PT2101570E - Sal de tanato de rasagilina - Google Patents
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Description
1
DESCRIÇÃO "SAL DE TANATO DE RASAGILINA"
Ao longo deste pedido são referenciadas várias publicações, pedidos de patentes publicados e patentes. A divulgação destes documentos na sua totalidade é por este meio incorporado por referência neste pedido de forma a descrever detalhadamente o estado da arte ao qual pertence esta invenção.
Antecedentes da invenção
As patentes dos Estados Unidos 5,532,415, 5,387,612, 5,453,446, 5,457,133, 5,599,991, 5, 744, 500, 5,891,923, 5, 668, 181, 5, 576, 353, 5, 519, 061, 5,786, 390, 6, 316, 504, 6, 630,514 divulgam R( + )-N-propargil-l-aminoindano ("R- PAI"), também conhecido como rasagilina. Rasagilina foi reportada como sendo um inibidor seletivo da forma B da enzima monoamina oxidase ("MAO-B") e é útil no tratamento da doença de Parkinson e várias outras condições, inibindo a MAO-B no cérebro. A patente U.S. n°. 6,126,968 e publicação PCT WO 95/11016 divulgam composições farmacêuticas que compreendem sais de rasagilina. O mesilato de rasagilina está aprovado para o tratamento da doença de Parkinson tanto como monoterapia como como um adjuvante com outros tratamentos. Ver p.ex. AGILECT®, Physician's Desk Reference (2006), 60a edição, Thomson
Healthcare. A WO 02/5745 divulga anti-histaminicos. O sal tanato de rasagilina ou um método para a sua preparação não foi divulgado no estado da arte. 2
Sumário da invenção A presente invenção põe à disposição tanato de rasagilina. A presente invenção também põe à disposição um processo para produção de tanato de rasagilina gue compreende: a) combinar uma solução de ácido tânico com base rasagilina para formar a primeira mistura; b) remover pelo menos parte do liquido da primeira mistura; c) adicionar um solvente polar, hidrossolúvel à mistura para formar a segunda mistura; e d) remover completamente o liquido a temperatura ambiente da segunda mistura.
Breve descrição das figuras
Figura 1: Efeito de ácido tânico: rácio de rasagilina em meio aquoso sobre o rendimento de rasagilina e composição.
Descrição detalhada da invenção A presente invenção põe à disposição tanato de rasagilina.
Numa forma de realização da presente invenção, o conteúdo de tanato de rasagilina é entre 28 e 44% em peso; ou entre 34 e 44% em peso. Por percentagem em peso, entende-se que todas as percentagens decimais e inteiras dentro do intervalo são especificamente divulgadas como parte da invenção. Assim 28,1, 28,2 ... 43,8, 43,9; 29, 30 ... 42, 43 porcento do conteúdo de tanato de rasagilina estão incluídos como formas de realização desta invenção. A forma de realização pode além disso ser caracterizada por um espetro infravermelho que compreende picos nos seguintes pontos: 1498, 1602, 2133, 2852, e 3285 cm-1; e o conteúdo 3 de água do sal, determinado segundo a análise de Karl Fisher é menos de 10% em peso. Por percentagem em peso, entende-se que todas as percentagens decimais e inteiras dentro do intervalo são especificamente divulgadas como parte da invenção. Assim, 0,1, 0,2 ... 9,8, 9,9; 1,2 ... 8,9 porcento do conteúdo de água em peso estão incluídos como forma de realização desta invenção. A presente invenção também põe à disposição uma composição compreendendo tanato de rasagilina e um agente de transporte.
Numa forma de realização, a composição é livre da base rasagilina que não está ionicamente ligada ao tanato.
Numa outra forma de realização, a composição está livre de ácido tânico.
Ainda numa outra forma de realização, a composição é uma composição farmacêutica e o agente de transporte é um agente de transporte farmaceuticamente aceitável.
Ainda numa outra forma de realização, a composição farmacêutica encontra-se sob a forma de uma forma de dosagem oral. A presente invenção também põe à disposição um processo para a produção de tanato de rasagilina que compreende: a) combinar uma solução de ácido tânico com base rasagilina para formar a primeira mistura; b) remover pelo menos parte do líquido da primeira mistura; c) adicionar um solvente polar, hidrossolúvel à mistura para formar a segunda mistura; e d) remover completamente o líquido a temperatura ambiente da segunda mistura. 4
Numa outra forma de realização, o solvente polar, hidrossolúvel é etanol.
Numa outra forma de realização, a remoção do liquido no passo b) é realizada por decantação.
Tanato de rasagilina é um novo sal, que ao contrário de outros sais de rasagilina, tem baixa hidrossolubilidade. Este sal pode ser utilizado em vários tipos de formas de dosagem farmacêuticas incluindo formas de dosagem farmacêuticas transdermais e orais retardadas ou de libertação prolongada. Estes tipos de formas de dosagem podem aumentar a adesão à terapêutica do doente.
Detalhes experimentais
Foi utilizado ácido tânico (tanino) de grau farmacêutico (USP, EP) fabricado por Merck (Merck KGaA, 64271, Darmstadt, Alemanha) nos seguintes exemplos. A base rasagilina cristalina, sólida dos seguintes exemplos foi preparada como de seguinte: A) Preparação de óleo de base rasagilina 120g de mesilato de rasagilina (mesilato de R(+)-N- propargil-l-aminoindano) foi dissolvido em 700mL de água desionizada. Foram adicionados 400mL de tolueno e a mistura foi alcalinizada com uma solução de NaOH a 25% até um pH de aproximadamente 14. Após agitação, separaram-se duas fases. A fase aquosa em baixo foi extraída com 200mL de tolueno. Permitiu-se que as fases se separassem e a fase aquosa foi rejeitada. 5
As duas extrações com tolueno foram combinadas e o solvente foi destilado sob vácuo. 0 rendimento de base rasagilina foi 88,5g de um óleo amarelado com um ponto de fusão abaixo de 20°C. B) Cristalização da base rasagilina 148g de óleo de base rasagilina preparado como descrito anteriormente foi dissolvido em 180mL de isopropanol. A solução foi arrefecida até 17°C e foi adicionado 252mL de água desionizada a esta temperatura. A solução foi arrefecida até 10°C e introduzido base rasagilina sólida. Foi observada cristalização imediata. Foi então adicionado lOOmL de água à mistura. A mistura foi arrefecida até 1°C, agitada a esta temperatura durante 30min e filtrada. 0 sólido foi lavado no filtro com 200mL água e seco sob vácuo.
Nos seguintes exemplos, a base rasagilina, mesilato e tartarato reagiram com ácido tânico em meio aquoso e em solventes orgânicos polares e não polares. Os tanatos de rasagilina sólidos resultantes foram isolados da mistura reaccional por filtração ou por sedimentação seguido de decantação das camadas liquidas. 0 rácio de ácido tânico para rasagilina nos exemplos foi entre 1 e 4 g/g e a temperatura reacional foi entre 0o e 45°C.
Os parâmetros e resultados das experiências estão sumarizados na tabela 1.
As amostras de tanato de rasagilina preparadas nestas experiências foram sujeitas a análise. Em cada lote experimental o produto sólido foi moído num almofariz e o 6 pó resultante foi analisado através de HPLC relativamente ao conteúdo de base rasagilina. Os produtos dos exemplos 1 e 3-8 foram analisados através de métodos fisicos relativamente à caracterização sólida para determinar a presença de base rasagilina livre e ácido tânico. A morfologia das partículas foi estudada através de observação microscópica dos pós e a cristalinidade foi testada utilizando métodos de difração de raios X pelo método de pó (XRD) e calorimetria diferencial de varrimento (DSC) . A análise termogravimétrica (TGA) foi aplicada para determinar quantidades de voláteis (solventes residuais e água) no sólido. 0 conteúdo de água foi determinado através do método de Karl Fisher (KF).
Os produtos de todos os exemplos seguintes tinham a aparência de pós castanhos, fluidos, a não ser que indicado em contrário.
Exemplo 1 - Solução de base rasagilina (sólida) e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de 0,5g ácido tânico em 20mL água, foi adicionado lentamente sob agitação 0,5g de base rasagilina cristalina, sólida à solução e foi observado a alteração de cor e de viscosidade. A suspensão resultante foi agitada durante lh e filtrada, o sólido foi lavado com água. 0 produto sólido foi seco sob vácuo até peso constante.
Rendimento: 0,72g 7
Foi formada uma mistura de tanato de rasagilina amorfo, ácido tânico e base rasagilina cristalina. 0 conteúdo de rasagilina foi de 51% em peso.
Exemplo 2 - Solução de base rasagilina e solução de ácido tânico.
Foram preparadas soluções de 0,5g base rasagilina cristalina, sólida em 5mL etanol e 0,5g ácido tânico em 20mL água. A solução etanólica foi adicionada lentamente sob agitação à solução aquosa e precipitou material semissólido pegajoso. A maior parte do produto aderiu ao balão e ao agitador, os produtos experimentais foram rejeitados.
Exemplo 3 - Decantação, evaporação do etanol.
Foi preparada uma solução de l,0g ácido tânico em 20mL água e foi adicionado lentamente sob agitação 0,5g base rasagilina cristalina à solução. A mistura foi aquecida até 36°C. Precipitou material semissólido pegajoso e parou-se o agitador e permitiu-se que o precipitado assentasse. 0 licor acima do sedimento foi decantado e foi adicionado 20mL etanol ao sedimento e a mistura foi agitada. A mistura resultante foi transferida para um balão de evaporação e evaporado sob vácuo até à dessecação completa. 0 sólido residual foi moido e seco sob vácuo até peso constante.
Rendimento: l,17g.
Formou-se tanato de rasagilina puro, amorfo. 0 conteúdo de rasagilina era de 44% em peso.
Exemplo 4 - Decantação, evaporação etanol - água
Foi preparada uma solução de l,5g de ácido tânico em 20mL água e foi adicionado lentamente sob agitação 0,5g de base rasagilina cristalina, sólida. Precipitou um material pegajoso semissólido. Parou-se o agitador e permitiu-se que o precipitado assentasse. 0 licor acima do sedimento foi decantado e foi adicionado lOmL etanol ao sedimento. A mistura foi aquecida até 38°C e agitada até à dissolução. Foi adicionado água gota a gota à mistura e foi observado precipitação. A suspensão resultante foi transferida para o balão de evaporação e evaporado sob vácuo até à dessecação completa. 0 sólido residual foi mordo e seco sob vácuo até peso constante.
Rendimento: l,45g
Formou-se tanato de rasagilina puro, amorfo. 0 conteúdo de rasagilina era de 34% em peso.
Exemplo 5 - Decantação, evaporação do etanol.
Foram preparadas soluções de 0,5g base rasagilina cristalina, sólida em 5mL etanol e 2,0g ácido tânico em 20mL água. A solução etanólica foi adicionada lentamente sob agitação à solução aquosa e precipitou material pegajoso semissólido. Parou-se o agitador e permitiu-se que o precipitado assentasse. 0 licor acima do sedimento foi decantado e foi adicionado lOmL etanol ao sedimento. A mistura foi aquecida até 40°C e agitada até à dissolução, transferida para um balão de evaporação e evaporado sob vácuo até à dessecação completa. 0 sólido residual foi mordo e seco sob vácuo até peso constante.
Rendimento: l,8g. 9
Formou-se uma mistura de tanato de rasagilina amorfo e ácido tânico. 0 conteúdo de rasagilina era de 28% em peso.
Exemplo 6 - Decantação, evaporação do etanol.
Foram preparadas soluções de l,0g de base rasagilina cristalina em lOmL isopropanol e 4,0g ácido tânico em 40mL água. A solução isopropanólica foi adicionada lentamente sob agitação à solução aquosa e precipitou um material pegajoso semissólido. Parou-se o agitador e o precipitado assentou. 0 licor acima do sedimento foi decantado e foi adicionado 20mL etanol ao sedimento. A mistura foi aquecida até 40°C e agitada até à dissolução, transferida para um balão de evaporação e evaporado sob vácuo até à dessecação completa. 0 sólido residual foi moido e seco sob vácuo até peso constante.
Rendimento: 3,06g.
Formou-se uma mistura de tanato de rasagilina amorfo e ácido tânico. 0 conteúdo de rasagilina era de 29% em peso.
Exemplo 7: Arrefecimento da solução de base rasagilina e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de 2,0 g ácido tânico em 30 mL água e arrefecido até 0-5°C, depois foi adicionado lentamente sob agitação l,0g de base rasagilina cristalina, sólida à solução. A cor e a viscosidade da mistura modificaram-se. A suspensão resultante foi agitada durante 30min enquanto arrefecia e foi filtrada. O sólido foi lavado com água. Durante a lavagem, o sólido tornou-se pegajoso e a taxa de filtração diminuiu. O produto sólido foi seco sob vácuo até peso constante. 10
Rendimento: 2,15g
Formou-se uma mistura de tanato de rasagilina amorfo, ácido tânico e base rasagilina cristalina. O conteúdo de rasagilina foi de 45% em peso.
Exemplo 8: Arrefecimento da solução de base rasagilina e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de l,5g ácido tânico em 30mL de água e arrefecido até 0-5°C, depois foi adicionado lentamente sob agitação l,0g de base rasagilina cristalina à solução. A cor e a viscosidade da mistura modificaram-se. A suspensão resultante foi agitada durante 30min enquanto arrefecia e foi filtrada. O sólido resultante foi lavado com água. O produto sólido foi seco sob vácuo até peso constante.
Rendimento: 1,65g
Formou-se uma mistura de tanato de rasagilina amorfo, ácido tânico e base rasagilina cristalina. O conteúdo de rasagilina foi de 53% em peso.
Exemplo 9: Solução de base rasagilina sólida e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de 0,75g ácido tânico em 30mL água. Foi adicionado lentamente sob agitação 0,5g de base rasagilina cristalina, sólida à solução. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e filtrada. O sólido foi lavado com água. O produto sólido foi seco sob vácuo até peso constante. Este produto seco foi designado de amostra 1. 11 0 filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. 0 residuo após a evaporação foi seco sob vácuo até peso constante. 0 produto seco foi designado de amostra 2.
Amostra 1: rendimento: l,08g, conteúdo de base rasagilina 47% em peso.
Amostra 2: rendimento: 0,2g, conteúdo de base rasagilina 24% em peso.
Exemplo 10: Solução de base rasagilina sólida e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de l,0g ácido tânico em 30mL água e foi adicionado lentamente sob agitação 0,5g de base rasagilina cristalina, sólida à solução. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e filtrada, e resultou uma fração semissólida. O produto foi lavado com água e seco sob vácuo até peso constante. O produto seco foi designado de amostra 1. 0 filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. 0 residuo após a evaporação foi seco sob vácuo até peso constante e foi designado de amostra 2.
Amostra 1: rendimento: 0,9g, conteúdo de base rasagilina 53% em peso.
Amostra 2: rendimento: 0,5g, conteúdo de base rasagilina 12% em peso.
Exemplo 11: Solução de base rasagilina sólida e ácido tânico. 12
Foi preparada uma solução de l,0g ácido tânico em 60mL água. Foi adicionado lentamente sob agitação l,0g de base rasagilina cristalina, sólida à solução. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e filtrada, e resultou uma fração semissólida. 0 produto foi lavado com água e seco sob vácuo até peso constante. 0 produto seco foi designado de amostra 1. 0 filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. 0 residuo após a evaporação foi seco sob vácuo até peso constante e foi designado de amostra 2.
Amostra 1: rendimento: l,66g, conteúdo de base rasagilina 64% em peso.
Amostra 2: rendimento: 0,24g, conteúdo de base rasagilina 19% em peso.
Exemplo 12: Solução de base rasagilina sólida e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de l,25g ácido tânico em 50mL água e foi adicionado lentamente sob agitação l,0g de base rasagilina cristalina, sólida à solução. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas e foi filtrada. Resultou uma fração semissólida. 0 produto foi lavado com água e foi seco sob vácuo até peso constante. 0 produto seco foi designado de amostra 1. 0 filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. 0 residuo após a evaporação foi seco sob vácuo até peso constante e foi designado de amostra 2. 13
Amostra 1: rendimento: l,8g, conteúdo de base rasagilina 56% em peso.
Amostra 2: rendimento: 0,3g, conteúdo de base rasagilina 20% em peso.
Exemplo 13: Reação entre mesilato de rasagilina e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de 3,Og ácido tânico em 30mL água e depois foi adicionado lentamente sob agitação l,5g de mesilato de rasagilina à solução. Foi observada a dissolução completa do sólido a temperatura ambiente.
Foi adicionada uma gota de solução NaOH a 25% à mistura. Ocorreu precipitação imediata. O lote foi rejeitado.
Exemplo 14: Reação entre tartarato de rasagilina e ácido tânico.
Foi preparada uma solução de 2,8g ácido tânico em 30mL água e depois foi adicionado lentamente sob agitação l,44g de tartarato de rasagilina à solução. Foi observada a precipitação de um produto oleoso, pegajoso. O lote foi rejeitado.
Exemplo 15 - Reação em acetato de etilo.
Uma mistura de 0,5g base rasagilina sólida, 2,0g de ácido tânico e 30mL acetato de etilo foi agitada durante 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado no filtro com acetato de etilo e foi seco sob vácuo.
Rendimento: l,7g 14
Exemplo 16 - Reação em acetato de etilo.
Uma mistura de 0,5g base rasagilina sólida, 2,0g de ácido tânico e 30mL acetato de etilo foi agitada durante 2 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi seco sob vácuo.
Rendimento: l,7g
Exemplo 17 - Reação em acetato de etilo.
Uma solução de 0,5g base rasagilina sólida em lOmL acetato de etilo foi introduzida numa suspensão de 2,0g de ácido tânico em 30 mL de acetato de etilo a 45°C. A mistura foi agitada durante 2 horas a 45°C e a suspensão resultante arrefecida até 0-5°C e filtrada. O produto sólido foi seco sob vácuo e foi designado de amostra 1. O filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. O resíduo após a evaporação foi seco sob vácuo até peso constante e foi designado de amostra 2.
Amostra 1: rendimento: 0,28g, conteúdo de base rasagilina 19% em peso.
Amostra 2: rendimento: 2,33g, conteúdo de base rasagilina 26% em peso.
Exemplo 18 - Reação em acetato de etilo.
Uma mistura de 0,5g base rasagilina sólida, 2,0g de ácido tânico e 30mL acetato de etilo foi agitada durante 6 horas. A suspensão resultante foi filtrada e o sólido foi lavado 15 no filtro com acetato de etilo e seco sob vácuo. 0 sólido seco foi designado de amostra 1. 0 filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. 0 residuo após a evaporação foi seco sob vácuo até peso constante e foi designado de amostra 2.
Amostra 1: rendimento: l,7g, conteúdo de base rasagilina 3% em peso.
Amostra 2: rendimento: 0,83g, conteúdo de base rasagilina 63% em peso.
Exemplo 19 - Reação em acetato de etilo. 0,5g base rasagilina sólida e 2,0g de ácido tânico foram misturadas com 30mL acetato de etilo e aquecidas até 45°C. A mistura foi agitada durante 1,25 horas a 45°C e a suspensão resultante arrefecida até 0-5°C e filtrada. 0 produto sólido foi lavado com acetato de etilo e seco sob vácuo e foi designado de amostra 1. 0 filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. 0 residuo após a evaporação foi seco sob vácuo até peso constante e foi designado de amostra 2.
Amostra 1: rendimento: 0,8g, conteúdo de base rasagilina 9% em peso.
Amostra 2: rendimento: l,9g, conteúdo de base rasagilina 33% em peso.
Exemplo 20 - Reação em hexano. 16 0,5g de base rasagilina sólida foi dissolvida em 50mL hexano. Foi adicionado l,5g de ácido tânico à solução. A mistura foi agitada durante 2 horas e filtrada. 0 produto sólido foi lavado com hexano e seco sob vácuo e designado de amostra 1. 0 filtrado e o lavado foram combinados e evaporados sob vácuo até à dessecação completa. 0 resíduo sólido era um material cristalino, incolor, designado de amostra 2.
Amostra 1: rendimento: l,46g, conteúdo de base rasagilina 3% em peso.
Amostra 2: rendimento: 0,52g, base rasagilina cristalina, pura (p.f. 39,0-39,3°C).
Os resultados do exemplo 20 mostram que a base rasagilina em solvente não polar (hexano) não reage substancialmente com ácido tânico. A base rasagilina pura, que não tenha reagido, cristaliza do filtrado durante a evaporação.
Sumário dos resultados O conteúdo da base rasagilina, composição, higroscopicidade e conteúdo de água dos produtos dos exemplos estão listados na tabela seguinte. 17
Tabela 1. Propriedades físicas e composição de tanato de rasagilina
Exemplo Conteúdo de base rasagilina Crista-linidade, composição através de SRD e DSC Higrosco- picidade Conteúdo de água, o 75 o "5 Através de TGA Através de KF Base rasagilina 100 Base rasagilina cristalina 1 L.T.0,1 0,1 Ácido tânico 0 AT amorfo 1 7,1 10,0 1 51 Mistura de TR amorfo, AT e base rasagilina cristalina 3 3,5 3, 8 3 44 TR amorfo 1 3,4 3,4 4 34 TR amorfo 1 5,2 4,5 5 28 TR amorfo e AT 1 4,5 6,3 6 29 TR amorfo e AT 1 3, 8 5,4 7 45 Mistura de TR amorfo, AT e base rasagilina cristalina 2 4,8 6,3 8 53 Mistura de TR amorfo, AT e base rasagilina cristalina 3 2,1 4,8 9 Amostra 1 47 N.A. 2 N.A. N.A. Amostra 2 24 N.A. 1 N.A. N.A. 10 Amostra 1 53 N.A. 3 N.A. N.A. Amostra 2 12 N.A. 1 N.A. N.A. 11 Amostra 1 6 4 N.A. 4 N.A. N.A. Amostra 2 19 N.A. 1 N.A. N.A. 12 Amostra 1 56 N.A. 2 N.A. N.A. Amostra 2 20 N.A. 1 N.A. N.A. 17 Amostra 1 19 N.A. 1 N.A. N.A. Amostra 2 26 N.A. 1 N.A. N.A. 18 Amostra 1 3 N.A. 1 N.A. N.A. Amostra 2 63 N.A. 4 N.A. N.A. 19 Amostra 1 9 N.A. 1 N.A. N.A. Amostra 2 33 N.A. 1 N.A. N.A. 20 Amostra 1 3 N.A. 1 N.A. N.A. Amostra 2 100 Base rasagilina cristalina 1 N.A. N.A. N.A. Não disponível TR - tanato de rasagilina AT - ácido tânico TGA - análise termogravimétrica KF - análise de Karl Fisher 18 A higroscopicidade foi determinada após um mês em recipientes fechados a temperatura ambiente sob ar atmosférico (humidade relativa 50-80%).
As amostras observadas puderam ser divididas em quatro grupos de acordo com as suas propriedades higroscópicas: 1 = não-higroscópico, não foi observada nenhuma alteração visivel 2 = ligeiramente higroscópico, desenvolveu-se agregação e aglomeração, perda de fluidez 3 = higroscópico, material semissólido 4 = deliquescente, produto liquefeito tipo xarope
Havia uma forte correlação presente entre o comportamento higroscópico das amostras e o conteúdo de rasagilina nas amostras de sal de tanato. Amostras com conteúdo de rasagilina menor que 45% não apresentam comportamento higroscópico, ao contrário de amostras com mais de 45% rasagilina. À medida que o conteúdo de rasagilina nas amostras aumenta, a higroscopicidade também aumenta.
Discussão A preparação de um sal de tanato de um principio ativo farmacêutico não é um empreendimento rotineiro. Os sais de tanato são difíceis de fazer e de trabalhar com eles. Mesmo que um sal de tanato possa ser produzido, cada princípio ativo farmacêutico apresenta os seus próprios problemas únicos quando se está a produzir num sal de tanato, cujos problemas não podem ser facilmente previstos antes de tentar produzir o sal de tanato. Mesmo que o sal de tanato possa ser produzido com sucesso, as suas propriedades e praticabilidade para uso farmacêutico podem ser inaceitáveis. As questões específicas de produção e as 19 propriedades do tanato de rasagilina são discutidos a seguir.
Caracterização e rendimento de tanato de rasagilina
Os dados apresentados demonstram que um rácio mais elevado de ácido tânico para rasagilina proporciona um rendimento mais elevado de tanato de rasagilina. Também é evidente que o rendimento de tanato de rasagilina é afetado pela técnica de isolamento. Os lotes preparados em meio aquoso ou aquoso/álcool por filtração tiveram menores rendimentos comparativamente aos lotes preparados por decantação e evaporação. 0 rendimento dos lotes por filtração estão dentro do intervalo 1,44-2,15 g/g rasagilina, e os lotes por decantação têm o rendimento de 2,24-3,6 g/g rasagilina. Uma razão possível para este fenómeno é a seguinte:
Quando é utilizado filtração para separar os sólidos do licor-mãe, todo o licor-mãe é separado do precipitado. Quando é utilizado decantação, algum do licor com a substância dissolvida permanece com o precipitado. Durante a evaporação o material dissolvido precipita como sólido e aumento o rendimento.
Exemplos 15-20 mostram que a preparação de tanato de rasagilina em solvente orgânico não polar não é viável. Os produtos das reações realizadas em acetato de etilo e em hexano têm baixo conteúdo de rasagilina no produto sólido. As experiências 17-20 demonstram que a maior parte da rasagilina permanece nos filtrados. Os produtos sólidos recolhidos por filtração nestas experiências contêm apenas 3-19 % rasagilina. As experiências 15, 16 e 18 realizadas em acetato de etilo a temperaturas mais baixas tiveram maior rendimento do produto sólido, possivelmente como 20 resultado de reação incompleta entre rasagilina e ácido tânico.
Como é evidente no exemplo 20, a reação entre base rasagilina e ácido tânico em hexano não se realiza apesar da solubilidade de base rasagilina em hexano. O produto sólido contém apenas 3% rasagilina e praticamente toda a base rasagilina permanece no licor reacional. Ao mesmo tempo o licor filtrado não continha qualquer ácido tânico.
Um fenómeno similar de reação incompleta foi verificado nas experiências realizadas em meio aquoso. As reações que foram realizadas a baixas temperaturas (experiências 1, 7 e 8) resultaram numa mistura de tanato de rasagilina amorfo, ácido tânico e base rasagilina cristalina, que não reagiu. Foi detectada base rasagilina cristalina, livre nestas amostras de tanato de rasagilina através das técnicas XRD e FTIR. A análise DSC destas amostras também apresentou um pico endotérmico característico relacionado com a fusão da base rasagilina a 40°C.
As amostras amorfas de tanato de rasagilina dos exemplos 3-6 não contêm base de rasagilina livre. As amostras dos exemplos 1, 5, 6 e 7 foram determinadas por DSC contendo um pequeno pico relacionado com ácido tânico livre. Uma amostra do exemplo 8 continha apenas pequenas quantidades de ácido tânico livre. As amostras dos exemplos 3 e 4 não continham uma quantidade detetável tanto de ácido tânico como de base rasagilina livre. Estas duas amostras (experiências 3 e 4) representam tanato de rasagilina puro sem inclusões de ácido livre e base livre. O tanato de rasagilina aparece sob o microscópio como partículas sólidas irregulares. Uma vez que o material é um sólido amorfo de composição variável, podia ser uma solução 21 sólida, complexo incluso ou qualquer outro tipo de mistura fisica. 0 tanato de rasaqilina foi determinado através de XRD como sendo um sal amorfo.
Foram comparados os espetros FTIR de ácido tânico, base rasaqilina sólida e tanato de rasaqilina puro do exemplo 3. A comparação está sumarizada na tabela 2.
Tabela 2. Padrões FTIR de tanato de rasagilina, ácido tânico e base rasagilina.
Picos IV aparecem nos espetros, cm 1 Base rasagilina Ácido tânico; USP, Merck Tanato de rasagilina 564; 611; 693; 1963; 1976; 2873; 3381 Não Não Não 1039 Não Não Não 1498; 1602; 2133; 2852; 3285
Foi utilizado um espetrómetro Perkin Elmer Spectrum One FTIR S/N 58001. As amostras foram estudadas em modo DRIFT. Todos os espetros foram medidos em 16 varrimentos. A resolução foi 4,0 cm .
Os espetros demonstram que a amostra de tanato de rasagilina que não contém quantidades detetáveis de base rasagilina e ácido tânico tem uma diferença significativa nos espetros IV. Foram verificados que os picos 1498, 1602, 2133, 2852 e 3285 cm-1 são caracteristicos para tanato de rasagilina.
Os resultados de FTIR mostram que se obteve nas experiências 3 e 4 tanato de rasagilina puro, uma vez que não foram detetados picos relacionados com ácido tânico ou base rasagilina nos sólidos. Esta descoberta está de acordo com os resultados de XRD e de DSC e prova inequivocamente 22 que estas experiências proporcionam sal de tanato de rasagilina amorfo, puro.
Composição de tanato de rasagilina Não existe um rácio estequiométrico constante entre a base amina e ácido tânico em tanato de rasagilina. Nos tanatos preparados em meio aquoso o conteúdo de base rasagilina variava entre 28 e 64% em peso. Este facto poderia ser explicado pela natureza quimica do ácido tânico: o ácido tânico de grau farmacêutico é uma mistura complexa de taninos contendo poucos (três ou mais) tipos de grupos funcionais ácidos de natureza fenólica. Estes grupos ácidos têm diferentes valores pKa e são capazes de reagir com bases amina formando sais de tanato insolúveis. A reação de uma parte dos grupos fenólicos com bases amina num baixo rácio de base para ácido tânico causa precipitação dos tanatos insolúveis. Assim, diferentes rácios de ácido para base no passo de precipitação causam precipitação de sais de tanato de diferentes composições.
Os tanatos com diferentes composições têm diferentes propriedades higroscópicas, como verificado anteriormente. A substituição completa dos grupos ácido no ácido tânico com base rasagilina causa formação de um produto higroscópico. Os dados empíricos mostrados na tabela 1 mostram que o tanato de rasagilina com mais de 45 % em peso de base rasagilina é higroscópico. Um conteúdo mais elevado da base no sal resulta numa maior higroscopicidade do sólido. 0 gráfico apresentado na figura 1 demonstra o efeito do rácio entre ácido tânico e base rasagilina no rendimento e composição tanato de rasagilina. 23
Os dados mostram que rácios mais elevados de ácido tânico para rasagilina são responsáveis por uma quantidade mais elevada (rendimento de massa) de tanato de rasagilina que é precipitado no meio aquoso. Ao mesmo tempo o conteúdo de base rasagilina no sal de tanato é mais baixo quando o sal é formado com um rácio mais elevado de tanino para base. A figura 1 é baseada nos resultados das experiências 1-12 apresentados na tabela 1. Apesar do facto de diferentes métodos de isolamento de tanato de rasagilina terem sido aplicados nestas experiências, foi encontrada uma boa correlação entre o rácio de tanino para rasagilina e a composição e rendimento do tanato de rasagilina (R2>0,88). Esta descoberta proporciona controlo da composição de tanato DS ao variar o rácio de tanato para base no passo de precipitação.
Conclusões
Foi preparado um novo sal, tanato de rasagilina, caracterizado e considerado prático para desenvolvimento farmacêutico. Foi provado que tanato de rasagilina é um sal amorfo de composição variável.
Foram avaliados dois métodos de isolamento de tanato de rasagilina da mistura reacional. Ambos os métodos, decantação e filtração, eram viáveis. No entanto o método de decantação proporcionou um rendimento mais elevado de tanato de rasagilina.
Foi estabelecido o efeito do rácio de base rasagilina para ácido tânico nas propriedades higroscópicas do tanato de rasagilina. Foi verificado que tanato de rasagilina contendo mais de 45% de base rasagilina é higroscópico e um 24 conteúdo mais elevado de base proporciona uma maior higroscopicidade ao tanato.
Foi verificada a presença de base rasagilina livre e ácido tânico livre e caracterizado em algumas amostras de tanato de rasagilina. Nos exemplos 3 e 4, foi verificado que foi possível preparar o sal livre de base rasagilina sólida e ácido tânico.
Uma vez que a composição de tanato de rasagilina é variável e depende do rácio reativo e condições de isolamento, o conteúdo de rasagilina ideal no tanato de rasagilina foi estabelecido entre 28 e 44%.
Lisboa, 10 de Maio de 2013
Claims (13)
1 REIVINDICAÇÕES 1. Tanato de rasagilina.
2. 0 tanato de rasagilina de acordo com a reivindicação 1, em que o conteúdo de rasagilina é entre 28 e 44% em peso.
3. 0 Tanato de rasagilina de acordo com a reivindicação 1, em que o conteúdo de rasagilina é entre 34 e 44% em peso.
4. 0 tanato de rasagilina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, caracterizado por um espetro infravermelho compreendendo picos nos seguintes pontos:1498, 1602, 2133, 2852 e 3285 cm-1.
5. O tanato de rasagilina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, em que o conteúdo de água do sal, determinado através da análise de Karl Fisher, é menor que 10%.
6. Uma composição compreendendo o tanato de rasagilina de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5 e um agente de transporte.
7. A composição de acordo com a reivindicação 6, em que a composição está livre de base rasagilina que não está ionicamente ligada ao tanato.
8. A composição de acordo com a reivindicação 6, em que a composição está livre de ácido tânico. 2
9. A composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 6-8, em que a composição é uma composição farmacêutica e o agente de transporte é um agente de transporte farmaceuticamente aceitável.
10. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 9 sob a forma de uma forma de dosagem oral.
11. Um processo para produção de tanato de rasagilina compreendendo: a) combinar uma solução de ácido tânico com base rasagilina para formar a primeira mistura; b) remover pelo menos parte do liquido da primeira mistura; c) adicionar um solvente polar, hidrossolúvel à mistura para formar a segunda mistura; e d) remover completamente o líquido a temperatura ambiente da segunda mistura.
12. O método de acordo com a reivindicação 11, em que o solvente polar, hidrossolúvel é etanol.
13. O método de acordo com a reivindicação 11 ou 12, em que a remoção do liquido no passo b) é realizada por decantação. Lisboa, 10 de Maio de 2013
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Families Citing this family (34)
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---|---|---|---|---|
US20060018957A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-01-26 | Lerner E I | Pharmaceutical dosage forms including rasagiline |
ZA200704917B (en) * | 2004-11-24 | 2008-11-26 | Teva Pharma | Rasagiline orally disintegrating compositions |
PL1848415T3 (pl) * | 2005-02-17 | 2013-10-31 | Teva Pharma | Terapia kombinowana obejmująca octan glatirameru oraz rasagilinę do leczenia stwardnienia rozsianego |
CA2901244A1 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations of improved content uniformity |
AU2006316585B2 (en) * | 2005-11-17 | 2012-09-20 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Methods for isolating propargylated aminoindans |
US7572834B1 (en) | 2005-12-06 | 2009-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Rasagiline formulations and processes for their preparation |
ES2551481T3 (es) | 2006-02-21 | 2015-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Uso de rasagilina para el tratamiento de atrofia multisistémica |
NZ571591A (en) * | 2006-04-03 | 2011-09-30 | Teva Pharma | Use of rasagiline for the treatment of restless legs syndrome |
EP1892233A1 (de) | 2006-08-18 | 2008-02-27 | Ratiopharm GmbH | Neue Salze des Wirkstoffs Rasagilin |
AU2007334428B2 (en) * | 2006-12-14 | 2014-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Crystalline solid rasagiline base |
BRPI0718339A2 (pt) | 2006-12-14 | 2014-02-18 | Teva Pharma | Composto, composição, composição farmacêutica e processo de fabricação de tanato de rasagilina |
EP1987816A1 (de) * | 2007-04-30 | 2008-11-05 | Ratiopharm GmbH | Adsorbate eines Rasagilinsalzes mit einem wasserlöslichen Hilfsstoff |
US20090062400A1 (en) * | 2007-09-05 | 2009-03-05 | Laurence Oron | Method of treating glaucoma using rasagiline |
US8188149B2 (en) * | 2007-09-17 | 2012-05-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R(+)-N-propargy1-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss |
ES2389353T3 (es) * | 2008-06-10 | 2012-10-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Cápsulas de gelatina blanda de rasagilina |
BRPI0909894A2 (pt) * | 2008-06-13 | 2015-07-28 | Teva Pharma | "método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão de mal de parkinson, método de atraso da necessidade de terapia antiparkinsoniana sintomática em um paciente de mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do risco de um paciente com mal de parkinson que necessita de terapia antiparkinsoniana, método de redução do declínio funcional de um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução do declínio funcional em um paciente com mal de parkinson, método de tratamento de um paciente que exibe sinais iniciais de mal de parkinson, método de redução da fadiga em um paciente com mal de parkinson em estágio inicial, método de redução da velocidade de progressão clínica e tratamento de sintomas de mal de parkinson em um paciente com mal de parkinson, rasagilina ou um sal farmaceuticamente aceitável de rasagilina, composição farmacêutica. |
NZ589547A (en) * | 2008-06-19 | 2013-03-28 | Teva Pharma | Dried rasagiline base having a water content less than 0.5 % by weight |
CA2727021A1 (en) * | 2008-06-19 | 2009-12-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for purifying rasagiline base |
US20100189791A1 (en) | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline malate formulation |
EP2218444A3 (en) | 2009-01-23 | 2010-08-25 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Delayed release rasagiline formulation |
PL2451771T3 (pl) | 2009-07-09 | 2014-12-31 | Ratiopharm Gmbh | Sole rasagiliny i ich preparaty farmaceutyczne |
EP2325159A1 (en) | 2009-11-24 | 2011-05-25 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Novel salts of rasagiline |
EP2515891A4 (en) * | 2009-12-22 | 2013-06-05 | Teva Pharma | 3-keto-N-propargyl-1-aminoindan |
EP2519496A2 (en) | 2009-12-30 | 2012-11-07 | Actavis Group Ptc Ehf | Solid state forms of rasagiline salts |
WO2011095985A2 (en) * | 2010-02-02 | 2011-08-11 | Glenmark Generics Limited | Rasagiline salts and processes for the preparation thereof |
CA2806740A1 (en) | 2010-07-27 | 2012-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Use of rasagiline for the treatment of olfactory dysfunction |
AU2011282716A1 (en) | 2010-07-27 | 2013-03-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dispersions of rasagiline citrate |
KR20140090996A (ko) | 2011-10-10 | 2014-07-18 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | R(+)-n-폼일-프로파길-아미노인단 |
BR112014008552A2 (pt) | 2011-10-10 | 2017-04-18 | Teva Pharma | r(+)-n-metil-propargilaminoindano |
MX343986B (es) | 2012-03-21 | 2016-12-01 | Synthon Bv | Composiciones farmaceuticas estabilizadas que comprenden sales de rasagilina. |
BR112015003451A2 (pt) | 2012-08-17 | 2017-07-04 | Teva Pharma | formulação parentérica de rasagilina |
AU2015247921B2 (en) * | 2014-04-17 | 2019-07-11 | Merck Sharp & Dohme Llc | Sitagliptin tannate complex |
CN107125438A (zh) * | 2016-02-29 | 2017-09-05 | 湖南晶天科技实业有限公司 | 一种饲料添加剂鞣酸生物碱及其制备方法以及一种复合添加剂和一种饲料 |
TW201818969A (zh) * | 2016-10-19 | 2018-06-01 | 日商帝化製藥股份有限公司 | 在生體內之藥物溶出控制用組成物 |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5744500A (en) * | 1990-01-03 | 1998-04-28 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of R-enantiomer of N-propargyl-1-aminoindan, salts, and compositions thereof |
IL92952A (en) * | 1990-01-03 | 1994-06-24 | Teva Pharma | R-enantiomers of n-propargyl-1-aminoindan compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL111240A (en) | 1993-10-18 | 2001-10-31 | Teva Pharma | Salts of r(+) - enantiomers of n- propargyl-1-aminoindan and pharmaceutical compositions comprising them |
IL115357A (en) | 1995-09-20 | 2000-01-31 | Teva Pharma | Stable compositions containing N-propargyl-1-aminoindan and polyhydric alcohols |
US5663415A (en) * | 1996-06-28 | 1997-09-02 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Process for preparing antihistamine tannates |
IL118836A (en) * | 1996-07-11 | 2001-01-11 | Teva Pharma | Pharmaceutical compositions comprising s-(-)-n-propargyl-1-aminoindan |
CA2275425C (en) | 1996-12-18 | 2009-08-04 | Michael Chorev | Aminoindan derivatives |
GB9715082D0 (en) * | 1997-07-17 | 1997-09-24 | Scherer Ltd R P | Treatment of attention deficit hyperactivity disorder and narcolepsy |
FR2771102B1 (fr) * | 1997-11-14 | 2000-12-15 | Biocoral Inc | Procede pour induire la differenciation osteoblastique de cellules de tissu adipeux extramedullaire humain |
WO2002005745A2 (en) * | 2000-07-14 | 2002-01-24 | Cadila Pharmaceuticals Limited | The process of manufacturing pharmaceutical grade tannates |
DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US6869618B2 (en) | 2001-04-10 | 2005-03-22 | Kiel Laboratories, Inc. | Process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
AU2003290838A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Use of rasagiline with or without riluzole to treat amyotrophic lateral sclerosis |
US20040157784A1 (en) * | 2003-02-10 | 2004-08-12 | Jame Fine Chemicals, Inc. | Opiod tannate compositions |
WO2004093867A2 (en) * | 2003-03-25 | 2004-11-04 | Kiel Laboratories, Inc. | Phenolic acid salts of gabapentin in liquid and/or semi-solid dosage forms and methods of use |
ES2335284T3 (es) * | 2003-09-03 | 2010-03-24 | Glaxo Group Limited | Nuevo procedimiento para preparar derivados de pleuromutilina. |
WO2005025573A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-24 | P3 Laboratories, Inc. | Compositions and methods for treating pain |
US20050202050A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-15 | Kiel Jeffrey S. | Single tank process for preparing tannate liquid and semi-solid dosage forms |
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