宁酸或游离雷沙吉兰碱。这两种样品(实验3和4)代表不含游离酸和游离碱的纯单宁酸雷沙吉兰。
单宁酸雷沙吉兰在显微镜下显示为不规则固体颗粒。由于这种物质是组成可变的无定形固体，它可为固体溶液，包括络合物或任何其它类型的物理混合物。单宁酸雷沙吉兰通过XRD测定为无定形盐。
对单宁酸、固体雷沙吉兰碱和实施例3的单宁酸雷沙吉兰的FTIR图谱进行对比。对比汇总于表2中。
表2单宁酸雷沙吉兰、单宁酸和雷沙吉兰碱的FTIR图谱
采用Perkin Elmer Spectrometer I FTIR光谱仪S/N 58001(美国珀金埃尔默生产的傅立叶变换红外光谱仪)。在DRIFT模式中研究样品。所有图谱均扫描16次。分辨率为4.0cm-1。
图谱展示不含可检测量的雷沙吉兰碱和单宁酸的单宁酸雷沙吉兰样品的IR图谱相差很大。发现1498、1602、2133、2852和3285cm-1处的峰是单宁酸雷沙吉兰的表征。
FTIR结果表明实验3和4得到纯单宁酸雷沙吉兰，因为固体中没有检测到与单宁酸或雷沙吉兰碱有关的峰。这个发现与XRD和DSC结果不一致，这明确证明这些实验提供了纯无定形单宁酸雷沙吉兰。
单宁酸雷沙吉兰组合物
单宁酸雷沙吉兰中胺碱和单宁酸之间没有恒定的化学计量比。含水介质中制备的单宁酸盐中，雷沙吉兰碱含量为28-64％重量。这个事实可用单宁酸的化学性能解释：医药级单宁酸是含很少几种(三种以上)具有酚性能的酸性官能团的单宁酸络合物混合物。这些酸性基团具有不同的pKa值且能与胺碱反应形成不溶单宁酸盐。部分酚基与胺碱在较低碱与单宁酸之比下的反应导致不溶单宁酸盐沉淀下来。因此，沉淀步骤的不同酸碱比导致不同组成的单宁酸盐沉淀下来。
如上所示，具有不同组成的单宁酸盐具有不同吸湿性。用雷沙吉兰碱完全取代单宁酸中的酸基形成吸湿性产物。表1中显示的实验数据显示：雷沙吉兰碱超过45％重量的单宁酸雷沙吉兰是吸湿的。盐中碱含量越高，固体的吸湿性越高。
图1中的图谱显示了单宁酸与雷沙吉兰碱之比对单宁酸雷沙吉兰的产量和组成的影响。
数据表明较高单宁酸与雷沙吉兰之比导致在含水介质中沉淀的单宁酸雷沙吉兰量(质量产量)较高。同时在较高单宁酸与碱之比下形成盐时，单宁酸盐中雷沙吉兰碱含量较低。
图1基于表1中显示的实验1-12的结果。尽管这些实验中采用了不同单宁酸雷沙吉兰分离方法，发现单宁酸与雷沙吉兰之比与单宁酸雷沙吉兰组成和产量中有良好对应关系(R2＞0.88)。这个发现提供通过改变沉淀步骤中的单宁酸与碱之比控制单宁酸盐DS组成。
结论
制备了一种新盐-单宁酸雷沙吉兰，对其进行了表征并发现可用于药物开发。已经证明单宁酸雷沙吉兰是组成可变化的无定形盐。
对从反应混合物分离单宁酸雷沙吉兰的两种分离方法进行了评估。发现两种方法-滗析和过滤都是可行的。然而，滗析法提供了更高的单宁酸雷沙吉兰产量。
确定了雷沙吉兰碱与单宁酸之比对单宁酸雷沙吉兰吸湿性的影响。发现含45％以上雷沙吉兰碱的单宁酸雷沙吉兰是吸湿的，较高碱含量提供较高单宁酸盐吸湿性。
发现一些单宁酸雷沙吉兰样品中存在游离雷沙吉兰碱和游离单宁酸并进行了表征。实施例3和4中，已经表明可能制备不含固体雷沙吉兰碱和单宁酸的盐。
由于单宁酸雷沙吉兰的组成可以变化且取决于反应物比和分离条件，单宁酸雷沙吉兰中的优选雷沙吉兰含量确定为28-44％。
Claims (13)
1.单宁酸雷沙吉兰。
2.权利要求1的单宁酸雷沙吉兰，其中所述雷沙吉兰的含量为28-44％重量。
3.权利要求1的单宁酸雷沙吉兰，其中所述雷沙吉兰的含量为34-44％重量。
4.权利要求1-3中任一项的单宁酸雷沙吉兰，其特征在于其红外图谱包含在以下点的峰：1498、1602、2133、2852和3285cm-1。
5.权利要求1-4中任一项的单宁酸雷沙吉兰，其中所述盐通过卡尔-费休分析测定的水含量不到10％。
6.一组合物，包含权利要求1-5中任一项的单宁酸雷沙吉兰和载体。
7.权利要求6的组合物，其中所述组合物不含离子连接到单宁酸盐的雷沙吉兰碱。
8.权利要求6的组合物，其中所述组合物不含单宁酸。
9.权利要求6-8中任一项的组合物，其中所述组合物为药物组合物而所述载体为药学上可接受的载体。
10.口服剂型的权利要求9的药物组合物。
11.制备单宁酸雷沙吉兰的方法，所述方法包括：
a.将单宁酸的溶液和雷沙吉兰碱混合以形成第一混合物；
b.除去所述第一混合物中的至少部分液体；
c.将水溶性极性溶剂加入所述混合物中以形成第二混合物；和
d.室温下完全除去所述第二混合物中的液体。
12.权利要求11的方法，其中所述水溶性极性溶剂为乙醇。
13.权利要求11或12的方法，其中步骤b)的除去液体通过滗析进行。
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